IT8123799A1

IT8123799A1 - Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido chinolin-carbossilico

Info

Publication number: IT8123799A1
Application number: ITMI1981A023799A
Authority: IT
Original assignee: Kyotin Seiyaku Kk
Priority date: 1980-09-05
Filing date: 1981-09-04
Publication date: 1983-03-04
Also published as: GR74304B; LU83609A1; GB2085875B; IT1168168B; DE3135125A1; AU540205B2; NO157699B; DK154763C; FR2489821B1; AR226917A1; CA1214466A; MX7101E; IE51540B1; NL193375C; HU187356B; PT73571B; JPH0130823B2; FI77854B; KR870001944B1; FI812538L

Description

497/a?J INTERNAZIONA LE BREVETTI s.rl PRO CEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI DERIVATI DELL'ACIDO CIIINOLIN-CARBOS.

SILICIO

della Societ? ICYORIN 3EIYAKU KADU3HIKI KAISHA

di nazionalit? giapponese avente sede in 2-5, Kanda Surugadai, Chiyodaku, Tokyo (Giappone)

Inventori: Tsutomu Irikura

Toshie Shiba

Hiroshi Aataukubo

Depositato il 4 Settembre 1981 Ho <2 >3 78 9 A/iBl

RIASSUNTO

La presente invenzione rigguuarda ?uin procedimento per la preparazione di agenti antimicrobici valorosi. Pi? particolarmente, essa, riguarda

il procedimento per la preparazione di derivati dell'acido chinolincarbossilico.

DE3CRIZI0NE

La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di agenti antimierotici utili, acidi 1-soatituiti~?-fluoro-7-(1-piperazinil o 4-<?>ostituiti -1-piperazinil)-4-os30-1,4?diidrochinolin-3-carbo_s silici aventi la struttura chimica (iV),

COOH

R N c <y >:

R

in cui ? un gruppo etilico oppure vinilico, e li . ? ??

INTERNA > fi t ? B(?F VETTI s.r./.

- 2 -

(R^ ? un atomo ?i idrogeno oppure un gruppo alchilico inferiore),e pi? par

ticolarmente riguarda il procedimento della fabbricazione industriale di agenti antimicrobici rappresentati alla formula (IV) ad alta purez-za? Le sostanze intermedie, esteri dell'acido 1?sostituito-6-fluoro-7-(1-piperazinil o 4^3oetituito-1-piperazinil)-4-osso-1,4-diidro-chinolin-3-carbossilico (ili)vengono preparati mediante la reazione dei corrispo_n denti esteri dell'acido 7-alo-4-osso-1,4-diidrochinolin-3-carbossilico (D,

COOR?

CI C i ]

in cui R^ ? definito come sopra, e Rg? ?<^>un gruppo alchilico inferiore, con un derivato della piperazina (il)

HN N-R3 [II]

in cui R^ ? definito come sopra. Quindi, gli agenti antimiorobici desidie rati (IV) vengono preparati mediante idrolisi dei composti intermedi raja presentati dalla formula (ili),

COOR. [III]

in cui <e >^4 sono definiti come 3opra.

Negli studi precedenti, la stessa Richiedente ha dimostrato che l'aci - 3 - </>N rFffNM Z/QW d t f B ff F VFTT/ s.rl

do 1-etil-6~fluoro-7-( l-piperazinil )-4-osso-1 , 4-diidrochinolin-3-carbossilico presenta attivit? antimicrobiche pi? potenti degli agenti antimi orobici noti , e ha simultaneamente indicato il procedimento per la preparazione del suddetto composto ( Domanda di brevetto giapponese pubblicata No . Sho 53-141286) . Inoltre, le preparazioni dell ' acido ( 1-etil-6-fluoro-7-(4-metil-1-piperazinil )-4-osso-1 , 4-diidrochinolin-3-ca_r bossilico ed i composti relativi vennero descritti dalla stessa Eichiedente nelle domande di brevetto giapponese pubblicate No . Sho 54-138582, Sho 55-40656 e Sho 55-47658.

Inol tre, molti acidi chinolin-carbossilici sostituiti e i relativi procedimenti di preparazione sono stati descritti da Pesson (Francia) nella domanda giapponese pubblicata No. Sho 54-66686.

Nella suddetta tecnica nota, gli agenti antimicrobici (iV) vengono preparati mediante la reazione del corrispondente acido carbossilico (V),

0

COOH

Hi

in cui H ? definito come sopra, con il composto (il) .

In questo procedimento, la purezza del materiale di partenza (V) e condizioni di reazione esercitano una forte influenza sul rendimento del prodotto purificato (IV).

In particolare la purificazione del materiale (V) ? difficile a causa della sua ridotta solubilit? in vari tipi di solventi, per cui ? diffi - 4 - iNTERNAZi OKAU BRE VE?fTI ss L?

cile ottenere materiale puro (V) su scala industriale.

Inoltre, anche se il materiale purificato (v) viene usato nella reazio ne con il composto (il), un seguente composto (Vi)

o

IU COOH

[VI]

CI

Ri

in cui R e R sono come sopra definiti, viene prodotto come sottopro-1 4

dotto. La formazione del sottoprodotto causa 1'abbassamento della resa in prodotto purificato (IV).

La presente invenzione ? stata raggiunta come risultato di studi sul la preparazione industriale dell'agente antimiorobico avente un'alta pu rezza. L'applicazione di esteri<' >deir'<^>acido 6-fluoro-4-osso-1,4-diidrochi nolin-3-carbossilico quale materiale di partenza ? il punto principale o la caratteristica principale della presente invenzione.

Nella presente invenzione la Richiedente ha sorprendentemente trovato che il sopra menzionato sottoprodotto non veniva prodotto e ci? ? stato confermato mediante cromatografia liquida ad alta velocit?. Perci?, il prodotto (IV) viene ottenuto con una resa alta e pu? essere facilmente purificato. Inoltre, la sostanza intermedia (ili) ? solubile in molti solventi e cos? pu? essere facilmente purificata. La presente invenzione ha come caratteristiche questi punti in confronto con la tecnica nota.

Nella presente invenzione, una miscela del prodotto di partenza (i) (1 mole), una base organica, e un derivato della piperazina (il) (2-4 moli) viene riscaldata ad una temperatura compresa nell'intervallo da - 5 - . INTERNA ZIONME SRE-VETH

90 a 150?C, preferibilmente'da 110 a 120?C, in presenza oppure in asser? za di un solvente non-polare. Il tempo di riscaldamento viene variato a seconda della temperatura di reazione e, ad esempio, una reazione a 110?C viene completata entro 5 ore. Basi organiche come ad esempio, piridina, picolina, trietilammina o simili possono essere usate nella reazione. Queste basi organiche possono servire come solvente di reazione e il vo-lume di queste basi pu? essere diminuito quando un solvente non-polare come ad esempio benzene, toluene o simili viene pure usato.

Nella reazione di idrolisi impiegante un acido, ? desiderabile ohe la sostanza intermedia (ili) venga messa a riflusso in una miscela di acido minerale come ad esempio acido cloridrico, e un acido organico come ad e_ sempio acido acetico. Nella reazione di idrolisi impiegante una sostanza alcalina, la sostanza intermedia (ilF) viene riscaldata in una soluzione diluita di idrossido di sodio ad una temperatura compresa nell'intervallo da 50 a 100?C, preferibilmente da $0 a 95?C? La reazione di idrolisi me-diante acido necessita diverse ore, ma la reazione usante una sostanza al. calina viene completata in pochi minuti.

ESPEHI?ILNTQ 1 Attivit? antibatterica

Le attivit? antibatteriche dei composti della presente invenzione veri nero provate mediante il metodo convenzionale dello striscio su agar diluito contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi ? Chemotherapy, 22, 1 126 ( 1974)}. Il risultato ? illustrato in tabella 1 in confronto con un noto agente , acido nalidixico. I composti degli esempi 1 , 6,8 e 9 della presente invenzione erano pi? attivi dell ' acido nalidixico contro bat te ri Gram-positivi e Gram-negativi

_ 6 _ INTERNA ZIONA LE H VE VETTI ?r.J,,,

Tabella 1 Attivit? antibatterica (Concentrazione minima -inibitoria) (ug/ol)

o 3 G A H I S H I Gram Il composto degli

NA

Ss. 1 Es. 6 Es. 8 Ef?., Q Bacillus subtilis PCI219 0, 39 0,10 0,39? 0,39. 6,25 Staphylococcus aureus 209P 0 , 78 0,39 3,13 1,56 50 S. aureus ATCC14775 3,13 0,39 6,25 3,13 >100 Streptococcus pyogenes IID692 <'>+ 1,56 6,25 12,5 12,5 >100 Diplococcus pneuraoniae IID552 3,13 3,13 >100 Escherichia coli NIHJ JC-2 0,10 0,10 0,10 <0,10 3,13 Proteus vulgaris IF03167 0,10 0,10 0,20 0,20 3,13 Klebsiella pneumoniae IF03512 0,05 0,05 . 0,10 <0,10 1,56 Pseudomonas aeruginosa VI 0,39 1,56 0,39 3,13 100 Ps?udo. aeruginosa IF012689 1,56 3,13 1,56 3,13 >100 Salraonella enteritidis IID604 0,20 0,78 0,39 0,78 12,5 Shigella sonnei IID969 0,10 0,10 0,20 0,20 1,56

NA<' >; Acido nalidixico

I seguenti esempi servono ad illustrare e a spiegare la presente in-venzione ma la presente invenzione non ? limitata ad essi.

Esempio 1

Piperazina anidra (19,5 g) e 1<1>et?l estere dell'acido 1-etil-6-fluoro-7-cloro-4-osso-1,4-diidrochinolin-3-carbossilico (16,8 g) vennero aggiunti a 34 mi di piridina, e la miscela venne riflussata con agitazione per 5 ore. La miscela di reazione venne concentrata sotto pressione ridotta e il residuo venne sciolto in 100 mi di cloroformio. Lo strato di cloroformio venne lavato con acqua 3 volte. Dopo 1'essicanento dello strato INTERNAZIONALE BREVETTI s.r.l.

di cloroformio su solfato di magnesio anidro, il cloroformio venne eva-porato sotto pressione ridotta e il residuo venne sciolto con riscalda-mento in benzene. Dopo filtrazione, lo strato di benzene venne raffreddato. I cristalli precipitati vennero ri cri stalli zzati da una miscela di cloruro di metilene (50ml )e baozaae ( 100 mi ) per dare 17, 3 g (resa del-1 <1>88? ) dell ' etil estere dell ? acido 1? etil-6? fluoro-7? 0 - pipsrazinil )? 4-osso-1 , 4-diidrochinolin-3-carbossilico.

Punto di fusione : 178, 5-180? C.

C K N

Analisi calcolata per ^ QH^FN^O^ * 62 ,31 6,22 12,03 Trovato : 62, 23 6, 38 12 , 10

MS (m/e ) M<+ >347 (Calcolato 347 )

IH (KBr) 3320 era ^ ( , N-H nucleare della piperazina),

1729 cm (s, C=0 dell ' estere),

1623 era (s, C=0 in anello)

\

NMR ( f ) 1,30 - 1,62 ppm (m, CH *0^-),

2,95 - 3,28 ppm (m, ? ,<? -),

4,00 - 4,48 ppm (m, GH^oCHg-) ,

6,60 - 6,74, 7,83 - 8,03, e 8,29 pp (m e s, =C-H)

Il suddetto estere (5 g) venne aggiunto ad una soluzione calda (90?C) di idrossido di sodio acquoso al 6^1 (40 mi). Dopo averla mantenuta alla stessa temperatura per 5 minuti, la miscela di reazione venne raffredda-ta nell'acqua. Il pH della miscela di reazione venne regolato a 7,5 con acido cloridrico diluito per ottenere cristalli. I cristalli in 20 mi di metanolo vennero agitati per un certo periodo di tempo, filtrati, esaicu ti e ricristallizati da<' >una miscela di cloruro di metilene (25 mi) ed e- 8 - . '? '- "<J U >M I C D K C V C I U 3.??

tanolo (15 mi ) per dare 4; 1 g (resa dell '89^) dell ? acido 1-etil-6-fluoro~ 7-( l-piperaainil )-4-osso~1 , 4-diidrochiiJolin-3-oarl3oasilico. Punto di fu-sione : 221 - 222?C.

Esempio 2

Una miscela di 18 rnl di picolone, 10,3 g di piperazina anidra, e 8,9 g dell'estere etilico dell'acido 1-etil-6-fluoro?7-cloro-4?o?3o-1,4-diidro? chinolin-3-carbossilico venne riflussata con agitazione per 5 ore. La mi-scela di reazione venne concentrata sotto pressione ridotta, e il residuo venne trattato nello stesso modo descritto nell'esempio 1 per dare 8,2 g (resa del 79/0 dell'etil estere dell'acido 1-etil-6-fluoro-7-(l-piperazinil)-4-osso-1,4-diidrochinolin-3-oarbossilico.

Punto di fusione i 178 - 180?C.

Ad una miscela di acido aceticoglaciale (170 mi) e acido cloridrico concentrato (170 mi) vennero aggiunti 4,3 g dell'etil estere dell'acido 1-etil-6-fluoro-7-(1-piperaziriil)-4-osso-1,4-diidrochinolin-3?carbossili co e la miscela di reazione venne concentrata sotto pressione ridotta* Il residuo venne disciolto in 10 mi di acqua e il pH regolato a 7>5 <con ? >una soluzione diluita di idrossido di sodio.

I cristalli precipitati vennero trattati nella stessa maniera dell'e-sempio 1 per dare 3?3 g (resa dell'84$) dell'acido 1-etil-6-fluoro-7-(lpiperazinil)-4~osso-1,4?diidroch.inolin-3-carbossilicoe

Punto di fusione : 220,5 - 222?C.

Esempio 3

Una miscela di 18 mi di trietilarumina, 10 , 3 g di piperazina anidra, e 8,9 g di etil estere dell ' acido 1-etil-6-f luoro-7-cloro-4-oaso-1 , 4*-diidro_ - 9 - INTERNAZIONALE BREVETTI s.r.1. chinolin-3-carbossilico venne riflussata con agitazione per 20 ore.

La miscela di reazione venne concentrata sotto pressione ridotta, 30 mi di cloroformio vennero aggiunti al residuo, e il tutto raffreddato a 0?C per dare cristalli. I cristalli vennero filtrati per recuperare 2 g dell'etil estere dell'acido 1-etil-6-fluoro-7-cloro-4-osso-1,4-diidrochino-? lin-3-carbossilico. La suddetta soluzione filtrata, venne estratta con acido cloridrico diluito, lo strato di acido cloridrico venne neutralizzato con una soluzione diluita di idrossido di sodio, e la somuzione neutralizzata venne estratta con cloroformio. Lo strato di cloroformio venne lavato con acqua ed essicato su solfato di magnesio anidro, il cloroformio venne evaporato sotto pressione ridotta. Il residuo venne trattato mediante lo stesso procedimento dell ' esempio 1 per dare 7, 4 3 (resa del 71^) di etil estere dell ' acido 1-etil-6-fluoro-7-0~piperazinil )-4-osso-1 , 4-didirochinolin-3-carbossilico, punto di fusione 178 - 180? C, Il suddetto prodotto venne idrolizzato operando come nell ' esempio 1 e 2 per dare l ' acido corrispondente.

Esempio 4

Piperazina anidra (10,3 g) 6 l'etil estere dell'acido 1-etil-6-fluoro -7-cloro-4-osso-1,4-diidrochinolin-3earbossilico vennero aggiunti ad una miscela di piridina (9 mi) e toluene (18 mi) e la miscela venne riflusso^ ta con agitazione per 5 ore. Lo stesso procedimento come quello descritto nell'esempio 1 venne seguito per dare 8,43 (resa dell'8ljs) di etil estere dell'acido 1-etil-6-fluoro-7-(1-piperazinil)-4-osso-1,4-diidroch.inolin -3-carbossilico, punto di fusione 178,5 - 180?C.

Il suddetto etil estere venne idrolizzato nella stessa maniera descrit INTERNAZIONA LE BREVETTI SJ-.I.

ta negli esempi 1 e 2 per dare l ' acido corrispondente.

Esempio 5

Una miscela di 1,7 g di piperazina anidra e 1,4 g di metil estere dell'acido 1-etil-6-fluoro-7-cloro-4-osso-1,4-diidrochinolin-3~car<'>bossi-lico in 3 mi di piridina venne riflussata con agitazione per 5 ore. La miscela di reazione venne raffreddata per dare cristalli grezzi. I cri-stalli grezzi vennero ricristallizzati da una miscela di cloruro di metilene e metanolo per dare 1,55 S (77,?? di resa) di metil estere dell'ja cido 1-etil-6-fluoro-7-(l-piperazinil)-4-osso-1,4-d.iidrochinolin-3-carhossilico, punto di fusione 179 - 181<0>C?

C H N

Anali si calcolata per C . _H _?? 0 : 60,87 6, 19 12 ,22

17 20 3 3

Trovato t 61 , 25 6,05 12, 60 MS (m/e) il<+ >333 (Calcolato 333)

IR (KBr) 171.2 cui ^ (C=0 in estere, 1631 cm ^ (C=0 in anello) HMR (?) 1,5? (t,-CHgCH^), 2,08 (s, UH),

2,90 - 3,35 (m,-CH2CH-), 3,89 (B,-0CH3),

<' >4,16<' >(4,-CH2CH3), 6,67 (d, 8-H),

7,94 (d, 5-H), 8,33 (sf 2-H)

Il suddetto, metil estere venne idrolizzato nella stessa maniera descrit ta nell ' esempio 1 per dare 1 , 1 g (resa dell '85,2$) di acido l-etil-6-fluc^ ro-7~(l-piperazinil )-1 , 4-diidrochinolin-3-carbossilico,. punto di fusione 220 , 5 - 221 , 5? C.

Esempio 6

A 8 mi di piridina vennero aggiunti 3, 6 g di 1-metilpiperaziria e 3,6 g di etil estere dell 'acido 1-etil-6-fluoro-7-cloro-4~osso-1 , 4-diidro11 INTERN?ZIONALE BREVETTI SJ-J.

chinolin-3-carbossilico, e la miscela venne riflussata per 5 ore. La miscela di reazione venne concentrata sotto pressione ridotta, 10 mi di acqua vennero aggiunti al residuo, e il tutto venne estratto con 10 mi di cloroformio. Lo strato di cloroformio venne essicato, evaporato sotto vuoto, e il residuo venne ricristallizzato da una miscela di benzene ed etil etere per dare 3,1 g (resa del 72,1^) di etil etere dell?acido 1-etil-6-fluoro-7-(4-cietil-1-piperazinil)-4-osso-1 , 4-diidrochinolin-3-carbois silico, punto di fusione : 176 - 179?C.

H N

Analisi calcolata per C H ffl 0, t 63,28 6,73 11,40

19 24 3 3

Trovata : 63,14 6,69 11,63 MS (m/e) M<+ >361 (Calcolato 36l)

-1

IR (KBr) 1723 cm ' (C=0 in estere),

1620 cm ^ (C=0 in anello),

NMR ( <f ) 1,37, 1,48 (t.-CHgCH x 2), 2,34 (a, N-CH ),

<?>~<?>CH2CH2\

2,48 - 2,70 (m, CH JSC ^-N),

CHp CHp

^jCHpCHp'^

3,12 - 3,32 (m, CH IL ^K),

3 uHg CH2

4,15, 4,32 (q, CH2CH3 x 2), 6,63 (d, 8-H),

7,87 (d, 5-H), 8,24 (s, 2-E)

Il suddetto etil estere venne idrolizzato nello stesso modo descritto nell?esempio 1 per dare 0,97 g (resa dell'89,8^) di acido 1-etil-6-fluoro -7-(4-metil-1 -pi per asini l)-4-osso-1 , 4-diidrochinolin~3-cart>ossilico, punto di. fusione : 271,0 - 271,4?0.

Esempio 7

Una miscela di 8 mi di -picolina, 4,8 g di 1-metilpiperazina, e

BREVET |NT|RNAZI0NAL? TI

3, 6 g di etil estere dell<T>acido 1-etil-6-fluoro-7-cloro-4-osso-1 , 4-di-?droch.inolin-3-carbossilico venne riflussata per 5 ore.' La miscela di reazione venne trattata operando nel modo descritto nell ' esempio 6 per dare 2,8 g (resa del 64, 8$) di etil estere dell ' acido 1-etil-6-fluoro-7- (4)tneti 1-1 -piper? zinil )-4-osso-1 , 4-diidrochinolin-3-carbo3silico, pun to di fusione 176 - 177?C. Il suddetto etil estere venne idrolizzato nel. lo stesso modo dell ' esempio 1 per ottenere l ' acido corrispondente.

Esempio 8

A 120 mi di dimetil solfossido anidro (IMSO), vennero aggiunti 6, 32 g di etil estere dell ' acido 1-(2-cloroetil )-6-fluoro-7-cloro-4-osso-1 , 4-diidroch.inolin-3-carbossilico e 2,89 g di 1 ,8-diazabiciclo ? 5, 4,oJ -7-undecene e la miscela venne riscaldata a 84 - 89?C per 2 ore. La miscela di reazione venne concentrata sotto vuoto e il residuo venne disciolto in cloroformio. Lo strato di cloroformio venne lavato con acqua ed essicato . Il residuo ottenuto mediante evaporazione del cloroformio venne ri cristallizzato da etil etere per dare 3, 66 g (resa del 65, 1J$) di etil estere dell ' acido 1-viniL-6-fluoro-7-cloro-4-osso-1 , 4-diidrochinolin-3-carbossili co, punto di fusione : 146 - 149? C.

c H

Analisi calcolata per C^H^CIFHO^ 56, 72 3, 66 4, 85

Trovata 56,87 3, 75 4, 74 MS (m/e) H<+ >295 (Cal colato 295)

-1

IR (KBr) 1723 cm (CO in estere, 1635 cm (C=C in vinile )

l6l2 cm (C=0 in anello)

ms. ( ? ) 1,40 (t,-CH CH ), 4,36 (q,-CH CH ), 5,61, 5,74 (dd,-CH=CIi) , <13 ? >INTERNAZIO NALE .BREVETT/ ssi

7,12 (d?, -CH=CH2), 7,52 (d, 8-H), 8,05

(d, 5-H), 8,48 (a, 2-H)

Piperasina anidra (1,4 g) e 1,2 g del suddetto etil estere vennero aggiunti a 3 ral di piridina e la miscela venne riflussata per 5 ore. Do po raffreddamento i cristalli ottenuti vennero filtrati, lavati con et? nolo e ricristallizaati da una miscela di cloruro di metilene e benzene

) per dare 1,0 g (resa del 71,4/0 di etil estere di acido 1-vinil-6-fluo? ro-7~(1-piperazinil)-4-osso-1,4-diidrochinolin-3-carbossilico, punto di fusione : 208 - 210?C.

C H H

Analisi calcolata per <! >*^5 5,78 12,02

Trovata j 62,60 5,84 12,17

IR (HBr) 3195 (HH), 1723 (C=0 nell'estere), 1639 (C=C vinilico)

H?iR ( cf ) 1,53 (t, -CH CH ), 3,40 - 3,86 (m, ,

*? <1 >C? CH2^

GE-^-

3,86 - 4,30 (m, HN * <2 >]> N), 4,?9 (q,-CH_CH ),

^CH CH^ ? ?? <3>

5,98 - 6,24 (m);iCH=CH2), 7,37 (d, 8-H), 7,37 - 7,60

(m, -CH=CHj ,

8,28 (d, 5-H), 9,<'>U (a, 2-H)

Il suddetto etil estere venne trattato nella stessa maniera descritta nell'esempio 1 per dare 1,8 g (resa del 92,4/0 di acido 1vinil-6-fluo. ro-7-(l-pipercsinil)-4-osso-1,4-diidrochinolin-3-carbossilico, punto di fusione : 248,5 - 251?C.

Esempio 9

1-metilpiperazina (1 ,6 g) e etil estere dell 'acido 1-vinil-6-fluoro-7-cloro-4~osso-1 ,4-diidrochinolin-3-carbossilico ( 1 , 2 g) vennero aggiun<4 >~ <INT>FRNAZIONAie BRFVBTTI s.r.l.

ti a 3 mi ? piridina, e la miscela venne riflussata per 5 ore. La miscela di reazione venne concentrata sotto vuoto, acqua venne aggiunta al residuo, e il pii della, miscela venne regolato a'4 con acido acetico. Dopo filtrazione, il filtrato venne reso alcalino con una soluzione di idrossido di sodio. I cristalli grezzi vennero ri cri stai li zza ti da una miscela di cloroformio e benzene per dare 1,0 g (resa del 68,5^) di etil estere dell'acido 1-vinil-6-fluoro-7-(4-metil~1~piperasinil )-4-osso -1 , 4-diidrochinolin-3-carbossilico, punto di fusione 186,5 - 187, 5?0.

C E N

Analisi calcolata per ^'^^22^3^3 * 63,27 6,25 11, 59

Trovata : 63,50 6,17 11,69 IR (KBr) 1726 eia<"1 >(C=0 nell'estere), 1615 cm~<1 >(C=0 in anello) NMR ( S ) 1,39 (t, -CHgCH ), 2,3BTCB,<' ">N-CH ), 2,52 - 2,72 (m,

CH0<<? >^CS? CH\

CH U <2 2>>N), 3,15 - 3,38 (m, CH I! <2 2 >N), <3 >CH2CH2 <3 >^CH2CH2

4,36 (q, -CH2CH3), 5,56 e 5,68 (dd, -CH-CHg) 6,6 4 (d, 8-E), 7,11 (dd, -CH=CH2)

7,84 (d, 5-H), 8,38 (s, 2-H)

Il suddetto etil estere ( 1, 1 g) venne trattato nel modo descritto nel_ l'esempio 1 per dare 0,9 g (resa del 90$o) di acido 1-vinil-6-iluoro-7-(4-metil-1-piperazinil )-4-osso-1 , 4-diidrochinolin-3-carbossilico, punto di fusione 242 - 243? C.

Esempio 10

Una miscela di etil estere dell'acido 1-etil-6~fluoro-7-cloro-4>-osso-1, 4-diidrochino?in-3-carbossilico (10 g) piperazina anidra (11,6 g) e - 15- "'?""AZ!ONA Lt BHt VETTI S.rJ.

10 mi di 3-metossibutanolo venne^riflussata con abitazione a 125?C pei? 5 ore. Dopo raffreddamento 22 mi di una soluzione di idrossido di sodio al 20$ vennero aggiunti alla miscela di reazione, e la miscela venne ri-scaldata a 90?C per 30 minuti.

Dopo raffreddamento 35 mi di acqua vennero aggiunti alla miscela di reazione, la miscela di reazione venne regolata ad un pH di 7,5 con una soluzione di acido acetico diluito, e i cristalli ottenuti vennero fil-trati. I cristalli vennero sciolti in una soluzione di 42 mi di acido acetico in 52 mi di acqua, dopo trattamento con carbone attivo la soluzione venne filtrata, e 4,5 mi di acido solforico vennero aggiunti al filtrato. Il sale dell'acido solforico ottenuto venne ricristallizzato da acqua. I cristalli ottenuti vennero sciolti in una soluzione di idrossido d? sodio al 20^ (9 mi) in 110 mi di acqua, e filtrati. Il pH del filtrato venne regolato a 7,5 <e >i cristalli ottenuti vennero lavati con acqua. Questi cristalli vennero aggiunti a 100 mi di etanolo, e agitati per 1 ora, quindi essicati per dare 9,2 g (resa dell'85,85?, cal-colata in base al materale di partenza) di acido 1-etil-6-fluoro-7-(lpiperazinil)-4-osso-1,4-diidrochinolin-3-carbossilico, punto di fusione : 221 - 222?C. .

?

\

- 16 - INTERNAZIONALE BREVETTI s.r.i.

RIVENDICAZIONI

1. Procedimento per la preparazione dell ? acido 1 -sostitu? to-6-fluoro-7-( l-piperazinil o 4-sostituito-1-piperazinil0-4-osso-1 f 4-diidro chinolina? 3-carbossilico averi ?e la formula strutturale (IV),

COOH

C N ]

Ri

in cui R. e R sono definiti qui d? seguito, comprendente idrolisi del 1 4

composto avente la formula strutturale (ili ) ,

COOR.

C ni 3

Ri

/ \

in cui R ? R?-?T l?- e R .IL e R. sono definiti come qui di seguito,

4 ? \ _ j 1 * 2 3 ^ <o >? il eguale composto pu? essere ottenuto mediante la reazione del derivato estere dell ' acido 1-30stituito-6-fluoro-7-cloro-4-c>sso-1 , 4-diidroohinolin-3-carl)ossilico avente la formula strutturale (l ) ,

COOR 2

I I 1 <'>

CI N

in cui R^ e un gruppo etilico oppure vinilico, R ? un gruppo al chili co inferiore, con un derivato della piperazina avente la formula struttura le (II),

~ ?? ~ "V <i>t<K>NAZIONAlF. BREVETTI s.r.f.

R-, - N NH [II]

rogeno oppure un gruppo alchilico inferiore.

Pe

INTERNAZIONALE BREVETTI $,r.

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/ / c& <1 >! ft wr-fZ .V, ' '?

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D E B C R I Z X 0 <'T >E

1. Titolo dell'invenzione:

PROCEDIMENTO DI PREPARAZIONE DI DERIVATI DEL= L'ACIDO CARBOSBILICO DI CHINOLINA

2. Quel che viene rivendicato ?:

Un procedimento per la preparazione di 1-sostituito-6-fluoro-7-(4-sostituito o non sostituito-l-piperazinile oppure 4-sostituito-piperidile )-8-sostituito o non sostituii to-4-osso)l ,4-diidrochinolina-3- acidi carbossilici aventi una formula strutturale (IV),

COOH

N (IV)

R R

(in cui ? un gruppo etilico od un gruppo vinilico, R^ ? un atomo di idrogeno od un atomo di fluoro ed Rr ? un

^ <' ' >5

grupoo di R^~ Av_ ^.N; A ? un atomo di azoto od un gruppo di CH, ed ? un atomo d'idrogeno, un gruppo di alchile inferiore o un gruppo 'di ftalidile quando A ? un atomo di idrogeno ed un gruppo di alchilammino inferiore quando A ? un gruppo di CH), che si pu? ottenere condensando un derii vato di estere acido carbossilico di 6-fluoro-4-osso-l,4 diidrochinolina-3 avente una formula strutturale (I)

-1

COOR2

(I) i

' (in cui R^ ed R^ sono come definito sopra, R^ ? un gruppo di alchile inferiore ed X ? un atomo di cloro o un atomo difluoro) , ed un derivato di piperazina od un derivato di piperidina avente una formula strutturale (II),

R. - ?' ' NH (TI)

<4 >?_ t

(in cui A ed R^ sono come definiti sopra), per ottenere un composto avente una formula strutturale (III),

COOR 2

Rs (III)

R r

(in cui R^, R R?^, R^ ed A sono come definiti sopra); e poi idrolizzando il composto cosi ottenuto.

Spiegazi?ne particolareggiata dell'invenzione:

<' >La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di acidi carbossilici di l-sostituito-6-fluoro-7~(4-sostituito o non sostituito-l-piperazinile o 4-sostituito piperidile )~8-sostituito o non sostituito-4-osso-l,4-diidro chinolina- 3 utili come agente antimicrobico avente la struttura chimica (IV),

-

F

OOH

(IV)

(in cui R^ ? un gruppo etilico od un grupno vinilico,

? un atomo d'idrogeno od un atomo di fluoro, R^ h un gruppo di R -A <f >? R c un atomo d'idrogeno, un gruppo di alchile inferiore od un? gruppo d? , ftalidile ?uando A ? un gruppo di CH) . Pi? particolarmente , la pre= sente invenzione ? di svelare un procedimento utile per ?confezionare un agente antimicrobico rc.ppresenta.to dalla formula ( IV) avente industrialmente ima grande purezza, in cui estere acido carbossil<'>ico di 6-fluoro-4-osso-1 ,4-diidrochinolina-3 avente ima formula strutturale (I) ,

F OOR2

X (l)<L>

Rs Rj

gruppo lin cui R^ ed R^ sono come definiti sopra, R2 h un/alchile inferiore ed X ? un atomo di cloro o un atomo di fluoro), e un derivato di piperazina o un derivato di piperidina avente una formula strutturale (II),

R - A</ >^NH (IT)<*>s_ /

(in cui R4 ed A sono come definiti sopra), sono condensati

-3

per ottenere un estere d?acido carbosr.ilico di l-rosti= ' . r *

tuito-6-fluoro-7-(4-sostituito o non sostituito-l-pipera= zinile o 4-sostituito piperidile)-8-sostituito o non sosti= tuito-4-osso-l ,4-diidro chinolina- 3 (in seguito qui verr? chiamato un prodotto intermedio) avente una formula strut= turale (III) ,

COOR 2

(III)

??

R. R

( in cui , R^ f ed sono come definiti sopra) ; e poi questo prodotto intermedio vieneidrolizzato per ottenere un agente antimicrobico (IV) in oggetto .

Precedentemente, i presenti inventori chiarir?^ no che gli acidi carbossilici di l-etil-6-fluoro-7-(lpiperazinile)-4-osso-l , 4-diidrochinolina-3 hanno attivit? antimicrobica pi? potenti degli ag?nti antimicrobici sinte= tici noti , e svelarono un procedimento per la preparazione dei suddetti composti (Domanda di Brevetto Giapponese rive= lata N? Sho 53-141286) . Inoltre, la preparazioni' di acidi carbossilici di l-etil-6-fluoro-7_(4-metil-l-piperazinile)-4-osso-? ,4-diidrochinolina-3 ed i composti relativi furono svelati dai presenti inventori (Domanda di Brevetto Giappo= nese rivelata N.<1 >Sho 54-13^582, Sho 55-40656 e Sho 55-47658). Inoltre, una serie di acidi carbossilici di chino= lina sostituita e loro preparazioni sono pure state spe=

. -4

cificate da Pesson in Francia ( Domanda di Brevetto Giap= ? ?

ponese rivelata N? Sho 54-66686) .

Nelle suddette tecniche antecedenti., ? stato svelato un procedimento per preparare 1 ' agente antimi orobico (IV) con la reazione tra un derivato dell ' r cido carbossilico 6-fluoro-4-osso-l , 4-diidrochinolina-3 avente una formula strutturale (V)

COOH

(V)

Ri

(in cui R^, ed X sono come definiti sopra), e il com= nosto (il). In questo procedimento, tuttavia, la purezza e la resa dell'agente entimicrobico (IV) ? di molto influen= zata dalla purezza del materiale di partenza (V) e dalla condizione di reazione .Vale a dire, la purificazione del materiale di partenza (V) con un tale procedimento come la ricristallizzazione ? difficile ar.ca?sa della sua leggera solubilit?<' >in solventi, cosicch? ? difficile ottenere materiale puro (V) in scala industriale. D? altha parte, la purezza e la resa dell' agente antimicrobico (IV) sono inevitabilmente ridotte quando il materiale di partenza (V) ? grezzo , cosicch? la purezza del materiale di partane za (V) deve essere sufficientemente elevata. Inoltre , anche s^ il materiale purificato (v) ? usato nella reazione con

-5

il composto (II), un composto seguente (VI),

COOH

(VI)

Ri Ri

(in cui R R ed X sono come definite sopra), ? forma= to come un sotto-prodotto. La quantit? di sotto-prodotto pu? essere ridotta a seconda della condizione di reazione, ma non diventa affatto zero. La formazione del sottoprodot= to causa la riduzione della purezza e della resa dell'agen= te antimicrobico (IV), causando . molti disturbi nella sua purificazione.

La presente invenzione fu realizzata come risultato deglistadi particolareggiati per la preparazione industria^ le dell'agente antimicrobic? (IV) avente una grande purez= za con una resa elevata. L*applicazione di derivati dell'este= re acido carbossilico di 6-fluoro-4~osso-l,4-diidrochinoli= na-3 (I) come materiale di partenza ? il punto principale della presente invenzione. Nel.procedimento inventivo pre= sente, sorprendentemente, il suddetto sotto-prodotto (VI) non ? prodotto affatto,<? >cosicch? il prodotto (IV) ? ottenu= to con una grande resa e pu? essere facilmente purificato.

Semplicemente<' >da questo punto di vista, la.presente inven= zione una caratteristica distinta a confronto con le tecni= che antecedenti.

Inoltre, il prodotto intermedio (ITI) in questa inven= zione h solubile in vari solventi e facilmente purificabile, cosicch? ? possibile elevare la purezza del prodotto nella fase susseguente.

- Nella reazione di condensazione della presente inven= zione, una miscela di 1 mol del materiale di partenza (I) e da 2 a<' >4 moli di un derivato di piperaziona o di un deri= vato di piperidina (II) ? riscaldata assieme con una ba.se organica ad una temperatura nell?intervallo da 90?C a 150?C, opnure preferibilmente nell?intervallo da 11G?C a 120?C in presenza, od in assenza di un solvente non polare. Mentre ' il tempo di riscaldamento ? variato dipendendo dalla tempe= ratura di reazione, la reazione ? completata, per esempio, <' >entro 5 ore a 110?G.

Piridina, picolina, trietilammina e simili possono essere usate come una base organica nella reazione di con= densazione. Queste sostanze possono servire come un solven= te di reazione, ma la quantit? della base organica pu? es= sere diminuita quando sia usato simultaneamente un solven= te non polare come benzene e toluene.

Nella reazione di idrolisi usante un<'>acido, ? desi= derabile che il prodotto intermedio (III) sia sottoposto a riflusso in un solvente mescolato comprendente un acido minerale ed un acido organico come l?acido idroolorico e l'acido acetico. Nella reazione di idrolisi usante un alcali,

-7

il prodotto intermedio (ITT) ? riscaldato in una soluzione di idrossido di sodio diluito ad una temperatura nell'in= tervallo compreso tra 50?C e 100?C, o preferibilmente tra 90?C e 95?C. La reazione di idrolisi con l'uso di un acido richiede parecchie ore, ma la reazione usante un alcali ? completata in pochi minuti.

La presente invenzione verr? ora spiegata pi? in particolare secondo conformemente agli esempi della invenzione, ma la presente invenzione non deve essere limi= tata da questi. Fra parentesi, i punti di fusione furono determinati secondo il metodo d? misura del punto di fusio= ne nella Farmacopea ^iapronese (9? edizione).

Esempio 1:

19.5 g di piperazina anidra e 16.8 g diacido estre etilico l-etil-6-fluoro-7-cloro-osso-l, 4-diidrochi= noiiha-3 furono aggiunti ,a 34 mi di oiridina, e la miscela fu sottoposta a riflusso abitando per 5 ore. La miscela di reazione venne concentrata ,sotto pressione ridotta, il residuo ottenuto venneddisciolto in 100 mi di cloroformio, e la soluzione venne la.vata con acoua per tre volte. Dopo che lo strato di cloroformio fu essiccato sopra solfato anidrp di magnesio, il cloroformio fu fatto evaporare sot= to pressione ridotta, ed il residuo venne disciolto riscal= dando con l'aggiunta di 30 ral di benzene. Dopo filtrazione

-8

il prodotto intermedio (ili) ? riscaldato in una soluzione di idrossido di sodio diluito ad una temperatura nell?ina tervallo compreso tra 50?C e 100?C, o preferibilmente tra 90?C e 95?C. La reazione di idrolisi con l?uso di un acido richiede parecchie ore, ma la reazione usante un alcali ? completata in pochi minuti?

La presente invenzione verr? ora spiegata pi? in particolare secondo conformemente agli esempi della invenzione, ma la presente invenzione non deve essere limi= tata da questi. Fra parentesi, i punti di fusione furono determinati secondo il metodo di misura del punto di fusio= ne nella Farmacopea <G>iapponese (9? edizione,).

Esempio 1 : <J>

19- 5 g di piperazina anidra e 16. ? g dia.cido estre etilico l-etil-6-fluoro-7-cloro-osso-l,4-*diidrochi= noliha-3 furono aggiunti .a 34 mi di niridina, e la miscela fu sottoposta a riflusso agitando per 5 ore? La miscela di reazione venne concentrata .sotto pressione ridotta, il residuo ottenuto venneddisciolto in 100 mi di cloroformio, e la soluzione venne lavata con acqua per tre volte? Dopo che lo strato di cloroformio fu essiccato sopra solfato * anidro di magnesio, il cloroformio fu fatto evaporare sot= to pressione ridotta, ed il residuo venne disciolto riscal= dando con l?aggiunta di 30 mi di benzene. Dopo filtrazione

-8

il filtrato venne raffreddato. I cristalli precipitati

T > *

furono raccolti per filtrazione e ricristallizzati da una soluzione mescolata, di 50 mi di cloruro di metilene e 100 mi di <">benzene per ottenere 17.3 g (resa 88^5) di acido estere etilico d? l-etil-6-fluoro-7-(l-piperazinile) -4--osso-1 ,4-diidrochinolina- 3 ? Punto di fusione 178.5?C-l80?C

Analisi elementare ouale :

lo 22 33

C H N

Trovato : 62.31 6.22 12.03 / Calcolato : 62.23 6.38 12.10 ?

MS (m/e) M<+ >347 (Calcolato??347)

IR (KBr) 3320 cm <L >(<w >, piperaz?ona nucleare N - H)

. 1729 cm (S, C = 0 di estere)

1623 cm <?>*<" >(S, C = 0 in anello)

NMR (S) . 1.30 - 1.62 ppm (m, ClI^.CH^-)

2.95 - 3.28 ppm (m, -CH2.CH2-)

4.00 - 4.48 ppm (m, CH^.CH2-)

6.60 - 6.74, 783 - 803 e 8.29 ppm

(m e S, = C - H)

<'>40 mi di soluzione al d? idrossido di sodio acquoso furono riscaldati a 90?C, 5 g di acido carbossilico estere etilico di l-etil-6-fluoro-7-(l-piperazinile )-4-osso-l ,4-diidrochinolina-3 furono aggiunti a auesta, e la miscela

-9

fu mantenuta.per 5 ninuti alla stessa temperatura e raf= .. > *

freddata immediatamente.La miscela fu neutralizzata a Hi 7.5 con acido idroclorico diluito, ed il precipitato di cristal= li fu raccolto per filtrazione Ai cristalli ottenuti furono aggiunti 20 mi di metanolo e la miscela fu sottoposta ad agitazione per un momento e filtrata via. I cristalli furono essiccati e ricristallizzati da una miscela di 25 mi di clorur? di metilene e 15 mi di etanolo per ottenere 4.1 g (89$ di resa) di acido carbossilico l-etil-6-fluoro-7-(l-pipera,zinile)-4-osso-l ,4-diidrochinolina-3. Punto di fusione 221?C - 222?C.

Esempio 2:

Una miscela di 18 mi di pi-colina, 10.3 g di piperai zina anidra e 8.9 g di acido carbossilico estere<'>etilico di l-?til-6-fluoro~7-cloro-4osso-l ,4-diidrochinolina-3fu sot= toposta a riflusso per 5 ore con agitazione. La miscela di reazione venne concentrata sotto pressione ridotta, ed il residuo ottenuto fu trattato come nell?esempio 1 per ottenere 8.2. g (resa del 79$) di acido carbossilico estere . etilico di l-etil-6-iluoro-7-(l-piperazinile)-4-osso-l,4--diidrochinolina-3 . Punto di fusione : 178?C - l80?C.

4.3 g di acido carbossilico estere etilico di 1-?.t?l?-fluoro-7- (1-piperazinile) -4-osso-l,4-dii drochinolina-3 cosi! ottenuti furono agriunti in una soluzione mescolata di 170 mi di acido acetico glaciale, e 170 mi di acido idro=

-10

clorico concentrato, e lo.miscela fu riscaldata per 7 ore ad una temperatura da 90?C a 92?C con agitazione. La solu= zione fu raffreddata e concentrata sotto pressione ridot= ta. Il residuo fu disciolto in 10 mi di acqua, ed il suo pH fu regolato a 7.5 con l'aggiunta di soluzione di idros= sido di sodio accuosa. 1 cristalli .precipitati furono rac= coltu per filtrazione e trattati come nell?esempio 1 per ottenere 3.3 g (resa 84^) '<">'i acido carbossilico di 1-etil--6-fluoro-7- (1?piper?zihile)-4-osso-l ,4-diidrochino lina-3,. Punto di fusione : 220.5?C - 222?C.

Esempio 3:

Una miscela di 18 mi di trietilammina, 10.3 g di piperazi?na anidra e 8.9 g di acido carbossilico estere etilico di l-?til-6-fluoro-7-cloro-4-osso-l,4-diidrochino= lina-3 fu sottoposta a riflusso per 20 ore sotto agitazione. L? miscela di reazione fu concentrata sotto ;pressione ridot= ta, ed il residuo ottenuto fu raffreddato a 0?C con l'ag= ; giunta di 30 mi <H>i cloroformio per cristallizzazione. I cristalli furono raccolti per filtrazione per ottenere 2 g (recupero 22.5^) di acido carbossilico.estere etilico di l-etil~6-fluoro-7-cloro-4-osso-l, 4-diidrochinolina-3. La suddetta soluzione filtrata fu estratta con acido idrocl<'>o= rico diluito, e lo strato acquoso fu estratto con -una mi= scela di soluzione di idrossido di sodio acquosa e cloro= formio? Lo strato di cloroformio fu lavato con acqua, es=

-11

Claims

siccato ^opra solfato anidro di magnesio<? >e sottoposto ad ? j*??

evaporazione sotto pressione ridotta per togliere il clo= roformio . Il residuo fu trattato come nell'esempio 1 per ottenere 7.4 g (resa 71$) di acido carbossilico estere eti= lico di l-etil~6-fluoro-7-(l-Piperazinile)-4-osso-l ,4--diidrochinolina-3 ? Punto di fusione 178?C - 180?C.

Il suddetto prodotto fu idrolizzato come negli esempi 1 e 2 per ottenere l'acido corrispondente.

Esempio 4 :

Una miscela di 9 mi di niridina, 18 mi di toluene, 10.3 g di ^iperazina anidra e 8.9 g di acido carbossilico etsre etilico di l-etil-6-fluoro-7-cloro-4-? osso-1 ,4-diidrochinolina- 3 fu sottoposta a riflusso per 5 ore sotto,agitazione . Trattando la miscela come nell'esem= pio 1 si sono ottenuti 8i4 g(resa 81$) di acido carbossi= -lico estere etilico di l-etil-6-fluoro-7-(l-piperazinil)?--4-osso-l,4-diidroclriinolina-3. Punto di fusione: I78i5?C -l80?C.

Il suddetto prodotto venne idrolizzato come negl<'>i esempi 1 e 2. <'>

Pro Cloratore : Teruo TANIYAUA

TCohei HONDA

Masayulci KISHIDA

Koji NUBE *