ITMI932689A1 - Sulfonilammino tiofeni ad attivita' antiinfiammatoria, analgesica ed antipiretica - Google Patents

Description

Descrizione dell ' invenzione industriale avente per titolo: SULFONILAMMINO TIOFENI AD ATTIVIT?' ARTI INFIAMMATORIA, ANALGESICA ED ANTIPIRETICA?

La presente invenzione si riferisce a 2-sulfcnilanraino tiofeni, a dei procedimenti per la loro preparazione, al loro uso ocre agenti terapeutici ed a composizioni farmaceutiche che li contengono.

Pi? in particolare, l?invenzione ha per oggetto composti di formula generale (I)

in cui

X ? 0, S oppure -CO-;

? un C1-C4 alchile eventualmente sostituito ccn atani di alogeno; R2 ? un idrogeno, C1-C4 alchile, C1 -C4 alchilsulfcnile eventualmente sostituito con atomi di alogeno, oppure un gruppo di formula -CO-A-R5 dove A ? un ossigeno oppure un legame C-C ed R5 ? idrogeno oppure C1 -C4 alchile ;

R3 ? scelto nel gruppo idrogeno, aci le, ciano, nitro, formile, carbossi, C1-C4-alcossicarbonile, carbossiamido, mono o di C1-C4-alchil carbossi armi do, C1-C4 alchil sul, fin ile, C1 -C4-alchil sul fon ile oppure un gruppo R3a R3b R3c, R3d, R3e aventi le seguenti strutture:

dove A ed sono cane precedentemente definiti;

R6 ? idrogeno, anmino o Cj-C4 alchile;

R7 ? idrossi, C1-C4 alcossi, C1-C4 alcossicarbcnile, C1 -C4 alcossicarbonil-C1-C4-alcossi ;

R8 ? idrogeno o metile;

R4 ? un fenile eventualmente sostituito ccn uno o pi? alogeni, ciano, nitro, C1-C4 alchili, C4-C6 cicloalchili, C1-C4 alogenoalchili, C1-C4 alchiltio, C1-C4 alchilsulfinil , C1-C4 alchilsulfonil , C1-C4 alcossi, C1-C4 dialchilamnino; 2-piridile, 3-piridile o 4-piridile e relativi biossidi .

Saio compresi nell ' invenzione anche i sali non tossici e le forme otticamente attive dei composti di formula (I) , comprese le miscele raceme e diastereoiscmere.

Esempi di gruppi C1-C4 alchile seno: metile, etile, prcpile, bufile, isopropile, sec-butile, ter-butile. Gruppi alchile sostituiti con alogeni sono ad esempio: cloranetile, dicloranetile, f luoranetile , trifluorcmetile, 2-fluoroetile.

Eserpi di gruppi C1-C4 alchilsulfcnile saio: metilsulfenile, etilsulfaiile, propilsulfaiile, clarcmetilsulfaiile, trifluorcraetilsulfcnile.

Esempi di gruppi cicloalchili C4-C6 sono ciclobutile, ciclopentile e cicloesile.

Esempi di gruppi C1-C4 alchilsulfinile sono: metilsulfinile, etilsulfinile, prcpilsulfinile, eloremetilsulfinile, trifluorcmetilsulfinile.

Eserpi di gruppi COAR5 sono: carbossile, metossicarbcnile, etossicarbcnile, propossicarbcnile, isopropossicarbanile, ter-butossicarbcnile.

Esempi di gruppi C1-C4 alchilcarbossiarrmido seno metilcarbossiammido, etilcarbossiamnido, propilcarbossiaranido.

Esempi di gruppi acile seno acetile, prcpicnile, butirrile, benzoile, 2-tenoile, nicotinoile, cicloesanoile.

Esempi di gruppi alcossi seno: metossi, etossi, isoprcpossi. Esempi di gruppi C1-C4 alcossicarbcnil C1-C4 alcossi sono: metossicarbcniletossi, propossicarbcniletossi, iso-butossicarbanil-2-metiletossi.

Esempi di gruppi fenile sostituito sono: o-, m-, p-fluorofenile, 2,4- e 3,5-difluorofenile; o-, m-, p-clorofenile, 2,4-, 3,5-diclorofenile, o-,m-,p-trifluoranetilfenile, 2-,3-,4-toluile, xilile, 3-etiltiofenile, o-,m-,?-dimetilantninofenile; o-,m-,p-isopropilaraminofenile, 3,4,5-trimetossifenile, 2,4-dimetossifenile, dietilaimvinofenile, isoprop ilaimdnof en ile .

Quando nei ccnpoeti di formila (I) sono presenti un gruppo addo o basico, questo pu? essere salificato rispettivamente oon addi o basi farmaceuticamente accettabili. I sali ncn tossici cos? ottenuti seno conpresi nell'invenzione.

I gruppi basici possono essere salificati ccn acidi sia inorganici sia organici, purch? farmaceuticamente accettabili. Esenpi di acidi inorganici seno acido cloridrico, acido brcmidrico, acido solforico, acido fosforico. Esenpi di acidi organici seno acido acetico, acido ossalico, acido succinico, acido glutarico, acido lattico, acido citrico, acido benzoico, acido p-metossibenzoico, acido p-anndnobenzoico, maleico, fumarico e tartarico.

I gruppi acidi carbo ss ilici e solfcnici possono essere salificati con basi sia inorganiche, sia organiche, purch? farmaceuticamente accettabili.

Esenpi di tali sali sono quelli di armonio, sodio, potassio, calcio, magnesio, alluminio, ferro, zinco, rame, alchilanmina, tr ane fammi na, armine cicliche, morfolina.

Sono anche previsti i sali dei ccrrposti di formula (I) con aiminoacidi (ad esempio taurina, lisina) .

I compost i dell' invenzione sono dotati di attivit? ant ii nf iammat oria, antipiretica e analgesica, e possano essere considerati nella categoria dei farmaci arrtiinfianmatori ncn steroidei (FANS) .

Seno preferiti i seguenti composti:

5-acetil-3-{4 1 -f luorofenossi) -2-metansolfonilaimiinotiofene;

Molti FANS (o NSAIDS) sono stati scoperti negli ultimi anni e numerosi di essi sano attualmente usati nel trattamento di stati infianmatori e cane analgesici ed antipiretici. Tuttavia molti di questi composti hanno effetti collaterali significativi che inpedisecno il loro uso in numerosi pazienti. Di conseguenza, la ricerca di nuovi FANS con ridotti effetti collaterali ed elevato indice terapeutico ? sempre pi? fiorente.

Sulfonilammine aromatiche seno oggetto di nunerosi brevetti come ad esempio US 3.840.597 (8.10.74), EP 0009554 (16.4.80), EP 0056956 (04.8.82), ffl 2025973 (30.01.80), EP 82101418 (25.02.82), JP 61010548 (18.01.86), JP 61010549 (18.01.86); US 4.866.091 (12.09.89); DE 3834204 (20.04.89) e JP 03133975 (06.07.1991).

Tuttavia, nessuno di tali brevetti contiene o fa riferimento ai

composti della presente invenzione n? contiene suggerimenti relativi alla particolare orientazione dei sostituenti che ? specificamente rivolta all'ottenimento di una elevata attivit?.

I composti di formula (I) seno preparati a partire da 3-bromotiofene, secondo lo schema seguente:

Il 3-brcmotiofene (II), prodotto coranerciale, viene sottoposto a nitrazione secondo tecniche convenzionali, ad esempio acido nitrico in anidride acetica. Il composto (III) viene quindi sottoposto a sostituzione nucleofila alla posizione 3- da parte di un ccrposto R4-X-, dove e X sono come sopra definiti, a dare il ccqposto (IV), il cui gruppo nitro viene ridotto ad ann?na mediante un opportuno metodo noto, quindi, dopo reazione con cloruro di alchilsolforile, si ottiene il composto (V), il quale pu? essere eventualmente sostituito all'azoto con un gruppo R2. Infine, il composto (V) viene trasformato in composto (I) per acilazione di Friedel-Crafts con un opportuno cloruro acilico.

Alternativamente, corpo sti di formula (I) possono essere preparerti secondo il seguente schema:

Bromurando con metodi noti, ad esenpio bromo in cloroformio, un tiofene opportunamente sostituito in posizione 2 (VI) , = -CH(OMe) 2 -COCMe, -CN, si ottiene un corpo sto di formula (VII) che sottoposto a reazione di nitrazione censente di sintetizzare un c esposto di formula (Vili) . Quest'ultimo viene poi sostituito nella posizione 4- da un conposto di formula R4-X-, con R4 e X definiti cerne sopra, a dare il composto (IX) , il cui nitro gruppo viene prima ridotto ad ann?na secondo metodi noti, quindi fatto reagire con un opportuno cloruro di alchil solforile ottenendo ancora i composti di formula (I) .

Quando = -CN, da (I) si pu? ottenere l'acido corrispondente per idrolisi acida, e da questo si possono poi ottenere, attraverso metodi sintetici noti in letteratura, mono- o di-C1-C4 alchilcarbossiammido e C1-C4-alcossicarbonil derivati; ancora da (I), quando R3 = -CN si pu? ottenere l'aldeide corrispondente per riduzione con agenti noti quali diisobutilalluninioidruro o H2/N? Raney. L'aldeide cos? ottenuta pu? essere sottoposta a reazione oon opportune trifenilfosforanilidi per sintetizzare ccnposti aventi definito cane nelle formule R3a e R3b, oppure reagire con opportuni anicoi per i ccnposti aventi R^ definito cane nelle formule R3 e R3e, oppure reagire con idrossilanmina, aloossicarbcnilamnina ed alcossicarbcnilalcossiammina per ottenere conposti aventi R3 definito cane nella formula R3c?

I composti di formula (I), se desiderato, possono essere trasformati in sali ncn tossici oppure possono essere sottoposti a risoluzione ottica nel caso di composti ehirali ricorrendo a metodi assolutamente convenzionali.

I ccnposti dell'invenzione hanno dimostrato vantaggiose propriet? farmacologiche. In particolare esercitano notevole attivit? antiinfiaramatoria, antipiretica, analgesica senza tuttavia essere accompagnata dagli effetti collaterali tipici dei FANS.

Preve farmacologiche hanno evidenziato per i ccnposti di formula (I) una attivit? antiinfianmatoria superiore a quella dei composti descritti in JP 3133975 confermando 1'inportanza dell'orientazione relativa dei sostituenti sull'anello tiofenico ai fini di tale attivit?.

I risultati sono mostrati nella seguente Tabella, nella quale i composti A, B corrispondono ai composti dell'invenzione secondo l'esempio 4, rispettivamente 5-acetil-3-(4*-fluorofenossi)-2-metansolfonilaliminotiofene e 5-acetil-3-(21,4'-difluorofenossi)-2-metansolfcnilamminotiofene; il composto E corrisponde al composto dell'esempio 3, ovvero 3-fenossi-2-metansolfonilamminotiofene ; C e D corrispondono rispettivamente ai composti degli esempi 2 e 5 di JP 3133975, ovvero 5-acetil-3?netansolfcnilaiimino-2-(4'-fluorofenossi)tiofene e 5-acetil-3-rretansolfanilairmino-2-(21,4'-difluorofenossi)tiofene; Nim ? nimesulide e F ? 4-acetil-2-(4'-fluorofenossi)metansolfcnilanilina.

Un ulteriore oggetto dell'invenzione riguarda l'uso dei composti di formula (I) come algenti terapeutici in particolare per la fabbricazione di medicamenti utili nel trattamento di stati infiammatori, accompagnati o meno da sintemi dolorosi e iperpiressia.

I composti dell'invenzione possono essere somministrati mediante opportune composizioni farmaceutiche, eventualmente comprendenti altri principi attivi.

Le composizioni, oggetto dell'invenzione, sono preparate secondo tecniche note, ad esempio come descritte in "Remingtcn's Pharmaceutical Sciences Handxxjk" XVII Ed.Mach Pubi. USA.

Secondo l'invenzione, le catposizicni farmaceutiche possono essere somministrate per via parenterale, ad esempio sotto forma di soluzione o sospensione sterile, pronta o da prepararsi al momento dell'uso, adatta alla via venosa, intramuscolare, sottocutanea; oppure per via enterale in forma liquida, ad esempio soluzioni o sospensioni bevibili, sciroppi, o solida, ad esempio compresse , capsule, granulati, anche a rilascio controllato, oppure per via rettale, sotto forma di supposte. Sono previste anche formulazioni topiche, quali creme, panate, unguenti, colliri, pomate oftalmiche,gocce otologiche, formulazioni vaginali.

I dosaggi saranno stabiliti dal medico curante in funzione della patologia e dello stato del paziente (et?, sesso, peso, eventuali altre indicazioni cliniche).

I seguenti esenpi illustrano ulteriormente l'invenzione.

Esempio 1

Su una soluzione di 3-bromotiofene (16,8 g, 0,1 rrol) in Ac20 (10 mi) raffreddata in corrente d'azoto a -15?C si gocciola una soluzione di HNO3 70% (19 mi, 0,42 mol) in AC2O (40 mi) mantenendo la temperatura al di sotto di -5?C (1 ora circa). Terminato il colaggio, si lascia rinvenire la temperatura fino a 25?C, quindi si diluisce con acqua e dopo 1 ora sotto agitazione si filtra il cristallo giallo formatosi. Si purifica per cromatografia su colonna (SiC^ eluente n-eptano/AcGEt 95/5) ottenendo 16 g (77%)di 3-hrcmo-2-nitrotiofene.

Esempio 2

Ad una soluzione di fenolo (7,9 g 84,6 rrmol) in dimetossietano (160 mi) raffreddata a 10?C si aggiungono t-BuOK (9,5 g, 84,6 rrmol) a porzioni e si lascia sotto agitazione a quella temperatura per 20'. Alla soluzione opalescente si aggiungono 3-hrcmo-2-nitrotiofene (16 g, 76,9 rrmol) e Cidi (380 mg, 3,8 rrmol) e dopo 20' si versa in H2O (150 mi). Si estrae con AcCEt (3 x 200 mi), si lavano con H2O le fasi organiche riunite, si anidrificano su Na2SO4, si decolorano con carbone e si concentrano a secco ottenendo 20 g di un solido marrone. Si cristallizza con i-PrCH (180 mi) ottenendo 12,3 g (72%) di 3-fenossi-2-nitrotiofene con p.f. 119-120?C.

Analogamente seno stati preparati i seguenti composti:

3-(4-fluoroferessi)-2-nitrotiofene; p.f. 124-125?C;

3-(2,4-difluorofenossi)-2-nitrotiofene;p.f. 100-101?

Esempio 3

Ad una sospensione di Fe polvere (4,4 g, 60 mmol) in I^O/EtCH 1/2 (14 mi) si aggiunge AcOH 96% (3,4 mi, 60 mmol) quindi appena inizia lo sviluppo di gas si aggiunge 3-fenossi-2-nitrotiofene (4,4 g, 20 mmol).

Dopo 25' si versa in H2O (250 mi) , si filtra la sospensione ottenuta su un piatto di celite e si estrae con Et2O (3 x 150 mi) . Si concentra sotto vuoto, si riprende il residuo oon (40 ml ) si aggiunge piridina (8 mi) e si gocciola CH3SC3Cl (3 ,5 mi, 45 mmol) in 5' . Dopo aver lavato ccn H2O (2 x 20 mi) si concentra a secco e si purifica con cromatografia su colonna (SiO2 , eluente esano/AcOEt 9/1) . Ottenuti 2,2 g (42%) di N-[ (3-fenossi)-2-tienil]metansolfcnarmiide con p.f. 104-105 ?C.

Analogamente saio stati preparati i seguenti prodotti:

N-[ (4-f luorof eressi )-2-tienil]metansolfaianmide;

NMR(CDC13, ppm) 3,0 (s-3H) ; 6,6 (d=lH) ; 7,1 (d=lH)

N- [ ( 2 , 4-dif luorof eno ssi ) -2-tien il ]metansolf cnamnide ; p.f. 163-165?C.

Esempio 4

Ad una soluzione di N-[ (4-fluorofenossi)-2-tienil]metansolfonamnide (4,5 g, 15,6 rtmol) in CH2Cl2anidr (50 mi) raffreddata a -10?C in corrente di azoto si aggiunge Acd (2,45 g, 31,3 rrmol) e a piccole porzioni AlCl^ (6,9 g, 52 mmol) . Dopo 10' si versa in H20/ghiaocio, si separano le fasi e si c entree strae la fase acquosa con CH2CI2 (30 mi) . Le fasi organiche riunite seno lavate ccn H2O quindi portate a pH 9 con NH4CH ed estratte con H20 (3 x 50 mi) . Le fasi aquose riunite, lavate con CH2CI2 per eliminare le inpurezze, vengono messe sotto agitazione e portate a pH 1 ccn HC1 concentrato: precipita un cristallo bianco che dopo 20' sotto agitazione si filtra, si lava ccn H2O e si purifica su una colonna di Si02 ottenendo 2 ,8 g (55%) di 3- ( 4 ' -f luorof enossi ) -5-acetil-2-me tansolfcn il arimi notiofene con p.f. 149-150?C.

Analogamente seno stati ottenuti:

Esenpio 5

Ad una soluzione di 2-tiofencarbonitrile (1,09 g, 10 mnoli) in CHa3 (15 mi) a 25?C si aggiungono a porzioni 3,4 g (25 mnoli) di AICI3 quindi, senpre a 25?C si gocciola Br2 (0,51 mi, 10 mnoli). Si scalda a 40?C e dopo 4 h si versa in HC12N/ghiacdo e si estrae con CHZl3 (2 ? 10 mi). Le fasi organiche vengano lavate prima con NaHCO3 aq. e poi con NaCl aq., anidrificate su Na2SO4 e concentrate a secco sotto virato per ottenere 1,4 g (74%) di 4-hrcmo-2-tiofencarbonitrile. NMR (CDCl3, ppm) 7,1 (s-lH); 7,5 (s-lH).

Analogamente ? stato ottenuto;

4-hrano-2-acetiltiofene

NMR (CDCl3,ppm) 2,5 (s=3H); 7,51 (d-lH); 7,59 (4.1H).

Eseiqpio 6

Si aggiungono 4,3 mi di HNO3390% al 4-brcmo-2-tiofencarbonitrile (0,615 g, 3 mmoli) mantenendo la temperatura a 10 ?C. Quindi, cautamente, si colano 0,11 mi di oleum e poi si scalda a 40?C per 30'. Si versa la miscela di reazione in acqua/ghiaccio e si estrae ccn EtQAc (2x5 mi); si lava la fase organica ccn NaHX>3 aq. (5 mi) e ccn NaCl aq. (5 mi), si anidrifica su Na2SO4 e si concentra a secco sotto vuoto. Si ottengono

0,55 g (73%) di 4-hrcroo~5-nitro-2-tiofencarbonitrile.

NMR (CDC13/ ppm) 7,2 (s=lH)

Analogamente ? stato ottenuto:

5-acetil-3-brcmo-2-nitrotiofene

N4R (CDC13, ppm) 2,5 (s - 3H); 7,4 (s - IH).

Esempio 7

Ad una soluzione di fenolo (7,9 g, 84,6 limoli) in dimetossietano (160 mi) raffreddata a 10?C, si aggiunge il t-BuOK (9,5 g, 84,6 mmoli) a porzioni e si lascia sotto agitazione a quella temperatura per 20'. Alla soluzione opalescente ottenuta si aggiunge 4-hrcmo-5-nitro-2-tiofencarbcnitrile (21,4 g, 79,6 nmoli) e CuCl (380 mg, 3,8 imoli). Dopo 30' si versa in acqua e si estrae con EtQAc (3 x 150 mi). Le fasi organiche riunite sono lavate con H2O, anidrificate su Na2S04, decolorate con carbone e concentrate a secco per ottenere circa 20 g (95%), 4-fenossi-5-nitro-2-tiofencarbonitrile come solido scuro.

M4R (CDC13, ppm) 6,5 (s-lH)

Analogamente seno stetti ottenuti:

4-(4'fluorofenossi)-5-nitro-2-tiofencarbcnitrile

NMR (CDCl3, ppm) 6,45 (s- IH)

4-(2,4-difluorofenossi)-5-nitro-2-tiofencarbonitrile

NMR (CDCl3, ppm) 6,42 (s = IH)?

Esempio 8

Ad una sospensione di ferro in polvere (0,4 g, 6 nmoli) in H2O/EtOH (1,5 mi) si aggiunge AcOH 96% (0,34 mi, 6 ittioli) e quando si comincia ad osservare sviluppo di gas, si aggiunge 4-fenossi-5-nitro-2-tiofencarbonitrile (0,57 g, 2 rnnoli). Dcpo 30' si versa in acqua e si estrae ccn Et20. Si concentra sotto vuoto la soluzione quindi si riprende il residuo oon CH2CI2 (4 mi), si addizionano 0,8 mi di piridina e si gocciola metansolfcnilcloruro (0,35 mi, 4,5 rtmoli). Si lava oon acqua, si ccncentra a secco e si purifica per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo oon et. petrolio/EtQAc 1:9 per ottenere 4-fenossi-5-metansolfaiilanrrdno-2-tiofencarbonitrile (0,38 g, 65%).

NMR (CDCI3, ppm) 3,05 (s = IH)

Analogamente saio stati preparati:

4-(4-fluorofenossi)-5-metansulfcnilaimino-2-tiofencarbcnitrile

NMR (CDGL31 ppm) 3,05 (s=3H); 6,75 (s-lH)

4-(2,4-difluorofenossi)-5-metarLsulfcnilammino-2-tiofencarbonitriie NMR (CDC13, ppm) 3,05 (s = 3H); 6,72 (s - IH).

Esempio 9

Una miscela di 4-(21,41-difluorofenossi)-5-metansulfcnilanrnino-2-tiofencarbcnitrile (1,5 g, 4,5 mnoli) e Ni Raney (1,5 g) in HUOOH 70% (35 mi) viene scaldata a riflusso e dopo 45' filtrata e concentrata a piccolo volume. Dopo F.C. si ottengalo 1,28 g (85%) di 4-(2,4-difluorofenossi)-5-metansulfcnilanmino-2-tiofencarbossaldeide.

NMR (CDC13, ppm) 3,0 (s-3H); 9,8 (s-lH).

Esempio 10

Una miscela di 4-(2',4'-difluorofenossi)-S-Hietansulfcnilainnino-2-tiofencarbossaldeide (2 g, 6 itmoli) e trifenilfosforaniliden-butirrolattcne in EMSO (10 mi) ? tenuta sotto agitazione a 80?C per Ih. Qoindi si raffredda la miscela di reazione e la si diluisce ccn AcQEt (50 mi). Si lava ccn H2O e la fase organica ? concentrata a secco. Si purifica per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo oon etere di petrolio/AcCEt 8:2 per ottenere [4-{21,4'-difluorofenossi)-5-(metansolfcnilantnino)tienil-2-metilen]-butirrolattcne (1,7 g, 70%).

NMR (CDC13, ppm) 3,2 (s=3H); 8,6 (s-lH)

Analogamente si ottiene:

[4-(2,4-difluorofenossi)-5-(metansulfcnilanmino)tienil-2-metilen]etilacetato

WR (CDC13, ppm) 3,0 (s=3H); 6,3 (d-lH); 7,3 (d-lH).

Esempio 11

Una miscela di 4-(21,41-difluorofenossi)-5-metansulfonilammino -2-tiofencarbonitrile (1,5 g, 4,5 mmoli), idrossilairmina cloridrato (0,8 g, 11,5 mmoli) e Na2C03 (1,2 g, 11,6 mmoli) in EtCR/H20 2:3 (50 mi) ? tenuta a riflusso per alcune ore. Viene concentrata a piccolo volume, ripresa ccn acqua acidificando ccn HCl diluito ed estratta ccn AcQEt. Gli estratti riuniti seno concentrati a secco e purificati su colonna di gel di silice eluendo ccn toluene/AcOEt 1:1 per dare 1 g (60%) di 4-(2,4-difluorofenossi)-5-metansulfcnilammino-2-tensionidossima.

NMR (CDCl3, ppm) 3,0 (s=3H); 7,4 (s-lH)

Analogamente seno stati preparati:

4-(4-fluorofenossi)-5-metansulfenilarimino-2-tenanmidossima (NMR (CDCl3, ppm) 3,0 (s-3H); 7,35 (s-lH)

4-fenossi-5-metansulfenilaimdno-2-tenanmidossima

NMR (CDCl3, ppm) 3,0 (s-3H); 7,3 (s=lH).

Esempio 12

4-(2',41-difluorofenossi)-5-metansulfcnilanmino-2-tiofencarbanitrile (1,5 g, 4,5 irmeli) viene sciolto in una miscela H2SO4/AcOH glaciale 1:1 e tenuto a 50?C per 2h. La miscela di resizicne viene versata in H2O/ghiaccio, basificata con Na2CO3 aq., lavata ccn Et20 quindi riacidificata con HC13N e infine estratta ccn AcQEt. Le fasi organiche riunite sono anidrificate e concentrate sotto vuoto per ottenere l'acido 4-(21,4'-difluorofenossi)-5-metansulfcnilanmino-2-tiofencarbossilico.

NMR (CDC13, ppm) 3,0 (s=3H); 7,7 (s-lH); 12,1 (s=lH).

Esempio 13

4-(21,4'-difluorofenossi)-5-metansulfcnilanmino-2-tiofencarbossaldeide (2 g, 6,1 irmeli) e malononitrile (0,38 g, 6,2 irmeli) vengono sospesi in i-PrCH (25 mi), si aggiunge AcCH (0,4 limoli) e infine si gocciola benzilaitmina (0,8 irmeli). Dopo 30' sotto agitazione la miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto per ottenere 2 g (90%) di [4-(21,4'-difluorofenossi)-5-(metansulfcnilanmino)tienil-2-metileneJmalononitrile.

NMR (CDC13, ppm) 3,05 (s=3H); 7,4 (s-lH); 8,6 (s=lH).

Claims (5)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I) in cui
2. X ? 0, S oppure -CO- ; R1 ? un C1 -C4 alchile eventualmente sostituito con atomi di alogeno; R2 ? un idrogeno, C1C4 alchile, C1-C4 alchilsulfonile eventualmente sostituito con atomi di alogeno, oppure un gruppo di formula -CO-A-R5 dove A ? un ossigeno oppure un legame C-C ed R5 ? idrogeno oppure C1-C4 alchile; R3 ? scelto nel gruppo idrogeno, aci le, ciano, nitro, formile, carbossi, C1-C4-alcossicarbcnile, carbossiamido, mono o di C1 -C4-alchil carbossiairmido, C1-C4 alchil sul f inile, C1-C4-alchil sul fenile oppure un gruppo R3a, R3b R3c, R3d R3e aventi le seguenti strutture:
3. dove A ed R5 sono carie precedentemente definiti; R6 ? idrogeno, armino o alchile; R7 ? idrossi, alcossi, C1-C4 alcossicarbcnile, C1-C4 alcossicarbonil-C1-C4-alcossi; R8 ? idrogeno o metile; R4 ? un fenile eventualmente sostituito con uno o pi? alogeni, ciano, nitro, C1-C4 alchili, C4-C6 cicloalchili, C1-C4 alogenoalchili, C1-C4 alchiltio, C1-C4 alchilsulfinil, C1-C4 alchilsulfonil, C1-C4 alcossi, C1-C4 dialchilarmino; 2-piridile, 3-piridile o 4-piridile e relativi N-ossidi, loro sali ncn tossici e forme otticamente attive comprese le miscele raceme e diastereoiscmere. 2- Composti secondo la rivendicazione 1, nei quali R4 ? 4-fluorofenile o 2,4-difluorofenile e X ? 0. 3. Un corposto secondo la rivendicazione 1, scelto nel gruppo costituito da
4. 4. Procedimento per la preparazione dei composti delle rivendicazi oni 1-3, nei quali R3 ? acile secondo il seguente schema:

   dove i gruppi sono come definiti, caratterizzato dal fatto che un composto (V) viene trasformato in un composto (I) mediante reazione di ac ilazione di Erledel-Crafts, ed eventuale successiva salificazi one o risoluzione ottica.
5. 5. Procedimento per la preparazione dei composti delle rivendicazioni 1-3, nei quali R3 ? come sopra definito, tranne acile, seoondo lo schema seguente: