ITMI982441A1 - Peptidi derivati da rantes con attivita' anti-hiv. - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PEPTIDI DERIVATI DA RANTES CON ATTIVITÀ' ANTI-HIV"
La presente invenzione ha per oggetto peptidi derivati da RANTES con attività inibitoria verso il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
I peptidi dell'invenzione sono utili per il trattamento di patologie associate all’infezione da virus quali l'HIV-l, altri lentiretrovirus dei primati (HIV-2, SIV) e altri virus che utilizzino i recettori per le chemiochine per legarsi alla superficie cellulare e/o penetrare nella cellula bersaglio, oppure anche per il trattamento di tutte le affezioni, quali ad esempio malattie su base allergica o autoimmunitaria, nelle quali le chemiochine svolgono un importante ruolo patogenetico.
Sfondo dell'invenzione
II termine chemiochine è usato per identificare una famiglia di citochine chemiotattiche caratterizzate da un grado significativo di analogia genetica strutturale e funzionale (Immunol. Today 1993, 14:24).
La maggior parte delle chemiochine note è classificata in due famiglie principali note con le sigle C-X-C e C-C, a seconda della configurazione di un motivo conservato di due cisteine nella loro sequenza (Ann. Rev. Immunol. 1994, 55:97-179).
Le chemiochine sono importanti mediatori delle risposte infiammatorie attraverso il reclutamento di specifiche popolazioni cellulari del sistema immunitario verso il sito dell'infiammazione; le chemiochine C-X-C sono generalmente attive sui granulociti neutrofili mentre le chemiochine C-C sono attive sui granulociti eosinofili e basofili, sui linfociti e sui monociti.
Alle chemiochine C-C appartengono RANTES, MIP-lcc e ΜΙΡ-1β che sono state proposte come possibili mediatori di malattie autoimmuni e allergiche.
Recentemente, è stato descritto per queste tre chemiochine uno specifico effetto antivirale nei confronti di lentiretrovirus dì primati (Science, 1995, 270:1811-1815).
RANTES è la più potente tra le C-C chemiochine che inibiscono l'infezione da HIV. Infatti, questa chemiochina si lega al recettore CCR5, che costituisce il principale corecettore per HIV-1 sulla membrana cellulare, in quanto viene utilizzato dalla maggioranza dei ceppi virali presenti nella popolazione e preferenzialmente trasmessi per via sessuale. Tale recettore rappresenta quindi un bersaglio primario per eventuali interventi terapeutici, soprattutto durante la fase asintomatica della malattia da HIV. Tuttavia, uno dei problemi che ostacolano l’eventuale uso delle chemiochine in terapia è la loro intrinseca attività prò-infiammatoria, in quanto la maggior parte di esse è coinvolta nel reclutamento dei .leucociti nei focolai di infiammazione e di infezione, e nella loro attivazione funzionale.
Attualmente esistono già informazioni preliminari relative ai domini responsabili dell'attività pro-infiammatoria di alcune chemiochine, ma non dell'attività antivirale. Numerosi studi condotti negli ultimi anni hanno suggerito che un elemento chiave per l'attivazione del recettore da parte della chemiochina si trova all'estremità NH2-terminale della molecola (J. Biol. Chem. 1991; 266:23128-23134; Biochem. Biophys. Comm.
1995, 211:100-105). Uno studio preliminare ( Nature, 1996, 383:400) ed uno studio più completo ( Science; 1997, 276-282) pubblicati di recente hanno infatti dimostrato come analoghi della chemiochina RANTES modificati all'estremità ΝH2terminale (mediante delezione di 8 aa. nel primo studio o legame covalente di un radicale chimico complesso [ammino-ossi-pentano o AOP] nel secondo) mantengano l'attività anti-HIV pur avendo una ridotta od assente capacità di indurre chemiotassi in vitro.
Peptidi corrispondenti alle sequenze di RANTES da 7-68 a 10-68 sono descritti in WQ97/44462. Mutanti di Rantes quali Leu-RANTES e Met-RANTES sono descritti in W096/17935 e W098/13495. Tuttavia, in applicazioni di tipo terapeutico, l'utilizzo di piccole molecole o peptidi è preferito, rispetto alla proteina intera, anche se in forma ricombinante per diverse ragioni, tra cui la facilità di sintesi e la possibilità di minimizzazione di eventuali effetti collaterali, dovuti a regioni della molecola non utili o addirittura dannosi. In letteratura si trovano infatti diversi esempi di peptidi in fase preclinica.per la terapia anti-HIV: 1) Judice et al, PNAS 94:13426,1997, dove vengono descritti peptidi strutturalmente rigidi derivati dalla subunità gp41 dell'envelope di HIV, che inibiscono la fusione della membrana cellulare; 2) Prieto et al. AIDS Res Hum Retroviruses 12:1023,1996, dove vengono descritti peptidi modificati (benzyl-conjugated) e derivati da CD4; oppure 3) Robinson et al, J Leuk Biol 63:94, 1998, che descrive l'attività di Indolicin 13-mer, un peptide naturale di origine bovina, neutrofilo e capace di inibire il virus HIV a dosi comprese tra 60 e 100 μΜ; 4) Heveker et al. Curr Biol 8:369, 1998: che descrive peptidi derivati dall'N-terminus di SDF-l, in grado di bloccare HIV e che, deleti dei primi due amminoacidi, diventano anche privi dell'attività prò-infiammatoria.
Descrizione dell'invenzione
Si sono ora trovati peptidi derivati da RANTES che risultano particolarmente attivi nell’inibire l'infezione virale da HIV.
I peptidi dell'invenzione hanno da 18 a 25 amminoacidi con sequenza omologa o corrispondente alla sequenza 10-34 di RANTES.
I peptidi dell'invenzione possono essere costituiti da amminoacidi naturali della serie D o L o da amminoacidi modificati o "non-proteici".
L'omologia di sequenza dei peptidi dell'invenzione con le regioni di RANTES sopra citate, ad esempio con la sequenza compresa tra L'amminoacido 10 e 1'amminoacido 34 della sequenza nativa di RANTES, è preferibilmente di almeno il 40%, preferibilmente almeno l'80% e più preferibilmente di almeno il 90%.
Le sostituzioni degli amminoacidi naturali della sequenza nativa sono preferibilmente di tipo conservativo, sia con altri amminoacidi naturali sia con amminoacidi non proteici.
Per sostituzione conservativa si intende, per esempio, la sostituzione di una amminoacido idrofobico con un altro amminoacido idrofobico, di un amminoacido basico, con un altro amminoacido basico e così via.
In un aspetto, l'invenzione fornisce derivati di detti peptidi, modificati chimicamente allo scopo di aumentarne la stabilità in vivo.
Un ulteriore aspetto dell'invenzione fornisce proteine chimeriche ottenute inserendo mediante tecniche convenzionali il dominio antivirale descritto sopra in proteine dotate di caratteristiche biologiche desiderate.
L'invenzione riguarda infine composizioni farmaceutiche antivirali, antiinfiammatorie e antiallergiche contenenti come principio attivo i peptidi o le proteine sopra definiti.
Peptidi preferiti dell'invenzione hanno la seguente formula generale (I):
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 -X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20
in cui:
XI = H, Ace, oppure un qualunque amminoacido sia N-acilato che non acilato, oppure un dipeptide di sequenza Y1-Y2 sia N-acilato che non acilato in cui Y1 ed Y2, uguali o diversi tra loro, corrispondono ad un qualunque amminoacido;
X2 = un qualunque amminoacido idrofobico;
X3 = Ala, Pro, Val, Thr, Ile, tioprolina, idrossiprolina;
X4 = un qualunque amminoacido idrofobico;
X5 = un qualunque amminoacido idrofobico;
X6 = Ala, Pro, Val, Thr, Ile, tioprolina, idrossiprolina;
X7 = un qualunque amminoacido basico;
X8 = Pro, Val, Thr, Ile, tioprolina, idrossiprolina;
X9 = Leu, Ile, Val, Thr, Chg, Cha;
X10 = Pro, Val, Thr, Ile, tioprolina, idrossiprolina;
XII = un qualunque amminoacido basico;
X12 = Ala, Aib, Ser, Gly;
X13 = un qualunque amminoacido basico;
X14 = un qualunque amminoacido idrofobico;
X15 un qualunque amminoacido basico;
X16 un qualunque amminoacido;
X17 un qualunque amminoacido idrofobico;
xia un qualunque amminoacido idrofobico;
X19 un qualunque amminoacido idrofobico;
X20 = OH, NH2, Gly, oppure un qualunque amminoacido idrofobico.
Sono particolarmente preferiti prodotti in cui:
XI = H, Ace, Gly, Phe, Cha, Tyr, INal, 2Nal, Trp, Asn, Cys, Ace-Cys, oppure un dipeptide di sequenza Y1-Y2, sia N-acilato che non acilato in cui Y1 ed Y2, uguali o diversi tra loro, corrispondono ad un qualunque amminoacido;
X2 = Phe, Cha, Tyr, INal, 2Nal, Trp;
X3 = Ala, Pro, Val, Thr, Ile;
X4 = Tyr, Phe, Cha, INal, 2Nal, Trp;
X5 = Ile, Leu, Val, Thr, INal, 2Nal, Phe, Tyr, Trp;
X6 = Ala, Pro, Val, Thr, Ile;
X7 = Lys, Arg, His, Orn, Dab, Dap, Pba;
X8 = Pro, Val, Thr, Ile;
X9 = Leu, Ile, Val, Thr, Chg, Cha;
X10 = Pro, Val, Thr, Ile;
XII = Lys, Arg, His, Orn, Dab, Dap, Pba;
X12 = Ala, Aib, Ser, Gly;
XI3 = Lys, Arg, His, Orn, Dab, Dap, Pba;
X14 = Ile, Phe, Tyr, Trp, INal, 2Nal, Cha, Leu;
XI5 = Lys, Arg, His, Orn, Dab, Dap, Pba;
XI6 = qualunque amminoacido;
XI7 = Tyr, Ile, Phe, Trp, INal, 2Nal, Cha, Leu;
X18 = Phe, Ile, Tyr, Trp, INal, 2Nal, Cha, Leu;
X19 = Tyr, Ile, Phe, Trp, INal, 2Nal, Cha, Leu;
X20 = OH, NH2, Gly, Phe, Tyr, Trp, INal, 2Nal.
Il termine "qualunque amminoacido" qui adoperato si riferisce agli isomeri L e D sia di amminoacidi naturali sia di amminoacidi "non proteici" comunemente adoperati nella chimica dei peptidi per la preparazione di analoghi sintetici di peptidi naturali. a -amminoacidi sostituti e non sostituiti nelle posizioni a e β sia di configurazione L che D ed amminoacidi α-β insaturi sono indicati tra gli amminoacidi non proteici.
Gli amminoacidi naturali sono glieina, alanina, vaiina, leucina, isoleucina, serina, metionina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptofano, cisteina, prolina, istidina, acido aspartico, asparagina, acido glutammico, glutammina, acido γcarbossiglutammico, arginina, ornitina, lisina.
Esempi di amminoacidi "non proteici" sono norleucina, norvalina, alloisoleucina, 1-naftil-alanina (INal), 2-naftilalanina (2Nal) allotreonina, omoarginina, tioprolina, deidroprolina, idrossiprolina, acido pipecolico, acido azetidinico, omoserina, cicloesilglicina (Chg), acido a-amminon-butirrico (Aba), cicloesilalanina (Cha), acido amminofenilbutirrico (Pba), fenilalanine mono e di sostituite nelle posizioni orto, meta e para dell'anello aromatico con uno o più dei seguenti gruppi: β-2- e 3-tienilalanìna, β-2- e 3-furanilalanina, β-2-, 3- e 4-piridilalanina, β-(1- o 2-naftil)alanina, derivati O-alchilati della serina, treonina e tirosina, cisteina S-alchilata, omocisteina S-alchilata, lisina ε-alchilata, ornitina δ-alchilata, a,α-dimetilglicina (Aib), acido α-amminociclopropan-carbossilico (AC3C), acido aamminociclobutancarbossilico (Ac4c), acido a-amminociclopentancarbossilico (AC5C), acido oc-amminocicloesancarbossilico (Acgc), dietilglicina (Deg), dipropilglicina (Dpg), difenilglicina (Dph), deidroalanina (δ-Ala), deidrotirosina (δ-Tyr) e deidroleucina (δ-Leu), β-alanina (β-Ala), acido 2,3-diamminopropionico (Dap). Altri amminoacidi non proteici sono quelli identificati in: "Diversity of Synthetic Peptides", Konishi et al., First International Peptide Symposium, Kyoto, Japan, 1997.
Esempi di amminoacidi idrofobici, sia naturali che non naturali, di configurazione L o D, sono: glieina, alanina, vaiina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, tirosina, triptofano, prolina, norleucina, norvalina, alloisoleucina, allotreonina tioprolina, deidroprolina, acido pipecolico, acido azètidinico, cicloesilglicina (Chg), acido a-ammino-n-butirrico (Aba), cicloesilalanina (Cha), fenilalanine mono e di sostituite nelle posizioni orto, meta e para dell'anello aromatico con uno o più dei seguenti gruppi: β-2- e 3tienilalanina, β-2- e 3-furanilalanina, β-2-, 3- e 4-piridilalanina, β-(1- o 2- naftil)alanina, derivati O-alchilati della serina, treonina e tirosina, cisteina S-alchilata, omocisteina S-alchilata, lisina ε-alchilata, ornitina δalchilata, a,a-dimetilglicina (Aib), acido oc-amminociclopropancarbossilico (AC3C), acido a-amminociclobutancarbossilico (AC4C), acido a-amminociclopentancarbossilico (AC5C), acido aamminocicloesancarbossilico (Acgc), dietilglicina (Deg), dipropilglicina (Dpg), difenilglicina (Dph), deidroalanina (δ-Ala), deidroleucina (δ-Leu). Altri amminoacidi non proteici sono quelli identificati in: "Diversity of Synthetic Peptides", Konishi et al., First International Peptide Symposium, Kyoto, Japan, 1997.
Esempi di amminoacidi basici, sia naturali che non naturali, di configurazione L o D, sono: istidina, arginina, ornitina, lisina, acido amminofenilbutirrico (Pba), lisina εalchilata, ornitina δ-alchilata. acido 2,3-diamminopropionico (Dap), 2,4-diamminobutirrico (Dab). Altri amminoacidi non proteici sono quelli identificati in: "Diversity of Synthetic Peptides", Konishi et al., First International Peptide Symposium, Kyoto, Japan, 1997.
I. composti di formula generale I possono essere anche adoperati in combinazione con opportuni controioni, purché compatibili con le specifiche applicazioni.
I composti dell'invenzione possono essere sintetizzati con le varie tecniche che sono note dalla letteratura, si veda ad esempio Schroeder et al. "The Peptides" voi 1, Academic Press, 1965; Bodanszky et al. "Peptide Synthesis" Interscience Publischer, 1966; Barany & Merrifield, "The peptides; Analysis, Synthesis, Biology" , 2, Capitolo 1, Academic Press, 1980. Queste tecniche includono sintesi peptidica in fase solida, sintesi peptidica in soluzione, metodiche sintetiche di chimica organica, oppure una qualunque combinazione di esse. Lo schema di sintesi prescelto dipenderà naturalmente dalla composizione della particolare molecola. Di preferenza, essendo le molecole rivendicate interamente su base peptidica, sono utilizzate metodiche sintetiche basate su appropriate combinazioni di tecniche in fase solida e di metodi classici in soluzione, che comportano bassi costi produttivi in particolare su scala industriale. Nel dettaglio tali metodiche consistono nella: i) Sintesi in soluzione di frammenti della catena peptidica attraverso l'accoppiamento successivo di amminoacidi N-protetti, opportunamente attivati, ad un amminoacido o ad una catena peptidica C-protetta, con isolamento degli intermedi, successiva deprotezione selettiva delle estremità N e C-terminali di detti frammenti ed accoppiamento di essi fino all'ottenimento del peptide desiderato. Infine, ove necessario, si deproteggono le catene laterali.
ii) Sintesi in fase solida della catena peptidica dall’estremità C-terminale verso quella N-terminale su di un supporto polimerico insolubile. Il peptide viene rimosso dalla resina per idrolisi con acido fluoridrico anidro o con acido trifluoroacetico in presenza degli opportuni scavengers, con la concomitante deprotezione delle catene laterali.
Sequenze particolarmente preferite sono le seguenti:
Tali sequenze e peptidi possono essere inserite in o collegate a sequenze di proteine fisiologiche che agiscono da carrier non tossico per il dominio antivirale, più specificamente HIV-soppressivo.
Esempi di proteine fisiologiche sono costituiti da albumina umana o dal frammento Fc γ dell'immunoglobulina IgG umana.
Le estremità NH2 e COOH terminali possono essere funzionalizzate così da rendere i peptidi più resistenti alle protessi oppure i peptidi possono essere ciclizzati.
Alcuni peptidi dell'invenzione sono stati esaminati per verificare la loro attività inibitoria nei confronti del virus HIV-1 . Sono stati impiegati due diversi test: il test di infezione acuta "cell-free" ed il test di inibizione della formazione di sincizi. Il primo test valuta la crescita di HIV-1 in cellule mononucleate primarie pre-attivate in vitro ed è più vicino al modello naturale di infezione. Il test di inibizione dei sincizi valuta invece la capacità di un inibitore di bloccare la fusione di membrana indotta da HIV e impiega cellule di una linea continua T CD4+ (PM1) cronicamente infettata con un ceppo CCR5-dipendente di HIV-1 (PMlBaL). In ambedue i test, le cellule venivano pre-trattate con i peptidi prima dell'esposizione al virus o alle cellule infettate. Per ogni peptide sono state testate concentrazioni scalari per poter calcolare la dose inibitoria 50% (ID50), ovvero la dose capace di ridurre del 50% i valori dei controlli non trattati. I valori di ID50 (espressi come valori micromolari) di diversi peptidi nel test di infezione acuta sono illustrati nella seguente Tabella: _ _
Tabella
Come si può vedere dalla Tabella, i due peptidi ac-RANTES F12-Y29-am e ac-RANTES Cll-Y29-am (n. 1-2) mostravano un marcato aumento della capacità di bloccare l'infezione acuta da parte del ceppo CCR5-dipendente HIV-lBaL (ovvero una minore ID50) . Altri peptidi di RANTES, usati come controllo (A, B, C), non dimostravano alcuna attività antivirale alle dosi testate. Invece un peptide ciclico RANTES C11-C34 mostrava una buona attività inibitoria. In accordo con quanto osservato nel test di infezione acuta, i peptidi n. 1 e 2 mostravano anche un 'aumentata capacità di bloccare la formazióne di sincizi nel sistema della linea PM1 infettata da HIV-lBaL.
I peptidi dell'invenzione sono risultati incapaci di indurre attivazione del recettore CCR-5 e non sono pertanto in grado di indurre effetti prò-infianimatori tossici.
I peptidi dell'invenzione o loro derivati, o proteine chimeriche che li contengono, possono essere utilizzati nella terapia o profilassi dell'AIDS e delle altre patologie associate all'infezione da parte di lentiretrovirus dei primati, ovvero di altri virus che utilizzino recettori per le chemiochine come recettori di membrana. I peptidi dell'invenzione possono essere utilizzati anche per il trattamento di malattie allergiche o autoimmuni di ogni altra patologia in cui le chemiochine giochino un ruolo nella patogenesi e nelle manifestazioni cliniche. Allo scopo, saranno somministrati opportunamente formulati in composizioni farmaceutiche secondo quanto descritto ad esempio in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Publishing Company, New York, U.S.A..
Le composizioni secondo l'invenzione conterranno una quantità efficace dei peptidi (o loro derivati e proteine chimeriche), per esempio da 0,1 a 100 mg e saranno somministrate preferibilmente per via parenterale, in particolare per via sottocutanea o intramuscolare. Il dosaggio giornaliero dipenderà ovviamente da più fattori, quali gravità della patologia, peso, sesso ed età del paziènte e sarà scelto di volta in volta sulla base degli studi tossicologici, farmacocinetici e farmacodinamici di ogni singolo peptide o derivato. In linea di massima, il dosaggio giornaliero di peptide potrà comunque essere compreso tra 10 e 1500 μmol /kg di peso corporeo e il trattamento potrà essere continuato anche per lunghi periodi. Sono anche possibili altre vie di somministrazione, ad esempio quella orale, ricorrendo alla formulazione dei peptidi in liposomi o altre tecniche note per la somministrazione di peptidi o proteine per via gastroenterica, quali quelle descritte in W093/25583.
I peptidi dell'invenzione possono essere anche utilizzati per produrre anticorpi anti-peptidi e quindi anticorpi antiidiotipo diretti contro 1'anticorpo antipeptide, simulando così il peptide originale con il sito attivo di un anticorpo o ancora per lo sviluppo di peptido-mimetici ad azione antivirale o per lo sviluppo di farmaci antagonisti dei recettori delle chemiochine .
L'uso di tali anticorpi, eventualmente umanizzati, offrirebbe il vantaggio di diffusibilità e stabilità,·nonché di una lunga emivita in vivo.
Le tecniche per la produzione di anticorpi anti-idiotipi e gli anticorpi umanizzati sono descritte ad esempio in WO 86/1539 e in EP-A-481790.
I peptidi dell'invenzione sono anche utili per la preparazione di vaccini e per applicazioni diagnostiche o di ricerca, ad esempio per la caratterizzazione strutturale del sito di attività mediante modellistica molecolare computerizzata e/o studi cristallografici o NMR.
I seguenti Esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
Esempio 1
Sintesi del peptide Ace-Phe-Ala-Tyr-Ile-Ala-Arg-Pro-Leu-Pro-Arg-Ala-His-Ile-Lys-Glu-Tyr-Phe-Tyr- NH21 corrispondente al composto di formula generale (I) in cui: XI = Ace; X2 = Phe; X3 = Ala; X4 = Tyr; X5 = Ile; X6 = Ala; X7 = Arg; X8 = Pro; X9 = Leu; X10 = Pro; Xll = Arg; X12 = Ala; X13 = His; X14 - Ile; X1B = Lys; X16 = Giu; X17 = Tyr; X18 = Phe; XI9 - Tyr; X20 = NH2 Questo composto è stato sintetizzato mediante la strategia di sintesi peptidica in fase solida. In particolare è stata utilizzata la metodologia che-impiega quale gruppo protettore della funzione α-amminica il gruppo Fmoc.·Inoltre tale sintesi è stata condotta utilizzando un sintetizzatore di peptidi automatico, che opera in flusso continuo. La sintesi è stata condotta utilizzando un supporto solido che consente di ottenere il peptide come C-terminale ammide . E' stata utilizzata una scala di sintesi di 0,2 mmol, usando una sostituzione della resina pari a 0,50 mmol/g. Per la rimozione del gruppo Fmoc dalla funzione α-amminica di ogni residuo, dopo l'accoppiamento, è stata utilizzata una soluzione al 20% in volume di piperidina in DMF. Due trattamenti successivi di 3 e 7 minuti, rispettivamente, sono stati utilizzati per ogni ciclo. Gli aminoacidi sono stati inseriti in stadi successivi, e le condizioni e le metodologie impiegate per ogni singolo residuo sono quelle comunemente adoperate in questo tipo di sintesi .
Al termine della sintesi l'estremità N-terminale è stata acetilata per trattamento con una soluzione al 20% in volume di anidride acetica in DNIF. Sono stati impiegati 10 mi di tale soluzione ed il trattamento è stato condotto per 20 minuti. Il distacco del peptide dalla resina e la contemporanea rimozione dei gruppi protettori delle catene laterali è stata effettuata impiegando una miscela di etanditiolo/anisolo/ TFA nel rapporto 0,25/ 0,25/ 9,5 (in volume) a 0°C per 2 h. La resina è stata filtrata, ed il peptide grezzo è stato precipitato dalla soluzione acida con etere etilico. 0,193 g di prodotto grezzo sono stati ottenuti sotto forma di polvere. E' stata ottenuta una resa del 42%, basata sul livello di sostituzione della resina. L'omogeneità del prodotto è stata ricavata dall'analisi mediante HPLC analitico, che ha mostrato la presenza di un singolo picco principale ad un tr = 16,5 min. Il materiale grezzo è stato purificato mediante RP-HPLC preparativo. Sono stai ottenuti 0,038 g di prodotto puro. L'analisi mediante HPLC analitico ha confermato la purezza del prodotto. L'identità del prodotto è stata confermata mediante spettrometria di massa MALDI-TOF, che ha confermato l'atteso peso molecolare di 2294 urna.
Esempio 2
Inibizione dell'infezione virale
L'abilità dei mutanti, ottenuti come descritto nell'Esempio 2, di inibire l'infezione da parte del ceppo prototipico macrofago-tropico, HIV-lBaL, è stata misurata in culture primarie di cellule mononucleari attivate da sangue periferico. La metodica utilizzata per infettare PBL e per valutare la produzione di antigene p24 è stata descritta in letteratura
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Peptidi aventi da 18 a 25 amminoacidi con sequenza omologa o corrispondente alla sequenza 10-34 di RANTES.
- 2. Peptidi secondo la rivendicazione 1 aventi un'omologia di almeno il 40% con la sequenza compresa tra l'amminoacido 10 e 1'amminoacido 34 della sequenza nativa di RANTES.
- 3. Peptidi secondo la rivendicazione 1 o 2 funzionalizzati all'estremità N- o C-terminale.
- 4. Peptidi secondo la rivendicazione 1 di formula XI-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 -X9-X10-Xll-X12-X13-X14-XI5-XI6-XI7-XI8-X19-X20 in cui: XI = H, Ace, oppure un qualunque amminoacido sia N-acilato che non acilato, oppure un dipeptide di sequenza Υ1-Ύ2 sia N-acilato che non acilato in cui Y1 ed Y2, uguali o diversi tra loro, corrispondono ad un qualunque amminoacido; X2 = un qualunque amminoacido idrofobico; X3 = Ala, Pro, Val, Thr, Ile, tioprolina, idrossiprolina; X4 = un qualunque amminoacido idrofobico; X5 = un qualunque amminoacido idrofobico; X6 = Ala, Pro, Val, Thr, Ile, tioprolina, idrossiprolina; X7 = un qualunque amminoacido basico; X8 = Pro, Val, Thr, Ile, tioprolina, idrossiprolina; X9 = Leu, Ile, Val, Thr, Chg, Cha; X10 = Pro, Val, Thr, Ile, tioprolina, idrossiprolina; Xll = un qualunque amminoacido basico; X12 = Ala, Aib, Ser, Gly; X13 = un qualunque amminoacido basico; X14 = un qualunque amminoacido idrofobico; X15 = un qualunque amminoacido basico; X16 = un qualunque amminoacido; XI7 = un qualunque amminoacido idrofobico; X18 = un qualunque amminoacido idrofobico; X19 = un qualunque amminoacido idrofobico; X20 = OH, NH2, Gly, oppure un qualunque amminoacido idrofobico.
- 5. Peptidi secondo la rivendicazione 4 in cui: XI = H, Ace, Gly, Phe, Cha, Tyr, INal, 2Nal, Trp, Asn, Cys, Ace-Cys, oppure un dipeptide di sequenza Y1-Y2 sia N-acilato che non acilato in cui Y1 ed Y2, uguali o diversi tra loro, corrispondono ad un qualunque amminoacido; X2 = Phe, Cha, Tyr, INal, 2Nal, Trp; X3 = Ala, Pro, Val, Thr, Ile; X4 = Tyr, Phe, Cha, INal, 2Nal, Trp; X5 = Ile, Leu, Val, Thr, INal, 2Nal, Phe, Tyr, Trp; X6 = Ala, Pro, Val, Thr, Ile; X7 = Lys, Arg, His, Orn, Dab, Dap, Pba,-X8 - Pro, Val, Thr, Ile; X9 = Leu, Ile, Val, Thr, Chg, Cha; X10 = Pro, Val, Thr, Ile; Xll = Lys, Arg, His, Orn, Dab, Dap, Pba; X12 = Ala, Aib, Ser, Gly,-X13 = Lys, Arg, His, Orn, Dab, Dap, Pba; X14 = Ile, Phe, Tyr, Trp, INal, 2Nal, Cha, Leu; X15 = Lys, Arg, His, Orn, Dab, Dap, Pba; X16 = qualunque amminoacido; X17 = Tyr, Ile, Phe, Trp, INal, 2Nal, Cha, Leu; XI8 =‘Phe, Ile, Tyr, Trp, INal, 2Nal, Cha, Leu; X19 = Tyr, Ile, Phe, Trp, INal, 2Nal, Cha, Leu; X20 = OH, NH2, Gly, Phe, Tyr, Trp, INal, 2Nal.
- 6. Peptidi secondo la rivendicazione 5 aventi le sequenze Ace -FAYIARPLPRAHIKEYFY-NH2 Ace -CFAYIARPLPRAHIKEYFY-NH2
- 7. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo i peptidi delle rivendicazioni 1-6.
- 8. Vaccini contenenti un peptide delle rivendicazioni 1-6.
- 9. Uso dei peptidi delle rivendicazioni 1-6 per la preparazione di medicamenti anti-HIV.
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