[go: up one dir, main page]

ITMI940025A1 - Derivati di piperazin- e piperidinisossazolo - Google Patents

Derivati di piperazin- e piperidinisossazolo Download PDF

Info

Publication number
ITMI940025A1
ITMI940025A1 IT000025A ITMI940025A ITMI940025A1 IT MI940025 A1 ITMI940025 A1 IT MI940025A1 IT 000025 A IT000025 A IT 000025A IT MI940025 A ITMI940025 A IT MI940025A IT MI940025 A1 ITMI940025 A1 IT MI940025A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
compound
formula
carboxy
carbon atoms
piperazin
Prior art date
Application number
IT000025A
Other languages
English (en)
Inventor
Raffaella Amici
Alberto Bonsignori
Nicola Carfagna
Paolo Pevarello
Mario Varasi
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of ITMI940025A0 publication Critical patent/ITMI940025A0/it
Publication of ITMI940025A1 publication Critical patent/ITMI940025A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1269178B publication Critical patent/IT1269178B/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Descrizione di un'invenzione avente titolo:
"DERIVATI DI PIPERAZIN- E PIPERIDINISOSSAZOLO"
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda derivati dell'isossazolo, con processi .della loro preparazione e con composizioni farmaceutiche che le comprendono.
In particolare, la presente invenzione mette a disposizione un composto di formula (I)
in cui
R è OH, COR2 PO(R2>2 alcossile da 1 a 4 atomi di carbonio o alogeno;
R1 è idrogeno, alogeno, trifluorometile, alchile da 1 a 4 atomi di carbonio, cicloalchile da 3 a 7 atomi di carbonio, alcossile da 1 a 4 atomi di carbonio, benzilossile, benzilossile in cui il residuo fenilico è sostituito mediante alogeno o mediante alchile da 1 a 4 atomi di carbonio, fenile o fenile sostituito mediante alogeno;
R2 è OH, alcossile da 1 a 4 atomi di carbonio, benzilossile, benzilossile sostituito, ammino o ammino sostituito mediante uno o due gruppi alchilici da 1 a 4 atomi di carbonio;
A è alchile da 1 a 4 atomi di carbonio e Y è azoto o carbonio, A è alchenilene da 2 a 4 atomi di carbonio o (CH2)t-CH= in cui t è O, 1, 2 o 3 e Y è carbonio, oppure A è (CH2)p-C0- o -C0-(CH2)g in cui p e q, indipendentemente uno dall'altro, sono 0, 1 o 2 e Y è azoto; e
— rappresenta un legame singolo o doppio;
o un suo sale farmaceuticamente accettabile. Come vengono usati nella presente descrizione: a) il termine "alogeno" si riferisce ad un atomo di fluoro, cloro, bromo o iodio;
b) il termine "C1-C4 alchile" si riferisce ad un gruppo alchilico a catena lineare o ramificata contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, come metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, e così via;
c) il termine "C1-C4 alcossile" si riferisce ad un gruppo alcossilico a catena lineare o ramificata contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, come metossile, etossile, n-propossile, isopropossile, n-butossile , isobutossile, e così via;
d) il termine "C3-C7 cicloalchile" si riferisce ad un gruppo cicloalchilico contenente da 3 a 7 atomi di carbonio, come ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile, cicloeptile, e così via;
e) il termine "benzilossile sostituito" in relazione a R2 si riferisce ad un residuo benzilossilico che è sostituito sull'anello fenilico mediante 1, 2 o 3 sostituenti, dove ciascun sostituente è scelto, indipendentemente uno dall'altro, tra alogeno, alchile da 1 a 4 atomi di carbonio, alcossile da 1 a 4 atomi di carbonio, CF3, OH, CN, NH2 e N02. Questi sostituenti possono essere uguali o differenti e possono essere disposti in una qualunque delle posizioni orto, meta, o para.
f) il termine "C-1-C4 alchilene" si riferisce ad un gruppo alchilenico a catena lineare o ramificata e che contiene da 1 a 4 atomi di carbonio, come -CH2-, -CH2CH2-, -(CH3)CH-, CH2CH2CH2- o CH2CH2CH2CH2-.
g) il termine "C2-C4 alchenilene" si riferisce ad un gruppo alchenilenico contenente da 2 a 4 atomi di carbonio, come -CH=CH-, -CH=CH-CH2, -CH=CH-CH2-CH2-, o -CH2-CH=CH-CH2-.
h) l'espressione "sali farmaceuticamente accettabili" include loro sali di addizione farmaceuticamente accettabili e si riferisce sia a sali di addizione di acido che a sali di addizione di base;
i) il termine derivato dell'isossazolo si riferisce a composti contenenti il residuo
nel quale è un legame singolo o doppio Particolarmente preferiti sono i composti di formula (I) nei quali; R è OH, COOH o PO3H2; R1 è C1-C4 alchile, preferibilmente metile, etile o tert-butile, bromo o fenile; R2 è OH, C-1 o C2 alcossile, come metossile, benzilossile, ammino o animino sostituito mediante uno o due gruppi alchilici da 1 a 2 atomi di carbonio; e A è o C2 alchilene, C2-Ca alchenilene o un gruppo carbonilico-Gli esempi di composti inclusi ne:lla presente invenzione includono:
1) 4-(2-carbossi-1,4-piperazin-4-il )metil-3-idrossi-5-metilisossazolo;
2) 5-(2-carbossi-l,4-piperazin-4-il )metil-3-idrossi-4-metilisossazolo;
3) 4-(2-carbossi-1 ,4-piperazin-4-il)etil-3-idrossi-5-metilisossazolo;
4) 5-(2-carbossi-1,4-piperazin-4-il)etil-3-idrossi-5-metilisossazolo;
5) 5-(2-carbossi-1,4-piperazin-4-il)metil-3-idrossiisossazolo;
6) 5-(2-carbossi-1,4-piperazin-4-il)carbonilmetil-3-idrossi-isossazolo;
7) 5-(2-carbossi-l,4-piperazin-4~il)metil-3-osso-1(H)-4,5-deidroisossazolo;
8) 5-(2-carbossi-l,4-piperazin-4-il )metil-3-metossi-isossazolo;
9) 3-bromo-5-(2-carbossi-l,4-;piperazin-4-il)metilisossazolo;
10) 3-bromo-5- (2-carbossiammido-l,4-piperazin-4-il)metilisossazolo;
11} 3-carbossi-4- (2-carbossiainmido-l,4-piperazin-4-il)metil-5-metilisossazolo; e
12) 3-carbossi-5-(2-carbosE.iammido-l,4-piperazin-4-il)metil-4-metilisossazolo.
La presente invenzione inette inoltre a disposizione un processo per la preparazione di un composto di formula (X) o di un suo sale farmaceuticamente accettabile, il quale processo comprende le operazioni di far reagire un derivato della piperazina o della piperidina (II) con un derivato dell'isossazolo (III) secondo lo schema seguente
nel quale Z è NH o -C=0; B è (CH2)n in cui n è 1,2,3 o 4 o, in aggiunta, solo quando Z è NHr (CH2)p-CO-o -C0-(CH2)g in cui p e q sono come definiti più su; X è Cl, Br, I, un gruppo uscente, come mesilossile, tossilossile o trifluoro-acetato, o un gruppo imidazolo, un gruppo trifenilfosfonio o un gruppo dialchilfosfonato; e A, Y, R, R1, R2 e il simbolo sono come definiti precedentemente; e facoltativamente di convertire il composto di formula (I) risultante in un altro composto di formula (I) e/o di convertire il composto di formula (I) risultante in un suo sale farmaceuticamente accettabile.
In particolare, quando Z è NH; B è (CH2)n o C0-(CH2)g e X è Cl, Br, I o un gruppo uscente, come mesilossile, tosilossile o trifluoroacetato, la reazione tra i composti (II) e (III) viene eseguita utilizzando una adatta base, come carbonato di sodio, carbonato di potassio anidro, trietilammina, piridina, diisopropiletilammina, e così via, in un adatto solvente, come etanolo, acetonitrile, metanolo, dimetilformammide, toluene, ad una temperatura adatta di circa da 0°C a 110°C, preferibilmente circa 60°C, per da circa 30 minuti a circa 4 ore.
Quando Z è NH e B è (CH2)pCO e X è alogeno o imidazolo, la reazione viene eseguita in condizioni adatte, per esempio in un solvente come dimetilformammide, N-metilpirrolidone e così via, ad una temperatura tra circa -20°C e circa 100°C, in presenza o in assenza di un adatto catalizzatore, per esempio dimetilamminopiridina, diisopropiletilammina, e così via.
Quando Z è -C=0 e B è (CH2)n e X è un gruppo trifenilfosfonio o dialchilfosfonato, la trasformazione viene eseguita nelle condizioni di una reazione di Wittig; questa reazione viene in generale realizzata trattando l'appropriato fosfonato o sale di fosfonio con una base, come idruro di sodio, per generare il corrispondente sale di sodio che viene poi fatto reagire in un solvente non reattivo, come tetraidrofurano secco, con l'appropriata 4-ossopiperidina a dare i corrispondenti alcheni. Questa reazione viene in generale eseguita tra 0°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione: quando si impiega un leggero eccesso in moli della ilide di fosforo o dell'anione fosfonato, la reazione è in generale completa dopo riscaldamento per circa 6 ore alla temperatura di ricadere della miscela.
I composti di formula (I) possono venire trasformati in altri composti di formula (I) mediante L'interconversione di adatti gruppi funzionali. Per esempio:
- quando R in (I) è alogeno, esso può venire trasformato nel corrispondente etere secondo metodi noti dalla letteratura, oppure nei corrispondenti derivati idrossilici mediante un adatto metodo idrolitico;
- quando R in (I) è un gruppo alcossilico, esso può venire trasformato nel corrispondente derivato idrossilico (R=OH) mediante un adatto agente dealchilante, per esempio bromuro di idrogeno, ioduro di trimetilsilile, ioduro d'idrogeno, ad una temperatura adatta da circa 20°C a circa 140°C, preferibilmente circa 110°C, per da circa 15 minuti à circa 6 ore;
- quando A è alchenilene, il doppio legame può venire isomerizzato mediante metodi noti, peir esempio in presenza di un catalizzatore a base di metallo di transizione, come un sale di rodio o un sale di palladio, in un adatto solvente, come etanolo, ad una temperatura compresa tra circa 25°C e circa 78°C, preferibilmente circa 78°C, per circa da 1 a 64 ore;
- quando A è alchilene il composto può venire trasformato in un corrispondente derivato di alchilene saturo mediante un adatto metodo di idrogenazione, preferibilmente mediante idrogenazione catalitica che viene di preferenza eseguita in presenza di un catalizzatore, come palladio su carbonio, e in un solvente inerte, come etanolo; e
- quando R2 in (I) è un derivato airimidico esso può venire trasformato nel corrispondente acido o estere mediante metodi noti in letteratura.
Quando Z nel composto di formula (II) è CO e B nel composto di formula (III) è (CH2)n, la reazione di Wittig risultante forma un composto di formula (I) nel quale A è (CH2)-CH= e Y è carbonio. Questo composto di formula (I) può poi venire trasforme.to in un corrispondente composto di formula (I) nel. quale A è alchilene da 1 a 4 atomi di carbonio mediante idrogenazione, oppure in un corrispondente composto di formula (I) nel quale A è alchenilene da 2 a 4 atomi di carbonio effettuando l'isomerizzazione del doppio legame nel gruppo (CH2)t-CH==·
I composti di formula (II) sono composti noti o composti che possono venire preparati mediante metodi noti dalla letteratura. Alcuni dei composti di formula (III) sono noti in letteratura. Altri sono nuovi. Questi sono i composti di formula (III') e (III'');
nelle quali R' è cloro, bromo o etossicarbonile; ' è metile, etile, t-buti.Le o fenile; m è 1,2,3 o 4; R'' è un gruppo dialchilfosforico o un atomo di fluoro; e X è come precedentemente definito; che anch'essi formano parte della presente invenzione. I nuovi composti di formula (III') e (III'') vengono preparati a partire da composti di formula (IV') o (IV'') presentate piu avanti. I composti di formula (IV') o (IV'') fanno anch'essi parte dell'invenzione.
I composti di formula generale (IV') nei quali R1 è metile, etile, tert-butile o fenile, R' è cloro, bromo o etossicarbonile e m è 1,2,3 o 4 vengono preparati mediante una cicloaddizione 1,3-dipolare di un adatto derivato alchinico (V), nel quale R1' è come definito più, su con una adatta alogenoossima (VI), nella quale R' è come definito più su e W è cloro o bromo, in presenza di una base adatta
per esempio trietilammina, idrogenocarbonato di potassio, idrogeno-carbonato di sodio, fluoruro di potassio, setaccio molecolare da 4A e così via, in un solvente adatto, per esempio acqua, metanolo, etanolo, isopropanolo, alcool tert-butilico, dimetilformammide, toluene, acetato d'etile, tetraidrofurano, monoetilglicol-dietiletere e così via, ad una adatta temperatura da 10°C a 110°C, preferibilmente a circa 60°C, per circa da 3 a 64 ore. Più preferibilmente, la preparazione dei composti di formula (IV') viene eseguita in presenza di fluoruro di potassio come base.
Alcuni prodotti di formula generale (IV') possono venire trasformati in composti di formula generale (IV'')
nella quale R1' e m sono come definiti precedentemente e R'' è un gruppo dialchilfosfonico o un atomo di fluoro. Quando R' nella formula (IV') è bromo, esso può venire sostituito mediante un gruppo dialchilfosfonico, tipicamente un gruppo dietilfosfonico, mediante reazione con un dialchilfosfito in presenza di un catalizzatore, come palladio tetrachistrifenilfosfina e di una base come trietilammina, in un solvente adatto, come toluene, ad una temperatura adatta, per esempio tra 50 e 110°C, per un tempo idoneo, per esempio da 2 a 24 ore. Tipicamente, il gruppo alchilico è un gruppo alchilico da 1 a 4 atomi di carbonio. Alternativamente, il gruppo R' può venire sostituito mediante un atomo di fluoro tramite reazione con un adatto alogenuro di metallo alcalino, per esempio fluoruro di potassio, in un solvente adatto, per esempio un solvente aprotico, come dimetilsolfossido, ad una temperatura adatta, per esempio da circa 50 a circa 180°C per un tempo adatto, per esempio da circa 4 a circa 48 ore.
I composti di formula (IV') e (IV'') vengono poi trasformati nei composti di formula (III') e (III''). Ciò può venire realizzato mediante reazioni note, per esempio mediante alogenazione e eventuale successiva preparazione di fosforano, oppure mediante conversione del gruppo idrossilico in un comune gruppo uscente.
Il termine "sali farmaceuticamente accettabili" comprende sali di addizione con acidi utilizzabili farmaceuticamente, che possono essere isia acidi inorganici, come acido cloridrico, acido bromidrico, acido iodidrico, acido nitrico, acido carbonico, acido solforico o acido fosforico, oppure appropriati acidi organici, come acidi carbossilici e alchilsolfonici alitatici, cicloalifatici, aromatici, arilalifatici , eteroaciclici, esempi specifici dei quali sono gli acidi formico, acetico, propionico, succinico, glicolico, gluconico, lattico, malico, tartarico, citrico, ascorbico, glucuronico, maleico, fumarico, piruvico, aspartico, glutammico, benzoico, antranilico, pidrossibenzoico, salicilico, fenilacetico, mandelico, embolico (pamoico), metansolfonico, etansolfonico, 2-idrossietansolfonico, pantotenico, benzensolfonico, toluensolfonico, solfanilico, mesilico, cicloesilamminosolfonico, stearico, alginico,, /3-idrossibutirrico, maionico, galattarico e galattuionico. Sono compresi anche sali metallici ottenuti con alluminio, calcio, litio, magnesio, potassio, sodio e zinco, e sali organici prodotti a partire da benzatina (N,N-dibenziletilendiammina), cloroprocaina, colina, dietanolammina, meglumina (N-metilglucammina) e procaina.
I composti di formula (I) possono possedere uno o più centri asimmetrici e pertanto sono in grado di esistere nella forma di differenti isomeri ottici puri come pure nella forma di loro miscele racemiche o non racemiche. Tutte queste forme ricadono nell'ambito della presente invenzione. Gli isomeri ottici possono venire ottenuti mediante risoluzione delle miscele racemiche secondo processi convenzionali, per esempio mediante la formazione di sali diastereoisomeri per trattamento con un acido otticamente attivo, come gli acidi tartarico, diacetiltartico, dibenzoiltartarico, ditoluoiltartarico e canforsolfonico, seguito da separazione della miscela di diastereoisomeri mediante cristallizzazione e seguito poi dalla liberazione delle basi otticamente attive da questi sali.
La separazione di isomeri ottici può anche essere ottenuta facendo passare la miscela di isomeri attraverso una colonna per cromatografia chi.rale scelta in maniera ottimale per massimizzare la separazione degli enantiomeri dei prodotti dell'invenzione o loro derivati. Ancora un altro metodo disponibile:implica la sintesi di molecole stereoisomere covalenti facendo reagire i composti dell'invenzione con un acido otticamente puro in una forma attivata oppure con un isocianato otticamente puro. I diastereoisomeri sintetizzati possono poi venire separati mediante mezzi convenzionali, come cromatografia, distillazione, cristallizzazione o sublimazione, e possono venire sottoposti ad uno stadio di idrolisi che fornirà il composto enantiomericamente puro. I composti otticamente attivi secondo la formula (I) possono similmente venire ottenuti utilizzando materiali di partenza otticamente attivi. Tutti gli stereoisomeri, gli isomeri ottici, i diastereoisomeri nonché loro miscele, come miscele racemiche, ricadono nell'ambito della presente invenzione.
Un composto di formula (I) terapeuticamente attivo può venire somministrato da solo oppure in un solvente, ma è più. probabile che venga incluso in una composizione farmaceuticamente accettabile. Tali composizioni farmaceutiche possono contenere, come principio attivo, almeno un composto di formula (I) o un suo sale di addizione con un acido farmaceuticamente accettabile, un veicolo farmaceuticamente accettabile o un diluente farmaceuticamente accettabile. Pertanto, nella composizione possono essere presenti uno o più adatti eccipienti. Queste composizioni vengono preparate in maniera tale che esse possano venire somministrate per via orale, rettale, parenterale o locale. Le composizioni possono essere in forma di solidi, liquidi o gel e possono venire utilizzate, secondo la via di somministrazione, nella forma di polveri, compresse, pastiglie, compresse ricoperte, capsule, granulati, sciroppi, sospensioni, soluzioni in emulsioni, supposte o gel. Queste composizioni possono similmente comprendere un altro agente terapeutico avente un'attività simile a o differente da quella desi composti dell'invenzione.
I composti di formula (I) sono antagonisti degli ammino acidi eccitanti (excitatory amino acid (EAA)). Per esempio, essi antagonizzano gli effetti posseduti dagli EAA sul complesso recettorei dello N-metil-D-aspartato (NMDA). Essi sono utili nel trattamento del corpo umano o animale per terapia. L'affinità dei composti per il recettore NMDA è stata stabilita utilizzando H-CGS 19755 come legante secondo Murphy E.D. et al., Br. J. Pharmacol. 95., 932-938, 1988.
I composti presentano proprietà antì-convulsive e sono utili nel trattamento dell'epilessia. Un metodo per dimostrare le loro proprietà antiepilettiche consiste nella loro capacità di inibire attacchi che sono provocati dalla somministrazione di NMDA. Questa prova può venire condotta nella maniera seguente. Tipicamente, un gruppo di 10 topi maschi CD-I vengono sottoposti alla somministrazione di una sospensione di methocel in un volume di 10 mi/Kg del composto sperimentale. Il composto sperimentale viene somministrato per via intraperitoneale. 30 Minuti più tardi, i topi vengono sottoposti alla somministrazione sottocutanea di 225 mg/Kg di una soluzione acquosa di NMDA e vengono introdotti individualmente in vasi di vetro e osservati per 30 minuti. Ciascun topo viene osservato durante questo tempo per individuare attacchi tonico-clonici e/o la morte. Un secondo gruppo di topi vengono sottoposti alla somministrazione di un volume uguale di testimone salino per la stessa via,, Il gruppo testimone avrà una incidenza statistica più elevata di attacchi rispetto al gruppo che riceve il composto sperimentale (T. J. Haley et al.. Brit. J. Pharmacol.
1957, 12, 12; J.W. Ferkany et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 250(1),10).
I composti di formula (I) sono utili per impedire o minimizzare i danni sofferti dai tessuti nervosi contenuti all'interno del sistema nervoso centrale (CNS) alla esposizione a stati ischemici, ipossici, o ipoglicemici, oppure come risultato di un trauma fisico. Esempio rappresentativi di tali stati includono colpi apoplettici o incidenti cerebrovascolari, iperinsulinemia, arresto cardiaco, trauma fisico, avvelenamento, soffocazione o trauma anossico neonatale.
I composti sono anche utili nel trattamento di disturbi neurodegenerativi, come il morbo di Huntington, il morbo di Alzheimer, la demenza senile, la acidemia glutarica di tipo (I), il morbo di Parkinson, la demenza da infarti multipli e il danno neuronaie associato a attacchi epilettici incontrollati. La somministrazione di questi composti ad un paziente che soffre di un tale stato servirà o a impedire al paziente di subire un'ulteriore neurodegenerazione, oppure a ridurre il tasso secondo il quale si verifica la neurodegenerazione.
I composti presentano inoltre effetto analgesico e sono utili per il controllo del dolore. I composti sono anche utili nel trattamento dell'emicrania.
La tossicità dei composti dell'invenzione è trascurabile; pertanto essi possono venire utilizzati con sicurezza in campo terapeutico. Il dosaggio al quale i composti dell'invenzione possono venire somministrati ad un paziente dipende da una varietà di fattori come lo stato patologico da trattare, il peso corporeo del paziente, lo stato del paziente e così.via. Tipicamente, un composto di formula (I) o un suo sale viene somministrato mediante qualsiasi via, per esempio per via orale o mediante iniezione, ad una dose da 0,01 a 30 mg/kg/giorno.
Gli esempi che seguono presentano sintesi tipiche dei composti da quello di formula I a quello di formula VII. Questi esempi devono essere intesi come semplicemente illustrativi e non devono venire intesi come limitativi dell'ambito dell'invenzione in alcun modo. Come vengono utilizzati negli esempi che seguono, i termini seguenti hanno i significati indicati: "TLC" si riferisce alla cromatografia su strato sottile, "FC" si riferisce alla cromatografia lampo (flashchromatography ).
Esempio 1
3-bromo-4-idrossimetil-5-raetilisossazolo (1) e 3-bromo-5-idrossimetil-4-metilisossazolo (2).
5 g (0,026 mol) di 2-butin-l-olo sono stati disciolti in etere dimetilico del glicol etilenico (500 mi). La miscela è stata riscaldata a ricadere, poi sono stati aggiunti in cinque porzioni KF 2H2O (7,35g; 0,078 mol) e dibromoformaldossima (13,18 g; 0,065 mol), una porzione ogni ora. La miscela è stata tenuta a ricadere per sei ore poi è stata filtrata e il precipitato bianco è stato lavato parecchie volte con acetato d'etile, i filtrati sono stati evaporati ed il residuo grezzo è stato purificato mediante cromatografia lampo (gel di silice; cicloesano 8- acetato d'etile 2) a dare 4,6 g (35%) di 1 e 3,1 g (24%) di 2 come fluidi incolori-
Esempio 2
4-idrossimetil-5-metil-3-metossiisossazolo (5) Il composto (1) (3 g; 0,0156 mol) è stato disciolto in metanolo/acqua (10:l/v:v;50 ml) e riscaldato a ricadere. E' stato poi aggiunto KOH all'85% (8,75 g; 0,132 mol) e la miscela è stata lasciata a ricadere per 8 ore. Dopo raffreddamento, neutralizzazione e evaporazione, il residuo è stato disciolto in acqua, estratto con acetato d'etile (3x20 mi) e la fase organica è stata essiccata su Na2SO4 anidro. Dopo evaporazione, sono stati ottenuti 1,98 g (89%) di (5) in forma di un fluido incolore.
Esempio 3
3-etossicarbonil-4-idrossimetil-5-metilisossazolo (9) e 3-etossicarbonil-5-idrossimetil-4-metilisossazolo (10)
7,5 g (0,107 mol) di 2-butin-l-olo sono stati disciolti in toluene (150 mi). A questa soluzione, sono stati aggiunti 27 g di setaccio molecolare da 4A e la miscela è stata tenuta a ricadere per 5 minuti. E' stata aggiunta nell'arco di 45 minuti una soluzione di cloroossimmidoacetato d'etile (16 g; 0,107 mol) in toluene (50 mi). Il ricadere è stato mantenuto per ancora un'ora. La miscela di reazione è stata poi filtrata, il filtrato è stato evaporato ad ottenere uno sciroppo grezzo che è stato sottoposto a cromatografia lampo sul gel di silice (eluente: cicloesano 75: acetato d'etile 25); 0,42 g (2%) di (10) (olio gialle chiaro) e 2,1 g (11%) di (9) (olio incolore) vengono eluiti in questo ordine.
Esempio 4
4-bromometil-3-metossi-5-metilisossa:zolo (11)
Il composto (3) (2,68 g; 0,0187 mol) è stato miscelato a 10°C, in cloruro di metilene (60 mi), con PPh3 (5,83 g; 0,0222 mol). Tenendo sotto agitazione a 10°C, sono stati aggiunti per porzioni 4 g (0,00225 mol) di N-bromosuccinimmide (1 g per porzione)· La miscela è stata poi lasciata pervenire a temperatura ambiente; l'agitazione è stata continuata per ulteriori 15 minuti poi è stata aggiunta acqua, la fase organica è stata estratta con acetato d'etile (3 x 25ml) lavata con una soluzione satura di NaHC03 (10ml) ed essiccata sul solfato di sodio anidro: la FC del resicluo grezzo (eluente: cicloesano 80 - acetato di etile 20) ha fornito 2,5 g (67%) di un fluido giallo chiaro.
( )
Esempio 5.
4-(2-carbossammido~l,4~piperazin-4-il)metil-3-metossi-5-metil-isossazolo (19).
Il composto (11) (1/5 g; 7,28 iranol) è stato aggiunto ad una miscela preformata di 2-carbossiammido-1,4-piperazina (1,41 g; 10,92 iranol), K2C03 anidro (1,5 g; 10,92 iranol) in DMF a 60°C. La miscela è stata riscaldata per 2 ore a 60°C e poi è stata raffreddata, evaporata e sottoposta direttamente a cromatografia lampo sul gel di silice (eluente: CH2C1295; CH3OH 5; 30% NH4OH 0,5) a dare 1,56 g (84% di (19) in forma di un olio denso.
Analogamente sono stati ottenuti i seguenti composti :
( )
Esempio 6
4- (2-carbossi-l,4-piperazin-4-il)metil-3-idrossi-5-metil-isossazolo (27).
Il composto (19) (0,4 g; 1,57 mmol.) è stato disciolto in HBr al 48% (20 mi) e riscaldato a. 120°C per 3 ore. La miscela è stata poi raffreddata, evaporata, ripresa parecchie volte con acqua e ricristallizzata da acetone/acqua a fornire (27) (0,52 g; 82%) in forma di un solido bianco igroscopico.
5-metilisossazolo (31 ) .
Il composto (23) (0,5 g; 1,69 mmol) è stato disciolto in metanolo /acqua (15/1,5 mi); a questa soluzione, riscaldata a ricadere, sono stati aggiunti 0,89 g (13,52 mmol) di KOH all'85% (pastiglie); la miscela è stata tenuta sotto agitazione a ricadere per 8 ore, raffreddata, evaporata, e il residuo è stato disciolto in acqua e neutralizzato con una soluzione satura di NaHCO3 e passato attraverso una resina a scambio ionico Amberlite, effettuando 1'elulione con acqua e poi con NH^OH al 2%. Le frazioni contenenti il prodotto sono state raccolte a dare 0,27 g (60%) di (31) [prismi bianchi (isopropanolo); punto di fusione 145 °C].
Analogamente sono stati ottenuti i seguenti composti:
3-carbossi-5- (2-carbossi-l,4-piperazi:i-4-il) metil-4-metil-isossazolo (32).
3-carbossi-4-(2-carbossi-l ,4-piperazin-4-il)etil-5-metil-isossazolo (33).
3-carbossi-5- (2-carbossi-l,4-piperazin-4-il)etil-4-metil-isossazolo (34).
Esempio 8
3-bromo-5- (2-carbossiammido-l,4-piperazin-4-il)metil-4,5-diidroisossazolo (35).
2 g (0,0123 mol) di 3-bromo-5-bromometil-4,5-diidroisossazolo sono stati aggiunti ad una miscela tenuta sotto agitazione di 2-carbossammido-l ,4-piperazina (1,58 g; 0,0123 mol) e K2CO3 anidro (1,70 g; 0,0123 mol) in DMF (20 mi) a 60°C. La miscela è stata riscaldata per 2 ore a 60°C e poi è stata filtrata, evaporata e sottoposta direttamente a cromatografia lampo (eluente: CH2CI2 185: CH3OH 15: 30% NH^OH 2,5) a dare un solido che è stato ripreso con pentano/etere diisopropilico, filtrato ed essiccato (0,9 g; 30%; punto di fusione 93-95°C).
1H-NMR (5,CDC13): 6,91 e 5,48 (2bs,1H,C0NH2 ) 4,81 (m,lH,CH2-CH-0); 3,36 (m,2H,CH2N<); 3,25 (dd,1H,CH(NH)C0NH2); 2,38-3,05 (m,8H,piperazina e CH2CH-0).
Esempio 9_
5-(2-carbossi-l ,4-piperazin-4-il)metil-3-osso-(IH)4,5-diidroisossazolo (36).
0,75 g (2,57 mmol) del composto (31) sono stati introdotti in 15 mi di THF; A questa soluzione, sono stati aggiunti 60 mi di NaOH 2N e 60 mg di idrogenosolfato di tetrabutilanunonio; la miscela è stata tenuta sotto agitazione a 60°C per 5 ore e poi lasciata per una notte a temperatura ambiente. Dopo neutralizzazione a pH 6, la soluzione bifasica è stata evaporata ed il residuo è stato fatto passare attraverso una colonna di Amberlite IR-120 (H), eluendo con acqua e poi con NH4OH al 2%. Le frazioni contenenti il prodotto sono state evaporate a dare 0,52 g (88%) del composto (32).
Esempio 10
5-(2-carbossammido-1,4-piperazin-4-il)carbonil-3-idrossiisossazolo (37).
Ad una soluzione tenuta sotto agitazione di 0,7 g (5,41 mmol) di 3-idrossi-5-carbossiisossazolo in DMF (10 mi) tenuta sotto azoto a 5°C, sono stati aggiunti goccia a goccia 0,8 g (5,41 mmol) di 1,1'-carbonildiimidazolo in DMF (8 mi) nell'arco di 20 minuti alla temperatura di 5-10°C. A questa miscela, è stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di 2-carbossiammido-1,4-piperazina. La miscela di reazione è stata tenuta sotto agitazione per 1 ora a 5°C, evaporata e direttamente purificata mediante FC (eluente: CH2C12 120: CH3OH 8: 30% NH4OH 0,8). Lo sciroppo ottenuto è stato trattato con EtOH caldo al 96%, raffreddato, filtrato a dare 0,42 g (32%) di un solido marrone chiaro [punto di fusione 200°C{dec.)].

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un composto di formula generale (I) in cui R è OH, COR2, PO(R2 )2 alcossile da 1 a 4 atomi di carbonio o alogeno; è idrogeno, alogeno, trifluorometile, alchile da 1 a 4 atomi di carbonio, cicloalchile da 3 a 7 atomi di carbonio, alcossile da 1 a 4 atomi di carbonio, benzilossile, benzilossile in cui il residuo fenilico è sostituito mediante alogeno o mediante alchile da 1 a 4 atomi di carbonio, fenile o fenile sostituito mediante alogeno; R2 è OH, alcossile da 1 a 4 atomi di carbonio, benzilossile, benzilossile sostituito, animino o amiaino sostituito mediante uno o due gruppi alchilioi da 1 a 4 atomi di carbonio; A è alchile da 1 a 4 atomi di carbonio e Y è azoto o carbonio, A è alchenilene da 2 a 4 atomi di carbonio o (CH2)t-CH= in cui t è O, 1, 2 o 3 e Y è carbonio, oppure A è (CH2)p-CO- o -CO-(CH2)q in cui p e g, indipendentemente uno dall'altro, sono 0, 1 o 2 e Y è azoto; e — rappresenta un legame singolo o doppio; o un suo sale farmaceuticamente accettabile-2- Un composto secondo la rivendicazione 1 nel quale R è OH, COOH o PO3H2; R1 è alchile da 1 a 4 atomi di carbonio, bromo o fenile; R2 è OH, alcossile con 1 o 2 atomi di carbonio, benzilossile, animino o animino sostituito mediante uno o due gruppi alchilici da 1 o 2 atomi di carbonio; e A è alchilene con 1 o 2 atomi di carbonio, alchenilene da 2 a 4 atomi di carbonio o carbonile. 3. Un composto secondo la rivendicazione 1 scelto tra: 1 ) 4-(2-carbossi-l,4-piperazin-4-il)metil-3-idrossi-5-metilisossazolo; 2 ) 5- (2-carbossi-l,4-piperazin-4-il)metil-3-idrossi-4-metilisossazolo; 3 ) 4- (2-carbossi-l,4-piperazin-4-il)etil-3-idrossi-5-metilisossazolo; 4 ) 5- (2-carbossi-l,4-piperazin-4-il)etil-3-idrossi-5-metilisossazolo; 5 ) 5- (2-carbossi-l,4-piperazin-4-il)metil-3-idrossiisossazolo 6) 5-{2-carbossi-l ,4-piperazin--4-il)carbonilmetil-3-idrossi-isossazolo; 7) 5-(2-carbossi-l,4-piperazin-4--il)metil-3-osso-1(H)-4,5-deidroisossazolo; 8) 5-(2-carbossi-l ,4-piperazin-4--il)metil-3-metossi-isossazolo; 9) 3-bromo-5~ (2-carbossi-l,4-piperazin-4~ il)metilisossazolo; 10 ) 3-bromo-5-(2-carbossiaminido-l/4-piperazin-4-il)metilisossazolo; 11 ) 3-carbossi-4- ( 2-carbossiaimnido-l , 4 -piperazin-4-il )metil-5-metilisossazolo; e 12 ) 3-carbossi-5-(2-carboss:Lammido-l ,4-piperazin-4-il )metil-4-metilisossazolo. 4 . Un processo per la preparazione di un composto di formula (I) come rivendicato nella rivendicazione 1 od un suo sale farmaceuticamente accettabile, il quale processo comprende le operazioni di far reagire un composto di formula (II) nella quale R2 è come definito nella rivendicazione 1 e Z è NH o CO, con un composto di formula (III) nella quale R, R1 e il simbolo ~ sono come definiti nella rivendicazione 1, B è (CH2)n in cui n è 1, 2, 3, o 4 o, in aggiunta, solo quando Z è NH, (CH2)p-CO- o -C0-(CH2)q in cui p e q sono come definiti nella rivendicazione 1, e X è Cl, Br, I, un gruppo uscente, un gruppo imidazolico, un gruppo trifenilfosfonio o un gruppo dialchilfosfonato; e facoltativamente di convertire il composto di formula (I) risultante in un altro composto di formula (I) e/o di convertire il composto di formula (I) risultante in un suo sale farmaceuticamente accettabile. 5. Un processo secondo la rivendicazione 4 nel quale Z è NH; B è (CH2)n o CO(CH2)q in cui n e q sono come definiti nella rivendicazione 4; X è Cl, Br, I o un gruppo uscente; e la reazione viene eseguita in presenza di una base, in un solvente adatto, ad una temperatura da 0°C a 110°C e per un periodo di tempo da 30 minuti a 4 ore . 6. Un processo secondo la rivendicazione 4 nel quale Z è NH; B è (CH2)pCO in cui p è come definito nella rivendicazione 4; X è alogeno o imidazolo; e la reazione viene eseguita in un solvente ad una temperatura da -20°C a 100°C e facoltativamente in presenza di un catalizzatore. 7. Un processo secondo la rivendicazione 4 nel quale Z è CO; B è (CH2)n in cui n è come definito nella rivendicazione 4; X è un gruppo trifenilfosfonio o dialchenilfosfonato; e la reazione viene eseguita nelle condizioni di Wittig. 8. Una composizione farmaceutica comprendente un composto di formula (I) come definito nella rivendicazione 1 o un suo sale farmaceuticamente accettabile ed un diluente o veicolo farmaceuticamente accettabile. 9. Un composto di formula (IV') o (IV'') nelle quali R' è cloro, bromo o etossicarbonile ; è metile, etile, t-butile o fenile; m è 1, 2, 3 o 4; e R'' è un gruppo dialchilfosforico o un atomo di fluoro. 10. Un processo per la preparazione di un composto di formula (IV') come definito nella rivendicazione 9, il quale processo comprende le operazioni di far reagire un composto di formula (V) nella quale R'1 è come definito nella rivendicazione 9 e W rappresenta cloro o bromo, in presenza di una base, in un solvente, ad una temperatura da 10°C a 110°C e per un periodo di tempo da 3 a 64 ore. 11. Un processo per la preparazione di un composto di formula (IV'') come definito nella rivendicazione 9, il quale processo comprende le operazioni di far reagire un composto di formula (IV') come definito nella rivendicazione 9, nel quali» R' è un atomo di bromo, (i) con un dialchilfosfito in presenza di un catalizzatore e di una base in un solvente ad una temperatura da 50° a 110°C per un periodo di tempo da 2 a 24 ore, o (ii) con un fluoruro di metallo alcalino in un solvente ad una temperatura da 50 a 180°C per un periodo di tempo da 4 a 48 ore. 12. Un composto di formula (ΙΙΙ') o (III''): nelle quali X è come definita nella rivendicazione 4 e R', R^', R'' sono come definiti nella rivendicazione 9. 13. Un processo per la preparazione di un composto di formula (ΙΙΙ') o (III'') come definito nella rivendicazione 12, il quale processo comprende l'operazione di trasformare un composto di formula (IV') o (IV''), rispettivamente come definite nella rivendicazione 9, in un suddetto composto di formula (III') o (III'').
ITMI940025A 1993-01-19 1994-01-12 Derivati di piperazin- e piperidinisossazolo IT1269178B (it)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9300950A GB2274282B (en) 1993-01-19 1993-01-19 Piperazine-and piperidine-isoxazole derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ITMI940025A0 ITMI940025A0 (it) 1994-01-12
ITMI940025A1 true ITMI940025A1 (it) 1995-07-12
IT1269178B IT1269178B (it) 1997-03-21

Family

ID=10728919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ITMI940025A IT1269178B (it) 1993-01-19 1994-01-12 Derivati di piperazin- e piperidinisossazolo

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPH06247965A (it)
DE (1) DE4401159A1 (it)
GB (1) GB2274282B (it)
IT (1) IT1269178B (it)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100616099B1 (ko) * 2004-09-20 2006-08-28 한국과학기술연구원 Ｔ-타입 칼슘채널 길항제로 유효한 신규 피페라지닐알킬이소옥사졸 유도체
US20100022590A1 (en) * 2008-01-17 2010-01-28 Biovitrum Ab (Publ.) Novel compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3515093A1 (de) * 1985-04-26 1986-10-30 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 4-aminoalkylidensubstituierte 3-aryl-5(4h)-isoxazolone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
GB2274282A (en) 1994-07-20
DE4401159A1 (de) 1994-07-21
IT1269178B (it) 1997-03-21
GB9300950D0 (en) 1993-03-10
JPH06247965A (ja) 1994-09-06
GB2274282B (en) 1996-08-14
ITMI940025A0 (it) 1994-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3029202C (en) Carbamoyloxymethyl triazole cyclohexyl acids as lpa antagonists
CN114787139B (zh) 用于制备mcl1抑制剂的方法和中间体
NL1029726C2 (nl) Triazolopyridinylsulfanylderivaten als remmers van p38-MAP-kinase.
RS62710B1 (sr) Triazol n-vezane karbamoil cikloheksil kiseline kao lpa antagonisti
JP2022520047A (ja) 鏡像異性的に濃縮されたｊａｋ阻害剤を調製するための方法
CN110267962A (zh) Magl抑制剂
HUE028298T2 (en) Method 3 - [(4S) -8-Bromo-1-methyl-6- (2-pyridinyl) -4H-imidazo [1,2-A] [1,4] benzodiazepin-4-yl] propionic acid methyl an ester or a benzene sulfonate salt thereof, and are useful in this process
MX2009000157A (es) Sintesis de dietil{[5&#34;-(3-fluorofenil)-piridin-2-il]metil}fosfonat o usado en la sintesis de analogos de himbacina.
US11352323B2 (en) Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds
JP2022546853A (ja) Ｍａｇｌ阻害剤としての４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン化合物
TW202120502A (zh) 新穎雜環化合物
JP2022549304A (ja) 複素環化合物
JP2022511381A (ja) 選択的Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体
TW202419449A (zh) 可用作ｎｌｒｐ３抑制劑之橋接雙環雜環烷基吡啶并－〔３，４－ｄ〕噠嗪胺衍生物
EP4499224A1 (en) N-(pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl)acetamide derivatives
JP7739327B2 (ja) Ｓｓｔｒ４アゴニストとしてのｎ－ヘテロアリールアルキル－２－（ヘテロシクリル及びヘテロシクリルメチル）アセトアミド誘導体
WO2020039025A1 (en) Method for preparing 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-[1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine
JP7663605B2 (ja) ピリミジン系三環式化合物及びその使用
ITMI940025A1 (it) Derivati di piperazin- e piperidinisossazolo
DE3881755T2 (de) Pyrrolidin-Derivate.
JP7756718B2 (ja) オクタヒドロイソキノリニル誘導体
CA3191456A1 (en) Novel compounds having inhibitory activity on prostaglandin e2 receptor and uses thereof
WO2025074305A1 (en) N-(1-(aminomethyl)cyclopropyl)(aryl or heteroaryl) carboxamide derivatives
JPS60178888A (ja) ペネムまたはカルバペネム誘導体およびその製法
JPH07138269A (ja) デオキシシクリトール誘導体、それらの製造方法および薬剤におけるそれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted
TA Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001

Effective date: 19971231