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ITMI990753A1 - Composti farmaceutici - Google Patents

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ITMI990753A1
ITMI990753A1 IT1999MI000753A ITMI990753A ITMI990753A1 IT MI990753 A1 ITMI990753 A1 IT MI990753A1 IT 1999MI000753 A IT1999MI000753 A IT 1999MI000753A IT MI990753 A ITMI990753 A IT MI990753A IT MI990753 A1 ITMI990753 A1 IT MI990753A1
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IT
Italy
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acid
drug
precursor
formula
test
Prior art date
Application number
IT1999MI000753A
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English (en)
Inventor
Soldato Piero Del
Original Assignee
Nicox Sa
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Publication date
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Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
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    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale a nome:
La presente invenzione riguarda nuovi farmaci ad uso sistemico e non, e relative composizioni, da utilizzarsi nelle condizioni di stress ossidativo e/o disfunzioni endoteliali.
Per stress ossidativo si intende la generazione di radicali liberi o sostanze radicaliche, le quali causano la distruzione della cellula e del tessuto circostante (Pathophysiology: thè biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998 pagg. 48-54).
Per disfunzioni endoteliali si intendono quelle a carico dell'endotelio vasale. Il danno all'endotelio vasale é riconosciuto come uno degli eventi maggiori in grado di scatenare una serie di processi patologici a carico di organi ed apparati diversi, come qui di seguito descritto (Pathophysiology: The biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998 pag. 1025).
Come noto, lo stress ossidativo e/o le disfunzioni endoteliali sono associati a svariate patologie come riportato qui di seguito. Lo stress ossidativo é anche provocato dalla tossicità di un gran numero di farmaci che influenza in modo significativo il rendimento (performance) di molte categorie di farmaci.
Le situazioni patologiche sono di natura cronica, debilitante e sono tipiche dei soggetti anziani. Come già detto, in queste condizioni patologiche i farmaci utilizzati per le specifiche indicazioni terapeutiche per cui sono prescritti e commercializzati, presentano una performance, come sopra definita, notevolmente peggiorata.
Esempi di situazioni patologiche causate dallo stress ossidativo e/o dalle disfunzioni endoteliali, oppure presenti negli anziani, sono le seguenti:
Per il sistema cardiovascolare: ischemia miocardica e vascolare in genere, ipertensione, stroke, arteriosclerosi, ecc.
Per il tessuto connettivo: artrite reumatoide e malattie infiammatorie collegate, ecc.
Per il sistema polmonare: asma e malattie infiammatorie collegate, ecc.
Per il sistema gastrointestinale: dispepsia ulcerativa e non, malattie infiammatorie intestinali, ecc.
Per il sistema nervoso centrale: morbo di Alzheimer, ecc. Per il sistema urogenitale: impotenza, incontinenza.
Per il sistema cutaneo: eczema, neurodermatite, acne. Le malattie infettive in genere {rif.: Schwarz-KB, Brady "Oxidative stress during virai infection: A review" Free radicai Biol. Med. 21/5, 641-6491996).
va inoltre menzionato il processo di invecchiamento dell'organismo, che può ritenersi una vera e propria condizione patologica (ref. Pathophysiology: thè biological basis for disease in adults and children, pagg. 71-77).
I farmaci noti utilizzati per le specifiche indicazioni terapeutiche per cui sono prescritti e commercializzati, quando sono somministrati a pazienti con patologie associate a stress ossidativo e/o a disfunzioni endoteliali, mostrano minore attività e/o maggiore tossicità.
Questo si verifica per esempio per farmaci di uso comune, come antiinfiammatori, cardiovascolari, farmaci dell'apparato respiratorio, farmaci del sistema nervoso centrale, farmaci del sistema osseo, antibiotici, urogenitali, endocrini, ecc.
La ricerca farmaceutica é indirizzata alla individuazione di nuove molecole che abbiano aumentato indice terapeutico (rapporto efficacia/tossicità) o diminuito rapporto rischio/beneficio anche in condizioni patologiche come quelle sopra indicate, nelle quali l'indice terapeutico di un gran numero di farmaci risulta diminuito. Infatti nelle condizioni di stress ossidativo e/o di disfunzioni endoteliali sopra indicati, i farmaci mostrano attività inferiore e/o tossicità superiore.
Ad esempio gli antiinfiammatori, come NSAIDs ed anticolitici, fra cui 5-aminosalicilico e suoi derivati, mostrano gli svantaggi qui indicati. I NSAIDs risultano tossici in particolare quando l'organismo é debilitato o affetto da condizioni morbose associate a stress ossidativo. Dette condizioni sono ad esempio le seguenti: l'età, ulcera pre-esistente, sanguinamento gastrico pre-esistente, malattie croniche debilitanti quali in particolare quelle a carico degli apparati cardiovascolare, renale, a carico della crasi ematica, ecc. ("Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal antiinflammatory drugs. A randomized, doublé blind, placebo-controlled trial. F.E. Silverstein et Al., Ann. Intern. Med.
123/4, 241-9, 1995; Martindale 31a ed. 1996, pag. 73, Current Medicai Diagnosis and Treatment 1998, pag. 431 e 794).
La somministrazione di antiinfiammatori a pazienti nelle condizioni patologiche sopra indicate può avvenire solo a dosi inferiori per evitare fenomeni rilevanti di tossicità. In questo caso l'attività antiinfiammatoria del farmaco risulta scarsamente efficace.
I beta-bloccanti, usati per il trattamento dell'angina, dell'ipertensione e delle aritmie cardiache, presentano effetti collaterali a carico dell'apparato respiratorio (dispnea, broncocostrizione) , e quindi possono creare problemi in pazienti affetti da patologie a questi organi (asma, bronchite). Pertanto i beta bloccanti aggravano ulteriormente le patologie respiratorie, ad esempio l'asma. Quindi in pazienti asmatici si devono utilizzare dosi ridotte per non compromettere ancora di più la funzionalità respiratoria. Lo svantaggio é che l'efficacia dei beta bloccanti risulta molto ridotta.
Gli antitrombotici, quali ad es. dipiridamolo, aspirina, ecc., usati per la prevenzione dei fenomeni trombotici mostrano i seguenti svantaggi. In pazienti affetti da patologie legate a stress ossidativo e/o disfunzioni endoteliali, l'azione terapeutica di questi farmaci o la loro tollerabilità, come nel caso dell'aspirina sono fortemente ridotte.
I broncodilatatori ad es. salbutamolo, ecc., vengono usati nel trattamento dell'asma e della bronchite. La loro somministrazione può essere accompagnata alla comparsa di effetti collaterali a carico dell'apparato cardiovascolare causando problemi a pazienti cardiopatici o ipertesi, patologie associate come detto sopra, allo stress ossidativo e/o disfunzione endoteliale. Pertanto anche questi farmaci mostrano gli stessi svantaggi di quelli indicati sopra.
Gli espettoranti e mucolitici, che vengono usati nella terapia di stati infiammatori delle vie respiratorie, mostrano svantaggi nei pazienti affetti dalle condizioni sopra descritte. La loro somministrazione può dare luogo a bruciori e irritabilità gastrica, particolarmente nell'anziano.
Gli inibitori del riassorbimento osseo, come difosfonati (ad es. alendronato, ecc.), sono farmaci che presentano elevata tossicità gastrointestinale. Pertanto anche questi farmaci mostrano gli stessi svantaggi di quelli indicati sopra.
Gli inibitori fosfodiesterasici, come ad esempio sildenafil, zaprinast, utilizzati nelle disfunzioni del sistema cardiovascolare e respiratorio, sono caratterizzati da problemi simili in termini di tollerabilità e/o di efficacia nelle condizioni patologiche indicate.
Gli antiallergici, ad es. cetirizina, montelukast, ecc. presentano problemi simili nelle condizioni patologiche indicate, in particolare in termini di efficacia.
Gli anti-angiotensinici, fra cui gli ACE-inibitori, ad es . enalapril, captopril, ecc., e gli inibitori recettoriali ad es. losartan, ecc., vengono usati nel trattamento delle malattie cardiovascolari. Hanno lo svantaggio di dar luogo anche ad effetti collaterali a carico dell'apparato respiratorio (tosse, ecc.) nelle condizioni patologiche indicate.
Gli antidiabetici insulino-sensibilizzanti e ipoglicemizzanti, come ad es. sulfoniluree, tolbutamide, glipiride, gliclazide, gliburide, nicotinamide ecc., non sono in grado di prevenire le complicanze diabetiche. La loro somministrazione può dare luogo ad effetti collaterali, come ad esempio lesioni gastriche. Questi fenomeni sono accentuati nelle condizioni patologiche sopra indicate.
Gli antibiotici, ad es. ampicillina, claritromicina, ecc., e gli antivirali, aciclovir, ecc., presentano problemi per quanto riguarda la tollerabilità, ad es. provocano la comparsa di irritabilità gastrointestinale.
Gli antitumorali, ad es. doxorubicina, daunorubicina, cisplatino, ecc., hanno elevata tossicità, a carico di organi diversi, fra cui stomaco ed intestino. Questa é ulteriormente aggravata nelle patologie sopra indicate.
I farmaci anti-demenza ad es. nicotina e colinomimetici, sono caratterizzati da una scarsa tollerabilità soprattutto nelle patologie sopra indicate.
Era sentita l'esigenza di avere a disposizione farmaci che mostrassero una performance terapeutica migliorata, intesa come minore tossicità e/o maggiore efficacia, tali da poter essere utilizzati in pazienti in condizioni di stress ossidativo e/o di disfunzioni endoteliali, senza presentare gli svantaggi dei farmaci noti nell'arte.
E' stato ora sorprendentemente ed inaspettatamente trovato che i problemi evidenziati nella somministrazione di farmaci a pazienti in condizioni di stress ossidativo e/o di disfunzioni endoteliali, o a pazienti anziani in generale, vengono risolti mediante una nuova classe di farmaci come qui di seguito descritta.
Costituiscono un oggetto dell'invenzione composti o loro sali aventi le seguenti formule generali (I) e (II):
A— B— C-N(O). (I) in cui:
s = é un intero uguale a 1 o 2, preferibilmente s = 2; A = R— Ta-, in cui
R é il radicale del farmaco e
T1 = (CO)t oppure (X)c., dove X = O, S, NR1C, R1C é H oppure un alchile lineare o ramificato, avente da 1 a 5 atomi di carbonio, oppure una valenza libera, t e t' sono interi ed uguali a zero oppure 1, con la condizione che t = 1 quando t' = 0; t = 0 quando t' = 1;
B = -TB— x,— TBI- in cui
TB e TBI sono uguali o diversi;
TB= (CO) quando t = 0, TB = X quando t' = 0, essendo X come sopra definito;
TBI = (CO)tx oppure (X)txx in cui tx e txx hanno il valore di 0 oppure 1; con la condizione che tx = 1 quando txx = 0, e tx = 0 quando txx = 1; x é come sopra definito;
X2 é un pontante bivalente come sotto definito,·
C é il radicale bivalente -Tc-Y-, in cui
Tc = (CO) quando tx = 0, Tc = X quando txx = 0, essendo X come sopra definito;
Y é un gruppo alchilenossi R'O in cui R' é C1-C^ lineare o ramificato quando possibile, avente preferibilmente da 2 a 6 atomi di carbonio, oppure un cicloalchilene avente da 5 a 7 atomi di carbonio, nell'anello cicloalchilenico uno o più atomi di carbonio possono essere sostituiti da eteroatomi, l'anello può avere catene laterali di tipo R', essendo R' come sopra definito; oppure
in cui :
nIX é un intero compreso tra 0 e 3, preferibilmente 1; nIIX é un intero compreso tra 1 e 3, preferibilmente 1; RTIX, RTIX' , RTIIX, RTIIX' , uguali o diversi tra loro sono H oppure alchile lineare o ramificato C1-C1 ; preferibilmente RTIX» RTIX' » <R>TIIX» <R>TIIX' Sono H.
Y<3 >é un anello eterociclico contenente uno o due atomi di azoto, saturo, insaturo o aromatico, a 5 o 6 atomi.
in cui n3 é un intero da 0 a 3 ed n3' é un intero da 1 a 3;
in cui n3 ed n3' hanno il significato sopra indicato
in cui nf ' è un intero da 1 a 6 preferibilmente da 1
a 4 ;
in cui R1f = H, CH3 e nf è un intero da 1 a 6,· prefe-
ribilmente da l a 4;
preferibilmente Y = -R'O- in cui R' é come sopra defini-
to; preferibilmente R' é un alchile C1-Ce;
in cui:
in cui TCI e TCII sono uguali o diversi,
TCI= (CO) quando t = 0, TCI = X quando t' = 0, essendo X
come sopra definito,-
TCII= (CO)tI oppure (X)t:i, in cui ti e tI hanno il valore
di 0 oppure 1; con la condizione che ti = 1 quando
tI = 0, e ti = 0 quando tI = 1; X é come sopra defini-
to;
Y' é come Y sopra definito, ma con tre valenze libere invece di due, preferibilmente:
un gruppo -R'O- in cui R' é come sopra definito, I
preferibilmente un alchile da 2 a 6 atomi di carbonio, oppure
in cui n3 é un intero da 0 a 3 ed n3' é un intero da 1 a 3;
in cui n3 ed n3' hanno il significato sopra indica tO;
in cui un atomo di idrogeno su uno degli atomi di carbonio é sostituito da una valenza libera,-
in cui nf' è un intero da 1 a 6 preferibilmente da 1 a 4; in cui un atomo di idrogeno su uno degli atomi di carbonio é sostituito da una valenza libera,·
in cui un atomo di idrogeno su uno degli atomi di carbonio é sostituito da una valenza libera;
in cui R1f = H, CH3 e nf è un intero da 1 a 6; preferibilmente da l a 4; in cui un atomo di idrogeno su uno degli atomi di carbonio é sostituito da una valenza libera,·
preferibilmente Y' = - R'O- in cui R' é C2-C4 lineare o
I
ramificato, l'ossigeno che in Y' é legato covalentemente al gruppo -N(O)0 si trova all'estremità del legame libero indicato nella formula di C2;
in cui X2a é un radicale monovalente come sotto definito, TBII = (CO) quando tI = 0, TBII = x quando tI = 0, essendo X come sopra definito,·
x2, radicale bivalente, é tale che il corrispondente precursore di B: -Tfl— x2— TBI- soddisfi il test 4, precursore in cui la valenza libera di TB e di TBI sono saturate ciascuna con -OZ, -Z, oppure con -Z<I>-N-Z<II>, essendo Z<I >e I Z<II >uguali o diversi e hanno i valori di Z come sotto definito, a seconda che TB e/o TBI = CO oppure X, in funzione dei valori di t, t', tx e txx;
X2a radicale monovalente, tale che il corrispondente precursore di B1 -TBII— X2a soddisfi il test 4, precursore in cui la valenza libera di TBII é saturata con -OZ, -Z o con -Z<I>-N-Z<II>, essendo Z<I >e Z<II >uguali o diversi e
I
hanno i valori di Z come sotto definito, a seconda che <T>BII = CO oppure X, in funzione dei valori di ti e tI ; il farmaco A = R— τ2-, in cui la valenza libera é saturata come di seguito indicato:
quando t' =0 con:
0-Z in cui Z = H oppure R1a, essendo R1a alchile C1-C1O lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente C1-C3, oppure con
Z<I>-N-Z<II>, essendo Z<I >e Z<II >come sopra definiti, I
quando t = 0 con -Z, in cui z é come sopra definito,
con la condizione che il farmaco non sia uno steroide, é tale da soddisfare ad almeno uno dei test 1-3;
in cui il test 1 (NEM) é un test in vivo eseguito su due gruppi di ratti di cui uno solo é trattato con una dose di 25 mg/kg s.c. di N-etilmaleimmide (NEM), somministrando a ognuno dei due gruppi il solo veicolo o il veicolo il farmaco A = R-T1- in cui la valenza é saturata come sopra indicato, somministrando il farmaco a una dose equivalente a quella massima tollerabile dai ratti non pretrattati con NEM, vale a dire la dose più alta somministrabile all'animale alla quale non si abbia tossicità manifesta cioè osservabile sintomatologicamente,· il farmaco soddisfa il test 1, cioè può essere utilizzato per preparare i composti di formula generale (I) e (II), quando il gruppo di ratti trattati con NEM e farmaco presenta danni gastrointestinali, o nel gruppo trattato con NEM e farmaco si riscontrano danni gastrointestinali maggiori rispetto al gruppo trattato con il solo veicolo, o al gruppo trattato con veicolo farmaco, o al gruppo trattato con veicolo NEM;
in cui il test 2 (CIP) é un test in vitro in cui cellule endoteliali umane della vena ombelicale vengono coltivate in condizioni standard, divise in due gruppi, di cui uno é trattato con una dose del farmaco a concentrazione 10<-4 >M, l'altro gruppo con il veicolo; poi si somministra ai due gruppi eumene idroperossido (CIP) a concentrazione 5 mM, ogni prova é ripetuta 5 volte; il farmaco soddisfa il test 2, cioè può essere utilizzato per preparare i composti di formula generale (I) e (II), se non si ottiene una inibizione della apoptosi (danno cellulare) indotta da CIP statisticamente significativa con p < 0,01 rispetto al gruppo trattato con il veicolo e CIP; in cui il test 3 (L-NAME) é un test in vivo eseguito su due gruppi di ratti di cui uno solo riceve per 4 settimane acqua da bere con Ν-ω-nitro-L-arginina metil estere (L-NAME) alla concentrazione di 400 mg/litro, somministrando a ognuno dei due gruppi il solo veicolo o il veicolo il farmaco, somministrando il farmaco una volta al giorno alla dose massima tollerabile dal gruppo di ratti non pretratto con L-NAME, vale a dire la dose più alta somministrabile agli animali alla quale non si abbia tossicità manifesta cioè osservabile sintomatologicamente,· determinando la pressione ematica 24 ore dopo la somministrazione del farmaco, la glutammico piruvico transaminasi del plasma (GPT) ed esaminando il tessuto gastrico; il farmaco soddisfa il test 3, cioè può essere utilizzato per preparare i composti di formula generale (I) e (II), quando nel gruppo di ratti trattati con L-NAME e il farmaco si riscontrano danni epatici (GPT) e/o gastrici e/o cardiovascolari (pressione ematica) maggiori rispetto al gruppo trattato con il solo veicolo, al gruppo trattato con veicolo farmaco, al gruppo trattato con veicolo + L-NAME;
in cui il test 4, che deve essere soddisfatto dai precursori di B o di B1 con le valenze saturate come sopra definito é il seguente: è una determinazione analitica eseguita aggiungendo aliquote di soluzioni metanoliche a concentrazione 10<-4 >M del precursore di B o di B1 a una soluzione metanolica di DPPH (2,2-diphenyl-l-picryl hydrazyl - free radicai); dopo aver conservato la soluzione a temperatura ambiente e al riparo dalla luce per 30 minuti, si legge l'assorbanza della soluzione in esame e di una soluzione contenente solo DPPH nella stessa quantità, alla lunghezza d'onda di 517 nm; poi si determina la percentuale di inibizione del precursore verso la produzione di radicali indotta da DPPH attraverso la formula:
(1 - Aa/Ac)X100
in cui Ag e Ac sono rispettivamente i valori di assorbanza della soluzione contenente il composto in esame e DPPH e quello della soluzione contenente solo DPPH, il precursore soddisfa il test 4 se la percentuale di inibizione é uguale o maggiore di 50%.
Preferibilmente il composto precursore di B o di B1 (precursore del radicale X2 o X2a nelle formule (I) e (II) rispettivamente) , é scelto nelle seguenti classi di composti:
Amminoacidi, scelti tra i seguenti: L-carnosina {formula CI), anserina (CII), selenocisteina (CH I), selenometionina (CIV), penicilamina (CV), N-acetilpenicilamina (CVI), cisteina (CVII), N-acetilcistena (CVIII), glutatione (CIX) o suoi esteri, preferibilmente estere etilico o isopropilico:
idrossiacidi, scelti tra i seguenti: acido gallico (formula DI), acido ferulico (DII), acido gentisico (DU I), acido citrico (DIV), acido caffeico (DV)
Mono- e polialcooli aromatici ed eterociclici, scelti tra i seguenti: acido nordiidroguaiaretico (El), quercetina (Eli), catechina (EH I), kaempferolo (EIV), sulfuretina (EV), acido ascorbico (EVI), aci
do isoascorbico (EVii), idrochinone (EVIII), gossypol (EIX), acido reductico (EX), metossiidrochinone (EXI), idrossiidrochinone (EXII), propil gallato (EXIII), saccarosio (EXIV), vitamina E {EXV), vitamina A (EXVI), 8-chinololo (EXVII), 3-ter-butil-4-idrossianisolo (EXVIII), 3-idrossiflavone (EXIX), 3,5-ter-butil-p-idrossitoulene (EXX), p-ter-butil fenolo (EXXI), timololo (EXXII), xibornolo (EXXIII), 3,5-di-ter-butil-4-idrossibenzil-tioglicollato (EXXIV), 4'-idrossibutiranilide (EXXV), guaiacolo (EXXVI), tocolo (EXXVII), isoeugenolo (EXXVIII) , eugenolo (ΕΧΧΙΧ), piperonil alcol (ΕΧΧΧ), allopurinolo (EXXXI):
arranine aromatiche ed eterocicliche, scelte tra le seguenti: N, N'-difenil-p-fenilendiammina (MI), etossichina (MII), tionina (MIII), idrossiurea
Composti contenenti almeno una funzione acida libera, scelti tra i seguenti: acido 3,3'-tiodipropionico (NI), acido fumarico (Nii), acido diidrossimaleico (Nili), acido tioctico (NIV), acido edetico (NV), bilirubina (NVI), acido 3,4-metilendiossicinnamico (NVll), acido piperonilico (NVIII):
I precursori sopra indicati vengono preparati secondo i metodi noti in letteratura, ad esempio descritti nel "The Merck Index, 12a Ed. (1996), qui integralmente incorporato per riferimento. Quando disponibili, si possono impiegare i corri-spondenti isomeri e isomeri ottici.
I test 1-3 che vengono effettuati per identificare il farmaco precursore (di seguito indicato con farmaco nei test) sono in dettaglio i seguenti.
Test 1 (NEM): valutazione del danno gastrointestinale da stress ossidativo indotto dai radicali liberi, prodotti a seguito della somministrazione di N-etilmaleimide (NEM) (H.G. Utley, F. Bernheim, P. Hochstein "Effects of sulphydril reagente on peroxidation in microsomes" Archiv. Biochem. Biophys.
118, 29-321967) .
Gli animali (ratti) vengono distribuiti nei seguenti gruppi (n. 10 animali per gruppo):
A) Gruppi controllo:
1° gruppo: trattamento: solo veicolo (sospensione acquosa 1% p/v di carbossimetilcellulosa, dose: 5 ml/Kg se il farmaco viene somministrato per via orale, soluzione fisiologica se la via é parenterale, vale a dire sottocute, intraperitoneo, endovena o intramuscolo),
2° gruppo: trattamento: veicolo NEM,
B) Gruppi trattati con il farmaco:
gruppo I: trattamento: veicolo farmaco,
gruppo il: trattamento: veicolo farmaco NEM.
Le vie di somministrazione che vengono usate sono quelle note per il farmaco, e possono essere quella orale oppure sottocute, intraperitoneo, endovena o intramuscolo.
La dose di NEM é di 25 mg/Kg in soluzione fisiologica (s.c.) e il farmaco viene somministrato un'ora dopo, in sospensione nel veicolo, in un'unica dose che deve essere quella massima tollerabile nel gruppo di ratti non pretrattati con NEM, vale a dire la dose più alta somministrabile a questi animali alla quale non si abbia tossicità manifesta o che sia riconoscibile sintomatologicamente. Gli animali vengono sacrificati dopo 24 ore e si procede alla valutazione del danno alla mucosa gastrointestinale.
Il farmaco soddisfa il test 1, cioè può essere utilizzato per preparare i composti di formula generale (I) e (il), quando il gruppo di ratti trattati con NEM e farmaco presenta danni gastrointestinali, o nel gruppo trattato con NEM e farmaco si riscontrano danni gastrointestinali maggiori rispetto al gruppo trattato con il solo veicolo, o al gruppo trattato con veicolo farmaco, o al gruppo trattato con veicolo NEM, anche se non si evidenzia, impiegando specifici tests, una minore attività farmacoterapeutica.
Test 2 (CIP): parametro di protezione della cellula endoteliale contro lo stress ossidativo indotto da eumene idroperossido (CIP).
Cellule endoteliali umane della vena ombelicale vengono preparate secondo una procedura standard. Vene ombelicali fresche vengono riempite con una soluzione di collagenasi allo 0,1% ed incubate a 37°C per 5 minuti.
Successivamente le vene vengono perfuse con medium M 199 (GIBCO, Grand Island, NY) pH 7,4 addizionato di altre sostanze, come descritto negli esempi. Le cellule sono raccolte dal perfusato mediante centrifugazione e coltivate in fiaschi di coltura T-75, pretrattati con fibronectina umana. Le cellule vengono quindi coltivate nello stesso medium, aggiunto di 10 ng/ml di fattore di crescita ipotalamico di origine bovina. Quando le cellule della coltura di cellule primarie (direttamente prelevate dal vivo) formano uno strato singolo di cellule tra di loro confluenti (circa 8.000.000 cellule/fiasco), la coltura viene interrotta, e gli strati lavati e tripsinizzati. Le sospensioni cellulari vengono trasferite in ciascun pozzetto di una piastra di coltura a 24 pozzetti, la metà dei quali addizionati dello stesso medium contenente il farmaco a una concentrazione 10<-4>M, e coltivate in termostato a 37°c a umidità costante. Soltanto le cellule provenienti da queste prime sottocolture vengono usate per gli esperimenti con eumene idroperossido (CIP). Le cellule vengono identificate come cellule endoteliali mediante esame morfologico e mediante la specifica reazione immunologica verso il fattore Vili; le colture non hanno evidenziato contaminazioni da miociti o fibroblasti.
Prima di iniziare il test il medium di coltura cellulare viene rimosso e gli strati cellulari vengono cautamente lavati con soluzione fisiologica alla temperatura di 37°C. Tutti i pozzetti vengono quindi incubati per un'ora con CIP a concentrazione 5 mM. La valutazione del danno cellulare (apoptosi) viene effettuata misurando la variazione percentuale della frammentazione del DNA rispetto al gruppo controllo (trattato con solo CIP), valutando la variazione di fluorescenza alla lunghezza d'onda di 405-450 nm. Vengono eseguite 5 repliche per ogni campione.
Il farmaco soddisfa il test, cioè può essere utilizzato per preparare i composti di formula generale (I) e (II), se non si ottiene una inibizione della apoptosi (danno cellulare) indotta da CIP statisticamente significativa con p < 0,01 rispetto al gruppo trattato con CIP.
Test 3 (L-NAME): valutazione della disfunzione endoteliale indotta da somministrazione di L-NAME (N<w>-nitro-L-argininametil estere) J. Clin. Investigation 90, 278-281,1992.
La disfunzione endoteliale viene valutata determinando il danno alla mucosa gastrointestinale, il danno epatico e l'ipertensione sanguigna.
Gli animali (ratti) sono divisi in due gruppi, di cui uno riceve per 4 settimane L-NAME disciolto alla concentrazione di 400 mg/litro nell'acqua da bere, vengono costituiti i seguenti gruppi (n. 10 animali per gruppo):
A) Gruppi controllo:
1 ° gruppo: solo veicolo (sospensione acquosa 1% p/v di carbossimetilcellulosa, dose: 5 ml/Kg se il farmaco viene somministrato per via orale, soluzione fisiologica se la via é parenterale),
2° gruppo: solo veicolo L-NAME,
B) Gruppi somministrati con ciascun farmaco:
3° gruppo: veicolo farmaco,
4° gruppo: veicolo farmaco L-NAME.
Le vie di somministrazione che vengono usate sono quelle note per il farmaco, e possono essere la via orale oppure sottocute, intraperitoneo, endovena o intramuscolo.
Il farmaco viene somministrato alla dose che risulti quella massima tollerabile nel gruppo di ratti non pretrattati con L-NAME, vale a dire la dose più alta somministrabile agli animali di questo gruppo, alla quale non si abbia tossicità manifesta o che sia riconoscibile sintomatologicamente. Il farmaco viene somministrato una volta al giorno per 4 settimane.
Al termine delle quattro settimane l'accesso all'acqua viene impedito e dopo 24 ore gli animali vengono sacrificati.
Un'ora prima del sacrificio si determina la pressione ematica. Il danno alla mucosa gastrica viene valutato come indicato nel test 1 (esempio Fi), quello all'endotelio vascolare mediante gli effetti cardiovascolari indotti (aumento della pressione sanguigna). Il danno epatico viene determinato mediante valutazione della transaminasi glutammico-piruvica (aumento di GPT) dopo il sacrificio.
Il farmaco soddisfa il test 3, cioè può essere utilizzato per preparare i composti di formula generale (I) e (II), quando nel gruppo di ratti trattati con L-NAME e il farmaco si riscontrano danni epatici (GPT) e/o gastrici e/o cardiovascolari (pressione ematica) maggiori rispetto al gruppo trattato con il solo veicolo, o al gruppo trattato con veicolo farmaco, o al gruppo trattato con veicolo + L-NAME; anche se l'attività farmacoterapeutica, valutata attraverso test specifici, non risulta significativamente ridotta.
Nelle condizioni previste nei test in vivo 1 e 3 qui sopra descritti l'indice terapeutico del farmaco é inferiore, in quanto le dosi efficaci non sono più tollerate.
Il test 4 é un saggio colorimetrico che consente di stabilire se il precursore di B o di Β2 (precursore del radicale X2 o X2a delle formule (I) e (II) rispettivamente), é in grado di inibire la produzione di radicali da parte di DPPH (2,2-diphenyl-1-picryl-hydrazyl) (M.S. Nenseter et Al., Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995). Vengono preparate soluzioni 100 μΜ in metanolo delle sostanze in esame, ed una aliquota di ognuna di esse viene aggiunta a una soluzione 0,1 M metanolica di DPPH. Dopo aver conservato le soluzioni a temperatura ambiente e al riparo dalla luce per 30 minuti, si legge l'assorbanza alla lunghezza d'onda di 517 nm. Si determina la diminuzione di assorbanza rispetto a quella della soluzione che contiene la stessa concentrazione di DPPH. La capacità del composto in esame di inibire la produzione di radicali viene espressa attraverso la seguente formula:
in cui Aa e Ac sono rispettivamente i valori di assorbanza della soluzione contenente il composto in esame assieme a DPPH e della soluzione contenente solo DPPH.
Il precursore di B o di B1 soddisfa il test 4 se la capacità di inibire la produzione di radicali, come sopra definita, é uguale o maggiore del 50% alla concentrazione indicata (10-<4 >M).
Inaspettatamente i prodotti dell'invenzione delle formule (I) e (II) possiedono indice terapeutico migliorato, in condizioni di stress ossidativo, rispetto ai farmaci precursori.
A titolo illustrativo i test sopra indicati vengono riferiti ai seguenti conposti (si vedano gli esempi):
Test 1: farmaco precursore: indometacina
Dose massima somministrabile: 7,5 mg/Kg p.o. Somministrando una dose maggiore si manifesta una tossicità caratterizzata da enteropatia, tremore, sedazione fino a morte (entro 24 ore).
Il gruppo di ratti trattato con NEM presenta danni gastrointestinali quando viene somministrata la dose del farmaco sopra indicata.
L' indometacina nei gruppi trattati con NEM provoca danni gastrointestinali e pertanto soddisfa il test 1. L'indometacina pertanto si può utilizzare come farmaco per preparare i composti (I) e (II) della presente invenzione.
Test 2: farmaci precursori: indometacina, paracetamolo e mesalamina
Indometacina e paracetamolo soddisfano il test 2 in quanto l'inibizione dell'apoptosi indotta da CIP non é diversa rispetto a quella dei controlli.
Pertanto si possono utilizzare come farmaci per preparare i composti (I) e (il) della presente invenzione.
Invece utilizzando come farmaco precursore la mesalamina, questa non soddisfa il test 2 in quanto inibisce l'apoptosi indotta da CIP. Pertanto la mesalamina in base al test 2 non si potrebbe utilizzare come farmaco per preparare i composti (I) e (II) della presente invenzione. E' stato trovato che comunque la mesalamina sottoposta al test l provoca danni gastrointestinali .
Pertanto la mesalamina si può utilizzare come farmaco per preparare i composti (I) e (II) della presente invenzione.
Test 3 (L-NAME) farmaci precursori: paracetaiuolo, simvastatina, omeprazolo
Paracetamolo e Simvastatina soddisfano il test 3 in quanto provocano danni gastrici ed epatici in misura maggiore di quelli indotti sia da L-NAME che dal farmaco singolarmente.
Pertanto si possono utilizzare come farmaci per preparare i composti (I) e (II) della presente invenzione.
Invece é stato trovato che omeprazolo non provoca danni gastrici ed epatici, nè modifica la pressione ematica. In base al test 3 omeprazolo non si potrebbe utilizzare come farmaco per preparare i composti (I) e (II) della presente invenzione. Test 4 (test per il precursore di B e Ba utilizzato come pontante) : composto precursore N-acetilcisteina
N-acetilcisteina é in grado di inibire del 100% la produzione di radicali indotta da DPPH, quindi soddisfa il test 4. Quindi può essere utilizzata come precursore di B o di B1.
Nella formula (III) Y<3 >é scelto preferibilmente fra i seguenti :
Il più preferito di Y<3 >é Y12 (piridile) sostituito nelle posizioni 2 e 6. I legami possono trovarsi anche in posizione non simmetrica, ad es. Y12 {piridile) può essere sostituito anche in posizione 2 e 3; Y1 (pirazolo) può essere 3,5-disostituito .
I conposti secondo la presente invenzione di formula (I) e (II) possono essere trasformati nei corrispondenti sali. Ad esempio un modo per formare i sali é il seguente: qualora sia presente nella molecola un atomo di azoto sufficientemente basico da poter essere salificato, in solvente organico come ad es. acetonitrile, tetraidrofurano, si fa reagire con una quantità equimolecolare del corrispondente acido, organico o inorganico .
Preferibilmente nella formula dei composti dell'invenzione é presente Y o Y' di formula (III).
Esempi di acidi organici sono: acido ossalico, tartarico, maleico, succinico, citrico.
Esempi di acidi inorganici sono: acido nitrico, cloridrico, solforico, fosforico.
I derivati secondo l'invenzione possono essere usati nelle indicazioni terapeutiche del farmaco precursore, consentendo di ottenere i vantaggi qui di seguito esemplificati per alcuni gruppi di questi farmaci:
Antiinfiammatori NSAlDs: i composti dell'invenzione risultano ottimamente tollerati ed efficaci, anche quando l'organismo é debilitato e si trova in condizioni di stress ossidativo.
Bloccanti adrenergici, di tipo α- o β-bloccante: lo spettro di azione dei composti di formula (I) e (II) risulta più ampio di quello dei farmaci di partenza: ad una azione diretta sulla muscolatura liscia si associa l'inibizione dei segnali nervosi beta-adrenergici che governano la contrazione dei vasi ematici. Gli effetti collaterali (dispnea, broncocostrizione) a carico dell'apparato respiratorio risultano diminuiti.
Antitrombotici: l'attività antipiastrinica risulta potenziata e nel caso dei derivati dell'aspirina la tollerabilità gastrica migliorata.
Broncodilatatori: risultano diminuiti gli effetti collaterali a carico dell'apparato cardiovascolare (tachicardia, ipertensione).
Espettoranti e mucolitici: la tollerabilità gastrointestinale risulta migliorata.
Difosfonati: la tossicità a carico del tratto gastrointestinale risulta drasticamente diminuita,
inibitori della fosfodiesterasi (PDE) (broncodilatatori): l'efficacia terapeutica risulta migliorata a parità di dosaggio; é pertanto possibile, usando i composti dell'invenzione, somministrare una dose inferiore del farmaco e ridurre gli effetti collaterali.
Anti leucotrienici: migliore efficacia.
ACE inibitori: migliore efficacia terapeutica e minori effetti collaterali (dispnea, tosse) a carico dell'apparato respiratorio.
Antidiabetici (insulino sensibilizzanti e ipoglicemizzanti) , antibiotici, antivirali, antitumorali, anticolitici, farmaci per la terapia della demenza: migliore efficacia e/o tollerabilità.
I farmaci che si possono utilizzare come precursori nelle formule (I) e (II) dei conposti dell'invenzione sono tutti quelli che soddisfano ad almeno uno dei test l, 2, 3 sopra indicati. Esempi di farmaci precursori che si possono utilizzare sono i seguenti.
Per gli antiinfiammatori/analgesici, si possono citare ad es . i seguenti:
antiinflaminatori: aceclofenac, acemetacin, acido acetilsalicilico, alclofenac, alminoprofen, amfenac, bendazac, bermoprofen, α-bisabolol, bromfenac, bromosaligenin, acido bucloxico, butibufen, carprofen, cinmetacin, clidanac, clopirac, diclofenac sodico, diflunisal, ditazol, acido enfenamico, etodolac, etofenamato, felbinac, fenbufen, acido fenclozico, fendosal, fenoprofen, fentiazac, fepradinol, acido flufenamico, flunixin, flunoxaprofen, flurbiprofen, glucametacin, glicol salicilato, ibuprofen, ibuproxam, indometacin, indoprofen, isofezolac, isoxepac, isoxicam, ketoprofen, ketorolac, lornoxicam, loxoprofen, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, mesalamina, acido metiazinico, mofezolac, naproxen, acido nifiumico, oxaceprol, oxaprozin, oxifenbutazone, parsalmide, perisoxal, fenil acetilsalicilato, pirazolac, piroxicam, pirprofen, pranoprofen, acido protizinico, salacetamide, acido salicilamide O-acetico, acido salicilsolforico, salsalato, sulindac, suprofen, suxibuzone, tenoxicam, acido tiaprofenico, tiaramide, tinoridina, acido tolfenamico, tolmetin, tropesin, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen, zomepirac, tomoxiprolo; analgesici: acetaminophen, acetaminosalol, aminochlorthenoxazin, acido acetilsalicilico 2-amino-4-picoline, acido acetilsalicilsalicilico, anileridina, benoxaprofen benzilmorfina, acido 5-bromosalicilico acetato, bucetin, buprenorfina, butorfanolo, capsaicina, cinchophen, ciramadol, clometacin, clonixin, codeina, desomorphine, dezocine, diidrocodeina, diidromorfina, dimepheptanol, dipyrocetyl, eptazocine, ethoxazene, etilmorfina, eugenolo, floctafenina, fosfosal, glafenina, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine, ibufenac, p-lactophenetide, levorphanol, meptazinol, metazocine, metopon, morfina, nalbuphine, nicomorfina, norlevorphanol, normorfina, oxycodone, oxymorfone, pentazocina, fenazocina, fenocoll, fenoperidine, fenilbutazone, fenilsalìcilato, fenilramidol, salicin, salicilamide, tiorphan, tramadol, diacereina, actarit; per i farmaci dell'apparato respiratorio (broncodilatatori, espettoranti/ mucolitici, antiasmatici/ antiallergici antiistaminici), si possono menzionare i seguenti: broncodilatatori: acefillina, albuterolo, bambuterolo, bamifiliina, bevonium methyl sulfate, bitolterolo, carbuterolo, clenbuterolo, clorprenalina, dioxethedrine, difillina, efedrina, epinefrina, eprozinol, etafredine, ethylnorepinephrine, etofillina, fenoterolo, flutoprium bromide, hexoprenaline, ipratropium bromide, isoetharine, isoprotenerolo, mabuterolo, metaproterenolo, oxitropium bromide, pirbuterol, procaterolo, protokylol, proxyphylline, reproterolo, rimiterolo, salmeterolo, soterenolo, terbutalina, acido 1-teobromoacetico, tiotropium bromide, tretoquinolo, tulobuterolo, zaprinast;
espettoranti/mucolitici: ambroxolo, bromexina, domiodol, erdosteine, guaiacol, guaifenesin, glicerolo iodurato, letosteine, mesna, sobrerolo, stepronin, terpin, tiopronin;
antiasmatici/antiallergici antiistaminici: acrivastine, alloclamide, amlexanox, cetirizine, clobenzepam, cromoglicato, cromolyn, epinastine, fexofenadine, formoterol, istamina, hydroxyzine, levocabastina, lodoxamide, mabuterolo, metron s, montelukast, nedocromil, repirinast, seratrodast, suplatast tosilato, terfenadine, tiaramide, urushiol, bromexina;
per i farmaci cardiovascolari (ACE-inibitori, beta bloccanti, antitrombotici e vasodilatatori, antidiabetici e ipoglicemici), si possono menzionare i seguenti:
ACE-inibitori : alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, losartan, moveltipril, naftopidil, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, urapidil;
beta bloccanti: acebutololo, alprenololo, amosulalolo, arotinololo, atenololo, betaxololo, bevantololo, bucumololo, bufetololo, bufuralolo, bunitrololo, bupranololo, butofilolo, carazololo, carteololo, carvedilolo, celiprololo, cetamololo, dilevalolo, epanololo, esmololo, indenololo, labetalolo, mepindololo, metipranololo, metoprololo, moprololo, nadololo, nadoxololo, nebivololo, nifenalolo, nipridalolo, oxprenololo, penbutololo, pindololo, practololo, pronetalolo, propranololo, sotalolo, sulfinalolo, talinololo, tertatololo, tilisololo, timololo, toliprololo, xibenololo;
antitrombotici e vasodilatatori: acetorphan, acido acetilsalicilico, argatroban, bamethan, benfurodil emisuccinato, benziodarone, betahistine, brovincamine, bufeniode, citicolina, clobenfurol, clopidogrel, cyclandelate, dalteparin, dipiradamolo, droprenilamine, enoxaparin, fendiline, ifenprodil, iloprost, indobufen, isbogrel, isoxsuprine, lamifiban, nadroparin, nicotinoil alcol, nylidrin, ozagrel, perhexiline, prenilamina, papaverolina, reviparin sale sodico, ridogrel, suloctidil, tinofedrine, tinzaparin, triflusal, xanthinol niacinate;
antidiabetici: acarbose, carbutamide, glibornuride glybuthiazol(e), miglitol, repaglinide, troglitazone, l-butyl-3-metanyl-urea, tolrestat, nicotinamide;
per i farmaci antitumorali si possono menzionare i seguenti: ancitabina, anthramieina, azacitidina, azaserina, 6-azauridina, bicalutamide, carubicina, carzinophilin, chlorambucil, chlorozotocin, citarabina, daunorubicina, defosfamide, demecolcina, denopterina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, droloxifene, edatrexato, eflornithine, enocitabine, epirubicina, epitiostanol, etanidazole, etoposide, fenretinide, fludarabine, fluorouracile, gemeitabine, hexestrol, idarubicina, lonidamine, mannomustine, melphalan, menogaril, 6-mercaptopurina, methotrexate, mitobronitol, mitolactol, mitomycins, mitoxantrone, mopidamol, mycophenolic acid, ninopterin, nogalaraycìn, paclitaxel, pentostatin, pirarubicin, piritrexim, plicamycin, acido podofillico, porfimer sodium, porfirotnycin, propagermanium, puromycin, ranimustine, acido retinoico, roquinimex, streptonigrin, streptozocin, teniposide, acido tenuazonico, thiamiprine, tioguanina, tomudex, topotecan, trimetrexate, tubercidin, ubenimex, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, zorubicina;
per i farmaci antiulcera si possono menzionare i seguenti: acido ε-acetamidocaproico, arbaprostil, cetraxate, cimetidina, ecabet, enprostil, esaprazole, irsogladine, misoprostol, omeprazole, ornoprostil, pantoprazole, plaunotol, rioprostil, rosaprostol, rotraxate, sofalcone, trimoprostil;
tra i farmaci antiiperlipidemici (statine) si possono menzionare i seguenti: atorvastatina, cilastatina, dermostatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, nystatina, pentostatina, pepstatina, privastatina sale sodico, simvastatina; tra i farmaci antibiotici/antivirali si possono menzionare i seguenti:
antibiotici: amdinocillina, amoxicillina, ampicillina, apalcillina, apicyclina, aspoxicillin, azidamfenicol, azidocillina, azlocillina, aztreonam, benzoylpas, acido benzil penicillinico, biapenem, bicozamycin, capreomycina, carbenicillina, carindacillina, carumonam, cefaclor, cefadroxil, cefamandole, cefatrizina, cefazedone, cefazolina, cefbuperazone, cefclidin, cefdinir, cefditoren, cefepime, cefetamet, cefixime, cefmenoxime, cefmetazole, cefminox, cefodizime, cefonicid, cefoperazone, ceforanide, cefotaxime, cefotetan, cefotiam, cefoxitin, cefozopran, cefpimizole, cefpiramide, cefpirome, cefprozil, cefroxadine, cefsulodin, ceftazidime, cefteram, ceftezole, ceftibuten, ceftiofur, ceftizoxime, ceftriaxone, cefuroxime, cefuzonam, cephacetrile sodium, cephalexin, cephaloglycin, cephaloridina, cephalosporin C, cephalothin, cephapirin sodium, cephradine, chloramphenicol, chlortetracyclina, cinoxacina, clavulanic acid, clometocillina, cloxacillina, cyclacillina, cycloserina, demeclocyclina, dicloxacillina, epicillina, fenbecillina, flomoxef, floxacillina, hetacillina, imipenem, lenampicillina, loracarbef, lymecycline, mafenide, meclocyclina, meropenem, metampicillina, methacyclina, methicillina sale sodico, mezlocillina, minocyclina, moxalactam, mupirocin, myxin, negamycina, novobiocina, oxacillina, pamipenem, penicillina G sale di potassio, penicillina N, penicillina 0, penicillina V, phenethicillina sale di potassio, pipacyclina, piperacillina, pirlimycin, porfiromycina, propicillina, guinacillina, ritipenem, rolitetracycline, sancyclina, sedecamycina, spectinomycina, sulbactam, sulbenicillina, temocillina, tetracyclina, ticarcillina, tigemonam, tubercidina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, enviomicina, eritromicina, josamicina, midecatnicina, miocamicina, oleandoraicina, rifabutina, rifamide, rifamicina, rifaximina, rokitamicina, spiramicina, troleandromicina, viomicina, virginiamicina; antivirali: aciclovir, amantadina, cidofovir, cytarabina, didanosina, dideoxyadenosina, edoxudina, famciclovir, floxuridine, ganciclovir, idoxuridina, indanavir, kethoxal, lamivudine, MADU, penciclovir, podophyllotoxina, ribavirina, rimantadina, saquinavir, sorivudina, stavudina, trifluridina, valacyclovir, vidarabina, acido xenazoico, zalcitabina, zidovudina; tra gli inibitori del riassorbimento osseo (difosfonati) si possono citare i seguenti: acido alendronico, acido butedronico, acido etidronico, acido oxidronico, acido pamidronico, acido risedronico;
tra i farmaci antidemenza si possono citare i seguenti: amiridina, lazabemide, mofegilina, salbeluzolo, oxiracetam, ipidacrina, nebracetam, tacrina, velnacrina.
Le sostanze preferite sono le seguenti:
tra gli antiinfiammatori: acido acetilsalicilico, carprofen, diclofenac sodico, diflunisal, etodolac, acido flufenamico, flunixin, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, indoprofen, ketoprofen, ketorolac, lornoxicam, loxoprofen, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, mesalamina, naproxen, acido nifiumico, piroxicam, salsalato, sulindac, suprofen, tenoxicam, acido tiaprofenico, acido tolfenamico, tolmetin, zomepirac, tomoxiprolo;
tra gli analgesici: acetaminophen, acido acetilsalicilsalicilico, benoxaprofen, buprenorfina, butorfanolo, capsaicina, diacereina, diidrocodeina, etilmorfina, eugenolo, fenilbutazone, meptazinol, morfina, nalbuphine, pentazocina, tiorphan, tramadol, actarit;
tra i farmaci dell'apparato respiratorio (broncodilatatori, espettoranti/mucolitici, antiasmatici/antiallergici antiistaminici) :
broncodilatatori: albuterolo, carbuterolo, clenbuterolo, difillina, etofillina, fenoterolo, ipratropium bromide, metaproterenolo, pirbuterol, salmeterolo, terbutalina, tiotropium bromide, zaprinast;
espettoranti/mucolitici: ambroxolo, bromexina, guaiacol, sobrerolo,·
antiasmatici/antiallergici antiistaminici: cetirizine, cromoglicato, istamina, levocabastina, lodoxamide, montelukast, terfenadine, bromexina,·
tra i farmaci cardiovascolari:
ACE-inibitori : captopril, enalapril, lisinopril, losartan, ramipril;
Beta bloccanti: alprenololo, atenololo, bupranololo, labetalolo, metipranololo, metoprololo, pindololo, propranololo, timololo;
antitrombotici e vasodilatatori: acido acetilsalicilico, acetorphan, argatroban, clopidogrel, dalteparin, dipiridamolo, enoxaparin, iloprost, ozagrel, trifusal;
antidiabetici: tolrestat, nicotinamide;
tra i farmaci antitumorali: antramicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, fluorouracile, methotrexate, vinblastina;
tra i farmaci antiulcera: cimetidina, omeprazole, pantoprazole;
tra i farmaci antiiperlipidemici: lovastatina, pravastatina sale sodico, simvastatina;
tra i farmaci antibiotici/antivirali:
antibiotici: amoxicillina, ampicillina, aztreonam, biapenem, carbenecillin, cefaclor, cefadroxil, cefamandole, cefatrizina, cefoxitin, clavulanic acid, dicloxacillina, imipenem, meclocycline, methacyclina, moxalactam, panipenem, sulbactam, azitromicina, eritromicina, josamicina, miocamicina, rifabutina, rifamide, rifamicina,·
antivirali: aciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, ribavirin, vidarabine, zidovudine;
tra gli inibitori del riassorbimento osseo: acido alendronico, acido etidronico, acido pamidronico;
tra i farmaci antidemenza: oxiracetam, tacrina, velnacrina.
Le sostanze sopra indicate, farmaci precursori, vengono preparate secondo i metodi noti in letteratura. Si veda ad esempio nel "The Merck index, I2a Ed. (1996), qui integralmente incorporato per riferimento. Quando disponibili, si possono impiegare i corrispondenti isomeri, compresi gli isomeri ottici .
Il tomoxiprolo viene ottenuto secondo il metodo descritto in EP 12.866.
I composti di formula (I) o (II) vengono preparati con metodi di sintesi qui sotto indicati.
La scelta delle reazioni per ciascun metodo dipende dai gruppi reattivi presenti nella molecola del farmaco precursore, nel composto precursore di B o B1# il quale può essere, come sopra si é indicato, bivalente oppure monovalente, e nel composto precursore di C.
Le reazioni vengono effettuate con metodi ben noti nell'arte, che consentono di ottenere i legami tra farmaco precursore, il composto precursore di B o B1 e il composto precursore di C come sopra definiti.
Qualora la funzione reattiva del farmaco precursore (ad es. -COOH, -OH) sia impegnata in un legame di tipo covalente, ad es. del tipo estere, ammide, etere, detta funzione può venire ripristinata con i metodi ben noti nell'arte.
Si riportano qui di seguito alcuni schemi di sintesi per ottenere i composti dell'invenzione.
A) Sintesi dei composti di formula (I).
1. Sintesi del composto ottenuto per reazione tra il farmaco precursore ed il composto precursore di B.
1a. Se il farmaco ha formula generale R-COOH e il gruppo fun-zionale del composto precursore di B che si lega alla funzione carbossilica del farmaco ha formula XZ, essendo X come sopra definito e Z = H, le reazioni che si effettuano dipendono dalla natura del secondo gruppo reattivo presente nel composto precursore di B.
ia.1 Se il secondo gruppo reattivo presente nel composto precursore di B é un gruppo carbossilico, lo schema generale della sintesi prevede la formazione iniziale dell'alogenuro dell'acido R-COHal (Hal = Cl, Br) e la successiva reazione con il gruppo HX del composto precursore di B:
X2, T1f TB essendo come sopra definiti.
Se nei due composti in reazione sono presenti altri gruppi funzionali COOH e/o HX, essi devono venire protetti prima della reazione secondo i metodi noti nell'arte; ad esempio come descritto nel volume di Th. w. Greene: "Protettive groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
L'acilalogenuro RCOHal viene preparato secondo i metodi noti nell'arte, ad es. mediante tionil o ossalil cloruro, alogenuri di P<111 >o P<v >in solventi inerti nelle condizioni di reazione, come ad es. toluene, cloroformio, DMF, ecc. In particolare, se il gruppo HX del composto precursore di B é NH2, oppure OH o SH, il farmaco precursore di formula R-COOH viene prima convertito nel corrispondente acil alogenuro RCOHal, come sopra indicato, e poi fatto reagire con il gruppo HX del composto precursore di B in presenza di una base organica, come trietilammina, piridina, ecc. impiegando un solvente inerte nelle condizioni di reazione come toluene, tetraidrofurano, ecc. a una temperatura compresa tra 0°C e 25°C.
in alternativa alla sintesi precedente, il farmaco precursore di formula R-COOH può essere trattato con un agente attivante il carbossile scelto tra Ν,Ν'-carbonildiimidazolo (CDI), N-idrossibenzotriazolo e dicicloesilcarbodiimide in solvente come ad es. DMF, THF, cloroformio ecc. a una temperatura compresa tra -5°C e 50°C e il composto ottenuto fatto reagire in situ con la funzione reattiva del composto precursore di B per ottenere il composto di formula (IA.1).
1a.2 Se il composto precursore di B contiene due gruppi funzionali XZ, uguali o diversi tra loro, essendo x come sopra definito e z = H, il farmaco precursore avente formula R-COOH viene prima trattato con un agente attivante il carbossile, come sopra descritto in ia.1, e poi con il composto precursore di B, dopo aver protetto uno dei due gruppi reattivi HX, ad es. con acetile oppure ter-butilossicarbonile, ripristinando la funzione iniziale alla fine della sintesi. Lo schema é il seguente:
in cui X, Tw TB, X2 sono come sopra definiti e G é un gruppo protettivo della funzione HX.
2. Sintesi del nitrossiderivato.
2a.1 Se il composto che si ottiene alla fine del precedente passaggio 1a. ha formula (IA.1), si può convertire l'acido nel corrispondente sale sodico e seguire poi metodi noti nell'arte per prepare il composto finale, ad esempio secondo uno degli schemi di sintesi seguenti:
in cui T1( τΒ, x2, TBI, Tc sono come sopra definiti, R4 é scelto tra Cl, Br, Y é come sopra definito, X1 é il radicale Y privo dell'atomo di ossigeno, R3 é Cl, Br, Iodio, OH. Se R3 = OH il composto di formula (1A.1b) viene sottoposto ad alogenazione, ad es. con PBr3, PCl5, SOCl2, PPh3 i2, e poi fatto reagire con AgNO3 in solvente organico come acetonitrile, tetraidrofurano. Se R3 é Cl, Br, iodio, il composto di formula (1A.1b) viene fatto reagire direttamente con AgNO3 come sopra indicato.
in cui R5 = OH oppure NHR1C, essendo R1C, R3 e gli altri simboli come sopra definiti.
Le reazioni sopra illustrate sono ben note nell'arte. Si vedano ad es. le domande di brevetto a nome della Richiedente WO 94/12463, WO 95/09831 e WO 95/30641.
Se Xi é un alchile lineare C4, si fa reagire il corrispondente acido R-T1TB-X2-COOH con trifenilfosfina in presenza di un agente alogenante come CBr4 oppure N-bromosuccinimmide in tetraidrofurano ottenendo il composto (1A.1c) in cui R3 = Br.
2a.2 Se il composto ottenuto alla fine del passaggio precedente 1a. ha formula (IA.2), il nitrossiderivato corrispondente viene ottenuto trattando un acido alogeno-carbossilico di formula Hal-X1-COOH, essendo X4 come sopra definito, dapprima con un agente attivante il carbossile come descritto in 1A.1, e poi con il composto di formula (IA.2), ottenendo un alogeno derivato, che viene isolato e poi sciolto in solvente organico, (rif. paragrafo 2a.1), e trattato con nitrato d'argento. Lo schema di reazione complessivo é il seguente :
in cui T1, TB, x2, TBI, Tc, Y sono come sopra definiti. In alternativa, si può usare l'alogenuro Hal-X1COCl in cui Hal é preferibilmente bromo, che viene fatto reagire con il composto di formula (IA.2).
1b. Se il precursore del farmaco ha la funzione reattiva HX, in cui X é come sopra definito, invece di un gruppo carbossilico, i due gruppi funzionali presenti sul composto precursore di B possono essere i seguenti:
1b.1 Un gruppo carbossilico, che reagisce con la funzione HX del precursore del farmaco, ed un gruppo HX, essendo quest'ultimo gruppo reattivo del composto precursore di B uguale o diverso dal gruppo funzionale del precursore del farmaco. La formula del composto precursore di B é del tipo H-X-X2-COOH, in cui x e X2 sono come sopra definiti. La funzione H-x- del composto precursore di B viene protetta secondo i metodi noti nell'arte e il carbossile viene fatto reagire, come sopra indicato, secondo il seguente schema:
Alla fine della reazione si ripristina la funzione HX del composto precursore di B.
ih.2 Se il composto precursore di B contiene due gruppi carbossìlici, viene trattato con una quantità equimolare di un agente attivante il carbossile nelle condizioni in precedenza descritte in 1a.1, e poi fatto reagire con la funzione reattiva HX della molecola del precursore del farmaco. Eventuali altre funzioni reattive di tipo HX presenti nei due composti devono essere protette come in precedenza indicato. Si ottiene alla fine un composto di formula R-T1-TB-X2-COOH (1B.2).
2b. Sintesi del nitrossiderivato
2b.1 Per ottenere il nitrossiderivato finale partendo dal composto di formula R-T1-TB-X2-Χ-Η (IB.I), ottenuto alla fine della sintesi descritta in ib.1, si fa reagire il composto (IB.I) con un alogenoacido di formula Hal-X1-CO-OH che sia stato trattato come descritto in precedenza nel paragrafo 1a.1, oppure con il corrispondente cloruro dell'alogenoacido. Il composto risultante viene sciolto in solvente organico, ad es. acetonitrile o tetraidrofurano, e si fa reagire con nitrato di argento.
2b.2 Per ottenere il nitrossiderivato finale partendo dal composto di formula R-T1Ta-X2-COOH (1B.2), ottenuto alla fine della sintesi descritta in 1b.2, si trasforma l'acido nel corrispondente sale sodico, si fa reagire con un composto in precedenza definito nella schema di reazione A. del paragrafo 2a.1, ottenendo secondo il medesimo procedimento ivi indicato il nitrossiderivato finale. In alternativa, se X1 é un alchile lineare C4, si fa reagire l'acido (1B.2) con trifenilfosfina in presenza di un agente alogenante come CBr, o N-bromosuccinimmide in tetraidrofurano e il composto risultante sciolto in solvente organico ad es. acetonitrile, tetraidrofurano, viene fatto reagire con argento nitrato.
2b.3 In alternativa al procedimento di sintesi secondo 1b.1 e 2b.1, é possibile far reagire in un primo passaggio la funzione HX- del composto precursore di B HX-X2-COOH con il cloruro acilico di un alogenoacido di formula Hal-X1 COCl, in cui Hal é preferibilmente Br, e successivamente la funzione carbossilica del composto così ottenuto, con il precursore del farmaco R-HX. Nel terzo ed ultimo passaggio il gruppo -Hal viene sostituito con -ONO2 secondo il procedimento descritto in 2b.1. Lo schema di reazione é il seguente:
in cui Tc; τ8Ι, ΤΒ, τ1( X2, x3, Y sono come sopra definiti. Nel precedente schema la nitrazione può essere in alter-nativa effettuata sul composto acido di formula (2B.3). B) Sintesi dei composti di formula (il).
1a. Se il precursore del farmaco é di formula R-COOH e il composto precursore di B1 contiene un solo gruppo funzionale reattivo di formula XH, essendo X come sopra definito, R-COOH viene inizialmente convertito nel corrispon-dente acil-alogenuro, oppure trattato con un agente attivante il carbossile come descritto in 1a.1, e poi fatto reagire con la funzione HX di un composto alogeno-acido, detta funzione essendo uguale o diversa da quella presente sul composto precursore di Bl t detto alogeno-acido avente formula:
in cui X1.' é Y' come sopra definito senza l'atomo di ossigeno attraverso il quale é legato il gruppo -NO2, X e Hal sono come sopra definiti.
Il composto (HA.1) può venire ottenuto con i metodi noti nell'arte. Ad es. quando X = NH si può ottenere dal corrispondente idrossi-aminoacido, proteggendo il gruppo amminico tramite il corrispondente ter-butilossicarbonil derivato e trasformando la funzione ossidrilica in gruppo alogeno come descritto per l'alogenazione del composto (1A.1b) in 2a.1. La funzione carbossilica libera del composto risultante dalla reazione con la molecola del precursore del farmaco viene fatta reagire con la funzione presente nella molecola del composto precursore di B∑, come in precedenza illustrato in 1a. per la reazione tra l'acido R-COOH ed il composto precursore di B. Nel passaggio finale l'atomo di alogeno (Hal) presente sul radicale X'∑ viene sostituito con un gruppo ONO2 aggiungendo AgNO3 a una soluzione organica del composto. Lo schema di reazione é il seguente, esemplificato partendo dell'alogenuro dell'acido RCOCl:
1b. Se il precursore del farmaco ed il composto precursore di B∑ contengono ciascuno un gruppo reattivo di formula generale XH, essendo i due gruppi in ciascuna delle due molecole uguali o diversi tra di loro, in cui X é come sopra definito, la sintesi viene realizzata partendo da un composto alogenodiacido di formula
essendo X∑' come sopra definito, detto composto essendo preparato dal corrispondente idrossi-diacido come descritto per l'alogenazione del composto (ìA.1b) in 2a.1. Il composto alogenodiacido viene trattato con una quantità equimolare di un agente attivante il carbossile, nelle condizioni in precedenza descritte in 1a. ., e si fa poi reagire con la funzione reattiva della molecola del precursore del farmaco. Nel successivo passaggio la seconda funzione carbossilica viene trattata con un agente attivante, come in precedenza fatto per la prima, e fatta reagire con il composto precursore di Βλ secondo il seguente schema:
L'atomo di alogeno viene poi sostituito con il gruppo ONO2 come sopra si é indicato.
3. Sintesi dei nitroso (s=i) derivati di formula (I).
3a.1 II composto di formula (1A.1b) in cui R3 = OH viene fatto reagire con sodio nitrito in un solvente costituito da una miscela di acqua con tetraidrofurano in presenza di acido cloridrico. La reazione é ampiamente illustrata nell'arte nota. Lo schema generale é il seguente:
3a.2 Se il composto ottenuto alla fine del passaggio A in 1a.2 ha formula (IA.2) il nitroso derivato corrispondente viene ottenuto trattando un idrossi-acido di formula HO-X1 COOH essendo X1 come sopra definito, dapprima con un agente attivante il carbossile, come descritto in ia.1, poi fatto reagire con 1A.2 e il prodotto risultante con sodio nitrito come descritto in 3a.1.
3b.1 Per ottenere il nitroso derivato partendo dal composto di formula R-T1-TB-X2-XH (IB.I) ottenuto alla fine della sintesi descritta in ib.1, si fa reagire il composto (1B.1) con un idrossiacido come descritto in 3a.2.
3b.2 Per ottenere il nitroso derivato dal composto di formula R-TI-TB-X2-COOH (1B.2) ottenuto alla fine della sintesi descritta in 1b.2, si trasforma l'acido nel sale sodico e si fa reagire con un composto Hal-X1OH, come in precedenza descritto, e l'alcool ottenuto si tratta come descritto in 3a.1.
4) Sintesi dei nitroso derivati di formula (II)
4a.1 Se il farmaco é di formula R-COOH e il composto precursore di BL contiene un solo gruppo funzionale reattivo di formula XH, essendo X come sopra definito, R-COOH viene inizialmente convertito nel corrispondente acil-alogenuro, oppure trattato con un agente attivante il carbossile come descritto in ia.1, e poi fatto reagire con la funzione HX di un composto idrossi-acido, detta funzione essendo uguale o diversa da quella presente sul composto precursore di B1, detto idrossi-acido avente formula:
in cui X1' é Y' come sopra definito senza l'atomo di ossigeno attraverso il quale é legato il gruppo -NO, X é come sopra definito.
La funzione carbossilica libera del composto risultante dalla reazione con la molecola del farmaco viene fatta reagire con la funzione presente nella molecola del composto precursore di Β17 come in precedenza illustrato in ia.1 per la reazione tra l'acido R-COOH ed il conposto precursore di B. Nel passaggio finale l'alcool viene trasformato nel nitroso-derivato come descritto in 3a.1. Lo schema di reazione é il seguente, esemplificato partendo dell'alogenuro dell'acido RCOCl:
4b. Se il farmaco ed il composto precursore di contengono ciascuno un gruppo reattivo di. formula generale XH, essendo i due gruppi in ciascuna delle due molecole uguali o diversi tra di loro, in cui X é come sopra definito, la sintesi viene realizzata partendo da un composto idrossidiacido di formula
essendo X1' come sopra definito, detto composto idrossidiacido viene trattato con una quantità equimolare di un agente attivante il carbossile, nelle condizioni in precedenza descritte in ia.1., e si fa poi reagire con la funzione reattiva della molecola del farmaco. Nel successivo passaggio la seconda funzione carbossilica viene trattata con un agente attivante, come in precedenza fatto per la prima, e fatta reagire con il composto precursore di B1 secondo il seguente schema:
Il composto ottenuto viene fatto reagire come descritto in 3a.1.
I composti oggetto della presente invenzione sono formulati nelle corrispondenti composizioni farmaceutiche per uso parenterale, orale e topico secondo le tecniche ben note nel ramo, unitamente agli usuali eccipienti; si veda ad es. il volume "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed."
La quantità su base molare del principio attivo in queste formulazioni é la medesima, o inferiore, rispetto a quella usata del corrispondente farmaco precursore.
Le dosi giornaliere somministrabili sono quelle dei farmaci precursori, o eventualmente inferiori. Le dosi giornaliere si possono trovare nelle pubblicazioni del ramo, come ad es nel "Physician's Desk reference”.
Gli esempi che seguono hanno lo scopo di illustrare l'invenzione e non devono essere intesi come limitativi della medesima .
ESEMPIO 1
Sintesi di (S,S)-N-acetil-S-(6-metossi-α-metil-2-naftalen acetil)cisteina 4-(nitroossi)butil estere (NCX 2101) avente formula
Il precursore é naproxene (Formula VI), il precursore di B é N-acetilcisteina (formula CVIII)
a) Sintesi di (S,S)-N-acetil-S-(6-metossi-α-metil-2-naftalen acetil)cisteina
A una soluzione di acido 6-metossi-α-metil-2-naftalenacetico (10 g, 43,4 mmoli) in cloroformio (100 ml) e N,N-dimetilformamide (6 ml) si aggiunge l,1'-carbonildiimidazolo (CDI) (7,04 g, 43,4 mmoli). Dopo 15 minuti la soluzione ottenuta viene trattata con (S)-N-acetilcisteina (7,08 g, 43,4 mmoli) e si lascia a temperatura ambiente per 12 ore. La miscela di reazione si lava con HCl 5%, poi con acqua ed infine con salamoia. La fase organica viene anidrificata con sodio solfato e poi evaporata a pressione ridotta, il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con acetato di etile. Si ottengono 11,66 g del prodotto atteso nella forma di un solido bianco p.f. 122-126°C.
"H-NMR (CDCl3) : 7,71-7,65 (3H, m), 7,34 (1H, dd), 7,16-7,09 (2H, m), 6,36 (1H, d), 4,67 (1H, m), 4,00 (1H, q), 3,90 (3H, s) 3,32 (2H, t), 1,84 (3H, s), 1,59 (3H, d).
b) Sintesi di (S,S)-N-acetil-S-(6-metossi-α-metil-2-naftalen acetil)cisteina 4-(bromobutil) estere
A una soluzione di (S,S)-N-acetil-S-(6-metossi-α-metil-2-naftalenacetil)cisteina (11,3 g, 30,1 mmoli) in tetraidrofurano (200 ml) si aggiungono trifenilfosfina (23,7 g, 90,3 mmoli) e tetrabromuro di carbonio (28,85 g, 90,3 mmoli). La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione per 24 ore a temperatura ambiente. Si allontana il solvente per evaporazione a pressione ridotta. Si purifica il grezzo ottenuto per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 7/3 Si ottengono 4 g dell'estere nella forma di un solido bianco con p.f. 67-7i°C.
c) Sintesi di (S,S)-N-acetil-S-(6-metossi-0!-metil-2-naftalen acetil)cisteina 4-(nitrossi)butil estere
A una soluzione dell'estere ottenuto alla fine del precedente passaggio (1 g, 1,96 mmoli) in acetonitrile {20 ml) si aggiunge argento nitrato (0,66 g, 3,92 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata per 7 ore al riflusso al riparo dalla luce. Si allontana per filtrazione il sale formatosi e si evapora la soluzione a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 7/3. Si ottengono 0,47 g di (S,S)-N-acetil-S-(6-metossi-α-metil-2-naftalenacetil)cisteina 4- (nitrossi)butil estere nella forma di un solido bianco con p.f. 56-59°C.
<l>H-NMR (CDCl3) : 7,80-7,68 (3H, m), 7,37(1H, d), 7,20-7,13 (2H, m), 6,12 (1H, d) 4,40 (2H, dd), 4,26 (1H, m), 4,15-3,87 (3H, m), 3,92 (3H, s), 3,33 (2H, d), 1,86 (3H, d), 1,74-1,67 (4H, m), 1,61 (3H, d).
analisi elementare:
Calcolato C: 56,08% H: 5,73% N: 5,71% S: 6,51% Trovato C: 55,99% H : 5 , 68% N : 5 , 60% S : 6 , 35% ESEMPIO 2
Sintesi di (S)-N-acetil-S-{a-metil[4-(2-metilpropil) benzene] acetil}cisteina 4-(nitrossi)butil estere (NCX 2111) avente formula
Il precursore é ibuprofene (Formula VII) , il precursore di B é N-acetilcisteina (formula CVIII)
a) Sintesi di (S)-N-acetil-S-{α-metil[4-(2-metilpropil) benzene]acetil }cisteina
A una soluzione di acido α-metil[4-(2-metilpropil)benzene] acetico (10 g, 48,48 mmoli) in cloroformio (100 ml) e N,N-dimetilformamide (6 ml) si aggiunge 1,1'-carbonildiimidazolo (7,86 g, 48,48 mmoli). Dopo 1 ora la soluzione ottenuta viene trattata con (S)-N-acetilcisteina (7,91 g, 48,47 mmoli) e si lascia a temperatura ambiente per 24 ore. La miscela di reazione si lava con HCl 5%, poi con acqua ed infine con salamoia. La fase organica viene anidrificata con sodio solfato e poi evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con ace-tato di etile. Si ottengono 13,3 g del prodotto atteso nella forma di un olio.
<1>H-NMR (CDCl3) : 10,17 (1H, s) 7,13 (2H, d) 6,54 (1H, d), 4,76 (1H, m), 3,93 (1H, q), 3,42-3,30 (2H, m), 2,49 (2H, d), 1,85-1,83 (4H, m), 1,55 (3H, d), 0,93 (6H, d).
b) Sintesi di (S)-N-acetil-S-{α-metil[4-(2-metilpropil)-benze-ne]acetil}cisteina 4-(bromobutil) estere
A una soluzione di (S)-N-acetil-S-{or-metil[4-(2-metilpropil)benzene]acetil }cisteina (12,8 g, 36,4 mmoli) in tetraidrofurano (100 ml) si aggiungono trifenilfosfina (28,65 g, 109,23 mmoli) e tetrabromuro di carbonio (36,23 g, 109,23 mmoli) . La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione per 48 ore a temperatura ambiente. Si allontana il solvente per evaporazione a pressione ridotta. Si purifica il grezzo ottenuto per cromatografia su gel di silice eluendo con cicloesano/etile acetato l/l. Si ottengono 5,79 g dell'estere nella forma di un olio.
c) Sintesi di (S)-N-acetil-S-{a-metil(4-(2-metilpropil) benzene]acetil}cisteina 4-(nitrossi)butil estere
A una soluzione dell'estere ottenuto alla fine del precedente passaggio (5,5 g, 11,3 mmoli) in acetonitrile (100 ml) si aggiunge argento nitrato (2,69 g, 15,8 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata per 24 ore al riflusso al riparo dalla luce. Si allontana per filtrazione il sale formatosi e si evapora la soluzione a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con cicloesano/etile acetato 7/3. Si ottengono 1,18 g di (S)-N-acetil-S- {a-metil [4-(2-metilpropil )benzene] acetil }cisteina 4-(nitrossi)butil estere nella forma di un olio .
<1>H-NMR (CDCl3) : 7,27-7,09 (4H, m), 6,19 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,47 (2H, t), 4,15-4,02 (2H, m), 3,86 (1H, q), 3,31 (2H, d), 2,44 (2H, d), 1,89 (3H, d), 1,86-1,76 (5H, m), 1,51 (3H, d), 0,89 (6H, d).
Analisi elementare:
Calcolato C: 56,39% H: 6,88% N: 6,00% S: 6,84% Trovato C: 56,22% H : 6 , 79% N : 5 , 88% S : 6 , 92% ESEMPIO 3
Sintesi di (S)-N-acetil-S-[1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1H-indol-3-acetil]cisteina 4-(nitrossi)butil estere (NCX 2121) avente formula
Il precursore é indometacina (Formula Vili), il precursore di B é N-acetilcisteina (formula eviII)
a) Sintesi di (S)-N-acetil-S-[1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil- 1H-indol-3-acetil]cisteina
A una soluzione di acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-lH-indol-3-acetico (10 g, 28,00 mmoli) in cloroformio (100 ml)e N,N-dimetilformamide (2 ml)si aggiunge l,1'-carbonildiimidazolo (4,53 g, 28,00 mmoli). Dopo 1 ora la soluzione ottenuta viene trattata con (S)-N-acetilcisteina (4,56 g, 28,00 mmoli) e si lascia a temperatura ambiente per 24 ore. La miscela di reazione si lava con HCl 5%, poi con acqua ed infine con salamoia. La fase organica viene anidrificata con sodio solfato e poi evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di sìlice eluendo con acetato di etile. Si ottengono 7,79 g del prodotto atteso nella forma di un solido giallo p.f. 129°C.
'H-NMR (DMSO-d6): 12,90 (1H, s), 8,21 (1H, d), 7,69-7,64 (4H, m), 7,06 (1H, d), 6,96 (1H, d), 6,73 (1H, dd), 4,33 (1H, m), 4,02 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,33-2,96 (2H, m), 2,22 (3H, S), 1,78 (3H, s).
b) Sintesi di (S)-N-acetil-S-[1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-lH-indol-3 -acetil]cisteina 4-(bromobutil) estere
A una soluzione di (S)-N-acetil-S-[1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1H-indol-3-acetil]cisteina (3,09 g, 6,14 mmoli) in N,N dimetilformamide (50 ml) si aggiunge sodio etilato (0,42 g, 6,14 mmoli) e, dopo 30 minuti, 1,4-dibromobutano (2,18 mi, 18,00 mmoli) sciolto in 25 ml di N, N dimetilformamide . La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione per 20 ore a temperatura ambiente, quindi si diluisce con etere etilico e si lava con acqua. Dopo aver anidrificato la fase organica con solfato di sodio si allontana il solvente per evaporazione a pressione ridotta. Si purifica il grezzo ottenuto per cromatografia su gel di silice eluendo con cicloesano/etile acetato l/l Si ottengono 1,7 g dell'estere nella forma di un solido di color giallo con p.f. 130-134°C.
c) Sintesi di (S)-N-acetil-S-[1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-lH-indol-3 -acetil]cisteina 4-(nitrossi)butil estere A una soluzione dell'estere ottenuto alla fine del precedente passaggio (1,6 g, 2,5 mmoli) in acetonitrile (30 ml) si aggiunge argento nitrato (0,6 g, 3,51 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata per 8 ore al riflusso al riparo dalla luce. Si allontana per filtrazione il sale formatosi e si evapora la soluzione a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con cicloesano/etile acetato 4/6. Si ottengono 1,2 g di (S)-N-acetil-S-[1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-lH-indol-3-acetil]cisteina 4-(nitrossi)butil estere nella forma di un olio.
'H-NMR (CDCl3) : 7,66 (2H, d), 7,48 (2H, d), 6,90 (2H, m), 6,68 (1H, m), 6,14 (1H, d), 4,77 (1H, m), 4,43 (2H, t), 4,08 (2H, m), 3,87 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,34 (2H, d), 2,38 (3H, s), 1,90 (3H, S), 1,78-1,70 (4H, m).
Analisi elementare:
Calcolato C: 54,24% H: 4,88% N: 6,80% S: 5,17% Cl: 5,72% Trovato C: 54,32% H: 4,93% N: 6,91% S: 5,13% Cl: 5,84% ESEMPIO 4
Sintesi di (S)-N-acetil-[2-fluoro-α-metil-(1,1'-bifenil)-4-acetil]cisteina 4-(nitrossi)butil estere (NCX 2131) avente formula
Il precursore é flurbiprofene (Formula IX), il precursore di B é N-acetilcisteina (formula CVIII)
Il composto NCX 2131 viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell'esempio 1. La sostanza si presenta come un olio. Resa: 26%
<A>H-NMR (CDCIJ): 7,41-7,38 (6H, m), 7,10 (2H, m), 6,22 {1K, d), 4,78 (1H, m), 4,46 (2H, t), 4,13 (2H, t), 3,92 (1H, q), 3,36 (2H, d), 1,93 (3H, d), 1,76 (4H, d), 1,55 (3H, d).
Analisi elementare
Calcolato C: 56,91% H: 5,37% N: 5,55% S: 6,33% F: 3,75% Trovato C: 56,99% H: 5,41% N:5,66% S: 6,41% F: 3,83% ESEMPIO 5
Preparazione di trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil)benzene] acetilossi]-3-metossifenil]-2-propenoil 4-(nitroossi) butil estere (NCX 2210) avente formula:
Il precursore é ibuprofene (Formula VII) , il precursore di B é acido ferulico (formula DII) :
a) Sintesi dell'acido trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil) benzene]acetilossi] -3-metossifenil] -2-propenoico
A una soluzione di acido α-metil-[4-(2-metilpropil)benzene]acetico (5,03 g, 24,4 mmoli) in tetraidrofurano (100 ml) e N,N-dimetilformamide (5 ml) si aggiunge 1,1-carboniIdiimidazolo (4,25 g, 24,8 mmoli). Dopo 1 ora la soluzione ottenuta si tratta con acido ferulico (4,90 g, 25 mmoli), si aggiunge sodio etilato (89 mg) e si lascia a temperatura ambiente sotto agitazione per 12 ore. La miscela di reazione si lava con HCl 5%, poi con acqua ed infine con salamoia. La fase organica si anidrifica con sodio solfato e si evapora a pressione ridotta.
Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con etile acetato/n-esano 7/3. Si ot-tengono 5,1 g di acido trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil)benzene] acetil]-3-metossifenil]-2-propenoico come solido bianco con p.f. 131-137°C.
<1>H-NMR (CDCl3) : 7,72 (1H, d), 7,32 (2H, dd), 7,26 (1H, m), 7,16-7,07 (4H, m), 6,98 (1H, d), 6,37 (1H, d), 3,99 (1H, q), 3,73 (3H, s), 2,47 (2H, d), 1,88 (1H, m), 1,63 (3H, d), 0,92 (6H, d).
b) sintesi di trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil)benzene-]acetilossi] -3-metossifenil]-2-propenoil 4-bromobutil estere A una soluzione di acido trans-3-[4-[α-metil-[4-(2-metilpropil)benzene]acetilossi] -3-metossifenil]-2-propenoico (5,33 g, 14 mmoli) in N,N-dimetilformamide (130 ml) si aggiunge, sotto agitazione, sodio etilato (1,2 g, 16 mmoli). Dopo 1 ora alla miscela ottenuta si aggiunge 1,4-dibromobutano (10 g, 46 mmoli) e si lascia reagire a temperatura ambiente per 12 ore. La miscela di reazione si lava con HCl 5%, poi con acqua ed infine con salamoia, la fase organica si anidrifica con sodio solfato e si evapora a pressione ridotta, il residuo ottenuto si purifica per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 8/2. Si ottengono 4,46 g di trans-3-[4-idrossi-[α-metil-[4-{-2-metilpropil)benzene]acetil] -3-metossifenil]-2-propenoil 4-bromobutil estere, c) Sintesi di trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil)benzene-]acetilossi] -3-metossifenil]-2-propenoil 4-(nitroossi) butil estere
A una soluzione di trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil)benzene]acetilossi] -3-metossifenil]-2-propenoil 4-bromobutil estere (4 g, 7,72 mmoli) in acetonitrile (70 ml) si aggiunge argento nitrato {2,58 g, 15 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata al riflusso per 2 ore al riparo dalla luce. Al termine si allontana per filtrazione il sale formatosi e si evapora la soluzione a pressione ridotta. Il residuo che si recupera viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con n-esano/etile acetato 8/2. Si ottengono 2,4 g di trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil)benzene]acetilossi]-3-metossifenil]-2-propenoil 4-(nitroossi) butil estere come olio.
^-NMR (CDCl3) : 7,62 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,16-7,05 (2H, m), 6,96 (1H, d), 6,35 (1H, d), 4,51 (2H, t), 4,24 (2H, t), 3,99 (1H, q), 3,74 (3H, s), 2,48 (2H, d), 1,89-1,83 (5H, m), 1,62 (3H, d), 0,92(6H, d).
Analisi elementare:
Calcolato C: 64,91% H: 6,66% N: 2,82% Trovato C: 64,83% H: 6,52% N: 2,69% ESEMPIO 6
Sintesi di trans-3-[4-[2-fluoro-or-metil-(1,1'-bifenil)-4-acetilossi]-3 -metossifenil]-2-propenoil 4-(nitroossi) butil estere (NCX 2216) avente formula:
Il precursore é flurbiprofene (formula IX), il precursore di B é acido ferulico (formula DII)
Il composto NCX 2216 viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell'esempio 5. La resa globale del processo é 32%. La sostanza si presenta come un solido amorfo.
<1>H- NMR (CDCl3) : 7,40-7,25 (9H, m), 7,07-7,01 (2H, d), 6,98 (1H, m), 6,38 (1H, d), 4,44 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,21 (2H, t), 4,04 (1H, q), 3,73 (3H, s), 1,72 (4H, m), 1,65 (3H, d).
Analisi elementare:
Calcolato C: 64,79% H: 5,25% N: 2,62% F: 3,53% Trovato C: 64,85% H: 5,31% N: 2,74% F: 3,48% ESEMPIO 7
Preparazione di N-(4-nitroossibutirril)-/3-alanil (L)-istidina 4-acetamido fenil estere (NCX 2160) avente formula:
in cui il precursore è acetaminofen (paracetamolo) avente formula (X) e il precursore di B è (L)-carnosina (NCX 2053) avente formula (CI):
a) Sintesi di N- (4 -bromobutirril ) -β-alanil (L) -istidina
Ad una soluzione di carnosina (5 g, 22,1 mmoli) in N,N-dimetilformamide (80 ml), si aggiungono trietilammina (4,62 mi, 33,1 mmoli) e 4-bromobutirrilcloruro (cloruro dell'acido 4-bromobutirrico - 83,85 mi, 33,1 mmoli). La soluzione si lascia sotto agitazione per 24 ore a temperatura ambiente, poi si diluisce con etile acetato e si lava la fase organica con acqua. La fase organica viene poi anidrificata su sodio solfato e si evapora a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto si purifica per cromatografia su gel di silice eluendo con etile acetato, ottenendo il prodotto finale.
b) sintesi di N-(4-bromobutirril)-β-alanil (L)-istidina 4-acetamidofenil estere
Ad una soluzione di N-(4-bromobutirril)-/5-alanil (L)-istidina (3 g, 8 mmoli) in cloroformio (50 ml) e N,N-dimetilformammide (4 ml), si aggiungono, sotto agitazione, paracetamolo (1,21 g, 8 mmoli), N,N-dicicloesil carbodiimide (1,65 g, 8 mmoli) e dimetilamminopiridina (0,04 g, 0,36 mmoli). La miscela si lascia reagire a temperatura ambiente per 6 ore. Alla fine si filtra, si diluisce con cloroformio e si lava con acqua. La fase organica si anidrifica su sodio solfato e si evapora a pressione ridotta. il grezzo ottenuto si purifica per cromatografia su gel di silice, eluendo con etile acetato/n-esano 7/3. Si ottiene N÷(4-bromobutirril)-β-alanil (L) -istidina 4-acetamido fenil estere. c) Sintesi di N- (4-nitroossibutirril) - β-alanil (L) -istidina 4-acetamidof enil estere
A una soluzione di N-(4-bromobutirrii)-/8-alanil (L)-istidina 4-acetamido fenil estere (4 g, 7,87 mmoli) in acetonitrile (70 ml) si aggiunge, sotto agitazione, argento nitrato (1,87 g, il mmoli). La miscela di reazione viene scaldata per 5 ore al riflusso, al riparo dalla luce. Al termine si allontana il sale che si è formato per filtrazione e la soluzione viene evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenu-to viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con n-esano/etile acetato 3/7. Si ottiene il prodotto atteso con una resa del 17%.
Analisi elementare
Calcolato C: 51,39% H: 5,34% N:17,19% Trovato C: 51,28% H: 5,28% N:17,06% ESEMPIO 8
Preparazione di N-acetil-S-[(S) -α-(2-clorofenil)-6,7-diidro· tieno [3,2-c]piridin-5(4H)acetil] (S)-cisteina 4-(nitroossi) butil estere (NCX 2136)
in cui il precursore è clopidogrel avente formula (XI) e il precursore di B è N-aceticisteina avente formula (CVIII):
Il composto viene sintetizzato seguendo la procedura riportata nell'esempio 1. La resa é del 23%.
Analisi elementare
Calcolato C: 50,55% H: 4,95% N: 7,40% S: 11,24% Cl: 6,22% Trovato C: 50.70% H: 4,99% N: 7,60% S: 11,20% Cl: 6,15% ESEMPIO 9
Preparazione di [3-metossi-4-(4-nitroossibutirrilossi)fenil]-2-trans-propenoil-4-[(2- ammino-3,5-dibromofenil)metilammino] cicloesanol estere (NCX 2161)
in cui il precursore è ambroxolo avente formula (XII) e il precursore di B è rappresentato da acido ferulico avente formula (DII) :
a) Sintesi di 4-[(2-ter-butossicarbonilammino-3,5-dibromcfenil)metilammino] trans cicloesanolo
A una miscela di 4-[(2-ammino-3,5-dibromofenil)metilammino]cicloesanolo (5 g, 13,22 mmoli) in diossano (35 ml)e acqua (50 ml) si aggiungono, sotto agitazione, trietilammina (3,31 mi, 23,7 tranoli) e di-ter-butildicarbonato (3,46 g..
15,86 tranoli). Dopo 24 ore la soluzione viene concentrata sotto vuoto, si aggiunge una soluzione HCl 1% fino a pH neutro (pH=7) e si estrae la fase organica con etile acetato. La fase organica si anidrifica con sodio solfato e si evapora <■>sotto vuoto. Si ottiene 4-[(2-ter-butossicarbonilatranino-3,5-dibromofenil) metil animino]cicloesanolo che viene usato senza ulteriore purificazione.
b) Sintesi di (3-metossi-4-idrossifenil)-2-trans-propenoil-4-[(2-ter-butossicarbonilammino-3,5-dibromo fenil)metilammino] cicloesanol estere
A una soluzione di acido ferulico (4 g, 20,5 mmoli) in tetraidrofurano (40 ml) raffreddata a 0°C, si aggiunge 1,1'-carbonildiimidazolo (3,34 g, 20,5 mmoli). Dopo 10 minuti la soluzione viene trattata con 4-[(2-ter-butossicarbonilammino-3,5-dibromofenil) metil animino]cicloesanolo (9,8 g, 20,5 mmoli) e si lascia reagire a temperatura ambiente per 4 ore. La miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto, ripresa con metilene cloruro, lavata con una soluzione di HCl 1% e poi con acqua. La fase organica viene anidrificata con sodio solfato e poi evaporata sotto vuoto. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con n-esano/etile acetato l/l. Si ottiene (3-metossi-4-idrossifenil)-2-trans propenoil 4-[(2-ter-butossicarbonilammino-3,5-dibromo fenil) metilammino] cicloesanol estere.
c) Sintesi di [3-metossi-4-(4-bromobutirrii-ossi)fenil]-2-trans propenoil-4-[(2-ter-butossicarbonilammino-3,5-dibromofenil) metilammino] cicloesanol estere
A una soluzione di (3-metossi-4-idrossifenil)-2-trans propenoil-4 -[(2-1er-butossicarbonilammino-3 ,5-dibromo-fenil) metilammino] cicloesanol estere (4 g, 6,11 mmoli) in tetraidrofurano (80 ml)viene aggiunta, sotto agitazione trietilammina (0,85 mi, 6,11 mmoli) e 4-bromobutirrilcloruro (0,7 mi, 6,11 mmoli). Si lascia reagire a temperatura ambiente per 8 ore e poi si evapora il solvente organico a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto viene ripreso con etile acetato e la fase organica lavata con acqua. La fase organica si anidrifica su solfato di sodio e si evapora sotto vuoto, il residuo si purifica per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 7/3. Si ottiene [3-metossi-4-(4-bromobutirrilossi)fenil] -2-trans propenoil 4-[(2-ter-butossicarbonilammino-3,5-dibromo fenil) metilammino] cicloesanol estere.
d) Sintesi di [3-metossi-4-(4-nitroossibutirrilossi)fenil]-2-trans-propenoil 4-[(2-ter-butossicarbonilammino-3,5-dibromo fenil) metilammino] cicloesanol estere
A una soluzione di [3-metossi-4-(4-bromobutirrilossi)fenil] -2-trans-propenoil -4-[(2-ter-butossicarboni lammino-3,5-dibromo-fenil)metilammino] cicloesanol estere (4 g, 4,98 mmoli) in acetonitrile (70 ml) si aggiunge, sotto agitazione argento nitrato (0,87 g, 4,98 mmoli). Si scalda al riflusso per 7 ore al riparo dalla luce ed alla fine si allontana per filtrazione il sale che si è formato. Si evapora la soluzione organica a pressione ridotta. Il residuo ottenuto si purifica per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 7/3. Si ottiene [3-metossi-4-(4-nitroossibutirrilossi)fenili-2-transpropenoil 4-[(2-ter-butossicarbonilammino-3.5-dibromo-fenil)metilammino] cicloesanol estere.
e) Sintesi di [3-metossi-4-(4-nitroossibutirrilossi)fenili-2-transpropenoil 4- [(2-ammino-3,5-dibromo fenil) metilammino] cicloesanol estere
A una soluzione di [3-metossi-4-(4-nitroossibutirrilossi)fenil]-2-transpropenoil 4-[(2-ter-butossicarbonilammino-3.5-dibromo fenil)-metilammino] cicloesanol estere (2 g, 2,54 mraoli) in etile acetato (50 ml), raffreddata a 0°C e tenuta sotto agitazione, si aggiunge una soluzione HCl 5N in etile acetato (3,17 ml). La soluzione viene lasciata sotto agitazione a 0°C per 4 ore. Alla fine il precipitato viene filtrato. Il grezzo ottenuto viene ripreso con etile acetato, cui viene aggiunta una soluzione di sodio bicarbonato al 5%. Si sbatte e si sostiuisce la soluzione di bicarbonato con una uguale aliquota di acqua. Si sbatte di nuovo, si recupera la fase organica, si anidrifica su sodio solfato e si evapora a pressione ridotta. Si ottiene [3-metossi-4-(4-nitroossibutirrilossi)fenil]-2-transpropenoil-4-[(2-ammino-3,5-dibromofenil) metilammino] cicloesanol estere. Resa: 36%
Analisi elementare
Calcolato C: 47,30% H: 4,56% N: 6,15% Br: 23,31%
Trovato C: 47,26% H: 4,53% N: 6,00% Br: 23,42%
ESEMPIO 10
Preparazione di acido [4-ammino-[[3-metossi-4-(4-nitroossibutirrilossi )fenil]-2-trans propenoil]-1-idrossi-butiliden]-bisfosfonico {NCX 2211),
in cui il precursore è l'acido alendronico di formula (xm ) e il precursore di B é l'acido ferulico {formula DII):
a) Sintesi dell'acido [3-metossi-4-(4-bromobutirrilossi)fenili-2-trans -propenoico
A una soluzione di acido ferulico (1,2 g, 6,11 mmoli) in tetraidrofurano (80 ml), si aggiunge sotto agitazione trietilammina (0,85 mi, 6,11 mmoli) e 4-bromobutirrilcloruro (0,7 mi, 6,11 mmoli). Si fa reagire a temperatura ambiente per 3 ore e quindi si evapora a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto si riprende con etile acetato e la fase organica si lava con acqua. La fase organica viene poi anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. Si purifica il residuo ottenuto per cromatografia su gel di silice eluendo con cloro-formio/metanolo 8/2. Si isola alla fine l'acido [3-metossi-4-(4-bromobutirrilossi)fenil]-2 -trans propenoico.
b) Sintesi dell'acido [3-metossi-4-(4-nitrossibutirrilossi)fenili-2-trans propenoico
A una soluzione di acido [3-metossi-4-(4-bromobutirrilossi)fenil]-2-trans-propenoico (1,5 g, 4,5 mmoli) in acetonitrile (70 ml) si aggiunge sotto agitazione argento nitrato (0,87 g, 4,98 mmoli). Si scalda la miscela al riflusso e, sotto agitazione, si fa reagire per 3 ore al riparo dalla luce. Si allontana per filtrazione il sale che si è formato e la soluzione organica viene evaporata a pressione ridotta, il re-siduo ottenuto si purifica per cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con cloroformio/metanolo 8/2. Si recupera l'acido [3-metossi-4-(4-nitroossibutirroilossi)fenil]-2-trans propenoico .
c) Sintesi dell'acido (4-ammino-[[3-metossi-4-(4-nitroossi butirrilossi)fenil]-2-trans propenoil]-1-idrossi-butiliden] bisfosfonico
A una soluzione di acido [3-metossi-4-(4-nitroossibutirroilossi)fenil]-2-trans propenoico (2g, 6,4 mmoli) in N,N-dimetilformammide (30 ml), raffreddata a 0°C, si aggiungono sotto agitazione Ν,Ν'dicicloesilcarbodiimmide (1,3 g, 6,4 mmoli) e l-idrossibenzotriazolo (1,04 g, 7,68 mmoli). Dopo 30 minuti si aggiunge acido alendronico (1,6 g, 6,4 mmoli). La miscela di reazione si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 7 ore. Alla fine si acidifica con una soluzione di HCl 5% e si estrae la fase organica con etile acetato. La fase organica si lava con salamoia, si anidrifica con sodio solfato e si evapora a pressione ridotta, il grezzo si purifica per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con metilene cloruro/metanolo 8/2, ottenendo l'acido [4-ammino-[[3-metossi-4- (4-nitroossibutirroilossi)fenili-2-transpropenoil]-l-idrossi butiliden] bisfosfonico. Resa: 11%.
Analisi elementare
Calcolato C: 19,71% H: 4,36% N: 5,07% P: 11,17% Trovato C: 19,56% H: 4,28% N: 5,04% P: 11,25% ESEMPIO 11
Preparazione di S-[[2-[4-(4-clorofenil)fenilmetil)-1-piperazinil]etossi]acetil] penicillammina 4- (nitrossi)butil estere (NCX 2060) avente formula
in cui il precursore è cetirizina di formula (XIV) e il precursore di B é penicillamina (formula CV):
a) Sintesi di S-[[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etossi]acetil] N-ter-butossicarbonilpenicillammina-4-(nitrossi)butil estere
Il composto viene preparato seguendo la procedura ripor-tata nell'esempio 1, usando N-ter-butossicarbonil-penicillammina invece di N-acetil cisteina.
b) Sintesi di S-[[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etossi]acetil] -penicillammina-4-(nitrossi)butil estere Il composto viene ottenuto dal precedente seguendo la procedura descritta nel passaggio e) dell'esempio 9 per allontanare il gruppo protettivo N-ter-butossicarbonile e ripristinare la funzione amminica. Resa: 26%.
Analisi elementare:
Calcolato C: 55,78% H: 6,49% N: 8,43% S: 4,80% Cl: 5,31% Trovato C: 55,61% H: 6,31% N: 8,29% S: 4,93% Cl: 5,43% ESEMPIO 12
Preparazione di N-acetil-S-[(S)-l-[N-[1-(etossicarbonil)-3-fenilpropil] -L-alanil]-L-prolin]cisteina 4-(nitroossi)butil estere di formula (NCX 2134)
in cui il precursore è enalapril di formula (XV) e il precursore di B é N-acetilcisteina (formula CVIII):
il composto viene sintetizzato seguendo la procedura ri portata nell ' esempio 1. Rese : 27%
Analisi elementare
Calcolato C: 55,18% H: 6,79% N: 8,62% S: 4,91%
Trovato C: 55,30% H: 6,85% N: 8,71% S: 4,85%
ESEMPIO 13
Preparazione di 3-[4- D-α-amminobenzilpenicillamminoilossi]-3-metossifenil] -2-trans propenoil 4-(nitroossi)butil estere (NCX 2080) avente formula
in cui il precursore è rappresentato da ampicillina (formula XVI) e il precursore di B é acido ferulico (formula DII):
Il composto viene sintetizzato seguendo la procedura riportata nell'esempio 5. Rese: 11%.
Analisi elementare
Calcolato C: 56,04% H: 5,33% N: 8,75% S: 4,99%
Trovato C: 56,15% H: 5,48% N: 8,65% S: 4,83%
ESEMPIO 14
Preparazione di 9-[[2-[-N-acetìl-S-(4-nitroossìbutirroìl)ci steinil]etossi] -metil]guanina di formula (NCX 2135),
in cui il precursore è aciclovir di formula (XVII) e il precursore di B é N-acetilcisteina (formula CVIII):
a) Sintesi di N-acetìl -S- (4 -bromobutirroil) cisteina
Si prepara una soluzione contenente acido 4-bromobutirrico (5,1 g, 30,6 mmoli) e 1,1'-carbonildiimidazolo (5,61 g, 34,6 mmoli) in cloroformio (50 ml) e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. Alla miscela di reazione si aggiunge una soluzione di N-acetilcisteina (5 g, 30,6 mmoli) in N,N-dimetilformammide (5 ml) contenente sodio etilato (50 mg). Si lascia reagire sotto agitazione e dopo 24 ore la soluzione si lava con HCl 1% e poi con salamoia. La fase organica viene anidrificata su sodio solfato ed evaporata a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto si purifica per cromatografia su colonna di gel di silice, eluente etile acetato/cloroformio 7/3, ottenendo alla fine N-acetil-S-(4-bromobutirroil) cisteina.
b) Sintesi di N-acetil-S-(4-nitroossibutirroil)cisteina
A una soluzione di N-acetil-S-(4-bromobutirroil)cisteina (3 g, 9,6 mmoli) in acetonitrile (70 ml) si aggiunge argento nitrato (1,7 g, 10 mmoli). La miscela di reazione si scalda sotto agitazione al riflusso per 2 ore al riparo dalla luce. Si allontana per filtrazione il sale che si è formato e la soluzione si evapora a pressione ridotta, il residuo ottenuto si purifica per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con etile acetato/cloroformio 7/3, ottenendo alla fine N-acetil-S- (4-nitroossibutirroil)cisteina.
c) Sintesi di 9-[[2-[N-Acetil-S-(4-nitroossibutirroil)cisteinil]etossi]metil]guanina
Si prepara una soluzione di N-acetil-S-(4-nitroossibutirroil)cisteina (2,8 g, 9,6 mmoli) e 1,1-carbonildiimidazolo (1,55 g, 9,6 mmoli) in tetraidrofurano (50 ml) e si lasca sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. La miscela di reazione viene trattata con aciclovir (2,16 g, 9,6 mmoli). Dopo 6 ore di reazione a temperatura ambiente, la soluzione viene evaporata a pressione ridotta, il residuo ottenuto ripreso con etile acetato e lavato con salamoia. La fase organica viene anidrificata con sodio solfato e poi portata a secco sotto vuoto. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con etile acetato. Si ottiene 9-[[2-[N-acetil-S-(4-nitroossibutirroil)cisteinil]etossi]metil]guanina . Rese: 9%.
Analisi elementare
Calcolato C: 35,25% H: 3,95% N: 13,76% S: 47,05%
Trovato C: 35,38% H: 3,99% N: 13,84% S: 47,20%
ESEMPIO 15
Preparazione di trans-3-[4-(5-ammino-2-idrossibenzoil)-3-metossifenil]2-propenoil 4-(nitroossi) butil estere (NCX 2212),
in cui il precursore è mesalamina di formula (XVIII) e il precursore di B é l'acido ferulico (formula DII):
a) sintesi di acido trans-3-[4-(5-ter-butilossicarbonilammino-2-idrossibenzoil) -3-metossifenil]2-propenoico 4-(nitroossi)butil estere
Il composto viene sintetizzato seguendo la procedura riportata nell'esempio 5, proteggendo prima il gruppo ammìnico primario della mesalamina come descritto nell'esempio 9, passaggio a).
b) Ottenimento di trans-3-[4-(5-ammino-2-idrossibenzoil)-3-metossifenil]2 -propenoil 4-(nitroossi)butil estere
Il composto finale viene ottenuto idrolizzando il legame tra la funzione amminica e il gruppo protettivo N-ter-butossicarbonile come descritto nell'esempio 9, passaggio e). Rese: 28%.
Analisi elementare:
Calcolato C: 56,49% H: 4,96% N: 6,30%
Trovato C: 56,55% H: 4,82% N: 6,45%
ESEMPIO 16
Preparazione di 6-metilen-5-idrossi-10[2-idrossi-5-(4-nitroossibutirrilossi)benzoli]tetraciclina di formula (NCX 2163)
in cui il precursore è metacicìina di formula (XIX) e il precursore di B é l'acido gentisico (formula DU I):
a) Sintesi dell'acido 5-(4-bromobutirrilossi)-2-idrossi-benzoico
In una soluzione di 4-bromobutirrilcloruro (3 g, 16,17 mmoli) in tetraidrofurano (50 ml), raffreddata a 0°C, si gocciola, sotto agitazione, trietilammina (4,5 mi, 32,34 mmoli) e quindi acido gentisico (2,4 g, 16,16 mmoli). Si lascia reagire a 0°C per 4 ore, sotto agitazione, quindi si evapora a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto si riprende con etile acetato, si lava la fase organica con HCl 1% e poi salamoia. La fase organica si anidrifica su sodio solfato e si porta a secco. Il residuo ottenuto si purifica per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con metilene cloruro/metanolo 95/5, ottenendo l'acido 5-(4-bromobutirrilossi)-2-idrossi-benzoico .
b) Sintesi dell'acido 5-(4-nitroossibutirroilossi)-2-idrossibenzoico
A una soluzione di 5-(4-bromobutirrilossi)-2-idrossi-benzoico (3 g, 9,6 mmoli) in acetonitrile (150 ml) si aggiunge, sotto agitazione, argento nitrato (1,7 g, 10 mmoli). La miscela viene scaldata al riflusso per 7 ore al riparo dalla luce. Alla fine si allontana per filtrazione il sale che si è formato e si evapora la soluzione a pressione ridotta. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con cloruro di metilene/metanolo 95/5. In questo modo si isola allo stato puro l'acido 5-(4-nitroossibutirrilossi)-2-idrossi-benzoico .
c) Sintesi di 6-metilen-5-idrossi-l0[2-idrossi-5-(4-nitroossibutirrilossi)benzoli]tetraciclina
Una soluzione di acido 5-(4-nitroossibutirrilossi)-2-idrossi-benzoico (5 g, 16,4 tranoli) e 1,1'-carbonildiimidazolo (2,67 g, 16,4 tranoli) in tetraidrofurano (70 ml) viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. Si aggiunge adriamicina (7,2 g, 16,4 tranoli). Si lascia reagire sotto agitazione per 12 ore a temperatura ambiente. La soluzione organica viene poi evaporata a pressione ridotta, il residuo ottenuto viene ripreso con etile acetato e lavato con salamoia. La fase organica, anidrificata con sodio solfato, si porta a secco sotto vuoto. Il residuo ottenuto si purifica per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con etile acetato. Si ottiene 6-metilen-5-idrossi-lO[2-idrossi-5-(4-nitroossibutirrilossi)benzoli]tetraciclina . Resa.· 19%.
Analisi elementare:
Calcolato C: 55,84% H: 4,40% N: 5,95% Trovato C: 55,95% H: 4,55% N: 5,98% ESEMPIO 17
Preparazione di 5-[[3-[3-metossi-4-(4-nitroossi)butirrilossi]fenil-2-trans -propenoil]animino]-1,2,3,4-tetraidroacridina (NCX 2214 )
in cui il precursore è tacrina di formula (XX) e il precursore di B é l'acido ferulico (formula DII):
Il composto viene sintetizzato seguendo la procedura riportata nell'esempio 10. Resa: 7%.
Analisi elementare:
Calcolato C: 64,13% H: 5,3Θ% N: 8,34% Trovato C: 64,28% H: 5,46% N: 8,47% ESEMPIO 18
Preparazione di [1S-[la,3α,7/3,80,(2S*,4S*)j]-2,2-dimetilbutanoico acido 1,2,3,7,8,8-esaidro-3,7-dimetil-8-[tetraidro-4 [2-idrossi -5-(4-nitroossibutirrilossi) benzoil-ossi[-6-osso-2H-piran-2 -il]etil]-l-naftalen estere (NCX 2164)
in cui il precursore è simvastina di formula (XXI) e il pre-cursore di B é l'acido gentisico (formula DU I):
(XXI) (DU I)
Il composto viene sintetizzato seguendo la procedura descritta nell'esempio 16. Resa: 13%.
Anaìisis elementare:
Calcolato C: 63,50% H: 7,06% N: 2,01% Trovato C: 63,68% H: 7,21% N: 2,19%
ESEMPIO 19
Preparazione di 5-metossi-2-[[[4-(N-[4-(nitroossi)butil-j3-alanil](L)-istidinilossi]-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]sulfinii]-ΙΗ-benzimidazolo (NCX 2062)
in cui il precursore è 4-idrossiomeprazolo di formula (XXII), ottenuto trattando omeprazolo come descritto in Acta Chem. Scand. 43, 61989 pagg 549-568 e il precursore di B é la carno sina (formula CI):
Il composto viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell'esempio 7. Resa: 25%
Analisi elementare:
Calcolato C: 51,97% H: 4,96% N: 16,79% S: 4,78% Trovato C: 51,81% H: 4,80% N: 16,68% S: 4,92%
ESEMPIO 20
Preparazione di N-nicotinoil-/3-alanil (L) istidina 4 - (nitroossi)butil estere (NCX 2073)
in cui il precursore è nicotinamide di formula (XXI II ) e il precursore di B é la carnosina (formula CI):
a) Sintesi di N-nicotinoil-0-alanil (L)-istidìna
A una soluzione di acido nicotinico (2,5 g, 20,5 remoli) in tetraidrofurano (40 ml) raffreddata a 0°C, si aggiunge sotto agitazione 1,1'-carbonildiimidazolo (3,34 g, 20,5 mraoli). Dopo 100 mi ti si aggiunge alla soluzione (L)-carnosina (4,6 g, 20,5 mmoli) e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 ore. La miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto, ripresa con metilene cloruro, lavata con HCl 1% e poi con acqua. La fase organica si anidrifica con sodio solfato e si evapora sotto vuoto. Il residuo ottenuto si cromatografa su colonna di gel di silice, eluendo con etile acetato. Si recupera N-nicotinoil-β-alanil (L)-istidina. b) Sintesi di N-nicotinoil-0-alanil (L)-istidina 4-bromobutil estere
A una soluzione di N-nicotinoil-β-alanil-(L)-istidina (9,9 g, 30,1 mmoli) in tetraidrofurano (200 ml) si aggiungono sotto agitazione trifenilfostina (23,7 g, 90,3 mmoli) e tetrabromuro di carbonio (28,85 g, 90,3 mmoli). La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. Alla fine si allontana il solvente per evaporazione a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto si puri-fica per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato l/l. Si ottiene N-nicotinoil-β-alanil- (L)-istidina 4-bromobutil estere.
c) Sintesi di N-nicotinoil-β-alanil (L)-istidina 4-nitroossibutil estere
A una soluzione di N-nicotinoil-β-alanil (L)-istidina 4-bromobutil estere (0,91 g, 1,96 mmoli) in acetonitrile (20 ml) si aggiunge sotto agitazione argento nitrato (0,66 g, 3,92 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata al riflusso sotto agitazione per 4 ore al riparo dalla luce. Alla fine si allontana per filtrazione il sale formatosi e la soluzione viene evaporata a pressione ridotta. Il residuo ottenuto vie-ne purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato l/l. Si ottiene N-nicotinoil-β-alanil- (L)-istidina 4-nitroossibutil estere. Rese: 32%.
Analisi elementare:
Calcolato C: 49,50% H: 5,54% N: 19,32% Trovato C: 49,35% H: 5,28% N: 19,17% ESEMPIO 21
Preparazione di N-acetil-S-(4-nitroossibutirroil) cisteina 1-[(1-metiletil) ammino]-3-(l-naftalen ossi)-2-propanol estere (NCX 2132)
in cui il precursore è propranololo di formula (XXIV) e il precursore di B é N-acetilcisteina (formula CVIII):
Il composto viene sintetizzato con il procedimento descritto nell'esempio 14. Rese: 7%.
Analisi elementare:
Calcolato C: 56,04% H: 6,21% N: 7,88% S: 5,98% Trovato C: 56,13% H: 6,35% N: 7,91% S: 6,04%
ESEMPIO 22
Preparazione di 2 - (ter -tolti laminino) -1 - [4 - idrossi -3 - [N-acetil -S- (4 - ni troossibut irrii) -penicillaminoil j ossifenil] etanolo (NTCX 2133 )
in cui il precursore è salbutamolo (albuterolo) di formula (XXV) e il precursore di B é N-acetilpenicilamina (formula CV):
Il composto viene sintetizzato seguendo la procedura riportata nell'esempio 14, utilizzando N-acetil penicillammina invece di N-acetilcisteina. Rese: 43%
Analisi elementare:
Calcolato C: 53,01% H: 6,86% N: 7,76% S: 5,89% Trovato C: 53,19% H: 6,80% N; 7,66% S: 5,72%
ESEMPIO 23
Preparazione di 7-[2-idrossi-3-[3-metossi-5-(4-nitroossibutirrilossi)benzoil] trans-2-propenoil]teofillina (NCX 2213)
in cui il precursore è la difillina di formula {XXVI) e il precursore di B é l'acido ferulico (formula DII):
Il farmaco viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell'esempio 9. Resa: 22%
Analisi elementare
Calcolato C: 51,31% H: 4,84% N: 12,52% Trovato C: 51,50% H: 4,91% N: 12,68% ESEMPIO 24
Preparazione di N-acetil-S-(2-acetilbenzoil)cisteina 4-(nitrossi)butil estere (NCX2138) di formula
in cui il precursore è acido acetilsalicilico di formula (XXVII) e il precursore di B é N-acetilcisteina (formula CVIII):
Il composto viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell'esempio 1. Resa 36%.
Analisi elementare
Calcolato C: 48,85% H: 5,01% N: 6,36% S: 7,24% Trovato C: 48,75% H: 5,02% N: 6,28% S: 7,12% ESEMPIO 25
Preparazione di 4-[3-[3-metossi-5-(4-nitrossibutirrilossi) fenil]-2-propenoilossi] -2-metil-N-2-piridinil-2H-1,2-benzotìazin-3-carbossamide-1 ,1-diossido (NCX2215)
in cui il precursore è piroxicam di formula (XXVIII) e il precursore di B é acido ferulico (formula DII):
Il composto viene sintetizzato secondo il procedimento riportato nell'esempio 9. Resa 18%.
Analisi elementare
Calcolato C: 55,11% H: 4,47% N: 8,60% S: 4,90%
Trovato C: 55,18% H: 4,52% N: 8,71% S: 4,98%
ESEMPIO 26
Preparazione di S-[2-[(2,6-diclorofenil)ammino)benzeneacetilossi]penicillamina 4-(nitroossi)butil estere (NCX 2061) di formula
in cui il precursore è diclofenac di formula (XXIX) e il precursore di B é penicilamina (formula CV):
Il composto viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell'esempio il. Resa 21%.
Analisi elementare
Calcolato C: 50,72% H: 5,00% N: 7,75% S: 5,89% CI: 13 , 02% Trovato C: 50,61% H: 4,89% N: 7,81% S: 6,01% CI: 13 , 21% PROVE FARMACOLOGICHE ESEMPIO
Tossicità Acuta
La tossicità acuta é stata valutata somministrando ad un gruppo di 10 topi dal peso di 20 g una dose singola di ognuno dei composti in esame, mediante cannula, per via orale in una sospensione acquosa di carbossimetilcellulosa 2% p/v.
Gli animali vengono tenuti sotto osservazione per 14 giorni, in nessuno degli animali del gruppo si é verificata la comparsa di sintomi tossici, anche dopo somministrazione di una dose di 100 mg/Kg.
ESEMPIO FI
Test 1 - modello sperimentale in vivo con N-etilmaleimmide (NEM): studio della tollerabilità gastrica di alcuni farmaci delle classi elencate nella descrizione
Gli animali (ratti, peso circa 200 g) sono divisi in due gruppi, di cui uno viene trattato con NEM. Vengono costituiti i seguenti gruppi (n. 10 animali per gruppo):
A) Gruppi controllo:
1° gruppo: trattamento: solo veicolo (sospensione acquosa 1% p/v di carbossimetilcellulosa , dose: 5 ml/Kg se il farmaco viene somministrato per via orale, soluzione fisiologica se la via é parenterale),
2° gruppo: trattamento: veicolo NEM
B) Gruppi somministrati con ciascun farmaco:
gruppo I : trattamento: veicolo farmaco,
gruppo 11: trattamento: veicolo farmaco NEM.
I farmaci presi in considerazione per questo esperimento sono i seguenti (vedi Tabella I): indometacina, ambroxolo, mesalamina, alendronato sodico, tacrina, omeprazolo, misoprostol .
Indometacina, ambroxolo e alendronato vengono somministrati per via orale, la mesalamina per via intracolonica (rettale) e la tacrina, omeprazolo, misoprostol per via sottocutanea .
La dose massima tollerabile, determinata per ciascuna sostanza somministrata a ratti non trattati con NEM, utilizzando la via di somministrazione come sopra indicato, é riportata in tabella I. Somministrando agli animali dosi maggiori di quelle riportate in tabella si sono evidenziati enteropatia, diarrea, depressione, tremore e sedazione.
In questo modello sperimentale gli animali vengono prima trattati con NEM per iniezione sottocutanea alla dose di 25 mg/Kg in soluzione fisiologica. Il farmaco viene somministrato un'ora dopo, in sospensione nel veicolo. Gli animali vengono sacrificati dopo 24 ore e si procede alla valutazione del danno alla mucosa gastrointestinale contando il numero di ratti, all'interno di ogni gruppo, il cui stomaco presenta all'esame visivo lesioni. Il numero totale dei ratti con stomaco lesionato viene diviso per il numero totale di ratti del gruppo e moltiplicato per 100. Le percentuali che sono ottenute sono riportate in Tabella I. La tabella indica che nei gruppi di ratti trattati con i farmaci in assenza di NEM non si sono avute lesioni gastriche.
Nei gruppi trattati con NEM tutti i ratti hanno riportato lesioni dopo somministrazione con i seguenti farmaci: indometacina, ambroxolo, mesalamina, alendronato sodico, taerina. Questi farmaci pertanto si possono utilizzare per preparare i prodotti dell'invenzione.
Omeprazolo e misoprostol non si possono utilizzare, in base a questo test 1, per preparare i prodotti dell'invenzione .
ESEMPIO F2
Test 2 (in vitro): inibizione dell'apoptosi (frammentazione del DNA) indotta nelle cellule endoteliali da CIP in presenza di alcuni farmaci delle classi elencate nella descrizione I seguenti farmaci precursori (Tab. II): indometacina, paracetamolo, clopidogrel, salbutamolo, ambroxolo, alendronato sodico, difillina, cetirizina, enalapril, nicotinamide, ampicillina, aciclovir, mesalamina, tacrina, simvastina, omeprazolo sono stati provati nel test.
Cellule endoteliali umane della vena ombelicale vengono preparate secondo una procedura standard, vene ombelicali fresche, appena prelevate, vengono riempite con una soluzione di collagenasi allo 0,1% ed incubate a 37°C per 5 minuti.
Successivamente le vene vengono perfuse con medium M 199 (GIBCO, Grand island, NY) pH 7,4 con 0,1% (peso/volume) di collagenasi, supplementato con 10% di siero di feto bovino (10 mcg/ml), eparina sodica (50 mcg/ml), timidina (2,4 mcg/ml), glutamina (230 mcg/ml), penicillina (100 Ul/ml), streptomicina (100 mcg/ml) e streptomicina B (0,125 mcg/ml). Le cellule sono raccolte dal perfusato mediante centrifugazione a 800 g/minuto e coltivate in fiaschi di coltura T-75, pretrattati con fibronectina umana. Le cel-lule vengono quindi coltivate nello stesso medium, aggiunto del fattore di crescita ipotalamico di origine bovina (100 ng/ml). Quando le cellule della coltura di cellule primarie (direttamente prelevate dal vivo) formano uno strato singolo di cellule tra di loro confluenti (circa 8.000.000 cellule/fiasco), la coltura viene interrotta, e gli strati lavati e tripsinizzati. Le sospensioni cellulari vengono trasferite in ciascun pozzetto di una piastra di coltura a 24 pozzetti la metà dei quali addizionati dello stesso medium contenente il farmaco a una concentrazione 10<~4>M, e coltivate in termostato a 37°C a umidità costante (90%), CO2 = 5%. Il farmaco, se insolubile nel medium di coltura, viene sciolto in una piccola quantità di dimetilsolfossido. La quantità massima di dimetilsolfossido che può essere aggiunta al medium di coltura é dello 0,5%. Soltanto le cellule provenienti da queste prime sottocolture vengono usate per gli esperimenti con eumene idroperossido (CIP). Le cellule vengono identificate come cellule endoteliali mediante esame morfologico e mediante la specifica reazione immunologica verso il fattore Vili; queste colture non hanno evidenziato contaminazio-ni da miociti o fibroblasti.
Prima di iniziare il test, il medium di coltura cellulare viene rimosso e gli strati cellulari vengono cautamente lavati con una soluzione standard fisiologica tamponata con fosfato 0,1 M pH 7,0, alla temperatura di 37°C. Tutti i pozzetti vengono quindi incubati per un'ora con CIP a concentrazione 5 mM. La valutazione del danno cellulare (apoptosi) viene effettuata misurando la variazione percentuale della frammentazione del DNA rispetto al gruppo controllo, che viene determinata valutando la variazione di fluorescenza mediante microscopio BX60 Olympus (Olympus Co., Roma) alla lunghezza d'onda di 405-450 nm, rispetto alla densità ottica dei controlli trattati solo con CIP. Per ogni prova vengono eseguite 5 repliche. La valutazione statistica é stata effettuata con t di Student (p < 0,01).
I risultati riportati nella Tabella II indicano che indometacina, paracetamolo, clopidogrel, salbutamolo, alendronato sodico, difillina, cetirizina, enalapril, nicotinamide, ampicillina, aciclovir, tacrina, omeprazolo non inibiscono l'apoptosi; questi farmaci pertanto si possono utilizzare per preparare i prodotti dell'invenzione.
Invece ambroxolo, mesalamina e simvastatina inibiscono l'apoptosi. Pertanto in base al test 2 questi composti non si possono utilizzare per preparare i prodotti dell'invenzione.
ESEMPIO F3
Test 3 - modello sperimentale in vivo con N"-nitro-L-arginina-metil estere (L-NAME): tollerabilità gastrica (incidenza del danno gastrointestinale), epatica (dosaggio GPT, transaminasi glutammico-piruvica) e cardiovascolare (pressione ematica) di alcuni farmaci delle classi elencate nella descrizione .
II modello sperimentale adottato é tratto da J. Clin. Investigation 90, 278-281,1992.
La disfunzione endoteliale viene valutata determinando il danno alla mucosa gastrointestinale, il danno epatico e l'ipertensione sanguigna indotti da L-NAME.
Gli animali (ratti, peso medio 200 g) sono divisi in due gruppi, di cui uno riceve per 4 settimane L-NAME disciolto alla concentrazione di 400 mg/litro nell'acqua da bere. Vengono costituiti i seguenti gruppi (n. 10 animali per gruppo): A) Gruppi controllo:
1° gruppo: trattamento: solo veicolo (sospensione acquosa 1% p/v di carbossimetilcellulosa, dose: 5 ml/Kg se il farmaco viene somministrato per via orale, soluzione fisiologica se la via é parenterale),
2<0 >gruppo: trattamento: veicolo L-NAME,
B) Gruppi trattati con ciascun farmaco:
3<0 >gruppo: trattamento: veicolo farmaco,
4° gruppo: trattamento: veicolo farmaco L-NAME.
I farmaci usati nella prova sono paracetamolo, doxorubicina, simvastatina, omeprazolo e misoprostol. Ogni farmaco viene somministrato una volta al giorno per 4 settimane.
La dose massima tollerabile del farmaco somministrata negli animali viene determinata valutando l'insorgenza negli animali della sintomatologia descritta in precedenza nell'esempio Fi.
Al termine delle quattro settimane l'accesso all'acqua viene impedito e dopo 24 ore gli animali vengono sacrificati.
Un'ora prima del sacrificio si determina la pressione ematica .
II danno alla mucosa gastrica viene valutato come indicato in precedenza nel test 1. Quello all'endotelio vascolare mediante gli effetti cardiovascolari indotti (aumento della pressione sanguigna) da L-NAME. Il danno epatico viene determinato mediante valutazione della transaminasi glutammicopiruvica (aumento di GPT) dopo il sacrificio.
Il farmaco soddisfa il test 3, e quindi può essere uti-lizzato per preparare i composti dell'invenzione, quando nel gruppo di ratti trattati con L-NAME e il farmaco si riscontrano danni epatici (GPT) e/o gastrici e/o cardiovascolari (pressione ematica) maggiori rispetto al gruppo trattato con il solo veicolo, al gruppo trattato con veicolo farmaco, al gruppo trattato con veicolo L-NAME.
I risultati del test sono riportati in Tabella IV. Le lesioni gastriche % sono state determinate come nel Test 1. I valori di GPT % e di pressione ematica % sono riferiti al valore corrispondente trovato negli animali del 1° gruppo controllo. Il valore medio della pressione ematica in questo gruppo é stato di 105 8 mmHg.
I risultati ottenuti indicano che paracetamolo, doxorubicina e simvastatina provocano danno epatico e gastroentero-patia (GPT e le lesioni gastriche sono % maggiori sia rispetto ai gruppi corrispondenti trattati con il farmaco in assenza di L-NAME che rispetto ai controlli trattati con L-NAME).
Questi farmaci pertanto si possono utilizzare per pre-parare i prodotti dell'invenzione.
Omeprazolo e misoprostol non si possono utilizzare, in base a questo test, per preparare i prodotti dell'invenzione.
ESEMPIO F4
Test 4: inibizione della produzione di radicali da DPPH da parte di alcune sostanze usate per preparare i precursori di B o di Bi (rif. Formule I e II dell'invenzione)
Il metodo si basa su un saggio colorimetrico in cui si impiega DPPH {2,2-diphenyl-l-picryl-hydrazil) (M.S. Nenseter et Al., Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995).
Vengono inizialmente preparate soluzioni in metanolo delle sostanze in esame a concentrazione finale 100 μΜ.
0,1 ml di ognuna di queste soluzioni vengono aggiunti a 1 mi di una soluzione metanolica 0,1 M di DPPH e poi si porta al volume finale di 1,5 mi. Dopo aver conservato le soluzioni a temperatura ambiente e al riparo dalla luce per 30 minuti, si legge l'assorbanza alla lunghezza d'onda di 517 nm. Si determina la diminuzione di assorbanza rispetto a quella della soluzione che contiene la stessa concentrazione di DPPH. La capacità del composto in esame di inibire la produzione di radicali viene espressa attraverso la seguente formula:
in cui Aa e Ac sono, rispettivamente, i valori di assorbanza della soluzione contenente il composto in esame assieme a DPPH e della soluzione contenente solo DPPH.
Il conposto ad attività antiradicalica soddisfa il test 4 se la capacità di inibire la produzione di radicali, come sopra definita, é uguale o maggiore al 50%.
Nella Tabella V sono riportati i risultati ottenuti con le seguenti sostanze: N-acetilcisteina, cisteina, acido ferulico, (L)-carnosina, acido gentisico.
La Tabella v dimostra che N-acetilcisteina, cisteina, acido ferulico, (L)-carnosina, acido gentisico soddisfano il test in guanto inibiscono la produzione di radicali indotta da DPPH in misura maggiore del 50%.
ESEMPIO F5
Attività antiinfiammatoria e tollerabilità gastrica dei com-posti secondo l'invenzione rispetto ai corrispondenti farmaci precursori in condizioni di disfunzione endoteliale indotta da L-NAME (N<w>-nitro-L-arginine-methyl ester)
E' stato seguito il modello sperimentale di Edwards et Al., J. Pathol. 134, 147-156, 1981.
Sono stati inizialmente costituiti gruppi formati da n. 10 ratti, del peso medio di 200 g. I gruppi sono stati trattati con L-NAME disciolto nell'acqua da bere (400 mg/1) per due settimane, tranne un gruppo che costituiva il gruppo controllo .
I farmaci venivano somministrati per via orale, alla dose di 10 mg/Kg, in veicolo carbossimetilcellulosa 1% in acqua, 5 mi/Kg.
Si costituivano i seguenti gruppi controllo:
1° gruppo controllo: trattamento: veicolo.
2° gruppo controllo: trattamento: Veicolo L-NAME.
I farmaci che sono stati usati nell'esperimento sono i seguenti: diclofenac ed il corrispondente tioestere con (4-nitrossi)butirril penicillamina (es. 26), piroxicam ed il corrispondente estere con l'acido p-(4-nitrossibutirrilossiferulico (es. 25), l'acido acetilsalicilico ed il corrispondente tioestere con N-acetil-(4-nitrossi)butirrilcisteina (es. 24).
Dopo due settimane dall'inizio dell'esperimento gli animali si sottoponevano a tre successive iniezioni di aria per via sottocutanea, nella parte dorsale, secondo le seguenti modalità:
prima iniezione: 20 ml,
dopo tre giorni dalla prima iniezione: 10 ml.
dopo 6 giorni dalla prima iniezione: la stessa aliquota di 10 mi.
Gli animali venivano posti a digiuno fino alla mattina seguente. Un'ora prima della iniezione sottocutanea con carragenina (2 ml di una soluzione 1% di carragenina in acqua) nell'essudato infiammatorio, gli animali trattati ricevevano per via orale il veicolo, o uno dei composti in esame sciolto o sospeso nel veicolo. Gli animali venivano sacrificati dopo 6 ore dall'iniezione della soluzione di carragenina. L'essudato infiammatorio veniva raccolto e misurato per valutare l'infiltrazione leucocitaria.
Nella Tabella VI l'attività antiinfiammatoria viene espressa come inibizione % della infiltrazione leucocitaria rispetto al valore di infiltrazione leucocitaria trovato negli animali trattati con veicolo e preprattati con L-NAME, l'inibizione % del danno gastrointestinale é stata valutata come in precedenza descritto nel Test l, e la pressione ematica %, valutata un'ora prima del sacrificio e riferita a quella del 1° gruppo controllo (trattamento: veicolo). In questo gruppo di animali il valore medio della pressione era di 108 ± 10 mmHg.
I risultati sono riportati nella tabella vi e indicano che i composti dell'invenzione sono attivi come i precursori nel test dell'attività antiinfiammatoria ma riducono, o an-nullano, il danno gastrico e quello all'endotelio cardiovascolare.
ESEMPIO F6
In un secondo esperimento di apoptosi si sono confronta-ti indometacina, e il tioestere dell'indometacina con N-acetil- (4-nitrossi)butirril cisteina (es. 3) secondo la presente invenzione. I risultati sono riportati in tabella III, e dimostrano che il composto dell'invenzione é in grado di inibire 1'apoptosi indotta da eumene idroperossido (CIP).
ESEMPIO F7
Tollerabilità gastrica di alcuni farmaci precursori e dei corrispondenti composti secondo l'invenzione
E' stato ripetuto il test del danno gastrointestinale dell'esempio F5 omettendo la somministrazione di L-NAME agli animali. I farmaci, dosi somministrate, e risultati sono riportati in Tabella VII.
Tabella I
p.o. = per via orale; i.c. = per via intracolonica,· s.c. = per via sottocutanea.
T b ll II
Tabella III
Tabella IV
Tabella v
Tabella VI
Tabella vii

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti o loro sali aventi le seguenti formule generali (I) e (II) : in cui:
    s = é un intero uguale a 1 o 2, preferibilmente s = 2; A = R— T1-, in cui R é il radicale del farmaco e T2 = (CO)t oppure (X)t., dove X = 0, S, NR1C, R1C é H oppure un alchile lineare o ramificato, avente da 1 a 5 atomi di carbonio, oppure una valenza libera, t e t' sono interi ed uguali a zero oppure 1, con la condizione che t - 1 quando t' = 0; t = 0 quando t' = 1; B = -Ta— x2— TBI- in cui TB e TBI sono uguali o diversi; TB= (CO) quando t = 0, τΒ = x quando t' = 0, essendo X come sopra definito; TBI= (CO)tx oppure (X)txx in cui tx e txx hanno il valore di 0 oppure 1; con la condizione che tx = 1 quando txx = 0, e tx = 0 quando txx - 1; X é come sopra definito; X2 é un pontante bivalente come sotto definito; C é il radicale bivalente -Tc-Y-, in cui Tc = (CO) quando tx = 0, Tc = X quando txx = 0, essendo X come sopra definito; Y é un gruppo alchilenossi R'O in cui R' é C1-C2Q lineare o ramificato quando possibile, avente pre-feribilmente da 2 a 6 atomi di carbonio, oppure un cicloalchilene avente da 5 a 7 atomi di carbonio, nell'anello cicloalchilenico uno o più atomi di carbonio possono essere sostituiti da eteroatomi, l'anello può avere catene laterali di tipo R', essendo R' come sopra definito; oppure
    in cui : nix é un intero compreso tra 0 e 3 , preferibilmente 1; m ix é un intero compreso tra 1 e 3, preferibilmente 1; RTIX» R-τιχ. # Rruxf RTIIX., uguali o diversi tra loro sono H oppure alchile lineare o ramificato C1-C*; preferibilmente R^, Rxix., RnIX, RTIIX. sono H. Y<3 >é un anello eterociclico contenente uno o due atomi di azoto, saturo, insaturo o aromatico, a 5 o 6 atomi.
    in cui n3 é un intero da 0 a 3 ed n3' é un intero da 1 a 3;
    in cui n3 ed n3' hanno il significato sopra indica-
    in cui nf' è un intero da l a 6 preferibilmente da 1 a 4;
    in cui<1 >R1f = H, CH3 e nf è un intero da 1 a 6; preferibilmente da 1 a 4; preferibilmente Y = -R'O- in cui R' é come sopra definito; preferibilmente R' é un alchile C1Cg,·
    in cui Tct e TCII sono uguali o diversi, <T>ci- (CO) quando t = 0, TCI = X quando t' = 0, essendo X come sopra definito; TCI1= (CO)eI oppure (X)tII, in cui ti e tI hanno il valore di 0 oppure 1; con la condizione che ti = 1 quando tI = 0, e ti = 0 quando tI = 1; X é come sopra definito; Y' é come Y sopra definito, ma con tre valenze libere invece di due, preferibilmente: un gruppo -R'O- in cui R' é come sopra I definito, preferibilmente un alchile da 2 a 6 atomi di carbonio, oppure
    in cui n3 é un intero da 0 a 3 ed n3 ' é un intero da 1 a 3 ;
    in cui n3 ed n3' hanno il significato sopra indicato ,-
    in cui un atomo di idrogeno su uno degli atomi di carbonio é sostituito da una valenza libera;
    in cui nf' è un intero da 1 a 6 preferibilmente da 1 a 4; in cui un atomo di idrogeno su uno degli atomi di carbonio é sostituito da una valenza libera,·
    in cui un atomo di idrogeno su uno degli atomi di carbonio é sostituito da una valenza libera;
    in cui R1£ = H, CH3 e nf è un intero da l a 6; preferibilmente da 1 a 4; in cui un atomo di idrogeno su uno degli atomi di carbonio é sostituito da una valenza libera; preferibilmente Y' = - R'O- in cui R' é C,-C4 linea- I re o ramificato, l' ossigeno che in Y' é legato covalentemente al gruppo -N(O)o si trova all'estremità del legame libero indicato nella formula di C1#-
    in cui X2a é un radicale monovalente come sotto definito, TBn = (CO) quando ti = 0, TEII = X quando tI = 0, essendo X come sopra definito,· X2, radicale bivalente, é tale che il corrispondente precursore di B : -TB— x2— TBI- soddisfi il test 4, precursore in cui la valenza libera di TB e di TBI sono saturate ciascuna con -OZ, -Z, oppure con -Z<I>-N-Z<II>, essendo Z<I >e Z<II >uguali i o diversi e hanno i valori di Z come sotto definito, a seconda che TB e/o TBI = CO oppure X, in funzione dei valori di t, t'( tx e txx; X2a radicale monovalente, tale che il corrispondente precursore di B2 -TBII— X2a soddisfi il test 4, precursore in cui la valenza libera di TBII é saturata con -OZ, -Z o con -Z<I>-N-Z<II>, essendo Z<I >e Z<II >uguali o diversi e hanno i valori di Z come sotto definito, a seconda che TBII = CO oppure X, in funzione dei valori di ti e 111; il farmaco A = R— T2-, in cui la valenza libera é saturata come di seguito indicato: quando t' 0 con: 0-Z in cui Z = H oppure R1a, essendo R1a alchile C1-C1,, lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente C1-CJ, oppure con Z<I>-N-Z<II>, essendo Z<I >e Z<II >come I sopra definiti, quando t = 0 con -Z, in cui Z é come sopra definito, con la condizione che il farmaco non sia uno steroide, é tale da soddisfare ad almeno uno dei test 1-3; in cui il test l (NEM) è un test in vivo eseguito su due gruppi di ratti di cui uno solo é trattato con una dose di 25 mg/kg s.c. di N-etilmaleimmide (NEM), somministrando a ognuno dei due gruppi il solo veicolo o il veicolo il farmaco A = R-I^- in cui la valenza é saturata come sopra indicato, somministrando il farmaco a una dose equivalente a quella massima tollerabile dai ratti non pretrattati con NEM, vale a dire la dose più alta somministrabile all'animale alla quale non si abbia tossicità manifesta cioè osservabile sintomatologicamente,· il farmaco soddisfa il test 1, cioè può essere utilizzato per preparare i composti di formula generale (I) e (II), quando il gruppo di ratti trattati con NEM e farmaco presenta danni gastrointestinali, o nel gruppo trattato con NEM e farmaco si riscontrano danni gastrointestinali maggiori rispetto al gruppo trattato con il solo veicolo, o al gruppo trattato con veicolo farmaco, o al gruppo trattato con veicolo NEM; in cui il test 2 (CIP) è un test in vitro in cui cellule endoteliali umane della vena ombelicale vengono coltivate in condizioni standard, divise in due gruppi, di cui uno é trattato con una dose del farmaco a concentrazione 10<-4 >M, l'altro gruppo con il veicolo; poi si somministra ai due gruppi eumene idroperossido (CIP) a concentrazione 5 mM, ogni prova é ripetuta 5 volte,· il farmaco soddisfa il test 2, cioè può essere utilizzato per preparare i composti di formula generale (I) e (II), se non si ottiene una inibizione della apoptosi (danno cellulare) indotta da CIP statisticamente significativa con p < 0,01 rispetto al gruppo trattato con il veicolo e CIP; in cui il test 3 (L-NAME) é un test in vivo eseguito su due gruppi di ratti di cui uno solo riceve per 4 settimane acqua da bere con Ν-ω-nitro-L-arginina metil estere (L-NAME) alla concentrazione di 400 mg/litro, somministrando a ognuno dei due gruppi il solo veicolo o il veicolo il farmaco, somministrando il farmaco una volta al giorno alla dose massima tollerabile dal gruppo di ratti non pretratto con L-NAME, vale a dire la dose più alta somministrabile agli animali alla quale non si abbia tossicità manifesta cioè osservabile sintomatologicamente; determinando la pressione ematica 24 ore dopo la somministrazione del farmaco, la glutammico piruvico transaminasi del plasma (GPT) ed esaminando il tessuto gastrico,· il farmaco soddisfa il test 3, cioè può essere utilizzato per preparare i composti di formula generale (I) e (II), quando nel gruppo di ratti trattati con L-NAME e il farmaco si riscontrano danni epatici (GPT) e/o gastrici e/o cardiovascolari (pressione ematica) maggiori rispetto al gruppo trattato con il solo veicolo, al gruppo trattato con veicolo farmaco, al gruppo trattato Con veicolo L-NAME; in cui il test 4, che deve essere soddisfatto dai precursori di B o di B-L con le valenze saturate come sopra definito é il seguente: è una determinazione analitica eseguita aggiungendo aliquote di soluzioni metanoliche a concentrazione 10<-4 >M del precursore a una soluzione metanolica di DPPH (2,2-diphenyl-l-picryl hydrazyl - free radicai); dopo aver conservato la soluzione a temperatura ambiente e al riparo dalla luce per 30 minuti, si legge l'assorbanza della soluzione in esame e di una soluzione contenente solo DPPH nella stessa quantità, alla lunghezza d'onda di 517 nm; poi si determina la percentuale di inibizione del precursore verso la produzione di radicali indotta da DPPH attraverso la formula: (1 - Α,/Α^ΧΙΟΟ in cui Aa e Ac sono rispettivamente i valori di assorbanza della soluzione contenente il composto in esame e DPPH e quello della soluzione contenente solo DPPH, il precursore soddisfa il test 4 se la percentuale di inibizione é uguale o maggiore di 50%. 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui il composto precursore di B o di B-L é scelto nelle seguenti classi di composti: Amminoacidi, scelti tra i seguenti: L-carnosina (formula CI), anserina (CII), selenocisteina (CH I), selenometionina (CIV), penicilamina (CV), N-acetilpenicilamina (CVI), cisteina (CVII), N-acetilcistena (Cvm ), glutatione (Cix) o suoi esteri, preferibilmente estere etilico o isopropilico:
    idrossiacidi , scelti tra i seguenti: acido gallico (formula DI), acido ferulico (DII), acido gentisico (DIII), acido citrico (Div), acido caffeico (DV)
    Mono- e polialcooli aromatici ed eterociclici, scelti tra i seguenti: acido nordiidroguaiaretico (EI), quercetina (Eli), catechina (EH I), kaempferolo (EIV), sulfuretina (EV), acido ascorbico (EVI), acido isoascorbico (EVII), idrochinone (EVIII), gossypol (EIX), acido reductico (EX), metossiidrochinone (EXI), idrossiidrochinone (EXII), propil gallato (EXIII), saccarosio (EXIV), vitamina E (EXV), vitamina A (EXVI), 8-chinololo (EXVII), 3-ter-butil-4-idrossianisolo (EXVIII), 3-idrossiflavone (EXIX), 3,5-ter-butil-p-idrossitoulene (EXX), p-ter-butil fenolo (EXXI), timololo (EXXII), xibornolo (ΕΧΧΙΙΙ), 3,5-di-ter-butil-4-idrossibenzil-tioglicollato (EXXIV), 4'-idrossibutiranilide (EXXV), guaiacolo (EXXVI), tocolo (EXXVII), isoeugenolo (EXXVIII), eugenolo (EXXIX), piperonil alcol (EXXX), allopurinolo (EXXXI):
    ammine aromatiche ed eterocicliche, scelte tra le seguenti: N, N'-difenil-p-fenilendiammina (MI), etossichina (MII), tionina (MIII), idrossiurea (MIV):
    Composti contenenti almeno una funzione acida libera, scelti tra i seguenti: acido 3,3'-tiodipropionico (NI), acido fumarico (NII), acido diidrossimaleico (Nili), acido tioctico (Niv), acido edetico (Nv), bilirubina (NVI), acido 3,4-metilendiossicinnamico (NVII), acido piperonilico (NVIII): H
    Composti secondo le rivendicazioni 1-2 in cui nella formula (III) Y<3 >é scelto fra i seguenti:
    4. Composti secondo la rivendicazione 3 in cui Y<3 >é Y12 (piridile), sostituito nelle posizioni 2 e 6. 5. Composti secondo le rivendicazioni 1-4 in cui i i farmaci precursori dei composti di formula (I) e (II) sono scelti tra i seguenti: antiinfiammatori, analgesici, broncodilatatori, espettoranti-mucolitici, antiasmaticiantiallergici, antiistaminici, ACE-inibitori, beta bloccanti, antitrpmbotici, vasodilatatori, antidiabetici, antitumorali, antiulcera, farmaci antiiperlipidemici, antibiotici, antivirali, inibitori del riassorbimento osseo, farmaci antidemenza. 6. Composti secondo la rivendicazione 5, in cui i farmaci precursori sono scelti tra ì seguenti: antiinfiammatori : aceclofenac, acemetacin, acido acetilsalicilico, alclofenac, alminoprofen, amfenac, bendazac, bermoprofen, α-bisabolol, bromfenac, bromosaligenin, acido bucloxico, butibufen, carprofen, cinmetacin, clidanac, clopirac, diclofenac sodico, diflunisal, ditazol, acido enfenamico, etodolac, etofenamato, felbinac, fenbufen, acido fenclozico, fendosal, fenoprofen, fentiazac, fepradinol, acido flufenatnico, flunixin, flunoxaprofen, flurbiprofen, glucametacin, glicol salicilato, ibuprofen, ibuproxam, indometacin, indoprofen, isofezolac, isoxepac, isoxicam, ketoprofen, ketorolac, lornoxicam, loxoprofen, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, mesalamina, acido metiazinico, mofezolac, naproxen, acido nifiumico, oxaceprol, oxaprozin, oxifenbutazone, parsalmide, perisoxal, fenil acetilsalicilato, pirazolac, piroxicam, pirprofen, pranoprofen, acido protizinico, salacetamide, acido salicilamide O-acetico, acido salicilsolforico, salsalato, sulindac, suprofen, suxibuzone, tenoxicam, acido tiaprofenico, tiaramide, tinoridina, acido tolfenamico, tolmetin, tropesin, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen, zomepirac, tomoxiprolo; analgesici: acetaminophen, acetaminosalol, aminochlorthenoxazin, acido acetilsalicilico 2-amino-4-picoline, acido acetilsalicilsalicilico, anileridina, benoxaprofen benzilmorfina, acido 5-bromosalicilico acetato, bucetin, buprenorfina, butorfanolo, capsaicina, cinchophen, ciramadol, clometacin, clonixin, codeina, desomorphine, dezocine, diidrocodeina, diidromorfina, dimepheptanol, dipyrocetyl, eptazocine, ethoxazene, etilmorfina, eugenolo, floctafenina, fosfosal, glafenina, hydrocodone, hydromorphone , hydroxypethidine, ibufenac, p-lactophenetide, levorphanol, meptazinol, metazocine, metopon, morfina, nalbuphine, nicomorfina, norlevorphanol, normorfina, oxycodone, oxymorfone, pentazocina, fenazocina, fenocoll, fenoperidine, fenilbutazone, fenilsalicilato, fenilramidol, salicin, salicilamide, tiorphan, tramadol, diacereina, actarit; broncodilatatori: acefillina, albuterolo, bambuterolo, bamifillina, bevonium methyl sulfate, bitolterolo, carbuterolo, clenbuterolo, clorprenalina, dioxethedrine, difillina, efedrina, epinefrina, eprozinol, etafredine, ethylnorepinephrine, etofillina, fenoterolo, flutoprium bromide, hexoprenaline, ipratropium bromide, isoetharine, isoprotenerolo, mabuterolo, metaproterenolo, oxitropium bromide, pirbuterol, procaterolo, protokylol, proxyphylline, reproterolo, rimiterolo, salmeterolo, soterenolo, terbutalina, acido 1-teobromoacetico, tiotropium bromide, tretoquinolo, tulobuterolo, zaprinast; espettoranti/mucolitici: ambroxolo, bromexina, domiodol, erdosteine, guaiacol, guaifenesin, glicerolo iodurato, letosteine, mesna, sobrerolo, stepronin, terpin, tiopronin; antiasmatici/antiallergici antiistaminici: acrivastine, alloclatnide, amlexanox, cetirizine, clobenzepam, cromoglicato, cromolyn, epinastine, fexofenadine, formoterol, istamina, hydroxyzine, levocabastina, lodoxamide, mabuterolo, metron s, montelukast, nedocromil, repirinast, seratrodast, suplatast tosilato, terfenadine, tiaramide, urushiol, bromexina; ACE-inibitori : alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, losartan, moveltipril, naftopidii, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, urapidil; Beta bloccanti: acebutololo, alprenololo, amosulalolo, arotinololo, atenololo, betaxololo, bevantololo, bucumololo, bufetololo, bufuralolo, bunitrololo, bupranololo, butofilolo, carazololo, carteololo, carvedilolo, celiprololo, cetamololo, dilevalolo, epanololo, esmololo, indenololo, labetalolo, mepindololo, metipranololo, metoprololo, moprololo, nadololo, nadoxololo, nebivololo, nifenalolo, nipridalolo, oxprenololo, penbutololo, pindololo, practololo, pronetalolo, propranololo, sotalolo, sulfinalolo, talinololo, tertatololo, tilisololo, timololo, toliprololo, xibenololo; antitrombotici e vasodilatatori: acetorphan, acido acetilsalicilico, argatroban, bamethan, benfurodil emisuccinato, benziodarone, betahistine, brovincamine, bufeniode, citicolina, clobenfurol, clopidogrel, cyclandelate, dalteparin, dipiradamolo, droprenilamine, enoxaparin, fendiline, ifenprodil, iloprost, indobufen, isbogrel, isoxsuprine, lamifiban, nadroparin, nicotinoil alcol, nylidrin, ozagrel, perhexiline, prenilamina, papaverolina, reviparin sale sodico, ridogrel, suloctidil, tinofedrine, tinzaparin, triflusal, xanthinol niacinate,· antidiabetici: acarbose, carbutamide, glibornuride glybuthiazol (e), miglitol, repaglinide, troglitazone, 1-butyl-3 -metanyl-urea, tolrestat, nicotinamide; antitumorali: ancitabina, anthramicina, azacitidina, azaserina, 6-azauridina, bicalutamide, carubicina, carzinophilin, chlorambucil, chlorozotocin, citarabina, daunorubicina, defosfamide, demecolcina, denopterina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, droloxifene, edatrexato, eflornithine, enocitabine, epirubicina, epitiostanol, etanidazole, etoposide, fenretinide, fludarabine, fluorouracile, gemcitabine, hexestrol, idarubicina, lonidamine, mannomustine, melphalan, menogaril, 6-mercaptopurina, methotrexate, mitobronitol, mitolactol, mitomycins, mitoxantrone, mopidamol, mycophenolic acid, ninopterin, nogalamycin, paclitaxel, pentostatin, pirarubicin, piritrexim, plicatnycin, acido podofillico, porfimer sodium, porfiromycin, propagermanium, puromycin, ranimustine, acido retinoico, roquinimex, streptonigrin, streptozocin, teniposide, acido tenuazonico, thiamiprine, tioguanina, tomudex, topotecan, trimetrexate, tubercidin, ubenimex, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, zorubicina,· antiulcera: acido ε-acetamidocaproico, arbaprostil, cetraxate, cimetidina, ecabet, enprostil, esaprazole, irsogladine, misoprostol, omeprazole, ornoprostil, pantoprazole, plaunotol, rioprostil, rosaprostol, rotraxate, sofalcone, trimoprostil; antiiperlipidemici : atorvastatina, cilastatina, dermostatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, nystatina, pentostatina, pepstatina, privastatina sale sodico, simvastatina,· antibiotici: amdinocillina, amoxicillina, ampicillina, apalcillina, apicyclina, aspoxicillin, azidamfenicol, azidocillina, azlocillina, aztreonam, benzoylpas, acido benzil penicillinico, biapenem, bicozamycin, capreoraycina, carbenicillina, carindacillina, carumonam, cefaclor, cefadroxil, cefamandole, cefatrizina, cefazedone, cefazolina, cefbuperazone, cefclidin, cefdinir, cefditoren, cefepime, cefetamet, cefixime, cefmenoxime, cefmetazole, cefminox, cefodizime, cefonicid, cefoperazone, ceforanide, cefotaxime, cefotetan, cefotiam, cefoxitin, cefozopran, cefpimizole, cefpiramide, cefpirome, cefprozil, cefroxadine, cefsulodin, ceftazidime, cefteram, ceftezole, ceftibuten, ceftiofur, ceftizoxime, ceftriaxone, cefuroxime, cefuzonam, cephacetrìle sodium, cephalexin, cephaloglycin, cephaloridina, cephalosporin C, cephalothin, cephapirin sodium, cephradine, chloramphenicol, chlortetracyclina, cinoxacina, clavulanic acid, clometocillina, cloxacillina, cyclacillina, cycloserina, demeclocyclina, dicloxacillina, epicillina, fenbecillina, flomoxef, floxacillina, hetacillina, imipenem, lenampicillina, loracarbef, lymecycline, mafenide, meclocyclina, meropenem, metampicillina, methacyclina, methicillina sale sodico, mezlocillina, minocyclina, moxalactam, mupirocin, myxin, negamycina, novobiocina, oxacillina, pamipenem, penicillina G sale di potassio, penicillina N, penicillina 0, penicillina V, phenethicillina sale di potassio, pipacyclina, pìperacillina, pìrlimycin, porfiromycina, propicillina, quinacillina, ritipenem, rolitetracycline, sancyclina, sedecamycina, spectinomycina, sulbactam, sulbenicillina, temocillina, tetracyclina, ticarcillina, tigemonam, tubercidina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, enviomicina, eritromicina, josamicina, mìdecamicina, miocamicina, oleandomicina, rifabutina, rifamide, rifamicina, rifaximina, rokitamicina, spiramicina, troleandromicina, viomicina, virginiamicina; antivirali: aciclovir, amantadina, cidofovir, cytarabina, didanosina, dideoxyadenosina, edoxudina, famciclovir, floxuridine, ganciclovir, idoxuridina, indanavir, kethoxal, lamivudine, MADU, penciclovir, podophyllotoxina, ribavirina, rimantadina, saquinavir, sorivudina, stavudina, trifluridina, valacyclovir, vidarabina, acido xenazoico, zalcitabina, zidovudina; inibitori del riassorbimento osseo: acido alendronico, acido butedronico, acido etidronico, acido oxidronico, acido pamidronico, acido risedronico; farmaci antidemenza: amiridina, lazabemide, mofegilina, salbeluzolo, oxiracetam, ipidacrina, nebracetam, tacrina, velnacrina. 7. Composti secondo le rivendicazioni 5-6, in cui i farmaci precursori sono scelti tra i seguenti: antiinfiammatori: acido acetilsalicilico, carprofen, diclofenac sodico, diflunisal, etodolac, acido flufenamico, flunixin, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, indoprofen, ketoprofen, ketorolac, lornoxicam, loxoprofen, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, mesalamina, naproxen, acido nifiumico, piroxicam, salsalato, sulindac, suprofen, tenoxicam, acido tiaprofenico, acido tolfenamico, tolmetin, zomepirac, tomoxiprolo; analgesici: acetaminophen, acido acetilsalicilsalicilico, benoxaprofen, buprenorfina, butorfanolo, capsaicina, diacereina, diidrocodeina, etilmorfina, eugenolo, fenilbutazone, meptazinol, morfina, nalbuphine, pentazocina, tiorphan, tramadol, actarit; broncodilatatori: albuterolo, carbuterolo, clenbuterolo, difillina, etofillina, fenoterolo, ipratropium bromide, metaproterenolo, pirbuterol, salmeterolo, terbutalina, ciotropium bromide, zaprinast; espettoranti/mucolitici: ambroxolo, bromexina, guaiacol, sobrerolo; antiasmatici/antiallergici antiistaminici: cetirizine, cromoglicato, istamina, levocabastina, lodoxamide, montelukast, terfenadine, bromexina,· ACE-inibitori : captopril, enalapril, lisinopril, losartan, ramipril; beta bloccanti: alprenololo, atenololo, bupranololo, labetalolo, metipranololo, metoprololo, pindololo, propranololo, timololo; antitrombotici e vasodilatatori: acido acetilsalicilico, acetorphan, argatroban, clopidogrel, dalteparin, dipiridamolo, enoxaparin, iloprost, ozagrel, trifusal; antidiabetici: tolrestat, nicotinamide,· farmaci antitumorali: antramicina, daunorubicina, doxorubìcina, epirubicina, fluorouracile, methotrexate, vinblastina,· farmaci antiulcera: cimetidina, omeprazole, pantoprazole; farmaci antiiperlipidemici: lovastatina, pravastatina sale sodico, simvastatina,-antibiotici: amoxicillina, ampicillina, aztreonam, biapenem, carbenecillin, cefaclor, cefadroxil, cefamandole, cefatrizina, cefoxitin, clavulanic acid, dicloxacillina, imipenem, meclocycline, methacyclina, moxalactam, panipenem, sulbactam, azitromicina, eritromicina, josamicina, miocamicina, rifabutina, rifamide, rifamicina; antivirali: aciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir, ribavirin, vidarabine, zidovudine; inibitori del riassorbimento osseo: acido alendronico, acido etìdronico, acido pamidronico. 8. Composti o sali, o loro composizioni secondo le rivendicazioni 1-7 per uso come medicamento. 9. Impiego dei composti o sali, o loro composizioni secondo le rivendicazioni 1-7 per la preparazione di farmaci per l'applicazione terapeutica stress ossidativo. 10. Formulazioni farmaceutiche contenenti come principio attivo i composti o loro sali delle rivendicazioni 1-7.
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