ITMI971989A1 - Preparazione dell'acido 3-ammino-1-idrossipropano-1, 1-difosfonico - Google Patents
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Description
Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo: Preparazione dell'acido 3-ammino-1-idrossipropano -1,1-difosfonico
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un processo per la preparazione di acido 3-ammino-1-idrossipropano-1 ,1-difosfonico di formula
STATO DELL’ARTE
L’acido 3-ammino-1-idrossipropano-1,1-difosfonico è un composto utile per il trattamento dell’osteoporosi.
L'osteoporosi è una malattia che riduce la densità delle ossa fino ad un livello anomalo, prevalente in persone anziane e specialmente nelle donne in menopausa.
Sintomi della malattia possono includere dolori intensi come ad esempio lombaggine, riduzione della statura e frattura delle ossa malate a seconda della serietà di riduzione del contenuto di minerali nelle ossa. Nel l'ottica di sviluppare una cura contro l'osteoporosi sono stati condotti molti studi per realizzare una preparazione soddisfacente dell' acido 3-ammino-1-idrossipropano-1,1-difosfonico, che è un composto notoriamente efficace a questo scopo. Per esempio un metodo discusso nel brevetto DE N. 2.130.794 prevede il mescolamento di beta -alanina, tricloruro di fosforo ed acido fosforoso in cloro benzene. Tuttavia la purezza e la resa del prodotto finale sono molto basse e si ottiene un prodotto amorfo fosforo-ossigeno rosso giallastro non identificato come prodotto secondario.
Perciò la necessaria separazione del prodotto secondario non è solo difficoltosa ma porta ad un incremento dei costi.
Secondo un altro metodo l’acido 3-ammino-1-idrossipropano-1,1-difosfonico è preparato mescolando beta -alanina con ossicloruro di fosforo ed acido fosforoso in cloro benzene e successiva idrolisi. Anche questo metodo da un prodotto finale con basse rese e scarsa purezza. SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce alla preparazione dell' acido 3-ammino-1-idrossipropano-1,1-difosfonico che elimina sostanzialmente uno o più dei problemi posti dai metodi noti.
Uno scopo della presente invenzione è quindi di fornire una preparazione dell’ acido 3-ammino-1-idrossipropano-1,1-difosfonico usando N-alcossicarbonil-beta-alanina come materiale di partenza in xilene come solvente di reazione per aumentare la resa del prodotto finale e conferire un’alta purezza.
Altre caratteristiche e vantaggi dell’invenzione saranno evidenziati nella descrizione che segue e saranno in parte direttamente rilevabili dalla descrizione o eventualmente verificabili realizzando l’invenzione. Gli obbiettivi e altri vantaggi dell’invenzione saranno realizzati e raggiunti seguendo le indicazioni date nella descrizione e nelle rivendicazioni. Per raggiungere questi altri vantaggi e secondo gli scopi delle presente invenzione, come qui di seguito ampiamente descritto la preparazione dell’ acido 3-ammino-1-idrossipropano-1,1-difosfonico comprende i seguenti passaggi: mescolare N-alcossicarbonil-beta-alanina, cloruro fosforoso e acido fosforoso in rapporto 1 : 1 : 1 - 1 : 3: 3 in un solvente di reazione, xilene a 70-140°C , idrolizzare, e ottenere l acido 3-ammino-I -idrossipropano-1 , 1 -difosfonico come prodotto finale.
Va ovviamente inteso che la descrizione generale precedente e la descrizione dettagliata seguente sono riportate a puro titolo esplicativo e sono intese a provvedere ulteriori spiegazioni dell'invenzione come rivendicata.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DI UNA REALIZZAZIONE PREFERITA
Sì descriveranno ora in dettaglio le realizzazioni preferite della seguente invenzione.
II materiale di partenza è N-alcossicarbonil-beta-alanina ottenuta per reazione di beta-alanina e cloroformiato.
1-3 moli di N-alcossicarbonil-beta-alanina, 1-3 moli di pentacloruro di fosforo o tricloruro di fosforo, e 1-3 moli di acido fosforoso sono mescolate in rapporto 1: 1: 3 - 1: 3: 3, preferibilmente 1: 1: 1 a 70-140°C.
Il cloroformiato è: metil-,etil-, isopropil-, propil-, all il-, t-butil- o benzilcloroformiato.
La miscela di reazione è idrolizzata usando acqua a 25-110°C. Dopo una separazione della fase acquosa è stato ottenuto l acido 3-ammino-1 -idrossipropano-1 , 1 -difosfonico.
Si può aggiungere metanolo per aumentare la resa dell’ acido 3-ammino-1 -idrossipropano-1, 1 -difosfonico. La quantità di metanolo aggiunto è di circa 150-250 mi, preferibilmente 200 mi. Il rapporto xilene/metanolo è 2.0-3.2 : 1 , preferibilmente 2.5 : 1.
Esempio di preparazione (N-alcossicarbonil-beta-alanina)
in cui R è CH3, CH3CH2, (CH3)2 CH, CH3CH2CH2, CH2=CHCH2, (CH3)3 C o PhCH2.
NaOH IN è stata sgocciolata in una soluzione di 17,8 g (0,2 moli) di beta-alanina e NaOH IN (200ml) in modo da mantenere il pH fra 9,0 e 9,5. 105 moli di acido cloroformico sono state aggiunte in un ora in aliquote di 2 - 3 moli. La temperatura della miscela risultante è stata portata a 0°C. Quindi la miscela voluta è stata estratta con etere (3 x 100 mi) ed il pH è stato portato al valore 1 con acido fosforico.
La fase acquosa è stata saturata con sodio cloruro ed estratta tre volte con 100 mi di un M.C. (Metilen Cloruro). Dopo vaporizzazione della fase organica è stata ottenuta la N-alcossicarbonil-beta-alanina (resa 85%).
ESEMPIO PREFERITO 1
123 g (1.5 moli) di acido fosforoso sono stati aggiunti alla sospensione di pentacloruro fosforoso (312.36 g, 1.5 moli) in xilene (500 mi) con una reazione esotermica. La soluzione incolore risultante è stata raffreddata a temperatura ambiente e 147.13 g (1.5 moli) della N-alcossicarbonilbeta-alanina precedentemente preparata sono stati aggiunti alla soluzione raffreddata. Dopò agitazione per 15 minuti e lento riscaldamento a 100“C la miscela è stata posta a rifiusso per 5 ore. La miscela è stata raffreddata a temperatura ambiente e vi sono stati aggiunti 1000 mi di acqua. La miscela è stata scaldata lentamente a 100°C per poi essere rifluita per 5 ore. La fase acquosa separata e raffreddata dando il prodotto finale (65% di resa).
Per identificare il prodotto finale le misure allo spettrofotometro infrarosso sono state eseguite con pasticche di KBr con uno spettrofotometro infrarosso modello 621 della Perking-Elmer.
Dopo una successiva misura di NMR usando D20 con uno spettrofotometro EM-390-90MHz il prodotto finale è stato identificato come: acido 3-ammino-1-idrossipropano-1 ,1-difosfonico. I risultati degli analisi sono riportati di seguito:
IR: largo picco a 2900-3200 cm<-1>, picco a 1660-540 cm<-1>
NMR: multipletto a 2.2 ppm, tripletto a 3.3 ppm. Per l’analisi di purezza di radioattivazione si è usata beta-alanina (1-<14>C) della ICN Chemical and Radioisotope Division come materiale di partenza radioattivo marcato, L’attività specifica della beta-alanina (1-<14>C) era di 13.9 mCi/mmoli. La purezza del prodotto finale è stata misurata usando: per l’esame radioattivo un apparecchio Packard modello 7220/21, per la misura dell'attività specifica un contatore di scintillazione liquida LS 9000, e per la TLC (cromatografia su strato sottile) una lastra per cella poligramma cellulosa 300. Il risultato è che il prodotto finale è una sostanza singola pura poiché essa da un unico picco.
PUREZZA ALLA RADIOATTIVAZIONE:
Acqua: etanolo: idrossido di alluminio = 80:10:15, r.f. 0.8
acqua: acetone = 70:30, r.f. 0.2
acido formico: acqua = 1:1, r.f. 1.0
ESEMPIO 2
g (1 mole) di N-alcossicarbonil-beta-alanina sono stati aggiunti a 500 ml di xilene, seguiti dall’aggiunta di 137.33 g (1 mole) di tricloruro fosforoso e 32.00 g (1 mole) di acido fosforoso. La miscela è stata scaldata lentamente fino a 100°C e fatta rifluire per 5 ore; raffreddata a temperatura ambiente e addizionata di 1000 mi di acqua, la miscela è stata quindi riscaldata a 100°C e fatta rifluire per 5 ore. La fase acquosa è stata separata e la fase restante concentrata a pressione ridotta per dare il prodotto finale con una resa del 63%.
Dai dati IR ed NMR risulta che il prodotto finale è Γ acido 3-ammino-1-idrossipropano-1 , 1 -difosfonico
ESEMPIO 3
Sono state eseguite le stesse procedure della realizzazione 1 ma 200 mi di metanolo sono stati aggiunti alla fase acquosa separata dopo l'idrolisi per facilitare la cristallizzazione. Dai dati IR ed NMR il prodotto finale è stato identificato come l acido 3-ammino-1-idrossipropano-1,1difosfonico (72% di resa).
ESEMPIO 4
Sono state eseguite le stesse procedure della realizzazione 2 ma 200 mi di metanolo sono stati aggiunti alla fase acquosa separata dopo l’idrolisi per facilitare la cristallizzazione. Dai dati IR ed NMR il prodotto finale è stato identificato come Γ acido 3-ammino-1-idrossipropano-1,1-difosfonico (69.1% di resa).
ESEMPI COMPARATIVI
Sono state eseguite le stesse procedure delle realizzazioni 1 e 2 ma come solvente di reazione si è utilizzato cloro benzene invece di 500 ml di xilene, si è ottenuto l acido 3-ammino-1-idrossipropano-1,1-difosfonico con rese 35% e 32% rispettivamente.
Dai risultati delle realizzazioni a dai testi comparativi risulta che la resa di reazione diminuisce quando si usa come solvente di reazione il clorobenzene al posto delio xilene. Si suppone che i prodotti secondari di reazione abbiano un peso specifico relativamente alto e si formano con una resa maggiore del prodotto finale per cui il peso specifico della fase organica contenente i prodotti diventa equivalente a quello della fase acquosa. Come risultato l'uso del clorobenzene diminuisce l’efficienza di separazione della fase organica contenente il prodotto finale.
Come mostrato negli esempi 3 e 5 la resa di acido pre-ammino-1-idrossipropano-1,1 -difosfonico è aumentata quando si è aggiunto metanolo.
Secondo la presente invenzione la quantità di prodotti secondari non identificati diminuisce e si verifica una soddisfacente separazione di fase fra i prodotti secondari disciolti nello strato di xilene e il prodotto finale presente nella fase acquosa. Si può cosi ottenere con alte rese Γ acido 3-ammino-1-idrossipropano-1,1-difosfonico altamente puro. Possono essere ridotti i costi di produzione usando lo xilene che è un solvente di reazione meno costoso del clorobenzene.
E' evidente per tutti gli esperti del campo che modifiche e varianti possono essere apportati al processo descritto nella presente invenzione senza discostarsi dallo spirito e dallo scopo dell'invenzione. E' pertanto inteso che la presente invenzione si riferisce anche alle variazioni e modifiche che cadono nello scopo delle rivendicazioni allegate e loro equivalenti.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione dell’ acido 3-ammino-1-idrossipropano-1,1-difosfonico comprendente i seguenti stadi: mescolare N-alcossicarbonil-beta-alanina, cloruro fosforoso ed acido fosforoso in rapporto molare 1: 1: 1 - 1: 3: 3 in xilene a 70-140°C; idrolizzare; e realizzare una separazione di fase per ottenere come prodotto finale l acido 3-ammino-1-idrossipropano-1,1-difosfonico.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui si aggiungono 150-250 mi di metanolo nel rapporto xilene/metanolo 2.0-3.2 : 1.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui N-alcossicarbonil-betaalanina, cloruro fosforoso ed acido fosforoso sono mescolati in rapporto molare T. 1: 1.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il cloruro fosforoso è pentacloruro fosforoso o tricloruro fosforoso.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui il cloruro fosforoso è pentacloruro fosforoso o tricloruro fosforoso.
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