IT8124552A1 - Derivati del 6-sostituito-6h-dibenzo(b,d)pirano - Google Patents

Description

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[RILEGATA

-???,?,????? CARLO ERBA S.pA.

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Descrizione dell'invenzione avente per titolo "Derivati del 6-sost ituito-6H-d ibenzo[b,d]p irano" della Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Imbonat i, 24 - Milano (Inventori: Piero Melloni, Pao lo Saiva dori, PierPaolo Lovisolo)

4?0??. 1981 14 55 2 ?/81 RIASSUNTO

La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati del 6H-dibenzo^b,d/pirano 6-sostituito , ad un procedimento per la loro preparzione ed a composizioni farmaceutiche e veterinarie che li contengono.

I composti di questa invenzione posseggono la formula genera

R . R

le (X) 7

R _ < CH ) -R (I)

in cui

R rappresenta a) ciano; b) un gruppo carbossi?ico o carbos-1 \ //Ra

silico esterificato; c ) -?? , dove ciascuno di R ed R \R, a b

D

che sono uguali o diversi, ? idrogeno oppure C -C, alchile 1 6

non sostituito, oppure R ed H , presi assieme all?atomo di a b

azoto al quale sono legati, formano un anello eterociclico, facoltativamente contenente un altro eteroatomo scelto fra ossigeno, zolfo e azoto e, volendo, sostituito da C -C al

FARMITAL1A CARLO ERBA S.pA.

R

\ / o

chile oppure fenile ; dj -CON\^ ? dove ciascuno di R^ ed - 2 -d

R , che sono uguali o diversi, ? idrogeno oppure C -C alchid 1 6

le non sostituito o sostituito da -N'/ ^a , dove R ed R^ sp-^R a h

b

no come definiti sopra , oppure R ed R , presi assieme all '

c d

atomo di azoto cui sono legati , formano un anello eterociclico facoltativamente contenete un altro etere atomo scelto fra

ossigeno, azoto e zolfo . e , volendo , sostituito con C^-C^ alchile oppure fenile; e) un anello eterociclico a 5 oppure

6 atomi saturo od insaturo legato al gruppo alchilico od al

sistema benzopiranico mediante un legame carbonio-carbonio

e contenente almeno un atomo di azoto e , facoltativamente ,

un ulteriore eteroatomo scelto fra ossigeno , zolfo ed azoto ,

il quale anello ? non sostituito oppure facoltativamente BO-stituito con ???6 al chi le o fenile;

R ? idrogeno; idrossi oppure amino;

n ? zero , 1 , 2 oppure 3;

R rappresenta idrogeno; C -C , alchile facoltativamente so-2 1 6

stituito da idrossi oppure da un gruppo -0C0? C -C^ alchile ;

1 6

oppure un gruppo fenilico facoltativamente sostituito;

ciascuno di R , R , R , R , R ed R che possono essere ugua-3 4 j 6 7 o #

li o diversi ve scelto fra a") idrogeno; alogeno; alo-C -C .

1 6

alchile; oppure C -C, alchile facoltativamente sostituito da

/Ea

amino; b") amino; nitro oppure -RUCOIiC dove R ed R so-X a b

no come definiti sopra; c" ) -OR^ dove RQ ? idrogeno, C^-C^

alchile o ure C-C alh l

FARM/TALIA CARLO ERBA S.pA.

*3 farmaceutica o veterinaria.

L'invenzione include anche nei suoi scopi tutti i possibili isomeri, stereoisomeri ed isomeri ottici e le loro misoele

come pure i metaboliti ed i precursori o bioprecursori metabolici dei composti di formula (i).

I composti dell'invenzione sono dotati di attivit? antiulcera, antisecretoria gastrica, immunomodulante, in .particolare antivirale, ipolipemizzante e antiaterosclerotioa.

TESTO DELL'IFVENZIONE

La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati del

6H-dibenzo/b, d^pirano 6-sostituito , ad un procedimento per

la loro preparazione e a composizioni farmaceutiche e veterinarie che li contengono.

I composti di questa invenzione hanno la formula generale (i)

(I)

?3 R_ (CH) -R

2 | n l

R

m cui

R rappresenta a) ciano; b) un gruppo carboBsilico o carbos-1 /R-silico esterificato; cj > dove ciascuno di R ed R^

b

che sono uguali o diversi, ? idrogeno oppure C^? alchile

non sostituito oppure R ed R^, presi assieme all'atomo di

l formano anello eterooiclico

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.

facoltativamente contenente un altro eteroatomo scelto fra 4 ossigeno, zolfo ed azoto e , volendo, sostituito con C^-C^

/Ho

alchile oppure fenile; d) -CON^ , in cui ciascuno di R

\R c

d

ed R che sono uguali o diversi, ? idrogeno oppure C -C ,

d ,R 1 6

/ a

alchile non sostituito o sostituito con -R' , dove R ed

''-R. a

D

R, sono come definiti sopra oppure R ed fi , presi assieme

h c d

all'atomo di azoto aliale sono legati, formano un anello

eterociclico facoltativamente contenente un altro eteroatomo soelto fra ossigeno, azoto e zolfo e facoltativamente sostituito da alchile oppure fenile; e) un anello eterociclico a 5 ? 6 atomi saturo od insaturo, legato al gruppo

alchilico od al sistema henzopiranico tramite un legame car^

honio-carhonio, e contenente almeno un atomo di azoto e, vo- .

lendo^un altro eteroatomo scelto fra ossigeno, zolfo ed azoto, il quale anello ? non sostituito oppure facoltativamente sostituito con alchile oppure fenile;

R ? idrogeno; idrossi oppure amino;

n ? zero, 1, 2 oppure 3?

R^ rappresenta idrogeno; C^-C^ alchile^Tacoltativamente sostituito da idrossi oppure da un gruppo -OCO-C -C, alchile*op-1 6 '

pure un gruppo fenile facoltativamente sostituito;

ciascuno di R , R , R , R , R ed Rn , ohe possono essere u-3 4 5 o 7 o

guali o diversi , ? scelto fra a") idrogeno; alogeno; alo--C -C, alchile oppure C ?C , alchile facoltativamente eosti-1 o 1 6

tuito con amino b" amino nitro o ure -NHCON

i m iivm nLm unnuu cnD^S ?.?^?,

R ed R sono come definiti sopraj c") -OR in cui R ? idro- - 5 -a b 9 9

geno, C -C, alchile oppure C -C, alchenile; ed i loro sali

1 6 2 o

accettabili in farmaceutica e veterinaria.

L'invenzione comprende anche nei suoi scopi tutti i possibili isomeri, stereoisomeri ed isomeri ottici e loro miscele,

ed i metaboliti ed i precursori o biopreoursori metabolici

dei composti di formula (i).

I gruppi alchile ed alchenile possono essere a catena l?nea-I

re o ramificata.

Uh atomo di alogeno ? preferibilmente fluoro, cloro o bromo.

Un gruppo C -C.alchile ? preferibilmente metile, etile, pro-1 6

pile, isopropile, butile, sec-butile oppure terz-butile, prefer?bilmente metile o etile.

Un gruppo alo-C - C, alchile 6 preferibilmente un gruppo tria-1 o

lo-C^-Cg alchile , preferibilmente trifuorometile.

Un gruppo C -C, alchenile ? preferibilmente vinile oppure al-2 a

lile, preferibilmente allile.

Quando R ed R e/o R ed H . presi assieme all'atomo di azo-? D o d

to al quale sono legati, formano un anello eterooiolioo, questo pu? essere per esempio un anello eterooiclioo a 5 ? 6 a?

tomi, insaturo,e.g. pirrolo, pirazolo, ?midazolo, diidropiridina, diidropirazina, 1,4-ossazina oppure 1,4?tiazina oppure

un anello eteromonooiclico saturo a 5 o 6 atomi e.g. pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina oppure tiomorfdina.

Quando n ? diverso da zero, il gruppo -(CH)- pu? essere per

A n

FARMITAUA CARLO ERBA S.p.A.

esempio un gruppo scelto fra -CH -, -CH- , -CH -CH-, -CH^- - 6 -OH Z OH

-??^-??^-, -CHg-CH-CH^- ? -CH^-CH^-^H-j preferibilmente esso

? scelto fra -CH2-, -CH -CH -,

2 2 ?

-CH -CH -CH - , -CH-CH_ .

2 2 2 f 6H 2'

Quando R^ ? un gruppo carbossilico esterificato esso ? preferibilmente il gruppo -COOR^Q dove R^ e T>,

in cui 'R ? idrogeno, metile oppure etile}

oppure R ? C^-Cg alchile facoltativamente sostituito da

/Ra

fa'") -N^ in cui R ed R. sono come definiti sopra;

\ R a b

(V" ) (c" ' ) opp. (d,M )

-oco ?? -NHCO ?O

Quando R^ rappresenta un gruppo fenilico sostituito, l 'anello fenilico pu? essere sostituito preferibilmente da uno oppure pi? fluoro, cloro, idrossi e metossi.

I sali accettabili in farmaceutica ed in veterinaria dei composti di formula (l) comprendono quelli pttenuti con un acido inorganico e. g. cloridrico o solforico oppure con un acido organico e. g. citrico, tartarico , malico, maleico, mandalico, fumarico oppure metansolf onioo oppure con una base inorganica e.g. idroesido di sodio, potassio, calcio o alluminio oppure con un carbonato o bicarbonato di un metallo alcalino o alcalino- terroso oppure con una base organica, tipicamente un ' amina organica, e. g. lisina, trietilamina, procaina, dib n ilara - - - - ?-

FARM ITALIA CARLO ERBA S.pA

lendiamina, de idroabie ti lamina, N-etil-piperidina, dietanol- - 7 -

amina, N-metil-glucamina oppure tris-idrossimetil-aminoraetano.

I

Composti preferiti dell'invenzione sono composti di formula

(I) in CU?J

R ? idrogeno, idrossi oppure amino; R^ ? un gruppo carbossi-

lico libero od esterificato di formula -COOR dove R'^ ?

IV

(a ) C -C alchile non sostituito oppure sostituito con un

1 4

gruppo a , dove R ed R sono come definiti sopra oppua T>

re con un gruppo -(OCO) -Py, dove X ? zero oppure 1 e Py rap-?

IV

presenta un gruppo piridilico; oppure (b ) un gruppo pipe-

ridilico non sostituito oppure metil- od etil-sostituito; op-

pure R e Sy/' a dove R ed R sono come def initi sopra op-1 \R a b .

pure -COR-^^c , dove R ed R sono come definiti sopra;

\R c d

d

R^ ? idrogeno , metile , idrossimetile oppure fenile non sosti-

tu? to ;

ciascuno di R , R ed R ? , indi penden temente , idrogeno , clo-3 4 5

ro, fluoro, trifluorometil, C -C alchile, nitro, amino oppu-

1 4

re un gruppo -OR' dove R' ? idrogeno oppure C -C alchile;

9 9 1 4

ciascuno di R, ,R_ ed R? ? , indipendentemente , idrogeno , aloo 7 o

R

geno, nitro, amino, -RHCOR^ a dove R ed R sono come defi-NE? a b

niti sopra; oppure un gruppo-OR dove R' e come definito

sopra;

n ? zero, 1 oppure 2; ed i loro sali accettabili in farmaceu-

tica o veterinaria.

Composti particolarmente preferiti dell ' invenzione sono i

EARMJTALIA CARLO ERBA S.pA.

composti di formula (i) in cui : - 8 -

R ? idrogeno, idrossi oppure amino;

R ? -COOH, -cooc^, -COOCH(CH^)2, -COO^YC^ ,

-COO(CH ) -OCO-i^JJ , -COOCH

L? ? ,?

dove R ed R sono come definiti sopra-;? -CON^c ,

c d

R R

-COO (CH2 ) ?PPure ? dove p ? 2 oppure 3 od R^

o b

ed R sono come definiti sopra;

b

R^ ? idrogeno , -CH^, -CI^OH oppure fenile non sostituito;

ciascuno di R , R e d R5 ? indipendentemente, idrogeno, cloro,

3 4

fluoro, metile, idrossi, C -C alcossi, amino oppure nitro;

1 4

ciascuno di R-t R ed R_ ? , indi pendentemente , fluoro, cloro,

6 ? o

bromo, idrogeno, idrossi, C^-C^ alcossi, nitro, amino oppure

-NHCON^ Ra dove R ed fi sono come definiti eopra;

\R a b

b

n ? zero, 1 oppure 2;

ed i loro sali accettabili in farmaceutica o veterinaria.

Esempi specifici di composti dell ' invenzione sono i seguenti:

8H , 6-ciano-dibenzo/b , d/ pirano ;

6? , 6-ciano-1-matossi-diben zo/b, d/ pirano ;

\ 6H , 6-ciano-2-cloro-dibenzo/b , d / pirano ;

6H,6-ciano-2-fluoro-dibenzo/b, d/pirano ;

6H , 6-ciano-2-nitro-dibenzo/b , d/pirano ;

6H, 6-ciano-2?metossi-dibenzo/b, d/pirano ;

6H,6-ciano-1 , 10-dimetossi-dibenzo/b, d/pirano ;

6H , 6-ciano-8 ,9, 1 O-trimetossi-diben zo/b , d/ pirano ;

FARMITAL1A CARLO ERBA S.i PA

6Ht6-ciano-6-mei;il-dibanzo/b,d/pirano ; - 9 -?H , 6-ciano-6-met il-2-cloro-diban zo/b , d / pirano ;

6H , 6-ciano-6-met il-2- fluoro- cLiban zo/b , d/ pirano ;

6H , 6-ciano-6-metil? 1 , iG^dimetossi? dibenzo/b, d/pirano;

6H , 6-ciano-6? met il-8, 9t lO-trimatoBBi-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H ,6-( 1-piparazinil)-dibanzo/b,d/pirano j

6H , 6-( 1-piparazin il )-2-cloro-dibanzo/b , d/ pirano ;

' 6H , 6-( 1-piparazinil )? 2-f luoro-dibenzo/b f d/ pirano ;

6H , 6-( 1-piparazinil )-2-ni tro-dibenzo/b , d / pirano ;

6H , 6-( 1-piparazini 1 )-2-metoBsi-dibanzo/b , d/ pirano ;

6H , 1-piparazinil )-1 , 1 O-dimetosB i-diben zo/b , ispirano ;

6H, 6-( t-piperazinil)-8, 9? IQ-trimatossi-dibanzo/b, d/pirano;

6H , 6-et o ss i c arb on i 1-dib an zo/b , d/p i r ano ;

6H , 6-etossicarbonil-1-metoBsi-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-ato8sicarbonil-2-idrossi-diben zo/b , d/pirano;

6H , 6-atoBsicarbonil-2-cloro-dibanzo/b , d / pirano ;

6H , 6~atOBsicarbonil-6-oati 1-2-cloro-dibenzo/b , d / pirano ;

6H ,6? atoBEicarbonil? 2-amino-dibanzo/b , d/pirano ;

6H,6-atoBBicarbonil? 6?matil-diban zo/b , d/pirano ;

6H , 6-etossicarbonilmetil-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H , ?-atoss icarbonylmal; il-2-cloro-diban zo/b , d / pirano ;

6H, 6-atoBsi carbonilmat i 1-2-fluoro-diban zo/b ,d/ pirano ;

6H, 6-atossicarbon ilmet i 1-2-ni'tro-dibanzo/b , d/ pirano ;

6H,6-atosBicarbonilmetil? 2-amino-dibanzo/b, d/ pirano ;

6H, 6-etosB?carbonilmatil? 2-matoBB?-dibenzo/b , d/ pirano ;

FARM ITALIA CARLO ERBA S.pA.

6H ,6-etosBicarbonilmetil-2~idroBsi? dibenzo/b ,d/pirano; - 10 -6H,6-etOBB?carbonilmetil-1 , 10-dimetos8i-dibenzo/b,d/pirano;

6H , 6-etossicarbonilmet il-8 , 9? t O-trimetOBsi-dibenzo/b , d/ pi reno ;

6H , 6-etoBsicarbonilraetil-6-met il-diben zo/b , d/ pirano ;

6H, 6-etoBsicarbonilmetil-6-metil-2-cloro-dibonzo/b ,d/pirano ;

6H , 6-etOBBicarboni Ime t i 1-6-met il- 2- fluoro-di ben zo/b , d/ pirano ;

6H,6-etoB8icarbonilmetil? 6-metil-2-nitro-dibenzo/b,d/pirano;

6H , 6-etossicarbonilmetil-6-metil-2-ainino-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H,6-etossicarbonilmet il?6-met il-2-meto8B?-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H,6-e t oBsi carbon i lmet i 1-6-me t i 1-2- idro s si-diben zo/b , d/pi r an o;

6H,6-( 2-etoeB?carboni let i 1)-dibenzo/b ,d/ pirano ;

6H , 6-( 2-etosEicarbonileti 1 )-2-cloro? dibenzo/b , d/ pirano ;

6H 16-( 2-etossicarbonilet il )-2-f luoro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H,6-(2-etossicarboniletil)-8,9? 1 O-trimetosBi-dibenzo/b.d/piranoj

6H , 6-( 2-etoBS?c arbonilet i 1 )-6-met il-diben zo/b , d/ pirano ;

6H , 6-( 2-dimet ilaminoetosei-carbonil )-dibenzo/b f d / pirano ;

6H,6-(2-dimetilaminoetOBsi-carbonil)-2-cloro? dibenzo/b, d/pirano;

6Hf 6-( 2-dimet ilaminoetossi-carboni l)-2-f luoro-dibenzo/b, d/pi?

rano;

6H , 6-( 2-dimet ilaminoeto BBi-carb onil )-2-nitro-diben zo/b , d/ pirano ;

6H , 6- ( 2-dimet i 1 amino e t o B B i-c arbon i 1 ) -2-me t o s s i-diben zo/b , d/ pi rano ;

6H,6-( 2-dimet ilaminoetossi-carbonil )-2-idrossi-di benzo/b, d/pirano;

6H , 6-( 2-dimet ilaminoetossi-carbonil )-2-amino? dibenzo/b , d/ pi?

rano}

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA

6H,6-(2-dimatilaminoatossi-carbonil)-1,10-dimatoBB?-diban- - 11 -

zo/b,d/pirano;

6H ,6-(2-dimatilaminoatOBsi-carbonil)-8,9,lO-trimatossi-diben?

zo/b,d/pirano;6H,6-(2-dimatilaminoatossi-carbonil)-6-matil--dibanzo/b,d/pirano;

6H,6-(2-dimatilaminoatoBBi-cabonil)-6-etil-dibanzo/b,d/pirano;

6H16?(2?dimatilamino?atossi?carboni1)?6?matil?2?idrossi?di?

banzo/b,d/pirano;

|6H,6-(2-dima-tilamino-a'tosB?-carbonil)-6-matil-2-amino-dibanzo/b,d/pirano;

6H,6-(2-dimetilaminoatoesi-carbonilmatil)?dibanzo/^ ,d/pirano;

6H,6-(3-piridilmatilenossi-carbonilmeti1)-dibanzo/bfd/pirano;

1

6H,6-(>-piridilaetilanossi-carbonilmati1)?6?matil-dibanzo/b,d/

pirano;

6H,6-carbosei-6-matil-2-cloro-dibanzo/b,d/pirano;

6H,6-carboesi-6-matil-2-fluoro-dibanzo/b,d/pirano;

6HF6-carboBB?-6-matil-2-nitro?dibenzo/b,d/pirano;

6H,?-carbossi?6?matil-2?matossi?dibanzo/b,d/pirano;

6H,6-carbosB?-6-matil-2-trifluoromatil-dibanzo/b,d/pirano;

6H,6-carb0Bsi-6-matil-1,1G-dimatossi-dibanzo/b,d/pirano;

6H,6-carboBB?-8,9? 10- tr ima tossi-diben zo/b, d/pirano ;

6H,?-carbossimatil-dibanzo/b,d/pirano;

6H,6-carbossimatil-1-matossi-dibanzo/b,d/pirano;

6H,6-carbosB?matil-2-cloro-dibanzo/b,d/pirano

6H,6-carbosB?matil?2?fluoro-dibanzo/b,d/pirano;

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.

H,6-carbossimatil-2-nitro-dibanzo/b,d/pirano.; - 12 -H,6-carbosB?matil-2-metos8i-dibenzo/b,d/pirano ;

H , 6-carbossimat il-2-tri f luoromat il-diben zo/b , d/ pirano ;

H , 6-carbossimatil? &-cloro? dibanzo/b , d/pirano ;

H ,6-carbossimetil-8-fluoro-diban zo/b , d/pirano ;

H , ?-carbossimat il-8-nitro-dibanzo/b , dj pirano ;

H , ?-carboBsimati l-ft-matose i-dibanzo/b , d/ pirano ;

H,6-carboBsimatil-1 , lO-dimatossi-dLibanzo/^d/pirano ;

Hf ?-carboBsimatil-B, 9, lO-trimatossi-dibanzo/b, d/pirano ;

H , 6-carbosB imatil-6-mat il- dibanzo/b , d/ pirano ;

H, 6-{ 2-carbossiati 1 )-dibanzo/b , d/pirano ;

H ,6-( 2-carbossi-ati 1 )-2-cloro-dibanzo/b , d/ pirano ;

H ,6-( 2-carbossi? et il )-2-f?uoro? dibanzo/b , d/ pirano ;

H ,6-( 2-carbossi-at il )-2-nitro-dibanzo/b ,d/ pirano ;

H ,6-( 2-carbossi? et il )-2-mato ss i-dibanzo/b , d/ pirano ;

H, 6-( 2-carbossi-at il )-1 , 10-dimetosB?-dibanzo/b, d/ pirano ;

H,6-(2-carbossi-atil)-8, 9? lO-trimatossi-dibanzo/b, d/pirano ;

H,6-amino-matil ?dibanzo/b, d/pirano;

H, 6-amino-matil? 2-cloro-dibanzo/b , d/ pirano ;

H, 6-aminomat il? 2-fluoro-diban zo/b , djpirano ;

H, 6-aminomet il? 2-metos si?dibanzo/b , d/ pirano ;

H, 6-aminomat il-2-idroBs i-dibanzo/b, d/pirano;

H,6-aminomatil-1 , 10-dimatoBsi-dibenzo/b, d/pirano;

H , 6-aminomat il-8 ,9, 10-trimat ossi-diben zo/b , d/ pirano ;

H, 6-( 2-mat ilamino? atil)-dibanzo/b, d/ pirano ;

EARM ITALIA CARLO ERBA S.pA

6H , 6-( 3-met ilamino-propil )-dibenzo/b , d/ pirano ; - 13 -6H , 6-( 3-m0tilamino-propil )-1-metosB i-diben zo/b t d / pirano ;

6H , 6-( 4-piperidinil )-dibonzo/b , d/ pirano ;

6H , 6- ( 1-i dr o E 6 i-2-t ?? t-but i 1 amino-a t i 1 )-diban zo/b , d/pi rano ;

6H,6-( 1-idrosB?-^2-tert-butilaJnino-etil)-2-cloro-dibenzo/b, d/pi

rano;

6H,6-(1-idroBsi-2-tert-butilaminq-etil)-2-metosBi-dibenzo/b,d/

pirano;

6Hr6-(1-idrosB?-2-*tert-butilamino-etil)-1,10-dimetossi-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-idroesi-2-tert-'butilaffiino-atil)-8,9i10-triaetossi-dibenzo/b,d/pirano,

e i loro Bali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili.

V

FARM ITALIA CARLO ERBA S.pA.

.1 composti della presente invenzione possono essere preparati - 14 -

mediante un procedimento comprendente!

a)la reazione di un composto di formula (II)

R

(II)

R? R

12

in cui ? un atomo di alogeno oppure un gruppo idrossi;

R* ? idrogeno, C -C- alchile non sostituito oppiare un grup-2 1 6

po fenilico facoltativamente sostituito ed R , R , R , R,,

3 4 5 0

R ed R- sono come definiti sopra, con un cianuro di un me-7 8

tallo alcalino oppure con un C -C,-alchil-silil-cianuro op-

1 6

R

pure con una amina di formula Hli^^a , dobe R ed R^ sono

b

come definiti sopra, ottenendo cosi un composto di formula

(i), in cui n ? zero; R ? -C2T oppure a ? <1???

b

R^ sono come definiti sopra; R^ ? idrogeno, C^-C^ alchile

non sostituito oppure un gruppo fenilico facoltativamente sostituito; ed R , R , R , R , R ed R sono come definiti so-3 4 5 o ? o

pra; oppure

i

b) la reazione di un composto di formula (ili)

R . / R_

R- 6>eY 4? R 7<

?

YO (III)

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA

in cui Y ? un atomo di alogeno; R' ? idrogeno, C -C alchi- 15

2 1 o

le non sostituito oppure un gruppo fenilico facoltativamente sostituito ed R , R , R_, R,, R_ ed R0 sono come definiti so-3 4 5 6 7 8

pra, con un cianuro di un metallo alcalino, ottenendo cos?

un composto di formula (i) in cui n ? zero, R^ ? idrogeno,

C -C, alchile non sostituito oppure un gruppo fenilico facol-1 6

tativamente sostituito; R ? -CN ed R , R . R_, Rr, R_ ed R_

1 3 4 5 6 7 o

Bono come definiti sopra; oppure

o)la reazione di un composto di formula (il), dove R^ ?

idrossi; R'^ ? idrogeno, C^-Cg alchile non sostituito oppure un gruppo fenilico facoltativamente sostituito; R , R ,

3 4

R ? R,? R? ed R_ sono come definiti sopra, con un reattivo

5 6 7 8

di Wittig di formula (IV)

(-)

E?-CH-( (IV)

in cui VCH)",-R1

E ? come definito sopra; n ? zero, 1 oppure 2; E ? (CJI ) P-1 1 6 5 3

0

oppure un gruppo (R ?) dove ciascuno di R pu? essere

e 2 e

indipendentemente C -C-alchile oppure fenile ed R' ? idro-1 6

geno oppure amino ottenendo cos? un oomposto di formula (i)

in cui n ? 1, 2 oppure 3; R? idrogeno oppure amino, dove

allorch? R ? amino esso non ? mai legato all ' atomo di carbonio in o4. . alla posizione 6 dell 'anello benzopiranico; R^

? idrogeno, C -C - alchile non sostituito od un gruppo fenili-1 6

co facoltativamente sostituito; R , R , R , R . R,, R ed R?

1 3 4 5 6? 7 8

sono come definiti so ra o ure:

FARMITAUA

d.) la ciclizzazione di un comoosto di formula (v) - l6 -N 3

Ra. i 2 R -) f A - R .

R , 1- il T - N (V)

(CH) -A R

I n

in cui A ? d<bve R^ ? come definito sopra, oppure un gruppo carbossiliao prote tto ed n, R, R^ , R^, R^, R^, R^, R^ ed

RQ sono come definiti sopra e 1 ? allontanamento dei gruppi protettivi , se presenti , ottenendo un composto di formula (i) in

cui n , R, R , R , R , R , R , R , R ed R_ sono come defini-1 2 3 4. p 6 7 o

ti sopra, oppure

e) la ciclizzazione di un composto di formula (Vi)

5 R

?,-C -C ,-a I eh i le

H 1 6 (VI)

'3 R2 "Vn-'U

in cui R' ? idrogeno , C -C , alchile non sostituito oppure

2 1 6

un gTuppo fenilico facoltativamente sostituito; R ha i significati preced.entemente attribuiti a R^ ai punti a) , b)

oopure e) , ed n, R ,R ,R ,R ,R e R sono come definiti sopra,

3 4 5 6 7 o

ottenendo cos? un composto di formula ( i ) in cui R ? idrogeno;

e , se R ha i significati precedentemente attribuiti a R^ ai

punti a) o b) , R^ ? un gruppo carbossilico libero oppure , se

R ., ha i significati precedentemente attribuiti a R al punto

FARMITALJA CARLO ERBA S.pA

e), anche ha i significati di cui al punto e); ? idro - 17 -geno^ -C alchile non sostituito oppure un grupoo fenilico

1 6

opzionalmente sostituito e n.R ,R ,R tR,.R e R? sono come

3 4 5 6' 7 8

definiti sopra e,se desideratola trasformazione di un composto

di formula (i) in un altro composto di formula (i) e/o,se desiderato,la salificazione di un composto di formula (i) ?ppure l'ottenimento di un composto libero di formula (i) da un suo

sale e/o,se desiderato,la separazione di una miscela di isomeri nei singoli isomeri. Quando,nei composti aventi le formule (II), (III), (IV), (V) e (VI),sono presenti gruppi amino, carbossi o idrossi liberi, i gruppi amino,carbossi e idrossi

possono essere protetti,se necessario,in maniera convenzionale

prima che la reazione abbia luogo.

I gruppi amino- e carbossi-protettori possono essere, per esempio, i gruppi protettori usualmente impiegati gella chimica dei peptidi. Esempi di gruppi amino-protettori sono:

formile, un acile C0-C alifatioo, facoltativamente alo-soetituito, preferibilmente cloroacetile oppure dicloroacetile,

terz.-butoBsicarbonile, p-nitrobenzilossicarbonile oppure

tritile.

Esempi di gruppi carbossi-protettori sono terz.-butil, benzidrile, j>-metossibenzile, ]>-nitrobenzile, trit?i, trialch.ilsilile o anche un gruppo carbossilico pu? essere protetto sotto forma di gruppo ossazolinile.

I ru i idrossi ossono e o

FARMITAL1A CARLO ERBA S.pA

un gruppo formile , acetile , cloroacetile , dicloroacetile , 18 trifluoroacetile, tetraidropiranile, tritile o sili le preferibilmente trimetilailile o dimetil-terz.-butil-silile.

I gruppi amino , carbossi ed idroesi-protettori vengono poi allontanati alla fine della reazione , usualmente in maniera

nota. Per esempio , quando il gruppo amino- protettore ? il

gruppo monocloroacetile, esso pu? venire allontanato per trattamento con tiourea; i gruppi formile e trifluoroacetile

possono essere allontanati per trattamento con potassio carbonato in metanolo acquoso ed il gruppo tritile per trattamento con acido formico o trif luoroacetico.

I gruppi carbossi-protettori , per esempio, possono essere allontanati mediante blanda idrolisi acida oppure per idrogenazione catalitica e.g. con Pd/C a temperatura ambiente .

I gruppi idrossi-protettori , per esempio , possono essere allontanati a blande condizioni di reazione e. g. per idrolisi

acida.

Quando nei composti di formula (il) R^ ? alogeno, l ' alogeno

pu? esse/re cloro, bromo oppure iodio, preferibilmente cloro,

e la reazione pu? essere eseguita con un cianuro alcalino

e .g. di sodio o potassio, preferibilmente con potassio cianuro. Quando nei composti di formula (il ) R^ ? idrossi la reazione viene preferibilmente eseguita con ur. C ?Cg alcbilsi** lilcianuro, preferibilmente trimetilsililcianuro, ed In

^HLU ERBA S.pA

in un solvente inerte come benzene o toluene. - 19 -La reazione di un composto di formula (il) in cui R^ ? alogeno con un cianuro di un metallo alcalino pu? essere eseguita in un opportuno solvente organico e.g. dimetilformamide, dimetilacetamide, diossano o, preferibilmente, in solvente

acquoso e.g. una miscela di dimetilformamide o dimetilacetamide ed acqua a temperature variabili da circa 0?C alla temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente a temperatura ambiente.

I composti di formula (il) in cui ? idroBsi sono, preferibilmente, i composti di partenza per ottenere composti di

formula (i) in cui R ? a * ^L?ve R ed R^ sono come de-? i

fini ti sopra, secondo il procedimento a) .

La reazione di un composto di formula (il) in cui R^ ? idros-

H

si con una amina di formula a , dove R ed R, sono come

a b

b

definiti sopra, viene preferibilmente eseguita in un eccesso

di amina o in un solvente come dimetilacetamide, N-metilpirrolidone, benzene, toluene o loro miscele a temperature variabili da oirca 50?C a circa 150?C.

Quando nei composti di formula (ili) Y ? un atomo di alogeno,

l'alogeno pu? essere bromo, iodio o cloro, preferibilmente

cloro.

La reazione di un composto di formula (ili) con un cianuro

di un metallo alcalino e.g. di sodio o potassio, preferibilmente ota si u? e ff ttuata in un olv t

l-AHIVII I ALIA OMMLU ???? ?.??.

organico inerte e.g. benzene, toluene, xilene, diossano, pre 20 feribilmente benzene, in preBenza di un opportuno catalizzatore, per esempio un crown etere, preferibilmente un

l8-cro-wn-6-etere a temperature variabili da circa 0?C alla temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente a temperatura ambiente.

La reazione di un comp?sto di formula (il) con un composto

di formula (IV) pu? essere eseguita in un solvente organico

anidro, per esempio etere dietilico, benzene, toluene, xilene oppure n-esano, sia sotto raffreddamento cbe a temperature variabili da circa 0?C alla temperatura di riflusso della

miscela di reazione, preferibilmente a temperatura ambiente.

Quando nei composti di formula (V) A ? un gruppo carbossilico-protetto, esso ? protetto, per esempio, mediante uno dei

gruppi protettivi indicati sopra, cio? terz.-butil, benzidril,

?-metos8ibenzil, ?-nitrobenzil, trit?i, trialcbilsilil, oppure sotto forma di gruppo ossazolinil. In quest'ultimo caso A rappresenta, preferibilmente, un gruppo di formula

13

N in cui ciascuno dei gruppi

-? \ *13

0? (CHJ R^ ? , indipendentemente ,

2. m

idrogeno oppure C^-C^ alchile , pref eribilmente metile , ed

m ? 1 oppure 2.

La ciclizzazione di un composto di formula (V) pu? essere

eseguita con un opportuno agente ciclizzante per esempio

????? i ALIA UAHLU hHBA S.pA.

etanolico, a temperature variabili da circa 0?C a circa 50?C, 21 preferibilmente da 5?C a 30?C.

Il successivo allontanamento dei gruppi protettivi eventualmente presenti pu? essere eseguito in maniera convenzionale,

e.g. come riportato eopra. In particolare, quando in un composto di formula (V) A ? un gruppo carbossilico protetto di

formula in cui fi ed o sono come definiti sopra, il gruppo protettore pu? essere allontanato in presenza di un acido opportuno, per esempio un acido inorganico,e,g. acido cloridrico o solforico, oppure un acido organico e.g. acido ossalico, in mezzo acquoso, a temperature variabili da temperatura ambiente alla temperatura di riflusso della miscela di reazione, per tempi di reazione variabili da una a dodici ore, ottenendo un composto di formula (i) in cui e un gruppo carbossilico libero.

Lo stesso procedimento, se eseguito impiegando come solvente

un alcole C -C, alifatico, e.g. impiegando una soluzione al

1 o

5-7^ di acido solforico nell'opportuno alcole C -C, alifati-1 6

co , conduce ad un composto di formula (i) in cui e un gruppo C^-C^ alcossicarbonile .

La ciclizzazione di un c omposto di formula (Vi ) pu? essere ,

per esempio, eseguita, sciogliendo un composto di formula

(Vi ) in una soluzione acquosa satura di un acido alogenidri?

FARM ITALIA CARLO ERBA S.pA.

ratura della miscela di reazione fra circa 60?C ed il punto 22 di ebollizione della miscela stessa.

La trasformazione facoltativa di un composto di formula (i)

in un altro composto di formula (i) pu? eBBere eseguita con

metodi noti ed i gruppi amino, carbossi o idrossi liberi, se presenti, possono essere protetti, se necessario, in maniera ?convenzionale come riportato sopra prima che la reazione abbia luogo e poi allontanati alla fine della reazione in maniera nota come riportato sopra.

a?) Per esempio, un oomposto di formula (i) in cui R^ ? ciano, R, R , R , R , R , R ?, R , R ed n sono come definiti so-2 3 4 5 6 7 o

pra pu? essere trasformato nel corrispondente composto di formula (i) in cui R^ ? -COOH, in maniera convenzionale per esempio mediante idrolisi alcalina e.g. con KOE oppure NaOE

in soluzione idroalcolica, preferibilmente con KOE in soluzione etanolica acquosa, a temperature variabili da circa

30?G alla temperatura di riflusso del solvente, seguita da

acidificazione.

b'1) Un composto di formula (i) in cui R^ ? un gruppo carbossilico libero pu? essere trasformato in un composto di formula (i) in cui R ? il gruppo -COOR , dove R ? come definito sopra^in maniera convenzionale, per esempio facendo

reagire il sale di un metallo alcalino dell'acido con un alchil alogenuro, in un solvente inerte come e.g. acetone, diossano, dimetilformamide o esametilfosforotriamide a tempe

rature variabili da circa 0?C a circa 100?C oppure facendo 23 reagire l'acido con un alcole di formula R^-OH dove R ?

oome definito sopra, in presenza di un opportuno catalizzatore acido e.g. HC1. In alternativa l'esterificazione di un

composto di formula (l) pu? essere eseguita: A) trasformando

un composto di formula (i) in cui R^ ? un gruppo carbossilico, nel corrispondente alocarbonilderivato, preferibilmente clorocarbonilderivato, mediante rezione e.g. con l'alogenuro

acido opportuno, per esempio ossalile cloruro, tionile cloruro, PCI , PCI oppure P0C1 sia in assenza di un solvente

3 5 3

che in un solvente organico inerte e.g. benzene, toluene,

xilene, diossano, dicloroetano, metilene cloruro oppure tetraidrofurano a temperature preferibilmente da circa 0?C a

circa 120?C} e poi B) facendo reagire il derivato alocarbonilico ottenuto con l'alcole opportuno di formula R^-OH,

in cui R ? come definito Bopra, in un solvente che pu? es-10

sere lo stesso alcole oppure un solvente inerte e.g. benzene, toluene, xilene, diossano, dicloroetano, metilene cloruro o

tetraidrofurano a temperature preferibilmente da circa 0?C

a circa 60?C preferibilmente in presenza di una base e.g. trietilamina.

c ") Un composto di formula (i) in cui R^ ? un gruppo carbossilico o un gruppo carbossilico esterificato pu? essere trasformato in un composto di formula (i) in cui R ? -CON?^ c

1 \R ?

d

in cui R ed R sono come definiti sora con metodo conv ?

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.

zionale , per esempio facendo reagire l 'acido o un suo deri 24 -vato reattivo e .g. un alogenuro ac?lico, preferibilmente cloruro, oppure un 'anidride mista oppure un estere C - C , alifa-1 o

tico con un1amina di formula c , dove R ed R sono co-^R c d

d

me definiti sopra oppure con un derivato dell'amina e.g. un

sale. La reazione pu? essere eseguita sia a temperatura ambiente cbe sotto raffreddamento, preferibilmente da circa

-50?C a circa 40?C in un solvente opportuno e.g. acetone,

diossano, tetraidrofurano, acetonitrile, metilene cloruro,

benzene, toluene o in una miscela di acqua ed un solvente

miscibile con acqua e, se necessario,in presenza di una base e.g. sodio bicarbonato o potassio bicarbonato o in presenza di un accettore di acidi e.g. propilenossido. In particolare quando un acido libero o un suo sale viene fatto

reagire con ammoniaca o l'amina appropriata, la reazione

viene eseguita in presenza di un agente condensante e.g.

?,?'-dicicio?silcarbodiimide.

d") Un composto di formula (i) in cui R ? un gruppo -CON<^ c

1 *d

oppure un gruppo -COOR^ , dove R^, R^ ed H posseggono i significati riportati sopra, pu? essere trasformato in un

composto di formula (i) in cui R^ ? -COOH, per idrolisi e.g.

idrolisi basica, usando per esempio idrato di sodio oppure

di potassio in un solvente come e.g. acqua o un alcole alifatico inferiore ed operando a temperature variabili da temperatura ambiente a circa 150?C e poi acidificando} oppure

l-AHIVII ? ??-1/?

idrolisi acida, per esempio in un solvente come acqua, misce 25 -

le di alcoli alifatici o di diossano con acqua operando a

temperature variabili da temperatura ambiente alla temperatura di riflusso; la stessa reazione pu? anche essere eseguita e.g. per trattamento con un alogenuro di litio, preferibilmente litio bromuro, in un solvente opportuno e.g. dimetilsolfossido, esametilenfosforotriamide o dimetilformamide, preferibilmente in dimetilformamide a temperatura superiore

ai 50?C.

In particolare un composto di formula (i) in cui -COOR^ rappresenta un gruppo t-butossicabonilico pu? essere trasformato in un composto di formula (l) in cui R^ ? un gruppo carbossilico libero, e.g. per trattamento con acido trifluoroaoetico sia in assenza di solventi ohe in presenza di un solvente organico inerte scelto e.g. dal gruppo costituito da

benzene, toluene, diossano, a temperature variabili da circa 0?C a circa 50?C o anche per trattamento con e.g. trimetilsilil ioduro in un solvente organico inerte, preferibilmente tetraclorometano, secondo il procedimento descritto in

J. Am. Chem. Soc. 1977, 22L? 968.

e") Un composto di formula (i) in cui R ? un gruppo ciano;

1

R ? come definito sopra ed n ? zero, 1 oppure 2, pu? essere

trasformato in un altro comDosto di formula (i) in cui R ?

1

un gruppo amino; n ? 1 ed R ? idrogeno oppure n ? 2 oppure

3 rispettivamente ed R ? come definito sopra, riducendo il

FARMITAUA CARLO ERBA S.p.A.

gruppo ciano in maniera convenzionale per esempio mediante - 26 -uno dei metodi descritti in "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" di P.N. Rylander, Academic Press 1979? pag.

138.

f") In alternativay1) un composto di formula (i) in cui R^

? un gruppo ciano, R ? come definito sopra, n ? zero, 1 oppure 2, pu? essere trasformato in un altro composto di formula (i) in cui R ? un gruppo amino, n ? 1 ed R ? idrogeno

1

oppure n ? 2 oppure 3 ed R ? oome definito sopra; oppure

-R

2) un composto di formu la (i) in cui R ? un gruppo -CONt^_c,

1 XRd

dove R ed R sono come R ed R, in cui R ed R, sono come

c d a b a b

definiti sopra, n ? zero, 1 oppure 2, ed R ? come definito

sopra, pu? essere trasformato in un altro oomposto di formula (i) in cui R ? un gruppo -R^|a ? dove ed sono cob

me definiti sopra, n ? 1 ed R ? idrogeno o n ? 2 oppure 3

ed R ? come definito sopra.

Sia il gruppo ciano cbe il gruppo ani.dk; o possono essere ridotti mediante un opportuno agente riducente come LiAlH , BH ,

4 3

idruro di sodio dimetossi-etossi-alluminio (REB-AL) in solventi organici e.g. tetraidrofurano, dietiletere,diglime,benzene, toluene a temperature di reazione variabili da temperatura ambiente alla temperatura di riflusso dei solventi.

g") Un composto di formula (i) in cui R^ ? un anello eterociclico insaturo come precedentemente definito sotto e), pu?

essere trasformato in un altro composto di formula (i) in cui

FARMiTALIA CARLO ERBA S.pA

R^ ? il rispettivo anello eterociclico saturo come preceden 27 temente definito sotto e), per riduzione con metodi noti per

esempio quelli riportati in "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" di P.N. Rylander, Academic Press 1979? pag-

213.

h1') Un composto di formula (i) in cui R^ ? COOH oppure un

gruppo carbossilico esterificato, n ? zero, 1 oppure 2 ed R

l?

? idrogeno, pu? essere trasformato in un altro composto di

formula (i) in cui R^ ? -CN oppure -COOH, n ? 1, 2 oppure 3

ed R ? idrossi, cio? per esempio un composto di formula (i)

in oui il gruppo -(^H) -R^ ? -CH^-COOH, pu? essere trasformato in un altro composto di formula (i) in cui lo stesso gruppo ? -CHg-CHOH-COOH. Questa trasformazione pu? essere,per

esempio, eseguita riducendo il gruppo carbossilico od il gruppo oarbossilioo esterificato ad aldeide mediante metodi convenzionali ben noti in letteratura e.g. J. 0. C. 1976, 41?

3512; Chem. Comm. 1974? 45? Chem. Ber. 1970? 103? 2984; Chem.

Comm. 1978? 354; e J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1980), (1),

27; e trasformando il derivato aldeidico cos? ottenuto dapprima nella rispettiva cianidrina, cio? un composto di formula (i) in cui R^ ? -CN ed R ? idroesi, e poi convertendo quest'ultimo nel rispettivo derivato idrossi acido. Anche queste reazioni possono essere eseguite mediante metodi convenzionali ben noti agli esperti.

i") Un composto di formula i in cui R ? un ru o

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.

Bilico od un gruppo carbossi-estere , n ? zero, 1 oppure 2 ad. 28 R ? idrogeno, pu? essere trasformato in un altro composto di

R

formula (l) in cui R ? ? CON'''*"" o , dove R ed R , sono come de?

' 1 \R^ c d

d

finiti sopra, n ? 1, 2 oppure 3 ed R ? idrossi, cio? per esampio un composto di formula (i) in cui il gruppo -(CH)^-R^

k n

? -CH -COOH, pu? essere trasformato in un altro composto di

2

formula (i) in cui lo stesso gruppo ? -CH ?CHOH-CON^ c ,

2 ''*4

dove R ed R sono come definiti sopra,

c d

Questa trasformazione pu? essere eseguita, per esempio, convertendo con metodi convenzionali, gli idrossi acidi, ottenuti secondo i? precedente procedimento h."), nelle rispettive amidi. Alcune amidi ottenute secondo questo procedimento

possono essere usate come composti di partenza per la trasformazione descritta sotto fM), in cui le ?midi ???? trasformate in amine.

j?') Un composto di formula (i) in cui R* ? un gruppo carbossilico oppure un gruppo carbossi-estere, n ? zero oppure 1

ed R ? idrogeno, pu? essere trasformato in un altro composto

di formula (l) in oui R^ ? -UTH^? n ? 2 oppure 3 ed R ? idrossi cio?, per esempio, un composto di formula (i) in cui il

gruppo -(CH) -R ? -CH -COOH , - pu? essere trasformato in un

R n 1 2

altro composto di formula (i) in cui lo stesso gruppo ?

-CH^-CH-CH^-NH^ . Questa trasformazione pu? essere per esempio eseguita trasformando con metodi noti gli intermedi cianidrinici, ottenuti secondo il precedente procedimento di

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.

in tercon versione h H) , nelle rispettive amine. 29 -k") Un composto di formula (i), in cui ? idrogeno, n ?

zero, R ? come definito precedentemente sotto a), b), d),

oppure e) ed R , R , R , R^, R ed R sono come definiti so-3 4 5 ? 7 o

pra pu? essere trasformato nel corrispondente composto di formula (i) in cui R^ ? metile,od etilefacoltativamente sostituito con idrossi, mediante metodi noti. Per esempio un composto di formula (i) in cui R^ ? idrogeno, pu? essere trasformato in un composto di formula (i) in cui R^ ? metil oppure

etil per reazione con metil- oppure etil alogenuri, preferibilmente ioduri, in presenza di NaH oppure di una base forte

similare ed in juni.solvente anidro opportuno e.g. dimetilformamide, diossano, toluene, xilene o dimetilsolfossido, preferibilmente dimetilformamide.

1") In alternativa un composto di formula (i) in cui R^ ? idrogeno, n ? zero, R e come definito precedentemente ai ounti

1

a) , b) , d) oppure e ) ed R , R , R , R , R ed RQ sono come

3 4 5 6 7 o

definiti sopra, pu? essere trasformato nel corrispondente composto di.formula (i) in cui R^ ? metileod etili?sostituito

con un gruppo idrossi, mediante reazione, per esempio, con

formaldeide o con un suo polimero ciclico o lineare, e.g. trioBsimetilene, oppure con acetaldeide in un solvente opportuno e.g. dimetilsolfossido a temperatura variabile da circa

la temperatura ambiente a oirca 100?C per tempi di Reazione

da circa 2 a circa 12 ore ed in resenza di una base come

mmvmAUA UAHLO ERBA S.pA.

sodio metossido o potassio terz.-butossido. 30

m") Un composto di formula (i), in cui n ? zero, 1 oppure 2;

R ? idrogeno; R ? un gruppo carbossilico; ed R , R , R , R ,

1 2 3 4 5

R-t ed RQ sono come definiti eopra, pu? essere trasforma-6 7 o

to in un altro composto di formula (i) in cui n ? 1, 2 oppure 3? rispettivamente; R ? idrogeno; R^ ? un gruppo carbossil.ico libero o esterificato oppure -COR^^c , dove R ed R^

d

sono come definiti sopra ed R_, R,, R , Hc, R., 8 ed L so-2 3 4 5 0 7 0

no come definiti sopra. Anche questa trasformazione pu? essere eseguita con metodi noti, per esempio una sintesi di

Amdt-Eistert.

n ? Un composto di formula (i) in cui vino o pi? di R , R ,

3 4

R , R , R ed R sono idrogeno pu? essere trasformato in un

5 o 7 0

corri sponden te composto di formula (i) in cui uno opi? di R^,

R , R , R,,, R ed R sono alogeno, per alogenazione . In parti-4 5 6 7 0

colare, per esempio, un composto di formula (l) in cui uno 0

pi? di S,, R , R_, R,, R_ ed fi sono idrogeno pu? essere tra-3 4 5 6 7 0

sformato in un composto di formula (i) in cui uno o pi? di

R , R , R , R^., R ed L sono cloro mediante reazione con un

3 4 5 6 7 0

opportuno agente cloru rante, per esempio con SO^Cl^ in un

solvente inorganico e.g. CH^Cl^ oppure CHCl^, o procedendo

secondo metodi ben noti, per esempio quelli descritti in

J.O.C., 1970, 35? 719 oppure Synthesis 1979? 41 7 -o,J) Un composto di formula (i) in cui uno o pi? di R , R ,

3 4

R R-, R ed R sono idro eno u? essere trasformato in un

FARM1TAUA CARLO

altro oomposto di formula (i) in cui uno o pi? di R,, R , R_, 31

3 4 5

Rg, R^ ed Rg ? -NO^ con metodi convenzionali, per esempio per trattamento con acido nitrico in un solvente appropriato che

pu? essere, per esempio, acido acetico, anidride acetica od

acido solforico concentrato a temperature variabili da temperatura ambiente a circa 70?C.

p'O Un composto di formula (i) in cui uno o pi? di R^, R^,

R_, R-, R ed R. ? -NO e gli altri sono idrogeno pu? essere 5 6 7 o 2

trasformato in un composto di formula (l) in cui uno o pi? di

R,, R , R,_, R-, R? ed R0 ? -NH e gli altri sono idrogeno,

3 4 5 6 7 o 2

con metodi convenzionali, per esempio, per idrogenazione in

presenza di un opportuno catalizzatore e.g. Pd/C oppure PtO^/c

ed in un solvente come e.g. un alcole alifatico, acido acetico, tetraidrofurano o dimetilformamide, oppure mediante trattamento con Sn.Cl^ come riportato in J. Med. Chem., 1978,_21,

621 oppure per trattamento con TiCl^ in un opportuno solvente e.g. benzene, acqua, etile acetato o loro miscela oppure

per trattamento con NaBH oppure KBH in presenza di cataliz-

4 4

zatori metallici come riportato e.g. in Tetr. Lett. 1969, 4555?

?

La simultanea riduzione di altri gruppi riducibili eventualmente presenti pu? essere evitata, volendo, impiegando condizioni selettive di reazione.

q11) Un composto di formula (i), in cui uno o pi? di R , R ,

3 4

R , R , R ed 8. e un grjippo amino pu? essere trasformato

5 & 7 o

FARMITAL1A CARLO ERBA S.pA

R., R , R^, R? ed H. ? un gruppo idrossi, mediante metodi 32 4 5 6 7 o

noti, per esempio per trattamento con un nitrito di un metallo alcalino e.g. NaNO^ ed un acido minerale e.g. HC1 o H^SO^

a temperature variabili da temperatura ambiente a 70?C preferibilmente da temperatura ambiente a 50?C.

r") Un composto di formula (i) in cui R^ ? C^-Cg alcbile sostituito da idrossi pu? essere trasformato nel corrispondente composto in cui R ? C -C,.alchile sostituito da un grup-Z 1 6

po -O-CO-C -C .. alchile per acilazione , e.g. per tratta?ento

con l 'alogenuro acilico opportuno oppure l 'anidride appropriata operando in un solvente come , per esempio, metilene cloruro, oloroformio o te trai drof urano ad una temperatura nfcariabile da circa -10?C a temperatura ambiente.

s**) Viceversa un composto di formula (i) in cui R^ ? C^-Cg

alchile sostituito con un gruppo -O-CO-C -C - alohile pu? ee-1 6

sere trasformato nel corrispondente composto in cui R^ ?

C -C . alchile sostituito da idrossi mediante idrolisi, spe-1 6

cialmente idrolisi basica, con soluzioni idroalcoliche di

NaOH oppure KOH alla temperatura di riflusso dell'alcole impiegato.

t") Un composto di formula (i) in cui uno o pi? di H,, R ,

3 4

R^, Rg, R^ ed Rg ? un gruppo C^-Cg alcossi pu? essere trasformato in un altro oomposto di formula (i) in cui uno o pi? di

R , R , R , R-, R ed Rfl ? un gruppo idrossi mediante meto-3 4 5 6 7 o

di noti , per esempio o per trattamento con BBr in CH Cl

FARMI I ALIA UAHLU tnDM ?.??

anidro od altri solventi opportuni a temperature variatili 33 da circa -30?C a temperatura ambiente oppure per trattamento con HBr concentrato in acqua a temperature variatili da temperatura ambiente alla temperatura di riflusso.

Anche la salificazione facoltativa di un composto di formula

(l) come pure la trasformazione di un sale in un composto libero e la separazione di una miscela di isomeri nei singoli

isomeri pu? essere eseguita con metodi convenzionali. Per esempio la separazione di isomeri ottici pu? essere eseguita

per salificazione con una base o acido otticamente attivi

con successiva cristallizzazione frazionata dei sali diastereoisomeri seguita dal ricupero degli acidi o ripsettivamen-:te delle basi isomeri otticamente attivi.

La separazione di ima miscela di isomeri geometrici ciB-trans

pu? essere eseguita per esempio, mediante cristallizzazione frazionata o cromatografia.

Un composto di formula (il) , in cui H , R , H , R -, R ed R?

3 4 5 6 7 o

sono come definiti sopra, R?^ ? idrogeno ed R^ ? idrossi

possono essere ottenuti riduoendo un composto di formula (Vii)

R

7

R

4

(VII)

in cui

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA

R . R . R..? R,? R ed R. eono come definiti sopra, seguendo

3 4 5 6 7 8 34 -metodi noti in chimica organica, per esempio mediante trattamento con idruri di diiBohutilalluminio (DIBAH) come riportato in Synth. , 1975? 10 ? 617? in Tetr^ Lett. , 1976, 3279

oppure con idruri di sodio dimetossi-etossi-alluminio (RED-AL)

come riportato in Synthesis, 1976, 8 , 526, oppure con LiAlH ,

? 4

come riportato in Helv.Chim.Acta, 1957, 40, 1034.

Un composto di formula (il) in cui R , R , R , R , R ed R

3 4 5 6 7 o

sono come definiti sopra, R'^ ? metile, etile oppure un gruppo fenilico facoltativamente sostituito ed R^ ? idrossi, pu?

essere ottenuto facendo reagire un oomposto di formula (Vii),

in cui R . R . Rr, R., R ed R0 sono come definiti sopra,

3 4 5 6 7 o

con un composto di formula C^-C^-alchil-M oppure Ph-M, dove

Ph ? un gruppo fenilico facoltativamente sostituito ed M ?

litio oppure il radicale -MgX dove X ? alogeno, preferibilmente bromo, purch? avvenga un'addizione inversa e la temperatura sia mantenuta sufficientemente bassa per evitare successive reazioni indesiderate.

Un composto di formula (il) in cui R ? alogeno pu? essere

ottenuto da un composto di formula (il) in cui R ? idrossi,

per trattamento con un opportuno agente alogenante, per esempio per trattamento con SOCl^ oppure PBr^ a temperature variabili da 0 a 60?C preferibilmente a temperatura ambiente.

I composti di formula (ili) sono noti o possono essere preparati con metodi noti come riportato in Chemical Comm. 1970?

?? niVJi i rtLj/A o/-vni-w ui iun

850. - 35 -I composti di formula (IV) in cui E ? (R 0) P ? (0)- (R ?

? 2 e

come definito sopra) vengono preparati facendo reagire un

composto di formula (Vili)

0

R 0 (Vili)

e P-CH - (CH) -R

H O/

e 2 R 1 ' ", 1

in cui R , n ed R sono come definiti sopra ed R' ? idrogee 1 1

no oppure amino, con almeno un equivalente molare di una delle seguenti basi: un idruro di un metallo alcalino o alcalino-terroso come sodio, potassio, litio o c?lcio, un alcossido di un metallo alcalino o alcalino-terr?so, come sodio o

potassio terz-butilato, un'amide di un metallo alcalino o

alcalino-terroso come sodio amide oppure un sale di un metallo alcalino o aloalino terroso di una carbossamide come

N-eodioacetamide ed N-sodiosuccinimide.

I composti di formula (IV) in cui E ? (C H ) F- vengono pre-053

parati facendo reagire un composto di formula (IX)

Hai-CH?-(CH) -R (IX)

2 | n 1

dove *'

n^, R* ed R^ sono come definiti sopra edIfel ? alogeno, con

1,1-1,3 equivalenti molari di trifenilfosfina in un solvente

organico come benzene, aoetonitrile o dietiletere e trattando successivamer-te il sale di fosfonio ottenuto con una quantit? equivalente di una base inorganica come NaOH, KOH, Ha CO

2 3

oppure NaHCO .

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA

Un composto di formula (v) pu? essere ottenuto diazotando - 36 -un composto di formula (X) R n

8 NH

0 2 li

( T (X)

CH) -A

6 R

|in cui

R, R , R , R , R , R-} R , R , A ed n sono come definiti so-Z 3 4 5 o 7 o

pra, in maniera convenzionalef per esempio con RaNO^ ed RC1

oppure H^SO^ a temperature variabili da circa 0?C a circa

10?C.

Un composto di formula (Vi) pu? essere ottenuto facendo reagire un composto di formula (XI)

(XI)

ivi 0-C1-C6-aIchile

in cui R , R , R , R -t R . RQ ed M sono come definiti sopra.

3 4 5 o 7 o

con un composto di formula (XII)

H'2-?0-,(CH2,)n-E,3 (XII)

in cui R'^, n ?<^ sono come definiti sopra.

La reazione fra un composto di formula (Xl) ed un composto

di formula (XIl) pu? essere eseguita con metodi noti per que

sto tipo di reazione, per esempio in solventi aprotici, e.g.

tetraidrofurano o toluene ed a temperature da circa -78?C

fMMMi j ALIA CARLO ERBA S.pA

a temperatura ambiente. 37 -I composti di formula (Vii) sono noti o possono eseere preparati da composti noti con metodi noti.

I composti di formula (Vili) vengono preparati usando metodi

standard per esempi quelli descritti da Corey et al. in J.

Am?r. Chem. Soc., 1968, 90. 3247 e 1966?, 88. 5654?

I composti di formula (IX) vengono pure preparati seguendo

prooedure standard.

I composti di formula (X) in cui A ? R^, dove R^ e come definito sopra, sono noti o possono essere ottenuti con metodi

noti.

I composti di formula (X) in cui A ? un gruppo oarbossilico

protetto, possono essere ottenuti facendo reagire un composto

di formula (XIIl)

NH2 ?2 II

-R

14 (???)

R7 R6 R

in cui R ? un gruppo carbossilico o un suo derivato reatti-14

vo, R , R , R , R , R , R , R , R ed n sono come definiti

2 3 4 5 6 7 8

sopra con un opportuno gruppo oarbossi-protettore. In particolare, un composto di formula (X) in cui A ? il gruppo

R 13

in cui D ed B . sono come de-13

\)- CH )

m finiti sopra pu? essere otte

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.

nuto facendo reagire un composto di formula (xill) con un - 38 -opportuno aminoalcole , preferibilmente 2-aminoetanolo oppure 2-amino-2-metilpropanolo secondo Clan. J. Chem. 1970 * 48,

983 e ciclizzando l 'amide ottenuta, in presenza di SOCl^ secondo J. Org. Chem. , 1975* 42.* 1430.

I composti di formula (Xl) sono composti noti o possono essere preparati con metodi noti , per esempio come descritto in

Chem. Ber. , 1972 , 105. 217.

Anche i composti di formula (XIl) e (XIIl) sono composti noti o possono essere ottenuti con metodi noti da composti noti.

I composti della presente invenzione sono attivi sul sistema gastroenterico, in particolare essi sogo provvisti di attivit? antiulcerogena, an ti secretoria gastrica e di una trascurabile attivit? an ti colinergica -e sono quindi utili

in terapia, per esempio nella prevenzione e nel trattamento

di ulcere peptiche e.g. duodenali , gastriche ed esofagee e

per inibire la secrezione gastrica acida.

I composti dell ' invenzione eono anche utili per ridurre gli

effetti collaterali gastrointestinali indesiderabili risultanti dalla somministrazione sistemica di anti infiammatori

inibitori di prostaglandin -sinteta? e possono quindi essere usati a questo scopo in associazione con essi.

L'attivit? antiulcerogena dei composti dell ' invenzione ? dimostrata e.g. dal fatto che essi sono attivi nel test di ini

FARMITAL!A CARLO tHBA ?-?-?,

bizione delle ulcere da stress nei ratti, secondo il metodo - 39 ? di Bonfils et al. (Th?rapie, i960, 1096; Jap. J. Pharmac.

1945,M. 5).

Secondo questo metodo i composti saggiati vennero somministrati per os (p.o.) un'ora prima dell'immobilizzazione.

Per questo esperimento si usarono sei ratti maschi Sprague-Dawley (100-120 g) a digiuno da 24 ore: per l'immobilizzazione si impieg? una rete quadrata di filo metallico a piccole

magliee flessibile e 4 ore dopo l'immobilizzazione i ratti

vennero sacrificati, i loro stomaci rimossi e le lesioni contate al microscopio.

La tabella 1 mostra ad esempio il valore approssimato di

ED ? l'attivit? antiuloera nel ratto ottenuta per i compo-50

sti dell'invenzione dopo somministrazione orale:

TABELLA 1

Composto Attivit? anti-ulcera

ED50 P- ?-

PCE 20524 4,8 mg/kg

PCE 20618 7 ,0 mg/kg

Come gi? asserito sopra, i composti dell'invenzione posseggono anche attivit? antisecretoria gastrica, come mostrato

e.g. dal fatto che essi si rivelarono attivi dopo somministra

zione intraduodenale, nell'inibire la secrezione gastrica 40

nel ratto secondo il metodo di H. Shay et al. (Gastroenter. ,

1945, 43, 5).

Secondo questo metodo i composti saggiati vennero iniettati

intraduodeno (i.d.) al momento della legatura. Per ogni gruppo vennero impiegati sei ratti maschi Sprague-Dawley (110?

-130 g).Ventiquattro ore prima del test, i ratti vennero privati del cibo mantenendo per? la somministrazione di acqua.

Il giorno dell'operazione il piloro fu legato sotto leggera anestesia da etere. Quattro ore dopo la legatura i ratti vennero sacrificati. La secrezione gastrica fu raccolta e centrifugata a 3500 giri/min per 10 minuti determinandone il

volume^detratto il sedimento.

La quantit? di acido cloridrico libero nel succo gastrico

fu determinata per titolazione con sodio idrossido 0,01 li

con punto finale a pH 7?

La tabella 2 mostra per esempio il Calore approssimato di

ED ottenuto per l'attivit? antisecretoria nel ratto dei

50

composti riportati in tabella 1*

. TABELLA 2

Composto Attivit? antisecretoria (ED p.o. )

50 ?

PCE 20524 6 mg/kg

FCE 20618 1 , 5 mg/kg

FARM ITALI A CAHLU -

Considerando che molti agenti anti-uloera svolgono, come 1' 41 atropina,una rimarchevole ma indesiderabile attivit? anticolinergica, i composti dell'invenzione vennero pure esaminati dal punto di vista del loro antagonismo alla sindrome indotta nel topo dall1ossotremorina, secondo il metodo descritto da Leszkovszky G.P. e Tardos L. (Europ. J. Pharmac. 1971?

li,,310).

Secondo questo metodo si usarono per ogni gruppo cinque topi maschi dal peeo corporeo di 20-258?

La tabella 3 mostra, per esempio, il valore approssimato di

:ED dell'attivit? anti-colinergica ottenuto secondo il me-50

todo suddetto per i composti riportati in tabella 1 e 2.

TABELLA 3

Composto Attivit? anticolinergioa

1 ED^ p. o.

1

1

!

i

! PCE 20524 > 100 mg/kg

FCE 20618 ^ 100 mg/kg

Come agenti antiulcerogeni ed antisecretori, i composti dell'inven zione possono essere somministrati attraverso le vie usuali

e*g. per via orale, parenterale oppure in forma di supposte.

Per l'uomo adulto si impiegano quantit? da circa 50 a circa

200 mg per dose, da 1 a 5 volte al giorno, per somministra

FARMITAUA CARLO ERBA S.pA

zione orale . 42

Il composto PCE 206l8 viene, per esempio, preferibilmente

Bomministrato all'uomo adulto per via orale a dosaggi da 100

a 150 mg per dose da 1 a 5 volte al giorno.

I composti di questa invenzione posseggono anche attivit? immunomodulante ed in particolare antivirale.

La loro attivit? immunomodulante ?, per esempio, provata dalla loro capacit?di modificare la risposta dell1anticerpo indotta nel topo da una dose subottimale di emazie ovine (SRBC) iniettate per via intraperitoneale (i.p.).

A gruppi di dieci topi CD-1 femmine furono iniettate i.p.

6

2x10 SRBC quale antigene. I composti saggiati vennero somministrati i.p. a due livelli di dosaggio: 50 e 5 mg/kg di

I

peso corporeo, due ore prima della somministrazione dell'antigene. Un gruppo controllo di topi ricevette SRBC e soluzione fisio logica invece dei composti. Sei giorni dopo i topi vennero sacrificati e gli anticorpi titolati contro SRBC nei loro

sieri secondo William C.A.: Methods in Immunology and Immunochemisty, C.A. Williams e M.W. Chase, Ed. Academic Press,

New York, Voi. II, pag. 152, 1977-L'aumento della produzione di anticorpi emolitici fu evidenziato, per esempio, dai composti FCE 20696 ed FCE 2i717.

Questi due composti aumentarono i valori di anticorpo pi?

volte rispetto al gruppo controllo.

L'attivit? antivirale dei composti dell ' invenzione venne per

FARMI I ALIA OAHI-W

esempio valutata in infezioni sperimentali da virus dell'in- 43 -fluenza e dell'herpes simplex nel topo.

Gruppi di topi CD-1 furono infettati per via intranasale con

il ceppo APR 8 del virus dell'influenza ed altri gruppi furono infettati per via intraperitoneale con il ceppo 1RC del

virus dell'herpes simplex. I composti saggiati furono somministrati per diverse vie e.g. intraperiton?s.le,sottocutanea,

orale.

L'efficacia dei composti saggiati contro il virus dell'influenza fu valutata in base al numero di lesioni polmonari^mentre il parametro preso in considerazione contro l'infezione

da herpes fu la protezione dalla mortalit? poich?, com'? noto, l'infezione da herpes simplex ? letale nel topo.

I composti saggiati furono trovati attivi nel proteggere il

topo contro ambedue le infezioni virali. Per esempio il composto FCE 2?696, se somministrato a dose singola sia uno che

due giorni dopo l'infezione, mostr? tuia rimarchevole attivit? farmacologica facendo sostanzialmente diminuire il numero di lesioni polmonari nell'infezione influenzale e proteggendo da morte sino al 45$ degli animali nell'infezione da

herpes simplex.

I composti di formula (i) sono quindi utili nella terapia delle reazioni da trapianto, per esempio, trapianto di reni, cuore, midollo osseo, pelle e ghiandole endocrine.

Altre aree patologiche in cui le propriet? immunomodulanti

FARMITAUA CARLO ERBA SfA

di questi composti sono di vantaggio terapeutico: terapia 44 -delle malattie neoplastiche, le infezioni acute e croniche

sia di origine batterica che virale, le malattie caratterizzate da squilibrio immunologico come le immunodeficienze primarie o acquisite ed i disordini autoimmuni. Quest'ultima categoria include l'artrite reumatoide, il lupus erythematosus

sistemico, la glomerulonefrite, le vasculiti e le discrasie

ematiche. Il regime terapeutico per le diverse sindromi cliniche dev'essere adattato al tipo di patologia.

Nelle malattie infettive e da trapianto il tempo di latenza

ed il decorso clinico sono, di regola, noti; al contrario il

tempo di latenza dei disordini immunologie! ? sconosciuto ed

il loro decorso clinico ? generalmente lungo e complesso. Ne

consegue che la dose terapeutica deve essere determinata per

ogni singolo caso clinico tenendo anche conto del fatto che

essa dipende inoltre dalla via di somministrazione. La via

orale viene impiegata in generale per tutti i oasi in cui i

composti sono utili. Viene data la preferenza alla via parenterale, e.g. iniezione o infusione endovenosa, nella prevenzione dei rigetti e nel trattamento di infezioni acute.In

quest'ultimo caso possono essere impiegate anche applicazioni

topiche?

Nei regimi,, di mantenimento viene preferita la via orale o

parenterale e.g. intramuscolare o sottocutanea. A questi scopi i composti dell'invenzione, per esempio il composto PCE

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA

20696? pu? essere somministrato oralmente a dosi variabili - 45 -e.g. da circa 5 a-circa 100 mg/kg di peso corporeo per giorno; per esempio un totale da circa 0,35 g a circa 7?00 g di

composto attivo per un soggetto di 70 kg di peso corporeo

pu? essere somministrato in un periodo di 24 ore.

Dosi di composti attivi variabili e.g. da circa 5 a circa 100

mg/kg di peso corporeo possono essere usate anche per la somministrazione parenterale. Naturalmente questi regimi di dosaggio possono essere calibrati per ottenere la risposta terapeutica ettimale.

I composti dell'invenzione sono anche provvisti di un'elevata attivit? ipolipemizzante ed antiaterosclerotica. In particolare essi eono efficaci nell'abbassare i trigliceridi ed

il colesterolo totale serici e ne11*aumentare 1'HDL-colesterolo totale serico.

Com'? noto i farmaci ohe elevano selettivamente la concentrazione ematica dell'HDL-colesterolo e/o il rapporto fra oC. e lipoprotein-colesterolo sono utili nella prevenzione e

nella terapia dell'aterosclerosi: Glueck C.J., Artery, 196

(l976); Day C.E. in Frank-H-Clarke (Ed.) Annual Reports in

Medicinal Chemistry, J_3, 184? Cap. 20, Aoaiemic Press, N.T.

1978.

I

L'attivit? dei oomposti dell ' invenzione fu valutata: 1 ) su

gruppi di ratti maschi Icems CER (SPP Caw) alimentati per sei

giorni con dieta iipeicolesterolemica secondo C.E. Day: Shurr

"?iM/rAUA CARLO ERBA s.p^\

P.E., Shultz H.R., Day C.E. (Ed.?) Atherosclerosis and drug - 46 -discovery./Plenum Pub. Corp., 217 (1976)s Esperimento 1; oppure 2) su gruppi di ratti maschi Iva-SIV (SFF) alimentati

con dieta standard MS/K Altromin : esperimento 2. MS/? Altromin ? un marchio registrato.

I composti saggiati vennero sospesi in Methocel (metiloellulosa, soluzione acquosa allo 0,55&) e somministrati per sonda

gastrica alla dose di 50 mg/kg per quattro gironi in ambedue

gli esperimenti.

Gruppi di animali vennero trattati esclusivamente con il mezzo disperdente (gruppi controllo).

II colesterolo totale serico fu determinato con il metodo di

Allain, Clin. Chem., 1974? 20? 470.

I triglioeridi serici furono determinati con il metodo di

Hendez, J. Clin. Chem., 1975? 21,.768.

L'HDL-colesterolo totale serico fu determinato con il metodo

di Demacker P.N.H., Clin. Chem., 1977? 23. 1238.

Il j3-lipoprotein-colesterolo totale fu determinato per differenza tra il colesterolo totale serico e 1'HDL-colesterolo.

L'analisi statistica dell'esperimento 1 e 2 fu eseguita col

test t di Student per campioni indipendenti o col test di Cochran quando le varianze non erano omogenee al test del rapporto F (Bliss C.I., Statistics in Biology, Voi. 1, pag. 213

McGraw Hill Book Company, New. York 1967; Cochran W.G., Cox

G.H. Exerimental desina - J. Wille and Sons Ine. New York

?HMITAL/A CARLO

ERBA S.p.A.

II ed. (1968), pag. 100). - 47 -La tabella 4 mostra che negli animali trattati con dieta ^ ~ percolesterolemica (esperimento l) i composti saggiati (per

esempio FCE 2088l) furono trovati in grado di abbassare il

colesterolo totale serico e di aumentare 1'HDL-colesterolo

totale.

La tabella 5 mostra che in animali nutriti con dieta standard ;

di Ms/? Altromin (esperimento 2), i composti saggiati (per

esempio FCE 20881), furono trovati in grado di abbassare il colesterolo totale serico, in particolare il -lipoprotein colesterolo ed i trigliceridi eerioi.

A motivo della loro elevata attivit? ipolipemizzante questi

nuovi composti vengono impiegati nella terap?a dell'iperlipernia.

Essi possono venire somministrati in molte forme di dosaggio,

e.g. oralmente, in forma di compresse, capsule, confetti o

compresse rivestite, soluzioni o sospensioni liquide; per via

rettale in forma di supposte; per via parenterale e.g. sottocutanea, intramuscolare o per iniezione o infusione endovenosa.

Il dosaggio di questi composti dipende dall'et?, peso, condizioni del paziente e via di somministrazione; per esempio per

il composto FCE 20881, il dosaggio adottato per la sommini- .

strazione orale nell'adulto varia da circa 50 a circa 200 mg

per dose, da una a due volte al giorno, preferibilmente da

100 a 200 m er dose una volta al iorno.

TABELLA 4 (Esperimento No . 1)

Trattamento Dose Numero Colesterolo Risultati HDL-colesterolo Risultati

mg/kg/os di totale serico del test di totale serico del test di

animali mg/l00 mi Student mg/100 mi , Student

media E.S. media 4-E.S.

Controllo 0 5, 459.6 51.7 P = 3-94 13.2 1.8 P = 5.28

FCE 20881 50 5 240.0 20.7 HS 23.3 0.5 HS

o Methocel (0.5$ in acqua distillata) : 5 ml/kg/os

HS = altamente significativo (p<,0.07) 30

S

o > 33 r? O

m33 GO

oo > co ?b > ?????.?? 5 (Esperimento No.2)

Trattamento Dose Numero Colesterolo Risultati ?-lipoprotein Risultati Triglieeridi Risultati

mg/kg/os di totale serico del test colesterolo del test serici del test

animali mg/100 mi di Student mg/100 mi di Student mg/100 mi di Student

media E.S. media E.S. media E.S.

Controllo D 10 66.3 1.7 p = 3.84 27.1 ? 1.1 P = 4.70 228.7 ? 18.9 p = 2.6l

FCE 20881 50 10 57.7 ? 1.5 HS 20.5 0.8 HS 168.3 ? 13.4 S

o Methocel ( 0.5% in acqua distillata) : 5 ml/kg/os

S = significativo (p -<0.05)

HS = altamente significativo (p < 0.01) ?33

o > 33 r~ O

m 3 I cn3

> -P* C/3

?b I

FARMITALIA CARLO ERBA S.Pi-A.

La tossicit? dei composti dell'invenzione ? trascuratile. 50 -Topi a digiuno da $ ore vennero trattati per via orale con

singole somministrazioni di dosi crescenti, poi stabulati e

nutriti normalmente. La tossicit? acuta orientativa (LD )

50

venne determinata al settimo giorno di trattamento ottenendo,

per esempio, i seguenti dati:

FCE 20770 > 400 < 800 mg/kg

50

FCE 20493 : LD > 4OO < 800 mg/kg

50

FCE 20519 ! LD > 800 mg/kg

50

FCE 20562 : LD > 400 < 800

50

FCE 20518 : LD > 800 mg/kg

50

FCE 20561 : LD > 800 mg/kg

50

FCE 20881 : LD > 400 < 800 mg/kg

50

FCE 20521 uLD > 800 mg/kg

50

FCE 205241 LD > 400 < 800 mg/kg

50-FCE 20618 : LD > 400 < 800 mg/kg

50

FCE 20696 * LD > 400 < 800 mg/kg

50

FCE 21717 : LD > 400 < 800 mg/kg

50

I suddetti codici interni si riferiscono ai seguenti composti !

FCE 20770 ? 6H, 6-carbossi-6-metil-2-cloro-dibenzo/b,d7pirano;

FCE 20493 ? 6H, 6-ciano-dibenzo/b,d/pirano;

FCE 20519 ? 6H, 6-ciano-6-metil-dibenzo/b,d7pirano;

FCE 20562 6H, 6-carbossi-6-metil~dibenzo/b,d7pirano}

FCE 20518 ? 6H, 6-ciano-6-idrossimetil-dibenzo/b,d7piranoi

FCE 20 61 - 6H 6-carbo8si-6-idrossime til-dibenzo b d irano

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.

FCE 2088 1 6H, ?-carbossimetil-ditftiizn/t ,d/ pirano: 51 FCE 20521 6H, 6-e tossi cartonil-ditenzo/b,d/ pirano;

FCE 20524 6H, 6-aminometil-ditenzo/t ,d/ pirano;

FCE 20618 6H, 6- ( 1-piperazinil )-dibenzo/t ,d/ pirano;

FCE 20696 6H, 6-(2-dimetilaminoetossicartonil)-ditenzo/t ,d7

pirano;

FCE 21717 - 6H, 6-(2-dimetilaminoetoesicar'bonil)-(???b8nzoi/b,d7

pirano.

L' invenzione comprende composizioni farmaceutiche contenenti un composto dell 'invenzione in associazione ad un eccipiente farmaceuticamente accettatile che pu? essere un veicolante

G un diluente.

Le composizioni farmaceutiche dell ' invenzione vengono di solito preparate seguendo metodi convenzionali e somministrate

in una forma farmaceuticamente accettatile. Per esempio, le

forme orali solide possono contenere , assieme al principio

attivo, diluenti e.g. lattosio, destrosio, saccarosio, cellulosio, amido di mais ed amido di patate) lutrifi canti e.g.

silice , talco , acido stearico, magnesio o calcio stearato e/o polietilenglicoli; leganti e.g. amidi, gomma aratica, gelatina, metilcellulosa, cartossimetilcellulosa, polivinilpirrolidone; disaggreganti e.g. amido , acido alginico, alginati, sodio giocolato d'amido; miscele afferve scenti) coloranti) dolcificanti; bagnanti , per esempio, lecitina, polisortati, laurilsolfati e, in generale , sostanze non tossiche e farmaco

. . ^AHLO ERBA S.pA

logicamente inattive impiegate nelle formulazioni farmaceuti- - 52 -

I che.

Dette preparazioni farmaceutiche possono essere preparate in

maniera nota, per esempio, mediante miscelazione, granulazione, comprimitura, confettatura o rivestimento con film.

Le dispersioni liquide orali possono essere e.g. sciroppi,

emulsioni s sospensioni.

Gli sciroppi possono contenere come veicolante, per esempio, saccarosio o saccarosio con glicerina e/o mannitolo e/o sorbitolo; in particolare uno sciroppo da somministrare a pazienti diabetici pu? contenere quali veicolanti soltanto prodotti non metabolizzabili a glucosio o metabolizzabili a glucosio in piccolissime quantit? come il sorbitolo.

Le sospensioni e le emulsioni possono contenere come veicolante, per esempio, una gomma naturale, agar, sodio alginato,

pectina, metilcellulosa, carbossimetiloellulosa o alcole polivinilico.

Le sospensioni o soluzioni per iniezioni intramusoolari possono contenere*assieme al composto attivo, un veicolante farmaceuticamente accettabile, e.g. acqua sterile, olio di oliva, etile oleato, glicoli e.g. propilenglicole e, volendo,

una quantit? opportuna di lidocaina cloridrato.

Le soluzioni per iniezioni o infusioni endovenose possono contenere come veicolante, per esempio, acqua sterile, o, preferibilmente, esse possono presentarsi in forma di una soluzio

FARMJTALIA CARLO ERBA S.pA

ne salina acquosa sterile isotonica.

Le supposte possono contenere assieme al principio attivo un veicolante farmaceuticamente accettatile e.g. "burro cacao , polietilenglicole , un tensioattivo a "base di un poliossietilen-sorbitan-estere di un acido graseo oppure lecitina.

Altre forme farmaoeutiche possono essere impiegate per applicazione topica come e .g. creme , lozioni o pgste da usare in trattamenti dermatologici. Per queste composizioni il principio attivo pu? essere mescolato agli eccipienti emulsionanti od oleaginosi convenzionali .

I seguenti esempi illustrano ma non limitano l ' invenzione . Esempio 1

' 6H, 6-idrossi-di"benzo^b,d/pirano (10 g, 0,05 mol) fu trattato con SOClg (50 mi) per 20 ore a temperatura ambiente. Il tionile|cloruro fu evaporato, il residuo organico ripreso con toluene e la miscela evaporata a secco. Il residuo grezzo fu ripreso con dimetilformamide anidra (50 mi) indi B? aggiunse a 0?C una soluzione satura acquoea di KCN (0 ,05 mol) . La temperatura si lasci? risalire a temperatura ambiente e la miscela fu mantenuta a questa temperatura per 20 ore . La miscela di reazione fu diluita con acqua ed estratta con etile acetato. La fase organica fu lavata con acqua, essiccata sopra Na SO ed evaporata a secco per dare un olio limpido che 2 4

solidific?. Per cristallizzazione da metanolo si ottenne il 6H,6-ciano-dibenzo/b,d7pirano come solido bianco (4,2 g; .

- -??*?

0,021 mol; resa 40$)? p.f. 98~1O0?C. - 54 -Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti :

6H, 6-ciano-6-me ti l-diijenzo^b, (ispirano; p.f . 114-116?C

H, 6-ciano-6-etil-dibenzo/b ,?/ pirano;

H, 6-ciano-6-fenil-dibenzo/b,d7pirano; p.f. 120-123?C

H, 6-cian o- 1 -me toesi-dibenzo/b, Spirano;

H,6-ciano-2-cloro-dibenzo/b,d7 pirano; p.f. 128-131 ?C

H, 6-oiano-2-f luoro-dibenzo/bjd/pirano; p.f. 1 18-121 ?C

H,6-ciano-2-nitro-dibenzo/b,d7 pirano; p.f. 185~196?C

H, 6-ciano-2-metossi-dibenzo/b,d7 pirano; p.f. 122-126?C

H, 6-ciano-2-trifluorometil-dibenzo/b,d7pirano; p.f . 110-113?C

H, 6-ciano-8-cl oro-dibenzo/b,d7 pirano ; p.f . 117-1 20?C

H,6-ciano-8-fluoro-dibenzo/b,d7pirano; p.f. 113-117?C

H, 6-ciano-8-metossi-dibenzo/b, Spirano; p.f. 102-105?G

H, 6-ciano-1 , 10-dimetossi-dibenzo/b, Spirano; p.f . 102-105?C

H, 6-ciano-8 ,9j 10- trimetossi-dibenzo/b, espirano; p.f . 114-115?C

H, 6-ciano-6-me til-1-metossi-dibenzo/b,d7 pirano;

H, 6-ciano-6-metil-2-cloro-dibenzo/b,d7pirano; p.f . 111?116? C

H, 6-ciano-6-metil-2-fluoro-dibenzo/b, espirano; p.f. 67-71 ?C

H, 6-ciano-6-metil-2-ni tro-dibenzo/b , d / pirano

H, 6-ciano-6-me ti 1-2-me tossi-di benzo/b, d/ pirano; p.f . 94-99?C

H , 6-ciano-6-me ti 1-2- trif luorome ti l-dibenzo/b , d 7 pirano ;

H, 6-ciano-6-metil-8-cloro-dibenzo/b, d7 pirano;

H, 6-ciano-6-me ti 1-8-fluoro-dibenzo/b, espirano;

H, 6-ciano-6-me ti 1-8-ni tro-dibenzo/b , d/pirano ;

FARM1TALIA' CARLO ERBA S.p A

6H, 6-ciano-6-metil-8-metoBsi-dibenzo^b,d7pirano; - 55 -

6H,6-c?ano-6-metil-1 , lO-dimetOBsi-dibenzo/bjd/pirano; p.f .

115-1 18?C

6H, 6-ciano-6-metil-8 ,9 , 10-trimetossi-dibenzo/b ,d7pirano;

p.f. 108?1 11 eC-Esempio 2

6H,6-idrossi-dibenzo/b,d7pirano (4 Si 0,022 mol) fu sciolto

in "benzene anidro (50 mi) . Alla soluzione furono aggiunti trimetilsililcianuro (1 ,98 g, 0,022 mol) ed una quantit? catalitica di Znl^ , poi la miscela di reazione fu agitata per .

20 ore a temperatura ambiente. Il solvente e l'eccesso di trimetilsililcianuro furono evaporati ed il residuo organico

t

fu ripreso due volte con toluene. Il toluene fu evaporato ed

il residuo fu separato per cromatografia su colonna impiegando gel di silice come supporto e clororformio come fase mobile ottenendo il 6H, 6-ciano-dibenzo/b,d7pirano come solido bianco (2 , 5 g? 0 ,012 mol) ; p.f. 98-lOO?C.

Procedendo analogamente vennro ottenuti i seguenti composti:

6H, 6-ciano-6-metil-dibenzo/b, d/pirano; p.f . 1 14-1 16?C

6H, 6-ciano-6-etil-dibenzo/b,d7pirano;

6H, 6-ciano-6-fenil-dibenzo/b, (ispirano; p.f . 120-123?C

6H , 6-ciano- 1 -me tose i-dibenzo/b , ?/ pirano ;

6H, 6-ciano-2-cloro-dibenzo/b, d/pirano; p.f. 128-1 31 ?C

6H, 6-cieno-2-f luoro-dibenzp/b, Spirano; p.f. 118-121 ?C

6H 6-ciano-2-nitro- ib b - ?

FAf?MiTAUA CARLO ERBA S.pA.

6H, 6-ciano-2-metossi-dibenzo^b,d7pirano} p.f . 122-126?C - 56 -; 6H,6-ciano-2-trifluorometil-dibenzo^b,d7pirano; p.f . 110-113?C

6H, 6-oiano-8-cloro-dibenzo/b,d7pirano; p.f. 117-120?C

6H, 6-ciano-8-f luoro-dibenzo,/b, Spirano ; p.f . 113? 117? C

6H, ?-ciano-e-metossi-d^ibenzo^b, Spirano ; p.f . 102-105?C

6H, 6-ciano-1 , 10-dimetossi-dibenzo/b, d^pirano; p.f . 102-105?C

|6H, 6-ciano-8,9, lO-trimetossi-dibenzo/bjd/piranoj p.f. 114--115?G

j

; 6H, 6-cian.o-6-metil~1-nietossi-dibenzo/b,ci7 piranoj

6H, 6-oiano-6-metil-2-cloro-dibenzo/b,d7piranoj p.f . 111?116?

6H,6-ciano-6~metil-2?fluoro-dibenzo^b,d7piranoj p.f . 67-71 ?C

6H , 6- c iano-6-me ti 1- 2-n i tro-diben zo^b , d/ pi rano ;

? 6H, 6-ciano-6-metil-2-metossi-dibenzo/b,d7piranoj p.f. 94-99?C

6H , 6-ciano-6-me til-2- trif luorome til-dibenzo/b , d/pirano J

6H, 6-oiano-6-metil-8-cloro-dibenzo^b,d^piranoj

6H,6-ciano- 6-me til-8-f luoro-dibenzo/b , d/piran o ;

6E, 6-ciano-6-metil-8-nitro-dibenzo/b, espirano ;

6H, 6-oiano- 6-metil-8-metossi-dibenzo/b, (ispirano ;

6H, 6-ciano-6-metil-1 , 10-dimetosei-dibenzo/b,d7pirano; p.f .

115-118?C

6H, 6-ciano-6-metil-8,9 , tO-trimetossi-dibenzo/bjd/piranoj

; p.f . 108-1 1 1 eC.

Esempio 3

6H, 6-idrossi-dibenzo/b, Spirano (4 g; 0,02 mol)fu sciolto in

benzene anidro indi si aggiunse, tutta assieme, una soluzio

?-AHMITAL!A CARLO ERBA S pA

ne di piperazina (35 Si 0,4 mol) in 100 mi di dime tilf ormami- D/ de anidra. La miscela fu tenuta a ricadere per tre giorni e

poi versata in acqua e ghiaccio. Lo strato organico fu separato e la fase acquosa estratta oon etile acetato. Il solvente fu evaporatola Becco sotto vuoto ed il residuo separato

su una colonna di gel di silice (fase mobile CHC1 sMEOHiNH OH

3 4

32?o ? 190* 10: 1 ) ottenendo il 6H,6-(l-piperazinil)-dibenzo= /bjd/pirano oome sostanza oleosa che fu trasformata in cloridrato in diet il etere con la quantit? stechiometrica di

EC1 al 14$ in soluzione etanolica (3 g; 50$) > p.f ? 240-243?C.

Analogamente vennero ottenuti i seguenti composti!

6H, 6-/l-(4-metil-piperazinil)7-di benzo^b, spirano; p.f. 11 ??

121?C}

6H,6-/l-(4~fenil-piperazinil)^-dibenzo/b,d7pirano| p.f. 148-150?C; -6H , 6-dii sopropilamino-dibenzo/b , pirano ;

6H, 6-diterz .butilamino-dibenzo^b , d/pirano ;

6H, 6- (1-piperazinil )-*-1 -me tossi-dibenzo^bjd/pirano;

6H, 6-(l-piperazinil)-2-cloro-dibenzo/b,dTpirano; p*f ? 17?-; --181 ?C;

6H, 6- ( 1 -piperazinil )-2-f luoro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H,6-( 1-piperazinil )-2-ni tro-dibenzo/b , ?f pirano ;

6H, 6- ( 1-piperazinil )-2-me tossi-dibenzo^b, espirano}

6H,6-(1 -piperaz ini 1 )-2- trif luorome til-diben zo/b pirano ;

-

FARMJTAUA CARLO ERBA S.pA.

6H, 6-(l-piperazinil)-8-fluoro-dibenzo/b,d7pirano; - 5? -6H, 6- ( 1 -piperaz inil )-8-me to ssi-diben zo/b , d J pirano ;

6H, 6-( l-piperazinil)-1 , lO-dimetossi-dibenzo/bjd/ pirano;

6H, 6-(l-piperazinil)-8,9 , 10-trimetossi-dibenzo/b,d7pirano;

p.f . 131-1340C}

:6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-1?metossi?dibenzo/bjd/pirano;

6Sf6-(l-piperazinil)-6-metil-2-cloro-dibenzo/b,d7pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-2-fluoro-dibenzo/b,dfpirano;

6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-2-nitro-dibenzo/b, ?jpirano;

.6H,6-(1?piperazinil)-6?metil-2-metossi-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-piperazini1)-6-meti1-2-trifluorometi1-dibenzo/b,d/??'

!pirano;

6H,6?(1?piperazinil)?6?metil?8?cloro?dibenzo/bjd/pirano;

6H, 6-( 1 -piperaz inil )-6-me ti 1-8-f luoro-dibenzo/b, d/pirano;

.6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-8-nitro-dibenzo/b, pirano;

6H,6-(1-piperazinil)?6-metil-8-metossi-dibenzo/bjd/pirano;

6H, 6-( 1-piperazinil)-6-metil-1 , 10-dime tossi-di benzo/b,d/ -?pirano;

6H, 6- (l -piperazinil)- 6-me til-8 ,9 ? 10- triine tossi-dibenzo/b,d/?

pirano.

Esempio 4

Libenzo/bjd/pirilio perolorato (28 g; 0,1 mol) fu sospeso in

benzene anidro (200 mi) indi si aggiunse KCN (1 mol) ed una

quantit? catalitica di un l8-crown-6-etere. La miscela fu tsnuta in aitazione er due ore a temperatura ambiente . Il

FARMITAUA CARLO ERBA S.pA.

solido fu filtrato ed il solvente evaporato ottenendo un olio - 59 -che solidifio? .

Per cristallizzazione da metanolo si ottenne il 6B, 6-ciano--dibenzo^b, (ispirano come solido bianco ( 10 g; resa 4-8/^) 5

p.f . 98-100OC .

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6?,6-oiano-6-metil-dihenzo^b,^pirano; p.f. 114-1 16?C

6H , 6-ciano-6-e til-dibenzo/b , Spirano ;

6H,6-ciano-6-fenil-dibenzo/b,d7pirano; p.f . 120-123?C

6H, 6-ciano-1-metossi-dibenzo/b,d7 pirano;

6H,6-ciano-2-cloro-dibenzo^b, Spirano; p.f. 128?131 ?C

6H,6-ciano-2-fluoro-dibenzo/b,d7piranoj p.f. 118-121?C

6H,6-ciano-2-nitro-di benzoli, Spirano; p.f. 185-196?C

6H, 6-ciano-2-metossi-dibenzoi/b,d7pirano; p.f. 122-1 26?C

6H, 6-ciano-2-trifluorometil-dibenzo^b ,d/pirano} p.f. 110-113?C

6H, 6-ciano-8-cloro-dibenzo/b, d/pirano; p.f. 117-120?C

6HT6-ciano-8-f luoro-dibenzo/b,d/pirano; p.f . 1 13-117?C

6H , 6-ciano-8-me to ssi -dibenzo/b , d/ pirano ; p.f. 102-105?C

6H, 6-ciano-1 , lO-dimetossi-dibenzo/bjd/pirano; p.f . 102-105?C

6H, 6-ciano-8,9 , lO-trimetossi-?ibenzo/b,d/piranoj p.f . 114?

-115?C

6E, 6-ciano-6-metil? 1-metossi-dibenzo/b jd/pirano;

6H, 6-oiano-6-metil-2-cloro-dibenzo^b, (ispirano; p.f . 111-116?C

6H,6-ciano-6-metil-2-f luoro-dibenzo/b^d/pirano; p.f. 67-71 ?C

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA

.6H, 6-ciano-6-metil-2-me tossi-di benzo/bjd/pirano; p.f. 94 -99? C 60 -6H, 6-ciano-6-metil-2-trifluorometil-dibenzo/b, espirano;

6H, 6-ciano-6-metil-8-cloro-dibenzo/b ,d/ pirano ;

6fl,6-ciano-6-metil-8-f luoro-dibenzo/b,d/pirano; ,

I

6H, 6-oiano-6-metil-8-nitro-dibex:zo^b ,d7 pirano;

J 6H , 6-ciano-6-ms ti 1-8-me tos si-dibenzo/b , d/ piran o ;

i

|6H, 6-ciano-6-metil-1 , 10-dimetossi-dibenzo/b,d7 pirano; p.f .

!115-118?C

i

;6H, 6-ciano-6-me til-8 ,9 j 10- trime tossi-dibenzo/b , d/ pirano ;

p.f. 108-111?C.

Esempio 5

Una soluzione di 6H, ?-idxossi-dibenzo/b^d/pirano (7 ?2 g;

0,036 mol) e 19 , 3 g (0,054 mol) .dell? ilide dell'etossicarbonilmetil-trif enil-f osfonio bromuro in 200 mi di benzene fu

tenuta a ricadere per tre giorni. Il solvente fu evaporato

a pressione ridotta ed il residuo ripreso con etere dietilico. Il solido fu filtrato e l 'etere evaporato a secco. I l residuo fu separato su colonna di gel di Bilico (faee mobile

CHC1 :C H 0H=300: 10) ottenendo 7 g (72^) di 6H, 6-etossicar-3 2 5

bonil-metil-dibenzo/b,d/pirano; p.f. 45-47?C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H, 6-etossicarbonilmetil-6-metil-dibenzo/b,d7pirano; p.f .

56-56?C;

6H, 6-etossicarbonilmetil-6-etil-dibenzo/b,dTpirano; - .

H, 6-e tossi carboni Ime ti 1-6-f enil-dibenzo/b,d7 pirano; p.f .

?mviiiAL/A CARLO ERBA S.pA

71-73?C; - 61 -6H, 6-e tossi carboni Ime til-1-me tossi-dibenzo^bjd/pirano;

6H, 6-etossicarbonilmetil-2-cloro-dibenzo^b,d7pirano; p.f .

61-64?C;

6H, 6-e tossi carboni Ime til-2-fluoro-dibenzo^b,d7 pirano; p.f.

49-52?C;

6H, 6-e tossicarbonilmetil-2-nitro-dibenzo/b, Spirano; p.f .

75-78?C;

6H, 6-e tossi carboni Ime til-2-metossi-dibenzo/b,d7pirano; p.f .

39-42?CJ

?6H, 6-e tossi carboni Ime ti 1-2- trifluorometil-dibenzo/b, ^pirano;

6H, 6-etossica?binilmetil-6-cloro-dibenzo/b,d7pirano;

6H, 6-etossicarbonilmetil-8-fluoro-dibenzo/b, aspirano;

6H, ?-etossicarbonilmetil-e-metossi-dibenzo^/bjdy pirano;

6H, 6-etossicarbonilmetil-1 , lO-metossi-dibenzo/bjd/pirano;

p.f . 44-47? C;

6H, 6-e tossicarbonilmetil-8 ,9 , 10-trimetossi-dibenzo/b, Spirano; p.f. 58-6l ?C;

6H , 6-e tossi carbon ilme til-6-me til- 1 -me to ssi-diben zo^b , d J pirano ; ?

6H, 6-etosB?carbonilmetil-6-metil-2-cloro-dibenzo/b,d7pirano;

p.f . 67-70?C;

6H, 6-e tossicarbonilmetil-6-metil-2-f luoro-dibenzo^b, Spirano;

P.f . 55-59?C;

6H, 6-etossicarbonilmetil-6-metil-2-ni tro-dibenzo/bjd/pirano;

f - ?

. Ortni-u tHtSA S.p.A.

6H,6-etossicarbonilme til-6-metil-2-metossi-dibenzq/b, d/pira- 62 -no; p.f . 53-57?C;

6H,6-etoesicarbonilmetil-6-metil-2-trif luorometil-dibenzo-/b,d/pirano;

6H, 6-etossicarbon ilme til-6-me ti 1-8- cloro-di ben zo/b,d/pi rano;

6H, 6-etossicarbonilmetil-6-metil-8-f luoro-dibenzo/b,d/pirano;

6H , 6-e tossicarbonilme til-6-me til-8-ni tro-diben zo/b , d J piran o ;

6H, 6-e tossicarbonilmetil-6-metil-8-me tossi-di benzo^b^d/ pirano;

6H,6-etossicarbonilmetil-6-metil-1 , 10-dimetossi-dibenzo^b, ispirano; p.f . 49-52eG;

6H,6-etossicarbonilmetil-6-metil-8 ,9 , 10-trimetossi-dibenzo-/b,d7Pi rano; p.f.- 54-57? C.

' Esempio 6

4,5 g (0,02 mol) di alf a- (2-amino-f enossi )-f ehilaoetonitrile

furono sciolti in acqua distillata (60 mi). Alla suddetta soluzione si aggiunse a 0?C H SO (?? mi; 0,08 mol) e poi NaNO

2 4 2

( 1 ,7 g; 0,025 mol ) , sciolto in acqua distillata, goccia a goccia. L'eccesso non reagito di NaNO^ fu distrutto mediante aggiunta di ima opportuna quantit? di urea. Alla miscela tenuta sotto vigorosa agitazione furono aggiunti CuCNO^)^? 3?^0

(75g; 0, 31 mol) sciolto in acqua distillata (250 mi) e Cu^O,

(2, 6 g; 0,018 mol) mantenendo la temperatura a 0?C. I prodotti grezzi ottenuti vennero estratti con etile acetato, la

FARMJTAL1A CARLO ERBA S.pA

vati poi con acqua, anidrificati su Na^SO^, de colorati ed al - 63 -fine evaporati a secco. Il residuo ripreso con pen tene: etere isopropilico - 9: 1 diede il 6H, 6-ciano-dibenzo/b , d/pirano

come solido brunastro trasparente (2, 5 Si resa 60^) ; p.f .

98-lOO?C.

Analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H, 6-ciano-1-metossi-dibenzo/b,d/pirano;

6H, 6-ciano-2-cloro-dibenzo/b, d/pirano; 128-131 ?C p.f.

6?, 6-ciano-2? fluoro-dibenzo/b, d/pirano; p.f. 1 18-121 ?C

6H, 6-ciano-2-nitro-dibenzo/b, d/pirano; p.f . 185-196?C

6H, 6-ciano-2? me tossi-dibenzo/b , d/pirano; p.f. 122? 126?C

6H, 6-ciano-2- trif luorometil-dibenzo/b, d/pirano; p.f. 110-1 13?C

H, 6-ciano-8-oloro-dibenzo/b, d/pirano; p.f . 1 17-120?C

H, 6-ciano-8-fluoro-dibenzo/b, d/pirano; p.f . 113-117?C

H, 6-ciano-8-metossi-dibenzo/b, d/pirano; p.f. 102-105?C

H, 6-ciano-1 , lO-dimetossi-dibenzo/b,d/ pirano; p.f . 102-105?C

H, 6-ciano-8 ,9 ? 10- trimetossi-dibenzo/b, d/pirano; p.f . 114-1 15?C

H, 6-etossicarbonil-dibenzo/b, d/pirano; p.f . 43-45?C

H, 6-etossicarbonil-1-metossi-dibenzo/b,d/ pirano;

H, 6-e tossicarbonil-2-cloro-dibenzo/^, d/pirano; p.f . 49~52?C

H, 6-etossioarbonil-2-f luoro-dibenzo/b, d/pirano; .

I

H, 6-e tossicarbonil-2-ni tro-dibenzo/b ,dj pirano ;

H, 6-e tossicarbonil-2-metossi-dibenzo/b, d/pirano; p.f. 39?42?C

H, 6-e tossi carbonil-2-trif luorometil-dibenzo/b, d/pirano;

FARMfTALIA CARLO ERBA S.p.A.

:6H, 6-etossicarbonil-8-f luoro-dibenzo/b .d/ pirano ; 64 -6H, 6-etossicarbonil-8-metossi-dibenzo/b, d/ pirano;

6H, 6-etossicarbonil-1 , 1 O-dime tossi? dibenzo/b,d/ pirano;

6Hf 6-e tosa icarboni 1-8 ,9, 10-trimetossi-dibenzo/b,d/pirano;

p.f. 61-63?C

6H, 6-/2- (4^4 1 -dime ti l-o8sazolinil)7-dibenzo^b,d7pirano.

:Esempio 7

Una soluzione di alcole - (4-piridil )-2- (2-metossi-f enil)--benzilioo (17>7 gj 0,061 raol) in 120 mi di HBr 48/i fu tenuta a ricadere per tre ore. Per raffreddamento si separarono

cristalli gialli di 6H, 6- (4-piridil )-dibenzo/b,d7 pirano bromidrato cbe vennero lavati con acqua ghiacciata ( 11 , 2 g; resa 70^)? p.f. 240?C (dee.).

Procedendo analogamente vennero preparati i seguenti composti:

i6H,6-(3-piridil)-dibenzo/b,d7pirano; .HBr p.f. 207-21 1?C

6H,6-(2-piridil)-dibenzo/b,d/pirano; .HC1 p.f. 153-157?C

6H ,6- (2-pirazinil )-dibenzo/b , d/ pirano .

Esempio 8

6H, 6- (4,4-dimetil )-ossazolin-2-il-dibenzo/b,d7pirano (4, 2 g;

.0 ,015 niol) disperso in HC1 3?? (100 mi) fu tenuto a ricadere

per 10 minuti. Il solvente fu evaporato a secco ed il residuo , ripreso con una soluzione di NaOH al 20^ in ?^??/?^? (l/l )

( 100 mi) fu tenuto a ricadere per 30 minuti . Il metanolo venne evaporato ed il residuo , ripreso con acqua, fu acidifica-

FARMITAUA CARLO ERBA S.pA

?to sotto vuoto su "bagno d'olio per 24 ore ottenendo il - 65 -6H,6-car"bossi? di "benzo^b, (ispirano C 3 * 2 g; resa 95^-) 5 P?^ ?

184-186?C.

Esempio 9

6H, 6- (4, 4- dime til )-ossazolin-2-il-dibenzo/b ,d/ pirano (4,2 g;

0,015 noi) fu sciolto in acido solforico al 7^ in etanolo

( l20 mi) e tenuto a ricadere per 15 ore. Il solvente fu evaporato ed il residuo ripreso con etere dietilico fu lavato

con soluzione acquosa al 10^ di MaHCO^ e poi con acqua. Il

solvente fu evaporato , il residuo decolorato ed il solvente

rimanente evaporato ottenendo il 6H, 6-etossicarbonil-dibenzo ? /b,d/pirano come olio arancione che solidifica per trattamento con pentano sotto raffreddamento (3,4 gj resa 90fo) ; p.f.

44-46 ?C.

Esempio 10

6gj6_ciano-6-metil-2-cloro-dibenzo/b ,d/pirano (6 , 3 g; 0 ,025

mol) ed NaOH ( 6, 3 g; 0 , 16 mol ) furono disciolti in C^H^OH

80? (l00 mi) e la soluzione tenuta a ricadere per 16 ore.

Dopo evaporazione del solvente il residuo fu sciolto in acqua

e la soluzione lavata con etere dietilico. La soluzione acquosa fu poi acidificata con HC1 23^ ed estratta con etile

acetato. Il 6H, 6-carbos3?-6-metil-2-cloro-dibenzo/b,d/pirano

fu; ottenuto evaporando la soluzione a secco (5,4 gl 80Jc) ;

p.f. 174-177?C.

FARM1TALIA CARLO ERBA S.p.A.

6H, 6-carboaB?-dibenzo/b, d/pirano; p.f . 184-186?C; - 66 -6H, 6-carbossi-6-me ti 1-dibenzo/b, d/pirano; p.f . 14-T? 1510 G *

' 6H,6-carbossi-6-idrossime til-dibenzo/b , d/pirano; p.f. 180-?182?C;

6H, 6-carbossi-6-etil-dibenzo/b,d/pirano; p.f ? 157-158?C;

6H, 6-carboesi-6-fenil-dibenzo/b,d/pirano; p.f. 161-163?C;

6H, 6-carbossi-1-metOBsi-dibenzo/b,d/pirano4 _ .

6H, 6-carbosai-2-cloro-dibenzo/b, d/pirano; p.f . 164-167?C;

6H, 6-carboasi-2-fluoro-dibenzo/b, d/pirano; p.f . 148-152?C;

6H,6-carbo88?-2-nitro-d?benzo/b , d/pirano; p.f . 196-199?C;

6H, 6-carboasi-2-metosai-dibenzo/b, d/pirano; p.f. 137_140?C;

6H , 6-carbossi-2- trif luorome ti 1-dibenz o/b , d / pirano ;

6H,6-carbossi-8-cloro-dibenzo/b, d/pirano;

; 6H,6-oarboasi-8-f luoro-dibenzo/b,d/ pirano; !

6H , 6-carbossi-8-me toesi-dibenzo/b , d/pirano ;

6H, 6-carbossi-1 , lO-dimetossi-dibenzo/b,d/ pirano ;

6H, 6-carboasi-8, 9 > 10- trimetossi-dibenzo/b, d/pirano; p.f .

135-138?C;

6H, 6-carboBsi-6-metil-1-metossi-dibenzo/b, d/ pirano;

6H, 6-carboBsi-6-metil--2-f luoro-dibenzo/b, d/pirano; p.f. 142--145?C;

6H,6-oarboasi-6-ma til-2~nitro-dibenzo/b, d/pirano; p.f. 187--190?C;

6H, 6-carbOB8?? 6? metil? 2? me toaai? dibenzo/b , d/pirano ; p.f . 133?

e

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A',

6H, 6-carbossi-6-metil-2-trif luorometil-dibenzo/b,d/pirano; - 67 -6H , 6-carbossi-6-me ti 1-8-cloro-di ben zo/b , d/ pirano;

6H , 6-carbossi- 6-rae ti 1-8-f luoro-dibenzo/b , d^ pi ran o ;

6H, 6-carbossi-6-metil-8-ni tro-dibenzo/bjd/ pirano 5

6H , 6-carbo ssi-6-me ti 1-8-me to s si-dibenz o/b , d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-metil- 1 , lO-dimatossi-dibenzo^ , d/ pirano;

p.f . 139-142?C;

6H , 6-carboBsi- 6-me til-8 , 9 , 10- trimetossi-dibenzo^b,d7 pirano;

p.f. 149-152?C;

fiH^-icarbossi-arninometii-d-ibenzo/bjd/pirano; ???? 128-145?C;

6H, 6- (carboBBi-amin ornati ? -6-me ti l-dibenzo^b,d7pirano;

6H, 6- (carbossi-aminomet i ? - 1-me tossi-dibenzo/b , d^pisano ;

6H,6-(carbossi-aminometi?-2-cloro-dibenzo/b,d7pirano; 1

6H, 6- (carbossi-aminomet ii- 8- cloro -di benzoli), d/pirano; p.f.

1 37?152?C:

6H , 6-fcarb os si -aminora et i])-8-f luoro-dibenzo^bjd^ pirano;

6H, 6-(carboBsi' aminomet ??-8 ,9 , 10- trimeto ssi-dibenzo/b , (ispirano.

Esempio 1 1

Una soluzione di 6H,6-(oiano-idrossi-metil)-dibenzo/b,d/pirano (24 g; 0,1 mol) in 100 mi di diossano e 200 mi di HC1

37$ fu tenutala ricadere per tre giorni. Il diossano fu allontanato per distillazione e la soluzione basificata con NaOH

35$ e lavata due volte con etere dietilico. Dopo acidificazione con HC1 8$ il precipitato fu estratto con etile acetato.

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.

trattata cpn carbone decolorante , anidrificata su sodio sol 68 -fato ed evaporata a secco.

Il residuo fu triturato con una miscela di etere diisopropilico: pentano * 1 : 1 ottenendo il 6H, 6- (carbossi-idrossi-metil)-dibenzo/b, espirano ( 16 , 4 g? resa 64-/0) come miscela di diastereo isomeri in rapporto approssimativo 1 : 1 ; p.f. 137- H7?C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H, 6- (oarbossi-idrossi-metil)-6-metil-dibenzo^bf d/pirano;

p.f. 134-147?C}

6H, 6-(carbossi-idrossi-metil)-1-metossi? dibenzo/b, df pirano;

p.f. T 16-130?C;

6H, 6- (carbossi-idrossi-metil )-2-cloro-dibenzo/b, espirano;

;6H, 6- ( carbossi-idrossi-me til) -2-fluoro-dibenzo/b, espirano;

p.f . 1 19-135?C;

6H, 6- (carbossi-idr ossi-me til )-2-n i tro-diben zo/b , d-7pi rano ;

6H, 6- (carbossi-idrossi-metil)-2-me tossi-di benzoli), Spirano;

p.f . 120-140?C;

6H, 6- (carbossi-idrossi-metil)-2-trif luorometil-dibenz o/b,d/

pirano; p.f . 97~123?C;

6H,6- (carbos si-idrossi-me til) -8- cloro-diben zo/b, espirano;

?

6H, 6-(carbossi-idrossi-metil)-8-f luoro-dibenzo/b,d7 pirano;

6H , 6- ( carbossi-idrossi -me til )-8-ni tro-diben zo/b , d7 pirano ;

6H, 6-(carbossi-idrossi-metil)-8-metossi-dibenzo7b,d/ pirano;

6H,6-(carbossi-idrossi-metil)-1 , I0-diraetossi-dibenzo7b,d7

?

FARMJTALIA CARLO ERBA S.pA

6H,6-(carbossi-idrossi-meti?)-8 ,9 , 10-trirae tossi-dibenzo/b,d/ pirano; p.f . 131-147??.

Esempio 12

6H, 6-carbossi-6-me til-2-cloro-dibenzo/b , d/ pirano (4, 1 g; 0,015 mol ) fu sciolto in 100 mi di etanolo assoluto e la soluzione fu tenuta a ricadere per 16 ore sotto gorgogliamento di HC1 gassoso. Il solvente fu evaporato a secco , il residuo ridisciolto in etere dietilico e la soluzione organica lavata con NaOH N/1O e con acqua sino a neutralit?. Il 6H, 6-etossicarbonil-6-metil-2-cloro-dibenzo/b,d7 pirano fu ottenuto come olio deneo dopo evaporazione dell 'etere e venne solidificato con pantano ottenendo 4,3 8 (95$) dd prodotto sotto forma di cristalli bianchi ; p.f. 62-65?C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti: 6H, 6-etossicarbonil-dibenzo^/b ,d7pirano; p.f . 43-45?^;

6H, 6-etossicarbonilmetil-dibenzo/b,d7pirano; p.f . 45~47?C; 6H, 6-(2-etossicarboniletil )-dibenzo/b,d7 pirano; p.f . 29-32?C ; 6H , 6- ( 3-e tossi carbonilpropil J-dibenzo/b , d] ~ pirano ;

6H, 6-e tossi carbonil-6-me ti 1-dibenzo/b , pirano ;

N.K.R. (CC1 ) 1 ,03 (t, 3H.CH CHj

4 2 _ 3

1 ,9 (s, 3H,CH3)

3,95 (q , 2H,CH2)

6 ,75-7 ,7 (m,8H)

6H, 6-e tossi carboni Ime ti 1?6? me ti l-dibenzo^b , Spirano; p.f .

FARMITAUA CARLO ERBA S.pA

6H, 6-etossicarbqnilmetil-6-idrossime til-dibenzo^bjdTpirano; 70 -6H, 6- (2-e tossi carbonile til) -6-me ti 1-di ben zo/b/d/ pirano;

6H , 6- ( 3-e to ssicarboniipropi 1 ) -6-me ti 1-dibenzo^b , ?/ pirano ;

6H,6-(2-dime tilaminoe tossi-carbonil )-dibenzo7b, espirano; .HC1

p.f . 158-160?C}

6H, 6- (2-dime tilaminoe tossi-carbonil )-6-metil-dibenzo/b,d7

pirano; .HC1 p.f. l 65-l 67eC;

6H, 6- (2-dime til? aminoe tossi-carbonil )-6-etil-di benzoli?, d/

pirano; . HC1 , p.f. 147-1 50?C;

6H , 6- ( 2-di me ti 1 amin o e to s s i- carbon il)- 6- propi 1-diben z of\> ,

pirano;

6H,6-(2-dimetilaniinoetossi-carbonil)-1-metOEsi-dibenzoj/b,d/r

i

pirano; . HC1 , p.f . 139~142?C;

.63, 6- (2-di me tilaminoe tossi-carboni l)-2-cloro-dibenzo7b, spirano; . CHI , p.f . 183-186?C;

6H, 6- (2-dime tilaminoe tossi-carbonil )-2-fiLuoro-dibenzo7b,d7

pirano; . HC1 , p.f . 163-166?C;

6H , 6- (2-dime tilaminoe tossi-carbonil )-2-ni tro-dibenzo^b , d7 pi? rano; .HCl , p.f . 187-190?C;

63, 6- (2-dime tilaminoetos8?-carbonil)-2-metossi-dibenzo/b,d/r

pirano; .HC1 , p.f . 146-149?C;

6H, 6- (2-dime tilaminoe tossi-carboni 1) -2- trif luorome ti 1-diben?

zo^b, ^pirano;

6H, 6- (2-dime tilaminoe tossi-carbonil )-8-cloro-dibenzo/b , ?j pi=

rano .HC1 .f . 174-177?C

. i-imvii i rtuiM OMflLU thtSA b.p^.

6H, 6- (2-dimetilarainoetos si-carboni l)-8-f luoro-dibenzo^/bjd/ - 71 -pirano;

:6H, 6-(2-dimetilaminoetossi-carbonil)-8-ni tro-dibenzo/b,d/pi?

rano; .HC1, p.f . 178-181 ?C;

6H, 6- (2-d.imetilamin oe tossi-carboni l)-8-?netossi-dibenzo/?,d7

pirano;

6H, 6-(2-dimetilaminoetossi-carbonil)-1 , lO-diinetossi-dibenzo 7? ,d7pirano; .HC1 , p.f. 147-15Q?C;

6H, 6- (2-dietilaminoetossi-carbonil )-dibenzo/b ,d/ pirano;

25

olio n ?? 1 15841 ?

?H, 6- ( 2-dime tilaminoe tossi-carboni l)-8, 9 ? 10-trime tossi-diben=? zo/bjd/pirano; .HC1 , p.f . 162-165?C;

6H, 6- ( 2-dirae tilamin oe to s si-carbonilme ti 1 )-dibenzo/b , d/ pirano ;

. HC1, p.f. 136-1 39?C;

6H, 6- (2-dime tilaminoe tossi-carbonile til)-dibenzo/b,d/pirano;

6H, ?-etossicarbonil-l-me tossi-dibenzoTb, Spirano;

H, 6-etossicarbonil-2-cloro-dibenzo7b,d7pirano; p.f . 49~52?C;

H, 6-etossicarbonil-2-fluoro-dibenzo7b,d7 pirano; p.f . 43-46?C;

H, 6-etossicarbonil-2-ni tro-dibenzoTbjd/pirano ;

6H, 6-etossicarbonil-2-metossi-di benzoli?, d/pirano; p.f. 39*-42?C;

6H, 6-etossicarbonil-2-trif luorome til-dibenzo/bjd^pirano ;

6H , 6-e to s si carboni 1-8- cl oro-diben zo^b , d/pi rano ;

6H , 6-e to ssicarboni 1-8-f luoro-dibenzo^b , ?/ pirano ;

6H, 6-etossicarbonil-8-ni tro-dibenzo/b, d^ pirano ;

6H 6? e tossi carboni 1?8? me to ssi? dibenzo b d irano

FARMJTALIA CARLO ERBA S.p A.

6H, 6-stoasicarbonil-1 , lO-mstossi-dibenzo/b, d^piranoj - 72. -6H, 6-s tossi carboni 1-8 ,9 ? lO-trirnetossi-dibenzo^bjd^piranoj

p.f. 6l-63?C;

6H, 6-etossicarbonil-me til-l-metossi-dibenzo/bjd/pirano;

6H, 6-etossicarbonil-metil-2-cloro-dibenzo^b,d7 pirano; p.f.

61-64?C;

6H, 6-etossicarbonil-me til-2-f luoro-dibenzo/b , d^ pirano ; p.f.

49-52?C;

6H, 6-etossicarbonil-metil-2-nitro-dibenzo/b,d7pirano; p.f .

75-78?C;

6H, 6-etossicarbonil-metil-2-metossi-dibenzo/b,d7pirano; p.f .

?3$-42?C;

I ;

| |

6H, 6-etoesi oarbonil-metil-2-trifruorometil-dibenzo^b, espirano;

( ^

? ?6H , 6-s to s si oarbonil-me ti 1-8-cloro-dibenzo/b , ?/ pirano ;

6H, 6-etossicarbonil-me til-8-f luoro-dibenzo/b, d|7 pirano j

6H , 6-e tossicarbon il-me ti 1-8-n i tro-diben zo/b , ?j pirano ;

6H, 6-e tossi carboni l-me til-8-metossi-dibenzo/b , dj pirano;

6H, 6-etossicarbonil-metil-1 , 10-dimetossi-dibenzo/b ,dj pirano;

p.f . 44-47?C;

6H, 6-e tossicarboni l-me til-8 ,9 > 10-trimetosai-dibenzo^b,^pi?

rano; p.f . 58?61 ?C j

? 6H, 6- (2-etossicarbonil-etil)-1-metossi-dibenzo/b,d7 pirano; ,

6H, 6- (2-etossicarbonil-etil)-2-cloro-dibenzo/b, espirano;

p.f . 63-66?C;

- - - - -

FARMITAL1A CARLO ERBA S,pJ\.

p.f . 48-52?C; - 73 -6H, 6-(2-stossicarbonil-etil)-2-nitro-dibenzo^b,d7pirano;

6H, 6-(2-Btossicarbonil-etil)-2-metossi-dibenzo/b,d7pirano;

6H, 6- (2-etos3?carbonil-etil)-2-trifluoromet?l-dibenzo/b ,d/

pirano;

6H, 6- (2-e tossi carlj onil-e ti l) -8- cloro- di "ben zo^b ,d7pirano;

6H , 6- (2-e toseicarbonil-? ti 1 ) -8-f luoro-diben zo/b , d/ pirano :

6H, 6- (2-etossicarbonil-etil)-8-nitro-dibenzo//b,d7pirano;

6H, 6-(2-etossicarbonil-etil )-8-metossi-dibenzo/b,d7 pirano;

6H, 6-(2-etossicarbonil-stil )-1 , lO-dimetossi-dibenzo^b jd/ ?

pirano;

6H, 6- (2-etossicarbonil-etil )-8,9 , 10-trimetossi-dibenzo/b, d7 ?

.'pirano; p.f. 62-65eC;

:6H, 6-(etossicarbonil-idrossi-?netil)-dibenzo/b,d^pirano ,

N.M.R. CC1 : cT l ( t , 3H, CH ) ; 2 ,77 (bs, lH,OH) ; 3 ,95 (?,2H,CH )

4 3 *

6,^5-7 ,7 (m,8H) ;

6H, 6-(etossicarbonil-idrossi-metil)-6-me til-dibenzo/bjd/pirano;

6H, 6- (e tossi carboni 1-idro ss i-metil )-2-cl oro- dibenzo^b , Spirano;

6H, 6- (e tossi carboni 1-idr os si-me til)-2-nitro-dibenzo^b,d7pi=

rano;

6H, 6- (etossicarbonil-idrossi-metil )-2-raetossi-dibenzo/b,d7

pirano;

6H, 6- (e tossi carboni l-idrossi-metil)-2-idrossi-dibenzo/b,d7pi=

rano;

6H 6- stossicarbonil-idross -m0til -8 lO-triastossi-diben?

FARM1TAL1A CARLO ERBA S.pA

zo^b , ?7 pirano : 74 -Esempio 13

6?, 6-carbossi-di ben zo^b, ispirano (4 g? 0 ,018 mol) fu sospeso

in tionile cloruro (40 mi 5 0, 55 noi) e mantenuto a temperatura ambiente per 24 ore. La soluzione limpida fu ripresa con

toluene ed il solvente fu evaporato a secco sotto vuoto. Il

residuo grezzo fu disciolto in 100 mi di etere dietilico e

j la soluzione ottenuta fu aggiunta, goccia a goccia, a temperatura ambiente , ad una soluzione di 2-dimetilamino-etanolo

(53 mi; 0,053 mol) in 100 mi di etere dietilico. Dopo mezza

ora la soluzione fu lavata con aoqua ed anidrificata oon solcato di sodio. Il 6H, 6-(2-dimetilaminoetossi-carbonil)-diben-' zo^b,d7pirano cos? ottenuto fu precipitato oome cloridrato '

con soluzione alcolica di HC1 al 14%; (4?4 g$ resa 75%) ;

p.f . 158-l 60?C.

Procedendo analogamente furono ottenuti i seguenti composti:

6H , 6-e tossi earbonil-6-me ti 1-2-cl oro-dibenzoTb , pirano ; p.f.

62-65?C;

6H, 6-e tossicarbonil-dibenzo^b, espirano; p.f . 43-45eC;

6H, 6-etossicarbonilmetil-dibenzo^b , Spirano; p.f . 45-47?C;

6E, 6-(2-etoesicarboniletil)-dibenzoTb, Spirano; p.f . 29~32?C;

6H, 6- ( 3-etossicarbonilpropil)-dibenzc>/b ,d7pirano;

6H, 6-etossicarbonil-6-me til-dibenzo7b,d7 pirano;

N.M.R. (CC1 J cT l ,03 (t, 3H,CH CH )

4 2 3

)

FARM ITALIA CARLO ERBA S.pA

3,95 (q, 2H,CH2) - 75 -6,75-7 ,7 (m, 8H)

??, 6-e tossi carboni Ime til-6-metil-dibenzo/b,d/ pirano; p.f .

56-59?C;

6H, 6-e tossi carbonilmetil-6-idrossime til-dibenzo/b , d/ pirano;

6H, 6- (2-etoBsi carbonile til)- 6-me til-dibenzo/b, d/ pi rano;

6H, 6- ( 3-e tossicarbonilpropil )- 6-me til-diben zo/b , d/ pirano ;

6H , 6- (2-dime tilaminoe tossi-carbonil ) - 6-me til-dibenzo/b , d/pirano; .HC1, p.f. 165-167?C;

6H, 6-(2-dime tilaminoe tossi-carbonil)-6-e til-dibenzo/b, d/ pi=

rano; .HC1 , p.f. 147-150?^?

6H, 6-(2-dimetilaminoetossi-carbonil)-6-propil-dibenzo/b,d/

pirano;

6E ,6- ( 2-dime tilaminoe to ssi-oarboni 1) - 1-me tossi-dibenzo/b ,d/

pirano; .HC1 , p.f . 139?142?C; t

6H , 6- (2-dime ti laminoe tossi-carbon i 1 )-2-cloro-dibenz o/b , d/pirano; .HC1, p.f. 183-186?C;

di

6H, 6-(2/metilaminoetoBB?-carbonil)-2-f luoro-dibenzo/b, d/pirario; .HC1, p.f. 163-166?C;

6H, 6- (2-dime tilaminoe tossi-carboni l)-2-ni tro-diben zo/b, d/pi=

rano; .HC1, p.f. 187-189?C;

6H, 6- (2-dime tilaminoe tossi-oarbonil)-2-me tossi-dibenzo/b, d/

pirano; .HC1, p.f. 146-149?C;

6H, 6- (2-dime tilaminoe tossi-carbonil )-2- trif luorome til-diben

FARMITAUA CARLO ERBA S.pA

6H, 6- (2-dime tilaminoe toBsi-carbonil)-8-cloro-dibenzo/b,d7 -7 6 -pirano; .HC1 , p.f. 174-177?C?

6H, 6- (2-dime tilaminoe tos si-carboni 1 )-8-f luoro-dibenzo/b , d ~J

pirano;

6H, 6- (2-dime tilaminoetossi-carbonil )-8-ni tro-dibenzo^/b , d J

spirano; .HC1 , p.f. 178-181 ?C;

t6H, 6- (2-dime tilaminoetossi-carbonil)-8-metossi-dibenzo/b,d7

i

.pirano;

6H, 6-(2-dimetilaminoetossi-carbonil)-1 , 10-dimetossi-dibenzo

./b, Spirano; .HCl,j>|l47-1 50?C;

6H , 6- (2-dietilaminoe toesi-carbonil ) -dibenzo/b , d/ pirano }

olio n2^ - 1 , 5841 ; '

6H , 6- (2-dime tilaminoe to ssi-carbonil )-8 ? 9 ? 1 trime tossi-dibenzoj?bf?/ pirano; .SCI , p.f . 162-165?C;

6H, 6- (2-di me tilaminoe tossi-carboni Ime ti l)-dibenzo/b,d7pirano;

.HC1 , p.f. 136-1 39?CJ

6H, 6- (2-dime tilaminoe tossi-carbonile til )-dibenzo/b , dJ ~ piranoj

6H, ?-etossicarbonil-l-metossi-dibenzo/bjd/ pirano;

6H, 6-etossicarbonil-2-cloro-dibenzo/b,d7 pirano; p.f . 49-52?C;

6H, 6-etossicarbonil-2-fluoro-dibenzo/b, espirano ; p.f . 43-46?C;

6H, 6-e tossi carbonil-2-nitro-dibenzo^b, espirano ;

6H, 6-eto3sioarbonil-2-metossi-dibenzo/b, d7 piranoj p.f . 39~42?C;

6E, 6-etossicarbonil-2-trif luorome til-dibenzo/b,d7 pirano;

6H , 6-e tossicarbonil-8-cloro-dibenzo/b , ?/ pirano ;

FARM/TALIA CARLO ERBA S.pA

6H , 6-e to ssi carbonil-8-ni tro-dibenzo/b , d^ pirano ; - 77 -6H, 6-e tossicarboni l-S-me tossi -dibenzo/b jd/pirano ;

6Hf 6-etossicarbonil-1 , 10-dimeto ss i-dibenzo7b, espirano;

6H, 6-e tossi carboni 1-8 ,9 ? I0-trimetossi-dibenzo7b, Spirano;

p.f . 61-63?C;

6H, 6-e tossicarbonil-me ti 1-1 -me tossi-di benzo/b, Spirano;

6H, 6-etossicarbonil-metil-2-cloro-dibenzo^b,d7piranoj p.f.

61-64?C;

6Hf 6-e toesicarboni 1-me til-2-fluoro-dibenzoTb, espirano; p.f .

49?52?C;

6H, 6-etos8?carbonil-metil-2-ni tro-dibenzo/b,^ pirano; p.f .

75-78?C;

6H, 6-e tossi carbonil-metil-2-metossi-dibenzo/b, ispirano; p.f .!

39-42?C;

6H, 6-e tossicarboni 1-me ti 1-2- trif luorome ti 1-dibenz o/b , d7pirano ;

6H, 6-e tos sioarboni 1-me ti l-8-cloro-dibenzo7b ,Spirano }

6H, 6-etossicarbonil-metil-8-f luoro-dibenzo/b, d7 pirano;

6H, 6-e tossi carboni 1-me ti 1-8-ni tro-dibenzo/b ,d/pirano;

6H, 6-e tossicarboni 1-me til-8-me tossi-dibenzo/b , Spirano;

6H, 6-e tossi carbonil-me ti 1-1 , 10-dime tossi-di benzo/b,d7pirano;

p.f. 44-47?C;

6H, 6-e tossicarboni 1? metil-8 ,9 ? I0-trimetossi-dibenzo/b,d7 pira?

no; p.f. 58-6l ?C;

6E, 6- (2-e tossi carboni l-etil)- 1-me tossi-dibenzo/b ,d/ pirano;

FARMITAUA CARLO ERBA S.p.A.

,63-66?C; - 78 -6H, 6- (2-e tossi carboni l-etil)-2-fluoro-dibenzo/b , espirano;

p.f . 48-52?C;

6H, 6-(2-etoBsicarbonil-etil )-2-ni tro-dibenzo/b,d7pirano ;

6H, 6- (2-etoB si carboni l-etil)-2-metosei-dibenzo/t ,d/pirano;

6H, 6-(2-etossicarbonil-etil)-2-trifluorometil-dibenzo/b,d7

pirano;

.6H, 6-(2-etossicarbonil-etil)-8-cloro-dibenzo/b,d7pirano;

6H, 6- (2-e tOBsicarbon il-e ti l)-8-f luoro-dibenzo/b, spirano;

6H, 6-(2-etossicarbonil-etil)-8-nitro-dibenzo^b,dTpirano;

6H, 6- (2-e tossicarbonil-etil)-8-metossi-dibenzo^b,d7 pirano;

6H, 6-(2-etossicarbonil-etil)-1 , l0-dimetOBB?-dibenzo/b,d7pi=

i

?rano;

6H, 6-(2-etoasicarbonil-etil)-8 ,9 , 10-trime tosB?-dibenzo/b,d7

pirano; p.f . 62-65?C; i

6H, 6- (e tossi carbonil-idrossi-me til )-dibenzo/b, espirano;

N.M. R. CC1 i cS" i (t, 3H, CH ) , 2,7? (bs , 1H,0H) , 3,95 (q, 2H,

4 3

CH2) 6, 65-7 ,7 (a, 8H) ;

6H, 6-(etossicarbonil-idrossi-metil)-6-metil-dibenzo(/b,d7pi=

rano; 6H, 6-(etosB?carbonil-idrossi-me til )-2-cloro-dibenzc

/b,d 7 pirano;

6H, 6-(etossicarbonil-idroBB?-metil )-2-nitro-dibenzo/b,d7pirano;

6H, 6- (etoBsicarbonil-idroBsi-metil )-2-me toasi-dibenzo^b ,d^

pirano;

FARM 1TAL! A CARLO ERBA S.pA.

6H,6-(etoBsicarbonil-idroesi-me til J^-idroBsi-dibenzo/bjd/ - 79 -?pirano;

6H,6-(etossioarbonil-idrossi-nietil )-8 ,9 ? 10-trimetossi-dibenzo/bjd/pir?no;

6H, ?- (iT-me ti 1-4-piperidil ossi carboni 1 )-me til-dibenzo/b ,d/??

pirano;

6H, 6-(N-metil-4-piperidilossioarbonil)-metil-6-metil-dibenzo /b,d/pirano;

6H, 5-(3-piridilme tilenossicarbonilJ-metil-dibenzo^bjd/^pirano;

6H,6-(3-piridilmetilenossicarbonil)-metil-6-metil-dibenzo

/b, ?Ispirano.

Esempio 14

Una soluzione di 6H, 6-etossicarbonil-dibenzo^b,d7pirano

(5 g; 0,02 mol) in 100 mi di NH OH 32% e 50 ml d.i metanolo

4

fu agitata in un recipiente a chiusura ermetica a temperatura ambiente per 10 ore. Il 6H , 6-aminocarbonil-dibenzo/b,d7

pirano solido fu filtrato (2,9 Si resa 64%) ; p.f . 193-l94?C.

Procedendo analogamente si ottennero i seguenti compoeti:

?6H , 6- ( terz . butilamino carboni 1-idro BB?-me til ) -dibenzo/b , d )

pirano; p.f. 223-235?C;

6H, 6-(terz.butilarainocarbonil-idrosBi-metil)-6-metil-dibenzo/bjd/piranc j . .

6H, 6-( terz. butilamino carboni 1-idro ssi-me til) -2-cloro-dibenzo^b, ispirano; p.f. 207~219?C;

6H 6- ( terz .buti laminocarbonil-idroBsi-me til -2-ni tro-diben

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.

zo/b, Spirano; p.f . 238-246?C; - 80 -6H, 6-(terz.butilaminocarbonil-idrossi-metil)-2-metossi-diben? zo/bjd/pirano; p.f . 195-215?C?

6H, 6- (terz.butilaminocarbonil-idrossi-metilJ^-idrossi-dibenzo/bjd/pirano; p.f . 227-24f ?C;

6H , 6- ( terz . tu ti laminocarbonil-idro ssi-me til )-8 ;9 ? ^ O- "tri me to 8=

B?-dibenzo/b,d7pirano; p.f . 226-242?C;

6H , 6-aminocarboni 1- 1 -me to esi-diben zo/b , ?J pirano ;

6Hf 6-aminocarbonil-2-cloro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-arainocarboni 1-2-f luoro-dibenzo/b , d^ pirano ;

6H, 6-aminocarbonil-2-nitro-dibenzo/b,d/pirano

6H, 6-aminocarbonil-2-metossi-dibenzo^b,d/r pirano;

6H , 6-aminocarbonil-2- trif luorome ti 1-dibenzo^b , d ~f pirano ;

6H, 6-aminocarbonil-8-cloro-dibenzo/b,^7 pirano;

6H, 6-aminocarboni 1-8-fluoro-dibenzo/b , ?J pirano ;

6H, 6-aminocarbonil-8-ni tro-dibenzo/bjd/pirano;

6H,6-aminocarbonil-8-metossi-dibenzo/b , Spirano;

6H, 6-aminooarbonil- 1 , 10-dime tossi-dibenzo^b , d j pirano ;

6H, 6-aminocarboni 1-8 ,9 ? 10- tri me to ssi-dibenzo^b td/ pirano ;

6H , 6-aminocarbonil-6-me ti 1-2-cloro-diben zo/b , pirano ;

p.f. 167-170?C;

6H, 6-aminocarbonil-metil-dibenzo/b, Spirano; p.f . 148-1 50? C;

6H, 6-metilaminocarbonil-metil-dibenzo/b ,d7pirano; p.f . 130?

-1 31?C;

6H 6-dimetilaminocarbonil-metil-dibenzo b d pirano; p.f . 87

tAHMITALlA CARLO ERBA S.pA.

-89?C; - 8 l -6H, 6? piperazinocarbonil? metil-dibenzo^b , (ispirano 5 .HC1 , p.f .

224-229?C;

6H, 6- (4-me ti l-piperazinocarbonil-metil)-dibenzo/b, Spirano;

.HC1 , p.f. 259-262?C|

6H, 6- (4-f enil-piperaz inocarbonil-me ti l)-dibenzo/b, Spirano;

p.f . 182-186?C.

Esempio 15

Ad una soluzione di 1-metil-piperazina ( 15? 6 mi ; 0 , 14 mol )

in 200 mi di etere dietilico fu aggiunto goccia a goccia

6H,6-clorocarbonil-dibenzo/b ,d7pirano (6,8 g; 28 mol) . Dopo

;otto ore di agitazione a temperatura ambiente , la miscela fu

lavata con acqua e la soluzione organica evaporata a secco.

Il residuo fu trattato due volte oon etere diisopropilico ottenendo 5, 5 g (resa 61 ,45^) di 6H, 6-^?(4-metilpiperazino)-car*

bonilj-dibenzo/b, d^pirano , p.f . 122-124?C.

Analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H , 6-( terz .butilaminocarbonil-idrossi-me til )-dibenzo^b , d/=

pirano; p.f . 223-235?C;

6H, 6- (terz. butilaminocarbonil-idrossi-me til )-6-metil-dibenzo

/b, espirano;

6H, 6- (terz. butilaminocarbonil-idrossi-me til) -2-cloro-dibenzo

h, Spirano; p.f . 207-2l9?C;

6H, 6- (terz. butilaminocarbonil-idrossi-me ti l)-2-ni tro-dibenzo

hAHMl I ALIA CARLO ERBA S,pA

6H, 6-(terz.butilaminocarbonil-idros8?-m8til)-2-metossi-diben* - 82 -

zo^b, d/pirano; p.f . 195-215?C$

6H, 6- (terz .butilaminocarbonil-idrossi-met?l )-2-idrossi-diben= zo^bjd/pirano; p.f . 227-241 ?C;

6H, 6- ( te rz. bu ti lamino carboni 1? idrossi? metil )? 8 , 9 j 10? trirae tos=

si-dibenzo/b, espirano; p.f . 226-242?C;

6E, 6-aminocarbonil- 1 -me tossi-dibenzo/b , d/ pirano t

I ?

6H , 6-aminocarbonil-2-cloro-dibenzo/b , d 7 pirano ;

!6H , 6-amin o carb on i 1- 2-f luo ro- di ben z o/b , d/ pirano;

6H, 6-aminocarbonil-2-nitro-dibenzo/b ,d/pirano;

6H, 6-aminooarbonil-2-metossi-dibenzo/b,d7pirano;

6H , 6-aminocarboni 1-2- tr if luorome ti 1-di ben zo^b , <?J pi rano ;

6H , 6-aminooarbonil-8-cloro-dibenzo/b , d7 Pirano ;

6H, 6-amino carboni 1-8-fluoro-di benzo/b ,d7pi rano;

6H, 6-aminocarbonil-8-ni tro-dibenzo^b , d/ pirano;

6H , 6-aminocarboni 1-8-me to ssi-dibenzo/b , d/ pirano ;

H, 6-aminocarbonil- 1 , lO-dimetossi-dibenzoTbjd/ pirano;

H, 6-aminocarbonil-8 ,9 ? 10-trimetoB si-di benzo^b, ispirano;

H, 6-amin ooarbonil-6-metil? 2? cloro-dibenzo/b pirano; p.f .

167-170?C;

6H, ?-aminocarbonil-metil-dibenzo/bjd/pirano; p.f . 148-150?C;

6H,6-metilaminocarbonil-metil-dibenzo/b,d7pirano; p.f . 130--1 3 1 ?C;

6H, 6-dimetilaminocarbonil-metil-dibenzo7b,d7 pirano; p.f .

8 -8 ?C

FARM1TAUA CARLO ERBA S.pA

6H, 6-piperazinocarbonil-metil-dibenzo^b,d7pirano; .HCX , - 83 -.p.f. 224-229?C?

6H , 6- (4-me til-piperazinocarboni l-me ti 1 ) -dibenzo^b , <?/ piran o ;

. HC1, p.f. 259-262eC;

6H,6- ( 4-f en i 1-pi pe razin o carb on i l-me ti 1) - di ben z o/b , d^pi ran o ;

p.f. 182-186?C.

Esempio 16

Una soluzione di 6H,6-e tossi carboni l-me til-dibenzo^/bjd^pira?

no (3 g; 0,01 1 mol) in HC1 23/? (30 mi) e diossano (15 ml) fu

tenuta a ricadere per dieci ore. Dopo diluizione con acqua

la miscela fu estratta con etile acetato ed il solvente organico evaporato a secco. Il residuo fu solidificato con etere diisopropilico ottenendo 2 g (74 /?) di 6H, 6-carbossime til-di? benzo/bjd/piranoi p.f. 1 10?111 eC.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti ;

6H, 6-carbossime til-1 -me tossi-dibenzo/b, Spirano; p.f . 87-90?C;

6H , 6-carbossime til-2-cloro-dibenzo/b , pirano ; p.f . 140-144?C;

6H,6-carbossimetil-2-ni tro-dibenzo/bjd/ pirano;

6H, 6-carbossime til-2-fluoro-dibenzo^b,d/i pirano; p.f . 128-1 31 ?C;

6H,6-oarbossimetil-2-metossi-dibenzo/b,d7pirano; p.f . 92-95?C;

6H, 6-carbossime til-2-trifluorometil-dibenzo/b,d7pirano;

p.f. 84-87?C;

6?, 6-carbossime til-8-cloro-dibenzo^b,?7pirano; p.f . 131-134?C;

6H , 6-carbossime til-8-f luoro-dibenzo^b , pirano ;

- m - - - - ?

F?RMITAUA CARLO ERBA S.pA.

?Hj?-carboBsimetil-B-metossi-dibsnzo/b, d/pirano; p.f. 85-88?C; - 84 -6H, 6-carbo B siine til-t , lO-dimstoesi-dibenzo/bjd/piranoj p.f .

1 16-119eC;

6H,6-oarbossimetil-8,9, 10-trime tossi -dibenzo/b, ispirano?

p.f. 144-147?C;

. 6Hl6-(2-carbossi-stil)-dibsnzo/b, Spirano} p.f . 104-107?C;

6H , 6- (2-carbossi-e til )- 1 -me tossi-dibenzo/b , d/pirano ;

6H,6-(2-carbosB?-etil)-2-cloro-dibenzo/b ,d7pirano; p.f. 152--155?C}

6H,6-(2-carbossi-etil)-2-f luoro-dibenzo/bf ?7piranoj p.f .

132-135?C|

6H, 6- (2-oarboBSi-etil)-2-nitro-dibenzo/b, Spirano;

6Hf 6- (2-oarboBsi-etil )-2-me tossi-di benzo/b,d7pirano; p.f .

91 ? 94?C ;

6H,6-(2-carboBSi-etil )-2-trif luorometil-dibenzo/b ,d7pirano;

p.f . 79-82?C;

6H, 6-(2-carbossi-etil)-8-cloro-dibenzo/b,d7pirano; p.f . 158--161 ?C;

6H, 6-(2-carboBai-etil)-8-f luoro-dibenzo/b, Spirano j

6H,6-(2-carbossi-etil)-8-nitro-dibeni;o/b , Spirano; p.f. 163?

-166?C;

6H,6-(2-carbosBi-etil)-8-metoBsi-dibsnzo/b,d7pirano ; p.f .

90-9 3? C;

6H,6-(2-carbossi-etil)-1 t 10-dime toBsi-dibenzo^bjd/pirano;

p.f . 101-104?C}

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.

6H , 6- (2-carbossi-etil)-8 ,9 , 1 O-trimetossi-dibenzo/b , d J piranoj - 85 -p.f. 128-131 ?C.

Esempio 17

Una soluzione di 6H, 6-oiano-dibenzo^b,d7pirano (4 g5 0 ,02

mol) in 100 mi di etere dietilico anidro fu aggiunta lentamente , sotto agitazione, a temperatura ambiente a LiAlH ( 15 gj

4

0,04 mol) in 70 mi di etere dietilico anidro.

Dopo 20 ore l?eccesso di LiAlH fu decomposto con acqua e so-

4

dio idrossido. La sospensione fu filtrata, il solido lavato

a fondo con etere dietilico ed il solvente evaporato a secco, Il residuo , fu ripreso con HC1 8$. La soluzione ottenuta

fu lavata con etere dietilico e quindi basii icata oon NaOH

3?L La miscela fu estratta con etere dietilico. La soluzione organica fu lavata oon una soluzione acquosa satura di

NaCl ed anidrifioata su sodio solfato. Il 6H, 6-amino-me tildi ben zo/b, espirano fu precipitato come cl oridrato con soluzione aloolica al 145& di HCl e cristallizzato da etanolo assoluto ( 3 ? 5 S? resa 73^) ; p.f . 250?C.

Procedendo analogamente furono ottenuti i seguenti composti:

6H, 6-aminometil-1-metossi-dibenzo^b,d7pirano; .HCl , p.f .

196-199?C;

?Hj ?-aminometil^-fluoro-dibenzo^ jd/pirano; .HCl , p.f . 212--21 7?C;

6H , 6-aminome ti 1-2-me tossi-dibenzo/b , espirano j .HCl , p.f . 215-?

FARMJTAUA CARLO ERBA S.pA.

6H, 6-aminometil-2-trif luorometil-dibenzo^btd/pirano; .HC1, - 86 -p.f . 206-209?C;

6H,6-aminome til-8-f luoro-dibenzo/b,d/pirano;

6H , 6-aminome til-8-me to s si-dibenz o/b , d J pi rano ;

6H,6-aminometil-1 , lO-dimetossi-dibenzo^bjd/pirano; ?HC1 ,

p.f . 206-209?C;

6H, 6-aminometi 1-8,9 ? 10-trimetossi-dibenzo/b, espirano; ?HC1 ,

p.f. 222-2 24? C.

I

Esempio 18

i

Ad una soluzione di 6H, 6-ciano-8 ,9 , 10? trimetossi-dibenzo^b,<^

( 15 g ; 0 ,051 mol)

pirano/in 100 mi di te traidrof urano fu aggiunta lentamente

a 10?C una soluzione molare di BH^ in te traidrof urano ( 100

mi) . La miscela di reazione fu tenuta a temperatura ambiente

per una notte; si aggiunsero 10 mi di acqua ed 1 mi di EC1

37$ e la miscela fu scaldata a 45?C per due ore. Il solvent?

fu evaporato a secco; il residuo fu ripreso con HC1 2N e la

soluzione ottenuta fu estratta pi? volte con etere dietilico.

La soluzione acquosa fu poi basificata con NaOH 35$ , estratta ??? etere dietilioo e la soluzione eterea fu anidrif icata.

II 6H, 6-aminometil-8 ,9 ? I0-trimetossi-dibenzo/b,d7pirano fu

precipitato come cloridrato con una eduzione alcolica al

H$ di HC1 ( 12 ,0 g; resa 71$) } p.f . 222-224?C.

Procedendo analogamente vennero preparati i seguenti oomposti:

. Hd

6H , 6-aminome til-dibenzo/b , d / pi rano ; /p . f . 250 0 C ;

- - - - ?

FARM ITALIA CARLO ERBA S.pA.

-1990C? - 87 -6H, 6-aminome til-2-cloro-dibenzo/b,d7pirano; .HC1 , p.f. 248--251 ?C;

6H, 6-aminome ti 1-2-fluoro-di ben zOy/^d/pirano; .HC1 , p.f . 212-217?C;

6H, 6-aminome til -2-ni tro-dibenzo/b ,d/ pipano;

i 6H, 6-aminome til -2-metossi-dibenzo/b ,d7pirano; .HC1 , p.f.

215-218?C;

6H, 6-aminome ti 1-2- trifluorometil-dibenzo/bjd/pirano; .HC1 ,

p.f. 206-209 ?C;

6H, 6-aminome til- ?8-cloro-dibenzo/b,d7pirano;

!6H, 6-aminome til- ?8-f luoro-dibenzo^b, d/ pirano;

I

i6H, 6-aminometil- ?8-ni tro-dibenzo/b jd/pirano ;

6H, 6-aminome til- S-metossi-dibenzo^/bjd/pirano;

6H, 6-aminome til- 1 , lO-dimetossi-dibenzo/bjd/pirano; .HCl,

p.f . 206-209 ?C.

Esempio 19

Ad una soluzione di 6H, 6-aminocarbonilC^I3-dibenzo/b,^pi=

> pano (4*2 g; 0 ,0186 mol) , in 100 mi di te traidrof urano anidro, furono aggiunti goccia a goccia 100 mi di una soluzione

molare di BH^ in tetraidrofurano. La miscela fu tenuta a ricadere per due ore. Dopo un 'elaborazione simile a quella dell 'esempio 18, si ottenne il 6H, 6-aminome til-dibenzo/b,d7pira=

no come cloridrato che venne purificato per triturazione in

aoetone 0 6 ?

FARM ITALIA CARLO ERBA S.p.A.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti: - 88 -6H,6-aminometil-1-metossi-dibenzo/b,d7pirano; .HC1, p.f.

196-1990C;

6Hl6-aminometil-2-oloro-dibenzo/'b,d/rpirano; .HC1, p.f. 248--251 ?Cj

6H,6-aminometil-2-f luoro-dibenzo/b , d/pirano; .HC1, p.f. 212?

217?C;

6H,6-amin ometil-2-ni tro-dibenzo/b , d ]pirano ;

6H,6-aminometil-2-metossi-dibenzo/b,d7pirano; .HC1, p.f. 215--2l8?C;

6H,6-aminometil-2-trif luorometil-dibenzo/bjd/pirano; .HC1|

?p.f. 206-209?C;

i

6Hf6-arainometil-8-cloro-dibenzo/b, Spirano;

j

6H, 6-amin ometi 1-8-f luo ro-di ben zo/b , dj pi ran o;

6H , 6-aminome ti 1-8-ni tro-dibenzo/b , dj pirano ;

6H, 6-aminome ti 1-8-metos si-dibenzo/b ,d/pirano;

6H, 6-aminome til-1 , ??-dime tossi-di ben zo/bf d/pirano ; .HC1,

p.f. 206-209?C;

6H, 6-aminometil-8 ,9> lO-trimetossi-dibenzo/bjd/ pirano; .HC1,

p.f. 222-224?C;

6H,6-(2-metilaraino-etil)-dibenzo/b,d/pirano; .HC1, p.f. 18 1 ?

-182?C;

6Hf6-(3-metilamino-propil)-dibenzo/b, Spirano; .HC1, p.f.

143-146?C;

- - - ? - ?

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.

*

! 6H, 6-(3-metilamino-propil)-2-cloro-dibenzo/b,d/pirano; - 89 -' 6H, 6- (3-me ti lamino-propil)- 2-f luoro-dibenzo/b ,?/ pirano;

6H , 6- ( 3-me ti laminopropi 1 )-2-ni tro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6- (3-metilamino-propil )-2-metossi-dibenzo/b , d/ pirano;

6H , 6- ( 3? me ti lamino-propil ) -2- trif luorome ti 1-dibenzo/b , d/pi?

reno;

6H, 6- (3-metilamino-propil )-8-cloro-dibenzo/b, Spirano;

6H,6- (3-metilamino-propil )-8? f luoro-dibenzo/b, d/ pirano ;

6H , 6- (3-me ti lamino-propil ) -8-ni tro-dibenzo/b , d/pi rano ;

6H , 6- ( 3-me tilamino-propil)- 8-me tossi- di ben z o/b , d/ pi rano;

6H, 6-(3-metilamino-propil)-t , 10-dime tossi-di benzo/b,d/ pirano;

6H, 6- ( 3-metilamino-propil) -8,9 ? 10-trimetossi-dibenzo/b,d/

pirano; 6H,6- ( 1-idrossi-2- terz. butilaraino-e til)? dibenzo/b,d/

'pirano; p.f. 101-1 11 ?C;

6H, 6-(l-idrossi-2-terz.butilamino-etil)-1-metoBsi-dibenzo= /b,d/pirano; .HC1, p.f. 174-186?C;

6H , 6- ( 1 -idrossi-2- terz. buti lamino-e ti l)-2-cloro-dibenzo/b,d/

pirano; .HG1 , p.f . 183-201 ?C;

6H , 6- ( 1 -idro ssi-2- terz . buti lamino-e til )-2-f luoro-dibenzo/b , d/

pirano; .HC1 , p. f . 165-178?C;

6H , 6- ( 1 -idroesi-2- terz . buti lamino-e ti 1 )-2-ni tro-dibenzo/b , d /

pirano;

6H, 6- (l-idrossi-2- terz .buti lamino-e til ) -2? me tossi-dibenzo

/b,d7pi rano; .HC1 , p.f . 176-189?C;

FARM ITALIA CARLO ERBA S.pA.

benzo/b, espirano ; .HC1, p.f . 181-194?C; - 90 -6H , 6- ( 1 -idro s si-2- te rz . butilamino-e ti 1 ) -8-cloro-dibenzo^b , ?j

piranoj

6H , 6- ( 1 -idro s si-2- te rz . butilamino-e til ) -8-f luoro-diben zo/b , d/

pirano;

6H, 6- ( 1 -idrossi -2- terz. butilamino-etil )? 8-ni tro-dibenzo^b ,d/

Spirano;

6H, 6- ( 1 -idrossi-2-terz .butilamino-etil }-8-metossi-dibenzo

i

/bjd/pirano;

:6H, 6-(l-idrossi-2-terz .butilamino-etil )? 1 , I0-dimetossi-diben=

zo^b, d/pirano; .HC1 , p.f. 187-205?C J

6H,6-(l-idrossi-2-terz.butilamino-etil)-8 ,9 ? 10-triraetossi--dibenzo/bjd/pirano ; .HC1 , p.f. 201-218?C.

Esempio 20

6H,6-(2-piridil)dibenzo^b,Spirano (2,8 g; 0,011 mol) in 60

mi di acido acetico fu ridotto con idrogeno in una bomba di

Parr a 4 atm, a temperatura ambiente impiegando PtO^ (0,5 g)

come catalizzatore. Dopo quattro ore la miscela di reazione

fu filtrata ed il solvente evaporato a secco sotto vuoto. Il

residuo fu ripreso con una soluzione acquosa satura di NaHCO^

ed estratto con etere dietilico. La soluzione organica fu lavata con acqua ed il 6H,6-(2-piperidinil)-dibenzo/b,spirano

fu precipitato come cloridrato con un piccolo eccesso di soluzione alcolica al 14$ di HC1. Il cloridrato fu ripreso pi?

volte con metanolo o

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.

tato a secco sotto vuoto. Alla fine il residuo fu ripreso - 91 -con etere dietilico e filtrato (2,5 g; resa p.f? 130?C

(dee.) (miscela di diastereoisomeri ) .

Analogamente vennero preparati i seguenti composti:

6H, 6-(3-piperidinil)-dit>enzo/b ,d7pirano| .HC1 , p.f . 165?C

(dee) 5

6H, 6- (4-piperidinil)-dibenzo/b,d7pirano; .HC1 , p.f . 197-225?C

(dee) ;

6H, 6- (2-piperazinil )-dibenzo/b jd/pirano .

Esempio 21

6H, 6-carbossi-dibenzo/b,d/pirano (46 g; 0 ,2 mol) fu sospeso

.in 300 mi di SOCl^ e mantenuto sotto agitazione a tempera tu-,ra ambiente per sedici ore . Dopo accurata eliminazione dell 1

eccesso di SOCl^ , ?1 cloruro acido grezzo fu sciolto in 300

ml di diglime anidro. A questa soluzione si aggiunse goccia

a goccia a temperatura di -60?C sotto azoto e sotto agitazione una sospensione di litio tri. ter.butossialluminioidruro

(53, 5 g> 0,21 mol ) in 300 ml di diglime. Terminata l 'aggiunta, la temperatura fu elevata a -40?C e si aggiunse una soluzione di 53, 5 g di ammonio solfato in 85 ml di acqua. A -20?C

furono aggiunti etere dietilico e decali te allo scopo di facilitare l 'agitazione della sospensione. Dopo mezz ' ora di agitazione vigorosa, la sospensione fu filtrata ed il residuo

lavato con etere dietilico. L ' etere fu evaporato sotto vuoto,

?

soluzione cosi ottenuta di aldeide in diglime fu aggiunto - 92 -sodio metani solfito (54 S? 0* 258 mol) in 100 mi di etanolo

80% ed il tutto fu tenuto sotto agitazione per sedici ore .

La miscela fu poi raffreddata a temperatura ambiente e vi si

aggiunse KC1T (13 ?7 g? 0 ,21 mol) tutto in una volta. Dopo sette ore a temperatura di riflusso, la soluzione fu evaporata

a secco sotto vuoto. Il residuo fu ripreso con etere dietilico e la soluzione ottenuta fu filtrata e lavata a fondo con

acqua. Dopo anidrif icazione su sodio solfato il solvente fu

evaporato a secco ottenendo il 6Hj 6- (ciano-idrossi-metil )--dibenzo^bjd/pirano (32 , 5 S? resa 70%) come uno sciroppo oleoso brunastro.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H, 6-(ciano-idrossi-metil)-6-metil-dibenzo/b ,d/piTano;

6H, 6- (ciano-idrossi-metil)-1-metossi-dibenzo/b ,d/ pirano;

6H, 6- (ciano-idrossi-metil)-2-cloro-dibenzo/b,d7pirano5

6H, 6-(ciano-idrossi-metil)-2-f luoro-dibenzo/b jd/pirano;

6H, 6- (ciano-idrossi-metil)-2-nitro-dibenzo/b,d7 pirano;

6H, 6- ( ciano- idrossi-me ti 1 )-2-me tossi -dibenzo/b , d/ pirano;

6H, 6- (ciano-idrossi-metil)-2-idrossi-dibenzo^b ,d/ pirano;

H, 6- (ciano-idrossi-metil)-2-trif luorometil-dibenzo/b,d7pirano ;

H , 6- (ciano-idrossi-rae til )-8-cloro-dibenzo/b , d/ pirano ;

H, 6-(ciano-idrossi-me til )-8-f luoro-dibenzo^b,d7 pirano;

H, 6- (ciano-idrossi-metil )-8-nitro-dibenzo/b ,d/ pi rano;

H, 6- (cismo-idrossi-metil )-8-metosB?-dibenzo b ,d pirano;

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA.

6H, 6- (ciano-idrossi-metil)-l , lO-dimetossi-dibenzo/bjd/pirano; - 93 -6H, 6- (ciano-idrossi-metil)-8 ,9 ? 10- trime tossi-di benzo/b jd/pi?

rano.

Esempio 22

Ad una soluzione di 6H,6-carbossimetil-dibenio/b,?7pirano

(l5 S? 0,06 mol) in 300 mi di benzene anidro e 0,5 ni di

dimetilformamide anidra fu aggiunto goccia a goccia oesalile

cloruro (11 mi; 0,125 mol). Dopo 24 ore a temperatura ambiente la soluzione fu evaporata a secco ed il residuo fu sciolto in 200 mi di etere dietilico. Questa,soluzione fu aggiunta a 0i-5?C ad una soluzione eterea di diazometano (11 g) ed

il tutto fu tenuto a temperatura ambiente per 16 ore. Dopo

altre due ore a 40?C,venne gorgogliato azoto per allontanare l'eccesso di diazometano, indi la soluzione fu evaporata

a secco. Il residuo fu sciolto in 80 mi di diossano ed alla

soluzione ottenuta fu aggiunta, a 60?C, una miscela costituita da Ag^O (4>4 g? mol), Na2S2?3*5R2? (10>5 E\ 0,042

mol) ed Na^CO^.10^0 (14 g; 0,049 mol) in 300 mi di acqua

distillata. Si elev? successivamente la temperatura a 90?C

e si mantenne a tale valore per 24 ore. La miscela di reazione fu poi versata in acqua e ghiaccio, filtrata e la soluzione acquosa estratta pi? volte con etere dietilico. Dopo acidificazione con HC18/s il precipitato fu estratto con etile

acetato e la soluzione organica evaporata a secco. Il residuo

oleoso fu ripreso con etere diisopropilico ottenendo il

FARMIT?LIA CARLO ERBA S.p.A.

6H, 6-(2-carbossi-etil)-dibenzo/b,d7 pirano (8 , 3 g; resa 52^) ; - 94 -p.f. 105-107?C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H , 6- (2-carbo s si-e ti 1 )-6-me til-dibenzo/b , d/pirano ;

6H , 6- ( 2-carbossi-e til ) - 6-e til-diben zo^b , (ispirano ;

16H , 6- (2-oarbossi-e til )- 6-f enil-dibenzo^b , pi rano ;

;6H, 6- (2-carbossi-e ti l)-1 -me tossi-dibenzo/b,d/pirano;

6H, 6- (2-carbossi-e til )-2-cloro-dibenzo/b, d^pirano; 152-1 55?C;

6H, 6- (2-carbossi-e til )-2-f luoro-dibenzo/bjd/pirano; 132-1 35?C;

6- (2-carbossi-e til )-2-ni tro-dibenzo^bjd/pirano;

:6H, 6? ( 2-carbo ssi? e til )? 2? metossi? dibenzo/b, espirano; p.f.

51-94?C;

! I i

:6H , 6- (2-carbossi-e ti 1 )-2- trif luorome til-dibenz o^b , d^ pirano ; ,

p.f . 79-82?C;

6H, 6-(2-carbossi-etil)-8-cloro-dibenzo/b, espirano; p.f . 158?

? 1610 C 5

6H, 6- ( 2-carbossi-e til )-8-f luoro-dibenzo/b , pirano ;

6H, 6- ( 2-carbos si-e til) -8-me tossi-di benzo/b, Spirano; p. f.

90-93?Cs

6H, 6- (2-carbossi-e til )-1 , lO-dimetossi-dibenzo/bjd/pirano;

p.f. 101-104?CJ

.6H, 6- (2-carbossi-e til )-8 ,9 , 10- tri me tossi-dibenzo^b, Spirano;

p.f . 128-1 31 ?C ;

6H, 6- (2-carbossi-etil )-6-metil-1-metossi-dibenzo/b, espirano;

6H, 6- (2-oarbossi-e ti l)-6-me ti 1-2-cl or o-dibenzo b ,d7 pirano;

6H, 6-(2-carbos3?-etil)-6-metil-2-f luoro-dibenzo/bjd/ pirano; - 95 -

>

6H, 6- (2-carbossi-e til ) -6-me ti 1-2-ni tro-dibenzo/b ,?j pirano;

6H, 6- (2-car'bo8Bi-etil)-6-metil-2-metoBsi-dibenzo//b ,d/ pirano;

6H, 6- (2-carl30ssi-etil)-6-aietil-2-trif luorometil-di'benzoJ/b,d/r

pirano;

6H, 6- (2-carbossi-etil)-6-metil-8-cloro-dibenz?/b,d7 pirano;

6H, 6- (2-carbossi-etil )-6-metil-8-f luoro-dibenzo^b,d7 pirano;

6H, 6-(2-carbossi-etil)-6-me til-8-ni tro-dibenz o/bjd/pirano ;

6H, 6- (2-carbossi-etil)-6-metil-8-me toesi-dibenzo/bjd/ pirano;

6H,6-(2-carbossi-etil)-6-metil-1 , I0-dimetossi-dibenzo/b,d7

!

pirano;

l6H, 6- (2-carboesi-etil)-6-metil-8 ,9 , lO-trimetossi-dibenzo

J

^b , espirano .

Esempio 23

Ad una soluzione di 6H, 6-ciano-dibenzo/b ,d/ pirano (4,2 g?

0,02 mol) e CH^I (28 ,4 g? 0,2 mol ) in 100 mi di dimetilf ormamide , tenuta sotto agitazione , fu aggiunto a piccole porzioni NaH 50^ ( 1 , 5 g? 0 ,03 mol) . Dopo 12 ore a temperatura ambiente la miscela fu versata in acqua ed estratta con etere dietilico. L? fase organica fu lavata con acqua ed anidrificata

su ITa^SO^. Per evaporazione del solvente si ottenne il 6H, 6--ciano-6-metil-dibenzo/b , pirano come solido bianco (3, 1 gl

0 ,014 mol) resa 70 p.f. 1 14-116?G.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

1-6H , 6-ciano- 6? me til-/ne tossi-di benzo b , d pi ran o

CHDA b.p.A.

6H, 6-ciano- 6-me til-2-cl oro-dibenzo/b , d/ pirano ; p.f. 112-1 15?C; - 96 6H,6-ciano-6-metil-2-fluoro-di'benzo/?, Spirano; p.f. 98-l02?C;

6H, 6-ciano-6-me til-2-ni tro-dibenzo/b ,d/ pirano ;

6H , 6-ciano- 6-me til-2-me to esi-dibenzo/b , d7 pirano ;

6H, 6-oiano-6-me til-2-trif luorometil-dibenzo^bjd/ pirano;

. 6H, 6-ciano-6-me ti 1-8-cl oro-dibenzo/b, d/ pirano;

< I 6H, 6-ciano-6-metil-8-f luoro-dibenzo/b, Spirano;

: 6H, 6-ciano-6-me ti 1-8-nitro-dibenzo/b, espirano;

6Hf 6-ciano-6-metil-8-me tossi-dibenzo/bjd/pirano;

6H, 6-ciano-6-me til-1 , lO-diraetossi-dibenzo/bjd/pirano;

. 6H, 6-ciano- 6-me til-8 ,9 > 10- tri me tossi-dibenzo/b, d/ pirano;

p.f . 121-124?C;

6H, 6-ciano-6-etil-dibenzo/b,d7pirano; p.f . 75~77?C;

6H, 6-ciano-6-e til-1 -me toBsi-dibenzo/?, Spirano;

6H, 6-ciano- 6-etil-2-cloro-di ben zo/b ,d7 pirano;

6H, 6-ciano-6-etil-2-f luoro-dibenzo/b,d7 pirano;

6H, 6-ciano-6-e ti 1-2-ni tro-dibenzo/b ,?/ pirano;

6H , 6-ciano-6-e ti 1-2-me to esi-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-ciano-6-etil-2-trif luorometil-dibenzo/bjd/pirano;

6H, 6-ciano- 6-etil-8-cloro-dibenzo/?,d7pirano ;

6H, 6-ciano-6-etil-8-f luoro-dibenzo/b,d7 pirano;

6H , 6-ciano-6-e til-8-ni tro-dibenzo/b , d/ pi rano ;

6H, 6-ciano-6-etil-8-metos8?-dibenzo/b,d/ pirano;

6H, 6-ciano-6-etil-1 , tO-dimetos si-di benzo/bjd/ pirano;

6H 6-ciano- 6-e til-8 10- tri me tos si-di ben zo b d irano.

i4??^ wni iuw Lnort o.pA

Esempio 24

6H, ?-ciano-dibenzo/bjd/pirano (31 g; 0 , 15 ool ) e paraformaldeide (6 gj 0,2 mol) in 300 mi di dimetilsolf ossido furono trattati con una sospensione di sodio metossido (3 ,8 g; 0 ,07 mol) in dimetilsolf ossido (lOO mi) . La miscela fu tenuta sotto agitazione per due ore a temperatura ambiente , poi versata in acqua ed estratta con etere dietilico. La fase organica fu lavata con acqua, essiccata su Na SO ed evaporata a

2 4

secco ottenendo 6H, 6-ciano-6-idrossimetil-dibenzo^b, ispirano come solido bianco (26,7 SI 0, 1 1 mol; resa 75/0 ; p.f. 106--108?C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti oomposti: 6H , 6- ci an o6idro s si me ti 1- 1 -me to s s i-di ben zo/b , d/ pi r an o ;

6H, 6-ciano6idrossime til-2-cloro-dibenzo/b , ?} pirano ; p.f.

107-1 10?C;

6H, 6-ciano-6-idrossimetil-2-fluoro-dibenzo(/b,d7pirano;

6H, ?-ciano-?-idrossimetil-P-nitro-dibenzo^/bjd/pirano;

6H, 6-ciano-6-idrossimetil-2-metoBsi-dibenzo/b, d7 pirano;

6H, 6-ciano-6-idrossimetil-2-trif luorometil-dibenzo/bjd/pi rano; 6H,6-ciano-6-idrossimetil-8-cloro-dibenzo/b,d7 pirano;

6H,6-ciano-6-idrossimetil-8-f luoro-dibenzo^/b, espirano;

6H, 6-ciano-6-idrossimetil-8-ni tro-dibenzo/b,d7 pirano;

6H, 6-ciano- 6-idrossimetil-8-me tossi-di benzo^b, d/ pirano;

6H, 6-ciano-6-idrossimetil-1 , 10-dime tossi-dibenzo/b ,d/ pirano; 6H 6-ciano-6-idrossiirietil-8 0-trime tossi-di benzo b

FARMITAUA CARLO ERBA S.p AL

pirano; p.f. 111~114?C. - 98 -Esempio 25

Una soluzione di ?Hj?-ciano-?-metil-dibenzo^/b jd/pirano {1 1 ,3

g; 0,05 mol) e solforile cloruro (25 mi; 0 , 3 mol ) in CHCl^

( l20 mi) fu mantenuta per quattro giorni a temperatura ambiente senza agitazione. Dopo lavaggio a fondo con UaOH N/lO ed

acqua sino a neutralit?, il solvente fu evaporalo a pressi o-r

ne ridotta ed il residuo trattato con etere isopropilico.

|

Il solido fu filtrato ottenendo 7* 5 g (60$) di 6H, 6-ciano--6-metil-2-cloro-dibenzo/b, espirano; p.f. 110-112?C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti!

i

6H, 6-etossicarbonilmetil-6-metil-2-cloro-dibenzo/b,d7pirano;

6H, 6-(2-etossicarbonil-etil)-6-metil-2-cloro-dibenzo^b,d7

pirano.

Esempio 26

6H, 6-etossicarbonil-2-nitro-dibenzo/b, espirano (4,25 g; 0,015

mol) fu sciolto in 150 mi di etanolo e ridotto in una bomba

di Parr impiegando come catalizzatore Pd/C 10$, a temperatura ambiente e 2 atm di pressione. La reazione fu completa

dopo tre ore. La miscela di reazione fu filtrata ed il solvente evaporato a secce, il residuo oleoso fu ripreso con 100

mi di etere dietilico ed il prodotto estratto con HC1 8$.

La soluzione acida fu basificata con NaOH 39/? estratta

con etere dietilico. Dopo evaporazione del solvente si otten-- os i bonil-2-amino-dibenzo b d irano

w/-? k_r i O.p .M,

(3,0 g; resa 78%) 5 come cloridrato, p^f?. 215-220?C . 99 -Analogamente vennero ottenuti i seguenti composti i

6H,6-etossicar"bonilmetil-2-amino-di'benzo/b,d/pirano; .HC1 ,

p.f. 187-191 ?C;

6H,6-etossicarbonilme til-6-metil-2-amino-dibenzoTb, spirano;

.HC1, p.f. 178-182?C;

6H , 6- (2-e tossi carbonil-e ti 1 )-2-amino-di"benzo/b , ?j pirano ;

6H, 6-(2-etossioarbonil-etil)-6-metil? 2-amino-dibenzo^b ,d/

pirano;

6H,6-amin?metil-2-amino-dibenzo^b,d7pirano5 p.f . 280?C;

6H , 6- (2-me tilamino-e til )-2-amino~dibenzo^b , pirano ;

6H, 6-(3-metilamino-propil)-2-amino-dibenzo^b,d7 pirano;

6H,6-(2-dimetilamino-etossicarbonil)-2-amino-dibenzo^b,d7 ?

pirano. 2 HC1 , p.f. 147?150?C;

6H, 6- (2-dime tilamino-e tossicarbonil)-6-metil-2-amino-dibenzo ;

^bjd/pirano;

6H, 6- (2-dime tilamino-e tossi carbonil me til) -2-amino-dibenzo

7?, espirano; .2HC1, p.f. 136? 139?C;

6H , 6-e tossicarboni 1-8-amino-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H , 6-e tossicarbonilme til-8-amino-dibenzo/b , d / pirano ;

6H, 6-e tossicarbonilme til-6-metil-8-amino-dibenzo/b, ispirano;

6H, 6- (2-e tossi carbonil-e til )-8-amino-dibenzo/b ,d7 pirano;

6H,6- (2-etossicarbonil-etil)-6-metil-8-amino-dibenzo/b ,d7

pirano;

- m ti l ra n -8- ami n o-di ben z o b d i ran o

FARMITALIA CARLO ERBA S.pA

6H, 6- (2-me tilamino-e ti 1) -8-amino-cLibenzo/b ,d Jpi rano ;

6H, 6-(3-metilamino-propil)-8-amino-dibenzo/b, d/ pirano;

6H, 6- (2-di me tilamino-e tossi carboni 1 )-8-amino-dibenzo/b,d7 pirano;

6H, 6-(2-dimetilamino-etossicarbonil)-6-metil-8-amino-dibenzo rano;

6H, 6- (2-dimetilamino-etosB?carbonilmetil)-8-amino-dibenzo ^bjd/pirano.

Esempio 27

.Mantenendo la temperatura a -5?/o?C si aggiunse , goccia a goccia e sotto agitazione, NaNO^ (1,4 g; 0,02 mol) sciolto in .acqua distillata (30 mi) ad una soluzione di 6H, 6-ciano-2-:-amino-dibenzo/b , Spirano (4, 5 g? 0 ,02 mol) in HC1 23$ (8 ,4 mi ) . Si lasci? successivamente risalire la temperatura della miscela di reazione a circa 20?C. La miscela, dopo essere stata mantenuta sotto agitazione per 24 ore, fu diluita con acqua; basificata a pH 9?10 per aggiunta di NaOH e poi lavata con etere dietilico. Il prodotto grezao fu acidificato , estratto con etile acetato, lavato nuovamente , anidrificato su sodio solfato e decolorato. Il solvente fu evaporato a secco ottenendo 6H, 6-ciano-2-idroBsi-dibenzo/b,d7pirano come solido biancastro (3 , 6 g; 0,016 mio; resa 80$) ; p.f . 146-148?C. Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti: H, 6-etossicarbonil-2-idrossi-dibenzo/b,d7pirano; p.f . 79-82?C;

- o .f .

. V-rAhLU hRBA S.pA

75-59?Cj - 101 -

6H, 6-etossi carboniime til-6-me til-2-idrossi-dibenzo/b ,d/pira=

no; p.f . . 74-77?C ;

6Hf 6- (2-e tossi carbcni 1 -e til )-2-idrossi-dibenzo/b , d/ pirano;

6H, 6-(2-etossicarbonil-etil )-6-me ti l-2-idrossi-dibenzo^b,d/

pirano;

6H, 6- (2-dime ti laraino-e tossi cartoni l)-2-idrossi-dibenzo^b,dy

pirano; .HC1 , p.f . 179-182?C;

6Hf 6- (2-dime tilamino-e tossi carbonil )-6-raetil-2-idrossi-diben** zo/b,d/pirano; .HC1 , p.f . 168-171 ?C;

6H , 6- ( 2-dime ti lamino-s tossi cartonilrae til ) -2-idro esi-ditenzo

^t jd/pirano; .HC1 , p.f . 152-155?C; !

6H, 6-etossicarbonil-8-idrossi-dibenzo/b ,d/ pirano;

6H, 6-etossi carbonilmetil-8-idrossi-dibenzo/b,d7pirano;

6H, 6?etossioarbonilme til? 6?metil?8?idrossi? dibsnzo^b , <?/pirano ;

6H , 6- (2-e tossi cartoni 1-e til )-8-idro ss i-ditenzo/t ,d/pirano ;

6H,6- ( 2-e tossi cart oni l-s til )-6-metil-8-idrossi-di tenzon? , d/

pirano;

6H, 6- (2-dime tilamino-etossicartonil)-8-idrossi-ditenzoi/t ,d/

pirano;

;6H,6- (2-dime ti lamino-e tossi cartoni l)-6-me ti l-8-idrossi-diten=

!

zo/b,d/pirano;

6H, 6- (2-dime tilamino-etossicartonilme til )-8-idrossi-ditenzo

[y ,d/pirano.

Ad una soluzione di 6H,6-aminometil-2-metossi-dibenzo/b ,d7' - 102 -pirano (2,4 g; 0 ,01 mol) in 50 mi di CH^Cl^ anidro fu aggiunta goccia a goccia una soluzione di BBr^ (5* 6 g; 0 ,225 mol )

in 100 mi di CH^Cl^ anic?ro ? a<* 11113 "temperatura di -20?C.

Dopo due ore la temperatura fu lasciata risalire spontaneamente a 0?C e furono aggiunti cautamente 150 mi di acqua.

Dopo un 'ora sotto agitazione <lo strato acquoso fu separato ,

; lavato con etile acetato e poi saturato con sodio "bicarbonato. La soluzione fu estratta con etere acetico.

Dopo anidrif icazione su sodio solfato e dopo eliminazione del

sovente sotto vuoto fu ottenuto il 6H, 6-arainometil-2-idrossi-!-dibenzo/bjd/pirano ( 1 ,2 g; resa 53/i) ; p.f . 279-r

i -282?C come cloridrato.

Analogamente furono ottenuti i seguenti eomposti: '

6H,6-ciano-1-idrossi-dibenzo7b,d7piranoj

6H, 6-etossicar"bonil-1-idrossi-di"benzo7b,d7pirano j

6H, 6-e tossi carboni Ime ti 1-1 -idrossi-dibenzo/b, espirano;

6H, 6-e tossi carBonilmetil- 6-me ti 1?1 -idrossi-dibenzo/bjd/

pirano;

6H, 6-(2-etossicarbonil -etil )-1-idrossi-dibenzo/b,d7pirano ;

?E, 6-(2-etossicarbonil-e.til)-6-metil-1-idrossi-dibenzo/b,d7

pirano;

6H, 6-(2-metilamino-etil)-1-idrossi-dibenzo/b, d/ pirano;

6H, 6-(3-metilamino-propil)-1-idrossi-dibenzo7b,d7pirano;

- - - --

??/? 3-PA

pirano;

6H, 6- (2-dime tilamino-e tossi carbon?i )- 6-me ti 1- 1-idrossi-dibenzo^bjd^pirano;

6H, 6- (2-dime tilamino-? tossioar "boni Ime til )-1-idrossi-dibenzo ^bjd/pirano;

6H, 6-ciano-2-idrossi-dibenzo/b , pirano;

6E, 6-etossicarbonil-2-idrossi-dibenzo/b jd/pirano; , 6H , 6-e tossi oarbonilme til-2-idrossi-dibenzo^b , d ~] pi ran o ;

6E, 6-e tossi carbon lime til-6-me ti 1-2-idroBsi-dibenzo/b, espirano; 6E,6-(2-etoesicarbonil-etil)-2-idrossi-dibenzo^b , ?j pirano; 6?, 6- (2-etossicarbonil-etil)-6-metil-2-idroBB?-dibenzo/b,d7 j pirano;

i 6H, 6- (2-dime tilamino-etossicarbonil)-2-idrosB?-dibenzo^b,d/ pirano;

I

6S,6- (2-dime tilamino-e tossi carbonil)-6-me ti 1-2-idro ssi-diben? zo/b , d/pirano ;

6?, 6- (2-dime tilamino-e tossi carboni Ime til )-2-idrossi-dibenzo ^b,d/pirano;

6E, 6-ciano-8-idrossi-dibenzo/b ,d/ pirano ;

6H, 6-e tossi carboni l-B-idrossi-dibenzo/bjd/ pirano;

6H, 6-etossicarbonilraetil-8-idrossi-dibenzo/b,d7 pirano;

6E, 6-e tossi carboniime til-6-me ti l-S-idrossi-dibenzo/bjd/pirano; 6B, 6-(2-etossicarbonil-etil J-B-idroBsi-dibenzo/bjd/pirano; 6E,6-(2-etosB?carbonil-etil)-6-metil-8-idrossi-dibenzo/b,d7

tHBA S.pA

6H, 6-metilamino-8-idrossi-dibenzo/b ,d/pirano; - 104 -. 6H, 6-(2-metilamino-etil)-8-idrossi-dibenzo/b,d7pirano;

6H , 6- ( 3-me tilamino-propil ) -8-idros si-dibenzo^ , ?/ pirano j

. 6H, 6-(2-diraetilamino-etossicarbonil)-8-idrossi-dibenzo^b,d7

pirano;

6H, 6- (2-dimetilamino-e tossi carboni l)-6-metil-8-idrossi-di?

. benzo^b ,d/pirano;

6H, 6- (2-di me tilamino-e tossi carboniime til)-8-idrossi-dibenzo

^/b,d7pirano.

Esempio 29

6H, 6-carbossi-dibenzo/b,d7pirano (46 g; 0,2 mol) fu sospeso

in 300 mi di SOCl^ e tenuto sotto agitazione a temperatura

ambiente per 1 6 ore. Dopo accurata eliminazione dell 'eccesso

di SOCl^ j il cloruro acido grezzo fu sciolto in 300 mi di diglime anidro. A questa soluzione fu aggiunta a temperatura ?

di -60?C e sotto azoto ed agitazione, una sospensione di litio tri. ter.butossialluminoidruro (53, 5 S? 0,21 mol) in 300

mi di digliene , goccia a goccia. Terminata l 'aggiun ta la temperatura fu elevata a -40?C e si aggiunse una soluzione di

53, 5 S d.i ammonio solfato in 85 mi di aoqua. A -20?C si aggiunsero etere dietilico e efe calite per agitare meglio la sospensione. Dopo un ' ora e mezza di agitazione vigorosa la sospensione fu filtrata ed il residuo lavato con etere dietilico. L'etere fu evaporato sotto vuoto mantenendo la temperatura esterna non superiore a 30?C. Alla soluzione di aldeide

RARMITAL1A CARLO ERBA S.p.A.

in diglime cos? ottenuta, si aggiunse sotto agitazione una . - 105 -soluzione di ammonio cloruro {13 gj 0?24 mol) in 30 mi di

acqua. Mantenendo la temperatura sotto 15?C si aggiunse una

soluzione di sodio cianuro (8,6 g; 0,22 mol) in 20 mi di acqua. Dopo 16 ore a temperatura ambiente la soluzione fu evaporata sotto vuoto. Il residuo fu sciolto in 100 mi di metanolo e saturato con ammoniaca gassosa a 0?C. La miscela fu

tenuta a riposo per due giorni in una beuta tappata. Il residuo fu ripreso con etere dietilico e la soluzione ottenutafu

filtrata e lavata a fondo con acqua. Dopo anidrifreazione

su Bodio solfato il solvente fu evaporato a secco. Il prodot?

,to grezzo fu trattato con acido cloridrico etanolico e precii

--pitato da dietiletere ottenendo il 6H, 6? (ciano-aminometil)? -dibenzo/b,d7pirano cloridrato ( 10 ,2 g; resa 21^) ? p.f . 96-,

-109?C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H, 6-(ciano-aminometil)-6-me til-dibenzo/(b ,d/pirano;

6H, 6- (ciano-aminometil J-l-metossi-dibenzo/b jd/pirano ;

6H, 6-(ciano-aminometil)-2-cloro-dibenzo/b,d7 pirano; .HC1 ,

'p.f . 102-120?C;

6H, 6- (ciano-aminometil )-2-f luoro-dibenzo^b,d7 pirano;

6H, 6-(ciano-aminometil )-2-nitro-dibenzo/b,d/ pirano; .HC1;

p.f . 87-1 11 ?C;

6H, 6-(ciano-aminometil)-2-metossi-dibenzo^b,d7 pi rano;

6H 6- ciano-aminometil -2-i - b d ano

FARMITALIA CAHLU tHBA a.p-rt.

6H , 6- ( ciano-aminome ti 1 )-2- trif luorome til-dibenz o/b , d7 pi rano ; 106 -6H, 6- (ciano-aminometil)-8-cloro-dibenzo/b , Spirano;

6H , 6- (ciano-aminome til )-8-fluoro-dibenzo7?,d.7 pi rano;

6H, 6- (ciano-aminome til )-8-nitro-dibenzo7b ,d/ pirano;

6H, 6- (ciano-aminome til )-8-me tossi-di benzo/b,d7 pirano;

6H, 6- (ciano-aminometil)-1 , 10-dimetossi-dibenzo/b ,d^ pirano;

. 6H, 6- (ciano-aminome ti l)-8, 9 , 10-trime tossi-di benzo/b jd/pirano.

Esempio 30

Una soluzione di NaOH in gocce (0 ,8 g; 0,02 mol) in metanolo

(10 mi) fu aggiunt a ad una soluzione di 6H, 6-carbossi-6-me=

til-2-cloro-dibenzo/b, espirano (5.5 ?; 0,02 mol ) in metanolo

(l00 mi) . Il solvente fu evaporato ed il residuo ripreso con

metanolo 99$? Il solvente fu evaporato , il solvente ripreso '

con metanolo 99$ ed il solvente evaporato ancora, ottenendo

6H, 6-carbossi-6-metil-2-cloro-dibenzo7b, ispirano sale sodico

'( 5 ? 9 ?5 0,02 mol ; resa 100$) ; p.f . > 250?C.

Analogamente furono ottenuti i seguenti composti :

6H, 6-carbossimetil-dibenzo/b, espirano sale sodico;

6H, 6-oarbossimetil-6-metil-dibenzo/b jd/pirano sale sodico;

6H, 6-(2-carbossi-etil )-dibenzo/b,d7pirano sale sodico.

Esempio 31

In un reattore anidro, sotto atmosfera di azoto, il 6H-diben= z{^b,^J?ran-6? one (30 g; 0,15 mol) fu sciolto in toluene a-,

nidro (100 mi). La miecela fu raffreddata a -60?C e fu aggiunta una soluzione 1,2 H di diisobutilalluminioidruro (DIBAH)

FARMJTALJA CARLO ERBA S.p.A'.

in toluene 050 ml) ? La temperatura fu tenuta a -60?C per 107

due ore poi si aggiunse acqua ( 150 mi) e de cali te (3 g) j la

miscela fu filtrata ed il residuo lavato con toluene. Lo strato organico fu separato, lavato con acqua, essiccato su

Na^SO^ anidro ed alfine evaporato a secco ottenendo un prodotto semisolido che fu cristallizzato da n-esano; il 6H, 6-idrossi-dibenzo/b , espirano (21 g; 0 , 106 mpl; resa l&f?) fu ottenuto come solido bianco ; p.f . 89~91 ?0?

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H, 6-idroBsi-1 -metossi-dibenzo^b , d/pirano;

6H , 6-idrossi-2-cloro-dibenz o^b , pirano ;

6H , 6-idrossi-2-f luoro-dibenzo/b , d ./ pirano ;

6H, 6-idrossi-2-ni tro-dibenzo/b ,d/ pirano ;

? !

6H, 6-idrossi-2-me tossi-diben zo/b , ispirano ;

6H,6-idrossi-2-trif luorometil-dibenzo^bjd/ pirano;

6H, 6-idrossi-8-oloro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-idrossi-8-f luoro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-idroesi-8-metossi-dibenzo^b , d/ pirano ;

6H,6-idrossi-1 , 10-dimetossi-dibenzo/b,d/ pirano;

6H,6-idroBsi-8 ,9 ? lO-trimetossi-dibenzo^/bjd/ pirano.

Esempio 32

Ad una soluzione di 6H-dibenzo^b ,d/piran-6-one (30 g; 0 , 153 ,

i

mol) in una miscela di 250 mi di etere dietilico anidro e

250 mi di benzene anidro, si aggiunse, goccia a goccia, a 0?C

una soluzione etanolica di reaente di Grinard preparata da

vmiLU entiA S.p.A.

bromo benzene (23 mi; 0,23 mol). La temperatura si lasci? - 108 -

risalire a temperatura ambiente e la soluzione venne agitata

per altre due ore. Dopo lavaggio con HG1 1 N e con acqua sino a neutralit?, per evaporazione Botto vuoto del solvente

si ottenne il 6H,6-idroBsi-6-fenil-dibenzo/b,d7 pirano (39 ?3

g; resa 94%) come olio giallo leggero.

?

Procedendo anlogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

j6H,6-idrossi-6-f enil-l-metoesi-dibenzo^,^/ pirano;

? 6H,6-idrossi-6-f enil-2-cloro-dibenzo^b,d/ pirano;

6H, 6-idrossi? 6-f enil-2-f luoro-dibenzo/b,d7 pirano; ,

6H,6-idro ssi? 6-f enil? 2-ni tro-dibenzo/b ,d/ pirano ;

I

6H,6-idrossi-6-fenil-2-metossi-dibenzo/b,d/pirano ;

6H,6-idrossi-6-f enil-2-trifluorometil-dibenzo/b,d7 pirano;

: 6H,6-idrossi-6-f enil-8-cloro-dibenzo^b,d7 pirano;

6H, 6-idrossi-6-f enil-8-f luoro-dibenzo/b,d7 pirano;

6H,6- i ir os s i - 6-f en i 1-8-n i tro -di ben zo/b , ?j p i ran o;

6H, 6-idrossi-6-f enil-8-metossi-dibenzo^b,d/ pirano;

6H,6-idrossi- 6-f en i 1- 1 , 10-di me t o s s i - di ben z o/b , d/ pi ran o ;

6H,6-idrossi-6-f enil-8,9 , 10-trimetossi-dibenzo^b,d7pirano.

Esempi di formulazioni

Formulazione 1: Compresse (50 mg)

Le compresse , del peso di 150 mg ciascuna e contenenti 50

mg di principio attivo , vengono preparate come segue:

Composizione (per 10.000 compresse)

6H, 6-carbossi-6-metil-2-cloro-dibenzo b,d7pirano 500 g

FARMITAUIA CARLO ERB?

Lattosio 710 g 109 -Amido di mais 237 , 5 g

Talco in polvere 37 , 5 g

T'.agnesio s te arato 15 g

Si mescolano il 6H, 6-carbosB?-6-metil-2-cloro-dibenzo7b ,d/

pirano, il lattosio e met? della quantit? di amido di mais

e si forza la miscela attraverso un setaccio di 0 , 5 mm di lu- ?

ce. Si sospende in acqua calda ( l 80 mi) l 'amido di mais ( 18

g); la pasta che ne risulta viene impiegata per granulare la

polvere. I granuli vengono essiccati , sminuzzati su un setaccio da 1 ,4 mm di luce , poi si aggiunge la rimanente quantit?

di amido, talco e magnesio stearato, si mescola accuratamente e si comprime mediante punzoni di 8 mm di diametro.

Formulazione 2: Iniezioni intramuscolari

Una composizione farmaceutica iniettabile fu preparata sciogliendo 150-500 mg di 6H, 6-carbOBsi-6-metil-2-cloro-dibenzo= ^b ,d7pirano sale sodico , in acqua sterile o soluzione fisiologica normale sterile ( 1-2 mi ) .

Analogamen te , vennero preparate composizioni farmaceutiche

iniettabili contenenti i composti gi? descritti negli esempi

precedenti .

Formulazione Capsule (50 mg)

6H, 6-e tossi carbonil- 6-metil-2-cloro--dibenzo^b, d^pirano 50 mg

Lattosio 2 8 m

FARMITAUA CARLO ERBA S.pA

Amido di mais 50 mg 110 -Magnesio stearato 2 mg

Totale 400 mg

Incapsulare in capsule di gelatina dura testa-corpo.

Formulazione 4 ? Supposte (50 mg) g/g

.6H, 6-carbossi-6-me til-2-cloro-dibenzo/b,d7pirano 0,05

Lecitina 0 ,07

Burro cacao 0 ,88

Totale 1 ,00 g

Formulazione 5 ? Crema mg/g

6H, 6-carbossi-6-metil-2-cloro dibenzo^b, Spirano 50 ,0

Petrolato Bianco 100 ,0

Alcole cetilstearili co 72,0

Olio minerale 60,0

Glicole polipropilenico 22 , 5

4- cloro? m-cresolo 1 ,0

Acqua depurata q. b. a 1 ,0 g

Formulazione 6 : Unguento mg/g

6H, 6-carbossi-6-metil-2-cloro- dibenzo/b,d/pirano 50 ,0

Olio minerale 50 ,0

Glicole propilenico 50 ,0

Petrolato q.b. a 1 ,0 g

Formulazione 7 ' Sciroppo

v ????? ?.pA.

6H,6-carbossi-6-metil-2-cloro-dibenzo/b , d J pirano 111 sale sodico 0, 5

Gomma adragante 1 }0

Ketile-j^idrossibenzoato 0, 135 g

Propile-?-idrossibenzoato 0 ,015 g :Poliossimetilen-sorbitan-monolaurato 5 g

Glicerina 30 B? 5 g Saccarosio 50 g

Aromi naturali q.s.

Acqua depurata q.b. a 100 mi RIVENDICAZIONI

1) Un composto di formula generale (i)

R , R

R

(I)

R R; XCH) -R

3 2 | n l

R

m cui

rappresenta a) ciano; b) un gruppo carbossilico o carbos-Bilico esterificato; c) -N?^*a , dove ciasouno di R ed

^?R a

b

R , che sono uguali o diversi, ? idrogeno o C -C . alchile

b 1 6

non sostituito , oppure R ed R ? presi asBieme all ' atomo

a b

di azoto al quale sono legati, formano un anello eterociclico, facoltativamente contenente un altro eteroatomo facoltativamente so?

"?,?,,,??? CARLO ERBA S, p.A.

-R

stituito con C -C . alchile oppure fenile; d) -CON?^ c - 11 2 -1 6

d

dova ciascuno di R ed E,, che sono uguali o diversi, ?

c d

idrogeno oppure C -C, alchile non sostituito sostituito

1 6

,R

con dove R ed R sono come definiti sopra, op-"N<Ra ? h

*b

pure R ed R, , presi assieme all'atomo di azoto al quale

c d

sono legati, formano un anello eterociclico facoltativamente contenente un altro eteroatomo scelto fra ossigeno,

azoto e zolfo e facoltativamente sostituito con C -C, al-1 6

chile o fenile; e) un anello eterociclico a 5 oppure 6

atomi, saturo od insaturo, legato al gruppo alchilico'od

al sistema henzopiranico mediante un legame carbonio-car=

bonio e contenente almeno un atomo di azoto e, facoltativamente , un altro eteroatomo scelto fra ossigeno, zolfo

e azoto, il quale ansilo ? non sostituito oppure facoltativamente sostituito con C -C alchile o fenile;

6

R ? idrogeno; idrossi oppure amino;

n ? zero, 1,2 oppure 3;

R rappresenta idrogeno; C -C. alchile facoltativamente soc 1 6

stituito con idrossi oppure con un gruppo -OCO-C C, alchile?oppure un gruppo fenile facoltativamente sostituito;

ciascuno di R B . R , R . R ed E., che possono essere ugua-3> 4? 5? 6* 7 o

li o diversi, ? scelto fra a") idrogeno; alogeno;

alo-C -C, alchile ; oppure C -C , alchile facoltativamente

1 6 1 o

sostituito con amino b" amino nitro; oppure -NHCON "a

?gMIT*UA CARLO ERBA S.pA

dove R 113 a ed. R,b sono come definiti sopra; c") -OR9 dove R9

? idrogeno, C ~0 alchile oppure C -C- alchenile ed i lo-1 6 2 6

ro sali accettabili in farmaceutica e veterinaria.

2) Un composto di formula (i) secondo la rivendicazione 1 in

cui

R ? idrogeno; idrossi o amino;

R^ ? un gruppo carbossilico libero o un gruppo carbossili co

XV

esterificato di formula -COOR' ^ dove R' ^ ? (a ) C^-C^

alchile non sostituito o sostituito con un gruppo

-N;^ a in cui R ed B, sono come definiti in rivendica-^ a ?l,

zione 1 oppure con un gruppo -(OCO) -Py dove X ? zero op-IV

pure 1 e Py rappresenta un gruppo piridilico; oppure (b )

un gruppo piperidilico non sostituito oppure metil- od

R

etil-eostituito; o R^ ? -IT^^a , dove R^ ed R^ sono come

b R

definiti in rivendicazione 1 , - oppure -CON<^ c dove R ed

^H, c

a

R, sono come definiti in rivendicazione 1 ;

d

R^ ? idrogeno; metile ; idrossimetile oppure fenile non sostituito;

ciascuno di R , R ed R ? , indipenden temente , idrogeno, clo-3 4 5

ro , flu?ro , . trif luororaetile , C -C alchile , nitro, amino

1 4

oppure un gruppo -0 R1^ in cui R1^ ? idrogeno oppure

C -C alchile;

1 4

ciascuno di R , R ed RQ ? , indipendentemente , idrogeno, alo-6 7 o

geno, nitro, amino, -RHCON^ a dove R ed R Bono come

\R a b

b

- '

^???,? ERBA S.pA

ve R'^ ? come definito sopra; 114 -n e zero, 1 oppure 2

ed i loro sali accettabili in farmaceutica o veterinaria.

3) Un composto di formula (i) secondo la rivendicazione 1 in

cui :

R ? idrogeno , idrossi oppure amino;

H, ? -COOH, -COOC2H5, -COOCHCCH^ , -COO -^Vc^ ,

-C00(CH ) -0C0 -O * -C00CH2?O ' - CON

V

dove R ed R sono come definiti in rivendicazione 1;

c d

R R

-COO(CH ) -N ^ a oppure -N^ a dove p ? 2 oppure 3 ed

2 p ?b

R ed R^ sono come definiti in rivendicazione 1;

R ? idrogeno, -CH , -CH OH oppure fenile non sostituito; 1

^ J ^

ciascuno di R , R ed R ?, indipendentemente, idrogeno, clo-3 4 5

ro, fluoro, metile, idrossi, C -C alcossi, amino oppure

1 4

ni tro;

ciascuno di R , R ed R_ ? indipendentemente fluoro , cloro ,

6 7 o

bromo, idrogeno, idrossi , C^-C^ alcossi , nitro , amino

oppure -NHCON^ a dove R ed R sono come definiti in ri-^R- a b

b

vendicazione 1 ;

n ? zero , 1 oppure 2;

ed i loro sali accettabili in farmaceutica e veterinaria.

4) Un composto scelto nel gruppo di:

6H , 6-ciano-dibenzo/b , d^ pirano;

6H 6-ciano-1-metossi?dibenzo b d" irano

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.

6H, 6-ciano-2-cloro-dibenzo/b,d/ pirano;

6H , 6-ciano-2-f luoro-dibanzo/b , d/ pirano ;

6H , 6-ciano-2-nitro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H , 6-ciano-2? ma tosBi-diben zo/b , d/pirano ;

6H,6-ciano-1 , 10-dimetossi-dibanzo/b , d/pirano ;

6H , 6-ciano-8 , 9 , 1 O-trimatos s i-dibanzo/b , ?f pirano ;

/

6H , 6-ciano-6-mati l-dibanzo/b , d/ pirano ;

bti , 6-ciano-6-matil-2-cloro-diban zo/b , d/ pirano j

6H ,6-ciano-6-mat il? 2- f luoro-dibanzo/b , d/pirano ;

6H,6-ciano-6? matil-1 , 10? dimatossi-dibenzo/b,d/pirano ;

?? ,?-?????-?-?????? 8,9, lO-trimetoBEi-dibenzo/b , d/pirano; 6H , 6-( 1 -piparazin il )-diban zo/b , d/ pirano ;

6H , 6-( 1-piperazinil )-2? cloro-dibanzo/b , d / pirano ;

6H , 6-( 1-piparazinil )-2-fluoro-dibenzo/b , d/pirano ;

6H,6-( 1 -piparazin il )-2-nitro-dibanzo/b, d/pirano ;

H , 6-( 1-piparazinil )-2? matoBsi? diban zo/b F d/ pirano ;

H,6-( 1-piparazinil)-1 , 10-dimet OSE i-diben zo/b, a/pirano; H,6-0 -piparazini 1 )-8 , 9 , 10-t rimatos si?diban zo/b , d/ pirano ; H,6-etossicarbon il? diban zo/b , d/ pirano ;

H,6-etos8?carbonil-1-matoBsi-diben zo/b, d/pirano;

H ,6-atossicarbonil-2-idro8 8?-diben zo/b , d/pirano ;

H,6-atoBB?carbonil-2-cloro? dibanzo/b , d/pirano ;

H,6-ato8B?carbonil-6? matil-2? cloro-diben zo/b , d/pirano ; H, 6-atoBB? carboni 1? 2-amino? diben zo/b , d/pirano ;

OMMLU tHBA S.pA.

6H ,6-etosB?carbonilmatil? dibanzo/b, d/pirano ;

6H, 6-etosB?carbonylmatil?2-cloro-diben zo/b, d/pirano ;

6H,6?etossicarbonilmatil? 2? fi uoro-diban zo/b , d/pirano ;

6H,6-etosB?carbonilnietil?2-nitro-diben zo/b, d/pirano ;

6H , 6-etosB?carbon ilmat il? 2? amino-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6? etossicarbon ilmat il? 2-matoEB?-diban zo/b , d/pirano;

6H, 6-et OBBicarbonilmet il- 2-idro ssi? dibenzo/b, d/pirano;

6H ,6-atoBB?carbonilmatil-1 , 10-dimetosB?-diban zo/b, d/pirano;

6H,6-ato8B?carbonilmatil-8, 9, 10-trimato6si~dibenzo/b , d/pirano ; 6H , 6-atos eicarbon ilmat il-6-mati l-diban zo/b , d J pirano ;

6H, 6-atoBSicarbonilmatil-6? matil-2-cloro-dibenzo/b, d/ pirano ; 6H , 6-atoesicarboni?mati 1-6-meti 1-2-f luoro-dibanzo/b , d / pirano ; 6H ,6-atoBB?carbonilmatil? 6? metil? 2? nitro-diban zo/b, d/ pirano ;

6H,6-atosB?carbonilmatil-6-matil-2-amino? dibanzo/b, d/pirano;

6H,6-etoBB?carbonilmatil-6? matil? 2-matoBsi? dibanzo/b ,d/pirano ; 6H, 6-atoBB? carboni lmatil-6-ma ti 1-2-idroBsi? dibanzo/b, d/pirano; 6H,6?(2?atoesicarboni lati l)?dibanzo/b , d/pirano;

6H, 6-( 2-atOBB?carbonilatil')-2-cloro? dibanzo/b , d/pirano ;

6H,6-( 2-atosB? carbonilat il )-2-f luoro? dibanzo/b , d/ pirano ;

6H , 6-( 2-ato6sicarbonilet il )-8 , 9 f 10-trimatosBi? dibanzo/b , d/ pirano ; 6H, 6-(2-atoBS? carbonilat il )-6-matil-diban zo/b , d/pirano ;

6H , 6-( 2-dimatilaniinoatoBB?? carbonil )? dibanzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-( 2-dimatilaminoatoBS?-carbonil )-2-cloro? dibanzo/b, d/ pirano ; 6H, 6-( 2-dimat ilaminoatosB i?carbonil )?2- f luoro-diban zo/b , d/ pi? reno;

FARMITAUA CARLO ERBA S.pA.

6H,6-(2-dimetilaminoetoBB?-carboni?)? 2-nitro-dibenzo/b r d/pirano ; - 117 -6H , 6-(2-dimetilazninoetoBsi-carboni?)-2-metosE?-dibenzo/brd/pirano;

6H , 6-( 2-dimet ilaminoetOEBi-carbonil )-2-idroBsi-dibenzo/b , d/pirano;

6H , 6-( 2-dimetilaminoetoBB?-carbonil )-2-amino-dib8n zo/b, d/ pinano;

6H,6-(2-dimetilaminoetoBB?-carbonil)-1 , 10-dimetoBB?-dibenzo/b, d/pirano ;

6H , 6-( 2-dimet ilarainoetoBEi-carbonil )-8 , 9, 1 O-trimetoBBi-dibenzo/b , d/pirano ; 6H , 6? ( 2? dimet il aminoe tossi? carboni 1 )? 6? met il?

-dibenzo/b, d/pirano ;

6H, 6-( 2-dimet il aminoetoEsi-cabonil)-6-etil-dib9nzo/b, d/pirano;

6H,6-(2-dimetilamino-atOESi-carbonil)-6? meti 1-2? idrosei? dibenzo/b, d/pirano ;

6H ,6-( 2-dimet il amino? etossi-carbonil)? 6? metil? 2? amino? diben?

zo/b , d/ pirano

6H , 6-( 2-dimet ilaminoetosei? carboniime til )? dibenzo/b , dj pirano ;

6H , 6-( 3-piridilmet i lenoesi? carbonilmet i 1 )-diben zo/b , d/ pirano ;

6H , 6- ( 3-pi ri di Ime t i 1 eno s B?- carbon i Ime t i 1 )-6-ae t i 1-di ben zo/b f d/

pirano;

6H,6-carboB8i?6-metil-2-cloro-dibenzo/b, d/pirano;

6H,6-carboBsi-6-metil? 2-fluoro-dibanzo/b, d/pirano;

H , 6-carboBBi? 6? metil? 2-nitro? dibenzo/b , d/pirano ;

H , 6-carboBBi? 6? met il-2? met OBsi-diben zo/b , d/ pirano ;

H, 6-carbosBi? 6-metil-2-trifluorometil-diben zo/b, d/pirano;

6H,6-carboBsi? 6-metil-1 , 10-dimatOBB?-dibenzo/b, d/pirano; - 118 -6H ,6-carboBS?-8, 9, 1Cl-trimetOBsi? diben zo/b, d/ pirano ;

6H , 6? carbos eimet i 1? diben zo/b , d/pi rano ;

6H, ?-carbossime t il- l-metossi-dibenzo/b, d/pirano ;

6H , 6? carbosEimetil? 2-cloro? dibenzo/b , d/ pirano

6H , 6-carboBB?met il? 2-f luoro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-carbossimetil-2-nitro? diben zo/b, d/pirano ;

6H , 6-carbossiinet il-2-metoBsi-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-carbo8B?met il? 2? tri fluoromet il? dibenzo/b, d/ pirano ;

H , 6? carbo B S i me t i 1? 8-c 1 or o? diben zo/b , d/pi r an o ;

H, 6-carboBB?metil? 8? f luoro-dibenzo/b , d/pirano ;

H,6? carbosB?metil-8-nitro? diben zo/b, d/pirano ;

H , 6-carbossimetil? 8-metossi? dibenzo/b , d/ pirano ;

H, 6-carboBBimetil? 1 , 10M?imetosB?-dibenzo/b, d/pirano;

H, 6-carboBsiaetil? 8,9? 1 O-itrimetossi-diben zo/b, d/pirano ;

H, 6-carbos Bime t i 1?6?meti1?diben zo/b , d/ pirano ;

H , 6-( 2-carboBBiet il )? dibenzo/b , d/pirano ;

H , 6-( 2-carbossi-eti 1 )-2-cloro-dibenzo/b , d/ pirano ;

H, 6-( 2-carboBB?-et il )-2-f Inoro? dibenzo/b , d/ pirano ;

H, 6-( 2-carboeBi? et il )-2-nitro-dibenzo/b , d/ pirano ;

H,6-(2-carboBsi?etil)? 2?metOBBi?dibenzo/b, d/ pirano ;

H,6-(2-carbossi-etil)-1 , lO-dimetossi? dibenzo/b, d/pirano ;

H, 6-(2-carboBsi-etil)-8, 9? 10-trimetossi? dibenzo/b, d/pirano;

H, 6-amino-meti 1 -dibenzo/b, d/pirano;

H, 6-amino-metil-2-cloro? dibenzo/b, d/ pirano

FARM ITALIA CARLO ERBA S. Pi -A.

6H,6-aminometil-2-fluoro-dibenzo/b, d/ pirano ; 119 -6Hf6-aminometil-2-metOBE?-dibenzo/b, d/pirano;

6H, 6-aminometil-2-idroEsi-diben zo/b , d / pirano ;

6H, 6- aminone ti 1-1 , 10-dimetoBsi-dibenzo/b, d/pirano;

6H,6-aminometil? 8, 9j 1 O-trimetossi? diben zo/b, d/pirano ;

6H , 6-( 2-met il amino-et il )? dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-(3-metilam in o-propil)-dibenzo/b, d/pirano;

6H,6-(3-metilamino? propi l)-1-metosB?? diben zo/b, d/pirano;

6H,6-(4-piperidinil)-dibenzo/b, d/pirano ;

6H,6-( 1-idroBsi-2? tert-buti lamino? et il)? dibenzo/b , d/pirano ;

6H,6-( 1-idrossi-i-2-tert-butilamino? etil)-2-cloro-dibenzo/b,d/pi

reno;

6H, 6-( l-idrossi-2-tert-butilamino? etil )?2-metosBi-diben zo/b fd/

.pirano;

6H , 6- ( 1 -i dr o B B i? 2- 1 e rt-but i lamino-e t i 1 ) - 1 , 10-dime t o ? B i-di ben?

zo/b, d/pirano;

6H , 6? ( 1-idroBsi-2-tert-butilamino? etil)-8, 9? 10-trimetoBsi-di?

ben zo/b, d/pirano,

e i loro sali farmaceuticamente o veterinariamente accettabili.

5 ) Processo per la preparazione di composti secondo ciascuna

delle precedenti rivendicazioni , detto processo coraprendent e :

a') la reazione di un composto di formula (il)

(il)

R3 R2 R1 2

in oui R ? un atomo di alogeno opsure un gruppo idrossi;

12

R' ? idrogeno , C ? C alchile non sostituito oppure un grup-2 1 6

po fenilico facoltativamente sostituito ed R , R , H . R-,

. -3 4 5 & R^ ed Rg sono come definiti | nella rivendicazione l ,con un cianuro di un metallo alcalino oppure con un C -C -alchil->a

silil-cianuro oppure con una araina di formula ?? ^ , dove Rb

R e R sono come definiti nella rivendicazione 1. ottenendo ? a b

cos? un composto di formula (i) in cui n ? zero; R ? -CN op-

? //R a

pure -Nv dove R e R sono come definiti nella rivendica- .

N R? a b

zione 1; R ? idrogeno, C,-C^ alchile non sostituito oppure 2 '1 6

un gruppo fenilico opzionalmente sostituito ; ed. R , R , R ,

3 4 5 R, t R ed R? sono come definiti nella rivendicazione 1 ;

6? 7 8

oppure

b? ) la reazione di un composto di formula (ili )

R ~ s R ,

?<X /

I _il _ c

k8

?

YO (III )

R

in cui T ? un atomo di alogeno; R' ? idrogeno, C -C- alchi- - 121 -2 1 6

> le non sostituito oppure un gruppo fenilico facoltativamente

* sostituito ed R , R , R_, R . , R ed RQ sono come definiti so-3 4 5 ? 7 S

pra , con un cianuro di un metallo alcalino , ottenendo cos?

un composto di formula (i) in cui n ? zero , R^ ? idrogeno,

C -C, alchile non sostituito oppure un gruppo fenilico facoltativamente sostitui to; R^ ? -CN ei By R^, R^ , R^, R^ ed Rg

sono come definiti sopra; oppure

c) la reazione di un composto di formula (il) , dove R^ ?

idroBsi; R'_ ? idrogeno, C -C - alchile non sostituito oppu-2 1 6

re un gruppo fenilico facoltativamente sostituito; R , R ,

3 4

R , R-, R ed R? ???? come definiti sopra, con un reattivo

y 6? 7 8

di Wittig di formula (iV)

(-)

E-CH-(CH) -R (IV)

in cui Vni 1

R ? come definito sopra; n ? zero, 1 oppure 2; E ? (CJ? ) P-1 1 6 p 3

O

oppure un gruppo (R ?)^!1? , dove ciascuno di R^ pu? essere indipendentemente C ?C, alchile oppure fenile ed R' ? idro?

1 6

geno oppure amino ottenendo cos? un composto di formula (i)

in cui n ? 1, 2 oppure 3; R? idrogeno oppure amino, dove

allorch? R ? amino esso non ? mai legato all 'atomo di carbonio in o4 . alla posizione 6 dell 'anello benzopiranico ; R^

? idrogeno, C ~C alchile non sostituito od un gruppo fenili-1 6

co facoltativamente sostituito; R , R , R , R , R , R ed R

1 3 4 5 6 7 o

FARM ITALI A CARLO ERBA S.p-A.

d.) la ciclizzazione di un comoosto di formula (V) - 122 -

N - 3

(V)

f-.?* A 7 U, y (CH)

7 -A Rr

1 n J

RA R

in cui A ? R^, deve ? come definito sopra, oppure un gruppo carbossilioo protetto ed n, R, R^, R^, R^, R^, R^, R^ ed

Rg sono come definiti sopra e 1' allontanamento dei gruppi protettivi, se presenti, ottenendo un composto di formula (i) in

cui n, R, R , R , R , R , R , R. , R ed H. sono come defini-1 2 3 4 5 6 7 o

ti sopra, oppure

e) la ciclizzazione di un composto di formula (Vi)

5 R

v/-C -C ,-a [chi le

H 1 6

(VI)

'3 R 2

in cui R1 ? idrogeno, C -C alchile non sostituito oppure

2 1 6

un gruppo fenilico facoltativamente sostituito; R ha i significati precedentemente attribuiti a R^ ai punti a), b)

ocDure e), ed n, R ,R ,R ,R^,R e R_ sono come definiti sopra,

3 4 5 6 7 0

ottenendo cos? un composto di formula (l) in cui R ? idrogeno;

e, se R ha i significati precedentemente attribuiti a R^ ai

punti a) 0 b), R^ ? un gruppo carbossilico libero oppure, se

je), anche R^ ha i significati di cui al punto e); ? idro- 123 )

geno,C -C alchile non sostituito oppure un gruppo fenilico

1 6

opzionalmente sostituito e n,B ,R ,E ,R ,R e R sono come

3 4 5 o i o

definiti sopra e, se desiderai o , la trasformazione di un composto

di formula (i) in un altro composto di formula (i) e/o, se desiderato, la salificazione di un composto di formula (i) oppure l'ottenimento di un composto libero di formula (l) da un suo

sale e/o, se desiderato, la separazione di una miscela di isomeri nei singoli isomeri.!

6) Una composizione farmaceutica o veterinaria contenente un

opportuno veicolante e/o diluente e, come principio attivo,

un composto di formula (i), ini accordo con la rivendicazione

1, ? un suo sale farmaceuticamente o veterinariamente accettabile.

FARM1TAUAI CARLO ERBA S.p.A.

l?Uf ci ai e ant

\ ho

?

SIGILLO dell'Ufficio Ufficio Brevetti

25 Southampton Buildings, Brevett i

Londra .

X \xs

lo, il sottoscritto, ufficiale debitamente autorizzato secondo l'Articolo 62(3) della Legge sui Brevetti e Modelli 1907, a firmare e rilasciare certificati per conto del controllore Generale, col presente certifico che qui allegata ? una copia fedele dei documenti depositati \ n origine insieme alla domanda di brevetto in essi identificata.

In testimonianza sottoscrivo il

8 giorno di ottobre 1981

Sigi Ilo

LLU U Cl J U l UUL V b l i l I -J / ( _ _ _

14 SETT 1981

Modulo per brevetti No. 1/77

(Articoli 6, 16, 19)

X ?' ? . 1981

Il Capo L i 0 *0 15 SETT 8l 5557 BREV Q007.00 dell?Ufficio Brevetti 2//10

25 Southampton Buildings

London WC2A 1AY

8127718

RICHIESTA DI CONCESSIONE DI UN BREVETTO

La concessione di un brevetto ? richiesta dal.sottoscritto sulla base ? della presente domaiida

I Riferimento del Richiedente od Agente (si prega di inserirlo se c'?) - ? ?. ., ???'_ ;_ ;_ P2738 _

II Titolo dell'invenzione

"NUOVI DIBENZO[b,d]PIRAN DERIVATI E PROCESSO PER LA LORO PREPARAZIONE"

inFRichiedente ? Richiedenti (vedi nota 2)

Nome (Primo o solo richiedente) Farmitalia Carlo Erba S.p.A?-Ip??ri?Zb Via Cario Imbonati 24/ 20159 Milano, Italia

M?kl?n?iit? : Italiana

'Nome (del secondo richJedente,jse pi? di-uno)

Indirizzo

Nazionalit?

IV Inventore (vedi nota 3)

(b) viene fornita una dichiarazione su Modu ? _ Brevetti n? 7/77 _

V Autorizzazione di. Agente (vedi nota 4 ) Pec Autor i zzazione Genera le

71 Indirizzo :di Servizio (ved$? nota 5 ) J *A* KEf/,p & c0* ?

14 South Square,'

Gray ' s I nn

_ _ _ _ London _

VII Dichiarazione di priorit? (vedi nota 6)

Paese data di deposito Domanda numero

Nessuna

Vili La domanda rivendica una data anteriore secondo i paragrafi 8(3), 12(6), 15(4) o 37(4) (Vedi nota 7)

Precedente domanda 0 numero di brevetto e data di deposito

IX Lista di controllo (da compilarsi dal richiedente od agente)

A La domanda contiene il B La domanda quale depositata ? seguente numero di fogli accompagnata da

1 Richiesta 1 foglio T Documento di priorit? NO

2 Descrizione 68 fogli 2 Traduzione del documento di priorit 3 Rivendicaz. 9 fogli NO

4 Disegni 0 foglio 3 Riehiest? di ricerca NO

'4 Diehiarazione. ?nventore e diritto 5 Riassunto 0 fogli alfa domanda S I

5 Autorizzazione separata NO

XI Firma (Vedi nota 8)

J ? A. Kemp & Co .

Agent i Autor i zzat i

Per autor i zzaz i one genera l e

NOTE . ' ' ' ?:?.,? f. '

1 Questo modulo, dopo completato, dovrebbe essere portato od inviato al l'Ufficio Brevetti insieme alla prescritta tassa e due copie della descrT zione dell'invenzione.

2 II nome, indirizzo e nazionalit? di ciascun richiedente deve essere indicato negli appositi spazi inIII. Nomi di persone fisiche dovrebbero essere indicati per intero. Societ? dovrebbero essere indicate c.on la lo ro ragione sociale. Se ci sono pi? di due richiedenti l'informazione concernent? il terzo (ed ulteriori) richiedenti dovrebbe essere data su un foglio distinto.

3 Quando il richiedente o richiedenti ? /sono il solo inventore o gli inventori congiunti, la dichiarazione (a) a tale effetto

in IV dovrebbe essere completata e la dichiarazione alternativa (b) cancelli ta. Se, tuttavia, questo non ? il caso, la dichiarazione (a) dovrebbe essere cancellata e verr? quindi richiesta?una dichiarazione da depositarsi su Modulo Brevetti n? 7/77

? Se il richiedente desidera nominare un agente, il suo nome e ^ indicizzo del suo luogo di attivit? saranno indicati negli appositi spazi in V ? VI; tale indicazione verr? considerata come autorizzazione per l'agente i proseguire la domanda fino alla concessione del brevetto e di fare qual, siasi prestazione per qualsiasi brevetto cos? concesso.

> Se non viene nominato un agente autorizzato, si deve indicare in VI un .ndirizzo di servizio nel Regno Unito al quale tutti i documenti ed avvisi lossano essere inviati. Si raccomanda di fornire un numero telefonico, se :'?.

La dichiarazione di priorit? in VII dovrebbe indicare la data del prendente deposito ed il paese in cui esso ? stato fatto ed indicare il nume-0 di deposito, se ? disponibile.

Quando una domanda ? stata fatta ai sensi degli articoli 8(3), 12(6), 5(A) o 37(A), l'articolo appropriato dovrebbe essere identificato in Vili d il numero della precedente domanda o-qualsiasi brevetto concesso su

1 essa dovrebbe essere identificato.

Un agente pu? firmare solo quando precedentemente autorizzato. Una spressa autorizzazione firmata dal richiedente deve essere ricevuta dall'Uf icio brevetti prima dello scadere di 3 mesi dalla data di deposito.

Si attira l?attenzione del richiedente alla desiderabilit? di evitare 1= ubblicazione di invenzioni relative a qualsiasi articolo, materiale o dipositivo avente per scopo od atto all?impiego bellico (Legge Ufficiale sui egreti, 1911 e 1920). Inoltre, dopo che una domanda di brevetto ? stata deositsta all'Ufficio Brevetti, il Capo dell'Ufficio considerer? se la publicazione o comunicazione dell'invenzione dovrebbe essere proibita o limi, ata sotto l'articolo 22 della Legge ed informer? il richiedente se tale rolbizione ? necessaria.

1 Ai richiedenti residenti nel Regno Unito si ricorda anche che, secondo Janto previsto dall'articolo 23, le domande non possono essere depositate Ll'estero senza permesso scritto ed a meno che una domanda di brevetto sia -ata depositata non meno di sei settimene prima nel Regno Unito per la -essa invenzione e nessun ordine con la proibizione della pubblicazione di comunicazioni su di essa sia stato dato o stato ricevuto un qualsia - ordine in tal senso.

FC 63/a

La presente invenzione si riferisce a nuovi dibenzo^/bfd/ piran. -1-

derivati, ad un processo per la loro preparazione ed a compo-

sizioni farmaceutiche o veterinarie che li contengono.

I oomposti dell 'invenzione posseggono la formula generale (i)

(I)

3 R (CH) -R

I n 1

in oui

./ A a

? a) ciano; b) -CON,^ ? dove oiascuno di R^ ed R^, che

h

sono uguali o diversi, ? idrogeno oppure C -C. alohile non

1 6

sostituito; oppure R^ ed R^, presi assieme all'atomo di azo-

to al quale sono legati, formano un anello eterociclico, fa-

coltativamente contenente un altro eteroatomo scelto fra ossi-

geno, zolfo ed azoto e facoltativamente sostituito con C -C .

1 6

alohile oppure fenile; c) un gruppo carbossilico o carbossi-

R?

lioo esterificato; d) -COR/ a , in cui ambedue R' ed R'

R'o a b

oppure uno solo di R' ed R' , mentre l'altro ? idrogeno,

& 0 _

?

/ &

sono C -C, alchile sostituito da , dove R ed R so-1 6 ^R a b

,R ? b

no come definiti sopra; e) ?E in cui R ed R sono oo?

^?R, a b

b

me definiti sopra; oppure f) un anello eterociclico a 50

6 atomi eaturo od insaturo, legato alla catena alchilica od -2-al sistema benzopiranico tramite un legame carbonio-carbonio, contenente almeno un atomo di azoto e, facoltativamente', un

altro eteroatomo scelto fra azoto, ossigeno e zolfo il quale anello ? facoltativamente sostituito con C -C. alchile oppu-1 6

re fenile}

E ? idrogeno, idrossi oppure amino;

n ? zero, 1, 2 oppure 3;

rappresenta idrogeno; C^-C^ alchile facoltativamente sostituito con idrossi oppure un gruppo -OCO-C -C,.alchilej

1 6

oppure un gruppo fenilico facoltativamente sostituito;

ciascuno di R , H , R , R-, R ed R_, che possono essere u-3 4 5 o 7 o

guali o diversi, ? scelto fra a*') idrogeno; alogeno; alo--C -C- alchile oppure C -C,.alchile faooltativamente sosti-1 6 1 6

?Ba

tuito da amino; b?) amino; nitro oppure -NHCOE- , dove

R ed R sono come definiti sopra; o") -OR dove R ? idroa b 9 9

geno, C -C, alchile oppure C -C, alchenile;

l o 2 6

alle condizioni che:

1) R^ ? come definito 3opra ai punti a), b) e c) solo allorch? R ? idrossi oppure amino e/o n ? 3 e/oR^un gruppo fenilico facoltativamente sostituito e/o almeno cinque di R^,

R., R_, R-, R_ ed R_ sono diversi da idrogeno e/o almeno

4 5 6 7 8 E

uno di R , R . R , R., R ed RQ ? -NHCOR/ a , dove R ed

3 4 5 6 7 8 '?vH, a

b

R^ sono oome definiti sopra;

2) R ? idrogeno solo quando R ? come definito sopra ai pun

ti d), e) ed f) e/o n ? 3 e/o ? un gruppo fenilico facol -3-tativamente sostituito e/o almeno cinque di H , R , R . R.,

3 4 5 6

R_ ed Rn sono diversi da idrogeno e/o almeno uno di H . R ,

7 8 ' 3 4

H . R., R_ ed R_ ? -NHCON^a dove R ed sono oome defi-5 6 7 8 \R a

ni ti sopra;

3) n ? differente da 3 soltanto quando ? come definito sopra ai punti d) , e) ed f) e/o R ? idrossi oppure fcaino e/o

R^ ? un gruppo fenilico facoltativamente sostituito e/o almeno cinque di R , R . , Re, R^, R_ ed RD sono diversi da idro-3 4 5 6 7 8 R

t / a

geno e/o almeno uno di R_ , R? , R_, R,. R? ed R_ ? -NRCO?TC

' 3 4 5 6? 7 8

dove R^ ed R^ sono come definiti sopra;

4) Rg ^ diverso da un gruppo fenilico facoltativamente sostituito soltanto quando R^ e come definito sopra ai punti d)fe) ed f) e/o R ? idrossi oppure amino e/o n ? 3 e/o alieno cinque

di R , R , R , R , R ed RQ sono diversi da idrogeno e/o al-3 4 5 6 7 8 R

/ a

meno uno di R, , R, , R , R., R_ ed R_ ?-NHCONC _ ? dove R 3 4 5 6 7 8 a

D

ed R^ sono come definiti sopra;

5) quattro di R , R , R_, R,, R_ ed R_ sono idrogeno solo

3 4 5 6 7 o

quando almeno uno di R_, R., R_, R., R? ed RQ ? -NHCOIi^ a

3 4 5 6 7 8 \

dove R ed E, sono come definiti sopra e/o R ? come dea o 1

finito sopra ai punti d) , e) ed f) e/o R ? idrossi oppure amino e/o n ? 3 ?/o R^ ? un gruppo fenilico facoltativamente sostituito;

R

./ a

6) nessuno di R , R , R , R^?? R_ ed RQ ? -JTHCOir , dove

3 4 5 6 ( o D

R ed R sono come definiti sopra, solo quando almeno cinque

a 6

di 8 , E , S , R>, H ad E. sono diversi da idrogeno e/o R -4-3 4 5 ? 7 ? 1

? come definito sotto d), ed f) e/o R ? idrossi oppure amino

e/o n ? 3 e/o R^ ? un gruppo fenilico facoltativamente sosti? tuito ed i loro sali accettabili in farmaceutica e veterinaria.

riinvenzione include anche nei suoi scopi tutti i possibili isomeri, stereoisomeri ed isomeri ottici e le loro miscele

ed i metaboliti ed i precursori o bioprecursori metabolici

dei composti di formula (i).

I gruppi alchilici ed alchenilici poseono essere gruppi a

catena lineare o ramificata.

Un atomo di alogeno ? preferibilmente fluoro, cloro o bromo.

Un gruppo C -C, alchile ? preferibilmente metile, etile, pro-1 6

pile, isopropile, butile,sec -butile oppure terz-butile, preferibilmente metile od etile.

Un gruppo alo-C S, alchile ? preferibilmente un gruppo tri-1 o

alo-C ?C-alchile, preferibilmente trifluorometile.

1 o

Un gruppo C -C - alchenile ? preferibilmente vinile oppure

2 6

allile, preferibilmente allile.

Quando R^ ed R^ presi assieme all'atomo di idrogeno al quale

sono legati, formano un anello eterociclico, questo pu? essere per esempio un anello eteromonociclico insaturo a cinque

o sei atomi e.g. pirrolo, pirazolo, imidazolo, diidropiridina, diidropirazina, 1,4-ossazina oppure 1,4-tiazina oppure

un anello eteromonociclico saturo a 5 oppure 6 atomi, e.g.

pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina. -5-

Quando n ? diverso da zero, il gruppo -(CH) - pu? essere per

k n

esempio un gruppo soelto fra -CH^- , -CH- , -CH -CH- ,

OH OH

-CH -CH -CH - , -CH -CH-CH -, -CH -CH-CH- ; ureieribilmen-2 2 2 2 AH 2 2 2 AH

te esso ? scelto fra -CH - , -CH -CH - , -CH -CH -CH - ,

2 2 2 2 2 2

-fH-CH - .

OH

Quando R^ ? un gruppo carbossilico esterificato esso e prefe-

ribilmente il gruppo -COOR^ dove R ? ? *??? dove R

11

? idrogeno, metile od etile;

oppure R e C -Q . alobile facoltativamente sostituito da

10 1 6

(a'" ) -H^^a in cui R ed R, sono come definiti sopra;

\Rb a ?

(vf Jf5^!

(o,n) -OCO ?^ J oppure (d'") -NHCO-|h J

Quando R^ rappresenta un gruppo fenilico sostituito, l'anel-

lo fenilico pu? essere sostituito preferibilmente da uno o

pi? fluoro, cloro, idrossi e metossi.

I sali dei composti di formula (i) accettabili in farmaoeuti-

oa e veterinaria includono quelli formati con un acido inor-

ganico, e.g. acido cloridrico o solforico oppure con un aci-

do organico e.g. citrico, tartarico, malico, maleico, mande-

lico, fumarioo o metansolfonico oppure con una base inorgani-

ca e.g. idrossido di sodio, potassio, calcio o alluminio op-

pure un carbonato o bicarbonato di un metallo alcalino o al-

calino terroso oppure con una base organica, tipicamente lina

amina organica e.g. lisina, trietilamina, procaina, dibenzil- -6-amina, R-benzil-beta-fenetilamina, R,R'-dibenzil-etilendiamina , deidroabietilamina, R? etil? piperidina, di etano lamina,

N-metil-glucamina oppure tris-idrossimetil-aminometano.

Composti preferiti dell'invenzione sono i composti di formula (i) in oui:

R ? idrossi oppure aminoj

R^ ? un gruppo carbossilioo libero oppure un gruppo carbossilioo esterificato di formula -COOR'^ , dove R'^ ?

/(aIV\J C -C alobile non sostituito oppure sostituito da un

1 4

?

gruppo -N^ a , dove R ed 1 sono come definiti sopra,

oppure da un gr ?uppo -(,0C0/; -Py, dove X ? zero oppure 1 e Py

A

rappresenta un gruppo piridilico; oppure (b^ ) un gruppo piperidilico non sostituito oppure metil- od e'til-sostituito;

oppure R^ ? A dove R^ ed R^ sono come definiti sopra|

>R b

/ c

oppure -COR , dove R ed R sono come definiti sopra:

\R, c d

d

Rg ? idrogeno, metile, idrossimetile oppure fenile non sostituito;

ciascuno di R^, R^ ed R^ ? indipendentemente idrogeno, cloro, fluoro, trifluorometile, C -C alchile, nitro, amino oppure

1 4

un gruppo -OR' dove R' ? idrogeno o C -C alchile;

9 9 1 4

ciascuno di Rg, R ed Rg ?, indipendentemente, idrogeno, alogeno, nitro, amino, -RHCOR^^ , dove R ed R^ sono come

b

definiti soora; onoure un grupoo -OR' dove R1 ? come defi-9 9

nito sopra;

n ? zero, 1 oppure 2; ed i loro sali accettabili in farmaceu-7-tica o veterinaria.

Composti particolarmente preferiti dell'invenzione sono i composti di formula (i) in cui:

R ? idrossi oppure amino;

R ? -COOH -COOC2H -COOCH(CH )g -COQ^

?OCO ?XN. -COOCH

dove H ed R, sono come definiti sop

d

R .R ,-ra c o?

-COO(CH ) -Ir oppure -Ir , dove p ? 2 oppure 3 ed R

2 P R. '?'?R, a

b b

ed R^ sono come definiti sopra;

R ? idrogeno, -CH , -CH OH oppure fenile non sostituito}

u J *

ciascuno di R , R ed H ?, indipendentemente, idrogeno, clo-3 4 5

ro, fluoro, metile, idrossi, C -C. alcossi, amino oppure ni-

1 4

tro;

ciascuno di R,, R ed R_ ?, indipend?ntemente, fluoro, cloro,

6 7 o

bromo, idrogeno, idrossi, C -C.alcossi, nitro, amino oppure

/ ? a 1

-NHCOIT , dove H ed R sono come definiti sopra;

S a D

D

n ? zero, 1 oppure 2 ed i loro sali accettabili in farmaceutica o veterinaria.

Esempi specifici di composti dell 'invenzione sono i seguenti:

6H , 6-^1 - (4-me til-pi perazini 1 )^-dibenzo/b , d7 pirano ;

6H, 6-/j- (4-f enil-piperazinil)y-dibenzo^b , ispirano;

6H,6-diisopropilamino-dibenzo/b,d7piranoj

6H, ?-de te rz-butilamino-dibenzo/b,d7 pirano;

6H,6-(1-piperazini1)-1-metossi-di "benzo^ ,d7pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-2-oloro-dibenzoTb,d7pirano}

6H,6-(1-piperazinil)-2-fluoro-dibenzoTb, pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-2-nitro-dibenzoTb,Spirano;

6H , 6- ( 1 - pi p er a z in i 1 ) - 2-me to s si -diben z o/b , d/pi ran o ;

6H, 6- ( 1-piperazinil)-2-trif luorometil-dibenzo/b, dj pirano; 6H, 6-(l-piperazinil)-8-ol oro-dibenzo/b,d7pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-8-fluoro-dibenzo^b,d Jpirano;

6H , 6- ( 1 -piperazinil ) -8-me tossi-di benzo/b , ?] pirano ;

6H, 6- ( 1-piperazinil )-1 , lO-dimetossi-dibenzoTb, Spirano; 6H, 6- ( 1 -piperazini 1 )-8 ,9 ? 10- triine tossi-dibenzo/b , d/ pirano ; 6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-1-metossi-dibenzo/b, ?]pirano; 6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-2-c?oro-dibenzo/b,d/pirano; 6H,6-(1-piperazini1)-6-meti1-2-fluoro-dibenzo/b,di/pirano; 6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-2-nitro-dibenzo/b,d7pirano; 6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-2-metossi-dibenzo/b, pirano; 6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-2-trifluorometil-dibenzo/b,<3/ pirano;

6H,6-(1-piperazini1)-6-meti1-8-cloro-dibenzo/b,d/pirano; 6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-8-fluoro-dibenzo/b,d/pirano; 6H, 6- ( 1-piperazinil)- 6-me til-8-nitro-dibenzo/b,d7 pirano; 6E , 6- ( 1 -pi peraz ini 1 ) - 6-me ti 1-8-me to s si -di ben z o/b , d/ pi rano ; 6H, 6- ( 1-piperazinil) -6-me til- 1 , lO-dimetossi-dibenao/b,d/ pirano;

6H, 6- (1-piperazinil ) -6-me ti 1-8 , 9? 10 trimetossi-dibenzo/D,d/ pirano;

6H, 6- ( 1-piperazinil ) -dibenzo/b , pirano ; -9-

6H , 6-aminome til-dibenzo^b , pirano 5

ed i loro sali accettatili in farmaceutica e veterinaria.

I composti della presente invenzione possono essere prepara-

ti mediante un procedimento ohe comprende:

a) il far reagire un composto di formula (il)

(II)

12

dove R ? un atomo di alogeno 0 un gruppo idrossi; R' ?

12 2

idrogeno, C - C, alchile non sostituito oppure un gruppo fe-1 6

nile facoltativamente sostituito ed R,, R , R_, R., ft_ ed R_

3 4 5 o 7 o

sono come definiti sopra, con un cianuro di un metallo alca-

lino oppure con un C -C^-aloliil-sililcianuro oppure con un ?

1 o

amina di formula HEK^a dove R ed R, sono come definiti

\R a b

0

sopra ottenendo in tal modo un composto di formula (l) in

-R

cui n ? zero; R ? -CE oppure a dove R ed R sono co-1 *b a b

me definiti sopra; R ? idrogeno, C -0? alohile non sosti tui-

2 1 0

to oppure un gruppo fenilioo facoltativamente sostituito; ed

R , R , R_, R-, R_ ed R0 sono come definiti sopra; oopure 3 4 5 0 7 0

b) il far reagire un composto di formula (III)

-10-?s

?

in cui (III)

??

Y ? un atomo di alogeno; R'^ ? idrogeno, un gruppo fenilico facoltativamente sostituito oppure un gruppo C -C. alchile

1 6

non sostituito ed R , H . R_, R.,, R_ ed R_ sono come defini-3 4 5 0 7 c

ti sopra, con un cianuro di un metallo alcalino ottenendo cos? un composto di formula (i) in cui n ? zero; R^ ? idrogeno,

C ?C , alchile non sostituito oppure un gruppo fenilico facol-1 6

tativamente sostituito; R ? -CN ed R , R , R , R,, R ed RQ

1 3 4 5 6 7 o

sono come definiti sopra; oppure

o) il far reagire un composto di formula (il) in cui R ?

Ifi

idrossi; R' ? idrogeno, C -C, alchile non sostituito oppure

2 1 o

un gruppo fenilico facoltativamente sostituito; R , R , R ,

3 4 5

R,, R ed RQ sono come definiti sopra, con un reagente di

6 7 o

ffittig di formula (IV)

(-)

E-CH-(CH) -R (IV)

k- ni 1

in cui

R ? come definito sopra; n ? zero, 1 oppure 2; 3 ? un grup-1 o1

po (C,H_) P- oppure (R ?)_? , dove ciascuno di R pu? essere

t> 5 3 e 2 e

indipendentemente C -C,. alchile o fenile ed R' ? idrogeno op-1 6

pure amino, ottenendo cos? un composto di formula (i) in cui

n ? 1, 2 oppure 3i H ? idrogeno oppure amino, dove se R ? amino non ? mai legato all'atomo di carbonio alfa in posizione sei dell'anello benzopiranico; ? idrogeno, alchi

le non sostituito oppure un gruppo fenile facoltativamente -lisostituito} R , R , R , R , R,, R ed R_ sono come definiti

1 3 4 5 o 7 o

sopra; oppure

d) il ciclizzare un composto di formula (V)

0. (V)

( CH ) -A

i n.

in cui A ? R^, dove ? oome definito aopra, oppure un gruppo carbossilioo protetto ed n, R, R , R , R , R , R , R ed

2 3 4 5 6 7

RQ sono come definiti sopra e il togliere i gruppi protettio

vi, se presenti, ottenendo cos? un composto di formula (i),

in cui n, R, R^, R^, R^, R^, R,_, Rg, R^ ed Rg sono come definiti sopra} oppure -e) il ciclizz^re un composto di formula (Vi)

JL

R_

5 R,.

i-C^?C.-alchile

evi)

R?2 ?? >? 3

in cui R' ? idrogeno, ?G -C - alohile non sostituito oppure

? 1 6

un gruppo fenilico facoltativamente sostituito; R^ ? come

R, definito sopra ai punti a) , b) oppure f) ed n, R , R , R_,

1 3 4 5

R -, R_ ed RQ sono come definiti sopra, ottenendo cos? un com-6 7 o

posto di formula (i) in cui R ? idrogeno e, se R , ? come R

13 1 definito sopra ai punti a) oppure b) , ? a-* -12-Bilico libero oppure se E^ ? oome R^ definito sopra al punto f) anche E ? come definito sopra al puntcjf ) ; R_ ? idro-

1 I 2

geno, C -C, al chi le non sostituito oppure un gruppo fenilico

1 6

facoltativamente sostituito; ed n, R,, E . R_, R.t R_ ed EQ

3 4 5 6 7 o

sono oome definiti eopra e, volendo,il trasformare un composto di formula (i) in un altro composto di formula (i) e/o

volendo il salificare un composto di formula (i) o 1'ottenere un composto di formula (i) libero da un suo sale e/o,

volendo,il risolvere una miscela di isomeri nei singoli isomeri.

Quando nei composti aventi le formula (il), (III), (IV), (v)

e (Vi) sono presenti gruppi aminici, carbossilici od ossidrilici liberi, i gruppi aminici, carbossilici ed ossidr?lici

possono essere protetti, se necessario, in maniera convenzionale prima ohe avvenga la reazione.

Gruppi amino- e oarbossi-protettori possono essere, per esempio, i gruppi protettivi usualmente impiegati nella chimica

dei peptidi. Esempi d? gruppi amino-protettori sono formile,

un C -C. acile alifatico facoltativamente aio-sostituito.

2 6 ? preferibilmente cloroacetil oppure dicloroacetil, terz-butos? sicarbonil, p-nitrobenzilossi-carbonil oppure tritile.

Esempi di gruppi carbossi-protettivi sono: terz-butil, benzidril, p-metossibenzil, p-nitrobenzil, trit?i, trialchilsilil

oppure un gruppo carbossilico pu? anohe essere protetto sot?

to forma di un gruppo ossazolinile. -13-I gruppi idrossi possono essere protetti, per esempio, da un

gruppo formil, acetil, cloroaoetil, dioloroacetil, trifluoroacetil, tetraidropiranil, trit?i oppure siili, preferibilmeij-?te trimetilsilil oppure dimetil -terz-butil-silil.

I gruppi amino-, carbossi- ed idrossi-protettivi vengono poi

rimossi alla fine della reazione,di solito in maniera nota.

Per esempio, se il gruppo amino-protettivo ? il gruppo monocloroacetile, esso pu? venire allontanato per trattamento

oon tiourea; i gruppi formile e trifluoroaoetile possono essere rimossi per trattamento con potassio carbonato in metanolo acquoso ed il gruppo tritile per trattamento con acido

formico o trifluoroacetioo.

I gruppi carbossi-piotettivi, per esempio, possono essere allontanati per idrolisi acida blanda o per idrogenazione catalitica e.g. con Pd/C a pressione ambiente.

I gruppi idrossi-protettivi, per esempio, possono essere allontanati in condizioni di reazione blande, e.g. per idrolisi acida. Quando nei composti di formula (il) H ? alogeno,

12

l'alogeno pu? essere cloro, bromo o iodio, preferibilmente

cloro, e la reazione pu? essere eseguita con un cianuro alcalino e.g. di sodio o potassio^preferibilmente oianuro di potassio. Quando nei composti di formula (il) R ? idrossi

la reazione ? preferibilmente eseguita con un C -C , alchil*

1 6

silil-cianuro, preferibilmente trimetilsilil-cianuro, ed in

presenza di un opportuno catalizzatore per esempio Znl^ in -14-un solvente inerte come benzene o toluene.

La reazione di un composto di formula (il) in cui ? alogeno con un cianuro di un metallo alcalino pu? essere eseguita in un opportuno solvente organioo, e,g. dimetilformamide, dimetilacetamide, diossano o, preferibilmente, in un solvente acquoso, e.g. una miscela di dimetilformamide o dimetilacetamide ed acqua a temperature variabili da circa 0?C alla temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente a temperatura ambiente.

I composti di formula (il) in cui R^ ? idrossi, sono preferibilmente i prodotti di partenza per ottenere composti di

formula (i) in oui R ? -N^ a , in cui R ed R sono come

1 NR, a b

b

definiti sopra, secondo il procedimento a) . La reazione di

un composto di fornitila (il) in cui R^ ? idrossi , con un' ami-H

na di formula ??/???^& , dove R^ ed R^ sono come definiti sopra, viene preferibilmente esagitita in un eccesso di amina o in

un solvente come dimetilacetaiide, ff-metilpirrolidone, benzene, toluene o loro miscele a temperature variabili da circa 50?C a circa 150?C.

Quando in un oomposto di formula (ili) T ? un atomo di alogeno l'alogeno pu? essere bromo, iodio o cloro, preferibilmente cloro.

La reazione di un composto di formula (ili) con un cianuro

di un metallo alcalino e.g. di sodio o di potassio, prefer?bilmente potassio cianuro, pu? essere eseguita in un solven-15-te organico inerte e.g. benzene, toluene, xilene, diossano, preferibilmente benzene^in presenza di un opportuno catalizzatore, per esempio un orovn etere, preferibilmente un

l8-crovn-6-etere a temperature variabili.da circa 0?C alla temperatura di riflusso del solvente preferibilmente a temperatura ambiente.

La reazione di un composto di formula (il) con un composto

di formula (IV) pu? essere eseguita in un solvente organico

anidro per esempio dietiletere, benzene, toluene, xilene,

oppure n-esano o sotto raffreddamento o a temperature variabili da circa 0?C alla temperatura di riflusso della miscela

di reazione, preferibilmente a temperatura ambiente.

Quando nei composti di formula (V) A ? un gruppo oarbossilioo protetto, esso ? protetto per esempio mediante uno dei

gruppi protettivi indicati sopra, cio? terz-butil, benzidril,

p-metossibenzil, p-nitrobenzil, trit?i, trialchilsilil oppure sotto forma di gruppo ossazolinile. In quest'ultimo caso

A rappresenta prefer?bilmente un gruppo di formula

R

-c/ ove ciascuno dei gruppi R

? ?13

d

13

-(CO d m indipendentemente, idrogeno

oppure C -C, alcbile preferibilmente metile ed m ? 1 oppure 2

1 4 J >

La ciclizzazione di un composto di formula (v) pu? essere eseguita con un opportuno agente ciclizzante, per esempio

CuCRO^)^.iH^O/Cu^O in solvente acquoso od alcolico e.g. sta

-16-nolico a temperature variabili da circa 0?C a circa 50?C preferibilmente da 5?C a 30?C.

Il successivo allontanamento dei gruppi protettivi eventualmente presenti pu? essere eseguito in maniera convenzionale

e.g. come riportato sopra. In particolare, quando in oomposto

di formula (V), A ? un gruppo carbossi-protettivo di formula

dove ed m sono come definiy/, ?

'^ *13

(CH ti sopra, il gruppo protetti-2J m

vo pu? essere rimosso in presenza di un acido opportuno, per

esempio un acido inorganico, cio? acido cloridrico o solforico, oppure un acido organico, cio? aaido ossalico, in mezzo acquoso a temperature variatili da quella ambiente alla temperatura di riflusso della miscela di reazione per tempi

di reazione variabili da 1 a 12 ore, ottenendo cosi un oomposto di formula (i) in cui R^ ? un gruppo carbossilico libero. Lo stesso procedimento, allorch? viene eseguito impiegando un C^-Cg alcole alifatico come solvente e.g. impiegando

una soluzione di acido solforico al 5-7$ nell'opportuno C^-Cg

alcole alifatico, porta ad un.composto di formula (i) in cui

R ? un gruppo C -C alcossicarbonile.

I c (

La ciclizzazione di un composto di formula (Vi) pu? essere

per esempio eseguita sciogliendo un composto di formula (Vi)

in una soluzione acquosa satura di un acido alogenidrico, preferibilmente acido bromidrico e mantenendo la temperatura

della miscela di reazione fra circa 60?C ed il ounto di eb?l

lizione della misoela di reazione. -17-La trasformazione facoltativa di un composto di formula (i)

in un altro composto di formula (l) pu? essere eseguita con

metodi noti ed i gruppi amino, oarbossi od idrossi liberi eventualmsnte presenti, possono essere pro tetti, se necessario,

in maniera convenzionale come descritto sopra prima che la

reazione abbia luogo e poi rimossi alla fine della reazione

in maniera nota come descritto sopra.

a1) Per esempio un composto di formula (i) in cui R^ ? ciano,

R , R_, R., R , R-., R,, R_, R0 ed n sono come definiti sopra,

2 3 4 5 0 7 0

pu? essere trasformato nel corrispondente composto di formula (i) in cui R^ ? -COOH, in maniera convenzionale, per esempio per idrolisi alcalina, e.g. con KOH oppure UaOH in soluzione idroalcolica preferibilmente con ?0? in soluzione etanolica acquosa, a temperature variabili da circa 30?C a quella di riflusso del solvente, con successiva acidificazione.

b') Uh composto di formula (i) in cui R ? un"gruppo carbos-

1

silico libero pu? essere trasformato in un composto di formula (i) in cui R e un grupno -COOR dove R ? ? come defini-

1 10? 10

to sopra con metodi convenzionali, per esempio facendo reagire il sale di un metallo alcalino dell'acido oon un alchile alogenuro in un solvente inerte come e.g. acetone, diossano, dimetilformarnide o esametilfosforotriamide ad una temperatura variabile da circa 0?C a circa 100?C, oppure facendo

reagire l'acido con un alcole di formula R^-OH dove R ? ?

10

come definito sopra in presenza di un opportuno catalizzato- -18-re acido e.g. HC1. In alternativa l'esterificazione di un

composto di formula (i) pu? essere eseguita: a) trasformando il composto di formula (i) in cui R^ ? un gruppo carbossilico nel corrispondente derivato alocarbonilico, preferibilmente clorocarbonilico, mediante reazione e.g. con il voluto alogenuro acido, per esempio ossalile cloruro, tionile cloruro, PCl^, PCl^ oppure POCl^, o in assenza di un solvente oppure in un solvente organico inerte e.g. benzene, toluene, xilene, diossano, dicloroetano, metilene cloruro oppure

tetra?drofurano a temperatura prefer?bilmente da circa 0?C

a circa 120?C e poi b) faoendo reagire il derivato alocarbonilico ottenuto con l'alcole opportuno di formula R^-OH

dove R^Q ? come definito sopra,,in un solvente che pu? essere lo stesso alcole oppure in un solvente inerte e.g. benzene, toluene, xilene, diossano, dicloroetano, metilene cloruro oppure tetraidrofurano a temperatura preferibilmente da

circa 0?C a circa 60?C, preferibilmente in presenza di una

base e.g. trietilamina.

c?) Un composto di formula (i) in cui R ? un gruppo oarbos-

1

silico oppure un gruppo oarbossilico esterificato pu? essere trasformato in un composto di formula (i) in cui R^ ?

-COIT^ a dove R^ ed R^ sono come definiti sopra, con metodi

D

convenzionali, per esempio facendo reagire l'acido o un suo derivato reattivo e.g. un acile alogenuro, preferibilmente

cloruro oppure un 'anidride mista oppure un suo estere -19-alifatioo con un 'amina di formula HN>/' a , dove B ed R so?

'^R, a b

b

no come definiti sopra o un suo derivato, e.g. un sale di un'am?na. La reazione pu? essere eseguita sia a temperatura ambiente ohe sotto raffreddamento, preferibilmente da oiroa

-50?C a circa 4-0?C In un opportuno solvente, e.g. acetone, diossano, tetraidrofurano, acetonitrile, metilene cloruro, benzene, toluene oppure in una miscela di acqua ed un solvente idromiscibile, se necessario in presenza di una base, e.g.

sodio bicarbonato oppure potassio bicarbonato o in presenza

di un aocettore di acidi, e.g. ossido di propilene. In particolare quando un acido libero od un suo sale viene fatto

reagire con ammoniaca o 1*amina appropriata, la reazione viene eseguita in presenza di un agente condensante, e.g.

17,N'-dicicloesilcarbodiimide.

R

:d') Un composto di formula (i) in cui R ? un gruppo -CON'^ a

1 .

oppure un gruppo -COOR^ dove R^, R^ ed R^Q hanno i significati riportati sopra, pu? essere trasformato in un composto di formula (i) dove R^ ? -COOH mediante idrolisi e.g. idrolisi basica, usando per esempio sodio o potassio idrossido in un solvente come e.g. acqua oppure un alcole alifatico inferiore ed operando a temperature variabili dalla temperatura ambiente a circa 150?C e poi acidificando} oppure per idrolisi

aoida per esempio in un solvente come acqua, o miscele di

alcoli alifatici o diossano con acqua operando a temperature variabili da quella ambiente alla temperatura di riflusso ; -20-la stessa reazione pu? anche essere eseguita e.g. per trattamento con un alogenuro di litio, preferibilmente litio bromuro in ina solvente opportuno e.g. dimetilsolfossido, esametilenfosfortriamide oppure dimetilformamide, preferibilmente in dimetilformamide ad una temperatura superiore a 50eC.

In particolare un composto di formula (i) in cui -COOR^ rappresenta un gruppo t-butossicarbonile pu? essere trasformato

in un oomposto di formula (l) in cui R^ ? un gruppo carbossilico libero e.g. per trattamento con acido trifluoroacetico

o in assenza di solventi o in presenza di un solvente organico scelto nel gruppo costituito da benzene, toluene, diossano ad una temperatura variabile da oirca 0?C a circa 50?C

o anche per trattamento e.g. con trimetilsililioduro in un

solvente organico inerte, preferibilmente tetraciorometano

secondo il procedimento descritto in J. Am. Chem. Soo. 1977?

21?.968.

e') Un composto di formula (l) in cui R^ ? un gruppo ciano ,

R ? come definito sopra ed n ? zero, ^ oppure 2, pu? essere trasformato in un altro composti di formula (I) in cui ?

un gruppo aminico, n? 1 ed R ? idrogeno oppure n ? rispettivamente 2 oppure 3 ed R ? come definito sopra, riduoendo il

gruppo ciano in maniera convenzionale, per esempio oon uno

dei metodi descritti in "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" di P.N. Rylander, Academic Press 1979, pag. 138.

luti li / V

f ) In alternativa l) un composto di formula (i) in cui -21-? un gruppo ciano, R ? come definito sopra, n ? zero, 1 oppure 2, pu? essere trasformato in un altro composto di formula (I) in cui R^ ? un gruppo amino? n ? 1 ed R ? idrogeno

oppure n ? 2 oppure 3 ed R ? come definito sopra; oppure

2) un composto di formula (i) in cui R ? un gruppo -CON''' a

1 *b

dove R^ ed R^ sono come definiti sopra, n ? zero, 1 oppure

2 ed R ? come definito sopra, pu? essere convertito in un

altro composto di formula (i) in cui R ? un gruppo -IP^ a t

1 *b

dove R? ed R^ sono come definiti sopra,n ? 1 ed R ? idrogeno oppure n ? 2 oppure 3 ed R ? come definito sopra.

Sia il gruppo ciano che il gruppo amide possono essere ridotti mediante un opportuno agente riducente come LiAlH , BH ,

4 3

sodio dimetossi-etossi-alluminio idruro (RED-AL) in solventi organici e.g. tetraidrofurano, dietiletere, diglime, benzene, toluene a temperature variabili da quella ambiente a quella

di riflusso del solvente.

g?) Un composto di formula (i), in cui R^ ? un anello eterociclico insaturo come definito al punto f), pu? essere tra-** sformato in un altro composto di formula (i) in cui R^ ? il rispettivo anello eterociclico saturo come definito sotto f),

per riduzione c?n metodi noti, per esempio quelli riportati

in "Catalytic Hydrogenation in Organic Syntbesis" di P.N. Rylander, Academic Press 1979? Pag? 213.

b1) Un composto di formula (i) in cui R^? -COOH oppure un

gruppo carbossilioo esterificato, n ? zero, 1 oppure 2 ed -22-R ? idrogeno, pu? essere trasformato in un altro composto di formula (i) in cui R^ ? -CN oppure -COOH, n ? 1, 2 oppure 3

ed R ? idrossi, cio?, per esempio un composto di formula (l)

in cui il gruppo -(CH)^-R^ ? -CHg-COOH pu? essere trasformato in un altro composto di formula (i) in cui lo stesso gruppo ? -CHg-CHOH-COOH. Questa trasformazione pu? essere per esempio eseguita r?ducendo il gruppo carbossilico od il gruppo carbossilioo esterificato ad un gruppo aldeidioo con metodi convenzionali noti dalla letteratura e.g. J.O.C. 1976,

41. 3512; Chem. Comm. 1974, 45? Chem. Ber. 1970, 103. 2984;

Chem. Comm. 197S, 334; e J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1980),

(1), 27; e trasformando i derivati aldeidici cosi ottenuti dapprima ideile rispettive cianidrine, cio? un composto di

formula (i) in cui R^ ? -CN ed R ? idrossi, ed alfine trasformando queste ultime nei rispettivi idrossi aoidi derivati.

Anche queste reazioni possono essere eseguite mediante i seguenti metodi convenzionali noti agli esperti,

i') Un composto di formula (i) in oui R^ ? un gruppo carbossilioo 0 carbossilico esterificato, n ? zero, 1 oppure 2 ed

R ? idrogeno, pu? essre trasformato in un altro composto di

R

formula (l) in cui R ? -CON^ a , dove R ed R sono come

1 ''-R a b

definiti sopra, n ? 1, 2 oppure 3 ed R ? idrossi, cio? per

esempio un composto di formula (i) in cui il gruppo ?(CH)^?R^

R

? -CH2-C00H, pu? essere trasformato in un altro composto di

formula (i), in cui lo stesso gruppo ? -CI^-CHOH-CON-^^a f -23-in cui R^ ed R^ sono come definiti sopra.

La trasformazione pu? essere eseguita per esempio con metodi convenzionali trasformando gli idrossi acidi, ottenuti secondo il precedente procedim?nto h'), nelle rispettive amidi.

Alcune delle amidi ottenute secondo questo procedimento possono essere usate come materiale di partenza per la trasformazione descritta sotto f?), in oui le amidi sono trasformate in amine.

j*) Un composto di formula (l), in oui R^ ? un gruppo oarbossilioo o carbossilico esterificato, n ? zero, oppure 1 ed R

? idrogeno pu? essere trasformato in un altro composto di formula (i) in cui R^ ? -NHg, n ? 2 oppure 3 ed R ? idrossi,

cio? per esempio, un composto di formula (i) in cui il gruppo -(CH^-R ? -GHg-COOH pu? essere trasformato in un altro

? n

composto di formula (l) in cui lo stesso gruppo ?

-CH -CH-CH -NH . Questa trasformazione pu? essere per esempio

2 ?E 2 2

eseguita convertendo, con metodi noti, gli intermedi cianidrinici, ottenuti secondo il precedente procedimento di interconversione h')> nelle rispettive amine.

k') Un composto di formula (l) in cui R^ ? idrogeno,n ? zero, R^ ? come definito sotto a), "b), c), d) oppure f) ed R^,

R , R , R , R ed L sono come definiti sopra pu? essere tra-4 5 o 7 o

sformato nel corrispondente composto di formula (i) in cui

R ? metile od etile facoltativamente sostituito con idrossi,

2 ? mediante i seguenti metodi noti. Per esempio un composto di -24-formula (l) in cui ? idrogeno pu? essere trasformato in

un composto di formula (i) in cui R^ ? metile oppure etile

per reazione con alogenuri di'metile o di etile, preferibilmente ioduri, in presenza di NaH oppure di una base forte simile ed in un opportuno solvente anidro come dimetilformamide, diossano, toluene, xilene oppure dimetilsolfossido, preferibilmente dimetilformamide.

I1) In alternativa un oomposto di formula (i), in cui R^ ?

idrogeno, n ? zero, R^ ? come definito sotto a), b), d) oppure e) ed R . R,, R_, R., R? ed R,. sono come definiti sopra,

3 4 5 o 7 o

pu? essere trasformato nel corrispondente composto di formula (i) in oui R^ ? metile oppure etile sostituito con un gruppo.idrossi, per reazione, ad esempio, con formaldeide o con

un suo polimero ciclico o lineare e.g. triossimetilene oppure con acetaldeide in un opportuno solvente, e.g. dimetilsolfossido a temperatura variabile da circa temperatura ambiente a circa 100?C, per tempi di reazione da circa 2 a 12 ore

ed in presenza di una base come sodio metossido oppure potassio terz-butossido.

m?) Un composto di formula (i), in cui n ? zero, 1 oppure 2;

R ? idrogeno: R ? un gruppo carbossilioo; ed R0, R , R , R ,

1 * 3 4 5

R-, R- ?d R? sono come definiti sopra pu? essere trasformato

o 7 o

in un altro composto di formula (i), in cui n ? 1, 2 oppure

3 rispettivamente; R e idrogeno; R^ ? un gruppo carbossil?co

libero ? esterificato oppure -COUN a , dove R ed R sono

R_ SL o -25-b

oome definiti sopra ed R_, R_ , R, , H ? R,, R_ ed RQ sono co-

2 3 4 5 0 / 0

me definiti sopra. Anche questa conversione pu? essere eseguita mediante i seguenti metodi noti, per esempio ima sintesi di Amdt-Eistert.

n ' ) Un composto di formula (i) in cui uno o pi? di R, , R ,

3 4

R , R,., R ed RQ sono idrogeno pu? essere trasformato nel cor-5 o 7 o

rispondente composto di formula (i), in cui uno 0 pi? di R^,

R , R , R-, R ed R sono alogeno per alogenazione. In parti-4 5 6 7 8

polare, per esempio, un composto di formula (i) in cui uno

o pi? di R,, R , R_, R,, R_ ed R_ sono idrogeno pu? essere 3 4 5 0 7 o

trasformato in un composto di formula {i) in cui uno 0 pi?

di R,, R_, R., R_ ed RQ sono cloro per reazione con un 3 4 5 0 7 o

opportuno agente clorurante, per esempio con SO^Cl^ ^ sol_ vente inorganico, e.g. CH^Clg oppure CHCl^ oppure con i seguenti metodi ben.moti, per esempio quelli descritti in J.O.C., 1970, 719 oppure Synthesis 1979? 417?

o') Un composto di formula (i), in cui uno o pi? di R , R ,

3 4

R , R,, R ed RQ sono idrogeno, pu? essere trasformato in un

5 0 7 o

altro composto di formula (i) in cui uno o pi? di R , R , R ,

' 3 4 5

Rg, R^ ed Rg ? -??^ con metodi convenzionali, per trattamento, ad esempio, con aoido nitrico in un solvente opportuno

che pu? essere ad esempio acido acetico, anidride acetica od

acido solforico concentrato a temperature variabili da temperatura ambiente a circa 70?C.

?') Un composto di formula (i) in cui uno o pi? di R?, R , -26-3 4

R , R., R ed R0 ? -HO e gli altri sono idrogeno pu? essere trasformato in un composto di formula (i) i? cui uno 0 pi?

di R_, R., R_, R., R_ ed L ? -HH e gli altri sono idrogeno

3 4 5 ? 7 o <

con-metodi convenzionali, per esempio per idrogenazione in

presenza di un opportuno catalizzatore, e.g. Pd/C oppure

PtOg/C ed in un solvente come e.g. un alcole alifatioo, acido acetico, tetraidrofurano o dimetilformamide, oppure per trattamento con SnCl^ come riportato in J. Ked Chem. 1978?

21, 621 oppure per trattamento con TiCl^ in un solvente opportuno, e.g. benzene, acqua, etile acetato o una loro miscela oppure per trattamento con NaBH oppure KBH in presenza

4 4

di catalizzatori metallici come riportato e.g. in Tetr. Lett.

1969, 4555? riduzione simultanea di altri gruppi riducibili eventualmente presenti pu? essere evitata, volendo, impiegando condizioni di reazione Selettive.

q') Un composto di formula (i), in cui uno o pi? di R , R ,

3 4

R , R,, R ed R0 ? un'gruppo amino pu? essere trasformato in 5 ? 7 o

un altro composto di formula (i), in cui uno o pi? di R , R ,

3 4

R , R., R ed R_ ? un gruppo idrossi mediante me-5 o ! o

todi noti, per esempio per trattamento con un nitrito di un

m?tallo alcalino, cio? NaNO^ ed un acido minerale, e.g. HC1

oppure H^SO^ a temperature variabili da temperatura ambiente

a 70?C, preferibilmente da temperatura ambiente a 50eC.

r') Un oompcsto di formula (i) in oui R ? C^1- alchile so

meri pu? essere eseguita con metodi convenzionali. per esem -27-pio la separazione di isomeri ottici pu? essere eseguita per salificazione oon una base od acido otticamente attivo e successiva cristallizzazione frazionata dei sali diastereoisonierici ?seguita dalla raccolta degli acidi^o rispettivamente "basi^?Bcraarici otticamente attivi.

La separazione di una miscela di isomeri geometrici cis-trans

pu? essere eseguita per esempio per oristallizzazione frazionata o per cromatografia.

Un composto di formula (il) in cui R , R , R , R , R ed R_

3 4 5 6 7 0

sono come definiti sopra, R?^ ? idrogeno ed R^ ? idrossi

pu? essere ottenuto riducendo un composto di formula (Vii)

H6.

r (VII)

in cui R , R , R , R^, R ed Ra sono come definiti sopra,

3 4 5 6 7 o

medieuite i metodi noti in chimica organica, per esempio per trattamento con diisobutilalluminioidruro (DIBAH), come riportato in Synth., 1975, J0_, 617* in Tetr. Lett. 1976, 3279

oppure con sodio dimetossi-etossi-alluminio idruro (R3D?AL)

come riportato in Synthesis, 1976, 8_, 526, oppure con LiAlH ,

4

come riportato in Eelv. Chim. Acta, 1957, ?0, 1034.

Un composto di formula (il), in cui R^, R^, R^, R^, R^ ed Rg

sono come definiti sopra, R'^ ? metile, etile oppure un grup? stituito con un ossidrile pu? essere trasformato nel corri -28-spondente composto in cui R ? C -C - alchile sostituito da

2 1 6

un gruppo -O-CO-C -C,-alchile per aoilazione, s.g. per trat-1 6

tamento cog l'opportuno aoile alogenuro oppure l'opportuna

anidride operando in un solvente come, per esempio, metilene cloruro, cloroformio oppure te traidrof urano ad ima temperatura variabile da circa -10?C a temperatura ambiente.

a? ) Viceversa un composto di formula (i) in cui R ? C -C,

2 1 6

alchile sostituito da un gruppo -O-CO-G -C--alchile pu? esse-1 o

re trasformato nel corrispondente composto in oui H ? C -C .

2 l o alchile idrossisostituito, per idrolisi, specialmente idrolisi basica, con soluzioni idroalcoliohs di NaOE oppure ???

alla temperatura di riflusso dell?alcole utilizzato.

t') Un composto di formula (l), in cui uno o pi? di R , R ,

3 4

R_, R,, R_ ed R. ? un gruppo C -C. alcoesi pu? essere trasfor-5 o 7 o 1 o

mate in un altro composto di formula (i), in cui uno o pi?

di R , R , R , R,, R ed H. ? un gruppo idrossi con i seguen-3 4 5 0 7 o

ti metodi noti, per esempio o per trattamento con BBr^ in

??^??^ anidro od altri solventi opportuni a temperature variabili da circa -30?C a temperatura ambiente oppure per trattamento con HBr concentrato in acqua a temperature variabili

da temperatura ambiente alla temperatura di riflusso.

Anche la salificazione facoltativa di un composto di formula

(i) come pure la conversione di un sale nei composti liberi

e la separazione di una miscela di isomeri nei singoli isome

po fenilico facoltativamente sostituito ed R^ ? idrossi pu? -29-essere ottenuto facendo reagire un composto di formula (vii),

in cui R , R , R , R,, R ed L sono come definiti sopra con

3 4 5 o 7 o

un composto di formula C^-C^-alchil-M oppure Ph-M, dove Ph

? un gruppo fenilico facoltativamente sostituito ed M ? litio oppure il radicale -MgX, dove X ? alogeno preferibilmente bromo, purch? avvenga un?addizione inversa e la temperatura sia mantenuta sufficientemente bassa per evitare reazioni successive indesiderate.

Oh composto di formula (il) dove R^ ? alogeno pu? essere

ottenuto da un composto di formula (il) in cui R ? idrosei

12

per trattamento con un appropriato agente alogenante, per esempio per trattamento oon SOCl^ oppure PBr^ a temperature

variabili da 0 a 60?C, preferibilmente a temperatura ambiente, Composti di formula (ili) sono noti o possono essere preparati con metodi noti come riportato in Chemical Comm. 1970, 850,

I composti di formula (IV) in cui E ? (R ?) P ? y (?)- (R CO-e 2 e

me definito sopra) sono preparati facendo reagire un composto

di formula (Vili)

R 0

e

0

$-CH -(CH) -R (Vili)

2 | 'n 1

R 0'

?

in cui R , n ed R sono come definiti sopra ed R1 ? idrogee 1 1

no oppure amino con almeno un equivalente molare di una delle basi seguenti: un idruro di un metallo alcalino o alcalino-terroso oome idruro di sodio, potassio, litio o caloio, un -30-aloossido di un metallo alcalino o alcalino-terr?so come so-

1

dio o potassio terz-butilato, un amide di un metallo alcalino o alcalino-terroso come sodio amide o un sale di un metallo alcalino o alcalino-terroso di una carbossamide come

H-sodio-acetamide e N-sodio-succinimide.

I composti di formula (IY) in oui E ? (CgH,_)^P- vengono preparati per reazione di un composto di formula (IX)

Hal--CH -(CH)

2 | n -H1 (IX)

R'

in cui R* ed R^ sono come definiti sopra ed Hai ? alogeno con 1,1-1,3 equivalenti molari di trifenilfosfina in un

solvente organico come benzene, acetonitrile o dietiletere

e poi trattando il sale di fosfonio.ottenuto con una quantit? equivalente di una base inorganica come NaOH, KOH, Na^CO^

oppure NaHCOy

Un composto di formula (v) pu? essere ottenuto per diazotazione di un composto di formu ula (X)

R. Nff

(x)

(Off) -A 5

Q]

H6 R

in cui R, R , R , R , R_, R-f R , R , A ed n sono come defic j 4 p ? 7 o

niti sopra, in maniera convenzionale, per esempio con NaNO^

ed HC1 oppure H^SO^ a temperature variabili da circa 0?C a

circa.10eC. -31-Un composto di formula (Vi) pu? essere ottenuto facendo reagire UQ composto di formula (Xl)

(XI)

C ?C^?alchile

M 1 6

dove R . R . R_, R,, R_, R0 ed M sono come definiti soora 3 4 5 6 7 0

eoo un composto di formula (XIl)

P

R* -?-(CH_) -R ,

2 2 n 13 (XII) in cui R'^, n 2 sono come definiti sopra.

La reazione fra un composto di formula (Xl) ed un composto di formula (XIl) pu? essere eseguita con i seguenti metodi noti

per questo tipo di reazione, per esempio, in solventi spretici, e.g. tetraidrofurano o toluene ed a temperature da circa

-78?C a temperatura ambiente. I oomposti di formula (Vii) sono noti 0 possono essere preparati da oomposti noti con metodi noti.

I oomposti di formula (Vili) vengono preparati usando metodi standard per esempio quelli descritti da Corey et al. in J.

Amer. Chem. Soc., 1968y 20.? 3247 e 1966, 88., 5654?

I composti di formula (IX) vengono pure preparati seguendo

procedure standard.

I composti di formula (X) , in cui A R , dove R ? come defini-1 1

to sopra, sono noti o possono essere ottenuti con metodi noti.

I composti di formula (X) in cui A ? un gruppo carbo ssilico -32-protetto possono essere ottenuti facendo reagire un composto

di formula (XIXl)

f 2 B

R _frotMr (m i)

R, R

dove R ? un gruppo carbo esili co oppure un suo derivato re-14

attivo, R_, R, , R , R_, R., R_, R0 , R ed n sono come definiti

2 3 4 5 6 7 ?

sopra, con un opportuno agente carbossi-protettore.

In particolare, un composto di formula (x) in cui. A ? il gruppo _ ^ R13

,? Kr> dove m ed R ? sono come de-J' 13

(cn 2j m finiti sopra, pu? essere ottenuto facendo reagire un composto di formula (XIII) con un aminoalcole opportuno, preferibilmente 2-aminoetanolo oppure

2-amino-2-metilpropanolo seoondo Can. J. Chem. , 1970? 48 t

983 e ciolizzando I 1 ammide ottenuta in presenza di SOCl^ secondo J. Org. Chem. , 1975? 42.? 1430.

I composti di formula (Xl) sono composti noti o possono essere preparati con metodi noti, per esempio come descritto in

Chem. Ber. , 1972? 105. 217? Anche i oomposti di formula (XIl) e (XIIl) sono oomposti noti in quanto possono essere ottenuti con metodi noti da composti noti.

I composti della presente invenzione sono attivi sul sistema gastroenterico, in particolare essi posseggono attivit? antiulcera, an "ti? secretoria gastrica ed un;1 attivit? anti? colinergica del -33-tutto trascur?bile e- sono di conseguenza utili in terapia, per

esempio nella prevenzione e nel trattamento di uloere peptiche. e. g. duodenali, gastriche ed esofagee, e per inibire la

secrezione gastrica aoida.

I composti dell' invenzione sono anche utili per ridurre gli

effetti collaterali gastrointestinali indesiderabili risultanti dalla somministrazione sistemica di inibitori di prostaglandinsintetasi anti-inf iammatori e possono, di conseguenza essere usati a questo scopo in associazione con essi.

L'attivit? anti-ulcera dei oomposti dell'invenzione ? dimostrata e.g. dal fatto ohe essi sono attivi nel test dell'inibizione dell'ulcera da immobilizzazione nsl ratto second? il

metodo di Bonfils et al. , (Th?rapie, i960, .5.? 1096J Jap.

J. Pharmao. 1945? ?3, 4) ?

Secondo questo metodo i composti saggiati vennero somministrati per os (p.o. ) un 'ora prima dell 'immobilizzazione. Per l'esperimento si usarono sei ratti maschi Sprague-Dawley (100--120 g) a digiuno da 24 ore: per l 'immobilizzazione si us?

una rete flessibile di filo metallico a piccole maglie e 4

ore dopo l'immobilizzazione i ratti vennero sacrificati,, i

loro stomaoi allontanati e le lesioni contate sotto un microscopio per dissezione.

La tabella 1 mostra, per esempio, il valore approssimato di

ED dell 'attivit? antiulcera nel ratto ottenuta per due dei

oomp?sti dell 'Invenzione dopo somministrazione orale : -34-TABELLA 1

Composto Attivit? antiulcerogenica

ED^ p.o.

FCE 20524 4,8 mg/kg

PCE 20618 7,0 mg/kg

Come gi? precisato precedentemente i composti dell'invenzione posseggono anche attivit? anti-secretor?a gastrica come

dimostra e.g. il fatto ohe essi si sono mostrati attivi dopo somministrazione iniraduodenale nell'inibire la secrezione gastrica nel ratto secondo il metodo di H.Shay et al.

(Gastroenter., 1945j 5)?

Secondo questo metodo i composti saggiati vennero iniettati intraduodeno (i.d.) al tempo della legatura. Per ogni gruppo

si usarono sei ratti maschi Sprague-Lawley (110-130 g). Ventiquattro ore prima del test i ratti vennero privati del cibo ma venne mantenuta la somministrazione di acqua. Il giorno dell'operazione il piloro fu legato sotto lieve anestesia

da etere. Quattro ore dopo la legatura i ratti vennero sacrificati. La secrezione gastrica fu raccolta e centrifugata a

3500 r.p.m. per 10 minuti ed il volume, meno il sedimento,

fu determinato.

La quantit? di acido cloridrico libero nel succo gastrico -35-fu determinata per titolazione con sodio idrossido 0,01 N

sino a pH 7 finale.

La tabella 2 mostra per esempio il valore ED^ approssimato dell?attivit? anti-secretoria nel ratto ottenuto per i composti riportati aopra in tabella 1t

TABELLA 2

Composto Attivit? antisecretoria

ED^? i.d.

50

FCE 20524 6 mg/kg

PCE 20618 1,5 mg/kg

Considerando che molti agenti anti-ulcera svolgono, come 1* atropina, una notevole attivit? anti-oolinergica non desiderata, i composti dell?invenzione vennero esaminati anche dal

punto di vista del loro antagonismo alla sindrome indotta

dall'ossotremorina nel topo secondo il metodo desoritto da Leszkovszky G.P. e Tardos L. (Europ. J. Pharmac. 1971, 15,

310)? Seoondo questo metodo, per"ogni gruppo si usarono cinque topi maschi del peso corporeo di 20?25 g.

La tabella 3 mostra, per esempio, il valore approssimato di

ED dell'attivit? anti-colinergica ottenuta secondo il meto-5'-'

do suddetto per i composti riportati in tabella 1 e 2.

TABELLA 3 -36-

Composto Attivit? anticolinercica

ED^ p.o.

50 *

FCE' 20524 > 100 mg/kg

FCE 20618 > 100 mg/kg

Come composti anti-uloerogeni ed anti-secretori, i composti dell'invenzione vengono somministrati per le vie normali e.g.

per via orale, per via parentarale oppure in forma di supposte. Per la somministrazione orale agli adulti si impiegano

quantit? da circa 50 a circa 200 mg per dose da 1 a 5 volte

al giorno. Il composto FCE 206l8 viene , per esempio, preferibilmente somministrato agli adulti per via orale a dosi da

100 a 150 mg per dose da 1 a 5 volte al giorno,

I composti di questa invenzione,posseggono anche attivit? immunomodulante ed in particolare anti-virale.

La loro attivit? immunomodulante ?, per esempio, provata dalla loro capacit? a modificare la risposta dell'anticorpo indotta nel topo da una dose subottimale di eritrociti di pecora (SHBC) iniettata per via intraperitoneale (i.p.).

A gruppi di dieci topi femmina CD-1 furono iniettati i.p.

6

2x10 di SRBC come antigene. I composti saggiati vennero somministrati i.p. a due livelli di dosaggio: 50 e 5 mg/kg d?

peso corporeo, due ore prima della somministrazione dell 'an -37-tigene. Un gruppo di topi controllo ricevette SEBO e soluzione fisiologica invece dei composti. Sei giorni dopo i topi

vennero sacrificati e vennero determinati i titoli degli antioorpi contro SEBO nei loro sieri come desoritto in Williams

?

C.A. : Hethods in Immunologi and Immunochemistry, C.A. Williams

e M.W. CHASE, Ed. Academic Press, ETew York, Voi. II, pag.

152, 1977.

L'attivit? antivirale dei composti dell 'invenzione fu saggiata per esempio nel topo mediante infezioni sperimentali con

virus dell'influenza e dell 'herpes simplex.

Grupp.i_.di topi CD-1 furono infettati per via intranasale con

il ceppo APE 8 del virus dell 'influenza ed altri gruppi furino infettati per via intraparitoneale con il ceppo 1EC del

virus dell 'herpes simplex. I composti saggiati vennero somministrati per varie vie e.g. intraparitoneale, sottocutanea,

orale.

L?effetto dei composti saggiati contro il vmrus dell 'influenza fu valutato in baee al numero di lesioni polmonari mentre l'azione sull ' infezione da herpes fu valutata in base alla protezione contro la mortalit? in quanto, com'? noto, l'infezione da herpes simplex e mortale per il topo.

I composti saggiati furono trovati attivi nel proteggere i

topi da ambedue le infezioni virali.

I composti di formula (i) sono quindi utili nella terapia del

le reazioni da trapianto, per esempio trapianti di reni, cuo- -38-re, midollo osseo, pelle e ghiandole endocrine.

Altre aree della patologia in oui le propriet? immunomodulanti di questi composti sono di beneficio terapeutico: la terapia delle malattie neoplastiche, le infezioni acute e croniche sia di origine batteriche che virale e la terapia delle malattie caratterizzate da squilibrio immunologioo, come immunodeficienze primarie o acquisite e disordini autoimmuni.

Quest'ultima categoria comprende l'artrite reumatoide, il

lupus erythematosus sistemico, la glomerulonefrite, la vascuiite e le discrasie ematiche. Il regime terapeutico per

le diverse sindromi cliniche dev'essere adeguato al tipo di patologia.

ITei trapianti e nelle malattie infettive il tempo di incubazione ed il decorso clinico sono, di regola, noti; al contrario l'incubazione dei disordini immunologie! ? sconosciuta

ed il loro decorso olinico ? generalmente lungo e complesso.

Ne consegue la necessit? di determinare la dose terapeutica

per ogni singolo caso olinico tenendo anche pr?sente il fatto che essa dipende inoltre dalla via di somministrazione.

La via orale viene impiegata, in generale, per tutte le situazioni richiedenti l'impiego di tali composti. La via parenterale e.g. l'iniezione o infusione endovenosa, ? preferita per prevenire il rigetto ed il trattamento di infezioni acute.

In quest'ultimo caso possono impiegarsi anche applicazioni

topiche. Per regimi di mantenimento si preferisce la via ora-39-le o parenterale, e.g. intramuscolare o sottocutanea.

A tale scopo i composti dell'invenzione possono essere somministrati oralmente a dosi variabili da circa 5 a circa 75

mg/kg di peso corporeo per giorno; per esempio un totale di

circa 0,35 S sino a circa 5?25 & ? composto attivo per soggetto di 70 kg di peso corporeo pu? essere somministrato in

un periodo di 24 ore.

Dosi di composti attivi variabili da circa 5 a circa 75 ?ng/kg

di peso corporeo possono essere usate anche per la somministrazione parenterale. Naturalmente questi regimi di dosaggio

possono essere adattati allo scopo di ottenere la risposta terapeutica ottimale.

I oomposti dell'invenzione posseggono anche un'elevata attivit? ipolipemizzante ed anti-aterosolerotica. In particolare

essi sono efficaci nell'abbassare il livello di colesterolo

totale serico e dei trigliceridi e nell'elevare l'HDL colesterolo totale serico.

Com'? noto i medicamenti in grado di elevare selettivamente

la concentrazione ematica dell'HDL colesterolo e/o il rapporto fra o? e J? lipoprotein colesterolo sono utili nella prevenzione e nella terapia dell'aterosclerosi: Qlueck C.J.,

Artery, 2_:196 (1976); Day C.E. in Prank-H-Clarke (Ed) Annual Reports in Medioinal Chemistry, 13t 184? Cap. 20 - Academic

Press, N. ?. 1978

topiche. Per regimi di mantenimento si preferisce la via ora-39-le o parentarale e.g. intramuBColare o sottocutanea.

A tale scopo i composti dell1invenzione possono essere somministrati oralmente a dosi variabili da circa 5 a circa 75

mg/kg di peso corporeo per giorno} per esempio un totale di

circa 0,35 g Bino a circa 5?25 g di composto attivo per soggetto di 70 kg di peso oorporeo pu? essere somministrato in

Un periodo di 24 ore.

Dosi di composti attivi variabili da circa 5 a?circa 75 *og/kg

di peso corporeo possano essere usate anche per la somministrazione parentarale. Naturalmente questi regimi di dosaggio

possono essere adattati allo scopo di ottenere la risposta terapeutica ottimale.

I composti dell'invenzione posseggono anche un'elevata attivit? ipolipemizzante ed anti-aterosclerotica. In particolare

essi sono efficaci nell'abbassare il livello di colesterolo

totale serico e dei trigliceridi e nell'elevare l'HDL colesterolo totale serico.

Cora'? noto i medicamenti in grado di elevare selettivamente

la concentrazione ematica dell'HDL colesterolo e/o il rapporto fra c lipoprotein colesterolo sono utili nella peevenzione e nella terapia dell?aterosclerosi: Qlueck C.J.,

Artery, 2_:196 (1976); Day C.E. in Frank-H-Clarke (Ed) Annual Reports in Medicina!.Chemistry, _13.* 184? Gap. 20 - Academic

Press, N. Y. 1978.

L'attivit? dei composti dell'invenzione fu valutata: 1 ) su -40-gruppi di ratti maschi Icem: CER (SPP Caw) , nutriti per sei

giorni con dieta iperoolesterolemioa secondo C.E. Day: Shurr

P.E. , Shultz H.R. , Day C.E. (Ed. ) Atherosclerosis and drug discovery Plemun Pub. Corp. , 217 ( 197^5 * oppure 2) su gruppi di ratti maschi Iva-SIV (SPP) nutriti con dieta MS/K Ali tromin. MS/K Altromin ? un marchio di fabbrica.

I composti saggiati vennero sospesi in Methocel (met?lcellulosa, una soluzione acquosa allo 0, 5$) e somministrati per

sonda gastrica alla dose di 50 mg/kg per quattro giorni in

ambedue gli esperimenti.

Gruppi di animali furono trattati esclusivamente con l'agente sospendente (gruppi controllo).

II colesterolo totale serico fu determinato con il metodo di Allain, Clin. Chem. , 1974? 20. 470.

I trigliceridi serici vennero determinati col metodo di Mendez, J. Clin. Chem. , 1975? 21_, 768.

L'HDL colesterolo totale serico fu detrminato seoondo Demacker P.N.H. , Clin. Chem. , 1977, 2^., 1238.

II j? -lipoproteincolesterolo totale fu determinato per differenza tra il colesterolo totale serico e l'HDL colesterolo.

L'analisi statistica dell 'eseprimento 1 e 2 fu eseguita col

test di Student per campioni indipendenti oppure col test di Cochran quando le varianze non risultarono omogenee' al test

del rapporto F /Bliss C.I. , Statistica in Biology, Voi. 1 ,

pag. 213 McQraw Hill Book Company, New York 1967; Cochran -41-W.G., Cox G.H., Experimental designa - J. Villey and Sons

Ine., New York, II ed. (1968), pag. 100/.

Negli animali trattati con dieta ipercolesterolemica i composti saggiati abbassarono il colesterolo totale serico ed aumentarono l'HDL colesterolo totale.

Negli animali nutriti con dieta di MS/? Altromin standard i composti saggiati abbassarono il oolesterolo totale serico,

in particolare il^-lipoproteim colesterolo ed i trigliceridi serici.

In conseguenza della loro elevata attivit? ipolipemizzante

questi nuovi composti vengono usati nella terapia dell'iperlipidemia. Essi possono essere somministrati in varie forme

di dosaggio, e.g. oralmente sotto forma di compresse, capsule, confetti o compresse rivestite, soluzioni 0 sospensioni liquide; per via rettale in forma di supposte; per via parenterale, e.g. sottocutanea, intramuscolo o per iniezione od infusione endovenosa.

Il dosaggio di questi composti dipende dall'et?, peso, condizioni del paziente e via di somministrazione; per esempio il dosaggio adottato per la somministrazione orale nell'adulto,

varia da circa 50 & circa 200 mg per dose da 1 a 2 volte al giorno, preferibilmente da 100 a 200 mg per dose una volta

al giorno.

La tossicit? dei composti dell'invenzione ? trascurabile.

Topi tenuti a digiuno per nove ore vennero trattati per via -42-orale con singole somministrazioni di dosi crescenti, indi

stabulati ed alimentati normalmente. La ioss?o?t? acuta (LD )

50 orientativa fu determinata al settimo giorno di trattamento ottenendo, per esempio, i seguenti dati:

FCE 20524 * LD > 400 < 800 rag/kg

50

PCE 20618 s LD > 400 < 800 mg/Kg

50

11 suddetto codice interno si riferisce ai seguenti composti:

PCE 20524 * 6H,6-aminometil-dibenzo/b,d7pirano;

PCE 206l8 6H,6-(l-piperazinil)-dibenzo/b,d/pirano.

L'invenzione comprende anche un preparato farmaceutico oontenente un composto dell 'invenzione associato ad un eccipiente farmaceuticamente accettabile (che pu? essere un supporto

oppure un diluente).

Le composizioni f armaceutiohe dell 'invenzione vengono normalmente preparate con metodi oonvenzionali e somministrate in

forma farmaceuticamente opportuna. Per esempio, le forme solide orali possono contenere, assieme al composto attivo,

dei diluenti e.g. lattosio, destrosio, saccarosio, cellulosa,

amido di mais ed amido di patate; lubrificanti e.g. silice,

talco, acido ste3rioo; magnesio o calcio stearato e/o polietilenglicoli; leganti e.g. amidi, gomma arabica, gelatina, metilcellulosa, carboBsimetilcellulosa, polivinilpirrolidone; disaggreganti e.g. un amido, acido alginico, alginati , amido glicolato di sodio; miscele effervescenti; coloranti; dolci

ficanti; 'bagnanti, per esempio lecitina, polisorbati,lauril- -43-solfati e, in generale, sostanze non tossiche e farmacologicamente inattive usate nelle formulazioni farmaceutiche.

Tali preparazioni farmaceutiche possono essere preparate in

maniera nota, per esempio mediante miscelazione, granulazione, comprimitura, oonfettatura o rivestimento con film.

Le dispersioni liquide per somministrazione orale possono essere e.g. sciroppi, emulsioni e sospensioni.

Oli soiroppi possono contenere come supporto, per esempio, saccarosio oppure saccarosio con glicerina e/o mannitolo e/o sorbitolo; in particolare uno sciroppo da somministrare a

pazienti diabetici pu? contenere come veicolanti soltanto

prodotti non metabolizzabili o molto poco metabolizzabili a

glucosio come per esempio sorbitolo.

Le sospensioni e le emulsioni possono contenere come veicolo

per esempio una gomma naturale, agar, sodio alginato, pectina, metilcellulosa, oarbossimetilcellulosa o alcole polivinilico.

Le sospensioni o soluzioni per iniezione intramusoolare pos-,

sono contenere assieme al principio attivo un veicolo farmaceuticamente accettabile, e.g. acqua sterile, olio di oliva,

etile oleato, glicoli e.g. glicole propilenioo e, volendo,

una quantit? opportuna di lidocaina cloridrato.

Le soluzioni per iniezione o infusione endovenosa possono

contenere come veicolo, per esempio, acqua sterile, o preferibilmente,possono essere in forma di soluzioni saline acquo-44-se isotoniche sterili.

Le supposte possono contenere assieme al composto attivo un

veicolo farmaceutioamente accettabile, e.g. burro cacao, polletilenglicole, un tensioattivo a base di un estere di un

aoido grasso sorbitanpoliossietilenico oppure lecitina.

Altre forme farmaceutiche possono essere utilizzate per applicazione topica e.g. orsine, lozioni o paste da usare nei trattamenti dermatologici. Per tali composizioni il principio attivo pu? essere miscelato con eccipienti convenzionali oleosi od emulsionanti.

I seguenti esempi illustrano ma non limitano l'invenzione.

Esempio 1

6H,6-idrossi-6-fenil-dibenzo/b,d7pirano (13,7 g? 0,05 mol)

fu trattato ool SOCl^ (50 mi) per 2o ore a temperatura ambiente. Il tionile cloruro fu evaporato, il residuo organico ripreso con toluene e la miscela evaporata a secco. Il residuo

grezzo fu ripreso con dimetilformamide anidra (70 mi) poi si

aggiunse a 0?C una soluzione acquosa satura di KCIT (0,05 mol).

Si lasci? risalire la temperatura al valore della temperatura ambiente e si mantenne la miscela a tale temperatura per

20 ore. La miscela di reazione fu diluita con acqua ed estratta con etile acetato. La fase organica fu lavata con acqua, essiccata su Na SO ed evaporata a secco ottenendo un olio

limpido che solidific?. Per cristallizzazione da metanolo si

ottenne il 6H,6-ciano-6-fenil-dibenzo/b, espirano come soli -45-do bianco (5,98 g; 0,021 mol; resa 40#) $ p.f. 120-123?C.

Esempio 2

6H,6-idrosBi-6-fenil-dibenzo/b,d7pirano (5,5 Si 0,02 mol) fu sciolto in benzene anidro (50 mi). Alla soluzione si aggiunse trimetilsililcianuro (3 g$ 0,03 mol) ed una quantit? catalitica di Znlg indi si tenne la miscela di reazione a temperatura ambiente sotto agitazione per 20 ore. Il solvente e l'eccesso di trimetilsililcianuro furono evaporati ed il residuo organico fu ripreso due volte con toluene. Il toluene

fu evaporato ed il residuo fu separato per cromatografia su

col?nna di gel di silice con cloroformio come fase mobile ottenendo 6H,6-ciano-6-fenil-dibenzo/b ispirano come solido

bianco (3,4 Si 0,012 mol); resa 60#, p.f. 120-123?C.

Esempio 3

6H,6-idrossi-dibenzo^b,d7pirano (4 S? 0,02 mol) fu sciolto

in benzene anidro e vi si aggiunse, tutta assieme, piperazina (35 Si 0,4 mol) sciolta in 100 mi di dime tilf or marnide anidra; La. miscela fu tenuta a ricadere per 3 giorni e poi versata in acqua e ghiaccio. Lo strato organico fu separato e

la fase acquosa estratta con etile acetato. Il solvente fu evaporato a secco sotto vuoto ed il residuo separato su una

colonna di gel di silice (fase mobile ? CHC1 t ??0? ??? OH

3 4

32# - 190: 10? 1 ) ottenendo 6H,6-(l-piperazinil)-dibenzo/b,d7

pirano come sostanza oleosa che fu trasformato in oloridrato

i n dietiletere colla quantit? stechiometrica di soluzione di -46-HC1 al 14$ in etanolo (3 g; 50$); p.f. 240-243?C.

Analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H,6-^?-(4-me til-piperazinil}7??.ibenzo/b,d7pirano;

6H,6-^1-(4-fenil-piperazinil)y-dibenzo/b,d/pirano;

6H, 6-diisopropilamino-dibenzo/b,d7 pirano ;

6H, 6-diterz-bujtilamino-dibenzo7b, espirano;

6H, 6- ( 1-piperazinil )- 1 -me to ssi-dibenzo/b , d7 pirano }

6H, 6-(l-piperazinil )-2-cloro-dibenzo/b ,d7 pirano ;

6H,6-(1-piperazinil)-2-fluoro-dibenzo/b,d7pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-2-nitro-dibenzo/b r?Jpirano;

6H,6-(1-piperazini1)-2-metossi-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-2-trifluorometil-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-8-cloro-dibenzo/b pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-8-fluoro-dibenzo/b,d7pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-8-metossi-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-1,10-dimetossi-dibenzo/b,d7pirano;

6H, 6- (l-pipe razinil)-8, 9? 1?-trime tossi-di benzo/b, d/pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-1-metossi-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(l-piperazinil)-6-metil-2-oloro-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(l-piperazinil)-6-inetil-2-fluoro-dibenzo/b,d7pirano;

6H,6-(l-piperazinil)-6-metil-2-nitro-dibenzo/b,d7pirano;

6H, 6- ( 1-piperazinil )-6-metil-2-me tossi-di benzo/b, d/pirano;

6H,6-(1-piperazini1)-6-metil-2-trifluorometi1-dibenzo/b,d/

pirano;

6H, 6- ( 1-piperazinil )-6-metil-8-cloro-dibenzo7b, spirano} -47-6H , 6- ( 1 -pi pe raz in i 1 ) - 6-me t i 1 -8-f luoro-dibe n z o/b , (^ pi ran o 5

6H,6-(l-piperazinil)-6-metil-8-nitro-dibenzo7b,d7piranoj

6H, 6- ( l-piperazinil)-6-metil-8-metoesi-dibenzo/b,d7piranoj

6H,6-(l-piperazinil)-6-metil-1 , 10-dimetossi-dibenzoTb, espirano;

6H , 6- ( 1 -piperazinil )-6-me til-8 , 9 ? 10 trime tossi-dibenz o/b , d7

pirano.

Esempio 4

6-fanil-dibenzo7bf^pirilio perolorato (35*8 gj 0,1 niol) fu

sospeso in benzene anidro (300 mi) poi vi fu aggiunto KCN

(1 mol) ed una quantit? catalitica di un l8-orown-6-etere.

La miscela fu tenuta sotto agitazione per due giomr~a temperatura ambiente. Il solido fu filtrato ed il solvente evaporato ottenendo un olio che solidific?.

Per cristallizzazione da metanolo si ottenne 6H,6-ciano-6-I

-fenil-dibenzo7b,d7pirano come solido bianco (13?6 g; resa

48$), P-f. 120-123?C.

Esempio 5

Una soluzione di 6H,6-idrossi-6-fenil-dibenzo/b,Spirano (10 gj 0,036 mol) e 19 g (0,054 mol) d-i ilide di etossicarbonilmetil--trifenil-fosfonio bromuro in 200 mi di benzene fu tenuta a ricadere per tre giorni.

Il solvente fu evaporato a pressione ridotta ed il residuo

ripreso con dietiletere. Il solido fu filtrato e l'etere evaporato a secco. Il residuo fu separato su colonna di gel di

silice (fase mobile CHCl^sCgH^OH ** 300i iQ) ottenendo 9 8 (l2f?) di 6H , 6-e tossi-carbonil-me til-6-f enil-dibenzo/b , d7 pirano ; p.f. 71-73?C.

Esempio 6

6 g (0,02 mol) di c< -(2-amino-fenossi)-difenilacetonitrile ai sciolsero in acqua distillata (60 mi). Alla soluzione suddetta tenuta a 0?C si aggiunse BLSO, (18 mi; 0,08 mol) e poi

2 4

Nal?O (1,78i 0,025 mol) sciolto in acqua distillata goccia a goccia. L'eccesso non reagito di NaNO^ fu distrutto per aggiunta di una opportuna quantit? di urea. Alla miscela tenuta sotto vigorosa agitazione e mantenuta a 0?C fu aggiunto Cu(lT0 )g.3?^0 (758} 0,31 mol) sciolto in acqua distillata (250 mi) e CUgO (2,6 g; 0,018 mol).

Il prodotto grezzo ottenuto fu estratto con etile acetato, lavato con acqua, essiccato su Na SO. anidro, decolorato ed

2 4

alfine evaporato a secco. Il residuo, ripreso con pentene: tisopropiletere ? 9*1? diede 6H,6-ciano-6-fenil-dibenzo^b,d7 pirano come solido bruno limpido (3,4 g> resa 60$; p.f. 120--1238C).

Esempio 7

Una soluzione di o(. -(4-piridil)-2-(2-metossi-fenil)-benzil alcole ( 17 ? 7 g; 0,061 mol) in 120 mi di HBr 48$ fu tenuta a ricadere per 3 ore. Per raffreddamento si separarono cristalli gialli di 6H,6-(4-piridil)-dibenzo/b,d7pirano bromidrato ch.e fu lavato con acqua ghiacciata ( 1512 g; resa 70$) ; p.f.

240eC (Dee. ). -49-Procedendo analogamente furono ottenuti ? seguenti composti:

6H , 6- ( 3-piridil )-dibenzo/b , d7 pirano 5

6H, 6- ( 2-piridil )-dibenzo/b , ?j pirano ;

6H, 6- ( 2-pirazinil )-rdiben zo/b , d/ pirano .

Esempio 8

6H,6-ciano-6-fenil-dibenzo/b,d7pirano (7, 1 g; 0,025 noi) ed

NaOH (6,3 g* 0,16 mol) furono sciolti in C.H OH 80 $ (100 mi)

2 5

e la soluzione tenuta a ricadere per 16 ore. Dopo evaporazione del solvente il residuo fu sciolto in acqua e la soluzione lavata oon etere dietilico. La soluzione acquosa fu poi acidificata oon HCl 23$ ed estratta oon etile acetato. Evaporando a seoco la soluaione si ottenne il 6H,6-oarbossi-6-fe?

nil-dibenzo/bjd/pirano; (6 g; 80$); p.f. 161-163?C.

Esempio 9

Una soluzione di 6H,6-(ciano-idrossi-metil)-dibenzo/b,d7pira>=

no (24 g; 0, 1 mol) in 100 mi di diossano e 200 mi di HCl 37$

fu tenuta a ricadere per 3 giorni. Il diossano fu allontanato per distillazione; la soluzione basificata con NaOH 35$

e lavata due volte con dietiletere. Dopo acidificazione con

HCl 8$, il precipitato fu estratto con etile acetato. La soluzione organica cosi ottenuta fu lavata a fondo con acqua , trattata con carbone, anidrificata su sodio solfato e portata a secco.

Il residuo fu triturato con una miscela di etere diidopropi?

licospentene - 1>1 , ottenendo il 6H,6-(carbossi-idrossi- -50--metil^dibenzo/bjd/pixane (16,4 g; reea 64$) come una miscela di diastereoisomeri approssimativamente in rapporto 1:1;

p.f. 137-147?C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H,6?cardossi-(idrossi-meti1)-6-metil-dibenzo^b, pirano;

6H,6-oarbossi-(idrossi-metil)-1-metossi-dibenzo/b, d/pirano;

6H,6-carbossi-(idrossi-metil)-2-cloro-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-carbpssi-(idrossi-metil)-2-fluoro-dibenzo/b,d/pirano;

6H, 6-carbosB?-(idrossi-metil)-2-nitro-dibenzo/b,d7 pirano;

6H,6-carbossi-(idrossi-metil)-2-metossi-dibenzo/b,d ~Jpirano;

6H,6-carbossi-(idrossi-metil)-2-tr?fluorometil-dibenzo/b,dT"

pirano;

6H,6-carbossi-(idrossi-metil)-8-oloro-dibenzo/b,Spirano;

6H,6-carbossi-(idrossi-metil)-8-fluoro-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-carbossi-(idrossi-metil)-8-nitro-dibenzo/b, ?jpirano5

6H,?-^carbossi-(idrossi-metil)-8-metossi-dibenz/b,d7pirano;

6Hf 6-carbossi- (idrossi-me til )-1 , 10-dime tossi-di benzo/b,d7pi=

rano;

6H, 6-carbossi- (idrossi-metil )? 8 ,91 I0-trimetossi-dibenzo/b,d7

pirano;

Esempio 10

6H,6-(carbossi-idrossi-metil)-dibenzo/b,d7pirano (3,8 g; 0,015

mol) fu sciolto in 100 mi di etanolo assoluto e la soluzione

fu tenuta a ricadere per 16 ore con gorgogliamento di HC1 gas

soso. Il solvente fu evaporato a secco, il residuo ridisciol- -Sito in etere dietilico e la soluzione organica lavata con

NaOH N/ 10 e con acqua sino a neutralit?. IL 6H, 6-(etossi-car*

bonil-idrossi-metil)-dibenzo/b,d/pirqno fu ottenuto dopo evaporazione dell 'etere sotto forma di olio denso ohe venne so-? ? lidificato con pentano ottenendo 3 g, resa 70$, di una miscela di diastereoisomeri approssimativamente in rapporto 1 : 1 $

p.f . 84-92?C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H , 6- ( e to s e i carhon i 1 - i dr o s si-me t i 1 ) - 6-me ti 1-di ben z o/h , d/pi ran o ;

6H,6-(etossicarbonil-idrossi-metil)-2-cloro-dibenz o^b,d/piranoj

6H,6-(etossicarbonil-idrossi-me til )-2-nitro-dibenzo/b, espirano;

6H,6-(etossicarbonil-idrossi-me til )-2-me t?ssi-di benzo/b,d/

piranoj

6H , 6- (e to s si carboni 1-idro ssi-me til ) -2-idrossi-dibenzo/b , d/

pirano;

6H,6-(etossicarbonil-idrossi-metil)-8,9, 10-trimetossi-dibenzo/b,d/pirano.

Esempio 1-1

Una soluzione di 6H,6-(etossioarbonil-idrossi-metil)-dibenzo

/b, d/pirano (5?7 g$ 0,02 mol) in 100 mi ?

1 mi di terbutilamina e 50 mi di metanolo

fu tenuta in agitazione a temperatura ambiente per 3 giorni

in una beuta ermeticamente ahiusa. Si raccolse per filtrazione il solido 6H,6-(terz-butilaminocarbonil-idrossi-metil)-dibenzo/bjd/pirano come miscela ?i ?iastereoisomeri in rap-52-porto approssimato 1:1 (4 gj resa 64$); p.f. 223-235eC?

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H,6-(terz-butilaminooarbonil-idrossi-metil)-6-metil-dibenzo ^bjd/piranoj

6H,6-(terz-butilaminocarbonil-idrossi-metil)-2-oloro-dibenzo ^bjd/pirano;

6H,6-(terz-butilaminooarbonil-idxossi-metil)-2-nitro-dibenzo

/b,d7pirano}

6H, 6-(terz-butilaminooarbonil-idrossi-metil)-2-metoBsi-diben?

zo/b, Spirano;

6H,&-(terz-butilaminocarbonil-idros3?-metil)-2-idrossi-diben?>

zo/b , d 7 pirano f

6H , 6- ( te r z -buti 1 amin o carbon i 1 - i dr o s si-me t il ) -8 , 9 ? 10 trimetossi-debenzo^b, ?Ispirano .

Esempio 12

Una soluzione di 6H,6-oiano-dibenzo^b, ispirano (4 g; 0,02 mol) in 100 mi di dietiletere anidro fu aggiunta lentamente sotto agitazione a temperatura ambiente a LiAlH (15 gj 0,04 mol)

4

in 70 mi di dietiletere anidro.

Dopo 20 ore, l'eccesso di LiAlH fu decomposto con acqua e

4

sodio idrossido. La sospensione fu filtrata, il solido lavato a fondo con dietiletere ed il solvente evaporato a seeoo.

Il residuo fu ripreso con HC18$. La soluzione ottenuta fu

lavata con etere dietilico e poi basificata con NaOH 35

La miscela fu attratta con etere dietilico; la soluzione or- -53-ganica fu lavata con una soluzione satura acquosa di NaCl ed anidrif?cata su sodio solfato. Il 6H,6-amino-metil-dibenzo/

ispirano fu precipitato oome cloridrato con soluzione alcolica al 14$ di HCl e cristallizzata da etanolo assoluto

(3,5 81 resa 73$), P.f. 250?C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H, 6-aminome til-1-metossi-dibenzo/b, d/ pirano;

6H, 6- aminone til-2-f luoro-dibenz o/b,^pirano;

6H,6-aminometil-2-metossi-dibenzo/b,d7pirano;

6H , 6-aminome ti 1-2- trif luorome til-dibenz o^b , d/ pirano ;

6H, 6-aminome til-8-f luoro-dibenzo^b , ?J pirano ;

6H, 6-amin ome til-8-me tossi-debinzo^b , d^ pirano ;

6H , 6-aminime til-1 , 10-dime tossi-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-aminome ti 1-8 ,9 , lO-trimetossi-dibenzo/bjd/pirano.

Esempio 13

Ad una soluzione di 6H,6-ciano-8,9,I0-trimetossi-dibenzo/b,d7

pirano in 100 mi di tetraidrofurano siaggiunsero lentamente,

a 10?0,-100.mi di una soluzione molare di^3H^ in tetraidrofurano. La miscela di reazione fu tenuta per una notte a temperatura ambiente; si aggiunsero poi 10 mi di acqua ed 1 mi di

HCl 37$ e la miscela fu scaldata a 45?G per due ore. Il solvente fu evaporato a secoo; il residuo ripreso con HCl 2N e

la soluzione cos? ottenuta fu eitratta pi? volte con etere dietilico. La soluzione acquosa fu poi basificata con EaOH

395&, estratta con dietiletere e la soluzione eterea anidri- ~54-ficata. Il 6H,6-aminometil-8,9j lO-trimetossi-dibenzo/b,c^pirano fu precipitato come cloridrato mediante una soluzione

alcolica al 14$ di HC1 (12,0 g; resa 71$) ; p.f. 222-224eC.

Procedendo analogamente furono ottenuti i seguenti composti:

6H, 6-aminome til-dihenzo/bjd^pirano; p.f. 250?C

6H , 6-aminome til-1 -me tossi-dibenzo^B , d^ pirano |

6H, 6? aminometil-2-cloro? dibenzo^b , pirano ;

6H, 6-aminome til-2-f luoro-dibenzo/b ^d/pirano ;

6H,6-aminometil-2-nitro-dibenzo/b,d7pirano;

6H, 6-aminome til-2-me tossi-di Taenzo/b, ispirano ;

6H, 6-aminome til-2-trifluorometil-dibenzo^b, Spirano;

6H, 5-aminometil-8-cloro-dibenzo^b,d7pirano J

6? ,.6-amino me til-8-f luoro-dibenzo^b , d/ pirano j

6H, 6-aminome til-8-ni tro-di?enzo/? , d^pirano |

6H,6-aminometil-8-metossi-dibenzo/b,d7pirano;

6H, 6-aminometil-1 jLO-dimetossi-dibenzo/bjd/pirano.

Esempio 14

Ad una soluzione di 6H, ?-aminocarbonil-dibenzo/bjd/pirano

(4,2 g; 0,0186 mol) in 100 mi di te traidrof urano anidro furono aggiunti goccia a goccia 100 mi di una soluzione molare di

BH^ in te traidrof urano. La miscela fu tenuta a ricadere per

due ore. Dopo un1elaborazione simile a quella dell'esempio

18 fu ottenuto, come cloridrato, il 6H,6-aminome ti 1-dibenzo

d^pirano che fu purificato per triturazione in acetone;

(3,0 g; 6?S) ; p.f. 250?C. -55-Procedendo analogamente furono ottenuti i seguenti composti:

6H,6-aminometil-1-metossi-dibenzo/b,^ pirano;

6H, 6-aminome til-2-cloro-dibenzo^b , dj pirano ;

6H, 6-aminome til-2-f luoro-dibenzo^b , d/ pirano ;

6H, 6-aminome til-2-ni tro-dibenzo^ , d/ pirano ;

6H, 6-aminometil-2-metossi-di'benzo^b,d^ pirano;

6H, 6-aminome til-2-trif luorometil-dibenzo/b, spirano;

H, 6-aminome til-8-oloro-dibenzo/b , dj pirano ;

6H, 6-aminoraetil-8-f luoro-dibenzo^b , d/pirano;

6H, 6-aminome ti 1-8-n i tro-diben zo^b ,d^ pi ran o ;

6H , 6-aminome til-8-me to ssi-dibenzo/b , d 7 pirano ;

6H, 6-aminome til- 1 , 10-dime tossi-dibenzo^b , dj pirano ;

6H, 6-aminome til-8 ,9,1 0- trime tossi-dibenzo^B ,d^ pirano ;

6H,6-(2-metilamino-7etil)-dibenzo/b,d7pirano;

6H,6-( 3-me tilamino-propil ) -dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6- ( 3-metilamino-propil )- 1-me to ssi-dibenzo/b, d/ pirano ;

6H, 6- (3-me tilamino-propil )-2-oloro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6- (3-me tilamino-propil )-2-fluoro-dibenzo/b,d7pirano;

6H, 6* (3-me tilamino-propil )-2-ni tro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6- ( 3-metilamino-propil )-2-me to ssi-dibenzo/b , d/pirano ;

6H, 6- ( 3-ne tilamino-propil )-2- trif luorome til-dibenzo^b ,d/pirano ;

6H, 6- ( 3-metilamino-propil )-8-cloro-dibenzo/b , djpirano ;

6H, 6- ( 3-oe tilamino-propil )-8-f luoro-debenzo/b , djpirano ;

6H, 6- (3-me tilamino-propil )-8-nitro-dibenzo/b,d/ pirano; SHjfi-O-metilaniino-propilJ-S-metossi-debenzo^bjd/pirano; -56-6H f 6- ( 3-??? tilamino-propi 1 ) - 1 , 1 O-dime to s si-dibenz o?b , d7 pirano ;

6H , 6- ( 3-me ti 1am in o-pr opi 1 ) -8 , 9 , 10- tri me to s si-di "ben zo^b , d/ pi?

rano;

6H, 6- ( 1-idros3i-2- terz-tutilamino-e til )-di"ben zo/? , d/ pirano ;

6H, 6-(l-idrossi-2~terz-butilamino-etil)-1-metossi-dibenzo ?,d7pirano;

6H, 6?(1?idrossi?2?terz??utilamino?e til )?2?cloro?dibenzo^b t d/

pirano ;

6H,6- ( 1-idxo3si-2- terz-butilamino-e til )-2-f luoro-dibenz o/b , d/ pirano;

6H, 6- ( l-idrossi^-terz-butilamino-e tilj^-nitro-dibenzo/b , d^ pirano;

6H, 6- ( 1 -idrossi-2- terz-butilamino-e til )-2-ms tossi-dibenz o/b , d ./ pirano;

6Hf 6-(l-idro3si-2-terz-butilamino-etil)-2-trifluorometil--di?enzo/? , d/ pirano ;

6H , 6- ( 1 -idrossi-2- terz-butilamino-e til )-8-cloro-dibenzo/b , d ~J pirano;

6H , 6- ( 1 -idro ssi? 2? ter z-bu ti lamin o- e til ) -8 -fluoro- di benz o ^bjd/pirano;

6E , 6- ( 1 -idro ssi-2- terz-butilamino-e til ) -8-ni tro-dibenz o/b , ?/ pirano;

6H, 6- (1 -idrossi-2- terz-bu ti lamino-etil)-8-me tossi-dibenzo

/b,d7pirano;

6H,6-(l-idrossi-2-terz-butilamino-etil)-i , lO-dimetossi-diben- -57-zo^b , d/pirano j

6H,6-(l-idroBsi-2-terz-butilamino-etil)-8,9, 10-trimetossi--dibenz o^bjd^pirano.

Esempio 1 ?

6H,6-(2-piridil)-dibenzo/b,d7pirano (2,8 g; 0,011 mol) in

60 mi di aoido acetico fu ridotto con idrogeno in una bomba

di Farr a 4 Atm, a temperatura ambiente, impiegando PtO^ (0,5 g) come catalizzatore. Dopo 4 ore la miscela di reazione fu filtrata ed il solvente evaporato a Becco sotto vuoto. Il residuo fu ripreso con una soluzione acquosa satura di NaHCO^ ed estratto con etere dietilico.-La soluzione organica fu lavata con acqua, anidrificata ed il 6H,6-(2-piperidinil)-diben?

zo/b,d/pirano fu precipitato come oloridrato in un piccolo

eccesso di soluzione alcolica al 14$ di HC1. Il cloridrato

fu ripreso alcune volte con etanolo assoluto ed ogni volta

il solvente fu evaporato asecco sotto vuoto. Alfine il residuo fu ripreso con etere dietilico e filtrato (2,3 g? resa

76$); p.f. 130?C (miscela di diastereoisomeri).

Analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H,6-(3-piperidini1)-dibenzo/b, djpirano;

6H , 6? (4-piperidinil ) -dibenzo^b , d7 pirano ;

6H , 6- (2-pi perazini 1 ) -dibenzo/b , d/ pirano .

Esempio 16

6H,6-carboBsi-dibenzo/b, ^pirano (46 g; 0,2 mol) fu sospeso

in 300 mi di SOClg e tenuto sotto agitazione atemperatura am -58-biente per 16 ore.

Dopo cauta eliminazione dell'eccesso di SOCL^, il cloruro acido grezzo fu sciolto in 300 mi di diglime anidra. A questa

soluzione si aggiunse goccia a goccia, a temperatura di -60?C,

sotto azoto ed agitazione, una sospensione di litio alluminio

tri. terz.butossido (53,5 g; 0,21 mol) in 300 mi di diglime.

Terminata l 'aggiunta, la temperatura fu aumentata a -40?C e

fu aggiunta una soluzione di 53,5 g di ammonio solfato in

85 ni di acqua. A -20?C si aggiunsero dietiletere e dicalite

allo scopo di poter agitare meglio la sospensione. Dopo mezz'ora di agitazione vigorosa, la sospensione fu filtrata ed

il residuo lavato con etere dietilico. L'etere fu evaporato

sotto vuoto mantenendo la temperatura esterna non oltre i

30eC. Alla soluzione di aldeide in diglime cos? ottenuta fu

aggiunto sodio me tabi solfito (54 Si 0,258 mol) in 100 mi di

etanolo 80$ ed il tutto fu tenuto in agitazione per 16 ore.

La miscela fu poi raffreddata a temperatura ambiente e si aggiunse KCN (13,7 g; 0,21 mol) tutto assieme. Dopo 7 ore a ricadere la soluzione fu evaporata a secco sotto vuoto. Il residuo fu ripreso con etere dietilico e la soluzione ottenuta

fu filtrata e lavata a fondo con acqua. Dopo anidrif icazione

su sodio solfato il solvente fu evaporato a secco ottenendo

il 6H,6-(ciano-idrossi-metil)-dibenzo?b,d7pirano grezzo (32, 5 g;

resa 70$) come uno sciroppo oleoso brunastro.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti: -59-6H , 6- (ciano-idxossi-metil )-6-me til-dibenzo/b , d/ pirano |

6H,6-(ciBno~idxossi-metil)-1-me tossi-diben2o/b, d/pirano}

6H, 6- (ciano-idrossi-me til )-2-cloro-dibenzo/b, d/pirano;

63 . 6- { oian o-idrossi-me til )-2-f luoro-diben zo/b , d/ pirano j

6H, 6-(ciano-idrossi-metil)-2-nitro-dibenzo/b, d/pirano;

6H, 6- (oiano-idrossi-me til )-2-mstossi-dibenzo/b, d/pirano;

6H, 6- (ciano-idrossi-me til )-2-idrossi-dibenao/b,d/ pirano;

6H, 6- (ciano-idrossi-me til )-2-trif luorome til-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H,6- (oiano-idrossi-me til )-8-cloro-difcenzo/b ,d/ pirano ;

6H,6- (ci an o-i dro s ei-me til) -8-f luor o-diben z o/b , d Jpi ran o ;

6H, 6- (ciano-idrossi-me til )-8-nitro-dibenzo/b,d/ pirano;

6H,6-(ciano-idrossi-ae til )-8-metossi-dibenzo/b, d/pirano;

63. 6- ( oiano-idro ssi-me til )- 1 , 10- trime tossi-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-( ciano-idrossi-me til )-8 ,9 ? I0-trimeto3si-dibenzo/b, d/pirano.

Esempio 17

Ossalile cloruro (11 mlj 0,125 noi) fu aggiunto goccia a goccia ad una soluzione di 6H,6-carbossimetil-6-fenil-dibenzo /b,d/pirano (19 g; 0,06 mol) in 400 mi di benzene anidro e

0, 5 ni di dimetilf ormamide anidra. Dopo 24 ore a temperatura

ambiente la soluzione fu evaporata a secco ed il residuo disciolto in 200 mi di etere dietilico. Questa soluzione fu aggiunta a 0f5?C ad una soluzione eterea di diazometano (11 g)

ed il tutto fu mantenuto a temperatura ambiente per 16 ore.

Dopo altre 2 ore a 40?C, si gorgogli? azoto per allontanare -60-l'eccesso di diazometano e la soluzione fu evaporata a secco.

Il residuo fu sciolto in 80 mi di diossano e alla soluzione

cosi ottenuta si aggiunse a 6C?C una miscela composta da AG 0

?

(4,4 Si 0,019 ?lo), Na2S??3*'5H20 (10,5 g} 0,042 mol) ed Na^O^

? lOH^O (14 Si 0,049 noi) in 300 mi di acqua distillata. La temperatura fu innalzata a 90?C e mantenuta a questa temperatura per 24 ore. La miscela di reazione fu poi versata in acqua e ghiaccio, filtrata e la soluzione acquosa estratta pi?

volta con etere dietilico. Dopo acidificazione con acido cloridrico 8$ il precipitato fu estratto con etile acetato e la soluzione organica evaporata a seoco. Il residuo oleoso fu

ripreso con etere diisopropilico ottenendo il 6H,6-(2-carbossi-etil)-6-fenil-dibenzo/b,d/pirano (10,3 g; resa 52^),

p.f. 116-1l8eC.

Esempio 18

6H,6-aminometil-2-nitro-dibenzo/b, ?jpirano (3,9 Si 0,015 mol)

fu sciolto in 100 mi di etanolo e ridotto in una bomba di

Farr usando oome catalizzatore Pd/C 10^ a temperatura ambiente e 2 Atm di pressione. La reazione si complet? in 3 ore.

La miscela di reazione venne filtrata ed il solvente portato

a seoco. Il residuo oleoso fu ripreso con 100 mi di dietiletere ed il prodotto fu estratto con HC18 fs. La soluzione acida fu basificata con NaOH 35 % ed estratta con etere diati?

lico. La soluzione organica fu lavata con una soluzione acquo

sa satura di KaCl sd anidrificata su sodio solfato?

Il 6H, 6-aminometil-2-amino-dibenzo^b,d7pirano fu precipitato come bicloriirato con soluzione alcolica al 14 $ di HC1 e cristallizz? da etanolo assoluto: 3?4 gj resa 73$5 ???? 280?C. Analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H , 6- ( 2-me tilamin o-e ti 1 ) -2-amino-dibenz o^b , d/" pirano ;

6H , 6- ( 3-me tilamino-propil ) -2-amino-dibenz of? , pirano ;

6S , 6-me tilamin o-8-amino-di tenzoni) , d^ pirano ;

6H,6-(2-metilamino-etil)-8-amino-dibenzo/b, pirano;

6H, 6-(3?-nie tilamin o-propil)-8-amino-dibenzo/b,d/pirano.

Esempio 19

Ad una soluzione di 6H,6-(2-metilamino-etil)-1-metossi-diben? zo/b,d/pirano (2,7 Si 0,01 mol) in 50 mi di CH CI anidro si aggiunse goccia a goccia ed a temperatura di -20?C una soluzione di BBr^ (5*6 Si 0,0225 mol) in 100 mi di CH^Cl^ anidro. Dopo due ore si lasci? salire spontaneamente la temperatura a 0?C e si aggiunsero cautamente 150 mi di acqua. Dopo un'ora di agitazione lo strato acquoso fu separato, lavato con etile acetato indi saturato con sodio bicarbonato. La soluzione fu estratta con etile acetato e dopo anidrificazione su sodio solfato, eliminando il solvente sotto vuoto, si ottenne il 6H,6-(2-metilamino-etil)-l-idrossi-dibenzo^b,d7pi? rano: (1,4 g; resa 53$) p.f. 65-67?C.

Analogamente fu ottenuto il seguente composto:

6H , 6- ( 3-me tilamino-propil )- 1 -idro ssi-dibenzo^b , d/ pirano .

Esempio 20 -62-Ad. una soluzione di 6H,6-aminometil-dibenzo/b,d7pirano (4,3

g; 0,02 mol)in 100 mi di etere dietilioo anidro fu aggiunto

un piccolo eccesso di soluzione alcolica al 14 $ di HC1. Il precipitato fu filtrato e cristallizzato su etanolo assoluto ottenendo il 6H,6-amino-metil-dibenzo^b, espirano cloridrato (4,5 g? 0,018 mol) ; resa 90$; P-f? 250?C.

Esempio 21

Ad una soluzione di 6H-dibenzo/b,d7piran-6-one (30 g; 0,153

mol) in una miscela di 250 mi di etere dietilico anidro e

250 mi di benzene anidro fu aggiunta goccia a goccia a 0?C

una soluzione etanolioa di reattivo di Grignard preparato da bromobenzene (23 mi; 0,23 mol). La temperatura fu lasciata

risalire alla temperatura ambiente e la soluzione fu agitata

per altre due ore. Dopo lavaggio con HC1 1N e con acqua sino

a neutralit?, per evaporazione sotto vuoto del solvente si

ottenne il 6H,6-idrossi-6-f enil-dibenzo/bjd/pirano (39*3 g;

resa 94$) come olio giallo leggero.

Procedendo analogamente furono ottenuti i seguenti composti:

6H,6-idrossi-6-fenil-1-me tossi-di benzo/b,d/pirano;

6H,6-idrossi-6-f enil-2-cloro-dibenzo/b,d7 pirano;

6H , 6-idr ossi-6-f enil-2-f luoro-dibenzo/b , ?/ pirano ;

6H,6-idrcssi-6-fenil-2-nitro-dibenzo/b, d/pirano;

6H, 6-idrossi-6-f enil-2-metosii-dibenzo^b , d/ pirano ;

6H, 6-idrossi-6-f enil-2-trifluorome ti l-dibenzo/b,d7 pirano; 6H,6-idross?-6-fenil-8-cloro-dibenzo/b,d7pirano; -63-6H,?-idrossi-6-feni1-8-fluoro-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-idrosai-6-fenil-8-nitro-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-idrossi-6-feni1-8-metossi-dibenzo/b,d/pirano;

6H , 6-idrossi-6-f enil- 1 , 10-dime tossi-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H , 6-idrossi-6-f enil-8 ,9, 10- trime to ssi-dibenzo,/b , d/ pirano .

Esempi di formulazione

Formulazione 1: Compresse (50 mg)

Le compresse ciascuna del peso di 150 mg e conteneti 50 mg

di principio attivo vengono prepaiate come segue:

Composizione (per 10.000 compresse)

6H,6-aminometil-dibenzo/b,d7pirano 500 g lattosio 710 g

amido di mais 237,5 S

talco in polvere 37,5 g magnesio stearato 15 g

Si mescolano il 6H,6-aminometil-dibenzo/b,d/pirano, il lattosio e met? della quantit? di amido di mais; la miscela viene

poi forzata attraverso un setaccio di 0,5 mm di apertura.

Si sospende dell'amido di mais (18 g) in acqua calda (180 mi)

e si usa la pasta risultante per granulare la polvere. I granuli vengono essiccati, passati attraverso un setaccio di

1,4 mm di luce indi si aggiunge la rimanente quantit? di amido, talco e magnesio stearato, si miscela accuratamente e

si comprime in compresse impiegando punzoni da 8 mm di dia

metro. -64-Formulazione 2: Iniezione intramuscolare

Una composizione farmaceutica iniettabile fu preparata sciogliendo 150-500 mg di 6H,6-aminometil-dibenzo^b,d7pirano cloridrato in acqua sterile oppure soluzione fisiologica normale sterile (1?2 mi).

Analogamente furono preparate composizioni farmaoeutiobe iniet-^ tabili oonteneti i composti gi? descritti negli esempi precedenti.

Formulazione ?; Capsule (50 mg)

6H,6-aminometil-dibenzo/b,d7pirano 50

lattosi?~ 298

amido di mais 50

magnesio stearato 2

Totale 400 mg

Tengono riempite capsule di gelatina dura testa-corpo.

Formulazione 4: Supposte (50 mg)

6H, 6-aminome til-dilDenzo^b , d/pirano 0,05

lecitina 0,07

burro cacao 0,88

Totale 1,00 5

glicole propilenico 50,0

petroiate q.b. a 1 >0 g

Formulazione 5: Sciroppo

6H,6-aminometil-dibenzo^b,d/pirano cloridrato 0,5 g

-65-gomma adragante 1 ,0 e

metile-?-idrossibenzoato 0,135 e

propile-?-idrossibenzoato 0,015 e polioesimetilen sorbitanmonolaurato 5 s glicerina 30 B? 5 e saccarosio 50 8

farina naturale q. b.

acqua depurata q.b. a 100 mi RIVENDICAZIONI

l) Un composto di formula generale (i)

6 H

(?)

(?H) -R

| TE I

R

m cui

R

H,, ? a) ciano; b) -CON? R dove ciascuno di R ed R. , ohe

1 b a b

sono uguali o di versi, ? idrogeno oppure C -C - alchile non

1 6

sostituito; oppure R ed R,, presi assieme all'atomo di azoa b

to al quale sono legati, formano un anello eterociclico facoltativamente contenente un altro eteroatomo scelto fra ossigeno, zolfo e azoto e faooltativamente sostituito con C -C

1 6 alchile oppure fenile; c) un gruppo carbossilico oppure car-JJf

bossilico esterificato; d) -CON^ a dove ambedue R* ed R' ,

"""R ,? a b oppure uno di R'^ ed R'^, essendo l'altro idrogeno, sono

C -C, alchile sostituito da -N''^ a dove R ed R, sono come

1 o ^R a b

b

JJ

definiti sopra; e) a in cui R ed R^ sono come defini- -66-Rb a *

ti sopra oppure f) un anello eterociclico a 5 oppure 6 atomi

saturo od insaturo legato alla catena alchilioa od al sistema benzopiranico mediante un legame carbonio-oarbonio, contenente almeno un atomo di azoto e, faooItativanente, un altro eteroatomo scelto fra azoto, ossigeno e zolfo e, il quale anello, ? facoltativamente, sostituito oon C -C . alchile o fe-1 O

nile;

R ? idrogeno, idrossi oppure amino;

n ? zero ,1,2 oppure 3;

rappresenta idrogeno; C^-C^ alchile facoltativamente sostituito da un gruppo idrossi o ?0C0?C -C. alchile; oppure

1 o

un gruppo fenile facoltativamente sostituito; ciascuno di

R , R , R , R , R ed R_, che possono essere uguali o diver*

3 4 5 o 7 o

si, ? scelto fra a") idrogeno; alogeno; alo-C -C- alchile

1 b

oppure C -C- alchile facoltativamente sostituito da amino;

1 6

b") amino; nitro oppure -KHCOR^ \^Ra dove R a ed R b sono come

b

definiti sopra; c") -OR^ dove R^ ? idrogeno, C^-C^ alchile

oppure Cg-Cg ?^-olieni^e?

alle condizioni che:

l ) R^ ? come definito ai punti a) , b) e c) soltanto se R ?

idrossi oppure amino e/o n ? 3 e/o R^ ? un gruppo > fenili facoltativamente sostituito e/o almeno . cinque di R , R , R ,

3 4 5

R., R ed R_ sono diversi da idrogeno e/o almeno uno di R .

6 7 8 , 3

R . R_, R ., R? ed R_ ? -HHCOHCT a dove R ed R^ sono come

4 5 ? 7 8 ^-R a b

D

definiti sopra; -67-2) R ? idrogeno soltanto quando R^ ? come definito sopra ai

punti d) , e) ed f) e/o n ? 3 e/o R^ ? un gruppo fenilico facoltativamente sostituito e/o almeno cinque di R , R R ,

3 4 5

fi-, R_ ed RQ sono differenti da idrogeno e/o almeno uno di

o 7 o

R,? R. ? R-.? Ri? R_ si RQ ? -NECON-^ a dove R ed R, sono

3 4 5 6 7 3 a ?

come definiti sopra;

3) n ? differente da 3 solo quando R ? come definito sotto

1

d) , e) ed f ) e/o R ? idrossi oppure amino e/o R^ ? un gruppo fenilico facoltativamente sostituito e/ o almeno cinque di

R, , R . R_, R., R? ed RQ sono diversi da idrogeno e/o almeno

3 4 5 6 7 b

uno di R . R . R_, R, , R_ ed R_ ? -RHCON ^ a dove R ed R, td PO 3 4 5 6 7 8 a b

sono come definiti sopra;

4) Rg ? diverso da un gruppo fenilico facoltativamente sostituito solo quando R^ ? come definito sotto d) , e) e f) e/o

R ? idrossi oppure amino e/o n ? 3 e/o almeno cinque di Ry

R , R , R~, R ed RQ sono diversi da idrogeno e/o almeno uno 4 . 5 & 7 o

di R , R , R , R , R ed RQ ? -NHCON^!!a dove R ed H so-3 4 5 6 7 8 Rh a ^

no come definita sopra;

5) quattro di Ry Ry Ry RyR^ ed R^ sono idrogeno soltanto quando almeno uno di R , R , R , R , , R ed R. ? -N?HCON?'"'

3 4 5 & 7 8 ^

b

dove R^ ed R^ sono come definiti sopra e/o R^ ? come definito sotto d) , e) e f) e/o R ? idrossi oppure amino e/o n ? 3

e/o R^ ? un gruppo fenilico facoltativamente sostituito;

6) nessuno di R , R , R , R , R ed R- ? -NECONcT a , dove

3 4 5 6 7 8 ^R^

R^ ed sono come definiti sopra, solo quando almeno cinque -68-di R_, R . R_, R-, R ed 1 sono diTersi da idrogeno e/o R

3 4 5 0 7 0 1

? oome definito sotto d) , e) e f) e/o R ? idrossi oppure amino e/o n ? 3 e/o R^ ? un gruppo fenilico facoltativamente sostituito;

ed i loro sali accettabili in farmaceutica 0 veterinaria.

2) Un composto scelto nel gruppo cons?stente dii

6H , 6-/? - (4-?? til-piperazinil )/-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H,6-/?-(4?feni1-piperazini1)/-dibenzo/b,d/piran0;

6H, 6-diisopropilamino-dibenzo/b,d/pirano;

6H, 6-di terz .butilamino-dibenzo/b , d ] pirano ;

6H,6-(1-piperazinil)-1-metossi-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-2-cloro-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-2-fluoro-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(l-piperazinil)-2-nitro-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-( 1-pi perazinil)-2-me tossi-dibenzo/b, d/ pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-2-trif?uorometil-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-8-cloro-dibenzo/b, ?Jpirano;

6H,6-(1-piperazinil)-8-fluoro-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-8-metossi-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-1,10-dimetoBBi-dibenzo/b,d jpirano;

6H,6-(1-piperazmnil)-8,9?10-trimetossi-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-1-metossi-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-piperazinil)-6-metil-2-cloro-dibenzo/b,d/pirano;

6H, 6- ( 1-pi peraz inil )-6-me ti 1-2-f luoro-dibenzo/b, d/ pirano;

?H , 6- ( 1 -piperaz inil ) -6-me til-2-ni tro-dibenzo/b , d/ pirano ; -69-6Hf 6- (l-piperazinil)-6-metil-2-metossi-dibenzo/b,d7 pirano;

6Hf 6-(l-piperazinil)-6-metil-2-trif luorometil-dibenzo/bjd/

pirano;

6H, 6- (1 -pi perazinil)- 6-me til-S-cloro-dibenzo/bjd/ pirano;

6H, 6- ( 1-piperazinil) -6-me til-8-fluoro-dibenzo/b ispirano;

6H, 6- ( 1 pi perazinil )-6-metil-8-ni tro-dibenzo/b , Spirano ;

6H , 6- ( 1 -pi pe raz ini 1 ) - 6-me til-8-me to s si-di benz o/b , d/ pirano ;

6H,6-(1-piperazini1)-6-meti1-1,10-dimetoesi-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-(1-piperazini1)-6-meti1-8,9?10-trimetossi-dibenzc/b,d/

pirano;

6H,6-(1-piperazini1)-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-aminoneti1-dibenzo/b,d/pirano;

ed i loro sali accettabili in farmaceutica e veterinaria.

3) Un procedimento per la preparazione di un composto secondo le rivendicazioni 1 e 2, tale prooesso comprendendo:

a) ilfar reagire un composto di formula (il)

rv.

?VC 7 (II)

12

dove R ? un atomo di alogeno o un gruppo idrossi; R' ? i-12 2

drogsno, C -C . alchile non sostituito o un gruppo fenilico

* o

facoltativamente sostituito ed R , R , R , R , R ed R_ sono

3 4 5 6 7 8

come definiti in rivendicazione 1, con un cianuro di un me -70-tallo alcalino oppure con un C -C, alchilsililcianuro oppure

1 o

con un'amina di formula HR-f^a , dove R ed R, sono oome dea ?

finitiin rivendicazione 1 , ottenendo cosi un composto di

formula (i) in cui n ? zero; R^ ? -CN oppure -HC^a cLove

b

R ed R, sono come definiti in rivendicazione 1; R? ? idroa b 2

geno, C ?G , alchile non sostituito oppure un gruppo fenilico

1 6 _

facoltativamente sostituito; R , R , R , R > R ed R_ sono

3 4 j o 7 o

come definiti in rivendicazione 1 oppure

b) il far reagire un composto di formula (ili)

R. R.

? (in)

in cui Y ? un atomo di alogeno; R' ? idrogeno, C -C, alchi-2 1 6

le non sostituito oppure un gruppo fenilico facoltativamente

sostituito ed R . R , R^, R-, R_ ed RQ sono come definiti in

3 4 5 o 7 o

rivendicazione ?,??? un cianuro di un metallo alcalino, ottenendo cosi un composto di formula (i) dove n ? zero; R^ e

idrogeno, C -C- alchile non sostituito oppure un gruppo feni-1 6

lico facoltativamente sostituito; R ? -CN ed R , R , R , R~,

1 3 4 5 6

R- ed R_ sono come definiti in rivendicazione 1; opoure

7 8

c) il far reagire un composto di formula (il), dove R ?

12

idrossi; R1 ? idrogeno, C -C,, alchile non sostituito o un

2 1 6

gruppo fenilico facoltativamente sostituito; R , R - R_, R., -71-3 4 5 ?

R?7 ed R8. sono come definiti in rivendicazione 1, oon un rea-'

gente di Rittig di formula (IV)

<-)

E-CH-(CH) -R (iv)

K ni 1

dove

e come definita in rivendicazione 1; n^ ? zero, 1 oppure

o1

2; E ? (C-H ) P- oppure un gruppo (R 0)3- dove ciascuno di

o 53 e 2

R pu? essere indipendentemente C -C-alohile oppure fenile

e 1 6

ed R1 ? idrogeno oppure amino, ottenendo cosi un composto di

formula (i), in cui n ? 1, 2 oppure 3; H ? idrogeno oppure

amino, dove se R ? amino non ? mai legato all'atomo di carbonio alfa legato in posizione 6 al sistema benzopiranico; R^

? idrogeno, C -C, alohile non sostituito oppure un gruppo

1 6

fenilico facoltativamente sostituito; R , R?, H,, R^, R.., R?

1 3? 4 5 6 7

ed R_ sono come definiti in rivendicazione 1; oppure

o

d)il ciolizzare un composto di formula (v)

(V)

(Cff) -A

in cui A ? R^, dove R^ ? come definito in rivendicazione 1

oppure un gruppo carbossilico protetto ed n, R, R , R , R ,

2 3 4

R-, R-, R ed R sono come definiti in rivendicazione 1 ed

0 6 7 o

allontanando i gruppi protettori, se presenti, ottenendo un

composto di formula (i) in cui n, R, R t R , R , R , R_, R ,

1 2 3 4 5 6

R ed R_ sono come definiti in rivendicazione 1 ; oppure -72-7 8

e) il oidi zzare un composto di formula (Vi)

yi

-?C.-C.-alchile (VI)

H 1 6

3 R <??5.??

,in cui R'^ ? idrogeno, C^-C^ alchile non sostituito oppure

un gruppo fenilico facoltativamente sostituito; R^ ? come

R^ definito in rivendicazione 1 sotto a), b) oppure f) e n,

R_, H . R,., R,, R_ ed R_ sono come definiti in rivendioazio-3 4 5 6 7 o

ne 1, ottenendo un composto di formula (i) dove R ? idrogeno;

e, se R _ ? come R? definito in rivendicazione 1 sotto a) op-13 1

pure b), R^ ? un gruppo carbossilico libero, oppure, se R^

? come R^ definito in rivendicazione 1 sotto f) anche R^ ?

come definito in rivendicazione 1 sotto f); R^ ? idrogeno,

C -C> alcbile non sostituito oppure un gruppo fenilico facol-1 o

tativamente sostituito e n, R , R , R , R-} R ed R_ sono

3 4 5 ? 7 o

come definiti in rivendicazione 1; e, volendo,il trasformare un composto di formula (l) in un altro oomposto di formula (i), e/o, volendo,il salificare un composto di formula

(i) oppure 1'ottenere un composto libero di formula (i) da

un suo 'sale e/o, volendo,il separare una miscela di isomeri

nei singoli isomeri.

4) Una composizione farmaceutica contenente un veicolo e/o

diluente opportuni e, come principio attivo, un compoeto di -73-formula (i) secondo la rivendicazione (i) oppure un euo sale farmaceuticamente accettabile.

5) Un composto o un suo sale farmaceuticamente accettabile,

secondo la rivendicazione 1, da usare in un metodo di trattamento del corpo umano o animale mediante chirurgia o terapia

o diagnosi eseguite sul corpo umano o animale.

6) Un composto o un suo sale farmaoeutioamente accettabile

secondo la rivendicazione 1 oppure una composizione farmaceutica secondo la rivend?oazione 3 per somministrazione a pazienti umani ? ani animali per trattare o prevenire la formazione di ulcere gastrointestinali, per trattare reazioni

da trapianto, disordini autoiramuni, infezioni batteriche e

virali, per abbassare il colesterolo totale serico ed i trigliceridi e per aumentare l'HDL colesterolo totale serico.

7) Un composto o sale secondo la rivendicazione I sopra

menzionata specificatamente ???:I*eccezione dei composti

e sali rivendicati nella rivendicazione 2.

8) Un processo secondo la rivendicazione 3 sostanzialmente

come sopra descritto in ciascuno degli esempi.

9) Una composizione secondo la rivendicazione 4 sostanzialmente come sopra descritto in ciascuno degli esempi.

SIGILLO dell'Ufficio Ufficio Brevetti

25 Southampton Buildinqs Br evett i

Londea .

lo, il sottoscritto, ufficiale debitamente autorizzato secondo l'Articolo 62(3) della Legge sui Brevetti e Modelli 1907, a firmare e rilasciare certificati per conto del control (ore Generale, col presente certifico che qui allegata ? una copia fedele dei documenti depositati in origine insieme alla domanda di brevetto in essi identificata.

n testimonianza sottoscrivo il?

21 giorno di Agosto l^Sl

Sigi Ilo

LEGGE SUI BREVETTI 1977

20 OTT 19SO

Modulo per brevetti No. 1/77

(Articoli 6, 16, 19)

UFFICIO BREVETTI (?'

Il Capo

dell?Ufficio Brevetti

25 Southampton Buildings 1980

London WC2A UY 33774 20 OTTc3o83 BREV 0.006.00

RICHIESTA .??i85????i? NE DI UN BREVETTO

La concessione di un brevetto ? richiesta dal.sottoscritto sulla base della presente domanda

I Riferimento del Richiedente od Agente (si prega di inserirlo se c??)

P 2638

II Titolo dell'invenzione

)

"DERIVATI DEL 6-SQSTITUIT0-6H-DIBENZ0[b,.d]PIRANO'

IETRichiedente o Richiedenti (vedi nota 2)

/ Nome (Primo o solo richiedente) Farm?talia Carlo Erba S.p.A.

Indirizzo Via CarIo Imbonati 24/ 20159 Milano, Italia

N?t i?n?lit?: Italiana

Nome (del secondo richiedente, se pi? di uno)

Indirizzo

Nazionalit?

IV Inventore (vedi nota 3)

(b) viene fornita una dichiarazione su Mod Brevetti n? 7/77 _

V Autorizzazione di.Agente (vedi nota A) Studio J.A.KEMP & CO.

71 Indirizzo:di Servizio (vedi'nota 5) 14 South Square, Gray's Inn,

Londra, WClR 5EU

VII dichiarazione di priorit? (vedi nota 6)

Paese data di deposito l^manda numero

V "? *7

Vili La domanda rivendica una data anteriore secondo i paragrafi 8(31, 12(6), 15(A) o 37(A) (Vedi nota 7)

Precedente domanda o numero di brevetto e data di deposito

IX Lista di controllo (da compilarsi dal richiedente od agente)

A La domanda contiene il B La domanda quale depositata ? seguente numero di fogli accompagnata da

1 Richiesta 1 foglio T Documento di priorit? Non Gpp1 2 Descrizione 68 fogli 2 Traduzione del documento di priori 3 Rivendicaz. n fogli Non appiicabile

A Disegni (formuIe)22 foglio 3 Richiesta di ricerca No

4 Diehiarazione.d-'inventore e diritto 5 Riassunto 2 fogli alla domanda S1, l+?

5 Autorizzazione separata Non applica LLLeXI Firma (Vedi nota 8)

J . A . Kcmp & Co .

Agent i Autor i zzat i

_ Per autor i zzaz i one genera l e

NOTE ' ?' ?

1 Questo modulo, dopo completato, dovrebbe essere portato od inviato al l'Ufficio Brevetti insieme alla prescritta tassa e due copie della descrT z?one dell?invenzione.

2 II nome, indirizzo e nazionalit? di ciascun richiedente deve essere indicato negli appositi spazi inIII. Nomi di persone fisiche dovrebbero essere indicati per intero. Societ? dovrebbero essere indicate c.on la lo ro ragione sociale. Se ci sono pi? di due richiedenti l?informazione con-|Cernent? il terzo (ed ulteriori) richiedenti dovrebbe essere data su un Toglio distinto.

3 Quando il richiedente o richiedenti ? / sono il solo inventore o gli inventori congiunti, la dichiarazione (a) a tale effetto

in IV dovrebbe essere completata e la dichiarazione alternativa (b) cancella ta . Se, tuttavia, questo non ? il caso, la dichiarazione (a) dovrebbe essere cancellata e verr? quindi richiesta?una dichiarazione da depositarsi su Modulo Brevetti n? 7/77

A Se il richiedente desidera nominare un agente, il suo nome e l'indirizzo del suo luogo di attivit? saranno indicati negli appositi spazi in V e VI; tale indicazione verr? considerata come autorizzazione per l?agente a proseguire la domanda fino alla concessione del brevetto e di fare qual^ siasi prestazione per qualsiasi brevetto cos? concesso.

5 Se non viene nominato un agente autorizzato, si deve indicare in VI un indirizzo di servizio nel Regno Unito al quale tutti i documenti ed avvisi possano essere inviati. Si raccomanda di fornire un numero telefonico, se c ?e.

5 La dichiarazione di priorit? in VII dovrebbe indicare la data del precedente deposito ed il paese in cui esso ? stato fatto ed indicare il numero di deposito, se ? disponibile.

7 Quando una domanda ? stata fatta ai sensi degli articoli 8(3), 12(6), 15(A) o 37(A), l'articolo appropriato dovrebbe essere identificato in Vili -d il numero della precedente domanda o qualsiasi brevetto concesso su li essa dovrebbe essere identificato.

3 Un agente pu? firmare solo quando precedentemente autorizzato. Una espressa autorizzazione firmata dal richiedente deve essere ricevuta dall?Uf ?icio brevetti prima dello scadere di 3 mesi dalla data di deposito.

I Si attira l?attenzione del richiedente alla desiderabilit? di evitare 1= lubblicazione di invenzioni relative a qualsiasi articolo, materiale o diipositivo avente per scopo od atto all?impiego bellico (Legge Ufficiale sui Segreti, 1911 e 1920). Inoltre, dopo che una domanda di brevetto ? stata depositata all'Ufficio Brevetti, il Capo dell?Ufficio considerer? se la pub-'licazione o comunicazione dell'invenzione dovrebbe essere proibita o limi, ata sotto l'articolo 22 della Legge ed informer? il richiedente se tale rolbizione ? necessaria.

0 Ai richiedenti residenti nel Regno Unito si ricorda anche che, secondo uanto previsto dall?articolo 23, le domande non possono essere depositate ll'estero senza permesso scritto ed a meno che una domanda di brevetto sia tata depositata non meno di sei settimene prima nel Regno Unito per la tessa invenzione e nessun ordine con la proibizione della pubblicazione di comunicazioni su di essa sia stato dato o stato ricevuto un qualsia 1 ordine in tal senso.

DESCRIZIONE

-1-"DERIVATI DEL 6-SOSTITUITO-6H-DIBENZO/b,d7PIRANO"

La presente invenzione si riferisce a nuovi ?H-dibenzo/^b,d/

piran derivati 6~sostituiti, ad un procedimento per la loro preparazione ed a composizioni farmaceutiche e veterinarie

che li contengono. I composti della presente invenzione posseggono la formula generale (i)

2

(I)

?

(CHJ -R

R3 R2 '~"?n 1

dove R ? (a) ciano; (b) -CON , in cui ciascuno di R

1 >R, a

b

ed R^, che possono essere uguali o diversi, ? idrogeno oppure

C -C alchile oppure R ed R , presi assieme all'atomo di a-1 o a b

zoto al quale sono legati, formano un anello eterociclico

facoltativamente contenente un altro ateroatorno scelto fra ossigeno, zolfo e azoto e facoltativamente sostituito da

C -C alchile o fenile; (c) un gruppo carbossilico o carbossi-1 o

lico esterificato;

n ? 0 oppure 1 oppure 2;

R? ? idrogeno opoure C -C, alchile facoltativamente sosti-2 1 o

tuito da un gruppo idrossi o da un gruppo -OCO-C -C, alchi-1 6

lico;

ciascuno di R , R , R ed R. che possono essere uguali o di-3 4 5 6

versi, ? scelto fra (a1) idrogeno; alogeno; alo-C^-C^-alchilet C ?C- alchile facoltativamente sostituito da -NH , a sua

1 6 2?

volta facoltativamente sostituito da C -C, alchenile, - 2 -

C. O

=v^~R

-<_? - CO

oppure

in cui R ed R , essendo uguali o diversi, sono idrogeno opc d?

pure alogeno; (b1) amino o nitro; (c1) pirrolinil oppure

1-oxo-2-isoindolinil; (d1) formil oppure scile alifatico oppure ?QO -GC' in cui R ed R sono come

c d

definiti sopra;

(e') -0R8 in cui R0 ? idrogeno, C ?C- alchile, C -Z r alcheo 1 6 ? 2 6

nile oppure c dove R ed R sono come defin?c d

ti sopra ed (f1) O h' , dove R ed R

c d

sono come definiti sopra ed i loro sali accettabili in farmaceutica ed iq veterinaria.

L'invenzione include pure tutti i possibili isomeri, stereoisomeri ed isomeri ottici e loro miscele oltre ai metaboliti ed ai precursori o bioprecursori metabolici dei composti

di formula (i).

I gruppi alchil, alchenil ed acile alifatico possono essere

gruppi a catena lineare o ramificata.

Un atomo di alogeno ? preferibilmente fluoro, cloro oppure

bromo.

Un gruppo C -C, alchile ? preferibilmente metile, etile, pro-1 6

pile, isopropile, butile, sec-butile oppure terz-butile, preferibilmente metile o etile.

Un ru o alo-C

33774

20 OTT 1930

9/22

oppure in un solvente inerte e.g. benzene, toluene, xilene, diossano, dicloroetano, metilene cloruro oppure tetraidrofurano ad una temperatura preferibilmente da circa 0?C a circa 60?C, preferibilmente ig presenza di una base e.g. trietilamina.

Un composto di formula (l) in cui R^ ? un gruppo carbossilico pu? essere convertito in un composto di formula (i), in cui R in cui R ed R sono come def ini ti soa b

b

pra , con me todo con vensionale per e sempio facendo reagire l ' acido o un suo derivato rea ttivo e .g. un alogenuro acilico preferibilmen te cl oruro oppure un anidride mi sta oopure un /R / a suo C -C , es tere alifatico con una arrunina di f ori::ula Eh* ? 1 6 D in cui R ed R sono come definiti sopra oppure un loro dea b

rivato e.g. un sale di ammina.

La reazione pu? essere eseguita sia a temperatura ambiente che sotto raffreddamento, preferibilmente da circa -50?C a circa 40?C in un opportuno solvente e.g. acetone, diossano, tetraidrofura.no, acetonitrile, metilene cloruro, benzene, toluene oppure in una miscela di acqua ed un solvente miscibile con acqua e, se necessario, in presenza di una base e.g. sodio bicarbonato oppure potassio bicarbonato oppure in

10/22 20 OTT 1980 presenza di un accettore di acidi e.g. ossido di propilene. In particolare se un acido libero o un suo sale viene fatto reagire con ammoniaca o l'ammina appropriata, la reazione viene eseguita in presenza di un agente condensante e.g. U,N'-dicicloesilcarbodiimide. Un composto di formula (i) in cui R ? 1 /Ha

un gruppo -CO-IT^ o un gruppo -COOR , in cui R , R ed R R r a b / D

hanno il significato riportato sopra pu? essere trasformato in un composto di formula (i) in cui R^ ? -CCOH^per idrolisi e.g. idrolisi basica usando per esempio sodio o potassio idrati in un solvente come e.g. acqua oppure un alcole alifatico inferiore ed operando ad una temperatura variabile dalla temperatura ambiente a circa 150?C e poi acidificando; la stessa reazione pu? anche essere eseguita e.g. per trattamento con un alogenuro di litio preferibilmente litio bromuro in un opportuno solvente e.g.dimetilsolfossido, esametilenfosfotriamide oppure dimetilformamide preferibilmente in dimetilformamide ad una temperatura superiore ai 50CC. In particolare un composto di formula (i) in cui -COOR^ rappresenta un gruppo t-butossicarbonilico pu? essere trasformato in un composto di formula (i) in cui R^ ? un gruppo carbossilico libero e.g. per trattamento con acido trifluoroacetico sia in assenza di solventi sia in presenza di un solvente organico inerte scelto e.g. nel gruppo costituito da benzene, toluene, diossano, ad una temperatura variabile da circa 0?C a circa 50?C o anche per trattamento e.g. con trimetilsililioduro in un solvente organico inerte, preferibilmente tetraclorometano, secondo il procedimento descritto in 20 OTT 1980

11/ 22

I composti di formula (il) in cui R , R , R ed R. sono co-3 4 5 6

me definiti sopra, R' ? idrogeno ed ? idrossi, possono

essere ottenuti riducendo uri composto di formula (Vi)

(VI) r

in cui R , R , R ed R. sono come definiti sopra seguendo i 3 4 5 o

metodi noti della chimica organica, per esempio per tratta?

mento con diisobutilalluminioidruro (DIB?H) come riportato / in Synth. _1_0_, 617 ( 197 5 ) > in Tetr. Lett. 3279 ( 1976 ) ? oppu?

re con sodio dimetossi-etossi-alluminio idruro (RED-AL) , come riportato in Synthesis, 8_, 526 ( 1976 ) , cp.ure con LiAlH^,

come riportato in Helv. Chim. Ac,i;a, 42., 1034 ( 1957 ) -

I composti di formula (il) in cui R , R , R ed R sono co-3 4 5 6

ire defi. .iti scora, R' ? C - oprure C -alchile ed R ? idros-2 1 2 r

si possono essere ottenuti facendo reagire un composto di

formula (Vi) in cui R , R , R ed R- sono come definiti so-3 4 5 c

pra con un corrmcsto di formula C - ocuure C ? alchile-?:, in 1 ? 2 ? cui II ? litio od il radicale -l'gX, in cui X ? alogeno prefe-

rihilmente cloro o bromo, ammesso che si faccia un'addi?

zione inversa e si' seguano le ben note condizioni di reazio?

ne per questo tipo di reazione.

I composti di formula (il ) in cui RQ ? alogeno , possono essere ottenuti dai composti di formula (il) in cui RQ ? idrossi, per trattamento con un agente alogenante appropriato, per esempio per trattamento con SOCl^ oppure PBr^ a temperature variabili da 0 a 60?C, preferibilmente a temperatura ambiente.

I composti di formula (ili) sono conosciuti o possono essere preparati con metodi noti come riportato in Chemical Comm.

850 (1970).

I composti di formula (IV) in cui E ? (H 0) F-*(0)-(R come e 2 e definito sopra) vengono preparati facendo reagire un composto di formula (Vii)

0

R 0 (VII)

P-CH -(CH ) -R

? ? ^ 2 2'n 1

R 0 1

in cui R , n ed R sono come definiti sopra, con almeno un e 1 1 ?

equivalente molare di una delle seguenti basi: un idruro di un metallo alcalino o alcalino terroso come sodio , potassio, litio oppure calcio idruro, un alcolato di un metallo alcalino o alcalino terroso come terz.-butilato di sodio oppure potassio, un ammide di un metallo alcalino o alcalino terroso come sodio ammide od il sale di un metallo alcalino o alcalino terroso di una carboss?mmide come N-sodioacetammide e N-sodiosuccinimmide.

I composti di formula (IV) in cui E ? (C H ) P- sono prepao 53

rati facendo reagire un composto di formula (Vili)

Al-CH -(CH ) -R (Vili)

2 ' 2 n 1

1

13/22 20 OTT 1980 in cui n ed R sono come definiti

1 1 sopra ed Al ? alogeno, con 1,1-1,3 equivalenti molari di trifenilfosfina in un solvente organico come benzene, acetonitrile o dietiletere e poi trattando il sale di fosfonio del prodotto con una quantit? equivalente di una base inorganica come NaOH, KOH, Na^CO^ oppure UaHCO^.

I composti di formula (v) possono essere ottenuti diazotando un composto di formula (IX)

NH

R? W-CHj -A 6

2 n (IX)

in cui R A ed n sono come defini ti sopra ,

2 > R 31 R

4 ? 5? 6 ?

in maniera convenzionale, per esempio con KalvO ed HC1 oppure H SO a temoerature variabili da circa 0?C a circa 10?C.

2 4

I composti di formula (Vi) sono conosciuti o possono essere preparati da composti noti con metodi noti.

I composti di formula (Vii) sono preparati usando metodi standard, per esempio quelli descritti da Corey et al. in J. Amer. Chem. Soc. ?C, 3247 (196?) e 88, 5654 (1966).

I composti di formula (Vili) sono pure preparati seguendo procedure standard.

I composti di formula (IX) in cui A ? , in cui R^ ? come definito sopra, sono noti o possono essere ottenuti con metodi noti.

20 OTT 1980

14/22

I composti di formula (IX) in cui A ? un gruppo carbossilico

protetto, possono essere pttenuti facendo reagire un compo?

sto di formula (X) R.

NH2 . R2||

R

is. CHj -R

2 n 11 (X)

in cui R^ ? un gruppo carbossilico o un suo derivato reatti?

vo, R , R , R , R , R. ed n sono come definiti sopra, secon-2 3 4 5 6

do Can. J. Chem. 48^,983 ( 1970 ) con un opportuno agente carbos-

sipro te ttore . In particolare un composto di formula (IX) in

R

cui A ? il gruppo dove m ed R sono - ?? 10 10

-C

0 -<0??

come definiti sopra pu? essere ottenuto facendo reagire

un composto di formula (x) con un opportuno ammin oalcole , pre?

feribilmente E-arninoe tanolo oppure 2-amino-2-me ti Ipropanol o

secondo Can. J. Chem. 48:933 (1570) e ciclizzando le amidi

ottenute in presenza di S?Cl^ secondo J. Org. Chem. 40 ? 1430

(1975) -I composti di formula (x) sono composti noti o possono essere

ottenuti ??? metodi noti.

20 OTT 1930

15/22

RIVENDICAZIONI

1. Composti aventi la formula generale (i)

1

10

(I) R; 7 (CH ) -R

2 n 1

R

in cui R ? (a) ciano : ( ? ) -C0N<CT , dove ciascuno di R b

ed R , che possono essere uguali o differenti, ? idrogeno b

oppure C -C- alchile opnure R ed R , presi assieme all'ato-1 6 a b

mo di azoto cui sono legati, formano un anello eterociclico in cui detto atomo di azoto ? l'unico eteroatomo o che contiene un altro eteroatomo scelto fra ossigeno, zolfo e azoto e nel quale l'anello ? non sostituito oppure ? sostituito da C -C, alchile oppure fenile; (c) un gruppo carbossili-1 6

co oppure carbossilico esterificato;

n ? zero, 1 oppure 25

R^ ? idrogeno oppure C^-C^ alchile non sostituito oppure sostituito da un gruppo idrossi oppure -0C0-C -Q alchile;

1 6

ciascuno di R , R , R ed R^, che possono essere uguali o 3 4 5 6

diversi, ? scelto fra (d1) idrogeno; alogeno; C -C alchile;

1 6

alo-C -C alchile ; C -C , alchile sos ti tui to da -1?? , que s to 1 6 1 6 2 H gruppo NH essendo non sostituito oppure sostituito

16/22 20 OTT 1930

R

da

VC6 alchenile, 43/ oppure

R R

dove R ed R che sono uguali o differenti, sono idrogeno

c d

oppure alogeno ; (b ' ) amino e ni tro ; (c ' ) pi rrolin i le oppure 1-oxo-2-isoindolinile: (d1) formile oppure C^-C^

fatico o o.'ure ? CO-d C dove R ed R sono come \J^Rd G d

defi,-iiti sopra: (e1) -0Rn, dove ? idrogeno, C -C alenile, o o 1 6

C -C, alchenile oopure ? ? c dove R ed R so-2 6 * Rd c d no come definiti sopra;

(f1) ? (/.=V"'Rc dove R ed R sono come definiti so-\_A p 0 d

pra, ed i loro sali accettabili in farmaceutica e veterinaria.

2. Composti aventi la formula generale (i) come definiti alla rivendicazione 1, in cui

R ? un gruppo carbossilico oppure un gruppo carbossilico e? sterificato di formula -COOR1^ dove R'^ ? (a'M) C^-C^ alchi? le non sostituito opuure sostituito da un gruppo ?(0?CO) ?Py dove x ? zero oppure 1 e Py rappresenta un gruppo piridile; oppure (b"1) un gruppo piperidile non sostituito oppure raetilo etil-sostituito;

R^ ? idrogeno, metile oppure idrossimetile;

ciascuno di R ed R ?, indipendentemente, idrogeno; cloro;

3 4

C ^C alchile ; ni tro ; amino; pirrolinile ; 1-oxo-2-isoindolinile ; un gruppo be.nzoile oppure alobenzoi le ; o ppure un gruppo

33774

20 OTT 1930

17/ 22

-0-R ' _ in cui R 'r ? C -C alchile , C -C alchenile oppure un ? 8 1 4 2 4

grujjpo fenile non sostituito o alosostituito;

ciascuno di R ed R , ? , indipendentemente , idrogeno; alogeno;

5 6

nitro; aitino; un gruppo benzoile oppure alobe.nzoile; un grui>-po fenossi oppure alofenossi; un gruppo C^-C alchile sostituito da un gruppo benzoilamino oppure benzoilamino alososti? tuito; n ? zero 1 oppure 2 ed i loro sali accettabili in farmaceutica o veterinaria.

3. Un composto avente la formula (i), come definito alla rivendicazione 1 dove:

R1 ? -C00H, -COOC H , -C00CH(CH )2, -CCO-f N-CH #

^ \ / 3 N

-CCO?CH ) -0 oppure -?????^-^ A 2 2 -?0

R^ ? idrogeno, -CH^ oppure -CH^OH;

ciascuno di R^ ed R^ ?, indipendentemente, idrogeno; cloro; bromo; metile; 2-metilpropile; n-butile; -??^; -???^;

-N 0Q -?-C4HC!

-0-CK -CH=CH

2? -0HQ> O -O-Q -CI;

ciascuno di R^_ ed R^ ?, indipendentemente, fluoro; cloro; bromo: -NO,, -Q-<^ ~^-c| oppure 18/22 20 07? 19??

-CH -CH ->rH-C0

2 2 ? Q | ed ? ? zero , 1 oppure 2

ed i loro sali accettabili in farmaceutica e

ve terinaria .

4. Un composto scelto fra :

6H , 6-cianodibenzo-/b , d/ pirano

6H , 6-ciano-6-me tildibenzo/b., d/ pirano ;

6H , 6-ciano-6-metil-2-clcro?ibenzo/b_ , d/ pirano ;

6H, 6-ciano-6-idro ssime tildibenzo/S ,d/ pirano ;

ed i loro accettabili in farmaceutica e veterinaria .

5- Un composto scel to fra :

6H , 6-carbossi-2-cl orodibenzo/? ,d/ pirano;

6H , 6-carbossi-2-f luorodibenzo/b_, d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-2-ni trodibenzo/b., ?j pirano ;

6H, 6-carbo ssi-2-aminodibenzo/b^, d/ pirano ;

6H, 6-carbo ssi-2-ace tildibanzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-2- (4-clorof enil )dibenzo/b , d/ pirano ;

6E , 6~carbossi-2- (4-clorobenzoil ) dibenzo/b_, d/ pi rano ;

6H, 6-carbos si -2-/^2- (4-clorobenzoi lamino) e til/-diben zo/b_, d/ pi*

rano ;

6H, 6-carbossi-9-i sobutildibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-9-me tossidibenzo/? , d/ pirano;

6H , 6-carbossi-9-allil ossidibenzo/? ,d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-9-pirrolinildibenso/b_, d/ pirano;

6H , 6?carbossi? 9- ( 1-oio- 2?i soindolinil) dibenzo/^b, d/ pirano ; 19/22 20 OTT 1930 ?H , 6-e tossi carboni Ine ti 1-2-di cloro ?ibenzo/ b ,d/ pirone?;

6H , 6- 4(K-r.e til-4-pc pe ridi lo ssi ) carbonilre til/-2-clorcdibenzo

/b >?7 pi reno:

6H , 6-,/~(3-piridilne ti] enossi ) carbon il m.e ti ]_/ -2-clcro-dibenzo/b_jj?

pirano;

ed i loro sali accettabili :n f armaceutica ed in v-r te rir.uri a .

10. Un procedieer. to per la preparazione di un cncu.. .sto secon?

do la rivendicazione 1 , il quale procedimento co: prende:

a-) il far reagire, un composto di formula (il)

(II)

R

in cui R e alo^Rno ch'aire idrosc?;

R'r ? idrogeno eppure C -C, al ohi le ru n sosti tuito e

^ 1 6

R^, R^, R? ed R^ sono come definiti in ri v'eu?' ic-? zine 1,

con un ci.1 nuro di un metallo alcalino opoure con un C -C??

1 6 -alchilsililcianuro per ottenere un composto di formula (i)

in cui n ? zero, R ? -CU, R ? idrogeno oopure C -C alchi-1 2 l o

le non sostituito ed R , R , R ed R sono come definiti in 3 4 5 o

rivendicazione 1 ; oppure

b) il far reagire un composto di formula (ili)

(III)

YO (-)

?

20/22 20 ??? 1980

in cui Y ? un stoico di alogeno ed

R , E , R ed B, sono come definiti in rivendicazione 1

3? 4 5 6

con un cianuro di un me tallo alcalino per ottenere un corrgooe

sto di formula (i) in cui n ? zero ; ? -CN, R^ ? idrogeno

ed R . R , R ed R, sono come def ini ti in rivendicazione 1 , o

3? 4 5 6

c) il far reagire un composto di formula, (il) in cui RQ ?

idrossi, R' ? idrogeno occure C -C, alchile non sostituito

ed R^, R^, R^ ed R^ sono,come definiti in rivendicazione 1,

con un reattivo di Wittig di formula (IV)

E-CH-(CH ) -R

2 n 1 (IV)

in cui R ? come definito in rivendicazione 1; n ? zero op-1 1

(p)

pure 1; ed E ? (CgH )^P- oppure un gruppo (ReO)^!^- m cux

ciascun Re ? indipendentemente C^-C^ alchile oppure fenile

per ottenere un composto di formula (l) in cui n ? 1 oppure

2, R ? idrogeno opuure C -C, alchile non sostituito ed R ,

? 2 1 6 1 ?

R , R , R ed R sono come defini ti in ri vendicazione 1 ; oppure

3 4 5 6

d) la ciclizzazione di un compost o di formula ( v)

?

(V)

(CH ) -A

2 n

in cui A ? R^, dove R^ ? come definito in rivendicazione 1

op: ure un gruppo carbossili co prote tto ed H , R , H , R , R ed *-2 3 4 5 6 sono 20 OTT 1930 RIASSUNTO

"DERIVATI DEL 6-SOSTITUITO-6H-DIBENZO/b, d/PIRANO'

Composti aventi la formula generale (l)

R

? ^???3

(?)

7 R C H )-R

2n 1

in cui R ? / R*

(a) ciano; (b) -CON dove ciascuno di R ed 1 a R che possono essere uguali o diversi, ? idrogeno b

oppure C -C, alchile oppure R ed R presi assieme con l'ato?

1 6 a b"

mo di azoto al quale sono legati, formano un anello eterociclico in cui il detto atomo di idrogeno ? l'unico eteroatomo oppure che contiene un altro eteroatomo scelto fra ossigeno, zolfo ed azoto ed in cui l'anello ? non sostituito oppure ? sostituito da C -C, alchile oppure fenile; (c) un gruppo car-1 o

bossilico o carbos.ilico esterificato;

n ? zero, 1 oppure 2;

R^ ? idrogeno oppure C^-C^ alchile non sostituito oppure sostituito da idrossi oppure da un gruppo -OCO-C^-C^ alchile; ciascuno di R , R , R ed R^ che possono essere uguali o diver-3 4 5 D

si , ? scelto fra (a ' ) idrogeno ; alogeno ; C -C , alchile ; alo-

1 6

-C -C, alchile ; C ? C . alchile sosti tui to da ? NH , questo grup? 1 o 1 o 2

po NH essendo non sostituito oppure sostituito

22/22 20 OTT 1930 , alchenile -=\ _ R c oppure

b *

\\

R . N - R .

in cui R ed R , che sono uguali o diversi, sono idrogeno c d

oppure alogeno; (h1) amino e nitro; (c1) pirrolinile oppure 1-oxo-2-isoindolinile; (d') formile oppure acile alifatico oppure -CO-/^ c dove R ed R sono cerne defi-? d

ni ti sopra;

(e1) -0R_, dove R ? idrogeno, C -C^ alchile, C -C alchenile 8 o 1 6 2 6 oppure c dove R ed R sono cerne defic d

!d

niti sopra ed ~C?V

(f ') dove R ed R sono come definiti c .d

sopra -Grf

ed i loro sali accettabili in farmaceutica e veterinaria hanno valide propriet? medicinali comprendenti la capacit? di modificare la risposta immunitaria del corpo ed attivit? analgesica ed antinfiammatoria. Essi posseggono anche un'elevata attivit? ipolipemizzante ed antiaterosclerotica.

dove R ed R che sono uguali o differenti , sono idrogeno

c d - 67 -oppure alogeno; (b * ) amino e ni tro: (c 1 ) pirrolinile oppure

1-oxo-2-isoindolinile ; (d' ) formile oppure C -C acile alifatico oppure -CO-/ /.=Y,)-RC dove R e2d R7 sono come \^~R . o a

definiti sopra; (e') -ORg, dove R^ ? idrogeno, C^-C^ alchile,

R

C -C alchenile oppure c dove R ed R. so-2 6 V 7r? Rd ? "d

no come definiti sopra;

^=\ R

(f ) 7 ^ C dove R ed R sono come definiti soc d

R

pra, ed i loro sali accettabili in farmaceutica e veterinaria.

2. Composti aventi la formula generale (l) come definiti alla rivendicazione 1, in cui

R ? un gruppo carbossilico oppure un gruopo carbossilico e?

1

sterificato di formula -COOR* dove R * ? (a" 1 ) C -C alchi-7 7 1 4

le non sostituito oppure sostituito da un gruppo -(?-CO) -py

x

dove x ? zero oppure 1 e Py rappresenta un gruppo piridile;

oppure (b"1) un gruppo piperidile non sostituito oppure metilo etil-sostituito;

R^ ? idrogeno, metile oppure idrossimetile;

ciascuno di R^ ed R^ ?, indipendentemente, idrogeno; cloro;

C^-C^ alchile; nitro; amino; pirrolinile; 1-oxo-2-isoindolinile;

un gruppo benzoile oppure alobenzoile; oppure un gruppo

-0-R' in cui R' ? C -C alchile, C -C alchenile oppure un

3 8 1 4 2 4

gruppo fenile non sostituito o alosostituito;

ciascuno di R ed R, ? indioendentemente idro eno alogeno;

nitro; aitino ; un gruppo benzoile oppure alobenzoile ; un grup 68 -po fenossi oppure alofenossi ; un gruppo C^-C^ a-*-G^-le sostituito da un gruppo benzoilamino oppure bsnzoilamino alosostituito ; n ? zero 1 oppure 2 ed i loro sali accettabili in farmaceutica o veterinaria.

3? Un composto avente la formula (i) , come definito alla rivendicazione 1 dove:

R ? ?COOH, -COOC H , -COOCH(CH ) , -C00-( ^_

1 ' 2 V 3 2' \ /- O-H".?> '

-COO(CH2)2-O-CO -QJ? '? ' ? /? N

oppure -COOCH^-// \

R2 ? idrogeno, -CH^ oppure -CH2OH;

ciascuno di R^ ed R^ ?, indipendentemente, idrogeno; cloro;

bromo; metile; 2-metilpropile; n-butile; -RE ; -ITO ;

2

-N '-co'<G>''co?<Cy?cl' -0-C H ;

45?

-O-CH -CH=CH ; ?{} ?

ciascuno di R^ ed R^ ?, indipendentemente, fluoro; cloro;

bromo: -???; -??^ -CO ? -01'

oppure -CHg-CHg-NS-CO-^ c | ed n ? zero, 1 oppure 2

ed i loro sali accettabili in farmaceutica e

veterinaria.

4. Un composto scelto fra:

6H 6-cianodibenzo- b,d pirano

6H, 6-ciano-6-metildibenzo/b , d/ pirano;

6H, 6-ciano-6-metil-2-clorodibenzo/b_, d/ pirano ;

6H, 6-ciano-6-idrossimetildibenzo/^, d7 pirano;

ed i loro accettatili in farmaceutica e veterinaria.

5- Un composto scelto fra:

6H, 6-carbossi-2-clorodibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-2-f luorodibenzo/b , d/ pirano;

6H, ?-carbossi-2-nitrodibenzo/? , d/ pirano;

6H, 6-carbossi-2-aminodibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-2-acetildibenzo/b , d/ pirano;

6H, 6-carbossi-2- (4-clorof enil )dibenzo/?,d/ pirano ;

6?, 6-carbossi-2- (4-clorobenzoil ) dibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-2-/A2- (4-clorobenzoilamino )e til7-dibenzo/?, d/ pi= rano;

6H, 6-carbossi-9-isobutildibenzo/?, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-9-me tossidibenzo/? ,d/ pirano ;

6K, 6-carbossi-9-allilossidibenzo/b_, a/ pirano ;

6H, 6-carbossi-9-pirrolinildibenzo/_b , a/7 pi rano ;

6H , 6-carbossi-9- ( 1 -ox.o-2-isoindolinil)dibenzo/b,a/ pirano; 6H, 6-carboss?-9-acetildibenzo/? , d/ pirano;

?H , 6- carbossi-9~ (4-clorobenzoil )dibenz o/L^/pi rano ;

6H, 6-carbossi-9- (4-clorof enil ) dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-2 ,4-diclorodibenzo/? , d/ pirano ;

H , 6-carbossi-2 , 8-di clorodibenzo/b_, d/pirano;

H , 6-carbossi-2 , 4j S-triclorodibenzo/b_, d/ pirano;

ed ? loro sali accettabili in farmaceutica e ve terinaria. - 70 -6. Un composto scelto fra:

6H, ?-carbossi-?-metildibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-cardossi-6-me til-2-clorodibenzo/?[,d7 pirano;

?H, 6-carbossi-6-metil-2-f luorodibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-metil-2-nitrodibenzo/b , d/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-metil-2-aminodibenzo/b,d7 pirano;

?H, 6-carbossi-6-metil-2-acetildibenzo/lb, d/ pirano;

6H, ?-carbossi-6-me ti 1-2- (4-clorof enil ) dibenzo/b , d/ pirano;

?H, 6-carbossi-6-metil-2- (4-clorobenzoil) dibenzo/b, d/pirano;

?H, ?-carbossi-6-metil-2-/2?? (4-clorobenzoilamino )-e ti_l/dibenzo

/b, d/pirano ;

?H, 6-carbossi-6-metil-9-isobutildibenzo/b^, d/ pirano ;

?H, 6-carbossi-6-metil-9-metossidibenzo/b, d/ pirano ;

?H, 6-carbossi-6-me til-9-allilossidibenzo/b^, d7 pirano ;

?H, ?-carbossi-?-metil-9-pirrolinildibenzo/b, d/ pirano ;

?H , ?-carbossi-?-metil-9- ( 1-oxo-2-i soindolinil)-dibenzo/b , d/

pirano ;

?H, 6-carbossi-6-me til-9-acetildibenzo/b, d/ pirano ;

?H , ?-carbossi-?-metil-9- (4-clorobenzoil ) dibenzo/b., d/" pirano ;

?H, ?-carbossi-?-metil-9- (4-cl?rof enil )dibenzo/b_, d7 pirano;

?H, 6-carbossi-6-metil-2 ,4-diclorodibenzo/?,d/ pirano;

?H, 6-carbossi-6-me ti 1-2 , 8-diclorodibenzo/?T, d/ pirano;

?H , ?-carbossi-?-metil-2 ,4,8-tri cl or odi ben z o/b , d/pirano;

ed i loro sali accettabili in farmaceutica e veterinaria.

- 71 -.Un composto scelto fra:

?H, 6-carbossi-6-idro ssime tildibenzi/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-idrossime til-2-clorodibenzo/li, d/ pirano ;

6H, 6earbossi-6-idrossimetil-2-f luorodibenzo/b_,d/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-idrossimetil-2- (4-clorobenzoil )d?benzo/b,d/

pirano ;

6H, 6-carbossi-6-idrossime ti 1- 2-^2- (4-clorobenzoil )-amino )e ti?7 dibenzo/b. ,d/ pirano;

6H , 6-carbossi-6-idro ssime ti l-9-all ilo ssidibenzo/b ,d/ pirano;

6H , 5-carbossi-?-idrossime til-9-pirrolinildibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6? carbossi? 6-idrossimetil-9? ( 1 -oxo-2-isoindolil )-dibenzo /b^ d/pirano;

6H, 6-carbossi-6-idro ssime ti 1-9- (4-clorobenzoil )dibenzo/b_,d7

pirano;

6H, 6-carbossi-6-idrossime til-2 ,4-di cl orodi ben zo/b_,d/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-idro ssime til-2 ,8-di clorodibenzo/?, d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-i aro ssime til-2 , 458- tri ci? rodibenzo/??, d/ pirano;

ed i loro sali accettabili in farmaceutica ed in veterinaria.

8. Un composto scelto fra:

6H, 6-carbossiin?tildibenzo/b_, d/ pirano ;

6H, 6-carbossimetil-2-clorodibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-carbossimeti.l-2-f luorodiber z.o/b , d/ pirano;

6H, 6-carbossimetil-2-ni trodiben zo/^b , d/ pirano ;

6E, 6-carbossime ti 1-2-aminodi benzo/b , d/ pirano;

6H , 6-carbossii.ie ti ] -2-acetildibenzo/]7 , pirano;

6H, 6-carbo scine til-2- (4-clorof en il ) dibnr zo/b_, d/ pirano ; - 72 -6H, ?-car'bosr.D n. e ti 1-2- (4-oloTO?enzpil ) d i ber zo/t) , d/pi rano;

oli , 6-carbossime ti ] -2-^2- (4-c3 crcbenzoi lanino )-e ti ]_/-di lor^o

f?Li?J pirano ;

6H , 6-C-J rb o ? si ne ti 1 -9- i sobu ti ld iben zo/b_,d7 pirano;

6F , 6- c arb o s s i n e t i 1- 9 - me t o s s i di b en z o/b , d/ pi ran o ;

6H , 6-carbos?5?metil-9-allilossid iben zo/? d7 pi rane ;

6H , 6-carbo8fti!-'.etil-9-pirrolini3 di bens.'o/b,cj7 pi reno :

6H , 6-carbo soline ti l-? - ( ] -oxc? 2- i so in do lirii 1 ) di bei. *0 /b , d/ pi rane ;

6H, 6- cardo esine til-J-ace til dibenzo/lT, espirano ;

6H , ?-carbossirne til-J- (4-clorobenzoi] ) dibenzo/b_, d/ pirano;

cE , 6-cu rbossimetil-C - (4-clcrof en.il ) di benzo/b , Spirano ;

?H, 6-carboss?rr.e til-2 ,4-diclorodibenzo/b , dj pirano;

6H, 6-carbo ssime til-2 , 8-dicIorodibenzo/b_, d7 pirano ;

6H, 6- carbo sdirne til-2 ,4 *8- tri cloro libo: 1 zo/b , df pirano ;

ed i loro -.0: 1 i acce ttabili in farmaceutica o ve terinaria .

9 - Un composto scelto fra:

6H , 6-e tossicarbonildibenzo/b , d/ pirano ;

6H , 6-etossicarbonil-2- clorodiberi 3o/b_, d7 pirano ;

6H , 6-e tossi carboni 1-6-me til 2- cl ore diben zo/b , d7 pirano ;

5H, 6-e tossi carboni 1-6-idro 5si me til-2-clorodibenzo/b_, d/ pira.no ;

6H , 6-^Xu-me ti 1-4-pi peridii ossi) carboni f7-2-cloro-dibenzo/bj d/

pirano ;

6??, 6-/X lT-rnetil-4-pi peri di lossi ) carboni l7-6-ne til-2- clorodi=

ben zo/b_, d/ pirano ,

6H, 6-/?(3-piridilnietilenossi ) carbor.i?7-?? idre ss ime ti 1-2- cloro 73 di ber. zo/b , d/ pirano ;

6E,6-etossicarboni1meti1dibenzo/b., ?jpiruno;

6H,6-etossicarboni1meti1-2-dic1orodioenzo/)b, ?jpirano;

6?, 5-/{N-rnetil-4-pi pe ridii os si ) carbonile. e til/-2-clorcdibenzo Pirano:

6H, 6-jT{3-piridilmeti1erossi)carboni2metily "^-clcro-dibenzo/bjg?T. pirano;

ed i loro seli accettatili in farmaceutica ed in veterinari;.?.

10. Un procedimento per le preparazione di un composto secondo la rivendicazione 1, il quale procedimento comprende:

a-) il far reagire un composto di formula (il)

(II)

R? R

3 2

in cui R ? alogeno eppure idrosci;

R' ? idrogeno oppure C -C, alchili sostituito e

2 0 1 6

R?, R , R? ed R. seno come definiti in rivendicazione 1.

3 4 5 b

con un cianuro di un metallo alcalino oppure con un C -C -1 6 -alchi?sililcianuro per ottenerne un composto di formula (i)

in cui n ? zero, R^ ? -CE, R^ ? idrogeno oppure C^-C^ alchile non sostituito ed R , R , R ed R sono come definiti in

3 4 5 6

rivendicazione 1; oppure

b) il far reagire un composto di formula (ili)

- 74

(III)

YO (-)

?

in cui Y ? un atomo di alogeno ed

R , R , fl ed H, sono come defini ti in rivendicazione 1

3? 4 5 6

con un cianuro di un metallo alcalino per ottenere un compoe

sto di formula (i) in cui n ? zero; R^ ? -CN, R^ ? idrogeno

ed R , R , R ed H, sono come definiti in rivendicazione 1, o

3? 4? 5 6

c) il far reagire un composto di formula (il) in cui R^ ?

idrossi, R' ? idrogeno oppure C^-Cg alchile non sostituito

ed R , R , R ed R, sono come definiti in rivendicazione 1,

3 4 5 6

con un reattivo di Wittig di formula (IV)

(-), \

B-CH-(CH ) -R

2 ? 1 (IV)

in cui R ? come definito in rivendicazione 1: n ? zero op-1 1

(0)

pure ; ed E ? (C.H ) P- oppure un gruppo (ReO) /- m cui

6 5 3

ciascun Re ? indipendentemente C^-Cg alchile oppure fenile

per ottenere un composto di formula (i) in cui n ? 1 oppure

2, R ? idrogeno oppure C -C, alchile non sostituito ed R ,

2 1 6 1

R^, R^, R^_ ed Rg sono come definiti in rivendicazione 1; oppure

d) la ciclizzazione di un composto di formula (v)

?

(V)

(CH_) -A

2 n

in cui A ? H , dove H ? come definito in rivendicazione 1 75 -1 1

oppure un grupno carbossilico protetto ed B , R , R , R , Rr

ed n sono come definiti in rivendicazione 1, se necessariala-protezione di ogni gruppo amino, carbossi oppure idrossi libero pr?sente nel composto (li), (ili), (IV) oppure (V) prima

di eseguire l'appropriata reazione da (a) a (d) e successivamente 1'allontanamento di ogni gruppo protettivo presente; e,opzionalmente,.la trasformazione di un composto di formula (i) in un

altro composto di formula (i) e/o, volendo,In salificazione di un composto di formula (i) oppure l'ottenimento di un composto libero da Un sale e/o, facoltativamente,la risoluzione di una miscela di isomeri nei singoli isomeri.

11. Un processo secondo la rivendicazione 1 sostanzialmente

come sopra descritto in ciascuno degli esempi da 1 a 34?

12. Un composto secondo la rivendicazione 1 preparato secondo

un procedimento rivendicato nella rivendicazione 10 oppure 11.

13? Ciascuno dei singoli composti secondo la rivendicazione

1 precedentemente nominati diversi da quelli gi? rivendicati

nelle rivendicazioni da 4 a 9?

14- Una preparazione farmaceutica o veterinaria contenete un

composto secondo ciascuna rivendicazione da 1 a 9J 12 oppure

13 associato ad un eccipiente accettabile in farmaceutica o

ve terinaria.

RIASSUNTO

"DERIVATI DEL 6-S0STITUIT0-6H-D ?????0 /b , d /FIRAUO"

Composti aventi la formula generale (i) - 76 -

(I)

R 2 ? (CH2jn-R1.

in cui R^ ? (a) ciano; (b) -CON ^ dove ciascuno di R ed

a

R che possono essere uguali o diversi, e idrogeno

b

oppure C -C, alchile oppure R ed R, presi assieme con l'ato-1 6 a b

mo di a.zoto al quale sono legati, formano un anello eteroci-

clico in cui il detto atomo di idrogeno ? l'unico eteroatomo

oppure che contiene un altro eteroatomo scelto fra ossigeno,

zolfo ed azoto ed in cui l'anello ? non sostituito oppure ?

i

sostituito da C -C, alchile oppure fenile; (c) un gruppo car-1 6

bossilico o carbos.ilico esterificato;

n ? zero, 1 oppure 2;

R ? idrogeno oppure C -C alchile non sostituito oppure so-2 1 6

stituito da idrossi oppure da un gruppo -OCO-C -C alchile;

1 6

ciascuno di R , R , R ed R che possono essere uguali o diver-3 4 5 6

si, ? scelto fra(a') idrogeno; alogeno; C -C^ alchile; alo-1 6

?C ?C- alchile; C -C alchile sostituito da -UH , questo grup-1 6 1 6 2

po NH essendo non sostituito oppure sostituito da C -C al-2 2 6

chenile / oppure -co

in cui R ed R . che sono uguali o diversi, sono idro eno

oppure alogeno; (?') amino e nitro; (c1) pirrolinile oppure 77 -

1-oxo-2-isoindolinile ; (d') formile oppure C^-C^ acile ali-

fatico opnure -CO-A /=V ?? ? Rc dove R ed R sono come defi-? d

niti sopra;

(e1) -0Ro , dove R ? idrogeno, C -C al chi le, C alchenile

o o 1 6 2 6

oppure dove R ed R sono come def ic d

niti sopra ed

(f ' ) dove R ed R sono come definiti

c d

sopra -03

ed i loro sali acce ttabili in farmaceutica e ve terinaria han?

no valide propriet? medicinali comprenden ti la capaci t? di

modif icare la ri sposta immuni taria del corpo ed attivit? a-

nalgesica ed antinfiammatoria. Essi posseggono anche un ' eleva?

ta attivi t? ipolipemizzante ed antiaterosclerotica.

20 OTT 1980

disegni delle formule

1/2 2 P 2633

DESCRIZIONE

"DERIVATI DEL 6-30STITUIT0-6H-DIBEI?Z0/b , d/PIRANO"

La presente invenzione si riferisce a nuovi 6K-di ben ??/? , dj

piran derivati 6-sostituiti , ad un procedimento per la loro

preparazione ed a composizioni farmaceutiche e veterinarie

che li contengono. I composti della presente invenzione pos?

seggono la formula generale (i)

2

(I)

*2 (CH2VR1

/Ra

dove R ? (a) ciano: (b) -CODA , in cui ciascuno di R 1 \R a b

ed R , che possono essere uguali o diversi, ? idrogeno oppure b

C -C alchile oppure R ed R , presi assieme all?atomo di a-1 6 a b

zoto al quale sono legati, formano un anello eterociclico

facoltativamente contenente un altro ateroatomo scelto fra

ossigeno, zolfo e azoto e facoltativamente sostituito da

C^-C^ alchile o fenile; (c) un gruppo carbossilico o carbossi-

lico esterificato;

n ? 0 oppure 1 oppure 2;

R? ? idrogeno oppure C ~C , alchile facoltativamente sosti-2 1 6

tuito da un gruppo idrossi o da un gruppo -0C0-C -C alchi-1 6

lico ;

20 OTT 1930

2/2:

ciascuno di R , R , R ed R che possono essere uguali o di-3 4 5 6

versi, ? scelto fra (a*) idrogeno; alogeno; alo-C -Cg-alchi-

le; C -C, alchile facoltativamente sostituito da -FH , a sua 1 6 2 volta faco1tativamente sostituito da C ?C alchenile,

2 6

R

-GC: - CO /z=v^ c oppure ?_? R in cui R ed R , essendo uguali o diversi, sono idrogeno opc d

pure alogeno; (b1) amino o nitro; (c') pirrolinil oppure 1-oxo-2-isoindolinil; (d') formil oppure C^? acile alifatico oppure -co O r in cui R ed R sono come c d definiti sopra;

(e') -QRg in cui R ? idrogeno, C -C, alchile, G -C. alche-8 1 6 2 o

R

nile oppure c dove R ed R sono come defini-R c d

ti sopra ed (f1) d /=v-- R , dove R ed R ? c d sono come def initi sopra ed i loro sali accettabili in farmaceutica ed ijj ve terinaria.

L ' invenzione include pure tutti i possibili isomeri , stereoisomeri ed isomeri ottici e loro miscele ol tre ai me taboliti ed ai precursori o bioprecursori metabolici dei composti di formula (i ) .

3/22 20 OTT 1930

il gruppo -COOR^, dove ? \ N-CH^

7 7

opoure C -A alchile facoltativamente sostituito

da ' (a"l ' -lA A . in cui R ed R sono come definiti ' ' ^ R ? a b

b

sopra, (

-?-O

-oco? H -NHC0

(c") o (d") A

I sali accettabili in farmaceutica e veterinaria dei composti di formula (i) com prendono quelli ottenuti con un acido inorganico, e.g. acido cloridrico oppure solforico, oppure con un acido organico, e.g. citrico, tartarico, malico, raaleico, mandelico, fumarico oppure metansolfonico, oppure con una base inorganica e.g. idrato di sodio, potassio, calcio oppure alluminio oppure un carbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso, oppure un bicarbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso, oppure con una base organica, tipicamente un'ammina organica, e.g. lisina, trietilammina , procaina, dibenzilammina, li? benzil? be ta-f ene tilamiiiina , ?,??' ? -dibenzil-etilendiammina , de idroabie tilammina , R-etil-piperidina, die tanolammina , R-metil-glucammina oppure tris-idrossime til-amininome tano.

Composti preferiti dell 1 invenzione sono composti di formula (i) in cui:

R ? un gruppo carbossilico libero o un gruppo carbossilico 20 OTT 1930

4/22

esterificato di formula -COOR' ^ dove R ' ? (a" * ) C^-C^ alchile , non sostituito o sosti tuito da un gruppo - (0-C0) -Py ? x in cui x ? zero oppure 1 e Py rappresenta un gruppo piridilico ; oppure (b" ? ) un gruppo piperidilico non sostituito oppure metil- o etil-sostituito (preferibilmente N-metiloppure K-e til-4-piperidile ) ; R^ e idrogeno , metile oppure idrossimetile ; ciascuno di R ed R ? , indipendentemente ,

3 4

idrogeno; cloro; C -C alchile ; ni tro; ammino ; pirrolinile ;

1 4

1-oxo-2-isoindolinile; un gruppo benzoile o alobenzoile; oppure un gruppo -0-R' in cui RT ? C -C alchile, C -C

o o 1 4 2 4 alchenile oppure un gruppo fenile non sostituito o alosostituito; ciascuno di R ed R . e, indipendentemente, idrogeno;

5 6

alogeno; nitro; ammino; un gruppo benzoile o alobenzoile; un gruppo fenossi oppure alofenossi: oppure un gruppo C^?C alchile sostituito da un gruppo benzoilanmino oppure benzoilammino alcsostiiraito; n ? zero, 1 oppure 2 ed i loro sali accettabili in farmaceutica e veterinaria.

ComDOsti particolarmente preferiti dell'invenzione sono i composti di formula (l) in cui:

R ? -COOH, -COOC H , -COOCH(CH ) . -COO-( N-CM ,

1 2 5 3 2 \ / 3

r^ N

-COO(CH2) 2-0-C0-l^ JJ -C00CH J \

2

R^ ? idrogeno, -CH^ oppure -CH^OH; ciascuno d.i R^ ed R^ ?, 20 OTT 1980

5/22

indi penden temen te , idrogeno , cloro, bromo , metile , 2-metil-0

'?' propile, n-butile, -NH t -NO^, _fy] -ft I

-CO -G ' -co -Q- CI

-?-C4H9

-O-CH -CH=CH

?* & // CI ;

ciascuno di R ed R o -0

, ?, indipenden temen te , fluoro, cloro, bro 5 ?

mo , -KH2, -NO2 , -C0-\_/-CI,

"? \Z)_CI ? -CH2'CH2?NH'CO_C3_CI'

ed n ? zero, 1 oppure 2 ed i loro sali accettabili in farma-

ceutica o veterinaria.

Esempi specifici di composti dell'invenzione sono i seguenti

6H, 6-cianodibenzo/b , d/ pirano;

6H , 6-ciano-6-me tildibenzo/tT, d/" pirano ;

6H , 6-carbossi-6-me tildibenzo/b_, dy7 pirano ;

6H , 6-carbossi-2-clorodibenzo//b , d/ pirano;

?H, 6-carbossi-2-f luorodibenzo/?,d/ pirano;

cK', 6-carbossi-2-n i trodibenzo/?, d/pirano ;

6R, 6-carbossi-2-aminodibenzo/b^,d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-2-ace tildibenzoAb, d/ pirano;

6H, 6?carbossi? 2- (4-clorof eni l)dibenzo/b_,d/ pirano;

6/22 20 OTT 1980

I composti della presente invenzione possono essere preparati con un Oroceclimento comprendente :

) il far reagire un composto di formula (il)

(II)

R.

in cui R ? un atomo di alogeno oppure un gruppo ossidrili-9

co; R1^ ? idrogeno oppure un C^-C^ alchile non sostituito e R , R , R ed R sono come definiti sopra, con un cianuro di 3 4 5 6

un metallo alcalino oppure con un C ^ -Cg-alchilsililcianuro ottenendo un composto di formula (l ) in cui n ? zero , R^ ? -CR, R ? idrogeno oppure C -C, alchile non sostituito ed R .

? 2 B 1 6 3 R , R^ ed R . sono come def ini ti sopra . ; oprare

4 5 6

h) i l far reagire un composto di f ormula ( ili )

Y0 (-)

(III)

in cui Y ? un atomo di alogeno, R , R . R ed R sono come

3 4? 5 6

definiti sopra, con un cianuro di un metallo alcalino, ottenendo un composto di formula (i) in cui n ? zero, R^ ? ?CN,

R^ ? idrogeno ed R , R , Rc ed Rg sono come definiti sopra oppure

c) il far reagire un composto di formula (il) in cui Rc ?

idrossi, R' ? idrogeno oppure -C alchile non sostituito,

6

R , R , R ed R, sono come definiti sopra, con un reattivo

3? 4? 5 5

di Wittig di formula (IV)

(-)

E-CH-(CH ) -R (IV)

' 2 n 1

1

m cui

R ? come definito sopra; n ? zero oppure 1; E ? (C H ) P-1 (S) ? 6 5 3 oppure un gruppo (ReO^ P- , dove ciascuno degli Re pu? essere indipendentemente G -C , alchile oppure fenile, ottenendo

1 6

un composto di formula (i) dove n ? 1 oppure 2, R^ ? idrogeno oppure C ?C, alchile non sostituito, R , R , R , R ed R

1 6 1 3 4 0 o sono come definiti sopra; oppure

d) la ciclizzazione di un comoosto di formula (v)

?

N2 RLr^ R5

(V)

(CH ) -?

2. n

dove A ? R^,dove /? definito come sopra, oppure un gruppo carbossilico protetto ed R , R , R , R , R ed n seno come de?

2 3 4 5 ?

finiti sopra e l'allontanamento dei(l) gruppi(o) nrot ott i vi ( o ) se presenti; e, facoltativamente, la conversione di un composto di formula (l) in un altro composto di formula (l) e/o volendojla salif inazione di un composto di formula (i) opDure l'otte un sale

cimento di un composto libero da/ e/o, f acoltativamen te , la separazione di ina miscela di isomeri nei singoli j someri .

Allorch? nei composti di formula (il), (ili), (IV) e (v) sono presenti gruppi idrossi, carbonai oppure amminici liberi ,

33774 te a temperatura ambiente.

La reazione di un composto di formula (il) con un composto di formula (IV) pu? essere eseguita in un solvente organico anidro, per esempio etere dietilico, benzene, toluene, xilene oppure n-esano, sia sotto raffreddamento che a temperature variabili da 0?C alla temperatura di riflusso della miscela di reazione preferibilmente a temperatura ambiente. Quando in un composto di formula (V).A ? un gruppo carbossi? lico protetto, esso viene protetto per esempio mediante uno uno dei gruppi protettivi inidicati sopra, e.g. terz.butile, benzidrile, p-metossibenzile, p-nitrobenzile, tritile, trialchilsilile oppure come gruppo ossazolinile. In quest'ultimo caso A rappresenta preferibilmente un gruppo di formula

R

/ 10

?N < R in cui ciascuno dei gruppi R ?

10 10

-C /

(OH ) indipenden temente idrogeno oppure r 2 m

C -C alchile , preferibilmen te me? 1 4

tile ed m ? un numero intero fino a 2.

La ciclizzazione di un composto di formula (V) pu? essere eseguita con un opportuno agente ciclizzante, per esempio Cu(JIO^ .3H^0/Cu^0 in solvente acquoso oppure alcoolico e.g. etanolico a temperature variabili da circa 0?C a circa 50?C, preferibilmente da 5?0 a 30?C.

La successiva rimozione dei gruppi protettivi eventualmente presenti, pu? essere eseguita in maniera convenzionale, e.g. come riportato sopra. In particolare quando in un composto di formula (v), A ? 1111 gruppo carbossilico protetto di for-R

mula ,N- - L.R in cui R ed m sono 33774 J p 10 10 20 OTT 1940 trialo-C -C, alchile, preferibilmente trifluorometile. - 3 -1 6

Un gruppo C^-C^ acile alifatico ? preferibilmente un gruppo alcanoile, e.g. acetile o propionile, preferibilmente acetile,

Un gruppo C ?C, alchenile ? preferibilmente vinile oppure

2 6

allile, preferibilmente allile.

Quando R ed R , presi assieme con l?atomo di azoto cui sono

a b

collegati, formano un anello eterociclico, questo pu? essere

per esempio un anello eteromonociclico insaturo a 5 oppure

6 atomi e.g. pirrolo, pirazolo, imidazolo, diidropiridina, diidropirazina, 1,4-ossazina oppure 1,4-tiazina oppure

un anello eteromonociclico saturo a 5 ? 6 atomi e.g. pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina oppure tiomorfolina.

Quando R ? un gruppo carbossilico esterificato, esso pre-1

feribilmente il gruppo -COOR^, dove R^ ? CH

oppure C -C, alchile facoltativamente sosti ttuit>o

. . 1 / a

da la"; in cui R ed R sono come definiti

^R, a b

b

sopra, (b") ~ -ooco -NHCO-?T^

(c") \ ~ ( A" } ^ ^

I sali accettabili in farmaceutica e veterinaria dei composti

di formula (i) comprendono quelli ottenuti con un acido inorganico, e.g. acido cloridrico oppure solforico, oppure con

un acido organico, e.g. citrico, tartarico, malico, maleico, mandelico, fumarico oppure metansolfonico, oppure con una

"base inorganica e .g. idrato di sodio , potassio , calcio op - 4 -pure alluminio oppure un carbonato di un me tallo alcalino o

alcalino terroso , oppure un bicarbonato di un me tallo alcalino o alcalino terroso , oppure con una base organica , tipicamente un ' ammina organica , e .g . li sina , trie tilammina , pr??

caina, dibenzilammina , N-benzil-be ta-fene tilammina , ??,?? 1 ?

-dibenzil-e tilendiammina , deidroabietilaminina , N-e til-piperidina, die tanolammina , R-metil-glucamtnina oppure tris-idrossime til-amminometano .

Composti preferiti de 11 1 invenzione sono composti di formula

(i ) in cui :

? un gruppo carbossi lico libero o un gruppo carbossilico e sterificato di formula -COOR ' dove R ' ? (a" ' ) C -C al-7 7 1 4

cbile, non sostituito o sostituito da un gruppo -(?-CO) -Py

x

in cui x ? zero oppure 1 e Py rappresenta un gruppo piridilico; oppure (b,M) un gruppo piperidilico non sostituito

oppure metil- o e til-sostitui to (preferibilmente N-metiloppure N-e til-4-piperidile ) ; R^ ? idrogeno, metile oppure idrossimetile ; ciascuno di R^ ed R^ ?, indipendentemente,

idrogeno; cloro; C_^-C^ alchrle; ri tro; ammino; pirrolinile;

1-oxo-2-isoindolinile ; un gruppo benzoile o alobenzoile;

oppure un gruppo -0-R' in cui R' ? C -C alchile, C -C

3 3 1 4 ? 2 4

alchenile oppure un gruppo fenile non sostituito o alosostituito; ciascuno di R ed R ?, indipendentemen te , idrogeno;

5 o

alogeno; nitro; ammino; un gruppo benzoile o alobenzoile;

un gruppo fenossi oppure alofenossi; oppure un gruppo C^-C^ - 5 -

alchile sostituito da un gruppo benzoilammino oppure benzoil-

aranino alosostituito; n ? zero, 1 oppure 2 ed i loro sali ac-

cettabili in farmaceutica e veterinaria.

Composti particolarmente preferiti dell'invenzione sono i

composti di formula (i) in cui:

R ? -COOH, -COOC H , -COOCH (CH ) , -COO-( ?N-CH ,

2 5? ?

-C00(CH ) -O-CO -COOCH

R^ ? idrogeno , -CH^ oppure -CH^OH; ciascuno r diO ed R^ ?,

indipendentemente , idrogeno , cloro , bromo , metile, 2-metil-0

propile, n-butile, ?NH , ?NO , -Q <? ?

CI -?-C4H9'

-O-CH -CH=CH

ciascuno di R ed R- ?, indipendentemente, fluoro, cloro, bro?

5 ?

no, -UH , -NO

? 2? 2 ' -co-O cl'

0O CI o -CH -CH

/* Z-NH "CO?GKC1,

ed n ? zero, 1 oppure 2 ed i loro sali accettabili in farma-

ceutica o ve terinaria.

Esempi specifici di composti dell 1 invenzione sono i seguenti

6H, 6-cianodibenzo/b_, ?j pirano;

6H 6-ciano-6-metildibenzo b, pirano ;

6H, 6-carbossi-6-me tildibenzo/?, d/ pirano; 6 6H , 6-carbos5?-2-clorodibenzo/?, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-2-f luorodibenzo/b,d/ pirano;

6H, 6-carbOBsi-2-nitrodibenzo/?, d/ parano ;

6H, 6-carbossi-2-aminodibenzo//^, d/pirano ;

6K, 6-carbossi-2-acetildibenzo/b>, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-2- (4-clorof enil)dibenzo/? ,d/ pirano;

6H, 6-carbossi-2- (4-clorobenzoil )dibenzo/ib , d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-2-^2- (4-clorobenzoilamino)-etil7-dibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-9-isobutildibenzo/b_, d/pirano ;

6H, 6-carbossi-9-nie tos sidi ben zo/b_, d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-9-allibossidibenzo/b^,d/ pirano;

6H, 6-carbossi-9?P?rrolin?ldibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-9- (l-oxo-2-isoindolinil)dibenzo/b_, d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-9-acetildibenzo/b, ?j pirano;

6H, 6-carbossi-9~ ( 4-clorobenzoil) di benzo/b^, d/pirano ;

H, 6-carbossi-9_ (4-clorof enil ) dibenzo/b_, ?j pirano ;

H, 6-carbossi-2 , 4-diclorodibenzo/? ,d/ pirano;

H , 6-carbossi-2 , B-diclorodibenzo/b_, d/ pirano ;

H, 6-carbossi-2 ,4,8- tri clorodibenzo/?, d/pirano;

H, ?-ciano-6-me til-2-clorodibenzo/lB, d7 pirano;

H, 6-carbossi-6-metil-2-clorodibenzc/b^ d/ pirano ;

H, 6carbossi-6-me til-2-f luorodibenzo/b_,d7 pirano ;

H, 6-carbossi-6-metil-2-nitrodibenzo b, d pirano;

6H, 6-carbossi-6-metil-2-aminodibenzo/b_,d7 pirano; 7 "6H, 6-carbossi-6-metil-2-acetildibenzo/b^ d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-me ti 1-2- (4-clorof enil)dibenzo/?, d/ pirano;

=H, 6-carbossi-6-metil-2- (4-clorobenzoil)dibenzo/b_,d/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-me ti (4-clorobenzoilamino)-etil7--dibenzo/b_, d/ pirano ;

6H , 6-carbossi-6-me til-9-isobuti ?dibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-me til-9-me tossidibenzo/b_, d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-S-;ne til^-a-Hilccsid-ibenz o/b,d7pi rano;

?? , 6-carbossi-6-metil-9-pirrolinildibenzo/? , d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-rnetil-9- ( 1-oxo-2-isoindolinil)-dibenzo/b., d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-me til-9-acetildibenzo/b , d/pirano

6H, 6-carbossi-6-metil-9- (4-clorobenzoil )dibenzo/_b , d/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-metil-9- (4-clorof enil}dibenzo/b_,d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-metil-2 ,4-diclorodibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carboBsi-6-metil-2 , 8-diclorodibenzo/(b , d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-metil-2 ,4-8- tri clorodibenzo/b_, pirano;

6H, 6-ciano-6-idrossime tildibenzo/i, <?/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-idrossimetildibenzo/b, d7 pirano;

6H, 6-carbossi-6-idrossiraetil-2-clorodibenzo/^b, d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6~idrossirrietil-2-f luorodibenzo/?, d/ pirano;

6H, ?-carbossi-6? idrossime ti 1?2- (4-clorobenzoi 1 )di ben z o/t) , d/

pirano ;

6H, 6-carbos si- 6-idro ssi me ti 1-2-/2-- (4-clorobenzoil amino )-etil7~ -dibenzo/b_, d/ pirano; 8 6H, 6-carbossi-6-idrossime til-9-allilossidibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-Idrossime til-9-pirrolinildibenzo/b_, d/pirano ;

6H, 6-carbossi-6-idrossime til-9- ( 1-oxo-2-isoindolinil )-diben= z?/b_, d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-idrossime til-9- ^-clorobenzoiljdibenzo/?j, d/

pirano ;

6H, 6-carbossi-6-idrossimetil-2 ,4-diclorodibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbo s si- 6-idro s sime ti 1-2 ,8-di cl orodi benzo/b, d/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-idrossim8 til-2 ,4 ,8- triclorodibenzo/b_, d/ pi=

rano;

6H, 6-carbossimetildibenzo/b^,d/ pirano;

6H, 6-carbossime til-2-clorodibenzo/b, d/ pirano;

6H, 6-carbossinietil-2-f luorodibenzo/?, d/ pirano ;

6H, 6-carbossimetil-2-nitrodibenzo/^,d/ pirano;

6H, 6-carbossimetil-2-aminodibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbossimetil-2-ace tildibenzo/b_,d/ pirano ;

6H , 6- carbo ssimetil-2- (4-ol orof en il ) dibenz o/? , ?J pi ran o ;

6H, 6-carbossit;ietil-2- (4-olorobenzoil )dibonzo/^b , d/ pirano;

6H, 6-carbossiroe ti 1-2-/2- (4-clorobenzoilainino)-e tii/-dibenzo /b ,d/pi rano ;

6H, 6-carbossimet?l-9-isobutildibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbosiime til-9-metossidibenzo/b_, d/ pirano;

6H, 6-carbossimetil-9-allilossidibenzo/b_,d7pirano;

6H, 6-oarbossime til-9-pirrolini ldibenzo b d pirano

6H, 6-carbossimetil-9- (l-oxo-2-isoindolinil)dibenzo/b,d7 pirano; 6H, 6-carbossime til-9-acetildibenzo/b_,d7 pirano;

6H, 6-carbossimetil-9~ (4-Glo:ro^en2C|il )dibenzo/b , d/ pirano;

6H, 6-carbossime ti 1-9- (4- clorofenil)dibenzo/?,d7 pirano;

6H, 6-carbossime ti 1-2 ,4-diclorodibenzo/?,d/ pirano ;

6H, 6-carbossime ti 1-2 ,8-diclorodibenzo/^b,d/ pirano ;

6H, 6-carbossime ti 1-2 ,4, 8- triclorodibenzo/b_,d7 pirano;

6H, 6-etossicarbonildibenzo/b^,d/ pirano;

6H, 6-etossicarbonil-2-clorodibenzo/_b ,d/ pirano;

6H, 6-e tossicarbonil-6-me ti l-2-clorodibenzo/?, d/ pirano ;

6H, 6-e tossicarbonil-6-i?rossime til-2-clorodibenzo/b_,d7 pirano; 6H, 6-/XiT-metil-4-piperidilossi)carboni^.7~2-clorodibenzo/?, ?j pirano;

6H , 6-/IK -metil-4-piperidilossi ) carboni l7-6-metil-2-clorodi= benzo/? , d/ pirano ;

6H, 6-iA(N'-metil-4-piperidilossi )carboni?/-6-idrossimetil-2--clorodibenzo/? , d/ pirano;

6H, 6-//3-piperidilmetilenossi ) carbonil/-2-clorodibenzo/bj d / pirano ;

6H, 6-//3-piridilmetilenossi ) carboni_l7-6-metil-2-clorodibenzc ?\,?? pirano;

6H, 6-/X3-piridilme ti 1 en ossi ) carboni l7-6-idro esime ti l-2-clo= rodi ben zo/b , d/ pirano ;

6H, 6-e tossi carboni Ime ti ldibenzo/b_, d/pi rano;

6H, 6-e tossi carboni lmetil-2-clorodibenzo/b , d pirano;

6H , 6- (N-metil-4-piperidilossi ) carboni Ime ti 1-2- clorodibenzo -10-irano ;

6H,6-(3-piridilmetilenossi)carboniImetil-2-clorodibenzo/b,d/ didenzo;

ed i loro sali accettabili in farmaceutica e veterinaria.

I composti della presente invenzione possono essere preparati con un procedimento comprendente:

a) il far reagire un composto di formula (il)

(II)

R3 R ' 2 R9

in cui ? un atomo di alogeno oppure un gruppo ossidrilico; R'^ ? idrogeno oppure un C^-C^ alchile non sostituito e

R3, R4, R5 ed R6. sono come definiti sopra, con un cianuro di

un metallo alcalino oppure con un C^-Cg-alchilsililcianuro

ottenendo un comnosto di formula (i) in cui n ? zero, R ?

? 1

-CN, R^ ? idrogeno oppure C^-Cg alchile non sostituito ed R^,

R4, Rr5 ed R6^ sono come definiti sonra.; opoure

b)il far reagire un composto di formula (ili)

YO (-)

a-? N R (III)

in cui Y ? un atomo di aloeno R R ed R sono com

definiti sopra, con un cianuro di un metallo alcalino, otte ? nendo un composto di formula (l) in cui n ? zero, R ? -CR,

1

R^ ? idrogeno ed R^, R^, R ed R sono come def ini ti sopra

oppure

c) il far reagire un composto di f ormula (il ) in cui Rc ?

idrossi, R1 ? idrogeno oppure C -C, alchile non sostituito?

1 b

R^, R , R^_ ed R^ sono come definiti sopra, con un reattivo

di Wittig di f ormula (IV)

(-)

E-CH-(CH ) -R (IV)

2 n 1

1

m cui

R ? come definito sopra; n ? zero oppure 1; E ? (C,,H_),P-1 (9) 1 653

oppure un gruppo (ReO)^P- , dove ciascuno degli Re pu? essere indipendentemente C -C, alchile oppure fenile, ottenendo

1 6

un composto di formula (l) dove n ? 1 oppure 2, ? idrogeno oppure G -C alchile non sostituito, R , R , R , R ed R.

1 3? 4' 5

sono come definiti sopra; oppure

d) la ciclizzazione di un composto di formula (v)

0 (V)

\

(CHJ2 n-A

R1

dove A ? R^,dove/? definito come sopra, oppure un gruppo carhossilico protetto ed R , R , R , R , R. ed n sono come de-

2 3 4 ^ 6

finiti sopra e l'allontanamento dei(l) gruppi(o) nrntettivi(o) se resenti e facoltativamente la

di formula (l) in un altro composto di formula (i) e/o vo- 12 lendo,la salificazione di un composto di formula (i) oppure l'otteun sale

nimento di un composto libero da/ e/o, f acoltativamen te , la separazione di una miscela di isomeri nei singoli isomeri.

Allorch? nei composti di formula (il), (ili), (IV) e (V) sono presenti gruppi idrossi, carbcssi oppure ammanici liberi,

i gruppi idrossi, carbossi ed ammirici possono essere protetti, se necessario, in maniera convenzionale, prima che la reazione abbia luogo.

Gruppi animino- e carbossi-prote tti vi possono essere, per esernpio, i gruppi protettivi normalmente usati nella chimica

dei peptidi.

Esempi di gruppi ammino-pro tettivi sono formile, un C -C,

1 5

acile alifatico facoltativamente alogeno-sostituito, preferibilmente cloroacetile oppure diclcroacetile, terz-butossicarbonile, paranitro-benzilossi-carbonile oppure tritile.

Esempi di gruppi carbossi-protettivi sono terz-butile, benzidrile, p-metossibenzile, p-nitrobenzile, tritile, trialchilsilile^oppure un gruppo carbossilico pu? anche essere protetto in forma di un gruppo ossazolinile.

I gruppi ossidrilici possono essere protetti, per esempio,

da un gruppo formile, acetile, cloroacetile, diclcroacetile,

trifluoroacetile, tetraidropiranile, tritile oppure silile, preferibilmente trimetilsilile oppure dimetil-terz.butilsilile.

I ru i idrossi- carbossi- ed ammino- rotettori ven ono

poi rimossi alla fine della reazione, normalmente in maniera nota.

Per esempio, quando il gruppo animino-protettore ? il gruppo monocloroacetilico, esso pu? essere rimosso per trattamento con tiourea; i gruppi formile e trifluoroacetile possono essere allontanati per trattamento con potassio carbonato in metanolo acquoso ed il gruppo tritile per trattamento con acido formico oppure trifluoroacetico.

I gruppi carbossi-protettori, per esempio, possono essere rimossi per blanda idrolisi acida oppure per idrogenazione catalitica, e.g. con Pd/C a pressione ambiente.

I gruppi idrossi?protettori, per esempio, possono essere allontanati in blande condizioni di reazione, e.g. per idrolisi acida.

Quando nei composti di formula (il) R ? alogeno, l'alogeno

9

pu? essere cloro, bromo oppure iodio, preferibilmente cloro, e la reazione pu? essere eseguita con un cianuro alcalino, e.g. cianuro di sodio oppure di potassio, preferibilmente potassio cianuro.

Quando nei composti di formula (il) R ? idrossi, la reazione ? preferibilmente eseguita con un C -C, alchilsililcianu-

1 6

ro preferibilmente trimetilsililcianuro.

La reazione di un composto di formula (il) in cui RQ ? alo? geno con un cianuro di metallo alcalino pu? essere eseguita in un opportuno solvente organico, e.g. dimetilformamide, dimetilacetainide, diossano oppure, preferibilmente, in un sol - 14 -vente acquoso, e.g. una miscela di dimetilformamide oppure

dimetilacetumide ed acqua a temperature variabili da circa

0?C alla temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente a temperatura ambiente.

Quando nel composto di formula (ili) Y ? un atomo di alogeno, l'alogeno pu? essere bromo, iodio oppure cloro preferibilmente cloro.

La reazione di un composto di formula (ili) con un cianuro

di un metallo alcalino e.g. cianuro di sodio oppure di potassio, preferibilmente potassio cianuro, pu? essere effettuata in un solvente organico inerte, e.g. benzene, toluene,

xilene, diossano, preferibilmente benzene, in presenza di

un opportuno catalizzatore, per esempio un cromi etere, preferibilmente un 18-crown-6-etere a temperature variabili da

circa 0?C a quella di riflusso del solvente, preferibilmente a temperatura ambiente.

La reazione di un composto di formula (il) con un composto

di formula (IV) pu? essere eseguita in un solvente organico

anidro, per esempio etere dietilico, benzene, toluene, xilene oppure n-esano, sia sotto raffreddamento che a temperature variabili da 0?C alla temperatura di riflusso della miscela di reazione preferibilmente a temperatura ambiente.

Quando in un composto di formula (v).A ? un gruppo carbossilico protetto, esso viene protetto per esempio mediante uno

uno dei gruppi protettivi inidicati sopra , e . g. terz. bufile , - 15 -benzidrile , p-m?tossibenzile , p-ni trobenzile , tri tile , trialchilsilile oppure come gruppo ossazolinile . In quest 'ultimo

caso A rappresenta preferibilmente un gruppo di formula

R

0

N in cui ciascuno dei gruppi R ?

-C t /^o 10

0 (CH ) indipenden temente idrogeno oppure

2 m

C -C alchile, preferibilmente me?

1 4

tile ed m ? un numero in tero f ino a 2.

la ciclizzazione di un composto di formula (v) pu? essere

eseguita con un opportuno agente ciclizzante, per esempio

Cu (NO 3S^0/Cu^0 in solvente acquoso oppure alcoolico e.g. etanolico a temperature variabili da circa 0?C a circa 50?C, preferibilmente da 5?C a 30?C.

La successiva rimozione dei gruppi protettivi eventualmente

presenti, pu? essere eseguita in maniera convenzionale, e.g.

come riportato sopra. In particolare quando in un composto

di formula (V), A ? 1111 gruppo carbossilico protetto di for-R

mula in cui R ed m sono come de-

10

finiti sopra, il gruppo di

protezione pu? essere rimosso

in presenza di un acido opportuno, per esempio un acido inorganico e.g. acido cloridrico o solforico oppure preferibilmente un acido organico e.g. acido ossalico, in mezzo acquoso a temperature variabili da temperatura ambiente alla temperatura di riflusso della miscela di reazione, per tempi

di reazione variabili da 1 a 12 ore ottenendo un composto 16 -di formula (i) in cui R^ ? un gruppo carbossilico libero.

Lo stesso processo, se eseguito impiegando come solvente un

C -C, alcole alifatico e.g. impiegando una soluzione al

1 6

5~7? di acido solforico nell'opportuno C -C alcole alifati-1 6

co, porta ad un composto di formula (i) in cui ? un gruppo C -C carbalcossilico.

2 7

La conversione facoltativa di un composto di formula (i) in

un altro composto di formula (i) pu? essere eseguita con metodi noti ed i gruppi amminici, carbossilici oppure ossidrilici liberi eventualmente presenti, possono essere protetti,

se necessario, in modo convenzionale come riportato sopra,

prima che la reazione abbia luogo e poi allontanati alla fine della reazione in maniera nota come detto sopra.

Per esempio un composto di formula (l) in cui R^ ? ciano,

R^, R^, R^, Rj_, R^ ed n sono cerne definiti sopra, pu? essere convertito nel corrispondente composto di formula (i) in

cui R^ ? -COOH, in maniera convenzionale, per esempio per

idrolisi alcalina e.g. con KOH oppure HaOH in una soluzione idroalcolica, preferibilmente con KOH in soluzione

acquosa etanolica a temperature variabili da circa 30?C alla temperatura di riflusso del solvente ed acidificando successivamente.

tf.n composto di formula (l) in cui R ? un gruppo carbossili

co libero pu? essere convertito in un composto di formula

(i) in cui R^ ? il gruppo -COOR^, dove R^ ? come defibito - 17 -sopra, coli metodo convenclonale, per esempio facendo reagire il sale di un metallo alcalino dell'acido con un alogenuro alchilico in un solvente inerte come per esempio acetone, diossano, dimetilformamide oppure esametilfosforotriamide

ad una temperatura variabile da circa 0?C a circa 100?C oppure facendo reagire l'acido con un alcole di formula R^-OH

in cui R^ ? come definito sopra, in presenza di un opportuno catalizzatore acido e.g. HC1. In alternativa l'esterificazione di un composto di formula (l) pu? essere effettuata:

a) convertendo il composto di formula (l) in cui R^ ? un gruppo carbossilico nel corrispondente derivato alogenocarbonilico, preferibilmente clorocarbonilico,per reazione e.g.

con l'alogenuro acilico voluto per esempio ossalile cloruro,

tionile cloruro, PCI , PCI oppure P0C1 sia in assenza di

3 5 3

solvente che in un solvente organico inerte e.g. benzene,

toluene, xilene, diossano, dicioroetano, metilene cloruro

oppure tetraidrofurano ad una temperatura preferibilmente

da circa 0?C a circa 120?C; e poi

b) facendo reagire il derivato alocarbonilico ottenuto con l?opportuno alcole di formula R^-OH in cui R^ ? come definito sopra in un solvente che pu? essere lo stesso alcole oppure in un solvente inerte e.g. benzene, toluene, xilene,

diossano, dicloroetano, metilene cloruro oppure tetraidrofurano ad una temperatura preferibilmente da circa 0?C a cir

ca 60?C, preferibilmente ig presenza di una base e.g. trie- 18 -tilamina.

Un composto di formula (i) in cui R^ ? un gruppo carbossilico pu? essere convertito in un composto di formula (l), in

/H

cui R ? -COIT a

1 in cui R ed R, sono coae definiti soa b

pra , con metodo convenzionale per esempio facendo reagire

l 'acido o un suo derivato reattivo e .g. un alogenuro acilico preferibilmente cloruro oppure un anidride mista oppure un

/R

suo C estere alifatico con una ammina di formula EN/ a

1 6

in cui R ed R sono come definiti sopra oppure un loro dea b

rivato e.g. un sale di ainmina.

La reazione pu? essere eseguita sia a temperatura ambiente

che sotto raffreddamento, preferibilmente da circa -50?C a

circa 40?C in un opportuno solvente e.g. acetone, diossano,

tetraidrofurano, acetonitrile, metilene cloruro, benzene, toluene oppure in una miscela di acqua ed un solvente miscibile

con acqua e, se necessario, in presenza di una base e.g. sodio bicarbonato oppure potassio bicarbonato oppure in presenza di un accettore di acidi e.g. ossido di propilene. In particolare se un acido libero o un suo sale viene fatto reagire con ammoniaca o l'ammina appropriata, la reazione viene

eseguita in presenza di un agente condensante e.g. ??,?'-????cloesilcarbod?imide. Un composto di formula (i) in cui R ?

/ a

un grupoo -CO-I'J\ o un gruppo -COOR , in cui R , R ed R

R? 7 a b 7 hanno il significato riportato sopra pu? essere trasformato

in un composto di formula (i) in cui R^ ? -COOH^per idroli - 19 -si e.g. idrolisi "basica usando per esempio sodio o potassio

idrati in un solvente come e.g. acqua oppure un alcole alifatico inferiore ed operando ad una temperatura variabile

dalla temperatura ambiente a circa 15U?C e poi acidificando;

la stessa reazione pu? anche essere eseguita e.g. per trattamento con un alogenuro di litio preferibilmente litio bromuro in un opportuno solvente e.g.dimetilsolfossido, esametilenfosfotriamide oppure dimetilformamide preferibilmente

in dimetilformarnide ad una temperatura superiore ai 50?C.

In particolare un composto di formula (i) in cui -COOR^ rappresenta un gruppo t-butossicarbonilico pu? essere trasformato in un composto di formula (i) in cui R^ ? un gruppo carbossilico libero e.g. per trattamento con acido trifluoroacetico sia in assenza di solventi sia in presenza di un solvente organico inerte scelto e.g. nel gruppo costituito da

benzene, toluene, diossano, ad una temperatura variabile da

circa 0?C a circa 50?C o anche per trattamento e.g. con trimetilsililioduro in un solvente organico inerte, preferibilmente tetraclorometano, secondo il procedimento descritto in

J. Am. Chem. Soc. 968 (1977)?

Un composto di formula (i) in cui ? idrogeno, n ? zero ed

R , R , R , R ed R sono come definiti sopra pu? essere tra-1 3 4 5 o

sformato nel corrispondente composto di formula (i) in cui

R ? metile oppure etile facoltativamente sostituito da i

drossi, seguendo metodi noti. per esempio un composto - 20 -di formula (i) in cui R^ ? idrogeno pu? essere trasformato

in un composto di formula (l) in cui ? metile oppure etile per reazione con alogenuro di metile oppure di etile, preferibilmente ioduro, in presenza di UaH oppure di una base

forte similare ed in un solvente anidro opportuno, cio? dimetilformamide, diossano, toluene, xilene oppure dimetilsolfossido, preferibilmente dimetilformamide. N

Un composto di formula (i) in cui ? idrogeno pu? essere

trasformato in un composto di formula (i) in cui R^ ? metile oppure etile sostituito da un gruppo idrossi, per reazione ad esempio con formaldeide oppure con un suo polimero ciclico o lineare e.g. triossimetilene oppure con acetaldeide,

in un solvente opportuno, e.g. dimetilsolfossido e ad una

temperatura approssimativamente da temperatura ambiente

a circa 100?C per tempi di reazione da 2 a 12 ore ed in presenza di una base come sodio metossido oppure potassio terz.

butossido.

Un composto di formula (i) in cui uno o pi? di H , R , R

3 4 5

ed R sono idrogeno pu? essere trasformato in un corrispono

dente comppsto in cui uno o pi? di R , R , R ed K, sono a-3 4 5 6

logeno per alogenazione. In particolare per esempio, un composto di formula (l)-in cui uno o pi? di R , R , R ed R.

3 4 5 6

sono idrogeno pu? essere trasformato in un composto di formula (i) in cui uno o pi? di R , R , R ed R, sono cloro

per reazione con un opportuno agente clorurante, per esempio - 21 -

con SO^Cl^ in un solvente inorganico e.g. CH^Cl^ oppure

CHCl^ o mediante i seguenti altri metodi ben noti, per esempio come descritto in J. O.C., 3^?719 (1970) oppure Synthesis 417 (1979).

Un composto di formula (i) in cui R , R , R ed H, sono i-3 4 5 6

drogeno pu? essete trasformato in un composto di formula (i)

in cui almeno uno di R^, R^, R^ ed R^ ? -NO^ con metodi convenzionali, per esempio per trattamento con acido nitrico

in un solvente opportuno che pu? essere per esempio acido

acetico, anidride acetica od acido solforico concentrato a

temperature variabili da temperatura ambiente a circa 70?C.

Un composto di formula (i) in cui uno o pi? di R , R , R

3 4 5

ed R ?-ITO e gli altri sono idrogeno pu? essere trasforma-6 2

to in un composto di formula (i) in cui uno o pi? di R^, R^,

R|_ ed R^ ? ?iTH^ e gli altri sono idrogeno con metodi convenzionali, per esempio per idrogenazione in presenza di un opportuno catalizzatore e.g. Pd/C oppure PtO^/c ed in un solvente come e.g. un alcole alifatico, acido acetico, tetraidrofurano oppure dimetilformamide oppure per trattamento con

SnCl^ come riportato in J. Ked. Chera. 21:621 (1978) o per

trattamento con TiCl^ in un solvente opportuno, e.g. benzene, acqua, etile acetato o loro miscela oppure per trattamento con NaBH oppure KBH in presenza di un catalizzatore me-4 4

tallico come riportato e.g. in Tetr. Lett. 4555 (1969)?

Contemporaneamente pu? essere evitata la riduzione di altri - 22 -gruppi riducenti eventualmente presenti, se non desiderata, impiegando condizioni di reazione selettive.

Un composto di formula (i) in cui uno oppure pi? di R^, R ,

R ed R ? un aminogruppo pu? essere trasformato in un altro

5 ?

composto di formula (i) in cui uno o ui? di R , R , R ed B.

3 4 5 a

? un gruppo ossidrilico seguendo metodi noti^per esempio per trattamento con un nitrito di un metallo alcalino

cio? NaNO ed un acido minerale e.g. HC1 oppure H SO a tem-

2 2 4

perature variabili dalla temperatura ambiente a 70?C, preferibilmente da temperatura ambiente a 50?C .

Un composto di formula (i) in cui R_ ? C -C, alchile idrossi-

2 1 6

-sostituito pu? essere trasformato nel corriapondente composto in cui R? ? G -C, alchile sostituito da un gruppo

-O-CO-C^-Cg-alchile per acilazione e.g. per trattamento con l'opportuno alogenuro acilico oppure l'opportuna anidride

operando in un solvente come per esempio, metilene cloruro, cloroformio o tetraidrofurano ad una temperatura variabile

da circa -10?C a temperatura ambiente.

Viceversa un composto di formula (i) in cui R ? C -C, al-2 1 6

chile sostituito da un gruppo -O-CO-C -C,-alchile pu? esse-

1 6

re tras6rmato nel corrispondente composto in cui R ? C -C

2 1 6

alchile idrossi-sostituito per idrolisi, specialmente idrolisi basica con soluzioni idroalcoliche di UaOH oppure KOH

alla temperatura di riflusso dell'alcole usato.

Anche la salificazione facoltativa di un composto di formu 23 -la (i) come pure la conversione di una sale nel corrispondente composto libero e la separazione di una miscela di isomeri nei singoli, isomeri pu? essere eseguita con metodi convenzionali. Per esempio la separazione di isomeri ottici pu?

essere eseguita per salificazione con una base oppure un acido otticamente attivo e per successiva cristallizzazione

frazionata dei sali diastereoisomeri con susseguente ricupero degli acidi o rispettivamente basi isomeri otticraruente

a itivi.

La separazione di una miscela di isomeri geometrici cis e

trans pu? essere eseguita per cristallizzazione frazionata

0 per cromatografia.

1 composti di formula (il ) in cui R . R , R ed R , sono co-3 4 5 6

me definiti sopra, R'^ ? idrogeno ed Ro ? idrossi, possono

essere ottenuti riducendo uri composto di formula (Vi)

(VI)

r

in cui R , R , R ed R, sono come definiti sopra seguendo i

3 4 5 o

metodi noti della chimica organica, per esempio per trattamento con diisobutilalluminioidruro (DIBAH) come riportato

in Synth. _1_0, 617 (1975)* in Tetr. Lett. 3279 (1976); oppure con sodio dimetossi-etossi-alluminio idruro RED-AL co

me riportato in Synthesis, 8_, 526 (l?76)> ??..-ure con LiAlH , 24 come riportato in Helv. Chim. Ac$a , 40_j 1034 C1957)?

I composti di formula (il) in cui R , R , R ed R sono cc-3 4 5 o

me definiti sopra, R' ? C - oppure G -alchile ed R ? idros-

2 1 2 P

si possono essere ottenuti facendo reagire un composto di

formula (Vi) in cui R , R , R ed R- sono come definiti so-3 4 5 o

pra con un composto di formula C^~ oppure C^-alchile-M, in

cui M ? litio od il radicale -MgX, in cui X ? alogeno preferibilmente cloro o bromo, ammesso che si faccia un'addizione inversa e si seguano le ben note condizioni di reazione per questo tipo di reazione.

I composti di formula (il) in cui RQ ? alogeno, possono essere ottenuti dai composti di formula (il) in cui RQ ? idrossi, per trattamento con un agente alogenante appropriato,

per esempio per trattamento con SOCl^ oppure PBr^ a temperature variabili da 0 a 60?C, preferibilmente a temperatura

ambiente.

I composti di formula (ili) sono conosciuti o possono essere preparati con metodi noti come riportato in Chemical Comm.

850 (1970).

I composti di formula (IV) in cui E ? (R 0) P?{O)-(R come

e 2 e

definito sopra) vengono preparati facendo reagire un composto di formula (Vii)

0

R 0 (VII)

e

R 0 Tp-cV(c? -Ri

in cui R , n ed R sono come definiti sopra, con almeno un 25 -equivalente molare di una delle seguenti basi: un idruro di

un metallo alcalino o alcalino terroso come sodio , potassio,

litio oppure calcio idruro, un alcolato di un metallo alcalino o alcalino terroso come terz.-butilato di sodio oppure potassio, un ammide di un metallo alcalino o alcalino terroso

come sodio ammide od il sale di un metallo alcalino o alcalino terroso di una carboss?mmide come R-sodioacetammide e

N-sodiosuccinimmide.

I composti di formula (IV) in cui E ? (CJI ) P- sono prepa-6 5 3

rati facendo reagire un composto di formula (Vili )

Al-CH -(CH ) -R (Vili)

2 N 2'n ? 1

in cui n^ ed R^ sono come definiti sopra ed Al ? alogeno,

con 1,1-1,3 equivalenti molari di trifenilfosfina in un solvente organico come benzene, acetonitrile o dietiletere e poi

trattando il sale di fosfonio del prodotto con una quantit?

equivalente di una base inorganica come NaOH, KOH, Ra^CO^ oppure NaECO^.

I composti di formula (v) possono essere ottenuti diazotando

un composto di formula (IX)

(CH 2)n-A 6 (IX)

xn p P r, R , R,, A ed n sono come definiti sopra,

cui R ? ?

in maniera convenzionale, per esempio con NaNO^ ed HC1 oppu 26 -re H SO a temperature variabili da circa 0?C a circa 10?C.

2 4

I composti di formula (Vi) sono conosciuti o possono essere

preparati da composti noti con metodi noti.

I composti di formula (Vii) sono preparati usando metodi standard, per esempio quelli descritti da Corey et al. in J. Amer.

Chem. Soc. Q0_, 3247 (1968) e 88_, 5^54 (1956).

I composti di formula (Vili) sono pure preparati seguendo

procedure standard.

I composti di formula (IX) in cui A ? R , in cui R^ ? come

definito sopra, sono noti o possono essere ottenuti con metodi noti.

I composti di formula (IX) in cui A ? un gruppo carbossilico

protetto, possono essere pttenuti facendo reagire un composto di formula (X)

NH

(CH2)n-Rll (X)

in cui R ? un gruppo carbossilico 0 un suo derivato reattivo, R , E , R , R , R. ed n sono come definiti sopra, secon-2 3 4 5 6

do Can. J. Chem. 48 , 983 (1970) con un opportuno agente carbossiprotettore. In particolare un composto di formula (IX) in

/io

cui A ? il gruppo dove m ed E sono

10

x 0 - (CE )

2 m

come definiti sopra pu? essere ottenuto facendo reagire - 27 -un composto di formula (X) con un opportuno amminoalcole, preferibilmente E-aminoetanolo oppure 2-amino-2-metilpropanolo

secondo Can. J. Chem. 48:983 (1970) e ciclizzando le amidi

ottenute in presenza di SOCl^ secondo J. Org. Chem. 40:1430

(1975).

I composti di formula (X) sono composti noti o possono essere

ottenuti cog metodi noti.

I composti dell'invenzione posseggono attivit? immunomodulan -te, com'? illustrato dalla loro capacit? ad aumentare od inibire la risposta dell1anticorpo indotta nei topi immunizzati con una dose subottimale di eritrociti di pecora (SRBC)

iniettati per via intraperitoneale (i.p.). Gruppi di dieci

6

topi CD-1 femmina vennero trattati i.p. con 2x10 SRBC come

antigene. I composti vennero somministrati i.p. a due dosi:

50 e 5 rag/kg di peso corporeo due ore prima della somministrazione dell'antigene. Un gruppo controllo di topi ricevette

SRBC e fisiologica invece dei composti. Sei giorni dopo i topi vennero uccisi ed i valori degli anticorpi determinati nei

loro sieri contro SRBC secondo Williams C.A. : Kethods in Imraunology and Immunochemistry, C.A. Williams e K.V. Chase,

Eds. Academic Press, New York. Voi. II, pag. 152, 1977?

I composti di formula (i) sono quindi utili nella terapia delle reazioni da trapianto, per esempio trapianti di reni, cuore, midollo osseo, pelle e ghiandole endocrine.

Altre aree patologi che in cui le propriet? immunomodulanroi 28 di questi composti sono di effetto terapeutico benefico: la

terapia delle malattie neoplastiche, le infezioni acute e croniche sia di origine batterica che virale e le malattie caratterizzate da uno squilibrio immunologico come le immunodeficienze primarie o acquisite ed i disturbi autoimmuni. Questa ultima categoria include l'artrite reumatoide, il lupus erythematosus sistemico, la glomerulonefrite, la vasculite e le discrasie ematiche. Il regime terapeutico per le differenti sindromi cliniche deve essere adattato al tipo di patologia.

Nei trapianti e nelle infezioni il tempo di incubazione ed

il decorso clinico sono di regola conosciuti; al contrario

il tempo di incubazione dei disturbi immunologie! ? sconosciuto ed il loro decorso clinico ? generalmente lungo e complesso. Ne consegue che la dose terapeutica deve essere determinata per ogni singolo caso clinico tenendo presente anche

il fatto che essa dipende inoltre dalla via di sopjministrazio? ne. La via orale viene impiegata in generale per tuifcte le condizioni che richiedono tali composti; la preferenza viene data alla via parenterale^per esempio i.v. iniezioni od infusioni^per prevenire e curare infezioni acute.

Per il regime di mantenimento si impiega la via orale o parenterale e.g. intramuscolare o sottocutanea.

Dosi variabili da circa 5 a circa 50 mg/Xg di peso corporeo

al giorno possono essere somministrate per via orale; per esem

p-j^Q ad un soggetto di 70 Kg di peso corporeo possono essere - 29-somministrati in un periodo di ?A ore complessivamente da circa 0,356 a circa 3,5 S del composto attivo.

Dosi di composti attivi variabili da circa 5 a circa 50 mg/Kg

di peso corporeo possono essere usate anche per la somministrazione parenterale. Naturalmente queste posologie possono essere adattate per ottenere la risposta terapeutica ottimale.

I composti di for.ula (l) posseggono anche attivit? analgesica ed antiinfiammatoria.

L'attivit? antiinfiammatoria venne stabilita col test dell'edema da carragei?ina nel ratto secondo Winter: liinter et al.,

Proc. Soc. Expr. Biol. Med., 111:544 (19?2); J. Pharmac. Exp.

Therap., 141:369 C1963).

L'attivit? analgesica fu stabilita nel topo col test del f?? nilchinone secondo Siegmund: Siegmund .t al. Proc. Soc. Expr.

Biol. Ned., 2.5:729 (1957)-Come agenti analgesici ed antiinfiam atori questi composti

vengono impiegati per varie vie: ad esempio per via orale in

forma di capsule o sciroppi; per via rettale in forma di supposte; per via parenterale, endovenosa oppure intramuscolare,

o per applicazione topica.

Dosi da circa 100 a circa 900 mg/die, preferibilmente da 300

a 450 mg/die vengono somministrate una o due volte al giorno

a seconda dell'et?, peso e condizioni del paziente e del tipo

di somministrazione

I composti in questione posseggono inoltre un'elevata attivi - 30 -t? ipolipemizzante ed antiaterosclerotica. In particolare essi abbassano i livelli di colesterolo e trigliceridi, aumentano 1'HDL-colesterolo totale serico come pure il rapporto fra

il colesterolo totale alfa-lipoproteico e beta-lipoproteico.

Come noto, i farmaci che aumentano selettivamente la conceni

trazione ematica di HDL-colesterolo e/o il rapporto fra il colesterolo alfa e beta-lipoproteico sono utili nella prevenzione e terapia dell'aterosclerosi: Gluck C.J., Artery, 2_:196

(1976); Day C.F. in Frank-H-Clarke (Ed.) Annual Reports in

Medicinal Cheraistry, 13?184> Cap. 20 - Academic Press, N.Y.

1978.

L'attivit? ipolipemica ed ipocolesterolemizzante dei composti

saggiati venne determinata su gruppi di ratti albini maschi

Iva-SIV SFF del peso di circa 230 g, consistendo ciascun gruppo di 10 animali. Per esempio il 6H,6-carbossi-6-metil-2-clo=

ro-dibenzo/b,d7pirano ( codice interno FCE 20770) somministrato per sonda gastrica a dosi di 5? 15>8,1 e 50 ^g/kg per 4

giorni mostr? un'evidente attivit? ipolipemizzante. La tabella 1 mostra i dati di attiviti?ipolipemizzante del composto

FCE 20770 in ratti nutriti con dieta norrnolipidica e testati

in condizioni di "fed". I dati sono espressi come ED^ cio?

la dose efficace che riduee del 1?? i valori delle variabili

saggiate nel gruppo trattato rispetto al gruppo controllo.

TABELLA 1 - Attivit? ipolipemizzante del composto FCE 20770

nel ratto a dieta normolipidica saggiata in condizioni di "fed". 31

ED (mg/kg per os); limiti per

Variabile 15

P = 0,55

Colesterolo totale serico 3,48 (2,49-4,49) Trigliceridi serici 3,56 (3,08-4,05)

L'attivit? del composto PCE 20770 sul metabolismo del cole

sterolo lipoproteico fu osservata su gruppi di ratti albini

maschi Icem: CER (SPP Caw) del peso di circa 200 g nutriti

con dieta iperlipid'ica per 6 giorni secondo C.E. Day Sedurr

P.E. Shultz H.R., in Day C.E. (Eds) Atherosclerosis and Drug

discovery - Plenum Pub. Corp. 217 (1976). Ciascun gruppo consisteva in 7 ratti. I composti saggiati vennero somministrati per sonda gastrica a dosi di 5511 e 23 mg/kg per 4 giorni.

La tabella 2 mostra che il composto PCE 20770 ha un effetto

nettamente positivo sul metabolismo del colesterolo lipoproteico.

I dati sono espressi come ED^,_ cio? come la dose effettiva

che aumenta o diminuisce del 15/? i valori delle variabili saggiate nei gruppi trattati rispetto al gruppo controllo.

Tabella 2 - Attivit? del prodotto PCS 20770 sul metabolismo

del colesterolo lipoproteico nel ratto alimentato con dieta

iperlipidica.

11

Variabile |Tendenza della ED (mg/kg) per variaLile os; limiti per P = 0,95

Colesterolo totale Decremento 6,72 (5,11 - 8,15) serico

HDL colesterolo Incremento 6,42 (4,65 - 7,97) totale serico

LDL-tVLDL colesterolo Decremento 6,58 (4,99 - 7,97) totale serico

HDL colesterolo totale Incremento 3,69 (2,81 - 4,50) serico/LDL+VLDL colesterolo totale serico

_ HDL = lipoproteine ad alta densit?

LDL = lipoproteine a Lassa densit?

VLDL ?= Lipoproteine a Lassissima densit?

IQ vista della loro elevata attivit? ipolipemizzante questi nuovi composti vengono impiegati nella cura dell1iperlipide? mia. Essi possono essere somministrati in diverse forme di oralmente come com resse ca sule confetti o compresse rivestite, soluzioni liquide o sospensioni; per 33 -**

via rettale in forma di supposte; per via parenterale, e.g. sottocutanea, intramuscolare o per iniezione od infusione

endovenosa.

La posologia dipende dall'et?, peso, condizioni del paziente

e via di somministrazione; per esempio il dosaggio adottato

per la somministrazione orale nell'adulto varia da circa 50

a circa 200 mg per dose da una a due volte al giorno, preferibilmente da 100 a 200 mg per dose una volta al giorno.

La tossicit? dei composti dell1invenzione ? trascurabile.

Topi a digiuno da nove ore vennero trattati per via orale

con singole somministrazioni di dosi crescenti e poi stabulati ed alimentati normalmente. La tossicit? acuta orientativa (LD ) fu determinata il settimo giorno dopo il trattamento ottenendo per esempio i seguenti dati:

FCE 20770 : LD^Q > 400 < 800 mg/kg

FCE 20493 : LO. _ > 400 < 800 rag/ kg

50

FCE 20519 : LD > 800 mg/kg

50

FCE 20562 : LD,_ ' > 400 <800 mg/kg

50

FCE 20518 : LD >800 l?/kg

50

FCE 20561 ; LD > 800 mg/kg

50

FCE 20881 ; LD__ > 4OO <800 mg/kg

50

FCE 20521 ; LD > 800 mg/kg

50

I codici interni suddetti si riferiscono ai seguenti composti;

- - - - -

FCE 20493 = 6H, 6-ciano-dibenzo^/b, d/pirano; - 34 -FCE 20519 = 6H, 6-ciano-6-metil-dibenzo/b, d/pirano ;

FCE 20562 = 6H, 6-carbossi-6-metil-dibenzo^b, espirano;

FCE 205lR = ?Hj?-ciano-?-idrossimetil-dibenzo/bjdypirano?,

FCE 20561 =- 6?, 6-carbossi-6-idrossimetil-dibenzo/b,d7pirano;

FCE 20881 = 6H, 6-carbossirnetil-dibenzo/b,d7pirano;

FCE 20521 ?= 6H, 6-e tossi carbonil-dibenzo/b,d7pirano;

L'invenzione include una composizione farmaceutica contenente un composto dell ' inven zione in associazione con un eccipiente farmaceuticamente accettabile (che pu? essere un veicolante o un diluente).

I nuovi composti riportati sopra vengono preferibilmente somministrati per via orale bench? essi possano essere somministrati anche per altre vie convenzionali per esempio per via parenterale e.g. per iniezione intramuscolare od endovenosa,

per via rettale o per applicazione topica.

Le composizioni farmaceutiche contenenti i composti dell'invenzione vengono usualmente preparate con i seguenti metodi convenzionali e somministrate in una forma farmaceuticamente accettabile. Le forme farmaceutiche impiegate per la somministrazione orale possono essere per esempio co..presse, capsule, confetti o compresse rivestite, dispersioni liquide. Le

forme farmaceutiche usate per la sommini strazione parenterale e.g. intramuscolari o endovenose possono essere per esemio soluzioni 0 sos ensioni: er le iniezioni int ramuscolari

si possono usare soluzioni o sospensioni, per le iniezioni - 35 -endovenose o infusioni endovenose si possono.,usare soluzioni

acquose sterili ed isotoniche. Le forme farmaceutiche usate

per la somministrazione rettale possono essere per esempio

supposte. Le forme farmaceutiche contengono i composti dell' invenzione ed un supporto farmaceuticameiite accettabile e/o

un diluente farmaceuticamente accettabile. Le forme orali solide possono contenere assieme al principio attivo, diluenti

e.g. lattosio, destrosio, saccarosio, cellulosa, amido di

mais ed amido di patata; lubrificanti e.g. silice, talco, acido stearico, magnesio o calcio stearato e/o polietilenglicoli; leganti e.g. amidi, gomma arabica, gelatina, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa, polivinilpirrolidone; agenti disaggreganti e.g. un amido, acido alginico, alginati, amido glicolato di sodio; miscele effervescenti; coloranti; dolcificanti; bagnanti come per esempio lecitina, polisorbat?, laurilsolfati e, in generale, sostanze non tossiche e farmacologicernente inattive impiegate nelle formulazioni farmaceutiche. Tali preparazioni farmaceutiche possono essere eseguite in maniera nota per esempio mescolando, granulando, comprimendo, confettando o rivestendo con film. Le dispersioni liquide per somministrazione orale possono essere e.g. sciroppi, emulsioni e sospensioni. Gli sciroppi possono contenere

come supporto per esempio saccarosio o saccarosio con glicerina e/o mannitolo e/o sorbitolo. Le sospensioni e le emulsio

ni possono contenere come supporto per esempio una gomma na - 36 -turale, agar, sodio alginato, pectina, metilcellulosa, ca'rbossimetilcellulosa o alcole polivinilico.

Le sospensioni o soluzioni per iniezione intramuscolare possono contenere assieme al principio attivo un supporto farmaceuticamente accettabile e.g. acqua sterile isotonica, oliodi oliva, etile oleato, glicoli e.g. glicolprcpilenico e,

volendo, Inopportuna quantit? di lidocaina cloridrato.

Le supposte possono contenere assieme al principio attivo un

supporto farmaceuticamente accettabile ?.g. burro cacao, polletilenglicole, un tensioattivo a base di esteri di acidi

grassi del poliossietilensorbitano o lecitina.

In aggiunta alla somministrazione interna i composti di questa invenzione trovano impiego in composizioni per applicazione topica e.g. come creme, lozioni o paste per uso in trattamenti dermatologici.

Per queste composizioni l'ingrediente attivo pu? essere mescolato con eccipienti oleaginosi od emulsionanti convenzionali.

I seguenti esempi illustrano ma non limitano la presente invenzione .

Psempio 1

?H,6-idrossi-dibenzo^b,d7pirano (lO g, 0,05 mol).fu trattato

con SOCl^ (50 mi) per 20 ore a temperatura ambiente. Il tionile cloruro fu evaporato, il residuo organico fu ripreso

con toluene e la miscela evaporata a secco. Il residuo grez

zo fu ripreso con dimetiiformamide anidra (50 mi), poi si ag 37 giunse a 0?G una soluzione acquosa satura di KCIi (0,05 mol).

Si lasci? salire la temperatura sino a raggiungere la temperatura ambiente e si mantenne la miscela per 20 ore a questa temperatura. La miscela di reazione venne diluita con acqua

ed estratta con etile acetato. La fase organica fu lavata con

acqua, essiccata sopra Na^SO^ ed evaporata a secco por dq.re

un olio limpido che solidific?.

Per cristallizzazione da metanolo si ottenne il ?H,6-ciano--dihenzo/bjd/pirano come solido bianco (4s2 g; 0,021 mol;

resa 40f?): p.f. 98-100OC.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti :

6H, 6-ciano-2-cloro-dibenzo/b, d/pirano;

6H, 6-ciano-2-f luoro-dibenzo/b, d/ pirano ;

6H, 6-ciano-2-nitro-dibenzoi/b,d7 pirano;

6H , 6-ciano-2-ace til-dibenzoTb , d ~] pirano ;

6H,6-ciano-2-(4-cloro-fenil)-dibenzo/b,d jpirano;

6H,6-ciano-2-(4-cloro-benzoil)-dibenzo7b,d/pirano;

6H, 6-??3??-2-72- (4-cloro-benzoil-amino)-etil7-dibenzo7b,d7 pi=

rano ;

6H, 6-ciano-9-isobutil-dibenzo7b,d7pirano ;

6H, 6-ciano-9-nie tossi-dibenzo/b , pirano;

6H, 6-cini.no-9-allilossi-dibenzo/b,d7 pirano;

6H, 6-ciano-9-pirrolinil-dibenzo7b , d J pirano;

6H, 6-ciano~9- ( 1-oxo-2-isoindolinil)-dibenzo h d irano

6H, 6-ciano-9-acetil-dibenzo,/b , dj ~ pirano; - 38 -6H, 6-ciano-Q- (4-cl?ro-benzoil )-dibenzo/(b jd/pirano;

6H, 6-ciano-9- (4-oloro-f enil ^dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6- ciano- 2 , 4-di cloro-dibenzo^ , d J pirano ;

6H, 6-ciano-2 , 8- di cloro-diben zo /b , d/ pirano ;

6E, 6-ciano-2 , 4, 8- tricloro-dibenzo^/b , d J pirano .

Esempio 2

6H,6-idrossi-dibenzo,/b,d/pirano (4 g'; 0,02 mol) fu sciolto

in benzene anidro (50 mi). Alla soluzione furono aggiunti trimetilsililcianuro ( 1 ,98 S? 0,02 mol) ed una quantit? catalitica di Znl^ poi si agit? la miscela di reazione per 20 ore a temperatura ambiente. Il solvente e l'eccesso di trimetilsililcianuro furono evaporati ed il residuo organico fu

ripreso due volte con toluene. Il toluene fu evaporato ed il

residuo separato per cromatografia su colonna usando come

supporto gel di silice e cloroformio come fase mobile per

dare 6H,6-ciano-dibenzo/b,espirano come solido bianco (2,5 g;

0,012 mol); p.f. 98-100OG.

Procedendo analogamente furono ottenuti i seguenti composti:

6H, 6-ciano-6-meti l-dibenzo/b , dj pirano ;

6H, 6-ciano-2-cloro-dibenzo//b , d/ pirano;

6H , 6-ciano-2-f luoro-dibenzo^/b , d ) pirano ;

6H, ?-ciano-2-ni tro-dibenzo/b , d 7 pirano;

6H , 6-ciano-2-amino-dibenzo/b ,d7 Pipano ;

6H , ?-ciano-Z-acetil-dibenzo/bjd/ pirano ;

6H, 6-ciano-2- (4-cloro-f enil )-dibenzo^b , i/ pirano ; - 39 -6?, 6-ciano-2- (4-oloro-benzoil )-dibenzo/b, d7 pirano ;

6H, 6-ciano-2-^2- (4-cloro-benzoil-amino )-etil7-dibenzo/b ,d/

pirano ;

6H, ?-ciano^-isobutil-dibenzo/b , dj pirano ;

6H, 6-ciano-9-r?e tossi-di benzo^b , dj pirano ;

6K, 6-cianc-9-allilossi-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-ciano-9-pirrolinil--dibenzo^b , d/ pirano;

6H , 6-ciano? 9? ( 1 -oxo? 2? isoindolinil )-dibenzo^b , d/ pirano ;

6H, 6-ciano-9-ace til-dibenzo^/b , d J pirano ;

6H, 6-ciano-9- (4-cloro-benzoil )-dibenzo/b , ? }pirano ;

6H, 6-ciano-9- (4-cloro-f enil)-dibenzo/b ,?j pirano;

6H, 6-ciano-2 ,4-dicloro-dibenzo/b ,d7 pirano ;

6H, 6-ciano? 2 ,8-dicloro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-ciano- 2 , 4? 8-tricloro-dibenzo^b , d/pirano;

6H, 6-ciano-6-me til-2-cloro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-ciano-6-metil-2-fluoro-dibenzo</b , d/ pirano;

6H, 6-ciano-6-metil-2-nitro-dibenzo,/b ,d7 pirano ;

6H, 6-ciano-6-metil-2-amino-dibenzo/b,d7 pirano ;

6H, 6-ciano- 6-metil-2-acetil-dibenzo^b , d^ pirano ;

6H, 6-ciano- 6-me til-2- (4-cloro-fenil J-dibenzo^/b , d / pirano;

6H, 6- ciano- 6 -me til-2- (4-cloro-benzoil )-dibenzo/b , d/^ pirano;

6H , 6-ciano-6-me til-2-^2- (4-cloro-benzoil-amino)-e ti l/^-di ben =

zo^b , d/pirano ;

6H, 6-ciano- 6-me ti 1-9- is obuti 1-di ben zo b , d pirano ;

6H, ?-ciano-6-metil-9-metossi-dibenzo7b,d7 Pirano ; - 40 6H, 6-ciano-6-metil-9-allilossi-dibenzo/b, dj pirano ;

6H , 6-ciano-6-me til-9-pirrolinil-dibenzo^b , d7 pirano ;

6H, 6-ciano-6-me til-9- ( i-oxo-2-isoindolinil )-dibenzo7b , Spirano;

6H, 6-ciano-6-metil-9-acetil-dibenzo7b , d7 P?rano 5

6H, 6-ciano-6-metil-9- (4-cloro-benzoil J-dibenzo/b , d/pirano ;

?H, 6-ciano-6-metil-9- (4-cloro-f enil )-dibenzo/b , d / pirano;

6H, 6-ciano-6-metil-2 ,4-dicloro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6II, 6-ciano-6-metil-2 ,8-dicloro-dibenzo/b, d/ pirano ;

6H, 6-ciano-6-metil-2, 4,8-tricloro-dibenzo/b , d7 pirano .

Esempio 3

In un reattore anidro in atmosfera di azoto si sciolse in

toluene anidro (100 mi) il 6H,6-dibenzo/b,d7piran-6-one (30 g;

0,15 mol). La miscela fu raffreddata a -60?C e vi si aggiunse una soluzione 1,21'di idruro di diisobutilalluminio (DIBAH)

in toluene {15? mi). La temperatura fu tenuta a -60?C per 2

ore poi si aggiunse acqua (1 5? mi) e decalite (3 g); la miscela fu filtrata ed il residuo lavato con toluene. Lo strato organico fu separato, lavato con acqua, essiccato sopra

sodio solfato anidro ed alfine evaporato a secco per dare

un prodotto semisolido che fu cristallizzato da n-esano; si

ottenne in forma di solido bianco il 6H,6-idrossi-dibenzo

/b,Ispirano (21 g; 0,106 mol; resa 7C70); p.f. 89~91?C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H,6-ciano-2-cloro-dibenzob ,d pirano;

6H, 6-ciano-2-f luoro-dibenzo/b, d/ pirano; - 41 -6H, 6-ciano-2-ni tro-dibenzo/b , d / pirano ;

6H, 6-ciano-2-amino-dibenzo/b , d/ pirano;

6Hf 6-ciano-2-acetil-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-ciano-2- (4-cloro-f enil )-dibenz o/b ,d.7pi runo ;

?H,6-ciano-2- (4-cloro-benzoil )-dibenzo/b ,d/pirano;

6??, 6-ci ano- 2-/2- (4-cloro-benzoil-amino)-etil/-diber zo/b , d/

pirano ;

6ll, 6-ciano-9-isobutil-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-c?ano-9-metossi-dibenzo/b , d/ pirano;

6H, 6-ciano-9-allilossi-dibenzo/b, d/ pirano;

6H, 6-ciano-9-pirrolinil-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-ciano-9- ( t-oxo-2-isoindolinil )-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-ciano-9-ace til-dibenzo/b, d/ pirano ;

6H, 6-ciano-9~ (4-doro-benzoil)-dibenzo/b, d/ pirano ;

6H, 6- cian 0-9- (4-cloro-f enil )-dibenzo/b , ?j pi rano;

6H, 6-ciano-2 , 4-dicloro-dibenzo/b, d/ pirano;

6H, ?-ciano-2 , 8-dicloro-dibenzo/b, ?j pirano ;

6H, 6- cian o-2 ,4 >3- tricloro-dibenzo/b , d/ pirano .

Esempio 4

Ad una soluzione di 6H , ? ? -dibenzo/b , d/piran- ?-one ( 6 g; 0 ,031

mol ) in 200 mi di etere dietilico anidro si aggiunge goccia

a goccia lentamen te a 10?C una soluzione eterea di un reattivo di Grignard preparata da 2 ,2 mi di CH^I e 0 ,85 g di Kg.

Dopo un ' ora a temperatura ambiente l ' e tere venne filtrato ,

lavato con HC1 8/ e poi con acqua sino a neutralit?. La so - 42 -luzione etere? fu anidrificata ed evaporata a secco ottenendo il 6H,-6-idrossi-6-metil-dibenzo/b , Ispirano come solido

bianco (4 > ? g; 10-/0 ? P*f ? 100-102?C .

Procedendo analogamen te vennero preparati i seguenti composti :

5H, ?-idrossi-?-metil-aibenzo/b , d/pirano;

6H, 6-idrossi-6-metil-2-cloro-dibenzo^b, d7 piranc ;

?H, 6-idrossi-6-me til-2-f luoro-dibenzo^b, d/ pirano 5

6H, 6-idrossi-6-me til-2- (4-cloro-f enil)-dibenzo/b , d/ pirano;

6E, 6-idrossi-6-me til-9-isobutil-dibenzo^b , d/ pirano ;

6H, 6-idrossi-6-me til-5?-me tossi-dibenzo/b ,d/ pirano ;

6H, 6-idrossi-6-rne til-9-allilossi-dibenzo/b , d/ pirano 5

?H, 6-idrossi-6-metil-9-pirrolinil-dibenzo/b ,d / pirano;

6H, 6-idrossi-6-me ti 1-9- (4-cloro-f enil )-dibenzo/b , ?/ pirano ;

6H, 6-idrossi-6-me ti 1-2 , 4-dicloro-dibenzo/b ,d/ pirano ;

6H, 6-idrossi-6-me til-2 , 8-dicloro-dibenzo/b , d^ pirano ;

6H, 6-idrossi-6-metil-2 , 4>8- tricloro-dibenzo/b , d^ pirano.

Esempio 5

Dibenzo^b , d/pirilio perclorato (28 g; 0 , 1 mol ) fu sospeso in

benzene anidro (200 mi ) poi si aggiunse KCN ( 1 mol ) ed una

quanti t? cataliti ca di un 18-cro-wn-6-e tere . La miscela fu tenuta in agitazione per due d?- a temperatura ambiente . Il solido fu filtrato ed il solven te evaporato ottenendo un olio

che solidif ic? . Per cristallizzazione da alcole metilico si

ottenne il 6K, 6-ciano-dibenzo^ , d/pirano come solido bianco

( l O g; resa 4?&) ? p.f . 9'-'_lOO?C . - 43 -Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti :

6H, 6-ciano-2-cloro-dibenzo/b ,d / pirano ;

6H, 6-ciano-2-f luoro-dibenzo/b , d/pirano;

6H, 6-ciano-2-nitro-dibenzo/b,d7 pirano;

6H, 6-ciano-2-acetil~dibenzo/b pirano;

6H, 6-ciano-2- (4-cloro-f enil )-dibenzo/b pirano ;

6H, 6-ciano-2- (4-cloro-benzoil )-dibenzo/b ,_d/pirano;

6H, 6-ciano-2-/2- (4-cloro-benzoil-amino)-etil7-dibenzo/b , d/

pirano ;

6H, 6-ciano-9~isobutil-dibenzo^c , d/7 pirano;

6H, 6-ciano-P-me tossi-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-ciano-9-allilossi-dibenzo^b , d ~[ pirano;

6H, 6-ciano~9-pirrolinil-dibenzo/b , dj pirano ;

6H, 6-C?HJI 0-9- ( 1-oxo? 2-isoindolinil)-dibenzo(/b, dj pirano ;

6H, 6-ciano~9-acetil-dibenzo/b , dj pirano ;

6H, ?-ciano-Q- (4-cloro-benzoil )-dibenzo/b, d/ pirano;

6H, 6-ciano~9- (4-cloro-f enil)-dibenzo^b ,d/^pirano;

6H, 6-ciano-2 ,4-di cloro-di ben zo/b , d/pirano;

6H, 6-ciano-2 ,8-dicloro-dibenzo^b , d/ pirano;

6H, 6-ciano-2,4>8-tricloro-dibenzoi/b , dj pirano.

Esempio 6

Una soluzione di 6H, 6-idrossi-dibenzo/b , d/pirano (7 ,2 g; 0,036

mol) e dell?ilide del bromuro di etossicarbonilmetil-trif enil--fosfonio in 200 mi di benzene fu tenuta a ricadere per tre

giorni. Il solvente fu evaporato a pressione ridotta ed il - 44 -residuo ripreso con etere dietilico. Il solido fu filtrato

e l'etere evaporato a secco. Il residuo fu separato su una

colonna di gel di silice (fase mobile CHC1 :C^H = 300!10)

3 ^ 9

ottenendo 7 g (72^?) di 6H, 6-etossi-carbonil-metil-dibenzo

, d/pirano ; p.f . 45-47?C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H,6-etossi?carboniImeti1-2-cloro-dibenzo/b, d?pirano;

6H,6-etossi-carboniImeti1-2-fluoro-dibenzo/b, d/pirano;

?H,6-etossi-carboniImetil-2-??tro-dibenzo^/b, pirano;

6H,6-etossi-carboniImeti1-2-amino-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-etossi-carbonilmetil-2-acetil-dibenzo/b, ?Jpirano;

6H,6-etossi-carboniImeti1-2-(4-cloro-fenil)-dibenzo^/b,d7

pirano;

6H,6-etossi-carboniImetil-2-(4-cloro-ben2oil)-dibenzo/b,d/

pirano;

6H,6-etossi-carbonilmeti1-2-^ -(4-clcro-benzoil-amino)-etil/" -dibenzo^b,d/pirano;

6H,6-etossi-carbonilmeti1-9?isobuti1-dibenzo^b,d jpirano;

6K, 6-e tos si-carboni Ime ti 1-9-fnetossi-dibenzo^b , d/ pirano ;

6H, 6-e tossi- carboniime ti l-P-allilossi-dibenzo/b, dj pirano ;

6H, 6-etossi-carbonilmetil-9-pirrolinil-dibenzo/b, d7 pirano;

6H, 6-e tossi-carboni Ime ti 1-9- ( 1 -oxo-2-isoindolinil )-dibenzo

b j d/pirano;

6H, 6-e tossi- carboni Ime ti 1-9 -ace til-dibenzo/b , d/ pirano;

6H, 6-e tossi- carboni Ime ti 1-9- (4-cloro-benzoil )-dibenzo^/b , d j - 45 -pirano ;

6H , 6-e tossi-carboni Ime ti 1-9- (4-cloro-f enil )-dibenzo^b ,??/7 pi=

rabo;

6H, 6-e tos si-carboni Irne ti 1-2 , 4-dicloro-dibenzo/b , d7 pirano ;

6H, 6-e tos si-carboni Ime ti 1-2 , 8-dicloro-dibenzo/b , d/7 pirano;

6H, 6-e to s s i-carbol lime til-2 , 4 ,8- tri c loro-di ben zo/b, pirano.

Esempio 7

6H, 6-(4,4-iii'netil)-ossazolin-2-il-dibenzo</b,d/pirano (4,2 g;

0,015 mol ) disperso in HC1 3^ .(100 mi) fu tenuto a ricadere

per 10 minuti. Il solvente fu evaporato a secco ed il residuo,

ripreso con una soluzione al 20^ di liaOH in CH^OH/H^O ( 1 / 1 )

(100 mi), fu tenuto a ricadere per 30 minuti. Si evapor?

l'alcole metilico ed il residuo, ripreso con acqua, fu acidificato. Il solido venne filtrato e lavato con acqua, indi

essiccato sotto vuoto per 24 ore a bagno d'olio ottenendo

6S, 6-carbossi-dibenzo/b,_dy pirano (3,2 g; resa 95/0? P*f* 184?

-1 S6?C .

Esempio 8

6H, 6- (4,4-dimetil )-ossazolin-2-il-dibenzoi/b, d/pirano (4,2 g;

0,015 mol) fu sciolto in acido solforico etanolico al 7>

(l20 mi) e tenuto a ricadere per 15 ore. Il solvente fu evaporato ed il residuo, ripreso con etere dietilico, fu lavato

con soluzione al 10^ di NaHCO e poi con acqua. Il solvente

fu evaporato, il residuo decolorato ed il solvente residuo

nuovamente evaporato ottenendo 6H , 6? etossicarbonil-dibenzo/ 46 -rano come olio arancione che solidifica per trattamento con pentano sotto raffreddamento (3 ?4 g; resa 9?/ ) 5 P*f ?

44-46? C .

Esempio 9

6H, 6-ciano-dibenzo/b , d/pirano ( 103 , 5 g? 0 > 5 rcol ) fu trattato con una soluzione 1M di KOH in me tanolo (600 mi ) alla

temperatura di riflusso per 20 ore. Il metanolo fu evaporato

ed il residuo fu ripreso con acqua , la miscela acquosa basica fu lavata con etere dietilico indi acidificata e nuovamente lavata con etere . Gli estratti eterei riuni ti furono lavati con acqua, essiccati su Na^SO ed evaporati a secco ottenendo 6H, 6-carbossi-dibenzo/b , d7 pirano (86 g; 0 , 38 mol ;

resa ? &??) ; p.f . 184-187?C .

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti :

6H, 6-carbossi-6-me til-dibenzo/b , dj pirano;

6H, 6-carbossi-2-cloro-dibenzo/b, <?/ pirano;

6H , 6-carbossi-2-f luoro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6K, 6-carbossi-2-nitro-dibenzo/b , d f pirano ;

5H , 6-carbossi-2-amino? dibenzo/b , ?f pirano ;

6H , 6-carbossi-2-ace til-dibenzo/b , d/pirano ;

6H, 6-carbossi-2-(4-cloro-fenil )-dibenzo/b ,d/ pirano ;

6H, 6-c arbossi-2- (4-c lor o?benz oi 1 )?dibenzo/b , d] ~ pirano ;

6li, 6-c arbossi-2- /2-(4-c loro-benz oi 1 -amino ) -et il^-d ibenzo/b ,d/ pirano ;

6K, 6-carbossi-9-isobutil-dibenzo/b, d/pirano 5

6H,6-carbossi-9-metossi-dibenzo/b,d/pirano; - 47 -6H,6-carbossi-9-alli?ossi-dibenzo/b fd Jpirano;

6H, o-carbossi-Q-pirrolinil-dibenzo/b , d/pirano;

??, 6-carbcssi-9- ( l-oxo-2-i soindolinil)-dibenzo/b, d/pirano ;

6H, 6-carbossi-9-ace ti 1-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-9~ (4?Cloro-benzoil )-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H,6-carbossi-9-(4-cloro-fenil)-dibenzo/b,d/pirano;

?H,6-carbossi-2,4-dicloro-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-carbossi-2,8-dicloro-dibenzo/b,d/pirano;

6H,6-carbossi-2,4,8-tricloro-dibenzo/b,d/pirano.

Esempio 10

6H,6?carbossi~dibenzo/b,d/pirano (226 g; 1 mol) fu trattato

con tionile cloruro (300 mi) a temperatura ambiente per 24

i

ore. Il residuo ottenuto dopo evaporazione del tionile cloruro fu ripreso due volte con toluene. Il solvente fu evaporato

a secco ottenendo 6H,6-clorocarbonil-dibenzo/b,d/pirano grezzo (l mol) cui fu aggiunto etanolo (500 mi). La soluzione fu

fu

tenuta a temperatura ambiente per 3 ore ; il solven ti evaporato a secco ed il residuo distillato ottenendo 6H, 6-e tossi car=

bonil-dibenzo/b , d/pirano (228 g; 0 ,9 mol ) ; p.f . 43-45?C?

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti!

6H , 6-e tossi carboni 1-2-cl or o-dibenzo/b, d/ pirano;

6H,6-etossicarbonil-6-meti1-2-cloro-dibenzo/b,d/pirano;

p.f. 62-65?C.

npio 11

Una soluzione di 6H, 6-etossicarbonil-metil-dibenzo^b , dj girano - 48 -(3 g; 0 ,011 mol) in HC1 2 (30 mi ) e diossano ( 15 mi) fu

tenuta a ricadere per 10 ore .

Dopo diluizione con acqua la miscela fu estra.tta con etile

acetato ed il solvente organico fu evaporato a secco. Il residuo fu solidificato con etere diisopropilico ottenendo 2 g

(74> ) di 6H, 6-car'bossimetil-di'benzoiA> jd/pirano ; p.f . 1 10?1 1 1 ?C .

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti :

6H, 6-carbossimetil-2-cloro-dibenzo^b , d7 pirano ;

6H, 6-carbossime til-2-fluoro-dibenzo^b,d7piranc ;

6B, 6-car'bossimetil-2-nitro-dibenzo(/b, d/ pirano;

6H, 6-carbossime til-2-amino-dibenzo^b , dj pirano;

?H, 6-carbossimetil-2-ace til-diben zo^/b , dj pirano ;

6B, 6-carbossime ti 1-2- (4-cloro-f enil )-dibenzo^b , dj pirano ;

6H , 6-carbossimetil-2- (4-cloro-benzoil)-dibenzo(/b , dj pirano ;

?B, 6-carbossimetil-2-^2- (4-cloro-ben oil-amino)-et?l7-diben=

zo/b,d7pi rano;

6H, 6-carbossimetil-9-isobutil-dibenzo/b, d7 pirano;

6B , 6-carbossirnetil-9-metossi-dibenzo//b , d J pirano;

6K, 6-carbossime ti 1-9-al lilo ssi-dibenzo^b , d/ pirano ;

6B, ?-carbossirnetil-P-pirrolinil-dibenzo^b , dj pirano;

6H , 6-carbossime til-9- ( 1-oxo-2-isoindolinil )-dibenzo/b , dj pi=

rano;

6n ,6-carbossime ti 1-9-a.ce til-diben zo^b , d j pirano;

6H, 6-carbossime til-9- (4-cloro-benzoil )-dibenzo^b , d] pirano;

5H, 6-carbossimetil? 9- (4-cloro-f enil)-dibenzo/b ,d7pirano; - 49 -6Hv, 6-carbossime til-2 ,4-dicloro-dibenzoTb, d$ pirano;

6n, 6-carbossimetil-2 , 8-di cloro-di ben z o/b, d7 pirano ;

6H, 6- carbo ss ime ti 1-2 , 4 , 8-tricloro-dibenzo/b ,d/ pirano.

Esempio 12

Ad. una soluzione di 6H, 6?ciano-di benzo^bj d/pirano (4)2 g; 0,02

mol) e CH^I (28,4 gj 0,2 mo1) in 100 ml di dimetilf ormamide

tenuta in agitazione si aggiunse a pi? porzioni BTaH 50$

(1)5 S) 0,03 mol). Dopo 16 ore a temperatura ambiente la miscela fu versata in acqua ed estratta con etere dietilico.

La fase organica fu lavata con acqua ed essiccata su Na^SO^,

Per evaporazione del solvente si ottenne il 6H,6-ciano-6--metil-dibenzoTb ,d/pirano come solido bianco (3)1 g; 0,014

mol; resa 70$); P-f? 114?1160C.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H, 6-ciano-6-metil-2-cloro-dibenzoi/b , espirano;

6H, 6-ciano- 6-metil-2-f luoro-dibenzo/b , d J pirano ;

6H, 6-ciano-6-metil-2-ni tro-dibenzo^b , d/pirano;

6H, 6-ciano-6-me ti 1-2-amino-dibenzoTb , d/ pirano;

6H , 6? ciano? 6? me ti 1-2? ace til-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H , 6-ciano? 6-me ti 1-2? (4? cloro? f enil )? dibenzo/b , d/ pirano ;

6H , 6-ciano? 6-me ti 1?2? (4? cloro? benzoli )? dibenzoTb , d / pirano;

oli , 6-ciano-6-rne ti?-2-72- (4-cloro-benz oil-amino)-e til7~dibenzo

/b , d 7 pirano ;

6E, 6-ciano-6-me til-^-isobutil-dibenzoTb , d J pirano;

50 -6H, 6-ciano-6-metil-9-metossi-dibenzo/b, d7 pirano;

6H, 6-ciano-6-metil-9-allilossi-dibenzo/b, d7 pirano;

6H, 6-ciano-6-inetil-9-pirrolinil-dibenzo7b , d/pirano ;

6H, 6-ciano-6-me til-9- ( 1-oxo-2-isoindolinil )-dibenzo7b, d/7 pi=

rano;

6H, 6-ciano-6-metil-9-acetil-dibenzo/b, d/ pirano;

6H, 6-ciano-6-me til~9~ (4-cloro-benzoil J-dibenzo/b , a/ pirano;

6H, 6-ciano-6-metil-9- (4-oloro-f enil )-dibenzo7b , d J pirano ;

6H, 6-ciano-6-me til-2 , 4-dicloro-dibenzo/b , d/7 pirano;

?H, 6-ciano-6-me til-2 jQ-dicloro-dibenzo^b, d/ pirano.

Esempio 13

6H, 6-ciano-dibenzo/b ,d/ pirano (31 g; 0,15 mol) e paraformaldeide (6 g; 0,2 mol) in 300 mi di dimetilsolf ossido fu trattato con una sospensione di sodio metossido (3,8 g; 0,07 mol)

in dimetilsolf ossido (l00 mi). La miscela fu tenuta in agitazione per due ore a temperatura ambiente indi versata in acqua ed estratta con dietiletere. Le fasi organiche vennero

lavate con acqua, essiccate su U? SO ed evaporate a secco

2 4

ottenendo 6H, 6-ciano-6-idrossimetil-dibenzo/b , d7pirano come

solido bianco (26, 7 gj 0 , 1 1 mol; resa 73??) j p. f * 10o-108?C .

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti :

6H, 6-ciano-idrossimetil-2-cloro-dibenzo/b , d/pirano;

6H, 6-ciano~6-idrossimetil-2-f luoro-dibenzoTb, d/ pirano ;

6H, 6-ciano-6-idrossirr,etil-2- (4-cloro-benzoil)-dibenzoTb, df

parano ;

6H, 6-ciano-6-idrossimetil-2-/2- (4-cloro-benzoil-amino)-etil7--dibenzo/b,d7 pirano ;

6H, 6-ciano-6-idrossime til-9-a-llil?ssi? dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6- ciano- 6-idro ss ime til-g-pirrol in il-di benzoli ,d/ pirano; 6H , 6-ciano-6-idrossime ti 1-9- (1-O:KO-2- isoindolinil )-dibenzo /b,d7pirano;

6H, 6-ciano-6-idrossimetil-9- (4-cloro-benzoil )-dibenzo7b , d7 -pirano;

6H, 6-ciano-6-idrossimetil-2 ,4-dicloro-dibenzo/b, d/ pirano;

6H, 6-ciano-6-idrossime ti 1-2 , 8-dicloro-dibenzo/b , ?j pirano;

6H, 6-ciano-6-idrossime til-2 ,4? 8- tr?cloro-dibenzo/b , ?/ pirano. Esempio 14

Una soluzione di 6H, 6-ciano-?-metil-dibenzo7b ,d/ pirano (4,7 g; 0 ,021 mol ) e di HaOH (5, 2 g; 0 , 13 mol ) in C H OH Qof? (150 mi )

2 5

fu tenuta a ricadere per 48 ore . Il solven te fu evaporato a secco ed il residuo disciolto in acqua. Dopo lavaggio con etere dietilico , estrazione con etile acetato ed evaporazione a secco , il residuo fu solidificato tri turandolo in pentano ed ottenendo il 6H, 6-metil-6-carbossi-dibenzo/b , ^pirano (3 , 7 g? 73f-) come solido bianco ; p.f . 146-148?C .

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguen ti composti : 6H, 6-carbossi-6-me til-2-cloro-dibenzoTb , d7 pirano :

6H, 6-carbossi-6-metil-2-f luoro-dibenzo7"? , d/ pirano ;

6H , 6-carbossi-6-me til-2-ni tro-dibenzcTb , d/ pirano;

6H 6-carbossi-6-me til-2-amino-dibenz o/b d r no

6H, 6-carbossi-6-metil-2-ace til-dibenzo^/b , d7 pi rano ; - 52 -

6H, 6-carbossi-6-metil-2- (4-cloro-f enil )-dibenz,oi/b , d/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-metil-2- (4-cloro-benzoil )-dibenzo/b , ciy pirano;

6H, 6-carbos?i-6-me ti 1-2-7?- (4-cloro-benzoi 1-amino )-e til/--dibsnzoTb , d/ pirano;

6H , 6-carbossi -6-me til-9-?Eobutil-dibenzo7"b , dj pirano;

6H, 6-carbossi-6-me til-O-me tossi-dibenzo^/b , dj pirano;

6H, 6-carbossi-6-metil-9-allilossi-dibenzo/b,d7 pirano;

6H, 6-carbo s si- 6-me til-P-pirrolinil-dibenzo^b , d/ pirano;

6H, 6-carbossi-6-me ti 1-9 - ( 1 -oxo-2-isoindolinil )-dibenzo/b, d7

pirano ;

6 H, 6-carbossi? 6? metil-9? acetil-dibenzo/b , dj pirano;

6H, 6-carbossi-6-me til-9- (4-doro-benzoil )-dibenzoj/b, d7 pirano;

6H, 6-carbossi-6-me til-Q- ( 4-cloro-f enil )-dibenz o^/b , d 7 pirano ;

6H, 6?carbossi? 6-me ti 1?2, 4?dicloro? dibenzo^b ,d7 pirano ;

6 H, 6-carbossi-6-metil-2 , ?-dicloro-dibenzoy/b , d/ pirano;

6H, 6-carbossi- 6-me ti 1-2 , 4? 8- tri cloro-dibenzoTb , dj pirano .

Esempio 1 9

Una soluzione di 6H, 6? ciano-6? idrossime til? dibenzo/b , d/pirano

( 10 g; 0 ,042 mol ) ed UaOH ( lO g; 0 , 25 mol ) in C H OH 8C#

2 5

( 160 mi) fu tenuta a ricadere per 48 ore. Il solvente fu raffreddato a 10?C ed il solido filtrato. Il solido fu ripartito fra HC1 4? ed eti le acetato e la fase organica evaporata

a secco ottenendo 8 ,4 g (75?i) di 6H, 6? carbossi? 6-idrossimetil--dibenzo b , d pirano .

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti: - 53 -6H, 6-carbossi-6-i?rossimetil-2-cloro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-idrossime til-2-f luoro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-idrossime ti 1-2- (4-oloro-benzoil )-dibenzo^b ,d/

pirano ;

6H , 6-carbossi-6-idrossime til-2-/2- (4-cloro-benzoil-amino)--e tiiy-dibenzo/b , d/pirano ;

6H, ?-carbossi-6-idrossime til-9-alli lossi-dibenzo/b , d./ pirano ;

6H, 6-carbo ssi- 6-idros siine ti l-O-pirrolinil-dibenzo/bjd/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-idrossimetil-9- ( 1 -oxo-2-isoindolinil )-diben=

zo/b,d/ pirano ;

6H, ?-carbossi-S-idrossime ti 1-9- (4-doro-benzoil )-dibenzo/b , <?J

pirano ;

6H , 6-carbossi-6-idrossime til-2 ,4-dicloro-dibenzo7b ,d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-idrossime ti 1-2 , 8-dicloro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-carbossi-6-idrossime ti 1-2 , 4 > 8- tricloro-dibenzo/b,d7 pirano :

Esempio 16

Una soluzione di 6H , 6-ciano-6-meti?-dibenzo/b jd/pirano ( 1 1 , 3

g; 0 ,05 mol) ? solforile cloruro (25 mi; 0 , 3 mol ) in CHCl^

(120 rnl) fu conservata per 4 giorni a temperatura ambiente.

Dopo lavaggio a fondo con UaOH li/l0 ed acqua sino a neutralit? il solvente fu evaporato apressione ridotta ed il residuo

trattato con etere isopropilico. Il solido fu fil trato o ttenendo 7-, 5 g (60^) di 6H, 6-ciano-6-metil-2-cloro-dibenzo/b ,d/

- ?

Procedendo analogamente si ottennero i seguenti composti : 54 -6H, 6-ciano~2-cloro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H , ?-etossicarbonil-2-cloro-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6- e tossi carboni 1-6-me til-2-cloro-dibenzo^b ,d ] pirano;

p.f. 62-65?C.

Esempio 17

6H, 6-ciano-6-me til-2-cloro-dibenzo/b , d/ pirano ( 6, 3 g; 0 ,025

mol ) ed ?faOH (6 , 3 g; 0 , 16 mol) furono sciolti in C?H^_OH 6 Cffc

( 100 mi) e la soluzione tenuta a ricadere per 16 ore. Dopo evaporazione del solvente il residuo fu sciolto in acqua e

la soluzione lavata con etere dietilico. La soluzione acquosa fu poi acidificata con HC1 23 ? ed estratta con etile acetato. Per evaporazione della soluzione a secco si ottenne

il 6H, 6-carbossi-6-me til-2-cloro-dibenzo/b , d/pirano (5,4 g;

80-/) ; P.f . 174-177?G .

Procedendo analogamente fu ottenuto il seguente composto:

6H, 6-carbossi-2-cloro-dibenzo/b , d / pirano.

Esempio 18

6H, 6-carbossi-6-me ti 1-2-cl oro-di ben zo/b,_d/ pirano (4,1 g; 0,015

mol) fu sciolto in 100 mi di etanolo assoluto e la soluzione

fu tenuta a ricadere per 16 ore sotto gorgogliamento di HC1

gassoso. Il solvente fu evaporato a secco, il residuo fu ridisciolto in etere dietilico e la soluzione organica lavata

con NaOH li/ 10 e con acqua fino a neutralit?. Il 6H,6-etossi=

carboni?-6-metil-2-cloro-dibenzob d irano fu ottenuto m

olio denso dopo evaporazione dell'etere e fu solidificato con - 55 -pentono a dare 4?3 g (???) di prodotto sotto forma di cristalli bianchi; p.f. 62-65?C.

Procedendo analogamente fu ottenuto il seguente composto:

6H,6-etossicarbonil-2-cloro-dibenzoTb, dfpirano.

Esempio 19

Una soluzione di 6H,6-etossicarbonil-6-metil-2-cloro-dibenzo

/b, S pirano (3,1 g; 0,01 mol) e solforile cloruro (8 mi; 0,1

mol) in 50 mi di CHCl^ fu riscaldata a 50?C per una settimana. Dopo lavorazione simile a quella dell'esempio 14 il residuo solido fu cromatografato su una colonna di gel di silice ottenendo 1,5 g (50?t) di 6H,6-etossicarbonil-6-metil-2,8--dicloro-dibenzo/b,d7pirano solido; p.f. 81-83?C.

Esempio 20

Ad una soluzione di 6H, 6-etossicarbonil-6-metil-dibenzo/b ,d/

pirano (5, 1 gj 0 ,02 mol ) e di acetile cloruro ( 1 , 6 ml ; 0 ,022

mol ) in 100 ml di nitrometano si aggiunse a porzioni AlCl^

anidro (5* 5 g; 0 ,04 mol ) . La miscela fu riscaldata a 7O0 per

4 ore , versata in acqua e ghiaccio ed estratta due wolte con

etere dietilico. Dopo evaporazione del solvente il residuo

fu separato su una colonna di gel di silice (eluente : Ligroina:Etile acetato = 50 : 150 ) ottenendo 4, 7 g (75??) di 6H, 6--e tossi carboni 1-6-me til-2-acetil-dibenzo/b ,_d/ pirano.

Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6 H, 6-etossicarbonil-2-?cetil-dibenzo/b ,_d7 pirano;

6H, 6-e tossi cartoni 1-2- (4~cloro-benzoil)-dibenzo/b , d/ pirano; - 56 -6H, 6-e tossi carbonil-6-me ti 1-2- (4-cloro-benzoil)-dibenzo/b ,d7

pirano ;

?H, 6-ciano-2-acetil-dibenzo/b, d/pirano;

6H, ?-ciano-2- (4-cloro-benzoil )-dibenzo/b , d/ pirano ;

6H, 6-c.iano-6-metil-2- (4-cloro-benzoil )-dibenzo/b ,d7 pirano;

6n, 6-ciano-6-metil-2-ace til-dibenzo/b , d/pirano .

Esempio 21

6H, 6-etossicarbonil-dibenzo/b, d/pirano (lO g; 0,04 mol) fu

sciolto in una miscela di CH^COOH (100 mi) e (CK^CO)^O (100

mi) ed ???^ 70< (4 mi ; 0,06 mol) fu aggiunto goccia a goccia

a 0-5?C. Si lasci? risalire la temperatura sino a temperatura ambiente. Dopo due ore la soluzione fu versata in acqua

e ghiaccio ed estratta con etile acetato. La miscela fu lavata a fondo con salamoia e poi con acqua sino aneutralit?.

La soluzione fu anidrificata con Ma SO ed evaporata a secco

2 4

ottenendo , dopo cristallizzazione da CH^OH, 7 , 2 g (60/) di

6H, 6-etossicarbonil-2-nitro-dibenzo/b, d/pirano in forma di

cristalli giallo pallido.

Procedendo analogamente furono ottenuti i seguenti composti :

6H, 6-etossicarbonil-6-metil-2-nitro-dibenzo/b ,d/ pirano;

6H, 6-ciano-6-meti 1-2-nitro-dibenzo/b , d/pirano ;

6H, 6-ciano-2-ni tro-dibenzo/b,d/ pirano.

Esempio 22

6H, 6-e tossicarbonil-2-ni tro-dibenzo b , d/pirano (4 , 5 g; 0 ,015

mol) in 100 mi di etanolo assoluto fu idrogenata usando come - 57 -catalizzatore Pd/C 10^t a temperatura ambiente ? a 3-4 atm

di pressione. Dopo 45 minuti la reazione fu completa ed una

normale lavorazione diede 3,6 g (90%) di ?H, 6-etossicaroonil--2-amino-dibenzo/b , d^ pirano.

Procedendo analogamente furono ottenuti i seguenti composti:

?H, 6-e tossi cartoni 1-6-me til-2-amino-dibe n zo/b , d/ pirano;

?H, 6-ciano-?-metil-2-amino-dibenzo^b,dy pirano;

?H, ?-ciano-2-amino-ditenzo/4b,d7 pirano.

Esempio 23

Ad una soluzione di ?H, ?-ciano-?-idroesimetil-dibenso^b , d/

pirano (9,5 g; 0,04 mol) e trietilamina (6,2 mi; 0,044 mol)

in 200 mi di toluene si aggiunse goccia a goccia sotto agitazione ed a temperatura ambiente acetile cloruro (3 mi; 0,042

mol) in 30 mi di toluene. Dopo un'ora il solido venne filtrato, la soluzione lavata con acqua ed il solvente evaporato a

secco. IL ?H, ?-acetossimetil-6-ciano-dibenzOj/b , d/pirano fu

ottenuto come olio (10,6 g; 95r)?

Esempio

?H, 6-acetossimetil-6-ciano-dibenzo^b, ^ pirano (10 g; 0,036

mol) fu sciolto in 100 mi di CKC1 , si aggiunse solforile cloruro (17 mi; 0,21 mol) e la miscela fu conservata per 4 gi?rni Uopo lavaggio a fondo con acqua il cloroformio fu eliminato per evaporazione sotto vuoto ed il residuo oleoso fu separato su una colonna di gel di silice usando CEC1 come fase

mobile , 58 -6H, 6-acei.ossime til-6-ciano-2-cloro-dibenzo^b , d/pirano fu ottenuto come olio incolore (7 >0 g; 62^) .

Esempio 25

Una soluzione di 6H, 6-ace tossimetil-6-ciano-2-cloro-dibenzo /b, d/pirano (6 ,0 g; 0 ,01 ? mol) ed NaOH (4*9 g; 0 , 12 mol) in

180 mi di C H OH 80^.? fu tenute a ricadere per 16 ore . Il sol-2 5

venie fu evaporato a pressione ridotta ed il residuo fu ripreso con acqua e la soluzione acquosa lavata con etere dietilico. Dopo acidificazione con HC1 23'^ il solido fu filtrato e cristallizzato da metanolo ottenendo 4J3 g 05/0 ?i

6H, 6?ciano?6-idrossime til? 2?cloro-diben zo^b , d^/pirano ; p, f .

196-198 ?c .

Esempio 26

6H, ?-etossicarbonil-9-nitro-dibenzo/b,d/pirano ( 15 g; 0 ,05

mol ) in soluzione di 200 mi di etanolo assoluto idrogenato a temperatura ambiente a 3-4 atm con Fd/C 10 come catalizzatore. Terminato l 'assorbimento della quantit? teorica

di idrogeno , i? catalizzatore fu f il trato ed il solvente evaporato a secco ottenendo 6H, 6-e tossi-carbonil-9~amino-diben=

zo^b , i/pirano come olio grezzo che venne impiegato tal quale

per la reazione successiva.

Esempio 27

5H, 6-e tossi carboni 1-9- amin o-diben z o/b, dV pirano (8 , 7 g; 0 ,032

mol ) fu sciolto in 700 mi di tetraidrofurano indi si aggiun

se 1,4-cis-diolorobutene (circa 5J3 mi; 0,05 mal) assieme ad - 59 -un eccesso di sodio carbonato come tampone.

La miscela fu tenuta a ricardere per 16 ore poi filtrata ed

il solvente evaporato a secco. Il residuo fu ripreso con HC1

4% e la soluzione lavata con etere dietilico. Dopo basificazione con NaOH ed estrazione con etile acetato il prodotto

fu ottenuto come cloridrato mediante aggiunta di una soluzione etanolica di HC18;c ed evaporando l'etile acetato a pressione ridotta. Dopo cristallizzazione da una miscela di etile acetato e poco etanolo assoluto il 6H,6-etossicarbonil-9--pirrolinil (3)-dibenzo/b,espirano pesava 5,65 g P*f>

1S4-196?C).

Esempio 28

6H,6-etossicarbonil-9-pirrolinil(3)-dibenzo/^b,ispirano (2,2 g;

7 mmol) e CH^I (4,5 ral; 70 mmol) in dimetilformamide anidra

(50 mi) furono addizionati a 5?C, a piccole porzioni, di

NaH 50$ olio minerale (0,45 g? 9 mmol). Dopo 3 ore a questa temperatura la miscela fu diluita con acqua (200 mi) ed

estratta con etere dietilico. Un1elaborazione normale diede

2 g (87A0 di 6H-6-etossicarbonil-6-metil-9-pirrolinil (3)--dibenzo/b,d/pirano come olio incolore.

Esempio 29

Una soluzione di NaOH in gocce (0 ,8 g; 0 ,02 mol ) in metanolo

( 10 mi ) fu aggiun ta ad una soluzione di 6H , 6-carbossi-o-me til--2-cloro-dibenzo^b, d7pirano ( 5 ? 5 g? 0 ,02 mol ) in metanolo

(100 mi). Il solvente fu evaporato ed il residuo ripreso con - 60 -etanolo 99^. Il solvente fu evaporato, il residuo ripreso con

etanolo 99^ ed il solvente nuovamente evaporato ettenendo il

sale sodico di 6H , ?-Carbo ssi-6-metil-2-cloro-dibenzo^b , d7pi=

rano (5J9 g? 0,02 mol; resa 100>?.): p.f. ^>* 250?C.

Esempio 30

Una soluzione di 6H, 6-carbossi-6-metil-2-cloro-dibenzo^b , d)7

pirano (5 g? 18 mmol) in benzene (l50 mi) e dimetilf ormamide

(DKP) (1 mi) fu addizionata di ossalile cloruro (3 mi; 36 mmol)

e te?iuta per 70 ore a temperatura ambiente. La miscela fu evaporata a secco sotto vuoto , il residuo oleoso ridisciolto

due volte in toluene ed il solvente evaporato sotto vuoto.

Il residuo fu di sciolto in 150 mi di cloroformio privo di etanolo indi si aggiunse trietilamina (0,45 mi; 3 mmol) ed alfine 3-idrossi-metilpiridina (1,96 g; 18 mmol). Dopo 12 ore

a temperatura ambiente la soluzione fu lavata successivamente con acqua., con una soluzione di NaHCO e con acqua sino a

neutrali t?. Per evaporazione del solvente si ottennero g

(resa 75>2?J) di 6H, 6-^3-Piridil-metilenossi )- carbon?i/- 6--metil-2-cloro-dibenzo/b, ispirano come solido bianco. Procedendo analogamente vennero ottenuti i seguenti composti:

6H, 6-//Xli-metil-4-piperidilossi )-carboni?7-2-cloro-dibenzo

b pirano;

6H , 6-/XN-metil-4-piperidilossi )-carbonilJ-6-metil-2-clcro--diben zo/b ,d7 pirano;

6H, 6-/~(W-metil-4-piperidilossi )-carbonii/-6-idrossime til-2- - 61 --Glo?0-d?benzo/? , d/pirano;

6E, 6-/X3-piridil ?me fileno s si )? carboni!/ -2? cloro-dibenzo/b , d/

pirano;

6H, 6-//?i-me til-4-pi peridii ossi ) -carboniime til/-2-cloro-diben=

zo/b , d/ pirano ;

6H, 6-/X3-piri dil-me fileno ssi )-carbonilu. e til/-2-cloro-dibenzo

/b, d/pirano.

Esempio 31

Ad una soluzione di 1 -me til-piperazina (15,6 mi; 0,14 mol)

in 200 mi di dietiletere fu aggiunto goccia a goccia 6H,6-g -clorocarbonil-dibenzo/b , d/pirano (6,8 g; 28 mmol). Dopo/ ore

di agitazione a temperatura ambiente la mi scela fu lavata con

acqua e la soluzione organica evaporata a secco.

Il residuo fu trattato due volte con etere dii sopropilico ottenendo 5,5 g (resa 61,4%) di 6H, 6-//(4-metilpiperazino)-car=

beni l/-di ben zo/b,d/ pirano.

Procedendo analogamente si ottenne il seguente composto:

6H , 6-/~(4-me ti J -piparaz ino )-carbon il me til/-dibenzo/b , d/ pirano ,

p.f. 259-262?C.

Esempio 32

4,5 e (0,02 mol) di alf a- (2-amino-f enossi )-f enilacetcni trile

furono sciolti in acqua distillata (60 mi); alla soluzione

suddetta si aggiunse H?S0^ (l8 mi; 0,08 mol) a 0?C e poi TTalTO^

L'escesso non reagito di NaSO^ fm distrutto mediante aggiun - 62 -ta di un'opportuna quantit? di urea. Alla,miscela tenuta sotto vigorosa agitazione si aggiunsero, mantenendo la temperatura a 0?C, Cu(lJO^)^.3H?0 (75g> 0,31 mol) sciolto in acqua

distillata (250 mi) e Cu^O (2,6 g; ?,??? noi). Il prodotto

grezzo cos? ottenuto fu estratto con etile acetato, lavato

con acqua, essiccato su Ea^SO^ anidro, decolorato ed alfine

evaporato a secco. Il residuo ripreso con pelitene;isopropil=

etere = 9:1 diede 6H,6?ciano?dibenzo/b,d/pirano come solido

bruno chiaro (2,5 g; resa 60^?: p.f. 9S-100?C).

Esempio 33

Mantenendo la temperatura a -5o/o?CyNaN0 (1,4 g> 0,02 mol)

sciolto in acqua distillata (30 mi) fu aggiunto goccia a goccia ad una soluzione di 6H,6?cia.no-2?amino?dibenzo/b,Spirano

(4,5 gj 0,02 mol) in SCI 23^? (8,4 mi) tenuta sotto agitazione. Si lascia poi risalire la temperatura della miscela di

reazione a circa 20?C. La miscela, dopo agitazione di 24 ore,

fu diluita con acqua, basificata a pH Q-10 per aggiunta di

EaOH e poi lavata con dietiletere. Il prodotto grezzo fu acidificato, estratto con etile acetato, lavato di nuovo, anidrificato BU sodio solfato anidro e decolorato. Il solvente fu

evaporato a secco ottenendo 6E,6?ciano?2-idrossidibenzoi/(b,d/

pirano come solido biancastro (3,6 gl 0,016 mol; resa 8??;

p.f. 146-148?C).

Una, soluzione di 6H, ?-ciano^-idrossidibenzo^/b , d/pirano (207 - 63 -g; 0,012 mol ) ed NaOH in gocce (2,5 g; 0,072 mol) in etanolo

BOf. (50 mi) fu tenuta a ricadere per 1 6 ore. Il solvente fu

evaporato a secco ed il residuo, ripreso con acqua, fu lavato con etere dietilico. Dopo acidificazione il prodotto grezzo fu estratto con etile acetato, il residuo fu nuovamente

lavato, anidrif ?cato su U? SO anidro e decolorato. Evaporan-

2 4

do a secco il solvente si ottenne il 6H , 6-carbossi-2-iirossi dibenzo/b, d/pirano come solido bianco (2,6 g; 0,011 mol; resa PO p.f. 199-201 ?C).

Esemni di formulazioni

Formulazione 1; Compressa (50 mg)

Compresse del peso di 150 mg ciascuna e contenenti 50 ?i

principio attivo vengono preparate come segue:

Composizione (per 10.000 compresse)

6H, 6-carbossi-6-metil-2-cloro-dibenzo^b, ?j pirano 500 g

lattosio 710 &

amido di mais 237,5 e

talco in polvere 37,5 s

magnesio stearato 15 e

Si Mescolano il 6E, 6-carbossi-6-metil-2-cloro-dibenzoi(b,d/

pirano, il lattosio e met? della quantit? di amido di mais,

indi si fa passare la miscela attraverso un setaccio cori iuce

di 0,5 3im. Si sospende in acqua calda (18? mi) dell'amido di

mais (18 g) e la pasta che ne risulta viene usata per ranula

re la polvere. I granuli vengono essiccati e sminuzzati su - 64 un setaccio di luce 1,4 mm poi si aggiunge la rimanente quantit? di amido, il talco ed il magnesio stearato, si mescolano accuratamente e si comprimono in compresse con punzoni da

8 irmi ?i diametro.

Formulazione 2; iniezione in tramu scolane

Una composizione farmaceutica iniettabile fu preparata sciogliendo 150-500 mg di 6H, 6-carbossi-6-metil-2-cloro-dibenzo

/b , d7pi rano sale sodioo in acqua sterile o soluzione fisiologi ca normale sterile ( 1-2 mi) .

Analogamente , vennero preparate composizioni farmaceuti che iniettabili contenenti i composti previamente descritti ne- ? gli esempi precedenti .

Formulazione 3? capsule (50 mg)

6H , 6-e to ssicarbonil-6-metil-2-cloro-dibenzo^b , d/ pirano 50

lattosio 298

amido di mais 50

magnesio stearato 2

Totale mg 400

L 1 incapsulazione avviene in capsule di gelatina dura in due

pezzi .

Formulazione 4 - supposte (50 mg)

6H, 6-car bossi-6-r:ietil-2-cloro-dibenzoi/b, d/pirano 0 ,05 g

0 0

?burro cacao 0 , 88 g - 65 -Totale 1 , 00 g Formulazione 5: crema

6H,6-carbossi-6-metil-2-cloro-dibenzo/b,d/pirano 50,0 mg petrolato bianco 100,0 mg

alcole ceiilstearilico 72,0 mg

olio minerale 60,0 mg

glicole polipropilenico 22,5 mg

4-cloro-m-cresolo 1,0 rag

acqua depurata q.b. a 1,0 g Formulazione 6: unguento

6H ,6-cardossi-6-metil-2-cloro-dibenzo/b,espirano 50,0 rag

olio minerale 50,0 mg

glicole propilenico 50,0 mg petrolato q.b. a 1,0 g Formulazione 7 ? sciroppo

6H, 6-carbossi-6-me til-2-cloro-dibenzo/b , d/pirano sale sodico

0 , 5 S

gomma adragan te 1 , 0 g

metile ?-idrossibenzoato 0 , 135 g

propile ?-idrossibenzoato 0 ,01 5 E poliossimetilensorbitan monolaurato 5 g

glicerina 30 B? 5 g

saccarosio 50 g

aromi naturali . b.

acqua depurata q.b. a 100 mi 66 -RIVENDICAZIONI

1. Composti aventi la formula generale (i)

(i)

(CH ) -R

in cui R (b) -CON dove ciascuno di R

R a

b

ed R , che possono essere uguali o differenti, ? idrogeno

oppure C -C alchile oppure R ed R. presi assieme all'ato?

mo di azoto cui sono legati, formano un anello eterociclico

in cui detto atomo di azoto ? l' unico eteroatoruo o che contiene un altro eteroatomo scelto fra ossigeno, zolfo e azoto e nel quale l'anello ? non sostituito oppure ? sostituito da C -C , alenile oppure fenile; (c) un gruppo carbossili-1 o

co oppure carbossilico esterificato;

n ? zero, 1 oppure 2;

R ? idrogeno opoure C -C alchile non sostituito oppure so-2 1 o

stituito da un grupoo idrossi oppure -0C0-C -C , alchile;

1 o

ciascuno di R , R , R ed R^, che possono essere uguali o

3 4 ? 6

diversi, ? scelto fra (d1) idrogeno; alogeno; C -C alchile;

1 6

alo-C -Cr alchile; C -C alchile sostituito da -NH , questo

1 o 1 6 2

gruppo NR essendo non sostituito oppure sostituito da

2

C -C alchenile oppure

2 o

ALLEGATO A

Rettifiche alla descrizione della domanda di brevetto n. 24552 A/8l depositata il 19.10.1981 contenute

in n. 1 postilla, richieste con istanza depositata

il 18 maggio 1982

POSTILLA 1: a pag. 87, prima riga dell'esempio 19,

sostituire la parola "aminocarboni1metiI " con la parola raminocarboniI ".

MiIano, l8 maggio 1982

FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.

Un/V/VA** 'f \

&\e 01 ?) W*

- " . ? !

18.^VJ62 i i fi

"MTCAMO^

?riir? w*

FARMITALJA CARLO ERBA S.p.A.

-199?C? - 87 -6H, 6-aminome til-2-cloro-dibenzo/b,d/pirano| .HC1 , p.f . 248--251 ?C J

6H,6-aminometil-2-f luoro-dibenzo/b,d/piranoj .HC1 , p.f . 2 12?

217?C;

6H , 6- amin 0 me ti 1- 2 -ni tro- di ben z o/b , d/ pi ran o j

6H, 6-aminometil-2-metossi-dibenzo/b ,d7piranoj .HC1 , p.f .

215-218?C;

6H, 6-amin omet i 1-2- tr if luorome t i 1-diben zo/b ,d/pi rano } . HC1,

p.f. 206-209?C;

6H, 6-aminome til-8-cloro-dibenzo/b,d/pirano$

6H, 6-aminome til-8-fluoro-dibenzo/b, espirano}

6H , 6-aminome ti 1-8-ni tro-dibenzo/b , d/pi rano j

6H, 6-aminome til-8-me tossi-dibenzo^b ,d/pirano;

6H, 6-aminome til-1 , 1 O-dimetossi-dibenzo/b, Spirano ; .HC1,

p.f. 206-20??C.

Esempio 19

Ad tuia soluzione di 6H, 6-aminocarbonilmetil-dibenzo/b, d/pi* POST I LLA 1 rano (4,2 g; 0,0186 mol) , in 100 mi di te traidrof urano anidro, furono aggiunti goccia a goccia 100 mi di una soluzione

molare di BH^ in te traidrof urano. La miscela fu tenuta a ricadere per due ore. Dopo un 'elaborazione simile a quella dell 'esempio 18, si ottenne il 6H, 6-aminome til-dibenzo/b, d/pirano come cloridrato che venne purificato per triturazione in

acetone (3,0 g; 6??) j p.f. 250?C.

Claims (1)

1. ^ *

   ? LIR?'5??| o

   o

   / 5776 Al Ministero dell'Industria, del Commercio-e

   deIIj'Artigianato - Ufficio Centrale Breve11i

   R O M A

   La Ditta FARMLIALIA CARLO ERBA S.p.A. di nad an,!it?

   ,?taIiana,_ co.D_.sede_ i.o__MiLano, V_i_a_ Lmbionati, 24 ^ -qu?-_VL? _ eJje??_Ly_amen?-e_dom i c i Li_a?a ag I i _ ef tett i _ d-i _ Legge-,-in persona _un_Suo Proci _V_Lttoc-i-no?terfardo., _ fa _ i stanza a_ codesto _ Ormr_evo-Le M i n i stero af f i n

   c_h nej_l_a_domanda__di_ brevetto_ italiana depositata_ i-I

   19.10.1981 con_ LI_ verbaI /-O-l?dal-ti-to-lo-'Derivati deI 6-sostitu_Lto-6H-didenzo[_b.,d]p-i-r-aac

   venga ?apportata_ La_modi?ica_come_da_accluso_AIIegato

   Documentazi_one.aIIegata:

   a)_due. cop.Le d.e.J-1_#AIIe_gato_A, contenente? la?modificad a appoptarie,? contrassegnata da postilLa namerata;

   ? )?dug._SOpj_e_deH e pagine de-LLa?descr-i-zione del? testo

   come originariamente depositato^contenenti_ i rinvii

   a l l e post i I l e d i cu i a l punto a ) aurlrlp.f.Fn

   NiIano, 18 magg>o 1982

   FARMITALIA_CARLO ERBA-S^p^A.-

   V''?

   ??ri??