ITCA980015A1 - 3,4 - diidro - 6- benzil-4-oxopirimidine sostituite e relativo proces- so di produzione e impiego nella terapia delle infezioni da hiv-1. - Google Patents
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Description
Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
3,4-diidro-6-benzil-4-oxopirimidine sostituite e relativo processo di produzic impiego nella terapia delle infezioni da HIV-1.
Campo dell 'invenzione
La presente invenzione si riferisce a:
-composti di formula generale (I):
dove:
X è scelto nel gruppo costituito da O, CH2) S, N-K. (dove K. indica H, alchile CM, cicloalchile C3^). arile, arilalchile;
R è scelto nel gruppo costituito da H, alchile CM, cicloalchile C3< (contenenti o meno uno o più eternatomi scelti nel gruppo costituito da O, S, N), arile, arilalchile;
Y è scelto nel gruppo costituito da H, alchile CM o cicloalchile C34;
Z è scelto nel gruppo costituito da H, alchile CM o cicloalchile C34;
R1-R5, uguali o differenti tra loro, sono scelti nel gruppo costituito da H, alchile CM, alogeni, N02, O-W, S-W (dove W = H, CH„ arile);
-loro sali farmaceuticamente accettabili e loro derivati solubili; loro processi di preparazione ed il loro uso per la preparazione di composizioni farmaceutiche utili per il trattamento di infezioni virali, in particolare di quelle da virus deirimmunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-I), causa dell’AIDS.
Tecnica anteriore
I farmaci attualmente disponibili per la terapia dell’AIDS possono essere suddivisi in due gruppi: quelli cha impediscono l’infezione delle cellule bersaglio, e cioè gli inibitori nudeosidici . (NRTI) e non-nucleosidici (NNRTI) della- , trascrittasi inversa, e quelli che impediscono la produzione di virus infettanti da parte delle cellule infettate, e cioè gli inibitori della proteasi.
La monoterapia con i farmaci antiretrovirali ha mostrato effetti limitati a causa di una molteplicità di fenomeni tra loro collegati quali: l’elevata quantità di virus, la velocità della sua moltiplicazione, l’incompleta inibizione della replicazione virale e l’emergere di varianti farmaco-resistenti. Pertanto, si è fatto ricorso a terapie consistenti nell’uso contemporaneo di più antiretrovirali. In particolare, combinazioni di due inibitori della trascrittasi inversa e di un inibitore della proteasi hanno pr .odotto un -a soppressione potente e prolungata della moltiplicazione virale [Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 2433-24381. Tuttavia, si è anche osservato che l’interruzione o la sospensione della terapia portano all’immediata risalita dei livelli plasmatici di virus.
Nel tentativo di compiere ulteriori progressi nella terapia dell’AIDS, la ricerca è ora finalizzata all’identificazione di nuovi bersagli del ciclo di moltiplicazione del virus HIV ed al miglioramento degli antiretrovirali indirizzati su trascrittasi inversa e proteasi, i due bersagli tradizionali. Grande attenzione viene rivolta agli NNRTI di cui si tenta di sviluppare nuove classi auspicabilmente dotate di migliore profilo farmacocinetico, della capacità di inibire mutanti di rilevanza clinica e di bloccare in modo efficace la moltiplicazione virale. Gli NNRTI sono molecole con strutture chimiche molto differenti. Essi comprendono, fra gli altri, HEPT, TIBO, Nevirapine, BHAP, TSAO e DABO (3,4-diidro-6-benziI-4-oxopirimidine), tutti inibitori specifici della trascrittasi inversa di HIV-1 ma non di HIV-2.
Nostri studi precedenti sui DABO [Anti virai Chem. Chemother. 1993, 4, 361-368; Med. Chem. Res. 1994, 4, 554-562; Microbiologica 1994, 17, 269-279; Antiviral Chem. Chemother. 1995, 6, 1-8; J. Med. Chem. 1995, 38, 3258-3263; Acta Crystallographica 1996, 52, 2115-2117; J. Med. Chem. 1997, 40, 1447-1454; Domanda di brevetto MI94A20230 del 4.10.94; PCT EP95/3912 del 25.09.93⁄4 hanno dimostrato che la presenza e la lunghezza del sostituente alcossi (DABO) o alchiltio (S-DABO) nella posizione C2 dell’anello pirimidinico sono le caratteristiche strutturali più rilevanti ai fini della potenza di attività antivirale di questi composti, mentre minore effetto hanno il tipo di sostituente legato al C2 (alchil. isoalchil o cicloalchil) o al C5 (H, Me, Et) o la presenza di sostituenti mono- (3-) o di-metil (3,5-) nel fenile. Al contrario, sono risultati inattivi i derivati con: a) modifiche nella base, come ad esempio alchilazioni in N3 o presenza di un’ampia varietà di sostituenti in C4; b) minore o maggiore distanza tra pirimidina e fenile; c) benzile legato al C5 anziché al C6. L’unica eccezione è rappresentata dai derivati caratterizzati dalla sostituzione del benzile con un sostituente di maggiore ingombro sterico come 1-naftilmetile, risultati attivi a concentrazioni di 0.3 μΜ.
Composti strutturalmente simili ai DABO sono stati sviluppati anche da altri Autori [Acta Chem. Scand. 1997, 51, 426-430; Tetrahedron Letters 1998, 39, 3307-3310; J.Med. Chem. 1998, 41, 191-198 ; Bioorg. Med. Chem. Letters 1998, 8, 1461-1466]. Anche in tal caso Γ attività anti-HIV-1 è risultata piuttosto variabile. Da un lato, le N-(idrossialchil)isocitosine 6-sostituite, valutate in saggi enzimatici su trascrittasi inverse ricombinanti di HIV-1 hanno dimostrato poca attività (Kj = 840-75 μΜ). Dall’altro, alcuni 5-aIchil-2-[(metiltiometil)tio]-6-(benzil)-pirimidinoni sono risultati molto potenti.
Descrizione dettagliata dellinvenzione
La presente invenzione descrive 3,4-diidro-6-benzil-4-oxopirimidine che differiscono dai precedenti DABO essenzialmente per le seguenti caratteristiche: a) presenza di sostituenti N-alchile / CHralchile al posto di O-alchiie e S-alchile nel C2 dell’anello pirimidinico; b) presenza di uno o più sostituenti nel fenile, in particolare atomi di alogeno o gruppi NOz nelle posizioni 2 e 6; c) presenza di sostituenti alchilici legati al metilene che collega l’anello pirimidinico con 1 fenile.
La preparazione dei derivati aventi formula generale (I) è realizzata mediante i processi descritti qui di seguito.
PREPARAZIONE DEGLI ARILACETILALCHILACETATI DI ETILE (SCHEMA A).
Cloruro di tionile (SOCI2, 21,3 mL) è aggiunto lentamente sotto atmosfera d’azoto all’appropriato acido arilacetico (43,2 mmoli) e la soluzione risultante è scaldata a riflusso per 2 ore. Dopo raffreddamento il solvente viene evaporato a pressione ridotta. Una soluzione deH’arilacetil cloruro grezzo (160 mmoli), preparato nel modo precedente e dissolto in 50 mL di CH2CI2 anidro, è aggiunta lentamente (in 2 ore) ma con vigorosa agitazione, a 0°C e sotto atmosfera d’azoto, ad una sospensione di 23,75 g (165 mmoli) di 2,2-dimetil-l,3-diossan-4,6-dione (acido di Meldrum) in 65 mL di CH2CI2 anidro contenente 32,5 mL (400 mmoli) di piridina anidra. L’agitazione è mantenuta per un’ora a 0°C e poi per un’altra ora a temperatura ambiente. Quindi, la miscela è versata in ghiaccio e trattata con HC1 2N. La fase organica viene separata e la soluzione acquosa è estratta due volte con CH2CI2· Gli estratti organici sono poi riuniti, lavati con una soluzione satura di NaCl ed essiccati. L’evaporazione del solvente sotto pressione ridotta fornisce gli addotti con l’acido di Meldrum come solidi bruni, che sono sottoposti a metanolisi con 200 mL di CH3OH a riflusso per 20 ore. Dopo evaporazione del solvente sotto vuoto si ottengono gli esteri metilici dei corrispondenti acidi arilacetilacetici. Sodio metallico (3,68 g) viene aggiunto ad una soluzione dei suddetti arilacetilacetati di metile in CH3OH (250 mL) e, quando la dissoluzione del sodio è completa, la soluzione è addizionata a goccia a goccia dell’alogenuro alchilico e quindi scaldata a riflusso per 4-12 ore. Dopo raffreddamento il solvente è rimosso e il residuo è trattato con 3⁄40 (200 mL) ed estratto con CHCI3 (3 x 100 mL). La fase organica è quindi lavata con soluzione satura di NaCl (2 x 100 mL), essiccata ed evaporata per dare un residuo che, purificato per cromatografia, forni scelti arilacetilalchilacetati di metile come olii gialli.
Nelle reazioni di cui sopra, l’acido arilacetico (Schema “A”) o il suo cloruro possono essere sostituiti con le corrispondenti l-(arilacetil)imidazolidi (Schema “B”) o con le arilacetil-etossicarbonilanidridi, e l’acido di Meldrum (Schema “A”) può essere sostituito con l’acetoacetato di etile, con alchilmalonati di etile o con il sale alcalino del monoetilestere di un alchilmalonato, fornendo gli appropriati arilacetilalchilacetati di etile in rese apprezzabili per gli scopi richiesti.
PREPARAZIONE DEI COMPOSTI AVENTI FORMULA (D IN CUI X = 0 f SCHEMA h\ L’appropriato arilacetilalchilacetato di etile (10 mmoli) in metanolo (50 mL) viene aggiunto ad una sospensione di O-metilisourea idrogenosolfato (15 mmoli, 2.58 g) e calcio idrossido (16 mmoli, 1.18g) in acqua (50 mL) posta sotto vigorosa agitazione. La miscela risultante viene agitata a temperatura ambiente per 72 ore, concentrata sotto vuoto, acidificata a pH 5.0 con acido acetico 0.5 N ed estratta con acetato di etile (3 x 50 mL). Gli estratti organici riuniti, essiccati e concentrati sotto vuoto, forniscono un residuo che, per cristallizzazione da adatto solvente, dà luogo alle opportune (5-aIchil)-3,4-diidro-6-benzile(sostituito)-2-metossi-4-oxopirimidine. Queste vengono quindi riscaldate a riflusso in presenza dell’appropriato alcossido di potassio (100 mmoli) in alcool (20-30 mL) fino a che il materiale di partenza scompare ad un controllo fatto su cromatografia su strato sottile (gel di silice-acetato di etile : cloroformio 1:1). Dopo raffreddamento, la miscela è diluita con acqua (200 mL), acidificata a pH 5.0 con una soluzione di acido acetico 0.5 N ed estratta con acetato di etile (3 x 50 mL). Gli estratti organici riuniti, lavati con una soluzione satura di cloruro di sodio, essiccati e concentrati sotto vuoto, forniscono un residuo che, purificato per cromatografia su colonna (gel di silice-acetato di etile : cloroformio 1:1) o per cristallizzazione da aadatto solvente, dà luogo alle opportune (5-alchil)-2-alchilossi-3,4-diidro-6ottenuti sono riportati in tabella 1; i dati relativi alla citotossicità e all’attività aliti-HIV-1 sono riportati in tabella 2.
PREPARAZIONE DEI COMPOSTI AVENTI FORMULA fi) IN CUI X = S f SCHEMA B).
Tiourea (43 mmoli) e l’opportuno fenilacetoacetato di metile (31,5 mmoli) vengono aggiunti ad una soluzione di metossido di sodio, ottenuta sciogliendo sodio metallico (0,063 g-atomi) in CH3OH anidro (50 mL), e la miscela risultante è scaldata a riflusso sotto agitazione per 5 ore. Dopo raffreddamento il solvente è evaporato a pressione ridotta, il residuo è dissolto in H2O (200 mL) e la miscela è acidificata a pH 5.0 con acido acetico 0,5 N ed estratta con acetato di etile (3 x 100 mL). 11 solido che si separa (il 2-tiouracile grezzo) è filtrato sotto vuoto, essiccato in stufa e cristallizzato da adatto solvente, mentre gli estratti organici riuniti sono lavati con soluzione satura di NaCl (2 x 100 mL), essiccati (Na2SC>4) ed evaporati a pressione ridotta per dare i 2-tio-(5-alchil)-6-benzil(sostituito)uracili (1).
Successivamente, secondo il metodo A, metile ioduro (8 mmoli, 1,13 g) è aggiunto ad una soluzione contenente l’opportuno 2-tiouracile (4 mmoli) sciolto in Ν,Ν-dimetilformammide anidra (2 mL), e la miscela è lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente fino a scomparsa del materiale di partenza, valutata mediante cromatografia su strato sottile (gel di silice/n-esano:acetato di etile mietanolo 12:3:1). Quindi, la soluzione è diluita con 3⁄40 (200 mL), la fase acquosa estratta con acetato di etile (3 x 50 mL) e gli estratti organici riuniti sono lavati con una soluzione di tiosolfato di sodio (100 mL), con una soluzione satura di NaCl (100 mL) e sono poi essiccati (Na2SC>4) ed evaporati a pressione ridotta. I derivati 3,4-diidro-2-metiltio-(5-alchil)-6-benzil(sostituito)-4-oxopirimidinici (2) così ottenuti sono quindi purificati per cristallizzazione da adatto solvente.
In alternativa, secondo i metodi B e C, carbonato di potassio anidro (4,2 mmoli) e l’opportuno alogenuro alchilico (4,4 mmoli) sono aggiunti ad una dimetilformammide anidra (2 mL) e la miscela risultante è lasciata sotth agitazione a temperatura ambiente (metodo B), o a 80°C (metodo C), fino a scomparsa del materiale di partenza valutata in cromatografìa su strato sottile (gel di si!ice/n-esano:acetato d’etile:metanolo 12:3: 1). Quindi la soluzione è diluita con H2O (200 mL), acidificata fino a pH 5 con acido acetico 0,5 N ed estratta con acetato d’etile (3 x 50 mL). Gli estratti organici riuniti sono lavati con una soluzione satura di tiosolfato di sodio (100 mL), con una soluzione satura di NaCl (100 mL), essiccati (Na2S04) e concentrati a pressione ridotta. I derivati 3,4-diidro-2-a!chiltio-(5-alchil)-6-benzil(sostituito)-4-oxopirimidinici (3) e (4) così ottenuti sono quindi purificati per cristallizzazione da adatto solvente o per cromatografia (gel di silice/n-esano:acetato d’etile :metanolo 12:3:1). I dati fisicochimici di alcuni dei prodotti ottenuti sono riportati in tabella 1 ; i dati relativi alla citotossicità e all’attività anti-HIV-1 sono riportati in tabella 2.
PREPARAZIONE DEI COMPOSTI AVENTI FORMULA (I) IN CUI X = NK (SCHEMA CL Questi derivati sono stati preparati mediante la stessa procedura usata per la preparazione dei composti aventi formula (I) in cui X = S, usando come materiali di partenza gli esteri etilici degli acidi arilacetilalchilacetici e guanidina [2-amino-6-benzilpirimidin-4-oni (5)]. I 2-alchilamminoderivati (6) sono stati preparati riscaldando in fiala chiusa a 170°C per 24 ore i 3,4-diidro-2-metiltio-(5-alchil)-6-benzil(sostituiti)-pirimidin-4-oni (2) ottenuti in precedenza in presenza di 20-30 mL dell’appropriata ammina. I dati fisico-chimici di alcuni dei prodotti ottenuti (6) sono riportati in tabella 1; i dati relativi alla citotossicità ed all’attività anti-HIV-1 sono riportati in tabella 2.
PREPARAZIONE DEI COMPOSTI AVENTI FORMULA (D IN CUI X = CLL (SCHEMA DÌ.
Questi derivati sono stati preparati mediante la stessa procedura usata per la preparazione dei composti aventi formula (I) in cui X - S, usando come materiali di partenza gli esteri etilici degli acidi arilacetilalchilacetici e le Attività biologica
Al fine di illustrare l'utilità dei composti oggetto della presente invenzione nelle infezioni da retrovirus, vengono presentati, come esempio, i risultati in vitro relativi alla citotossicità ed all'attività anti-HIV di alcuni composti rappresentativi delle diverse formule di struttura.
La valutazione di citotossicità ed attività antivirale è stata effettuata in cellule MT-4, linea di linfociti T4 permissivi per la replicazione dei virus HIV. Le cellule sono state coltivate in RPMI 1640 addizionato di siero di vitello fetale (FCS) al 10%, penicillina 100 U/mL e streptomicina 100 pg/mL. Le colture sono state incubate a 37 °C in atmosfera al 5% di C02 e controllate periodicamente per verificarne l'assenza di contaminazione da micoplasmi. Il virus usato nei saggi di attività antivirale (HIV-1, ceppo I1IB) è stato ottenuto dal supematante di cellule H9/IIIB cronicamente infette. Le soluzioni stock di virus sono state titolate in C8166 e mantenute a -80°C fino al momento dell'uso.
Per la valutazione della citotossicità, 50 pL di RPMI contenenti IxlO<4 >cellule MT-4 sono stati aggiunti, in multipiastre da 96 pozzetti, a 50 pL di RPMI contenenti o meno diluizioni scalari dei composti in esame. Le colture sono state quindi incubate a 37 °C per 4 giorni ad una densità (lxlOVmL) per permetterne la crescita esponenziale. La vitalità cellulare è stata determinata con un metodo colorimetrico basato sull'uso di un sale di tetrazolio, il 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio-bromuro (MTT), che viene trasformato dall'enzima mitocondriale succinico-deidrogenasi in un prodotto di colore blu (formazano). Nelle suddette condizioni sperimentali, la quantità di formazano risulta direttamente proporzionale al numero di cellule vitali. I valori relativi alla citotossicità (CC50), riportati in Tabella 2, indicano la concentrazione di composto necessaria per ridurre del 50% il numero di cellule vitali.
Per la valutazione dell'attività antivirale è stato impiegato un metodo dell'infezione da cellule infete a cellule sane. Pertanto. cellule MT-4, seminate alla densità di lxl0<6>/mL, sono state infettate per un'ora a 20 °C con lxlO<6 >CCID 50 di HIV-1 (la CCID50 è la dose capace di infettare il 50 % delle colture cellulari, ed 1 CCIDS0 equivale a 25-250 virus infettanti). Dopo rimozione dell'inoculum, le cellule sono state lavate per tre volte e quindi sono state risospese ad una densità di 2xl0<5>/mL dopo essere state diluite 1:100 con cellule normali, in modo da aversi 1 cellula infetta ogni 100 cellule sane. Quindi, 50 pL di RPMI contenenti lxlO<4 >cellule MT-4 (di cui 100 infette con HIV-1) sono stati aggiunti, in multipiastre da 96 pozzetti, a 50 pL di RPMI contenenti diluizioni scalari dei composti in esame. Le colture sono state quindi incubate a 37 °C per 4 giorni. La valutazione dell'attività anti-HIV-1 dei diversi inibitori è stata eseguita sulla base della protezione dallo sviluppo dell'effetto citopatologico (ECP) virus-indotto, determinata con il metodo colorimetrico MTT descritto più sopra. I valori relativi all’efficacia di azione antivirale (EC50), riportati in Tabella 2, indicano la concentrazione di composto necessaria per proteggere il 50% delle cellule in coltura dallo sviluppo di (ECP) virus-indotto.
I risultati ottenuti indicano che la gran parte dei composti oggetto della presente invenzione è priva di citotossicità anche alle massime concentrazioni impiegate (200 pM). In assenza di inibitori, l'infezione da HIV si diffonde velocemente causando, al 4° giorno dopo l'infezione, la morte di tutte le cellule in coltura. Viceversa, il trattamento con gran parte dei composti della presente invenzione è efficace nell’inibire la moltiplicazione virale. Poiché ciò avviene a concentrazioni di gran lunga inferiori alle concentrazioni citotossiche, detti composti hanno indici di selettività (S.I. = rapporto CCJ0/EC50) particolarmente elevati.
Per completare l’analisi dell’attività antivirale dei composti si è proceduto a valutare, in saggi enzimatici, gli effeti dell’interazione delle diverse molecole di questo enzima era stato clonato in un vettore di espressione, la relativa proti è stata quindi espressa in E. coli e purificata fino ad ottenere una preparazion enzima ricombinante (rRT) con un elevato grado di purezza. I saggi enzimi con rRT sono stati eseguiti a 37° C per 30 minuti in 50 pL contenenti 50 mM Tris -HC1 (ph 7.8), ImM ditiotreitolo, 80 mM K.CÌ, 6mM MgCl2, 0,1 mg/mL sieroalbumina bovina, [<3>H]-dGTP ( 1 Ci/ mmole), 0,03 OD 260 unità /mL di Poly(rC)-oligo (dG) 12 18 e 0,002 unità di enzima. Una unità viene definita come la quantità di enzima necessaria per incorporare lnmole di [<3>Η] dTMP nel Poly(rA)-oligo(dT)l0 in un minuto a 37° C. Dopo incubazione, 40 pL della razione sono stati trasferiti su filtri di fibra di vetro Whatman GF/A e processati per la determinazione della radioattività acido insolubile dopo trattamento con acido tricloroacetico. I valori riportati nelle tabelle (1CS0) rappresentano la concentrazione di composto necessaria per ridurre l’attività enzimatica del 50%. L’analisi dei valori di IC50, riportati in Tabella 3, rivela una buona correlazione con i valori di ECS0, confermando che il bersaglio specifico dei composti oggetto dell’invenzione è la trascrittasi inversa.
Claims (11)
- Rivendicazioni 1. Composti di formula generale (I): dove:
- X è scelto nel gruppo costituito da O, CH2, S, N-K (dove K indica H, alchile CM, cicloalchile CW)), arile, arilalchile; R è scelto nel gruppo costituito da H, alchile CM, cicloalchile C3-6 (contenenti o meno uno o più eteroatomi scelti nel gruppo costituito da O, S, N), arile, arilalchile; Y è scelto nel gruppo costituito da H, alchile CM o cicloalchile C34; Z è scelto nel gruppo costituito da H, alchile CM o cicloalchile C34; R1-R5, uguali o differenti tra loro, sono scelti nel gruppo costituito da H, alchile CM, alogeni, N02, O-W, S-W (dove W = H, CH„ arile); loro sali farmaceuticamente accettabili e loro derivati solubili; loro processi di preparazione e il loro uso per la preparazione di composizioni farmaceutiche utili per il trattamento di infezioni virali, in particolare di infezioni da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), con l’eccezione dei composti in cui: X è scelto nel gruppo costituito da O, S; R è scelto nel gruppo costituito da alchile CM, cicloalchile C5 ; R2, R4 e Y, uguali o diversi fra loro indicano H, alchile CM e considerando che, quando X- O, R2 ed R< non possono essere uguali a H. 2. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 in cui X = O:
- 3. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 in cui X = S:
- 4. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 in cui X = N-K (dove K indica H, alchile CM, cicloalchile C36
- 5. Processo per la preparazione dei composti di formula (1) secondo >la rivendicazione 1 in cui X = 0, in cui l’opportuno arilacetilacetato di metile viene fatto reagire con O-metilisourea in presenza di idrossido di calcio ed i 2-0-metil (5-alchil)-6-benzil(sostituito)uracili così ottenuti vengono fatti reagire con l’opportuno alcossido di potassio secondo lo schema A.
- 6. Processo per la preparazione dei composti di formula (1) secondo la rivendicazione 1 in cui X = S, in cui l’opportuno arilacetilacetato di metile viene fatto reagire con tiourea in presenza di metossido di sodio ed i 5-achil-6-benzil(sostituito)-2-tiouracili così ottenuti vengono fatti reagire con ioduro di metile, oppure con alogenuro alchilico in ambiente basico secondo lo schema B.
- 7. Processo per la preparazione dei composti di formula (1) secondo la rivendicazione 1 in cui X = N-K (dove K indica H, alchile CM, cicloalchile C^), in cui l’opportuno S-metil (5-alchil)-6-benzil(sostituito)-2-tiouracile viene fatto reagire con opportune animine per ottenere R-ammino (5-alchil)-6-benzil(sostituito)isocitosine secondo lo Schema C.
- 8. Processo per la preparazione dei composti di formula (1) secondo la rivendicazione 1 in cui X = CH2, in cui l’opportuno arilacetilacetato di etile viene fatto reagire con le appropriate amidine in presenza di etossido di sodio per ottenere 2-RCH2-(5-alchil)-6-benzil(sostituito)-3,4-diidro-4-oxopirimidine secondo lo schema D.
- 9. Uso dei prodotti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attività antivirale.
- 10. Uso dei prodotti secondo la rivendicazione 9 in cui l’attività antivirale è un’attività anti-HIV.
- 11. Uso dei prodotti secondo la rivendicazione 10 in cui l’attività anti-HIV è un’attività anti -HIV-1.
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