ITMI960505A1 - Nuovi erivati gem-difluoro di fenilacetammide e di acido fenilacetico e loro usi farmaceutici - Google Patents
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Description
Descrizione dell'Invenzione Industriale dal titolo:
derivati gem-difluoro di fenilacetammide e di acido fenilacetico e loro usi farmaceutici"
La presente invenzione concerne nuovi derivati fluorurati dell'acido fenilacetico e della fenilacetammide e i loro usi come agenti non-steroidei anti-infiammatori e anti-reumatici, aventi attività analgesica e antipiretica che sono utili per il trattamento di tutti i tipi di dolori associati a disturbi infiammatori e/o reumatici.
CAMPO DELLA INVENZIONE
E' noto che molti composti di formula generale (I) aventi una struttura di acido fenilacetico presentano una attività biologica come agenti anti-infiammatori e anti-reumatici. Oltre all'effetto anti-infiammatorio, la maggior parte dei composti di questa classe ha anche attività analgesiche e anti-piretiche. Alcuni esempi di tali sostanze sono il diclofenac, il flurbiprofen e l'ibuprofen (Roth, H.J. e Kleemann, A. "Pharmaceutical Chemistry", voi. 1, pp. 92-93. John Wiley and Sons, Chichester, 1988).
Il documento US 5.220,064 descrive derivati sostituiti dell'acido 4’-idrossi fenilacetico e della fenilacetammide aventi attività anti-infiammatorie e analgesiche. Tra i composti compresi nella definizione di formula I del brevetto vi sono i seguenti:
alchile inferiore, cioè X non può essere alogeno. Inoltre, X non è mai un gruppo gem-difluoro. Anche l'anello aromatico ha sempre un gruppo idrossilico nelle posizioni pari.
Il documento FR 2,499.981 descrive una sintesi di un derivato di acido fenilacetico ottenuto per idrolisi basica di 7-henzoilmetilindol-2-one avente la seguente formula generale:
in cui è sempre metile e X è idrogeno, ma mai un gruppo gemdifluoro.
Ci si possono aspettare delle notevoli differenze nella attività biologica basandosi sulla differenza di elettronegatività tra fluoro e idrogeno, o anche sulla maggiore forza del legame C-F rispetto alla forza del legame C-H. Inoltre, come conseguenza della densità elettronica, il fluoro può funzionare come come accettore del legame idrogeno nel sito attivo (Libman, J.F.; Greenberg, A. e Dolbier Jr., W.R. "Fluorine Contain Molecules", VCH Publishers, New York, 1988). Infatti è nota una grande varietà di composti biologicamente attivi aventi la cosiddetta funzione gem-difluoro (CF2). come zuccheri, acidi nucleici, prostaglandine, steroidi, i quali sono stati descritti in: {i) Alcuni acidi a,α-difluorofenilacetico e derivati di α,αdifluorofenilacetammide sono stati preparati per mezzo della sostituzione selettiva del gruppo α-oxo di a-oxoarilacetati usando DAST (dietilammino solfur trifluoruro) come reagente fluorante (Middleton, W.J. e Bingham, E.M., J. Org. Chem., 1980, 45, 2883-2887). Secondo Middleton e Bingham, ci si potrebbe attendere qualche cambiamento nella attività biologica quando due atomi di fluoro vengono introdotti nei composti dell'acido α,αdifluoroacetico. Tuttavia, il tipo e/o l'intensità delle possibili modifiche sono imprevedibili, come dimostrato dagli esempi presentati. L'analogo di difluoro (acido a,a-difluoro-4-isobutil-fenilacetico) del medicinale anti-infiammatorio sintetico ibufenec (acido 4-isobutil-fenilacetico) preparato dagli autori è stato essenzialmente inattivo come agente antiinfiammatorio, mentre l'analogo di difluoro (acido α,α-difluoroα-naftilacetico) della regolazione della crescita delle piante (acido α-naftilacetico) ha avuto una attività biologica comparabile.
Le isatine (indol-2,3-dioni) di formula generale (II) sono materiali di partenza piuttosto versatili per una grande varietà di altri importanti classi di composti eterociclici. Si possono preparare facilmente da aniline economiche e disponibili (Holt, J.S. et al, J. Chem. Soc., 1958, 1217; Huntress, E.H. et al, J. Am. Chem. Soc., 1951. 73. 3579). Le isatine hanno due diversi gruppi carbonilici, dove il carbonile C-3 ha un carattere fortemente chetonico e quindi atto a reagire selettivamente con DAST (dietilammino solfur trifluoruro) , un reagente specifico per 1' aggiunta nucleofila al chetone e alle carbonili aldeidiche per dare gem-dif luoroindoli .
Per superare le difficoltà nella produzione di agenti antiinf laminatori e anti-reumatici sintetici con alte rese e alte attività biologiche, la presente invenzione fornisce un processo per sintetizzare nuovi gem-dif luoro derivati dell ' acido fenilacetico e della fenilacetammide dalla fluorurazione di isatine con DAST e , di conseguenza, dalla reazione con alcool!, tioli , acqua, soluzioni idrossido e animine , con una concomitante apertura dell' anello eterociclico.
SOMMARIO DELLA INVENZIONE
La presente invenzione concerne i nuovi composti di formula:
in cui:
R-^ può essere idrogeno, acile o acile sostituito;
R2 è idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, azoto, alogeno, metilendiossi, trifluorometil o OR';
Y è idrogeno, zolfo o NR''R*'';
è idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, fenile, gruppo arilico sostituito o metallo scelto nel gruppo formato da sodio, potassio, calcio, magnesio, zinco o alluminio; R', R'' e R''' sono idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, fenile o arile sostituito.
I termini qui usati hanno i seguenti significati:
- "alchile inferiore" significa una catena idrocarbonica lineare o ramificata di 1-4 atomi di carbonio;
- "alchile inferiore sostituito" significa la sostituzione di uno o più atomi di idrogeno con alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, fenile o arile sostituito;
- "arii sostituito" significa la sostituzione di uno o più atomi di idrogeno con alchile inferiore, alogeno, azoto, trifluorometile o OR';
- "alogeno" significa fluoro, cloro o bromo;
- "acil sostituito" significa la sostituzione di uno o più atomi di idrogeno con alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, fenile o arile sostituito.
Secondo la presente invenzione, i composti di formula IV vengono preparati in due fasi; la prima è la reazione di una isatina con DAST, e la seconda è (i) una solvolisi del prodotto della prima fase, il gem-difluoroxindol derivato (III) , con acqua, idrossidi metallici , alcooli o tioli , o ( ii ) reazione con ammine . Gli idrossidi metallici possono avere il catione usato in composti farmaceutici (sodio, potassio, calcio , magnesio, zinco o alluminio) . Queste fasi di reazione possono essere rappresentate come segue:
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLA INVENZIONE
La fluorurazione selettiva delle isatine seguita dalla apertura dell ' anello eterociclico costituisce un approccio nuovo e interessante alla preparazione di importanti composti Farmaceutici di derivati di acido α,α-difluorofenilacetico e derivati di α,α-difluorofenilacetammide.
La reazione della isatine o delle isatine sostituite con DAST viene effettuata mettendo a diretto contatto i reagenti a 60<e>C in assenza di solvente oppure, a temperatura ambiente in presenza di solventi quali CH2CI2 o CC14. Il prodotto è il corrispondente composto indol.
Le isetine usate nella presente invenzione hanno gruppi diversi attaccati all'atomo eterociclico e/o all'anello aromatico.
Nella presente invenzione, si è trovato che la nucleofilità di C-2 dei composti indol viene esaltata dalla presenza del gruppo gem-difluoro, collaborando alla ulteriore reazione del composto indol con reagenti nucleofili deboli 0 forti, con la apertura simultanea dell'anello eterociclico. Infatti, l'l-acetil-2-oxo-3,3-difluoro-indol è altamente reattivo con i solventi nucleofili e, inoltre, reagisce facilmente con ammine che producono derivati della gem-difluoro-fenilacetammide.
I seguenti esempi sono illustrativi della presente invenzione e rappresentano realizzazioni preferite. Altre modifiche possono essere facilmente effettuate con variazioni adatte delle reazioni e dei gruppi sostituenti nei composti.
Esempio 1
Fluorurazione delle isatine con DAST
In un pallone a due colli a fondo rotondo da 100 mi contenente 6,3 mmoli di isatina (o isatine sostituite) disciolti in 15 mi di diclorometano, sono stati aggiunti 3.4 “1 (25,3 mmoli) di DAST. La miscela è stata messa sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente per 8 ore. La soluzione è stata raffreddata e sono stati introdotti goccia a goccia 5 mi di acqua fredda nel pallone. La fase organica viene separata e lavata due volte con 5 “1 di acqua fredda. La fase organica formata dalla soluzione di diclorometano viene essiccata su solfato di sodio e evaporata. Alcuni derivati di difluoro ottenuti vengono presentati nella tabella seguente:
Tabella 1: esempi di 3. 3-difluoro-2-oxoindoli ottenuti da isatina con DAST
Esempio 2
Sintesi dell ' acido gem-difluorofenilacetico, sali e esteri derivati
Il difluoro-2-oxoindol ottenuto negli esempi precedenti viene disciolto in una soluzione nucleofila appropriata, per esempio alcool anidro o tiolo o acetone/acqua o soluzione di un idrossido in acqua e la miscela viene agitata a temperatura ambiente per 24 ore. Si ottiene, rispettivamente, l'estere, tioestere, acido o sale metallico corrispondente.
Esempio 3
Sintesi dei derivati gem-difluorofenilacetammide
In un pallone a due colli a fondo rotondo da 100 mi viene introdotto 1 g (4,7 mmoli) di acil-difluoroxindolo, 20 mi di diclorometano e 47 mmoli della anilina sostituita adatta. La miscela viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. la fase organica viene estratta tre volte con 10 mi di HC1 0.6N, quindi segue una fase di lavaggio con 10 mi di acqua per 3 volte. Il prodotto viene essiccato su solfato di sodio e il solvente evaporato dà come risultato il corrispondente composto a,q-difluorofenilacetammide.
Esempi degli agenti anti-reumatici e antiinfiammatori con attività analgesica e antipiretica secondo la presente invenzione comprendono, tra gli altri, i composti di Tabella 4.
tammide
(13) N-isopropil-α,a-difluoro-2-(N-2',4'-diclorobenzoil)-feni-1acetammide
(14) N-isopropil-a,α-difluoro-2-(N-2',6'-diclorobenzoil)-fenilacetammide
( 15 ) N-isopropil-α, a-dif luoro-2- ( N-benzoil ) -5-metilfenilacetaramide {16)N-isopropil-a,a-difluoro-2-(N-benzoil)-5-nitrofenilacetammide (17)N-isopropil-a,a-difluoro-2-(N-4'-clorcbenzoil)-5~metilfenilacetammide
(18)N-isopropil-α,a-difluoro-2-(N-2<1 >,4*-diclorobenzoil)-5-metilfenilacetammide
(19) N-isopropil-α,a-difluoro-2-(N-2*,6'-diclorobenzoil)-5~metilfeni1acetammide
(20)N-fenil-α,a-difluoro-2-(N-acetammide)-fenilacetammide
(21) N-fenil-α,a-difluoro-2-(N-acetammide)-5-metilfenilacetammide (22) N-fenil-α,a-difluoro-2-(N-acetammide)-6-trifluorometilfenilacetammide
(23) N-fenil-α,a-difluoro-2-(N-2',6'-diclorobenzoil)-fenilacetammide
(24)N-fenil-α,a-difluoro-2-(N-4'-clorobenzoil)-fenilacetammide (25) N-fenil-α, a-dif luoro-2- (N-acetammide) -3 , 5-dibromofenilacetammide
(26) N-(4'-clorofenil)-a,a-difluoro-2-(N-acetammide)-fenilacetammide
( 27 ) N- ( 4 * -clorofenil ) -a , a-difluoro-2- (N-acetammide) -5-metilf enilacetammide
(28) N-(4'-clorofenil)-a,a-difluoro-2-(N-acetammide)-5-nitrofenilacetammide
(29) N-{4'-clorofenil)-a,α-difluoro-2-(N-cloroacetammide)-fenilacetammide
(30) N-(2,4-difluorofenil)-a,a-difluoro-2-(N-acetammide)-fenilacetammide
(31) N-(2,4-difluorofenil)-a,a-difluoro-2-(N-acetammide)-5-metilfenilacetammide
(32) N-(2,4-difluorofenil)-a,a-difluoro-2-(N-acetammide)-3-trifluorometifenilacetammide
(33) N-(2,4-difluorofenil)-a,α-difluoro-2-(N-benzoil)-fenilacetammide
(34) N-benzil-α,a-difluoro-2-(N-benzoil)-fenilacetammide
(35) N-benzil-a,α-difluoro-2-(N-acetammide)-fenilacetammide (36) N-benzil-a,α-difluoro-2-(N-acetammide)-5-nitrofenilacetammide (37) N-benzil-α,a-difluoro-2-(N-2<1 >,6’-diclorobenzoil)-fenilacetammide
(38) acido a,α-difluoro-2-(N-acetammide)-fenilacetico
(39) acido a,a-difluoro-2-(N-acetammide)-3-metilfenilacetico (40) acido a,a-difluoro-2-(N-acetammide)-5-clorofenilacetico (41) acido a,α-difluoro-2-(N-acetammide)-5-nitrofenilacetico (42) acido a,a-difluoro-2-(N-acetammide)-6-trifluorometilfenilacetico
(43) acido a,a-difluoro-2-(N-cloroacetammide)-3-metilfenilacetico (44) acido a, α-difluoro-2-(N-cloroacetammide)-5-clorofenilacetico (45) acido a,a-difluoro-2-(N-cloroacetammide)-5~nitrofenilacetico (46) acido a,a-difluoro-2-(N-cloroacetammide)~3,5-dibromofenilacetico
(47) acido a,α-difluoro-2-(N-benzoil)-5-nitrofenilacetico (48) acido a,α-difluoro-2-{N-benzoil)-5-clorofenilacetico (49) acido a,a-difluoro-2-(N-benzoil)-3-metilfenilacetico (50) acido a,a-difluoro-2-(N-benzoil)-6-trifluorometilfenilacetico
(51) acido a,a-difluoro-2-(N-2'.4*-diclorobenzoil)-fenilacetico (52) acido a,a-difluoro-2-(N-2’,6'-diclorobenzoil)-fenilacetico (53) acido a,α-difluoro-2-(N-4'-clorobenzoil)-fenilacetico (54) acido a,α-difluoro-2-(4*-clorobenzoil)-5-nitrofenilacetico (55) metil-α,a-difluoro-2-(N-acetammide)-fenilacetato
(56) metil-a,α-difluoro-2-(N-acetammide)-5-metilfenilacetato (58) metil-α,α-difluoro-2-(N-acetammide)-5-nitrofenilacetato (59) metil-α,a-difluoro-2-(benzoli)-fenilacetato
( 60) metil-α, a-dif luoro-2- (N-4' -clorobenzoil) -fenilacetato (61) metil-α,a-difluoro-2-(N-2',4'-diclorobenzoil)-fenilacetato (62) metil-α,a-difluoro-2-(N-2',6'-diclorobenzoil)-fenilacetato (63) etil-α,α-difluoro-2-(N-acetammide)-fenilacetato
( 64 ) etil-α , a-dif luoro-2- (N-4 ' -clorobenzoil ) -fenilacetato (65) etil-a,a-difluoro-2-(N-2’,4*-diclorobenzoil)-fenilacetato (66) isopropil-α, a-dif luoro-2- (N-2' ,6' -diclorobenzoil) -fenilacetato
(67) isopropil-a,a-difluoro-2- (N-acetammide)-fenilacetato
( 68 ) isopropil-α , a-dif luoro-2- {N-4 ' -clorobenzoil ) -f enilacetato (69) isopropil-a.a-dif luoro-2- (N-2<1 >,4’ -diclorobenzoil )-fenilacetato
(70) isopropil-α,a-difluoro-2-(N-2',6'-diclorobenzoil)-fenilacetato
(71) n-butil-α,a-difluoro-2-(N-acetammide)-fenilacetato
(72) n-butil-a,a-difluoro-2-(N-4*-clorobenzoil)-fenilacetato (73) n-butil-α,a-difluoro-2-(N-2',4'-diclorobenzoil)-fenilacetato (74) n-butil-α,a-difluoro-2-(N-2',6'-diclorobenzoil)-fenilacetata (75) sodio a,a-difluoro-2-ammino-3"nietil-fenilacetato
(76) sodio a,a-difluoro-2-anunino-fenilacetato
(77) sodio a , a-dif luoro-2-ammino-5-metil-f enilacetammide
(78) potassio a,a-difluoro-2-ammino-5-nitro-fenilacetato
(79) potassio a,a-difluoro-2-ammino-5-cloro-fenilacetato
(80) potassio a,a-difluoro-2-ammino-6-triflurometil-fenilacetato Esempio 4
Test anti-infiammatorio (migrazione cellulare e extravasazione proteica)
Quaranta topi svizzeri maschi (20-30 g) della nostra colonia, sono stati sistemati in ima stanza a temperatura controllata (23<±>2°C) e illuminazione controllata (luce dalle 7:00 alle 19:00), con libero accesso al cibo e all’acqua.
Induzione di pleurite
Topi maschi non testati (20-25 g) sono stati trattati oralmente con 50"200 mg/kg dei composti, 1 ora prima dello stimolo infiammatorio. La pleurite è stata indotta con la tecnica di Spector (1956), modificata per i topi come insegna Henriques et al. (1990). In breve, un ago adattato (13 x 5 di misura) è stato inserito con attenzione per 2 mm attraverso la pleura parietale nel lato destro della cavità toracica, con una leggera anestesia con etere, per consentire di iniettare 50 μΐ di carragenina (300 mg cavità*) o soluzione salina sterile nei gruppi di controllo. Gli animali sono stati uccisi 4 ore dopo l'iniezione di carragenina. Le loro cavità toraciche sono state lavate con 1 mi di PBS contenente eparina (20 iu ml-1 e il fluido di lavaggio è stato raccolto per la valutazione dell'accumulo di leucociti e extravasazione al blu di Evans.
Conteggio dei leucociti
Il fluido di lavaggio pleurico raccolto è stato diluito 40 volte in una soluzione di Turk e il conteggio totale dei leucociti è stato fatto nelle camere di Neubauer al microscopio luminoso. Si sono determinati differenti conteggi di leucociti in uno striscio citocentrifugato macchiato con colorante May-Grunwald-Giemsa usando un obbiettivo a bagno d'olio (lOOx).
Extravasazione proteica
Per questi esperimenti ai topi è stata fatta una iniezione intravenosa di blu di Evans (25 mg kg <1>) 24 ore prima dello stimolo infiammatorio. Il fluido di lavaggio pleurico è stato raccolto con gli stessi tempi e in modo simile a quanto sopra descritto, centrifugato (2500 gpm per 10 minuti) e la assorbenza del supernatante privo di cellule è stata letta con uno spettrofotometro (Schimadzu, Giappone) a 600 nm.
Analisi statistica
I risultati vengono presentati come media ± media senza data e sono stati valutati statisticamente con una analisi di varianza seguita dal t-test Newman-Keuls-student. Il livello di significatività è stato fissato a P ≤0,05*
Risultati
^
II pre-trattamento con MG06,MG07 o MG08 ha inibito del 63J».43?ί, 45% rispettivamente la extravasazione proteica indotta dalla iniezione intratoracica di carragenina.
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1 Un composto avente formulaR1 può essere idrogeno, acile o acile sostituito; R2 è idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, azoto, alogeno, metilenediossi, trifluorometil o OR'; Y è idrogeno, zolfo o NR''R'''; R3 è idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, fenile, gruppo arilico sostituito o metallo scelto nel gruppo formato da sodio, potassio, calcio, magnesio, zinco o alluminio; R', R'' e R’'' sono idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, fenile o arile sostituito; e (a) nel gruppo C1-C4 alchile sostituito, uno o più atomi di idrogeno vengono sostituiti da alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, fenile o arile sostituito; (b) nel gruppo arii sostituito, uno o più atomi di idrogeno vengono sostituiti da alchile inferiore, alogeno, azoto, trifluorometile o OR'; (c) nel gruppo acil sostituito, uno o più atomi di idrogeno vengono sostituiti da alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, fenile o arile sostituito.
- 2. Composto secondo la rivendicazione 1 in cui Y è NR''R''', R^ è acile, acile sostituito e R2 è idrogeno, metile, azoto, trifluorometile, metilenediossi, fluoro, cloro, bromo o OR'.
- 3. Composto secondo la rivendicazione 1 in cui Y è COOH a condizione che debba essere acile o acile sostituito e R2 non possa essere 5~metile .
- 4. Composto secondo la rivendicazione 1 in cui Y è COOR' a condizione che sia acile sostituito e R2 sia idrogeno, metile, azoto, trifluorometile, metilenediossi, fluoro, cloro o bromo.
- 5. Composto secondo la rivendicazione 1 in cui Y è OM, M essendo sodio, potassio, calcio, magnesio, zinco o alluminio a condizione che R^ debba essere idrogeno, e R2 sia idrogeno, metile, azoto, metilenediossi, trifluorometil, fluoro, cromo o bromo.
- 6. Composto secondo la rivendicazione 2 in cui è acetile, R2 è idrogeno e R'' è idrogeno e R'" è isopropile.
- 7. Composto secondo la rivendicazione 3< in cui R^ è acetile e R2 è idrogeno.
- 8. Composto secondo la rivendicazione 4, in cui R^ è acetile, R2 è 5-metile e R' è metile.
- 9. Composto secondo la rivendicazione 5· in cui R2 è 3<_m>etile e M è sodio.
- 10. Processo per la produzione di un composto di formula:in cui R1 , R2, R3 e Y sono come definito nella rivendicazione 1, tale processo comprendendo le seguenti fasi: (a) fare reagire indol-2,3-dione o indol-2,3~dione avente e R2 come sostituenti con dietilammino solfur trifluoruro per ottenere il corrispondente gem-difluoroxindolo; e (b) fare reagire il prodotto della fase (a) con un reagente nucleofilo adatto per aprire l'anello eterociclico per ottenere il corrispondente derivato gem-difluoro di acido fenilacetico, i suoi esteri, sali e fenilacetammide.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 10, in cui la fase (a) viene eseguita a 60<°>C in assenza di solvente.
- 12. Processo secondo la rivendicazione 10, in cui la fase (a) viene eseguita in presenza di un solvente adatto.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 12, in cui il solvente adatto è diclorometano o tetraclorometano.
- 14. Processo secondo una delle rivendicazioni 10-13, in cui il reagente nucleofilo è un alcool anidro, tiolo, una miscela di acetone e acqua o una soluzione di un idrossido in acqua per produrre un composto come definito nelle rivendicazioni 3<_>5-15· Processo secondo una delle rivendicazioni 10-13, in cui il reagente nucleofilo è una aramina opzionalmente sostituita per produrre un composto secondo la rivendicazione 2. 16. Composizione farmaceutica comprendente un composto secondo una delle rivendicazioni 1-9 come ingrediente attivo in miscela o associato in altro modo con un diluente o vettore farmaceuticamente accettabile. 17· Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 16, in cui l'ingrediente attivo è N-isopropil a,a-difluoro-2-(N-acetammide)-fenilacetammide. 18. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 16, in cui l'ingrediente attivo è acido a,a-difluoro-2-(N-acetammide)-fenilacetico. 19. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 16, in cui l'ingrediente attivo è metil a.a-difluoro-2-(N-acetammide)~5<_ >metil-fenilacetato. 20. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 16, in cui l'ingrediente attivo è sodio a,a-difluoro-2-ammino-3-metilfenilacetato.
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