ITMI970456A1 - Uso di pivagabina per preparare composizioni farmaceutiche - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda l'uso di Pivagabina per preparare composizioni farmaceutiche per il trattamento di forme ansioso-depressive.
La Pivagabina, o acido 4-(2,2-dimetilpropanoil)butanoico, è stata descritta nel brevetto Italiano 1 202 402 come derivato idrofobico del GABA capace di attraversare la barriera emato-encefalica e come potenziale candidato per la preparazione di composizioni farmaceutiche attive contro ipertensione e turbe cerebrali quali l’epilessia.
Tuttavia, i dati sperimentali riportati in detto brevetto si riferiscono solo a saggi preliminari sull’attività anticonvulsivante nel ratto e, più in particolare, a saggi sull'inibizione delle convulsioni indotte da pentetrazolo e bicucullina. Anche gli studi successivi hanno avuto principalmente lo scopo di indagare l’attività anticonvulsivante nell'animale e vari risultati sperimentali indicano che la Pivagabina agisce, nell’animale, come profarmaco del GABA [Galzigna L. et al. “Properties of two derivatives of γ-aminobutiric acid (Gaba) capable of abolishing cardiazol- and bicuculline-induced convulsion in thè rat” Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie 235: 73-85 (1978); Galzigna L. et al. “Different Action of two hydrophobic 4-aminobutyric acid derivatives on thè whole animai and on isolated tissues” Aggressologie 22: 219-224, (1981); Bianchi M. et al. “Pharmacokinetics and in vitro effects of a 4-Amino butyric acid derivative with ariticonvulsant action” Pharmacology 27: 237-240 (1983)]. Ultimamente è stata anche indagata l’attività antidepressiva ed ansiolitica nel topo [de Marsanich B. et al., "Proprietà antidepressive ed ansiolitiche della Pivagabina” in: V Convegno Nazionale - Società Italiana di Neuroscienze Pisa, 12 - 14 dicembre (1996)]
In sintesi, dai suddetti articoli emerge che, nell'animale, il profilo farmacotossicologico della Pivagabina è il seguente:
- è sostanzialmente priva di effetti tossici in vivo nel topo e nel ratto; infatti, nel topo la DL50 per via intravenosa è di 1750 mg/kg mentre nel ratto non sono stati osservati effetti tossici fino alla dose di 1 g/kg per via intraperitoneale;
- è in grado di superare la barriera ematoencefalica nel ratto raggiungendo un picco di concentrazione 30 min. dopo somministrazione sottocutanea e 10 min. dopo somministrazione intracardiaca;
- rilascia GABA in vitro via idrolisi operata da enzimi proteolitici (amidasi). Tale attività appare particolarmente spiccata neH'omogenato di cervello rispetto ad altri tessuti;
- somministrata 30 min. prima dell'agente convulsivante, antagonizza le convulsioni da pentetrazolo (80 mg/kg) o bicucullina (25 mg/kg) rilevate mediante un tracciato elettromiografico;
- mostra una certa attività antidepressiva ed ansiolitica nel topo;
- somministrata per via intramuscolare nel coniglio, contrasta le alterazioni del tracciato elettroencefalografico indotte da stricnina;
E’ altresì noto che le evidenze sperimentali indicano che, oltre a quello delle benzodiazepine, sul recettore GABAA esiste un altro sito modulatorio a cui si legano steroidi neuroattivi endogeni, metaboliti del progesterone e desossicorticosterone [Gee K. W. et al. “A putative receptor for neurosteroids on thè GabaA receptor complex: thè pharmacological properties and therapetic potential of epalons" Crit. Rev. Neurobiol. 9: 207-277, (1995)].
Per tali sostanze (steroidi neuroattivi endogeni, metaboliti del progesterone e desossicorticosterone), diversi autori hanno ipotizzato attività ansiolitiche, ipno-inducenti e di attivazione cognitiva, e queste ipotesi trovano rispondenza nell’attività dimostrata in una varità di modelli animali [Hogskilde S. et al., “Anticonvulsant properties of pregnanolone emulsion compared with althesin and thiopentone” Br. J. Anaesth. 61: 462-467, (1988); Belelli D. et al., Anticonvulsant profile of thè progesterone metabolite 5a-pregnan-3aol-20-one” Eur. J. Pharmacol. 166: 325-329, (1989); Crawley J.N et al., Anxiolytic activity of an endogenous adrenal steroid" Brain Res. 398: 382-385, (1986); Bitran D. et al., Anxiolytic effects of 3a-hydroxy-5a[P]-pregnan-20-one: endogenous metabolites of progesterone that are active at thè GabaA receptor” Brain Res. 561: 157-161, (1991); Wieland S. et al., Anxiolytic activity of thè progesterone metabolite 5a-pregnan-3a-ol-20-one” Brain Res.
565: 263-268, (1991); Diamond D.M. et al., “The neurosteroid dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) enhances hippocampal primed burst, but not long-term, potentiation” Neurosci. Lett. 202: 204-208, (1996); Robel P. et al., “Neurosteroids: biosynthesis and function” Crit. Rev. Neurobiol. 9: 383-394, (1995); Li P.K. et al., ‘'Reversai of scopolamine induced amnesia in rats by thè steroid sulfatase inhibitor estrone-3-O-sulfamate" Brain Res. Cogn. Brain Res. 2: 251-254, (1995)].
L’uso terapeutico degli steroidi neuroattivi endogeni presenta tuttavia molteplici inconvenienti. In particolare, per quanto riguarda il non soddisfacente profilo di tollerabilità associata ai trattamenti protratti [lizuka H. et al., “Clinical effects of cortisol synthesis inhibition on treatment-resistant depression" Nihon-Shinkei-Seishin-Yakurigaku-Zasshi 16: 33-36 (1996); Yu R. et al., “Chronic neurosteroid treatment attenuates single celi GabaA response and its potentiation by modulators in cortical neurons" Brain Res. 706: 160-162, (1996); Calixto E. et al., “Allopregnanolone potentiates a Gabawithdrawal syndrome in thè rat cerebral cortex" Neurosci. Lett. 195: 73-76, (1995); Chen S.W. et al., "The hyperphagic effect of 3 alpha-hydroxylated pregnane steroids in male rats” Pharmacol. Biochem. Behav. 53: 777-782, (1996)] e la limitata efficacia dovuta ad una rapida metabolizzazione [ Hogenkamp D.J. et al., “Synthesis and in vitro activity of 3p-substituted-3ahydroxypregnan-20-ones: allosteric modulators of thè GabaA receptor” J. Med. Chem. 40: 61-72, (1997)]
Ora è stato sorprendentemente trovato che, neH’uomo, il profilo farmacologico e biochimico della Pivagabina è sostanzialmente diverso da quello noto nell’animale. Infatti, essa viene escreta nelle urine in forma sostanzialmente immodificata; non modifica l'EEG di pazienti epilettici indicando così di essere priva di attività anticonvulsivante; la sua attività nelle forme ansiosodepressive è molto più marcata di quanto ci si potesse attendere. Inoltre, essa aumenta in modo statistcamente significativo, nell’animale, la concentrazione di alcuni steroidi neuroattivi endogeni. Ne emerge così il profilo di un farmaco utile nel trattamento di forme ansioso-depressive, sostanzialmente privo di attività anticonvulsivante - il che avrebbe potuto dar luogo ad effetti indesiderati - e metabolicamente stabile - il che aumenta la durata dell’effetto terapeutico.
Costituisce, quindi, un oggetto della presente invenzione l’uso di Pivagabina per preparare composizioni farmaceutiche per il trattamento di forme ansioso-depressive.
Tipici esempi di forme ansioso depressive sono: disturbi dell'umore, disturbi d'ansia, disturbi somatoformi e disturbi dell'adattamento, classificati secondo i criteri diagnostici del DSM IV [American Psychiatric Association: Diagnostic and statistica! manual of mental disorders. Ed. IV Washington -American Psychiatric Association (1994],
Preferibilmente, le composizioni farmaceutiche della presente invenzione vengono preparate sotto forma di adatte forme di dosaggio comprendenti una dose efficace di Pivagabina ed almeno un ingrediente inerte farmaceuticamente accettabile.
Esempi di adatte forme di dosaggio sono le compresse, le capsule, le compresse rivestite, i granuli, le soluzioni e gli sciroppi per somministrazione orale; le soluzioni sterili per somministrazione per via iniettabile; e le forme a cessione protratta.
Le forme di dosaggio possono anche contenere altri ingredienti tradizionali come: conservanti stabilizzanti, tensioattivi, tamponi, sali per regolare la pressione osmotica, emulsionanti, dolcificanti, coloranti, aromi e simili.
Se richiesto da particolari terapie, la composizione farmaceutica della presente invenzione può contenere altri ingredienti farmacologicamente attivi la cui somministrazione contemporanea sia utile.
La quantità di Pivagabina nella composizione farmaceutica della presente invenzione può variare entro un ampio intervallo in funzione di fattori noti come, per esempio, il tipo di malattia da trattare, la severità della malattia, il peso corporeo del paziente, la forma di dosaggio, la via di somministrazione prescelta ed il numero di somministrazioni giornaliere. Tuttavia, la quantità ottimale può essere determinata dal tecnico del ramo in modo facile e routinario.
Tipicamente, la quantità di Pivagabina nella composizione farmaceutica della presente invenzione sarà tale da assicurare un livello di somministrazione compreso fra 5 e 250 mg/Kg/giorno. Preferibilmente, fra 10 e 150 mg/Kg/giorno. Ancor più preferibilmente, fra 10 e 50 mg/Kg/giorno
Le forme di dosaggio della composizione farmaceutica della presente invenzione possono essere preparate secondo tecniche ben note al chimico farmaceutico che comprendono la miscelazione, la granulazione, la compressione, la dissoluzione, la sterilizzazione e simili.
Valgano i seguenti studi sperimentali ad illustrare la presente^ invenzione senza, tuttavia, limitarla.
I. Farmacocinetica nell’Llomo
La Pivagabina è stata somministrata per via orale in un’unica dose (900 mg) a 12 soggetti (8 maschi e 4 femmine) e le loro urine sono state raccolte nelle 24 ore successive alla suddetta somministrazione.
Sulle urine cosi raccolte la quantità di Pivagabina immodificata è stata misurata per analisi HPLC con determinazione spettrofotometrica. I risultati ottenuti sono illustrati nella seguente Tabella 1.
Tabella 1
11. Studi Biochimici nel Ratto
4 gruppi di 10 ratti ciascuno sono stati sottoposti ad un trattamento protratto (4 giorni) con Pivagabina per via intraperitoneale alla dose di 200 mg/kg b.i.d. . E’ stato cosi evidenziato un aumento statisticamente significativo ed inatteso della concentrazione di alcuni neurosteroidi, quali allotetraidrodesossicorticosterone (THDOC) e allopregnanolone, nella corteccia cerebrale. Gli steroidi cerebrali sono stati determinati nell’omogenato di corteccia cerebrale con la metodica descritta da Biggio [Biggio G. et al., “Inhibition of Gabaergic transmission enhances neurosteroid concentrations in thè rat brain” in: The Brain: Source and Target for sex steroid hormones -Eds. Genazzani A.R., Petraglia F. and Purdy R.H. (1996)].
I risultati sono illustrati in Tabella 2.
Inoltre la Pivagabina, somministrata nelle stesse condizioni sperimentali, si è dimostrata capace di antagonizzare la diminuzione della funzione dei recettori GabaA, indotta in animali sottoposti a stimoli stressogeni acuti (footshock).
La diminuzione della funzione dei recettori GabaA e stata misurata come aumento statisticamente significativo, in corteccia ed in ippocampo, del brnding del [<35>S]t-butilbiciclofosforotionato ([<35>S]TBPS) (Fig. 1 e 2) [Yanli D. et al., “House fly head Gaba-gated chloride channel: four putative insecticide binding sites differentiated by [<3>H]EBOB and [35S]TBPS” Pestic. Biochem. Physiol. 47: 98-112, (1993); Biggio G. et al., loc. cit.l.
Tabella 2
III. Studi Clinici
A. Epilessia
Studi preliminari, condotti su una popolazione disomogenea di 33 (14M, 19F, di età compresa fra i 19 ed i 78 anni) pazienti tra cui 3 (1M, 2F) pazienti con diagnosi di epilessia hanno dimostrato che la Pivagabina, alla dose di 450 mg per via endovenosa per 15 giorni, non modificava l’EEG dei pazienti epilettici.
B. Stati Ansioso-Depressivi.
186 pazienti femmine con sintomatologia ansioso-depressiva post-menopausale sono state assegnate casualmente al trattamento con Pivagabina (900 mg/die per os) o placebo per 90 giorni consecutivi in condizione di doppia cecità. L’effetto clinico è stato valutato con la scala di Hamilton per la Depressione [Hamilton M. “Development of a rating scale for primary depressive illness” Br J Soc Clin Psychol 6: 278 -296 (1967)] e con la scala di Zung di autovaiutazione dell’ansia [ Zung W.W.K. “A rating instrument for anxiety disorders" Psychosomatics 12: 271-279, (1971)]
E’ stato così evidenziato un andamento differenziato nei due gruppi di trattamento (Pivagabina vs placebo) dei punteggi di entrambe le scale (Fig.3 e 4).
Un secondo studio, condotto su un gruppo di 30 pazienti geriatria con sintomatologia ansioso-depressiva, ha confermato i dati precedentemente esposti sull'effetto clinico del trattamento con Pivagabina. I pazienti sono stati assegnati casualmente al trattamento con Pivagabina (900 mg/die per os) o placebo per 90 giorni consecutivi in condizione di doppia cecità. Come nel precedente studio, l’effetto clinico è stato valutato con la scala di Hamilton per la Depressione e la scala di autovalutazione dell’Ansia di Zung (Fig. 5 e 6).
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di Pivagabina per preparare una composizione farmaceutica per il trattamento di forme ansioso-depressive.
- 2. Uso di Pivagabina secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta forma ansioso depressiva comprende i disturbi deH'umore, i disturbi d'ansia, i disturbi somatoformi ed i disturbi dell'adattamento.
- 3. Uso di Pivagabina secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che detta composizione farmaceutica contiene una quantità di Pivagabina tale da assicurare un livello di somministrazione compreso fra 5 e 250 mg/Kg/giorno.
- 4. Uso di Pivagabina secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che detta composizione farmaceutica contiene una quantità di Pivagabina tale da assicurare un livello dì somministrazione compreso fra 10 e 150 mg/Kg/giorno.
- 5. Uso di Pivagabina secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che detta composizione farmaceutica contiene una quantità di Pivagabina tale da assicurare un livello di somministrazione compreso fra 10 e 50 mg/Kg/giorno.
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