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ITMI952773A1 - Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi - Google Patents

Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi Download PDF

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ITMI952773A1
ITMI952773A1 IT95MI002773A ITMI952773A ITMI952773A1 IT MI952773 A1 ITMI952773 A1 IT MI952773A1 IT 95MI002773 A IT95MI002773 A IT 95MI002773A IT MI952773 A ITMI952773 A IT MI952773A IT MI952773 A1 ITMI952773 A1 IT MI952773A1
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IT
Italy
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formula
groups
compound
compounds
Prior art date
Application number
IT95MI002773A
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English (en)
Inventor
Franco Pellacini
Mario Fantucci
Gabriele Norcini
Stefano Romagnano
Francesco Santangelo
Claudio Semeraro
Original Assignee
Zambon Spa
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Publication date
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Abstract

In un dispositivo per la misura dello spessore di un gruppo di nastri di carda su uno stiratoio, in particolare uno stiratoio di regolazione con una guida del nastro per la guida dei nastri di carda all'ingresso dello stiratoio, le cui pareti sono eseguite almeno parzialmente coniche, facenti convergere in un piano i nastri di carda in arrivo, e a valle della quale è disposta una coppia di cilindri, dopo la quale i nastri di carda divengono nuovamente gli uni dagli altri, in cui alla guida del nastro è associato un elemento tastatore caricatore, localmente mobile, che con una controsuperficie fissa durante il funzionamento forma una strozzatura per il gruppo di nastri di carda che vi passa attraverso, costituto da nastri di carda, e la cui variazione di posizione per spessori diversi del gruppo di nastri di carda agisce su un dispositivo trasduttore per la generazione di un impulso di comando, alla guida del nastro è anteposto un preformatore. Per migliorare ancora ulteriormente il dispositivo, i1 preformatore presenta una superficie di copertura aperta e/o una superficie di fondo aperta, e le superfici laterali possono far convergere lateralmente e guidare i nastri di carda in entrata.

Description

"Derivati tiolici ad attività inibitrice delle metallopeptidasi”
Descrizione
La presente invenzione riguarda derivati tiolici ad attività inibitrice delle metallopeptidasi e, più in particolare, riguarda N-mercaptoacil derivati della fenilalanina utili nel trattamento dei disturbi cardiovascolari.
L'interesse farmacologico verso lo studio di molecole inibitrici delle metallopeptidasi deriva dal ruolo che tali enzimi esercitano a livello del sistema cardiocircolatorio.
E’ noto infatti che composti ad attività inibitrice dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) sono utili principalmente nel trattamento dell'ipertensione, dello scompenso cardiaco e del post-infarto in quanto inibiscono la formazione dell’angiotensina II, una sostanza che comporta numerosi effetti tra i quali l'aumento della pressione sanguigna.
Composti ad attività inibitrice dell'enzima di conversione dell’endotelina (ECE) sono utili come anti-vasocostrittori in quanto inibiscono la formazione dell’endotelina, un peptide di 21 amminoacidi ad attività vasocostrittrice.
Invece, composti ad attività inibitrice dell'enzima endopeptidasi neutra (NEP), detto anche enkefalinasi, sono utili come vasodilatatori e diuretici in quanto l'enzima NEP è responsabile dell'inattivazione, non solo dell'enkefalina endogena, ma anche di alcuni fattori natriuretici tra i quali, ad esempio, il fattore atriale (ANF),un ormone secreto dal cuore che aumenta la vasodilatazione e, a livello renale, aumenta la diuresi e la natriuresi.
Pertanto,pur esplicando la loro azione sul sistema cardiovascolare con diversi meccanismi d'azione, i composti ad attività inibitrice delle metallopeptidasi sono generalmente utilizzati, da soli o in associazione tra loro, nel trattamento di ipertensione, insufficienza renale, scompenso cardiaco congestizio e cardiopatia ischemica.
Tra i derivati tiolici inibitori delle metallopeptidasi, Thiorphan [DL-(3-mercapto-2-benzilpropanoil)glicina], descritto per la prima volta da Roques et al. in Nature,Vol.288, pagg.
286-288, (1980), e Captopril (The Merck Index, XI ed., n° 1773, pag.267) sono considerate le molecole capostipiti per i NEP-inibitori e per gli ACE-inibitori,rispettivamente.
Altre molecole a struttura tiolica dotate di attività inibitrice delle metallopeptidasi sono state descritte in letteratura. Il brevetto U.S.A. n° 4.401.677 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) descrive mercaptoalcanoil amminoacidi dotati di attività inibitrice dell'enkephalinasi.
La domanda di brevetto europeo n° 0419327 (Societé Civile Bioproject) descrive derivati di amminoacidi dotati di attività inibitrice dell'enkephalinasi e dell'ACE.
La domanda di brevetto europeo n° 0449523 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) descrive mercapto o aciltio trifluorometilammidi ad attività NEP-inibitrice.
La domanda di brevetto internazionale n° WO 93/08162 [Rhone--Poulenc Rorer S.A. - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)] descrive α-mercaptometilpropionilammidi β,β-disostituite dotate di attività inibitrice mista ACE/NEP.
La domanda di brevetto europeo n° 0524553 [Institut National de la Santè et de la Recherche Medicale (INSERM)] descrive acilmercaptoalcanoildipeptidi dotati di attività inibitrice della endopeptidasi neutra e della peptidilpeptidasi A.
La domanda di brevetto europeo n° 0566157 (Schering Corporation) descrive derivati tiolici quali, ad esempio, N-mercaptoacil amminoacidi, dotati di attività NEP-inibitrice.
α-Mercaptoacil dipeptidi dotati di attività ACE-inibitrice e NEP-inibitrice sono stati inoltre descritti da S.S. Bhagwat et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7, 735-738, 1995.
In quest'ultimo lavoro gli autori concludono che, mentre la presenza di un gruppo bifenilmetilico conferisce un'interessante attività mista ACE/NEP-inibitrice alle molecole aventi una struttura α-mercaptoacil dipeptidica, la sostituzione del gruppo bifenilico con gruppi quali α- o β-naftile causa una significativa perdita di attività.
Abbiamo ora trovato N-mercaptoacil derivati della fenilalanina che sono dotati di una notevole attività inibitrice sia sull’enzima di conversione dell’angiotensina sia sull'enzima endopeptidasi neutra (attività mista ACE/NEP-inibitrice) che li rende particolarmente utili nella terapia delle patologie cardiovascolari.
Costituiscono pertanto oggetto della presente invenzione i composti di formula
in cui
R è un gruppo mercapto oppure un gruppo convertibile nell'organismo a gruppo mercapto;
é un gruppo alchilico lineare o ramificato od un gruppo arilico o arilalchilico avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile é un fenile od un eterociclo aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, gruppi alcossilici, alchilici, alchiltiolicì, alchilsolfonilici o alcossicarbonilici con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi alchilici contenenti uno o più atomi di fluoro, gruppi carbossilici, gruppi nitro, gruppi ammino o amminocarbonilici, gruppi acilammino, gruppi amminosolfonilici, gruppi mono- o di-alchilamminici o monoo di-alchilamminocarbonilici con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica;
R2 é un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico lineare o ramificato od un gruppo benzilico;
R3 é un gruppo fenilico sostituito con un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, essendo i gruppi fenilico ed eterociclico eventualmente sostituiti con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, come indicato per R1 ; R4 é un gruppo alchilico lineare o ramificato od un gruppo fenilico;
gli atomi di carbonio contrassegnati con un asterisco sono centri stereogenici;
e loro sali farmaceuticamente accettabili.
I composti di formula I contengono due centri stereogenici e possono quindi esistere sotto forma di stereoisomeri.
Pertanto, costituiscono oggetto della presente invenzione i composti di formula I sia sotto forma di miscela stereoisomerica sia sotto forma di singoli stereoisomeri.
I composti di formula I oggetto della presente invenzione sono dotati di attività mista ACE/NEP-inibitrice e sono utili nel trattamento dei disturbi cardiovascolari.
Nella presente descrizione, qualora non diversamente specificato, con il termine gruppo alchilico lineare o ramificato si intende un alchile quale metile, etile, n.propile, isopropile, n.butile, sec-butile, tert-butile, isobutile, n. peritile, 2-pentile, 3-pentile, isopentile, tert-pentile, n. esile ed isoesile; con il termine gruppo alcossilico lineare o ramificato si intende un alcossile quale metossi, etossi, n. propossi e isopropossi; con il termine atomo di alogeno si intende un atomo di fluoro, cloro, bromo o iodio; con il termine acile si intende un gruppo acile derivante da un acido carbossilico alifatico o aromatico quale acido acetico, propionico, butirrico e benzoico; con il termine gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini contenente 1 o 2 eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo si intende un gruppo quale tiazolo, isossazolo, ossazolo, isotiazolo, pirazolo, imidazolo, tiofene, pirrolo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e furano, eventualmente benzocondensati.
Esempi di sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula I sono i sali con i metalli alcalini o alcalino- terrosi ed i sali con le basi organiche farmaceuticamente accettabili. Composti preferiti di formula I sono i composti in cui R3 é un gruppo fenilico sostituito in posizione 4 con un gruppo eterociclico.
Composti ancor più preferiti, in questa classe, sono i composti di formula I in cui R1 rappresenta un gruppo fenilalchilico eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, alchilici o alcossilici.
Esempi preferiti di sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula I sono i sali con i metalli alcalini quali sodio, litio e potassio.
Appare chiaro al tecnico del ramo che sia i composti di formula I in cui R é un gruppo convertibile nell’organismo a gruppo mercapto, sia i composti di formula I in cui R2 é un gruppo alchilico o benzilico, sono precursori biologici (pro--drugs) dei corrispondenti composti di formula I in cui R é un gruppo mercapto o R2 é un atomo di idrogeno (R2=H), rispettivamente.
Esempi specifici di composti preferiti di formula I, oggetto della presente invenzione, sono:
fenilalanina metil estere;
N-(2-fenilmetil-3-mercaptopropionil)-4-(2-tiazolil)-fenilalanina;
N-(2-fenilmetil-3-mercaptopropionil )-4-(2-piridil)-fenilalanina;
N-(2-fenilmetil-3-mercaptopropionil) -4-(3-piridil)-fenilalanina;
N-(2-fenilmetil-3-mercaptopropioni l)-4-(2-furil)-fenilalanina; N-(2-fenilmetil-3-mercaptopropionil )-4-(5-pirimiclinil)-fenilalanina;
N-(2-fenilmetil-3-mercaptopropionil )-4-(2-pirazinil)-fenilalanina;
N-(2-fenilmetil-3-mercaptopropionil )-4-(2-tienil)-fenilalanina. La preparazione dei composti di formula I, oggetto della presente invenzione, viene effettuata secondo un processo di sintesi comprendente la reazione tra un composto di formula
in cui
R ed R1 hanno i significati sopra riportati;
ed un derivato della fenilalanina di formula
in cui
R2 ed R3 hanno i significati sopra riportati.
La reazione di condensazione viene effettuata secondo tecniche convenzionali della chimica dei peptidi.
Prima di effettuare la reazione può essere utile proteggere opportunamente eventuali gruppi funzionali che potrebbero interferire nella reazione.
L’eventuale protezione viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
In quest'ottica vengono preferibilmente utilizzati come intermedi di formula II i composti in cui R é un gruppo ottenendo cosi i corrispondenti composti di formula I in cui dai quali, per idrolisi, si possono ottenere i composti di formula I in cui R=SH.
Rientrano nell'ambito delle normali conoscenze del tecnico del ramo sia la valutazione dell’utilità dell’eventuale protezione sia la scelta del tipo di protezione da adottare in funzione della reazione da effettuare e dei gruppi funzionali che devono essere protetti.
La rimozione degli eventuali gruppi protettivi viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
Per un riferimento generale all’utilizzo dei gruppi protettivi in chimica organica vedasi Iheodora W. Greene and Peter G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991.
I composti di formula II sono composti noti o facilmente preparabili secondo metodi convenzionali come descritto, ad esempio, nel brevetto inglese n° 1576161 a nome E.R. Squibb & Sons , Inc .
Anche i composti intermedi di formula III sono noti o facilmente preparabili secondo metodi noti.
Ad esempio, i composti di formula III possono venir preparati secondo i metodi di sintesi descritti da W. C. Shieh et al. in J. Org. Chern. 1992. 57, 379-381.
Alternativamente, i composti di formula III possono venir preparati con metodi di accoppiamento (cross coupling) a partire da composti eterociclici alogenati e stannil derivati della fenilalanina, come descritto da D.S. Wilbur et al. in Bioconjugate Chem., 1993, 4, 574-580.
I composti di formula I sotto forma di singoli stereoisomeri vengono preparati per sintesi stereoselettiva o per separazione dalla miscela stereoisomerica secondo tecniche convenzionali. Anche la preparazione dei sali dei composti di formula I, oggetto della presente invenzione, viene effettuata secondo tecniche convenzionali.
I composti di formula I, oggetto della presente invenzione, sono dotati di attività mista ACE/NEP-inibitrice e sono utili nel trattamento dei disturbi cardiovascolari.
L’attività inibitrice dei composti di formula I è stata valutata mediante prove in vitro.
In particolare, l’attività inibitrice dei composti di formula I in vitro é stata valutata in confronto ai già citati Thiorphan e Captopril.
L’attività inibitrice dei composti di formula I in vitro, espressa come valore si manifesta a concentrazioni nM. Tale attività é risultata essere comparabile a quella del Captopril, per quanto riguarda l'attività ACE-inibitrice, e superiore a quella del Thiorphan, per quanto riguarda l’attività NEP-inibitrice.
I composti di formula I, inoltre, hanno confermato la loro attività anche mediante prove ex vivo.
L'attività ACE/NEP-inibitrice ex-vivo dei composti di formula I, in particolare, é stata determinata valutando l’attività enzimatica in omogenati di tessuti (polmone e rene per l'attività ACE e NEP, rispettivamente) provenienti da ratti spontaneamente ipertensivi (SHR) trattati per via endovenosa e per via orale con i composti in esame. I tessuti sono stati prelevati 5 minuti dopo la somministrazione endovenosa (0,6 e 21 μmoli/Kg) e 60 minuti dopo la somministrazione orale (30 μmoli/Kg).
E’ importante sottolineare che l'attività mostrata dai composti di formula I nelle prove ex vivo conferma l'attività mista (attività duale) mostrata nelle prove in vitro, anche dopo somministrazione orale.
Ad esempio, nella seguente tabella sono riportate le percentuali di inibizione dell’attività enzimatica basale ottenute nelle prove ex- vivo dopo somministrazione endovenosa o orale di N-[ (2S)-2-fenilmetil-3-mercaptopropionil]-4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina.
Tabella 1
Per l' impiego pratico in terapia, i composti di formula I possono essere formulati in composizioni farmaceutiche solide o liquide, idonee per la somministrazione orale o parenterale. Costituiscono pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto di formula I in miscela con un veicolante per uso farmaceutico.
Esempi specifici di composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione sono compresse, compresse rivestite, capsule, granulati, soluzioni e sospensioni adatte per la somministrazione orale, soluzioni e sospensioni adatte per la somministrazione parenterale.
Le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione vengono preparate secondo tecniche convenzionali.
La dose giornaliera di composto di formula I o del corrispondente pro-drug dipenderà da diversi fattori quali la gravità della malattia, la risposta individuale del paziente o il tipo di formulazione ma è generalmente compresa tra 0,1 mg e 10 mg per Kg di peso corporeo suddivisi in una singola dose o in più dosi giornaliere.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Qualora non diversamente specificato, le cromatografie flash sono state effettuate utilizzando gel di silice per cromatografia flash della ditta Baker (cod. 7024-00).
Esempio 1
Preparazione di N-tert-butossicarbonil-4-(5-pirimidinil)-L-fenilalanina etil estere
Una miscela costituita da acido 5-pirimidinilboronico (850 mg; 2 mmoli), N-tert-butossicarbonil-4-trifluorometilsolfonil-L--fenilalanina etil estere (450 mg; 2,2 mmoli), una soluzione di carbonato di sodio (530 mg) in acqua (2,59 ml) ed una miscela di toluene:etanolo=10:4,5 (20 ml) é stata degasata con azoto per 30 minuti.
Successivamente, é stato aggiunta palladìo(0)tetrakis(trifenilfosfina) (120 mg; 0,06 mmoli) e la miscela di reazione é stata scaldata a 90°C e mantenuta sotto agitazione per 3 ore.
La miscela é stata quindi portata a temperatura ambiente e sono stati nuovamente aggiunti N-tert-butossicarbonil-4-trifluorometilsolfonil-L-fenilalanina etil estere (112 mg) e palladio-(O)tetrakis(trifenilfosfina) (30 mg).
La miscela é stata nuovamente portata alla temperatura di 90°C e mantenuta sotto agitazione per altre 18 ore.
Dopo aver raffreddato la miscela di reazione a temperatura ambiente sono stati aggiunti acetato d’etile (100 ml) ed acqua (40 ml).
Si sono separate le fasi e la fase organica é stata anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. Il residuo ottenuto é stato purificato per cromatografia flash (silica gel, eluente esano:acetato d'etile=7:3, pressione d'azoto=0,1 atm) fornendo così N-tert-butossicarbonil-4-(5-pirimidinil)-L-fenilalanina etil estere (130 mg; resa 14%) come olio trasparente.
Esempio 2
Preparazione di N-tert-butossicarbonil-4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina metil estere
Ad una soluzione di 2-trimetilstannil-tiazolo (13,8 g; 32,3 mmoli) in una miscela tetraidrofurano:toluene=10:1 (50 ml), precedentemente degasata con azoto, sono stati aggiunti N-tert--butossicarbonil-4-(trifluorometilsolfonìl)-L-fenilalanina metil estere (8 g; 32,3 mmoli) e cloruro di palladio-bis(trifenilfosfina) (2,3 g).
La miscela é stata mantenuta alla temperatura di riflusso per 24 ore e, successivamente, é stato nuovamente aggiunto 2-trimetilstannil-tiazolo (2 g).
Dopo ulteriori 6 ore alla temperatura di riflusso sono stati aggiunti N-tert-butossicarbonil-4-(trifluorometilsolfonil)-L--fenilalanina metil estere (2 g) e cloruro di palladio-bis(trifenilfosfina) (700 mg).
La miscela di reazione risultante é stata mantenuta sotto agitazione a 70°C per 16 ore e, successivamente, é stata portata a temperatura ambiente.
Alla miscela é stata quindi aggiunta acqua (200 ml) ed é stata estratta con cloruro di metilene (4x200 ml).
Le fasi organiche riunite sono state anidrificate su solfato di sodio ed evaporate sotto vuoto.
Il residuo ottenuto é stato purificato per cromatografia flash (gel di silice, eluente cloruro di metilene:acetato
d'etile=9:1, pressione d'azoto=0,1 atm) fornendo così N-tertbutossicarbonil-4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina metil estere (2,3 g; resa 20%).
Esempio 3
Preparazione di N-tert-butossicarbonil- 4-(3-piridil)-L-fenilalanina metil estere
Ad una soluzione di N-tert-butossicarbonil-4-(tributilstannil)--L-fenilalanina metil estere (4 g; 7,03 mmoli), preparata come descritto da D.S. Wilbur et al. in Bioconjugate Chem., 1993, 4 574-580, in dimetilformammide anidra (30 ml), precedentemente degasata con azoto, sono stati aggiunti 3-bromopiridina (1,67 g; 10 mmoli) e palladio(0)tetrakis(trifenilfosfina) (370 mg; 0,219 mmoli).
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione per 10 minuti a temperatura ambiente e, successivamente, é stata scaldata a 105°C.
Dopo 6 ore in tali condizioni, é stata nuovamente aggiunta palladio(0)tetrakis(trifenilfosfina) (0,0035 mmoli). Dopo altre 8 ore sotto agitazione alla temperatura di 105°C, la miscela é stata raffreddata a temperatura ambiente, quindi é stata aggiunta acqua (100 ml) ed é stata estratta con esano (3x150 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione acquosa satura di fluoruro di potassio, anidrificate su solfato di sodio ed evaporate sotto vuoto.
Il residuo ottenuto é stato ripreso con acetato d’etile e successivamente filtrato.
La soluzione risultante é stata evaporata sotto vuoto ed il residuo é stato purificato per cromatografia flash (gel di silice, eluente esano:acetato d’etile=8:2, pressione d’azoto 0,1 atm) fornendo N-tert-butossicarbonil-4-(3-piridil)-L-fenilalanina metil estere (1,5 g; resa 60%) come olio trasparente. Massa (C.I.): <M+H)<+>= 357
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
N-tert-butossicarbonil-4-(2-piridil)-L-fenilalanina metil. estere.
Massa (C.I.): (M+H)<+>= 357
N-tert-butossicarbonil-4- (2-pirazinil)-L-fenilalanina metil estere
N-tert-butossicarbonil-4-(2-tienil)-L-fenilalanina metil estere
Esempio 4
Preparazione di 4-(3-piridil)-L-fenilalanina metil estere dicloruro
Ad una soluzione di N-tert-butossicarbonil-4-(3-piridil)-L-fenilalanina metil estere (1,4 g; 3,93 mmoli), preparata come descritto nell'esempio 3, in metanolo (30 ml) é stato gocciolato cloruro di tionile (0,85 ml; 4,78 mmoli)mantenendo la temperatura a 0°C.
Terminata l'aggiunta, la miscela di reazione é stata portata a temperatura ambiente ed é stata mantenuta sotto agitazione per 8 ore.
Il solvente é stato poi evaporato sotto vuoto fornendo 4-(3-piridil)-L-fenilalanina metil estere dicloruro (820 mg; resa 71%),utilizzato tal quale per le reazioni successive.
Massa (C.I.): (M+H)<+>= 257 (base libera)
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
4-(2-piridil)-L-fenilalanina metil estere dicloruro
Esempio 5
Preparazione di N-[(28)-3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionil]-4-(2-tiazolil)-I,-fenilalanina-metil estere (composto 1) Ad una miscela di acido (2S)-3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionico (1,2 g; 4 mmoli ), 4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina metil estere dicloruro (1,34 g; 4 mmoli), preparato come descritto nell'esempio 4, trietilammina (1,11 ml; 8 mmoli) in tetraidrofurano (20 ml) e cloruro di metilene (30 ml) sono stati aggiunti, a 0°C sotto agitazione, una soluzione di idrossibenzotriazolo (0,54 g; 4 mmoli) in tetraidrofurano (30 ml) e, successivamente, una soluzione di dicicloesilcarbodiimmide (0,825 g; 4 mmoli) in cloruro di metilene (15 ml).
La miscela di reazione é statamantenuta sotto agitazione per 20 ore, quindi la dicicloesilurea é stata filtrata ed il solvente evaporato sotto pressione ridotta.
Il residuo é stato ripreso con acetato d’etile e la soluzione é stata lavata conuna soluzione acquosa di cloruro di sodio al 20%, bicarbonato di sodio al 5% ed ancora cloruro di sodio al 20%.
Dopo separazione delle fasi ed evaporazione della fase organica, il solido bianco ottenuto é stato purificato per cromatografia flash (gel di silice, eluente acetato d’etile:esano= 40:60, pressione di azoto 0,1 atm) ottenendo così N-[(2S)-3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionil]-4-(2-tiazolil)-L-fenilalaninametil estere (1,5 g).
p.f. 98-100°C
Massa (C.I.) (M+H)<+>= 545
Operando in modo analogo, a partire da composti noti o preparati come descritto nell'esempio 4, sono stati ottenuti i seguenti composti:
M-[(2S)-3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionil]-4-(2-furil)--L-fenilalanina metil estere (composto 2);
p.f. 132-134°C
Massa (C.I.) (M+H)<+>= 528
N-[(2S)-3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionil -4-(5-pirimidinil -L-fenilalanina etil estere (composto 3);
p.f. 117-119°c
Massa (C.I.) (M+H)<+>= 554
N-[(2S)-3-fenilcarboniltio-2-f enilmetilpropionil]-4-(2-pirazinil)-L-fenilalanina metil estere (composto 4);
p.f. 145-147°C
Massa (C.I.) (M+H)<+>= 540
N-[(2S)-3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionil -4-(3-Piri-
dil)-L-fenilalanina metil estere (composto 5);
p.f. 132-134°C
Massa (C.I.) (M+H)<+>= 539
N-[ 2S)-3-fenilcarboniltio -fenilmetilpropionil] (2-piri-
dil) -L-fenilalanina metil estere (composto 6);
p.f. 123-125°C
Massa (C.I.) (M+H)<+>= 539
N-[ (2S)-3-fenilcarboniltio-2-fenìlmetilpropionil]-4-(2-tienil)-L-fenilalanina metil estere (composto 7);
Massa (C.I.) (M+H)<+>= 544
Esempio 6
Preparazione di N-[(2S)-2-fenilmetil-3-mercaptopropionil]-4-(2--tiazolil)-L-fenilalanina (composto 8)
N-[(2S)-3-fenilcarboniltio-2-fenilmetilpropionil]4- (2-tiazolil)-L-fenilalanina metil estere (1,4 g; 2,57 mmoli), preparato come descritto nell’esempio 5, é stato sospeso in etanolo (30 ml), degasato per eliminare l'ossigeno mediante gorgogliamento di azoto.
Alla sospensione sono stati aggiunti, per gocciolamento a 5°C, una soluzione acquosa degasata di idrossido di sodio 1N (7,7 ml) e, a fine gocciolamento, ulteriore etanolo degasato (20 ml).
La miscela di reazione é stata mantenuta sotto agitazione per 4 ore a temperatura ambiente, quindi rafreddata a 0°C ed acidificata con acido cloridrico 5% (10 ml).
La miscela é stata evaporata a secchezza a pressione ridotta ed il residuo é stato ripreso con acetonitrile e con acqua e, successivamente, é stato filtrato fornendo così N-[(2S)-2-fenilmetil-3-mercaptopropionil]-4-(2-tiazolil)-L-fenilalanina (1 8).
p.f. 180-182°C
Massa (C.I.) (M+H)<+>=427
Operando in modo analogo sono stati preparati i seguenti composti:
N-[(2S)-2-fenilmetil-3-mercaptopropionil-4-(2-furil)-L-fenilalanina (composto 9)
p.f. 153-155°C
Massa (C.I.) (M+H)<+>=410
N-(2S)-2-fenilmetil-3-mercaptopropionil]-4-(5-pirimidinil)-L--fenilalanina (composto 10)
p.f. 193-195°C
Massa (C.I.) (M+H)=422
1H, N-CH-N);
N-[(2S)-2-fenilmetil-3-mercaptopropioni ]-4-(2-pirazinil)-L--fenilalanina (composto 11)
p.f. 176-178°C
Massa (C.I.) (M+H)<+>=422
N-[(2S)-2-fenilmetil-3-mercaptopropionil] -4-(3-piridil)-L-fenilalanina (composto 12)
p.f. 146-148°C
Massa (C.I.) (M+H)<+>=421
N-[(2S)-2-fenilmetil-3-mercaptopropionil ]-4-(2-piridil)-L-fenilalanina (composto 13)
p.f. 157-159°C
Massa (C.I.) (M+H)<+>=421
N- [(2S)-2-fenilmetil -3-mercaptopropionil]-4-(2-tienil)-L-fenilalanina (composto 14)
p.f. 152-154°C
Esempio 7
Valutazione dell'attività farmacologica in vitro
a) Attività NEP-inibitrice
L'attività NEP-inibitrice é stata valutata in membrane di corticale renale di ratto preparate secondo la procedura descritta da T. Maeda et al. in Biochim. Biophys. Acta 1983, 731(1), 115-120.
I reni di ratti Sprague-Dawley maschi del peso approssimativo di 300 g sono stati rimossi e mantenuti a 4°c.
La corticale renale è stata accuratamente prelevata, triturata finemente e sospesa in tampone di omogenizzazione (10 mM sodio fosfato pH 7,4 contenente 1 mM MgCl2, 30 mM NaCl, 0,02% NaN3) 1:15 peso/voltme.
Il tessuto è stato quindi omogeneizzato a freddo per 30 secondi usando un omogeneizzatore Ultra-Turrax.
Circa 10 ml di omogenato sono stati posti su 10 mi di saccarosio (41% peso/volume) e centrifugati a 31200 rpm per 30 minuti a 4°C in un rotore ad angolo fisso.
Le membrane sono state raccolte dall'interfaccia tampone/ saccarosio, lavate due volte con tampone 50 mM TRIS/HCl (pH 7,4) e risospese nello stesso tampone per la conservazione di aliquote a -80°C fino all’utilizzo.
L'attività NEP-inibitrice è stata valutata secondo il metodo descritto da C. Llorens et al., in Eur. J. Pharmacol., 69 (1981), 113-116, come di seguito riportato.
Aliquote di sospensione di membrane preparate come sopra descritto (concentrazione 5 μg/ml di proteine) sono state preincubate in presenza di un inibitore di amminopeptidasi (Bestatin - 1 mM) per 10 minuti a 30°C.
(15 nM) e tampone TRIS/HCl pH 7,4 (50 mM) sono stati aggiunti per ottenere un voltane finale di 100 μl.
La reazione enzimatica é stata bloccata mediante aggiunta di HCl 0,1M (100 μl) dopo 20 minuti di incubazione a 30°C.
La formazione del metabolita [<3>H]Tyr-Gly-Gly è stata quantificata, dopo separazione del substrato non reagito per cromatografia su colonne polistireniche (Porapak Q), misurando la radioattività relativa mediante scintillazione liquida. La percentuale di inibizione della formazione di metabolita nelle preparazioni di membrane trattate con i composti di formula I e con i composti di confronto rispetto alle preparazioni di membrane non trattate fe stata espressa come valore di
b) Attività ACE-inibitrice
L'attività ACE-inibitrice é stata valutata secondo il metodo riportato in letteratura da B.Holmquist et al., in Analytical Biochemistry 540-548 (1979).
In cuvette termostatate a 37°C sono stati preincubati 50 μl di ACE (250 mU/ml purificato da polmone di coniglio, EC 3.4.15.1 SIGMA) con 50 μl di composto di formula I o di composti di confronto o rispettivo veicolo.
La reazione è stata iniziata dall'aggiunta di 500 μl di furilacriloilfenilalanilglicilglicina 0,8 mM (FAPGG -SIGMA). Contemporaneamente è stata registrata in continuo l'assorbanza a 340 nm per 5 minuti,utilizzando uno spettrofotometro Beckman DU-50 dotato di programma per il calcolo del delta A/minuti e dei coefficienti di regressione delle curve di cinetica enzimatica.
La percentuale di inibizione nelle preparazioni incubate con i composti di formula I o con i composti di confronto rispetto alle preparazioni incubate con il veicolo è stata espressa come valore di IC50 (nM).
Riportiamo nella seguente tabella 2 i valori di IC50 (nM) relativi all’attività ACE-inibitrice e NEP-inibitrice dei composti 8 e 9 e dei composti di confronto Thiorphan e captopril.
Tabella 2
Attività ACE-inibitrice eNEP-inibitrice, espressa come IC50 (nM), del composto 8, del composto 9, di Thiorphan e di Captopril.
I dati riportati in tabella 2 mostrano che i composti di formula I, oggetto della presente invenzione, sono dotati di una significativa attività mista ACE/NEP inibitrice.
Tale attività é risultata comparabile a quella del Captopril, per quanto riguarda l'attività ACE-inibitrice, e circa 10 volte maggiore rispetto a quella del Thiorphan, per quanto riguarda l'attività NEP-inibitrice.

Claims (6)

  1. Rivendicazioni 1) Un composto di formula in cui R è un gruppo mercapto oppure un gruppo convertibile nell'organismo a gruppo mercapto; R1 é un gruppo alchilico lineare o ramificato od un gruppo arilico o arilalchilico avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica in cui l'arile é un fenile od un eterociclo aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, gruppi alcossilici, alchilici, alchiltiolici, alchilsolfonilici o alcossicarbonilici con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica, gruppi alchilici contenenti uno o più atomi di fluoro, gruppi carbossilici, gruppi nitro, gruppi animino o amminocarbonilici, gruppi acilammino, gruppi amminosolfonilici, gruppi mono- o di-alchilamminici o mono- o di-alchilamminocarbonilici con da 1 a 6 atomi di carbonio nella porzione alchilica; R2 é un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico lineare o ramificato od un gruppo benzilico; R3 é un gruppo fenilico sostituito con un gruppo eterociclico aromatico a 5 o 6 termini con uno o due eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, essendo i gruppi fenilico ed eterociclico eventualmente sostituiti con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, come indicato per R-,; R4 é un gruppo alchilico lineare o ramificato od un gruppo fenilico; gli atomi di carbonio contrassegnati con un asterisco sono centri stereogenici; e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
  2. 2) Un composto di formula I secondo la rivendicazione 1 in cui R3 é un gruppo fenilico sostituito in posizione A con un gruppo eterociclico.
  3. 3) Un composto di formula I secondo la rivendicazione 2 in cui R, rappresenta un gruppo fenilalchilico eventualmente sostituito con uno o più sostituenti, uguali o diversi tra loro, scelti tra atomi di alogeno, gruppi ossidrilici, alchilici o alcossilici.
  4. 4 ) Un composto di formula I secondo la rivendicazione 1 sotto forma di sale con un metallo alcalino scelto tra sodio, litio e potassio.
  5. 5) Un processo per la preparazione di un composto di formula I secondo la rivendicazione 1 comprendente la reazione tra un composto di formula in cui R ed R1 hanno i significati riportati nella rivendicazione 1 ; ed un derivato della fenilalanina di formula in cui R2 ed R3 hanno i significati riportati nella rivendicazione 1 .
  6. 6) Una composizione farmaceutica contenente un quantitativo terapeuticamente efficace di un composto di formula I secondo la rivendicazione 1 in miscela con un veicolante per uso farmaceutico.
IT95MI002773A 1995-12-28 1995-12-28 Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi IT1277737B1 (it)

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