ITMI960238A1

ITMI960238A1 - Copolimeri a blocchi poliesterepolicarbonato contenenti segmenti di poli(caprolattone)e loro uso per la preparazione di matrici

Info

Publication number: ITMI960238A1
Application number: IT96MI000238A
Authority: IT
Inventors: Paolo Ferruti; Maurizio Penco; Elisabetta Ranucci
Original assignee: Europ
Priority date: 1996-02-08
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 1997-08-08
Also published as: EP0879258A1; ZA971053B; AU1601197A; IT1282585B1; US5916998A; WO1997029145A1; JP2000505831A; ITMI960238A0

Abstract

La presente invenzione si riferisce a poliesterepolicarbonati contenenti segmenti di poli (caprolattone) e al loro uso come matrici bioerodibili per il rilascio controllato di farmaci. Le matrici hanno minore velocità di degradazione.

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "COPOLIMERI A BLOCCHI POLIESTEREPOLICARBONATO CONTENENTI SEGMENTI DI POLI(CAPROLATTONE) E LORO USO PER LA PREPA-RAZIONE DI MATRICI BIOERODIBILI"

La presente invenzione si riferisce a copolimeri a blocchi e al loro uso come matrici bioerodibili per il rilascio controllato di farmaci.

Sfondo dell'invenzione

In via generale, i polimeri usati come supporti di farmaci a rilascio controllato devono essere biocompatibili, non tossici, privi di impurezze. In particolare, i polimeri biodegradabili devono dare prodotti di degradazione non tossici, non cancerogeni, non teratogeni e devono essere facilmente eliminabili.

I fattori che influenzano la biodegradabilità sono la struttura chimica, la morfologia e le dimensioni delle particelle. Tra questi fattori, la cristallinità ha un ruolo importante,sia dal punto di vista della biodegradabilità, sia dal punto di vista tecnologico della lavorazione dei polimeri.

Le comuni tecniche di microincapsulamento conprendono la coacervazione, l'evaporazione del solvente emulsionato, la coestrusione. Quest'ultima è la tecnica preferita in quanto evita l'uso di solventi e di conseguenza non pone problemi tossicologici dovuti ai residui di questi.

I polimeri estruditeli devono essere stabili alla temperatura di coestrusione,avere una temperatura di rammollimento non troppo elevata, per evitare la decomposizione del farmaco, ma nemmeno troppo bassa, per evitare problemi di conservazione.

Esempi di formulazioni farmaceutiche in cui il farmaco (principio attivo)è incorporato in una matrice biodegradabile sono noti in letteratura. Si veda ad esempio "Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems", ed. by M. Chasin and R. Langer, Marcel Dekker Ine., New York 1990; "Methods in Enzymology, voi.112, Drug and Enzyme Targeting, Part A, ed. by K.J. Widder and R. Green, Academic Press. Ine., Orlando, Florida,1985; "Formes Pharmaceutiques Nouvelles", P.Buri, F.Puisieux, E. Dalker, J.P. Benolt, Technique and Documentation (Lavoisier), Paris, 1985; "Biodegradable Polymers for controlled release of peptides and proteins", F.G. Hutchison and B.J.A. Furr, in Drug Carrier Systems, F.H.D. Roerdink and A.M. Kroom eds., John Wiley and Sons, Chichester, 1989; "Controlled Release of Biologically Active Agents "Richard Baker, John Wiley and Sons,New York, 1987.

Numerosi tipi di polimeri sono stati utilizzati per gli scopi di cui sopra, e tra questi, i policarbonati hanno dimostrato caratteristiche idonee di biocompatibilità.

Kawaguchi et al. (Chem. Pharm. Bull. voi. 31, n. 4, 1400-1403, 1983) descrivono la biodegradabilità di conpresse di polietilene carbonato e polipropilene carbonato e la possibilità di ottenere materiali biocompatibili a degradazione programmata mediante opportune miscele dei due policarbonati.

I policarbonati sono polimeri noti da lungo tempo. Policarbonati alifatici sono noti ad esempio da DE 2546534, pubblicato il 28 aprile 1977,JP 6224190, pubblicato il 22 ottobre 1987, JP 1009225, pubblicato il 12 gennaio 1989, che li propongono come agenti plastificanti, intermedi per la preparazione di poliuretani (si veda anche US 4105641, concesso l'8 agosto 1978).

Sono stati proposti anche policarbonati aventi natura omo- e copolimerica.

Nel brevetto US 4716203 (American Cyanamid), concesso il 29 dicembre 1987, sono descritti copolimeri diblocco e triblocco aventi un primo blocco di estere di acido glicolico legato con trimetilene carbonato; i copolimeri triblocco hanno un blocco intermedio ottenuto da omopolimero etilene ossido o copolimero etilene ossido-etere ciclico, oppure da copolimeri etere macrociclico. Tali copolimeri sono bioassorbibili e sono indicati per la rifinitura finale di fili chirurgici sintetici.

La domanda di brevetto intemazionale WO 8905664, a nome Allied-Signal Ine.,pubblicata il 29 giugno 1989,descrive dispositivi medicali formati in parte o totalmente da omopolimeri o copolimeri policarbonati che possono contenere porzioni polietere-poliammino nella catena polimerica.

La domanda di brevetto europeo EP 0427185, a nome Boehringer Ingelheim, pubblicata il 15 gennaio 1991, descrive copolimeri ottenuti da trimetilene carbonato e lattidi otticamente inattivi utili per la fabbricazione di innesti chirurgici.

Le domande di brevetto intemazionale WO 9222600 e WO 9512629, a nome della richiedente, descrivono copolimeri a blocco randomizzati poliestere policarbonato utili come matrici bioerodibili.

Un problema che si pone nell'uso di matrici bioerodibili è dato dal tempo di bioerosione,solitamente troppo breve,del materiale.

La velocità di degradazione è funzione della suscettibilità idrolitica dei blocchi poliestere.

Un'altra problematica è costituita dalla presenza di cristallinità nel materiale. Infatti, materiali bioerodibili aventi un certo grado di cristallinità, presentano tempi di degradazione nettamente più lunghi rispetto ad un analogo materiale completamente amorfo. Quindi la presenza di fase cristallina permette lo sviluppo di prodotti utili quando lunghi tempi di degradazione sono richiesti. Un altro effetto non trascurabile di questo fattore è un sostanziale incremento delle proprietà meccaniche, ad esempio il modulo elastico. Ciò risulta potenzialmente utile quando si prevede un utilizzo come impianti sottocutaneo. Però tale cristallinità è perduta quando il materiale viene in contatto con un mezzo acquoso oppure assorbe umidità.

Inoltre, nella lavorazione dei polimeri per estrusione (uno dei metodi preferiti), l intervallo di fusione deve essere tale da poter lavorare facilmente il polimero senza alterare il principio attivo in esso contenuto.

In letteratura (C.A. 114: 229486y; C.A. 109: 190883e; C.A. 104: 89084s; C.A. 116: 21504w) è descritta la preparazione di poliesteri a blocchi a bólse di poli(caprolattone) e PLGA. Tali materiali sono preparati mediante processi di copolimerizzazione ad uno o due stadi mediante apertura di anello di monomeri ciclici.

Questi processi portano a sistemi che difficilmente possono contenere più di due o tre blocchi. Inoltre, la natura della reazione e il metodo usato non consentono un pieno controllo della struttura del prodotto ottenuto.Questo per due ragioni fondamentali, ben discusse nei lavori citati. Il primo fattore limitante è costituito dalla diversa reattività presentata dai diversi monomeri ciclici (caprolattone, lattide e glicolide).Ciò limita fortemente il controllo sulla lunghezza dei vari blocchi, e consente l'ottenimento di sistemi diblocco o al massimo triblocco. L’altro fattore di gran lunga più limitante è costituito dal verificarsi, durante le reazioni di polimerizzazione, di fenomeni di randomizzazione della struttura; cioè, all'aumentare della conversione, la struttura a blocchi si trasforma in una struttura casuale di tipo statistico.

Sommario dell 'invenzione

E' stato ora trovato che la polimerizzazione mediante reazione di estensione di catena fra un bis-cloroformiato di un poli(caprolattone) oligomerico, preparato per reazione con fosgene e un poli(caprolattone) oligomerico idrossi terminato e un oligomero di poliestere di formula (II)

come definito di seguito,

consente l'ottenimento di strutture multi-blocco in cui i vari segmenti poliestere! sono legati fra loro da un legame estereo ed un legame carbonato.

La sintesi di tali materiali, oltre a produrre polimeri aventi nuove strutture,permette il superamento di tutta una serie di problemi, come sopra discusso, presenti in materiali contenenti strutture confrontabili ma diverse nella sostanza.

In particolare, la minore idrofilia di tali blocchi, limita l'assorbimento di acqua del materiale, abbassando presumibilmente anche la velocità di degradazione idrolitica dei blocchi poliestere (II).

Vantaggiosamente, è possibile ottenere materiali aventi un certo grado di cristallinità che permane anche in mezzo acquoso.

I prodotti che si ottengono hanno un grado di cristallinità modulabile a seconda del tipo di segmento poli(caprolattone)utilizzato.

Si ottiene perciò un forte innalzamento del tempo di bioerosione del materiale. Infatti, l'inserimento di blocchi poliestere di eidrossiacidi diminuisce fortemente la suscettibilità all'idrolisi del materiale.

Inoltre, l'intervallo di lavorazione dei prodotti semi-cristallini è analogo a quello dei precedenti prodotti. Infatti, sia i blocchi PEG che quelli di poli(caprolattone) mostrano punti di fusione nell'intervallo 40-60’C, intervallo ottimale per prodotti utilizzati nei processi di estrusione.

Descrizione dettagliata dell'invenzione

Sono un oggetto della presente invenzione copolimeri a blocchi di formula generale (I)

(I)

dove a è un numero intero compreso fra 2 e 300, estremi inclusi;

A e B, che possono essere uguali o diversi fra loro, sono blocchi ottenibili per reazione fra un bis(cloroformiato) di poli(caprolattone) oligomerico e un residuo poliestere di formula (II)

(II)

dove R-j_ e R2, che possono essere uguali o diversi fra loro, sono ciascuno un residuo idrocarburo alifatico a catena lineare o ramificata avente da 1 a 4 atomi di carbonio; x e y sono numeri interi da 1 a 50, in ogni possibile rapporto da 0 a 1;

essendo i gruppi -R^-COO- e -R2-COO- distribuiti in maniera casuale nel residuo poliestere.

In una seconda realizzazione, sono un oggetto della presente invenzione copolimeri a blocchi di formula (I)

(I)

dove:

a è un numero intero compreso fra 2 e 300,estremi inclusi;

A e B, che possono essere uguali o diversi fra loro, sono blocchi poliestere di formula (III)

(HI)

dove:

Ri e 3⁄4 , che possono essere uguali o diversi fra loro, sono un residuo ìdrocarburico alifatico a catena lineare o ramificata avente da 1 a 4 atomi di carbonio,

x e y sono numeri interi da 1 a 50, in ogni possibile rapporto da 0 a 1, essendo i gruppi distribuiti in maniera casuale nel residuo poliestere;

R3 è un residuo di formula ( IV)

2 5 sr 4 (IV)

m è un numero intero compreso fra 1 e 200,preferibilmente fra 2 e 100, dove R4 è un residuo idrocarburico alifatico a catena lineare o ramificata avente da 2 a 18 atomi di carbonio; oppure un residuo idrocarburico cicloalifatico avente da 3 a 8 atomi di carbonio eventualmente recante uno o più sostituenti alchilici lineari o ramificati aventi da 1 a 4 atomi di carbonio;

oppure

R3 è un residuo di formula (V)

(V)

dove R4 è come sopra definito, m e mj_, che possono essere uguali o diversi fra loro,sono un numero intero compreso fra 1 e 200.

Per residuo idrocarburo alifatico a catena lineare o ramificata avente da 1 a 4 atomi di carbonio,si intende,ad esempio:

Per residuo idrocarburo alifatico a catena lineare o ramificata avente da 2 a 18 atomi di carbonio,si intende,ad esempio:

Per residuo idrocarburico cicloalifatico avente da 3 a 8 atomi di carbonio si intende, ad esempio, ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile, cicloottile. Esempi di eventuali sostituenti alchilici lineari o ramificati sono metile, etile, isopropile, secbutile, terbutile.

Un primo gruppo di polimeri preferiti sono quelli in cui 3⁄4 e R2 nei blocchi poliestere (II) e (III) sono residui -{CH2)- e -CH(CH3)-, ossia, i blocchi poliestere sono costituiti da acido lattico-acido glicolico, in particolare in rapporto molare 1:1.

Un secondo gruppo di polimeri preferiti sono quelli con peso molecolare medio numerale compreso fra 10.000 e 400.000.

Un terzo gruppo di polimeri preferiti sono quelli con peso molecolare medio numerale compreso fra 25.000 e 67.000, in particolare quelli di peso 67.400, 48.100, 33.200, 51.400,49.700, 27.600, 63.800.

I polimeri della presente invenzione sono ottenibili per reazione di estensione di catena fra un bis(cloroformiato) di un poli(caprolattone) oligonverico e un residuo poliestere di formula (II) come descritta sopra.

II blocco poliestere viene preparato per reazione sotto vuoto di una miscela di idrossiacidi di formula (VI)e (VII)

dove 3⁄4 e R2 sono come definiti sopra, a dare l'oligomero poliestere (II)

dove R]_,R2,x e y sono come definiti sopra.

I prodotti di partenza sono normalmente disponibili in commercio e comunque descritti nella letteratura chimica.

La formulazione del poliestere (II) avviene in atmosfera di gas inerte, ad esempio azoto o argon, ad una temperatura compresa fra 170-220<*>C; preferibilmente fra 180-200"C; per un periodo di 15-30 ore, preferibilmente 20-25 ore. A questo stadio segue uno stadio di reazione sotto vuoto di 5-0,001 mmHg, preferibilmente minore di 1 mmHg per lo stesso intervallo di tempo e alla stessa temperatura.

Dopo lo stadio sotto vuoto, 1'oligomero viene raffreddato sempre mantenendo il vuoto e isolato per precipitazione da cloroformio/etere etilico.

Successivamente, il poliestere (II) viene fatto reagire con il biscloroformiato di poli(caprolattone)di formula (Vili)

0 0

dove R3 è come in formula (I), in un solvente clorurato, eventualmente in presenza di una ammina terziaria, ad una temperatura fra -10 e 50°C; preferibilmente conpresa fra 0-30°C; e successiva applicazione del vuoto (pressione fra 5-0,001 mmHg, preferibilmente fra 1-0,01 mmHg), per un intervallo di tempo conpreso tra 4 e 30 ore,preferibilmente fra 15 e 20 ore.

In particolare, secondo la presente invenzione, è fornito un procedimento nel quale un diolo di formula (IX)

dove R3 è come sopra definito,viene fatto reagire con fosgene a dare il corrispondente biscloroformiato, il quale viene fatto reagire con un oligomero poliestere di formula (II)eventualmente in presenza di una o più animine terziarie e un successivo stadio a pressione ridotta a dare il copolimero di formula (I).

Il bis(cloroformiato) è preparato per reazione tra un poli(caprolattone) idrossi terminato di formula (IVa)o (Va)

dove m e sono come definiti sopra, e fosgene. La procedura e le condizioni di reazione sono note all'esperto del settore e comunque descritte in letteratura.

Poli(caprolattone) idrossi-terminati del tipo descritto dalla formula (IVa) sono reperibili in commercio. Alternativamente, possono essere preparati per reazione tra poli(caprolattone) e un eccesso di diolo HO-R4-OH.

In una diversa realizzazione, il poli(caprolattone) idrossiterminato di formula (Va) è ottenuto secondo procedure descritte nella letteratura chimica, ad esempio in US 3654347 e DE 2634211.

Quando non sono di interesse pesi molecolari particolarmente elevati, è conveniente far reagire 1'oligomero poliestere (II) con fosgene a dare il cloroformiato (XI)

che successivamente viene fatto reagire con un diolo di formula (X)

HO-R3-OH (X)

a dare un copolimero di formula (I).

I polimeri oggetto dell invenzione hanno vantaggiose proprietà chimico-fisiche che li rendono adatti all'inpiego come matrici bioerodibili. In particolare, questi polimeri hanno cristallinità modulabile e tale proprietà impartisce loro buone caratteristiche di biodegradabilità e di lavorabilità, in particolare nella tecnica della coestrusione.

Pertanto, è un altro oggetto dell'invenzione l'uso dei polimeri descritti sopra per la preparazione di matrici bioerodibili, e le matrici così ottenute.

Le matrici sono preferibilmente preparate per coestrusione di una miscela del principio attivo di interesse e il polimero che costituisce la matrice. Si possono anche utilizzare più polimeri. La matrice può anche contenere additivi convenzionali.

Se desiderato, le matrici secondo la presente invenzione possono essere preparate anche con altri metodi noti all'esperto del settore.

In un altro suo aspetto, la presente invenzione fornisce composizioni farmaceutiche a rilascio controllato del principio attivo comprendenti una matrice bioerodibile come descritta sopra, eventualmente in miscela con eccipienti e veicoli convenzionali.

La presente invenzione trova una vantaggiosa applicazione nella realizzazione di composizioni farmaceutiche a rilascio controllato, ad esempio come impianti sottocutanei, di peptidi fisiologicamente attivi, ad esempo quelli descritti in EP0531461 e EP0593491.

I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.

Esempio 1

In un pallone a tre colli, munito di un sistema Dean-Starck, furono posti, sotto atmosfera di azoto, 243,33 g di una soluzione acquosa di acido D,L-lattico al 72% in peso, e 151,15 g di acido glicolico al 99%. La miscela fu mantenuta sotto flusso di azoto e sotto agitazione alla temperatura di 200‘C per 24 ore. Fu quindi applicato il vuoto {<1 mm Hg) per 24 ore alla stessa temperatura.

Dopo raffreddamento sotto vuoto, dissoluzione in cloroformio (2 mi di cloroformio per grammo di polimero) e precipitazione in etere etilico,si ottengono così 267 g di oligomero con peso molecolare medio numerale di 1.890 (valutato mediante titolazione in alcol benzilico con una soluzione standard 0,1 N di tetrabutilammonio idrossido in isopropanolo) e viscosità intrinseca di 0,106 dl/g, misurata in cloroformio alla temperatura di 32<*>C.

Esempio 2

Con modalità analoghe a quelle descritte nell'esempio 1, furono fatti reagire 243,33 g di una soluzione di acido D,L-lattico al 72% in peso, e 50,38 g di acido glicolico al 99% in peso.Si ottennero così 170 g di oligomero avente peso molecolare medio numerale di 2.540 (valutato mediante titolazione in alcol benzilico con una soluzione standard 0,1 N di tetrabutilammonio idrossido in isopropanolo) e viscosità intrinseca di 0,126 dl/g, misurata in cloroformio alla temperatura di 32<®>C.

Esempio 3

Con modalità analoghe a quelle descritte nell'esempio 1, furono fatti reagire 243,33 g di una soluzione di acido D,L-lattico al 72% in peso. Si ottennero così 125 g di oligomero avente peso molecolare medio numerale di 2.630 {valutato mediante titolazione in alcol benzilico con una soluzione standard 0,1 N di tetrabutilammonio idrossido in isopropanolo ) e viscosità intrinseca di 0,132 dl/g, misurata in cloroformio alla temperatura di 32 ’C.

ESEMPIO 4

Con modalità analoghe a quelle descritte nell'esempio 1, furono fatti reagire 243,3 g di una soluzione di acido D,L-lattico al 72% in peso, e 151,15 g di acido glicolico al 99% in peso. Si ottennero così 220 g di oligomero avente peso molecolare medio numerale di 1.540 (valutato mediante titolazione in alcol benzilico con una soluzione standard 0,1 N di tetrabutilammonio idrossido in isopropanolo) e viscosità intrinseca di 0,096 dl/g, misurata in cloroformio alla temperatura di 32’C.

Esempio 5

Con modalità analoghe a quelle descritte nell'esempio 1, furono fatti reagire 243,33 g di una soluzione di acido L-lattico al 80% in peso.Si ottennero così 130 g di oligomero avente peso molecolare medio numerale di 3.020 (valutato mediante titolazione in alcol benzilico con una soluzione standard 0,1 N di tetrabutilammonio idrossido in isopropanolo) e viscosità intrinseca di 0,143 dl/g, misurata in cloroformio alla temperatura di 32’C.

Esempio 6

In un pallone a tre colli, munito di imbuto gocciolatore, furono introdotti, sotto atmosfera di azoto anidro, 22 mi di una soluzione di fosgene in toluene (titolo 1,93 M). Dopo raffreddamento a 0<*>C, venne aggiunta mediante gocciolamento di una soluzione contenente: 20 g di policaprolattone oligomero diolo 1250. 36 mi di cloroformio, 5,74 mi di N-etildiisopropilammina. Dopo 20 minuti l'eccesso di fosgene venne allontanato per gorgogliamento di azoto. Fu quindi gocciolata una soluzione così composta: 30 g di PLGA 1:1 (oligomero descritto nell'esempio 1), 55 mi di cloroformio, 5,74 mi di N-etildiisopropilammina, e 2,02 g 4-dimetilamminopiridina. La miscela fu mantenuta per 4 ore a 0<*>C, quindi portata a temperatura ambiente e qui mantenuta per 12 ore. La miscela venne concentrata per 4 ore sotto vuoto (<1 mm Hg), ripresa con cloroformio e precipitata in eptano. Dopo riprecipitazione ed estrazione con etere, si ottennero 48 g di polimero aventi peso molecolare medio numerale di 67.400, e viscosità intrinseca di 1.198 dl/g, temperature di transizione vetrosa rispettivamente a 61<*>C e 30<*>C, temperatura di fusione di 59‘C.

Un campione di copolimero sotto forma di microsfere di diametro medio di 50 pm diedero un tempo di dissoluzione di 3 mesi. Per confronto, identiche microsfere costituite da un copolimero PLGA 75:25 (peso molecolare medio numerale 50.000), descritto in WO 9512629, diedero un tempo di dissoluzione di 2 mesi.

Esempio 7

Con procedura analoga a quella descritta nell'esempio 7, furono fatti reagire 30 g di oligomero PLGA (descritto nell'esempio 1) e 32 g di policaprolattone diolo oligomerico avente peso molecolare medio numerale di 2.000. Furono così ottenuti 60 g di polimero avente peso molecolare medio numerale di 48.100, viscosità intrinseca di 0,823 dl/g, temperature di transizione vetrosa a -61*C e 28“C, temperatura di fusione di 60 °C.

Esempio 8

Con procedura analoga a quella descritta nell1esenrpio 7, furono fatti reagire 30 g di oligomero PLGA (descritto nell'esempio 1) e 8,48 g di policaprolattone diolo oligomerico avente peso molecolare medio numerale di 530. Furono così ottenuti 35 g di polimero avente peso molecolare medio numerale di 33.200,viscosità intrinseca di 0,765 dl/g, temperatura di transizione vetrosa a 38*C.

Esempio-9

Con procedura analoga a quella descritta nell'esempio 7, furono fatti reagire 40,64 g di oligomero PLGA (descritto nell'esempio 2) e 8,48 g di policaprolattone diolo oligomerico avente peso molecolare medio numerale di 530. Furono così ottenuti 45 g di polimero avente peso molecolare medio numerale di 51.400,viscosità intrinseca di 0,967 dl/g, temperatura di transizione vetrosa a 42’C.

Esempio 10

Con procedura analoga a quella descritta nell'esempio 7, furono fatti reagire 42,1 g di oligomero PLGA (descritto nell'esempio 3) e 8,48 g di policaprolattone diolo oligomerico avente peso molecolare medio numerale di 530. Furono così ottenuti 47 g di polimero avente peso molecolare medio numerale di 49.700,viscosità intrinseca di 0,887 dl/g.

Esempio 11

Con procedura analoga a quella descritta nell'esempio 7, furono fatti reagire 24,6 g di oligomero PLGA (descritto nell'esempio 4) e 8,48 g di policaprolattone diolo oligomerico avente peso molecolare medio numerale di 530. Furono così ottenuti 29 g di polimero avente peso molecolare medio numerale di 27.600,viscosità intrinseca di 0,561 dl/g.

Esempio 12

Con procedura analoga a quella descritta nell'esempio 7, furono fatti reagire 48,3 g di oligomero PLGA (descritto nell'esempio 5) e 8,48 g di policaprolattone diolo oligomerico avente peso molecolare medio numerale di 530. Furono così ottenuti 53 g di polimero avente peso molecolare medio numerale di 63.800,viscosità intrinseca di 1,012 dl/g.

Claims

1. Copolimeri a blocchi di formula generale (I)

dove a è un numero intero compreso fra 2 e 300,estremi inclusi; A e B, che possono essere uguali o diversi fra loro, sono blocchi ottenibili per reazione fra un bis{cloroformiato) di poli(caprolattone) oligomerico e un residuo poliestere di formula (II)

y dove 3⁄4 e R2, che possono essere uguali o diversi fra loro, sono ciascuno un residuo idrocarburo alifatico a catena lineare o ramificata avente da 1 a 4 atomi di carbonio; x e y sono numeri interi da 1 a 50, in ogni possibile rapporto da 0 a 1; essendo i gruppi distribuiti in maniera casuale nel residuo poliestere.

2. Copolimeri secondo la rivendicazione 1, nei quali il residuo poliestere è poliestere acido lattico - acido glicolico; x e y sono come sopra definiti.

3. Copolimeri secondo la rivendicazione 2, nei quali il residuo poliestere è poliestere acido lattico - acido glicolico in rapporto molare 1:1.

4. Copolimeri a blocchi di formula (I) dove:

a è un numero intero compreso fra 2 e 300, estremi inclusi; A e B, che possono essere uguali o diversi fra loro, sono blocchi poliestere di formula (III)

dove: R-j_e R2, che possono essere uguali o diversi fra loro, sono un residuo idrocarburico alifatico a catena lineare o ramificata avente da 1 a 4 atomi di carbonio, x e y sono numeri interi da 1 a 50,in ogni possibile rapporto da 0 a 1, essendo i gruppi -R^-COO- e -R2-COO- distribuiti in maniera casuale nel residuo poliestere; R3 è un residuo di formula (IV)

m è un numero intero compreso fra 1 e 200, dove R4 è un residuo idrocarburico alifatico a catena lineare o ramificata avente da 2 a 18 atomi di carbonio; oppure un residuo idrocarburico cicloalifatico avente da 3 a 8 atomi di carbonio eventualmente recante uno o più sostituenti alchilici lineari o ramificati; oppure R3 è un residuo di formula (V)

dove R4 è come sopra definito, m e m^, che possono essere uguali o diversi fra loro, sono un numero intero conpreso fra 1 e 200.

5. Copolimeri secondo la rivendicazione 4, nei quali il blocco poliestere di formula (III) è un poliestere acido lattico - acido glicolico,x,y e R3 sono come sopra definiti.

6. Copolimeri secondo la rivendicazione 5, nei quali il blocco poliestere di formula (III) è costituito da un poliestere acido lattico - acido glicolico in rapporto molare 1:1.

7. Copolimero secondo la rivendicazione 1 o 4, avente peso molecolare medio numerale 67.400.

8. Copolimero secondo la rivendicazione 1 o 4, avente peso molecolare medio numerale 48.100.

9. Copolimero secondo la rivendicazione 1 o 4, avente peso molecolare medio numerale 33.200.

10. Copolimero secondo la rivendicazione 1 o 4, avente peso molecolare medio numerale 51.400.

11. Copolimero secondo la rivendicazione 1 o 4, avente peso molecolare medio numerale 49.700.

12. Copolimero secondo la rivendicazione 1 o 4, avente peso molecolare medio numerale 27.600.

13. Copolimero secondo la rivendicazione 1 o 4, avente peso molecolare medio numerale 63.800.

14. Procedimento per la preparazione di copolimeri delle rivendicazioni 4-13 comprendente i seguenti stadi: a) la reazione sotto vuoto di una miscela di idrossiacidi di formula (VI)e (VII)

dove R^ e R2 sono come definiti sopra, a dare l'oligomero poliestere (II) (II) dove 3⁄4, R2, x e y sono come definiti sopra; b) il poliestere (II ) viene fatto reagire con il bis-cloroformiato di formula (Vili)

dove R3 è come in formula (I), eventualmente in presenza di una o più ammine terziarie, ed un successivo stadio a pressione ridotta.

15. Procedimento per la preparazione di copolimeri delle rivendicazioni 4-13,nel quale un diolo di formula (IX)

3 ( ) dove R3 è come sopra definito,viene fatto reagire con fosgene a dare il corrispondente biscloroform ato, il quale viene fatto reagire con un oligomero poliestere di formula (II)eventualmente in presenza di tona o più ammine terziarie e un successivo stadio a pressione ridotta a dare il copolimero di formula (I).

16. Procedimento per la preparazione di copolimeri delle rivendicazioni 4-13 che comprende la reazione di un poli(caprolattone) idrossi terminato di formula (IVa)

dove R4 e m sono come definiti sopra, e fosgene e successiva reazione con un poliestere di formula (II)

dove R^, R2, x e y sono come definiti sopra, eventualmente in presenza di una o più ammine terziarie, e un successivo stadio a pressione ridotta.

17. Procedimento per la preparazione di copolimeri delle rivendicazioni 4-13 che comprende la reazione di un poli(caprolattone) idrossi terminato di formula (Va)

dove R4, m e m^ sono come definiti sopra, e fosgene e successiva reazione con un poliestere di formula (II)

dove R]_, ί3⁄42, x e y sono come definiti sopra, eventualmente in presenza di una o più ammine terziarie, e un successivo stadio a pressione ridotta.

18. Procedimento per la preparazione di copolimeri delle rivendicazioni 4-13, nel quale 1'oligomero poliestere (II) viene fatto reagire con fosgene a dare il cloroformiato (XI)

che successivamente viene fatto reagire con un diolo di formula (X) 3 (X) a dare un copolimero di formula (I).

19. Uso dei copolimeri delle rivendicazioni 1-13 per la preparazione di matrici bioerodibili.

20. Matrice bioerodibile comprendente almeno un copolimero delle rivendicazioni 1-13 eventualmente in miscela con additivi convenzionali.

21. Composizione farmaceutica a rilascio controllato del principio attivo comprendente una matrice della rivendicazione 20 eventualmente in miscela con eccipienti e veicoli convenzionali.