ITMI981997A1

ITMI981997A1 - Processo per la produzione di ormoni tiroidei

Info

Publication number: ITMI981997A1
Application number: IT98MI001997A
Authority: IT
Inventors: Enrico Moretti; Piergiuseppe Mazza
Original assignee: Bracco Spa
Priority date: 1998-09-11
Filing date: 1998-09-11
Publication date: 2000-03-11
Also published as: IT1302201B1; ITMI981997A0

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PRODUZIONE DI ORMONI TIROIDEI"

La presente invenzione ha per oggetto un processo per la produzione di ormoni tiroidei e/o dei loro derivati.

Il sale sodico dell'isomero levo della tiroxina, così come la levo triiodotironina, vengono utilizzati nella cura delle alterazioni dovute all'ipotiroidismo quali gozzo, ipofunzione tiroidea, flogosi della tiroide e profilassi di recidive dopo interventi chirurgici. Mentre per le terapie di attacco è utile il ricorso alla triiodotironina, per le terapie di mantenimento è preferibile ricorrere alla tiroxina la cui azione,più lenta e protratta, consente una maggiore maneggevolezza del farmaco.

La forma levo della tiroxina è due volte più attiva della forma racemica, mentre la forma destro ha solo una piccola attività fisiologica; pertanto le forme levo della triiodotironina e della tiroxina sono utilizzate come ormoni tiroidei mentre la forma destro della tiroxina viene vantaggiosamente utilizzata nella produzione di agenti antiiperlipoproteici.

Il sale sodico dell1amminoacido L-tiroxina in passato veniva principalmente ottenuto a partire da estratti di tiroide di animali domestici.

Shiba e al. (Arch. Biochem. Biophys., 140, 90 (1970)) proposero un modello di biosintesi non enzimatica della tiroxina a partire dalla 3,5-diiodo-L-tirosina in cui il prodotto veniva isolato con una resa globale dell'8%.

L'articolo di Chalmers e al., J. Chem. Soc. 1949, 3424 riporta la prima sintesi sistematica in cui la levo -tiroxina e il suo sale sodico vengono ottenuti con resa complessiva del 26% a partire da L-tirosina.

Questo processo,riassunto nel seguente Schema 1,

comprende i seguenti stadi:

a) nitrazione con HNO3 della L-tirosina (composto 1)sospesa in H2SO4; b) protezione mediante acetilazione con anidride acetica del gruppo amminico della L-tirosina;

c) esterificazione con etanolo, in presenza di acido p-toluensolfonico, del composto (III);

d) preparazione del difeniletere (composto V) per reazione dell'estere di formula (IV) con p-toluensolfonilcloruro in piridina e reazione dell'addotto ottenuto con p-metossifenolo;

e) riduzione catalitica del dinitro difeniletere di formula (V) e successiva conversione della diammina ottenuta (composto VI) nella 3,5-diiodo-L-tironina corrispondente (composto VII) mediante reazione di Sandmeyer e successiva rimozione dei gruppi protettori dell'amminoacido per trattamento del composto VII con una miscela di acido iodidrico ed acido acetico;

f) iodurazione del composto VIII con KI3 in soluzione di etilammina e precipitazione della L-tiroxina (composto IX)con HC1 a pH 4-5; g) soluzione della L-tiroxina in alcool etilico e NaOH 2N, acidificazione con HC1 a pH 4-5 della soluzione scaldata a riflusso, filtrazione della L-tiroxina ottenuta per raffreddamento, aggiunta del solido cristallino ad una soluzione bollente di carbonato di sodio,raffreddamento e cristallizzazione del sale monosodico della L-tiroxina.

Questa sintesi ha indubbiamente costituito un notevole progresso rispetto all'estrazione da prodotti naturali. Tuttavia essa prevede lunghi e laboriosi passaggi di purificazione degli intermedi ed implica l'uso di reagenti e/o solventi e condizioni di reazione che non sono compatibili con le attuali normative relative alla tutela della salute e dell'ambiente e non sono più proponibili per una applicazione di tipo industriale.

Miglioramenti a questa preparazione sono riportati in US 2,889,363 e US 2,889,364, in cui la è descritta una sintesi biomimetica della L-tiroxina,comprendente l'incubazione aerobica della N-acil-3,5-diiodo-L-tirosina e successiva idrolisi acida della N-acil-tiroxina ottenuta (resa della reazione di incubazione 20-40%). Non è citata, tuttavia, la resa globale della reazione.

In WO 96/11904 è descritto un ulteriore miglioramento al processo sopra indicato che prevede la preparazione dell'etere bifenilico della tiroxina mediante coupling ossidativo catalizzato da sali di manganese della diiodo-L-tirosina opportunamente protetta. In tale processo la L-tiroxina viene isolata e purificata come cloridrato solido cristallino che viene successivamente trasformato nel corrispondente sale sodico.

Oggetto della presente invenzione è un processo per la produzione di ormoni tiroidei che permette, tra gli altri, di ottenere la L-tiroxina di notevole grado di purezza e con rese industriali globali dell'ordine del 35-40%.

Rispetto alla preparazione descritta da Chalmers e al., J. Chem. Soc. 1949, e brevemente riportata, il processo dell'invenzione consente un sensibile miglioramento delle condizioni di reazione dal punto di vista della sicurezza e della tutela ambientale,una sensibile riduzione dei tempi e dei costi di lavorazione e l'isolamento di L-Tiroxina particolarmente pura con un aumento complessivo della resa di processo almeno del 10-15%. In particolare, ad esempio, il processo della presente invenzione consente generalmente di isolare i prodotti dei successivi stadi del processo per cristallizzazione diretta degli stessi dalle miscele di reazione. In tal modo vengono evitate le purificazioni dei grezzi tramite solubilizzazione in solventi generalmente organoclorurati, lavaggio con miscele acquose acide e basiche delle fasi organiche ed eventuali ulteriori purificazioni su colonna dei residui. Tali operazioni infatti, oltre a prolungare notevolmente i tempi di lavorazione,portano alla formazione di prodotti secondari difficilmente eliminabili.

Nel processo della presente invenzione la tiroxina così come la triiodotironina e/o i loro derivati possono essere convenientemente preparati a partire dall'amminoacido naturale L-tirosina con un processo che prevede la nitrazione dell'amminoacido, l'isolamento del prodotto di nitrazione come sale sodico e l'opportuna protezione delle sue funzioni carbossilica ed amminica mediante, ad esempio, esterificazione ed acetilazione rispettivamente, delle stesse. Detta esterificazione può essere vantaggiosamente condotta utilizzando un alcool e SOCI2 e l'estere così ottenuto viene isolato per cristallizzazione diretta, dalla miscela di reazione, favorita da una semplice diluizione della stessa con acqua e successivo raffreddamento. Particolarmente preferito è il processo in cui l'alcool usato è 1'etanolo e la reazione di esterificazione viene condotta utilizzando dietilsolfito precedentemente preparato a partire da etanolo e cloruro di tionile.

Nel processo dell'invenzione l'amminoacido così protetto viene fatto reagire con p-toluensolfonilcoruro e p-metossifenolo, in piridina, ottenendo l'etere bifenilico corrispondente. Secondo la letteratura, dopo l'allontanamento della piridina, il grezzo veniva ripreso con cloruro di metilene e la soluzione ottenuta veniva sottoposta a lavaggi in continuo con acido cloridrico prima e soda diluita poi. Nel processo dell'invenzione, invece, dopo l'allontanamento della piridina, il residuo viene ripreso con un opportuno alcool e diluito con acqua e dalla miscela idroalcolica ottenuta, tamponata con una opportuna base, il prodotto cristallizza per semplice raffreddamento della miscela stessa. Per opportuno alcool si intende un alcool C1-C3 e detto alcool costituisce dal 50 al 90% di detta miscela idroalcolica. Per opportuna base si intende,ad esempio,il carbonato o il bicarbonato di sodio o la soda acquosa. Nel processo preferito l'alcool usato è 1'etanolo e la miscela viene tamponata con NaHCX3. Particolarmente preferito è il processo in cui l'etanolo rappresenta il 75% della miscela idroalcolica.

Nel processo dell'invenzione il dinitro difeniletere (conposto V) così ottenuto viene sciolto ed idrogenato in una miscela idroalcolica da cui la diammina ottenuta cristallizza direttamente per raffreddamento. Per miscela idroalcolica si intende una miscela di acqua e di un alcool inferiore C1-C3 in cui l'acqua può costituire tra lo 0 ed il 50% del totale.Particolarmente preferito è il processo in cui l'alcool usato è l'etanolo e l'acqua costituisce il 20-30% di detta miscela.

Il brevetto GB 671070 riferisce che la reazione di diazotazione della diairanina ottenuta viene vantaggiosamente condotta per aggiunta di una soluzione di detta ammina in H2SO4/CH3COOH ad una soluzione del nitrito in H2SO4 cautamente diluita, a freddo, con CH3COOH. In tale brevetto si sostiene che la reazione deve essere condotta in assoluta assenza di acqua.

Noi abbiamo invece sorprendentemente trovato che la reazione di diazotazione della diammina precedentemente preparata può essere condotta, con ottimi risultati, per diretto colaggio proprio di una soluzione acquosa dell'opportuno nitrito nella soluzione della diammina in CH3COOH/H2SO4, e successiva aggiunta di una soluzione acquosa di urea. Il brevetto precedentemente citato riferisce inoltre che la decomposizione del prodotto di diazotazione è vantaggiosamente condotta in presenza di un solvente organico immiscibile con l'acqua in cui il diiododifeniletere ottenuto sia invece solubile. Anche in questo caso sono quindi previste le fasi di lavaggio della fase organica e la successiva purificazione del grezzo ottenuto per evaporazione della stessa e cristallizzazione da etanolo.

Nel processo dell'invenzione, invece, il sale di diazonio così preparato viene colato direttamente in una soluzione di agente iodurante sciolto in un solvente opportuno e raffreddato ad una temperatura compresa tra 10 e 25 °C. Per solvente opportuno si intende la semplice acqua deionizzata oppure una miscela di acqua e di un secondo solvente che favorisce la precipitazione del prodotto di iodurazione per semplice diluizione con acqua e raffreddamento della miscela di reazione stessa. L'uso di detto solvente che consente sia una notevole riduzione dei tempi di lavorazione che un contemporaneo aumento della resa è caratterizzante del processo dell'invenzione. Il solvente da usarsi in miscela con l'acqua è preferibilmente scelto tra acido acetico ed un chetone C3-C6. Particolarmente preferiti sono: l'acetone e il metil isobutil chetone. Il diiododerivato così ottenuto viene saponificato con miscela HI/CH3COOH,in presenza di HC1, e la 3,5-diiodotironina ottenuta cristallizza per semplice diluizione con acqua della miscela di reazione. Detto conposto viene ulteriormente iodurato con KI3, in presenza,di etilammina. Per acidificazione a pH 5-6 della miscela di reazione precedentemente decolorata con sodio bisolfito, si ha precipitazione dell'ormone grezzo. Nel processo dell'invenzione detto conposto viene sciolto in etanolo e soda ad una temperatura conpresa tra 40 e 70 e preferibilmente tra 50 e 60°C. Per acidificazione con acido acetico di questa soluzione si può isolare la tiroxina come pure eventualmente la triiodotironina come basi libere.

La maggior parte dei prodotti secondari che si possono formare durante la preparazione della L-tiroxina presenta una prepria attività biologica per cui è importante che questo prodotto ne sia il più possibile privo. E' stato sorprendentemente verificato che se si usa il sale disodico della L-tiroxina come prodotto di partenza per la preparazione del sale monosodico corrispondente si ottiene un prodotto di purezza superiore,non ottenibile partendo dalla L-tiroxina come base libera.

Nel processo dell'invenzione, quindi, la soluzione della tiroxina in etanolo e soda viene raffreddata ad una temperatura conpresa tra 40 e 5°C e preferibilmente tra 35 e 15*C ed il sale disodico dell'ormone viene isolato come solido cristallino e filtrato. Detto sale viene quindi sciolto in acqua e la soluzione ottenuta viene acidificata e riscaldata.Per aggiunta di Na2CO3 e successivo raffreddamento di detta soluzione ad una temperatura conpresa tra 50 e 0°C e preferibilmente tra 40 e 15 °C si ha cristallizzazione del corrispondente sale monosodico. ;Un ulteriore aspetto della presente invenzione è perciò costituito dall'isolamento del sale sodico della L-tiroxina a partire dal sale disodico solido cristallino piuttosto che dalla base libera corrispondente. ;Il sale disodico della L-tiroxina, nella sua forma solida cristallina,costituisce un utile intermedio nel processo della presente invenzione. Esso, inoltre, è nuovo e costituisce un ulteriore aspetto della presente invenzione. ;Detta invenzione comprende, inoltre, l'uso del sale disodico della L-tiroxina in forma solida cristallina in un processo per la produzione della L-tiroxina sia come sale sodico che cerne base libera come pure del sale disodico della L-3,5,3'-triodotironina in forma solida cristallina in un processo per la produzione della L-3,5,3'.- triiodotironina sia come base libera che come sale monosodico. Ed ancora, analogamente, l’uso del corrispondente sale disodico della D-tiroxina in forma solida cristallina nella preparazione della D-tiroxina sia come sale sodico che come base libera. ;Oggetto della presente invenzione è, quindi, un processo per la preparazione di ormoni tiroidei e/o dei loro sali con metalli alcalini come pure dei loro derivati che comprende i seguenti stadi: ;1) nitrazione della L-tirosina ed isolamento del dinitroderivato (composto II)come sale sodico; ;2) protezione del gruppo amminico della dinitro-L-tirosina con un opportuno grippo protettivo; ;3) protezione con un opportuno grippo protettivo della funzione carbossilica del composto (III)ottenuto nello.stadio 2; ;4) condensazione del prodotto dello stadio 3 {conposto IV) con pmetossifenolo; ;5) riduzione, con un opportuno agente riducente, del prodotto della condensazione, composto V, al corrispondente diammino derivato (composto VI); ;6) diazotazione con H2SO4 ed una soluzione acquosa di un opportuno nitrito della diammina sciolta in un opportuno acido o miscela di acidi; ;7) iodurazione del sale di diazonio con una soluzione di un agente iodurante in un opportuno solvente e/o miscela di solventi che favoriscono la precipitazione del diiodo derivato ottenuto (composto VII); ;8) saponificazione dei gruppi protettivi del composto VII con un opportuno acido o miscela di acidi; ;9) iodurazione del prodotto di saponificazione, precipitazione dell'ormone grezzo ottenuto e successiva purificazione dello stesso mediante cristallizzazione del sale disodico corrispondente; ;10) isolamento del sale sodico di detto ormone o dello stesso come base libera a partire dal sale disodico corrispondente. ;Ulteriore oggetto della presente invenzione è un processo per la produzione di L-tiroxina che conprende i seguenti stadi: ;1) nitrazione con HNO3 ad una temperatura conpresa tra 10 e 30 °C della L-tirosina sciolta in H2SO4 ,soluzione della 3 ,5-dinitro-L-tirosina ottenuta in acqua, neutralizzazione della soluzione con una base opportuna ed isolamento del prodotto come sale sodico; ;2) N-acetilazione della 3,5-dinitro-L-tirosina con anidride acetica ed una opportuna base seguita da acidificazione della soluzione a pH compreso tra 1,5 e 2 ed isolamento del prodotto cristallino ottenuto (composto III); ;3) esterificazione del composto (III)con dietilsolfito precedentemente preparato a partire da etanolo e SOC12; ;4) condensazione del conposto (IV) ottenuto allo stadio precedente prima con l'addotto formatosi da p-toluensolfonilcloruro e piridina e poi con p-metossifenolo in piridina, evaporazione di quest'ultima ad un vuoto di 10-20 mm Hg e ad una temperatura crescente, conpresa tra 65 e 95*C, soluzione del residuo di evaporazione in una opportuna quantità di alcool, diluizione della soluzione alcolica ottenuta con una opportuna quantità di acqua, tamponamento della soluzione con una opportuna base ed isolamento del difeniletere ottenuto (conposto V) per cristallizzazione dello stesso dalla miscela di reazione;

5) idrogenazione catalitica con, ad esempio, carbone palladiato, del conposto V sciolto in una opportuna miscela acqua/alcool riscaldata ad una temperatura conpresa tra 55 e 65°C e cristallizzazione del dianimino derivato corrispondente (composto VI) per raffreddamento della miscela;

6) diazotazione della diammina precedentemente ottenuta sciolta in CH3COOH con H2SO4 e con una soluzione acquosa di opportuno nitrito metallico, in presenza di urea, e iodurazione del prodotto di diazotazione per colaggio di detta miscela in una soluzione di agente iodurante in acqua o in una miscela acquosa di un opportuno solvente che favorisce la precipitazione del diiododerivato (conposto VII) per ulteriore diluizione con acqua della miscela di reazione;

7) saponificazione dei gruppi protettivi del conposto (VII) con un opportuno acido o miscela di acidi comprendenti, ad esempio, la miscela HI/CH3COOH, e l'HC1, diluizione con acqua della miscela di reazione e cristallizzazione del prodotto (VIII);

8) Iodurazione con uri opportuno agente iodurante, ed in presenza di etilammina, della diiodotironina ottenuta, decolorazione della soluzione con sodio bisolfito,precipitazione con un opportuno acido della L-tiroxina grezza e purificazione della stessa mediante isolamento, da una soluzione di etanolo assoluto e NaOH, del sale disodico corrispondente (composto XIII);

9) formazione del sale monosodico della L-tiroxina mediante aggiunta di Na2CO3 alla soluzione acquosa dal sale disodico XIII,acidificata ad un pH conpreso tra 2 e 5 e riscaldata ad una temperatura compresa tra 70 e 100"C.

10) isolameno della L-tiroxina come base libera pura (composto IX puro) per acidificazione della soluzione dal sale disodico XIII con un opportuno acido a pH conpreso tra 5 e 5,5.

Il processo oggetto della presente invenzione può essere vantaggiosamente utilizzato sia nella produzione della L-Tiroxina e/o del sale monosodico corrispondente, che nella preparazione della levo triiodotironina, ugualmente isolabile sia come conposto neutro che come sale sodico, come pure dei corrispondenti enantiomeri D di detti conposti e/o dei derivati degli stessi. Nel caso in cui detto processo venga utilizzato per la preparazione della D-tiroxina è necessario partire dalla D-tirosina o invertire il suo levo-dinitro derivato al corrispondente destro enantiomero. Tale inversione può essere condotta come sinteticamente indicato nello schema 1.

Il processo preferito dell'invenzione,così come tutte le possibili applicazioni dello stesso nella preparazione della levo tiroxina e/o dei sui sali o derivati, della levo triiodotironina e/o dei suoi sali o derivati o dei corrispondenti enantiomeri D degli stessi, viene riassunto nel seguente Schema 2.

I seguenti esempi che non vogliono essere Imitativi del potenziale applicativo dell'invenzione hanno lo scopo di illustrare in modo più dettagliato alcune fra le migliori condizioni di reazione individuate dagli inventori.

Esempio 1

Preparazione del sale sodico della 3,5-dinitro-L--tirosina

In un reattore si caricano 210 Kg di acido solforico concentrato e, lentamente,senza superare la temperatura di 50°C, si aggiungono 30Kg di acido solforico 1:1. Si raffredda a 15°C e si aggiungono, a piccole porzioni, 30 Kg (165,6 moli) di L-tirosina. Nella miscela ottenuta vengono quindi colati, in circa 4 ore, 38 Kg di acido nitrico 67% mantenendo la temperatura compresa tra 15 e 22°C. Terminato il colaggio la miscela di reazione viene mantenuta un'ora a detta temperatura poi viene colata,senza superare i 30 “C,in un secondo reattore in cui erano stati caricati 1250 Kg di acqua. Ultimato il colaggio la miscela di reazione viene neutralizzata a pH 6,4-6,6 utilizzando sodio idrato 30% (630 Kg). Durante il colaggio dei primi 500 Kg di sodio idrato la miscela di reazione deve essere raffreddata per non superare i 30°C,gli ultimi Kg vengono, invece, aggiunti senza raffreddare, per permettere alla temperatura della miscela di raggiungere i 40°C. Detta miscela viene quindi mantenuta in agitazione un’ora al pH ed alla temperatura indicate correggendo eventuali variazioni di pH con sodio idrato 30% o acido solforico 1:1. Il prodotto cristallino viene quindi filtrato, lavato con acqua ottenendo Kg 65 di prodotto umido (corrispondenti a Kg 45 di prodotto secco) che viene utilizzato come tale nella successiva preparazione della 3,5-dinitro-N-acetil-L-Trosina. (resa 78 %).

Titolo HPLC: 95,9% (in area %)

[a]<D>20 = 1,1

TLC:Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 da 0,25 mm Merck Eluente: butile acetato :ac.acetico .acqua - 40 : 15 : 5 Rivelatore: esposizione della lastra a vapori ammoniacali per 10 minuti

Rf = 0,24

Analisi elementare

C H Na N

% calc.:36,87 2,75 7,84 14,33

% trov.:36,80 2,74 7,9 14,30

Esempio 2

Preparazione della 3,5-dinitro-N-acetil-L-Trosina etil estere

4,6 Kg (38,7 moli) di cloruro di tionile posti in agitazione in un reattore perfettamente asciutto vengono diluiti con 4Kg di etanolo assoluto che viene caricato in un'ora circa durante la quale la temperatura della soluzione sale spontaneamente a 30-35 "C. Al termine del colaggio dell'etanolo la soluzione viene scaldata lentamente fino ad 80 °C, mantenuta a questa temperatura per un'ora per eliminare dalla massa tutto l'acido cloridrico formatosi e poi viene raffreddata a temperatura ambiente. La soluzione di dietilsolfito così ottenuta viene colata in 30 - 40 minuti in una soluzione di 3,5-dinitro-N-acetil-L-Tirosina (10 Kg, 32 moli), in etanolo (8 Kg), scaldata a riflusso dove detta 3,5-dinitro-N-acetil-L-Tirosina viene preparata come descritto in letteratura (J. Chem. Soc. 1949, 3424) a partire dal prodotto ottenuto nell'esempio 1. Al termine del colaggio il riflusso viene mantenuto per ulteriori 2 ore,poi la miscela è lasciata raffreddare lentamente fino a formazione dei primi cristalli dell'estere etilico e quindi ulteriormente fino a 18-20°C. Dopo 2 ore il prodotto viene filtrato e lavato con etanolo assoluto e seccato ottenendo il prodotto in oggetto (Kg 10; 29,3 moli)con resa del 91,6%

p.f. : 128-129°C

[a]<D>20 = -23,6

TLC:Supporto: lastra al gel di silice GF 254 da 0,25 mm Merck Eluente: butile acetato :ac.acetico .acqua - 40 :15 : 5 Rivelatore: esposizione della lastra a vapori ammoniacali per 10 minuti

Rf = 0,76

Analisi elementare

C H N

% calc.: 45,76 4,43 12,31

% trov.: 45,80 4,42 12,29

Esempio 3

3,5-dinitro-4-p-metossifenossi-H-acatil-L-fenilalanina etil estere

In un primo reattore vengono caricati 56 Kg (164 moli) di 3,5-dinitro-N-acetil-L-Tirosina e 280 Kg di piridina e la soluzione viene scaldata a 40°C fino a completa soluzione.

In un secondo reattore si caricano 30 Kg (242 moli) di idrochinone monometiletere e 40 Kg di piridina la soluzione viene agitata fino a completa soluzione.

In un terzo reattore vengono caricati 33 Kg (178 moli) di p.toluensolfonilcloruro in 62 Kg di piridina e la soluzione viene scaldata a 40°C ed agitata fino a soluzione. La soluzione della 3,5-dinitro-N-acetil-L-Tirosina viene quindi colata velocemente nella soluzione contenuta nel terzo reattore lasciando salire la temperatura della miscela ottenuta fino a 60-65"C. Si aggiunge poi rapidamente la soluzione contenuta nel secondo reattore e si porta la tenperatura della miscela a 115-120°C.La miscela viene mantenuta a questa tenperatura per 140-160 minuti e poi viene raffreddata a 55-60°C. La piridina viene quindi allontanata sotto vuoto (15 mmHg) ed il residuo di evaporazione viene ripreso con etanolo assoluto (170 Kg),riscaldato a 60°C e diluito con 80 Kg di acqua. La soluzione viene quindi raffreddata a 50°C e tamponata a pH 7-7,2 con 40 Kg di bicarbonato di sodio in 80 Kg di acqua. La soluzione viene quindi raffreddata a 30 °C e germinata col prodotto desiderato. La temperatura viene quindi gradualmente portata a -5 °C circa.Dopo 4 ore si filtra il prodotto,si lava prima con miscela acqua : etanolo 50 : 50 poi con sola acqua e si secca ottenendo il prodotto desiderato (63 Kg,resa 86%).

p.f. : 109.5 - 110.1

[a]<D>20 = - 26,8

TLC:Supporto: lastra al gel di silice GF 254 da 0,25 mm Merck Eluente: esano :butile acetato .metanolo - 3 : 5 : 2 Rivelatore: esposizione della lastra a raggi U.V. di corta lunghezza d'onda per 30 minuti

Rf = 0,76

Analisi elementare

C H N

% calc.: 53,69 4,73 9,39

% trov.: 53,72 4,71 9,37

Esempio 4

3,5-diammino-4—p-!Eetossiienossi-N-acetil-L-fenilalanina etil estere

In un reattore si caricano 30 litri di etanolo assoluto, 7,5 litri di acqua e 6 Kg (134 moli) di 3,5-dinitro-4-p-metossifenossi-N-acetil-L-fenilalanina etil estere. Dopo 10 minuti di agitazione la miscela viene scaldata a 60°C e trasferita, in pressione di azoto, in un secondo reattore dove era stata preventivamente caricata, in atmosfera di azoto, una sospensione costituita da 400 grammi di carbone palladiato 5%,al 50% d'acqua, in 400 grammi di acqua. Si lava il reattore con azoto e successivamente con idrogeno, si scaricano i gas di lavaggio dallo sfiato del reattore e si procede poi con l'idrogenazione mantenendo la temperatura tra 60 e 65°C. Al termine dell'idrogenazione il reattore viene lavato con azoto, la soluzione viene filtrata attraverso un filtro Osla ad una temperatura compresa tra 60 e 65 "C e concentrata sotto vuoto ad un temperatura compresa tra 30 e 35 ’C fino ad ottenere un residuo con un contenuto d'acqua compreso tra 50 e 55 % che viene raffreddato a 18-20 °C. Si filtra il prodotto, si lava con etanolo assoluto e si secca ottenendo 4,7 Kg di diammina (resa 90%).

p.f. : 133-134°C

[a]<D>20 = 45,4

TLC: Supporto: lastra al gel di silice F 60 oppure GF 254 da 0,25mm Merck

Fluente : esano : butile acetato . metanolo - 3 : 5 : 2

Rivelatore : esposizione della lastra a raggi U.V. (250 (?)m) per almeno 30 minuti

Rf = 0,56

Analisi elementare

H N

% calc. : 62,00 6,50 10,84

% trov . : 61,90 6,52 10,82

Esempio 5

3,5-diicdo-4-p-metossifencssi-N-ac9til-L-fenilalanina etil estere

Preparazione della soluzione iodurante

In un reattore si caricano 50 Kg di acqua, 8,5 Kg (51,2 moli) di KI,7,4 Kg (29,2 moli)di iodio grezzo e 72 Kg di acetone e la miscela ottenuta viene raffreddata a 20°C circa e posta in agitazione fino a completa soluzione.

Preparazione del sale di diazonio

In un secondo reattore si caricano 30 Kg di acido acetico e 6 Kg (15,5 moli) della diammina ottenuta come descritto nell'es. 3 e la miscela viene raffreddata a 20-25’C ed agitata fino a completa soluzione.Nella soluzione ottenuta vengono quindi colati 48 Kg di acido solforico monoidrato e, dopo aver raffreddato ad una temperatura compresa tra -10 e -15 °C, una soluzione di 2.4 Kg (34,8 moli) di nitrito sodico in 9 Kg di acqua. Si aggiunge infine una soluzione di urea (0,150 Kg; 2,5 moli) in 300 mi di acqua.La soluzione cosi ottenuta viene colata in 30-50' nel primo reattore contenente la soluzione iodurante mantenuta ad una temperatura di 15-20 "C. Dopo l'aggiunta la miscela viene trattata con una soluzione di sodio bisolfito (6 Kg) in acqua (18 Kg) e diluita lentamente con ulteriori 300 kg di acqua ottenendo precipitazione del prodotto che viene filtrato, lavato con acqua e seccato (Kg 8,4; resa 89%) .

[a]D20 = 30,7

TLC: Supporto: lastra pronta al gel di silice 60 F 254 Merck Eluente: tetracloroetilene : cicloesano . ac. acetico - 6:2:2 Rivelatore: luce U.V. di 254 nm o sviluppo delle macchie mediante "spray" di una soluzione acquosa all'1% di salda d'amido e successiva esposizione della lastra . a raggi U.V. di 254 nm per 5 minuti.

Rf = 0,37

Analisi elementare

c H I N

% calc. : 39,43 3,47 41,66 2,30

% trov. : 39,50 3,47 41,62 2,29

Esempio 6

Preparazione della 3,5-L-diiodotixonina

In un reattore si caricano 2,2 Kg di acido acetico, 3,2 Kg di acido iodidrico e 2,4 Kg (3,94 moli)del prodotto ottenuto nell'esempio 4 e la miscela ottenuta viene riscaldata. A 80-85°C inizia l'ebollizione delle frazioni più basso bollenti che vengono distillate ed eliminate. La temperatura viene quindi portata a 105-110°C e mantenuta a questo valore per 5 ore. A questo punto la miscela di reazione viene addizionata di 0,9 Kg di acido cloridrico, mantenuta in "agitazione alla temperatura precedentemente citata per ulteriori 2 ore e quindi raffreddata a 90°C, addizionata di una soluzione di sodio bisolfito (110 g in 2 Kg di acqua) ed ulteriormente diluita con acqua (15 Kg). La miscela viene quindi raffreddata a 20°C e mantenuta in agitazione a questa temperatura per un'ora ottenendo precipitazione del prodotto che viene filtrato e lavato con acqua. Il prodotto umido così ottenuto viene purificato per soluzione con basi (sodio idrato 30% ) a pH 12-12,5, filtrazione e riprecipitazione a caldo (60 °C) con acido acetico a pH 5-5,3 ottenendo il prodotto in oggetto (Kg 2,0; resa 96,7%).

HPLC : 99,7 % (area %)

Condizioni cromatografiche

Colonna : Lichrosper CN, 5 μm, lunghezza 25 cm,d. i.4 mm)

fase mobile :acqua - acetonitrile - acido - fosforico 85%:600-400-0,5 flusso :1,0 ml/min

rivelazione 225 nm

Analisi elementare

C H I N

% calc.: 34,31 2,49 48,33 2,67

% trov.: 34,3 2,51 48,30 2,65

[a]<D>2o =+28,3

Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

Esempio 7

Preparazione del sale monoscdico della L-tiroxina

In un reattore si caricano 9 Kg di acqua deionizzata, 1 Kg (1,9 moli) di 3,5-diiodo tironina e, in unN-etilammina al 70% mantenendo la temperatura della miscela di reazione tra 20 e 22 °C. Nella sol mantenuta alla temperatura indicata, viene colata in circa tre ore una soluzione di Iodio (1,05 Kg) e Ioduro di potassio (1,75 Kg)tassio (1,75 Kg)tassio (1,75 Kg) in acqua deionizzata (6 Kg). La miscela ottenuta viene tenuta in agitazione alla temperatura indicata per un'ora circa, poi viene decolorata con una soluzione di sodio bisolfito (25 g) e sodio idrosolfito (5 g)in 1 litro d'acqua.Detta miscela viene poi scaldata a 45-50 'C ed il prodotto grezzo viene precipitato per aggiunta in circa 30'di acido acetico (0,8 Kg)ad un pH compreso tra 5 e 5,5.

Durante la precipitazione la temperatura della miscela sale spontaneamente fino ad 80-85°C per cui, prima di procedere alla centrifugazione del prodotto stessriportare la temperatura della miscela a 40 °C circa. Il prodotto di iodurazione viene quindi ripetutamente lavato in centrifuga con acqua deionizzata (50 Kg totali) a 90°C e seccato ottenendo L-tiroxina come base libera (Kg 1,43; resa 97%). Il composto così ottenuto (1,8 moli) viene caricato in un reattore preventivamente lavato con azoto e diluito con 9 Kg di etanolo assoluto. Nella sospensione ottenuta, scaldata a 55-60°C, viene quindi colata unquindi colata una soluzione di sodio idrato (250 g) in acqua deionizzata (250 g). La miscela viene quindi raffreddata lentamente a 18-20°C sotto leggero flusso di azoto e quindi centrifugata. Il sale disodico della L-tiroxina così ottenuto viene lavato con etanolo assoluto (1,4 Kg) e isolato come composto umido che viene utilizzato come tale nella preparazione del sale monosodico.

In un reattore viene quindi caricato il composto umido precedentemente ottenuto che viene diluito con acqua deionizzata (17 litri) e portato a completa soluzione per aggiunta di sodio idrato 30% fino a pH12,1-12,5° (100 g), riscaldando moderatamente, se necessario, fino a 25-30°C. A questo punto si aggiungono 10 g di Carbopuron e 25 g di solfito sodico e si lascia decolorare per 30 minuti. La soluzione viene quindi filtrata su cartuccia con pori di 0,45 (?)m, il filtro viene lavato con acqua (1 Kg) e nella soluzione ottenuta viene colato HC1 FU fino a pH 2-3 (500 g) che provoca la precipitazione della L-tiroxina. Nella sospensione così ottenuta, scaldata a 70 - 80'C, viene aggiunta una soluzione di sodio carbonato (2,4 Kg) in acqua (7 Kg) scaldata a 90°C. La miscela viene quindi scaldata a 90-95°C fino ad ottenere la completa soluzione del prodotto parzialmente precipitato, poi cautamente raffreddata. Ad una temperatura compresa tra 88 ed 80 °C si ha cristallizzazione della L-tiroxina monosodica. Si abbassa ulteriormente la temperatura in circa tre ore fino a 40°C poi si prosegue nel raffreddamento, senza particolari precauzioni, fino ad una temperatura inferiore ai 20°C. Il prodotto viene centrifugato e lavato in centrifuga con acqua deionizzata (2 Kg ), seccato ottenendo 1,3 Kg di sale sodico della levo tiroxina pentaidrata (resa 77%).

HPLC100,3% (area%)

Punto di fusione:235°C (decomposizione)

Analisi elementare

C H I N Na

% calc.:22,55 1,26 63,54 1,75 2,88

% trov.:22,57 1,26 63,48 1,75 2,87

Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

[a]<D>20 = 19,4

Esempio 8

Preparazione della L-tiroxina come base libera

In un reattore vengono sospesi 40 g di sale disodico ancora parzialmente umido (corrispondenti a 36 g di prodotto secco) in 550g di acqua e la sospensione viene spappolata ed infine portata a completa soluzione mediante aggiunta di piccole quantità di NaOH al 30%, fino a pH 12,2-12,5. Nella soluzione ottenuta, decolorata con Carbopuron 4N (1 g), filtrata, e riscaldata a 60°C, viene quindi colato velocemente acetico glaciale (12 g circa) ottenendo la precipitazione di L-tiroxina come base libera. Durante la precipitazione il pH della soluzione deve essere mantenuto tra 5 e 5,5 mediante eventuale aggiunta di piccole quantità di acido acetico. La sospensione viene quindi riscaldata a 80-85°C e mantenuta in agitazione per un'ora. Durante la precipitazione si ha quindi un raffreddamento spontaneo della stessa a 40°C. Il prodotto viene filtrato, lavato con acqua riscaldata ad 80°C, seccato, ottenendo 32,1 g di L-tiroxina come base libera (resa 97%).

HPLC99,4% (area %)

[a)<D>20 = 19,8

Analisi elementare

C H I N

% calc.: 23,19 1,43 65,33 1,80

% trov.: 23,14 1,43 65,26 1,79

Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

Esempio 9

Preparazione della 3,5,3' -L-triiodotironina e del sale monosodico corrispondente

In un reattore si caricano 7 Kg di acqua deionizzata, 1 Kg (1,9 moli)di 3,5-diiodotironina e, in un'ora, 5,1 Kg di N-etilammina al 70% mantenendo la temperatura della miscela di reazione tra 20 e 22°C.Nella soluzione ottenuta, mantenuta alla temperatura indicata, viene colata, in circa 3 ore, una soluzione di iodio (0,455 Kg) e ioduro di potassio (0,69 Kg) in acqua deionizzata (3,4 Kg).La soluzione viene mantenuta in agitazione a detta temperatura per un'ora circa e poi viene decolorata per trattamento con sodio bisolfito (25 g) e sodio idrosolfito (5 g) in un litro di acqua. La soluzione viene quindi riscaldata a 45-50 °C ed il prodotto grezzo viene precipitato per aggiunta in circa 30 minuti di acido acetico ad un pH compreso tra 5 e 5,5 consumando circa 0,7 Kg di acido. La sospensione viene leggermente raffreddata a circa 40’C e centrifugata. Il prodotto ottenuto viene ripetutamente lavato con acqua deionizzata riscaldata a 90°C e seccato ottenendo L-3,3',5-triiodotironina come base libera (1,2 Kg; 1,8 moli). Il conposto grezzo così ottenuto viene caricato in un reattore preventivamente lavato con azoto e viene sospeso in 5 litri di etanolo e in detta sospensione, scaldata a 50-55°C, viene colata una soluzione di sodio idrato (330 g) in acqua deionizzata (330 g) ottenendo dapprima dissoluzione e quindi precipitazione del sale disodico. La miscela viene quindi raffreddata lentamente a 18-20°C sotto leggero flusso di azoto e quindi centrifugata. Il sale disodico isolato viene lavato con etanolo (1,5 Kg complessivamente) ed il prodotto umido ottenuto (1,8 moli) viene utilizzato come tale nella preparazione del sale monosodico corrispondente e della 3,5,3'-triiodotironina base libera pura.

Preparazione del sale monosodico della 3,5, 31-L-triiodotironina Il sale disodico umido precedentemente isolato (1,8 moli) viene caricato in un reattore, diluito con acqua deionizzata (12 litri) e solubilizzato aggiungendo sodio idrato 30% fino a pH compreso tra 12,2 e 12,5 (100 g totali) e riscaldando moderatamente, se necessario, fino a 25°C.La soluzione così ottenuta viene quindi decolorata per aggiunta di 5p g di Carbopuron e 25 g di solfito sodico, filtrata su filtro con pori di 0,45pm ed il filtro viene lavato con acqua (1 Kg). Nella soluzione viene quindi colato HC1 FU fino a pH 2-3 (350 g) ottenendo precipitazione della triiodotironina. Nella sospensione così ottenuta, scaldata a 75 “C viene aggiunta una soluzione di sodio carbonato (1,7 Kg) in acqua (5 Kg) scaldata a 75 "C e la sospensione viene mantenuta in agitazione alla temperatura indicata fino ad avere completa soluzione. Detta soluzione viene quindi cautamente raffreddata e ad una temperatura di circa 50°C si ha cristallizzazione della 3,31,5-triiodotironina monosodica. Il raffreddamento viene quindi proseguito con cautela e lentamente fino a 40°C e quindi, senza particolari precauzioni, fino a 20°C. Il prodotto viene quindi centrifugato e lavato in centrifuga con acqua deionizzata (2 Kg) e seccato ottenendo Kg 1 di sale sodico della levo 3,3',5-triiodotironina (resa 82% rispetto al sale disodico corrispondente).

HPLC : 99,1% (area %)

[a]<D>20 =+ 21,4

Analisi elementare

C H I Na N

% calc.: 26,77 1,65 56,57 3,42 2,08

% trov.: 26,79 1,65 56,60 3,41 2,08

Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata..

Preparazione della 3,5,3'-triiodotironina come base libera

Nella preparazione della 3,5,3'-triiodotironina il sale disodico umido precedentemente ottenuto viene caricato in un reattore e sospeso in acqua deìonizzata (12 litri).La soluzione ottenuta viene acidificata a pH 5-5,5 con acido acetico ottenendo precipitazione di 3,3',5-triiodotironina pura come base libera. Durante la precipitazione il pH della soluzione deve essere mantenuto tra 5 e 5,5 mediante eventuale aggiunta di piccole quantità di acido acetico. La sospensione viene quindi riscaldata a 80-85°C e mantenuta in agitazione per un’ora e quindi raffreddata. Il prodotto viene filtrato, lavato con acqua scaldata ad 80°C e seccato.Resa:96% .

HPLC : 99,4 % (area %)

[a]<D>20 =+22,6

p.f. :227,6 °C

Analisi elementare

% cale. : 27 ,67 1,86 58,48 2,15

3⁄4 trov. : 27,63 1,86 58,42 2,15

Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.

Preparazione della D-tiroxina

L'enantiomero D della tiroxina viene preparato analogamente a quello L a partire dalla D-tirosina oppure a partire dalla D-dinitrotirosina ottenuta per inversione ottica del dinitro derivato della L-tirosina stessa (composto II) dove detta inversione viene condotta come descritto in letteratura (J.Elks e G.J.Waller, J.Chem. Soc.,1952,2366)e come indicato nello SCHEMA II.

Esempio 10

Isolamento del sale disodico della D-tiroxina

In un reattore vengono solubilizzati, a temperatura ambiente,0,lKg (0,19 moli) di 3,5-D-diiodotironina e 0,62 Kg di monoetilammina al 70% in 0,90 Kg di acqua. Nella soluzione, raffreddata a 20°C.circa, viene colata in circa 2 ore una miscela composta da 0,5 Kg di acqua deionizzata, 0,175 Kg di ioduro di potassio e 0,105 Kg di iodio. Ultimato il colaggio la soluzione viene lasciata in agitazione per 30 ' e quindi viene decolorata per aggiunta di una soluzione di sodio bisolfito (2,5 g) e sodio idrosolfito (0,5 g) in acqua (75 g). La miscela ottenuta viene quindi scaldata a 50"C, ed il tetraiododerivato grezzo viene precipitato per aggiunta di acido acetico glaciale (0,65Kg) ottenendo contemporaneo innalzamento della temperatura a 75°C circa. La miscela viene raffreddata a 50°C e dopo 3 ore viene filtrata. Il prodotto viene lavato ripetutamente con acqua calda (90°C) ed il prodotto umido isolato viene sospeso in 1 Kg di etanolo assoluto. La sospensione viene riscaldata a 50°C, spappolata ed infine addizionata di una soluzione di NaOH (0,025 Kg di pastiglie in 0,025KG di acqua deionizzata) ottenendo soluzione. La soluzione viene quindi lasciata raffreddare spontaneamente per un'ora durante la quale si ha precipitazione del sale disodico, quindi viene ulteriormente raffreddata a 16°C ed il precipitato viene filtrato, lavato con etanolo assoluto. Per essicamento sotto vuoto, a 40°C, si ottiene il sale disodico della 3,5,3'-D-triiodotironina (0,143 Kg)che contiene ancora il 5,6% di acqua ed il 4,4 % di etanolo assoluto.

Il corrispondente sale monosodico e la base libera vengono preparati analogamente ai corrispondenti enantiomeri L.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Processo per la produzione di ormoni tiroidei e/o dei loro sali con metalli alcalini come pure dei loro derivati che comprende i seguenti stadi: 1) nitrazione della L-tirosina ed isolamento del dinitroderivato come sale sodico; 2) protezione del gruppo amminico della dinitro-L-tirosina con un opportuno gruppo protettivo; 3) protezione con un opportuno gruppo protettivo della funzione carbossilica del prodotto ottenuto allo stadio 2; 4) condensazione del prodotto dello stadio 3 con p-metossifenolo; 5) riduzione, con un opportuno agente riducente, del prodotto di detta condensazione al corrispondente diammino derivato; 6) diazotazione con H2SO4 ed una soluzione acquosa di un opportuno nitrito della diammina sciolta in un opportuno acido o miscela di acidi; 7) iodurazione del sale di diazonio con una soluzione di agente iodurants in un opportuno solvente e/o miscela di solventi che favoriscono la precipitazione del diiododerivato ottenuto; 8) saponificazione con un opportuno acido o miscela di acidi dei gruppi protettivi del prodotto dello stadio 7; 9) iodurazione del prodotto di saponificazione, precipitazione dell'ormone grezzo ottenuto e successiva purificazione dello stesso mediante cristallizzazione del sale disodico corrispondente; 10) isolamento del sale sodico di detto ormone, o dello stesso come base libera,a partire dal sale disodico corrispondente.
2. Processo secondo la rivendicazione 1 per la produzione di L-tiroxina che comprende i seguenti stadi: 1) nitrazione con HNO3 ad una temperatura compresa tra 10 e 30 °C della L-tirosina sciolta in H2S04, dissoluzione della 3,5-dinitro-L-tirosina ottenuta in acqua,neutralizzazione della soluzione con una opportuna ed isolamento del prodotto come sale sodico; 2) N-acetilazione della 3,5-dinitro-L-tirosina con anidride acetica ed una opportuna base seguita da acidificazione della soluzione a pH compreso tra 1,5 e 2 ed isolamento del prodotto cristallino ottenuto; 3) esterificazione del composto ottenuto nello stadio 2 con dietilsolfito precedentemente preparato a partire da etanolo e S0C12; 4) condensazione del composto ottenuto nello stadio 3 prima con l'addotto formatosi da p-toluensolfonilcloruro e piridina e poi con p-metossifenolo in piridina, evaporazione di quest'ultima, dissoluzione del residuo di evaporazione in una opportuna quantità di alcool, diluizione della soluzione alcolica con una opportuna quantità di acqua, tamponamento della stessa con una opportuna base ed isolamento del difeniletere ottenuto per cristallizzazione dello stesso dalla miscela di reazione; 5) idrogenazione catalitica del dinitroderivato ottenuto nello stadio 4 sciolto in una opportuna miscela acqua/alcool riscaldata ad una temperatura compresa tra 55 e 65°C e cristallizzazione del diamminoderivato per raffreddamento della miscela; 6) diazotazione della diammina precedentemente ottenuta sciolta in CH3COOH con H2SO4 e una soluzione acquosa di opportuno nitrito metallico, in presenza di urea, e iodurazione del prodotto di diazotazione per colaggio della miscela ottenuta in una soluzione di agente iodurante in un opportuno solvente che favorisce la precipitazione del diiododerivato per ulteriore diluizione con acqua della miscela di reazione; 7) saponificazione dei grippi protettivi del composto isolato al precedente stadio con un opportuno acido o miscela di acidi e cristallizzazione del prodotto per diluizione con acqua della miscela di reazione; 8) Iodurazione con un opportuno agente iodurante ed in presenza di etilammina della diiodotironina ottenuta, decolorazione della soluzione con sodio bisolfito,precipitazione con un opportuno acido della L-tiroxina grezza e purificazione della stessa mediante isolamento, da una soluzione di etanolo assoluto e NaOH, del sale disodico corrispondente; 9) formazione del sale monosodico della L-tiroxina mediante aggiunta di Na2CO3 alla soluzione acquosa del sale disodico corrispondente, acidificata ad un pH compreso tra 2 e 5 e riscaldata ad una temperatura conpresa tra 70 e 100°C; 10) formazione della L-tiroxina come base libera pura per acidificazione di una soluzione acquosa del sale disodico corrispondente ad un pH compreso tra 5 e 5,5.
3. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni 1 e 2 in cui il residuo che si ottiene per evaporazione della piridina nello stadio 4 viene ripreso con un alcool C1-C3.
4. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui detto alcool è 11etanolo.
5. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui detto residuo, ripreso con etanolo, viene diluito con acqua in modo tale che l'etanolo rappresenti tra il 50 ed il 90 3⁄4 di detta miscela idroalcolica.
6. Processo secondo la rivendicazione 5 in cui l'etanolo rappresenta il 75% di detta miscela idroalcolica.
7. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni 1 e 2 in cui la miscela idroalcolica ottenuta nello stadio 4 viene tamponata con NaHCCO3.
8. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni 1 e 2 in cui il 3,5-dinitroderivato della tirosina viene sciolto in una miscela costituita da acqua e da un alcool C1-C3 in cui l'acqua costituisce lo 0-50 % di detta miscela e quindi idrogenato.
9. Processo secondo la rivendicazione 8 in cui l'alcool è 1’etanolo e l'acqua costituisce il 20-30% della miscela.
10. Processo secondo ognuna delle rivendicazioni 1 e 2 in cui nella reazione di iodurazione del prodotto di diazotazione nello stadio 6 il solvente in cui è sciolto l'agente iodurante è costituito da acqua o da una miscela che comprende, oltre all'acqua,un solvente scelto tra acido acetico o un chetone C3-C6.
11. Processo secondo la rivendicazione 10 in cui detto solvente è l ' acetone .
12. Sale disodico della L-tiroxina in forma solida cristallina.
13. Uso del sale disodico della L-tiroxina in forma solida cristallina in un processo per la produzione della L-tiroxina.
14. Uso del sale disodico della L-3,5,3'-triiodotironina in forma solida cristallina in un processo per la produzione della L-3,5,3'-triiodotironina.
15. Processo per la preparazione del sale sodico della L-tiroxina in cui detto composto è isolato a partire dal sale disodico corrispondente solido cristallino.
16. Processo per la preparazione della L-tiroxina come base libera in cui detto composto è isolato a partire dal sale disodico corrispondente solido cristallino.
17. Processo per la produzione della L-3,5,3'-triiodotironina come base libera in cui detto composto viene isolato a partire dal sale disodico corrispondente solido cristallino.
18. Processo per la produzione del sale sodico della L-3,5,31-triiodotironina in cui detto composto viene isolato a partire dal sale disodico corrispondente solido cristallino.
19. Uso del sale disodico della D-tiroxina in forma solida cristallina in un processo per la produzione della D-tiroxina.
20. Processo per la preparazione del sale sodico della D-tiroxina in cui detto composto è isolato a partire dal sale disodico corrispondente solido cristallino.
21. Processo per la preparazione della D-tiroxina come base libera in cui detto composto è isolato a partire dal sale disodico corrispondente solido cristallino.