IT8149899A1 - Derivati del benzopirano e del benzotiopirano, loro preparazione e loro impiego come medicamenti - Google Patents
Derivati del benzopirano e del benzotiopirano, loro preparazione e loro impiego come medicamentiInfo
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:
"Derivati del benzopirano e del benzotiopirano, loro preparazione e loro impiego come medicamenti".
RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
L'invenzione riguarda i composti di formula I
R
B,
(I) L ii ? R
\ R.
R?
in cui X rappresenta -0- o -S-, R^ significa H o CH^, R^ e R^ significano H, alogeno, alchile, alcossi, R2 e R^ rappresentano H, alogeno, alchile, alcossi o un resto al-lil-amminometile sostituito sull'atomo di carbonio terminale con un gruppo fenile, tienile o alchil-vinile e R, significa H, alchile
o
o il resto allilamminometile.
Questi composti esercitano un'azione chemioterapica e'possono venire impiegati come medicamenti.
La presente invenzione ha per oggetto derivati del benzopirano e del benzotiopirano, loro preparazione e loro impiego in terapeutica, a titolo di principi attivi di medicamenti.
L'invenzione riguarda pi? in particolare i composti di formula I
\X j <D
3 &2 1
in cui
X rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo,
i simboli R^ significano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o un gruppo metile,
e R^ rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno o un gruppo alchile inferiore o alcossi inferiore,
R^ e significano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o un gruppo.di formula II
?8 ?9
I ! (II) - C - N - CH2- CH = CH - R_,
| 11
*7
R rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile inferiore 6
o un gruppo di formula II, uno e soltanto un gruppo di formula II dovendo sempre essere presente quale R , R o R ;
R e R rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'al-7 8
tro, un atomo d'idrogeno o un gruppo alchile inferiore,
R significa un gruppo alchile inferiore e
y
R^ rappresenta un gruppo di formula Ila, Ilb, Ile o Ild
R
32
R - C = C-R - C = c R W // 3-2 I I 15 16
Rl3 R14
(Ha) (Ilb) (He) (Hd) in cui
R^2 significa un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo trifluorometile, alchile inferiore o alcossi inferiore,
almeno uno dei simboli R , Rj^ * R^. rappresenta un gruppo alchile e gli altri significano un atomo d'idrogeno o un gruppo
alchile, oppure forma,'insieme con R^ o R^ , 1111 ponte metilene contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, e
R , rappresenta un gruppo alchile inferiore, alchenile inferiore
lo
o ?-idrossialchile inferiore,
?-A i loro sali di addizione con acidi.
Conformemente al procedimento dell'invenzione, per preparare i composti di formula I
a) si fa reagire un composto di formula III .
I R1
R, fs [6 (IH)
-X"
R,
R1
R2
in cui R^ e rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno
dall'altro, un atomo d?idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o un gruppo di formula Ile
i (He)
- C - KB -- R?
I
?7
rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile inferiore o un gruppo di formula Ile, uno e soltanto un gruppo di formula Ile dovendo sempre essere presente quale R*, R* o R^ , e X, R.,
2 5 b 1 R3, R^, R^, Rg e R^ hanno i significati gi? indicati, con un composto di formula IV
A - CH2 - CH = CH - R (IV) in cui R^ ha il significato gi? indicato e A rappresenta un gruppo suscettibile di essere eliminato, oppure
b) si fa reagire un composto di formula Illa
R?1
RII
15
(Illa) y y ?i\
R,
in cui R** e R^ rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o un gruppo di formula
Ilf
?8
C -
I (Hf)
R?^
R*1 significa un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile.inferiore D
o un gruppo di formula Ilf, uno e soltanto un gruppo di formula Ilf
dovendo sempre essere presente quale R*\ R** o R**, e X, R ,
2 5 6 1 R , R , R , R e A hanno i significati gi? indicati, con un com--3 4 / 0
posto di formula IVa
RQ - NH - CH - CH = CH - R (IVa) y z ii
in cui R e R , hanno i singificati gi? indicati, oppure
? 11
c) si alchila un composto di formula V
IIIR III
R i5 i6 (V)
k il L-*,
?3 Un i R
R2 . ?
in cui R^11 e R^* rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o un gruppo di formula Ilg
Rn -I?
- C - NH - CH2- CH = CH - R (Hg)
11
III
R significa un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile inferiore 6
o un gruppo di formula Ilg, uno e soltanto un gruppo di formula Ilg dovendo sempre essere presente quale R*11 R*110 ?IH ~ w ?
2 5 ^ ? e K^? R , R , R e R . hanno i.significati .gi? indicati, oppure
4 7 o 11
d) per preparare un composto di formula I in cui R e R rappresen-7 o
tano un atomo d'idrogeno, si fa reagire un conqposto di formula VI XV RV7
Re ?6
R I5
4^.-
L H i (VI)
R; R1
? ' Ri
IV IV
in cui e R,. rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o formile e R^V significa un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile inferiore o formile, uno e soltanto un gruppo formile dovendo sempre essere presente IV IV IV
quale R2 , R^ o R^ , e X, R^, R^ e R^, hanno i significati gi? indicati, con un composto di formula IVa
Rg - NH - CH2 - CH = CH - (IVa) in cui Rg e R^ hanno i significati gi? indicati.
I procedimenti a) e b) possono venire effettuati in modo usuale, per esempio in un solvente inerte nelle condizioni della reazione, quale un alcool eventualmente acquoso, un idrocarburo alogenato quale il diclorometano, un idrocarburo aromatico come il benzene o il toluene, un etere ciclico come il diossano o una dialchilammide d'un acido carbossilico come la dimetilformammide, e a temperature comprese tra la temperatura ambiente (la quale ? preferita) e il punto di ebollizione della miscela di reazione. A seconda della natura del gruppo A suscettibile di essere eliminato^il quale pu? per esempio essere un atomo di iodio o, preferibilmente, di cloro o di bromo, o un gruppo solfonilossi organico contenente da 1 a 10 atomi di carbonio, per esempio un gruppo alchilsolfonilossi, contenente preferibilmente da 1 a 4 atotai di carbonio, per esempio mesilossi, o alchilfenilsolfonilossi contenente preferibilmente da 7 a 10 atomi di carbonio, per esempio tosilossi, la reazione viene vantaggiosamente effettuata in presenza d'un accattatore di acido, per esempio un idrossido di metallo alcalino o alcalino-terroso o un carbonato come il carbonato di sodio.
Il procedimento c) pu? venire effettuato secondo metodi di alchilazione usuali, per esempio per alchilazione diretta con un agente di alchilazione come un alogenuro d'alchile o un estere dell'acido solforico, oppure per alchilazione con un'aldeide e riduzione susseguente o simultanea (alchilazione riducente). L'alchilazione riducente pu? per esempio venire effettuata sciogliendo o mettendo in sospensione un composto di formula V in un solvente inerte nelle condizioni di reazione quale un alcool inferiore, per esempio il metanolo, aggiungendo l'aldeide appropriata e facendo reagire, preferibilmente a temperatura elevata, specialmente al punto di ebollizione della miscela di reazione. Si effettua in seguito la riduzione nel modo usuale, impiegando per esempio un idruro complesso come.il NaBH^ o il NaCNBH^, il solvente e la temperatura dipendendo dal metodo scelto. L'alchilazione riducente diretta pu? venire effettuata impiegando per esempio l'acido formico come solvente e agente di riduzione, al punto di ebollizione della miscela di reazione.
Il procedimento d) pu? venire effettuato per esempio come descritto sopra per 1*alchilazione riducente
I composti di formula I possono venire trasformati in modo usuale nei loro sali di addizione con acidi e viceversa. Sali di addizione con acidi appropriati sono per esempio il cloridrato, 1'idrogenofumarato o il naftalen-1,5-disolfonato.
I composti di formula lei loro prodotti intermedi possono venire ottenuti sotto forma di miscele isomere di vari isomeri eie/trans che possono venire separati secondo metodi noti. E' ugualmente possibile ottenere isomeri dei composti di formula I impiegando gli isomeri appropriati dei prodotti di partenza.
I gruppi alchile o alcossi inferiori contengono preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbonio, specialmente 1 o 2 atomi di carbonio. Salvo indicazione contraria, i gruppi alchile contengono preferibilmente da 1 a 10 atomi di carbonio, specialmente da 1 a 5 atomi di carbonio. I gruppi alchenile inferiori contengono preferibilmente da 3 a 6 atomi di carbonio, specialmente 3 o 4 atomi di carbonio, e rappresentano per esempio gruppi allile. Per alogeno s'intende il fluoro, il cloro o il bromo.
I prodotti di partenza di formula III sono in parte nuovi e possono venire preparati facendo reagire in modo usuale un composto di formula Vili
Rj
R
l: (Vili)
R U ]!.X ,KX
Rf.
V V in cui X, R^, R3 e R^ hanno i significati gi? indicati e R^ e R^ rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o un gruppo di formula Uh
R
I8
C Hai (Uh)
!
R-
R significa un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile inferiore o 6
un gruppo di formula Uh, uno e soltanto un gruppo di formula Uh V V V
dovendo sempre essere presente quale R,, R o R , R e R? hanno i si 4 5 6 7 0 gnificati gi? indicati e Hai rappresenta un atomo d'alogeno, con un composto di formula IX
R9 - ??2 (IX) in cui R^ ha il significato gi? indicato.
I composti di formula IV in cui R^ rappresenta un composto di formula Xld come indicato sopra, cio? i composti di formula IVb
A-CH2 CH = CH - C ? C R (IVb)
16
in cui A e R hanno i significati gi? indicati, sono in parte lo
nuovi e possono venire preparati per esempio secondo lo schema di reazione I che segue.
HC =:C - Rj-g- M de ? .C^ S.C-R16 CH2 = CH.CKO XI XII
+ HA
R16-C = C CH - CH = CH -> IVb I OH XIII
I composti di formula V sono in parte nuovi e possono venire preparati in modo usuale, per esempio facendo reagire un composto di formula XV RIY61
*Is,VX
r !i?n (XV)
-R,
R
R??V_?L. '\R
in cui X, R^, e R^ hanno i significati gi? indicati e R^* e R^ rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o un gruppo di formula Ili
- C NH2 (Ili)
I
R7
TU
e R.. significa un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile inferiore b
o un gruppo di formula Ili, uno e soltanto un gruppo di formula Ili , ?VI' VI VI
dovendo sempre essere presente quale , R^ o R^ , con un composto di formula XVI
0=CH-CH=CH-R
11 (xvi) in cui R ha il significato gi? indicato, ci? che d? un corrispondente composto di formula XVII
VII
R'? r
I5 I (XVII)
?X'U RI
IVII R,
R2
in cui. ?R?^?? e RV,.II rappresentano ci.ascuno, i.nd_ipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o un gruppo di formula Ilj
8 (Ilj)
- C - N = CH- CH CH - R
l 11
*7
in cui R , R e R hanno i significati gi? indicati,
7 o 11
VII
e R rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile infe-6
riore o un gruppo di formula Ilj, uno e soltanto un gruppo di formula Ilj dovendo sempre essere presente quale R^11, RY11 o RY11, e si riduce in seguito il composto di formula XVII per esempio come descritto sotto c).
I composti di formula Vili in cui R^ rappresenta un gruppo metile possono per esempio venire preparati secondo lo schema di reazione 2 che segue.
CH C?H3,
Rr
!
4N \
?+?
R X L I! Lcn.
3 k. o 3 L CH
CH2.Hai
R R I5
k XI "k C ?H3.
R^ ? X ^ CH2
K3 R- 3
Questi nuovi prodotti intermedi fanno ugualmente parte dell'invenzione.
1 composti intermedi rimanenti sono noti o possono venire preparati secondo metodi noti o come descritto,.nella presente descrizione.
I composti di formula I esercitano un'attivit? chemioterapica. Essi esercitano in particolare un'attivit? antimicotica, come si e potuto osservare in prove effettuate in vitro su varie famiglie e tipi di miceti come Trichophyton spp, Aspergillus spp, Microsporum spp, Sporotrychium schenkii e Candida spp, a concentrazioni comprese per esempio tra 0,1 e 100^ug/ml, e in vivo su cavie secondo il modello sperimentale di micosi cutanea. In questa prova, si infettano delle cavie mediante applicazioni sottocutanee di Trichophyton quinckeanum. Si somministra giornalmente per 7 giorni la sostanza da esaminare iniziando 24 ore dopo l'infezione, sia per applicazione locale frizionando la sostanza da esaminare (nel --???' polietilenglicole) sulla superficie della pelle, sia per via orale o sottocutanea, somministrando la sostanza da esaminare -sottnrforma di^sospensione^ L'attivit? ? messa in evidenza dopo applicazione locale a concentrazioni comprese per esempio tra 0,1 e 2%. L'attivit? orale e messa in evidenza in vivo secondo il modello di tricofitosi nella cavia a dosi comprese, per esempio, tra 10 e 300 mg/kg.
I composti di formula I possono dunque venire impiegati come agenti antimicotici. Per questo impiego, la dose efficace dipende naturalmente dal composto impiegato, dal modo di somministrazione e dal trattamento desiderato. Tuttavia, si ottengono in generale risultati soddisfacenti quando si somministrano i composti ad una dose giornaliera compresa tra circa 4 e 30 mg per kg di peso corporeo dell'animale, vantaggiosamente somministrata sotto forma di dosi unitarie 2-4 volte al giorno. ?er l'uso in terapia umana, la dose giornaliera totale ? compresa tra
circa 300 e 2000 mg, e le dosi appropriate per la somministrazione per via interna contengono circa da 75 a 1000 mg del composto, in associazione con veicoli o diluenti solidi o liquidi, accettabili dal punto di vista chemioterapico.
I composti di formula I possono venire somministrati in modo analogo a standards noti per l'impiego in tali indicazioni, per esempio la Griseofulvina.
La dose giornaliera appropriata d'im particolare composto dipender? da un numero di fattori come per esempio la sua efficacia'relativa'.. per esempio stato determinato sul modello di tricofitosi nella cavia che due dei composti preferiti della presente invenzione, cio? la trans-N-(2H-l-benzopiran-4-il-metil)-N-metil-6,6-dimetilept-2-en-4-inil-l-ammina e la trans-N-(6-fluoro-2H-l-benzopiran-4-il-metil)-N-metil-6,6-dimetilept-2-en-4-inil-lammina possiedono ima dose curativa (cio? la dose sufficiente per curare le cavie infettate con Trichophyton mentagrophytes var.quinckeanum ?158 di tutti i sintomi micologici) di 9 x 12 mg/kg/giorno in confronto a 9 x 70 mg/kg/giomo per la Griseofulvina. Questi composti possono dunque venire somr.inistrati a dosi simili o inferiori a quelle usualmente impiegate per la Griseofulvina.
I composti di formula I possono venire impiegati sotto forma di basi libere o di sali di addizione con acidi accettabili dal punto di vista chemioterapico. Tali sali eseercitano la medesima attivit? delle basi libere. Come sali appropriati, si possono per esempio citare il cloridrato, l'idrogenofumarato o il naftalen-l,5-disolfonato.
I composti di formula I possono venire associati a diluenti e veicoli usuali accettabili dal punto di vista chemioterapico ed, eventualmente, ad altri eccipienti e possono venire somministrati sotto forma di compresse o di capsule. I composti possono ugualmente venire somministrati topicamente sotto forma di pomate o di creme, oppure per via pareaterale. Le concentrazioni della sostanza attiva dipenderanno naturalmente dal composto impiegato, dal trattamento desiderato e dalla natura della forma, ecc. Tuttavia, si ottengono in generale risultati soddisfacenti, per esempio,applicando i composti per via locale a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5, in particolare tra 0,1 e 1% in peso.
Tali composizioni fanno ugualmente parte della presente invenzione.
I significati preferiti per i sostituenti sono i seguanti
simboli R rappresentano ambedue un atomo d'idrogeno o ambedue
1
un gruppo metile;
e R^ significano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno, in particolare fluoro o cloro; R, rappresenta un gruppo di formula II;
o
R^ e R^ significano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno o un gruppo alchile inferiore, in particoalre un atomo d'idrogeno o di cloro o un gruppo metile; R_ e R rappresentano ambedue un atomo d'idrogeno;
7 8
R^ significa un gruppo metile;
Rj^ = Ila, in cui R significa preferibilmente un atomo d'idrogeno, = Ilb, in cui R^2 significa preferibilmente un atomo d'idrogeno, = Ile, in cui Rj^ e R^ rappresentano preferibilmente l'idrogegeno e R^^ significa preferibilmente un gruppo alchile inferiore, per esempio terz.-bufile, oppure
. = Ild, in cui Rj^ rappresenta preferibilmente un gruppo alchile inferiore, per esempio terz.-bufile,
R^ = Ild essendo particolarmente preferito; e
X rappresenta un atomo di ossigeno,
e combinazioni di questi significati.
Il doppio legame tra R e l'atomo d'azoto possiede preferibilmente la configurazione trans.
Un particolare gruppo di composti comprende quelli di formula I in cui
X rappresenta un atomo di ossigeno,
R^, R3 e R^ hanno i significati gi? indicati,
R e R rappresentano ciascuno un atomo d?idrogeno o d'alogeno o un gruppo alchile inferiore o alcossi inferiore,
R, significa un gruppo di formula II e
o
R7? R8? R9? Rll* R12* R13* R14? R15 * R16 hanno 1 significati gi? indicati.
Due singoli composti particolarmente preferiti sono: la trans-N-(6-flucro-2H-l-benzopiran-4-il-metil)-N-meti1-6,6-dimetilept-2-en-4-inil-l-ammina e la trans-N-(2H-l-benzopiran-4-ilmetil)-N-metil-6,6-dimetilept-2-en-4-inil-l-ammina e i loro cloridrati.
Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione senza limitarne la portata in alcun modo. Le temperature sono tutte indicate in gradi Celsius.
ESEMPIO 1: trans. trans-N-(6-cloro-2H-l-benzopiran-4-il-metil)-N-metil-6,6-dimetilepta-2,4-dienil-l-annL?na (procedimento a) (composto no. 1)
A 0,56 g di trans, trans-6,6-dimetilepta-2,4-dien-l-olo e 0,5 g di cloruro di mesile in 15 mi di diclorometano si aggiungono a goccia a goccia, a -5 a 2?, 1,2 mi di trietilammina e si agita la miscela per 30 minuti a temperatura ambiente. Si aggiungono poi a goccia a goccia 0,92 g di H-(6-cloro-2H-l-benzopiran-4-il-metil)metilammina in soluzione in 10ml di diclorometano e si egita la .miscela per 90 minuti a temperatura ambiente. Si versa la miscela di reazione risultante su una miscela di ghiaccio e di acqua e si separa la fase organica, la si lava con una soluzione satura di cloruro di sodio, la si essicca su solfato di magnesio e la si concentra per evaporazione. Si cromatografa il residuo su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di toluene e di acetato d?etile (9:1).
ESEMPIO 2: trans-N-(2H-l-benzopiran-4-il-metil)-N-irLetil-cinnamilammina (procedimento b)
(composto no. 2)
A 1,4 g di 4?-clorometil-2H-l-benzopirano e 0,8 g di carbonato di sodio in 40 mi di dimetilformammide, si aggiungono lentamente, a goccia a goccia e sotto agitazione, 1,15 g di trans-N-cinnamil-metilammina in 20 mi di dimetilformammide. Si continua ad agitare per 24 ore a temperatura ambiente, si evapora sotto pressione ridotta la miscela risultante e si riprende il residuo in una miscela di acetato d?etile e d'acqua. Si separa la fase organica, la si lava con acido tartarico all'1%, idrogenocarbonato di sodio saturo e cloruro di sodio saturo, la si essicca su solfato di magnesio e la si concentra per evaporazione. Dopo purificazione per cromatografia su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di toluene e di acetato d'etile (10:1), si ottiene il composto del titolo.
ESEMPIO 3: trans-N-(2H-*l-benzopiran-8-ii-Eetil)riN-metil-?^fi-dim?? ' tilept-2-en-4-inil-l-ammina (procedimento d)
(composto no. 3)
Si fanno reagire 370 mg di trans-N-(6,6-dimetilept-2-en-4-inil)-metilammina in 20 mi di metanolo con 0,3 mi di acido cloridrico etanolico 8N. Si aggiungono in seguito 100 mg di 8-formil-2H-l-benzopirano in 10 mi di metanolo e 22 mg di NaCNBH e si agita la miscela per 12 ore a temperatura ambiente. Si concentra poi la miscela di reazione in un evaporatore rotativo, si riprende il residuo in acetato d'etile e idrossido di potassio 0,1 N e si separa la fase organica, la si lava con NaHCO 3 acquoso e con NaCl acquoso saturo, la si essicca su solfato di magnesio e la si concentra per evaporazione. Dopo purificazione per cromatografia su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di toluene e di acetato d'etile (4:1), si ottiene il composto del titolo.
Procedendo in modo analogo agli esempi da 1 a 3 o come descritto sopra, si possono preparare i seguenti composti di formula I' e I"
CH. - CH = CH
11
ti1)
R
R 3
2
T ab e lla
(Composti di formula I')
Comp R. R R
No. 11 Isomero 4 CI H H H
C6H5 trans 5 H H CI H
6 H H CH H ^ ?__
7 CI H CI ? ?
? H H CI H -C=C-C(CH3)3
9 H H CI H -CH=CH-C (CH3)
10 H H H F -c=c-c (CH3)3 cis 11 H H H H trans 12 H H H F
13 H H H F
C6H5
14 H F H H C--C-C (CH3)3 C1S 15 H F H H trans C6H5
16 H F H K C?,C-C(CH3)3 fs 17 F H H H cas 18 F H H H trans 19 F H H H
"C6H5
20 H H F H
-C6H5
21 H H F H -C=C-C(CH3) 3
22 H H F H ~C1S 23 H CI H CI trans C6H5
24 H H H CI
25 H CI H H
T abe lla 2
(Composti di formula I")
Comp*
R2 R3 R4 *5 R11 Isomero No. --26 H H H H -C=C-C (CH3)3 cis
27 H H H H ??n? trans 28 H H H H trans "C6H5 . ..
Procedendo in.modo analogo agli esempi da 1 a 3 o come descritto sopra, si pu? preparare la trans-N-(2H-l-benzotiopiran~4-il-metil)-N-metil-cinnamilammina (composto 29).
Tutti i composti da 1 a 29 sono oli caratterizzati
dai seguenti dati di RMN:
Composto No. Dati di H-RMN (CDCl^) [p.p.m.]
7,44 (d, 3 Hz, IH); 7,07 Cdd,3^3 Hz,J2=10 Hz, IH); 6,72 (d,J=10 Hz,1H? 5,5-6,35 (m,5H);4,70-4,83 (m,2H); 3,13-3,24 (m,2H);3,05 (d,J=7 Hz,2H); 2,20 (s,3H? 1,02 (s,9H).
6,7-7,5 (m, 9H); 6,5 (d,0=16 Hz, IH); 6,2 (dt,JJ=16 Hz, V 6 HZ,1H? 5,8 (m.1?? 4,68 (m,211);3,22 (m,2H);3,13 (d,J=6 Hz,2H>,2,2 (S|3H).
6,66-7,16 (m,3H);6,33 (d,3=10 Hz,]H);5,2-6,14 (m,3H); 4,6-4,8 (m,2H);3,42 (s,2H);3,03 (d,3=6 Hz,2H);2,17 (s, 3H);1,20 (s,9H).
7,1-7,6 (m, 7H); 6,84 (t, 3=8 Hz, IH); 6,58 (d,3=15 Hz, IH); 6,28 (dt,31=15 Hz,3?= 6 Hz,IH); 5,82 (m,1H>,4,9 (m,2H>, 3,3 (m,2H);3,22 (d,3=6Hz,2H);2,28 (s,3H).
7,0-7,6 (m,8H); 6,62 (d,3=17 Hz,IH); 6,32 (dt,31=17 Hz, 32=6 Hz,IH);5,B2 (m,IH);4,8 (m,7H>,3,15-3,30 (m,4H); 2,28 (s,3H).
6,7-7,5 (m,8H);6,65 (d,3=17Hz,1H? 6,32 (dt,3?= 17Hz.
02=6 HZ, IH); 5.80 (m, 1H>, 4,76 (m, 2H); 3,15-3,35 (m, 4H);2,30 (s,3H>,2,27 (s,3H).
6,7-7,6 (m, 7H);, 6,56 (d,3=16 Hz, IH); 6,26 (dt,3?= 16 Hz, 32=6 Hz,1H>, 5,82 (m,1H\ 4,86 (m,2H>,3,1-3,4 (m, 4H);2,24 (s,3H).
7,4 (d,3=2Hz,IH); 7,05 (d,d,3^=9Hz,32=2Hz, 1H>,6,70 (d,3=9 Hz,IH);6,10 (dt,3?=15 Hz,32=6 Hz,1H>,5,5-5,75 (m,2H>, 4,77 (m,2H>,3,20 (s,largo,2H>,3,05 (d,3=6 Hz, 2H);2,21 (s,3H):,1,24 (s,9H).
D 6,98-7,28 (m, IH); 6,54-6,70 (m, 2H); 5,84-6,15 (m, 2H>,
5,63 Cd,3=12 Hz, IH); 4,63-4,75 (m, 2H>, 3,40-3,50 (m, 2H>, 3,34 (dd,3^=2 Hz,32=7 Hz, 2,28 (s,3H>,1,28 (s, 9H).
1 6,73-7,50 (m,4H); 6,11 (dt,3^7 Hz,32=17 Hz? 1H^ 5,5_
5,75 (m, 2H);4,70-4,84 (m, 2H); 3,17-3,28 (m, 2H>, 3,06 (dd,3j=l,5Hz, 32=7 Hz,2H);2,21 (s,3H>,1,23 (s,9H).
6,45-7,14 (m,3H>, 6,04 (di,0?=6 Hz,02= 16 Hz,1H>,5,80-5,94 (m, IH); 5,57 (d, 0=16 Hz, 1H? 4,54-4.68 (m, 2H>, 3,20-3,33 (m, 2H); 3,04 (d,0=6 Hz, 2H); 2,19 (s,3H); 1,21 (s,9H). t
6,40-7,45 (m,9H); 6,23 (dt,0^ 6 Hz,02=16 Hz,IH); 5,82-6,00 (m,IH);4,58-4,70 (m,2H>,3,35-3,50 (m, 2H); 3,21 (d, 0=6 Hz,2H); 2,25 (s,3H).
7,18-7,52 (rr., IH); 6,40-6,70 (m, 2H); 5,95 (dt, 0^ 7 Hz, 02=12 HZ, IH); 5,50-5,75 (m,2H);4,80-4,93 (m,2H); 3,14-3,33 (m,4H); 2,22 (s,3H); 1,23 (s,9H).
7,lB-7,55 (m, 7H); 6,44-6,72 (m, 6,25 (dt, 0^ 7 Hz, 32=17Hz, IH); 5,60-5,76 (m, IH);4,70-4,84 (m,2H); 3,1D-3,30 (m,4H);2,24 (s,3H).
7,30-7,55 (m, IH); 6,43-6,74 (m, 2H>, 6,10 (dt, 0j=7 Hz, 02=1B HZ, IH); 5,50-5,75 (m, 2H); 4,72-4,85 (m,2H); 3,15-3,25 (m, 2H); 3,05 (dd, 0^ 1,5 Hz,0?=7 Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,23 (s,9H).
6,68-7,30 (m,3H); 5,95 (dt,0?=7 Hz,0 >=12 Hz, IH); 5,73-
5,87 (m, IH); 5,63 (d, 0=12 Hz, IH); 4 ,8-4,9 (m, 2H); 3,2-3,36 (m,4H); 2,26 (s,3H? 1,27 (s,9H).
6,70-7,30 (m, 3H); 6,10 (dt,0^=7 Hz,32=1B Hz, IH); 5,75-5,90 (m, IH); 5,64 (d,0=18 Hz, IH); 4,8-4,9 (m,2H); 3,18-3,28 (m, 2H >t 3,07 (d, 0=7 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H>, 1,24 (s, 9H).
6,73-7,50 (m, 8H>, 6,59 (d, 0=18 Hz, IH); 6,27 (dt,0?=7 Hz, 02=18 Hz, IH); 5,75-5,93 (m, 1H>, 4,8-4,95 (m, 2H); 3.15-3,35 (m,4H>,2,28 (s,3H).
6,73-7,50 (m,8H);6,60 (d,0=13Hz,IH);6,30 (dt,01=7 Hz, 02=1B HZ,IH); 5,76-5,92 (m, IH); 4,70-4,82 (m, 2H>, 3.16-3,32 (m,4H);2,29 (s,3H).
6,70-7,30 (m,3H>,6,11 (dt,0^7 Hz,02=18 Hz, IH); 5,5-5,9 (m,2H);4,7-4,8 (m,2H); 3,17-3,26 (m,2H); 3,06 (dd, 01=1 Hz, 02=7 HZ,2H>,2,22 (s,3H);1,26(s,9H).
6,70-7,30 (m,3H); 5,97 (dt,01=7 Hz,02=12 Hz, IH), 5,5-5,89 (rn,1H? 5,65 (d,0=12 Hz,lH);4,7-4,8 (m,2H);3,2-3,35 (m, 4H);2,27 (s,3H>,1,29 (s,9H).
7,2-7,48 (m, 5H); 7,03 (d, 0=2 H?. IH); 6,83 (d, 0=2 Hz, IH); 6,55 (d,0=18 Hz,IH); 6,07-6,40 (m,7H>,4,5-4,6 (m, 2H>, 3,62-3,72 (m,2H);3,19 (d,0=7 Hz,2H);2,22 (s,3H),
6,8-7,5 (m,8H); 6,55 (d,0=18 Hz,IH); 6,10-6,40 (m,2H? 4,48-4,60 (m,2H);3,62-3,76 (m,2H);3,20 (d,0=7 Hz,2H); - 2,24 (s,3H),
6,8-7,5 (m,8H); 6,60 (d,0=18 Hz,IH); 6,28 (dt,0?=7 Hz, J2=18 HZ, IH); 5,7-5,85 (m, IH); 4,74-4,83 Cm, 2H); 3,1-
3,35 (m,4H);2,26 (s,3H);
6.70-7,50 (m,4H);5,96 (dt,0?=7 Hz,02=12 Hz,1H>,5,52-5,70 (tn,2H>,3,20-3,34 (m,4H);2,23 (s,3H);1,40 (s,GH>, 1,25 (s,9H).
7 6,70-7,50 (m,4H);6,11 (dL,3.^7 Hz,32=18 Hz,IH);5,50-5,75 (m,2H>,3,21 (s,largo,2H);3,06 (d,J=7 Hz,2H);2,21 (s,3H);1,40 (s,6H);1,23 (s,9H).
B 6,77-7,6 (m,9H);6,61 (d,3=18 Hz,IH);6,34 (dt,0^7Hz,
J2=18 Hz,IH);5,64 (s,1H>,3,32 (s,2H);3,25 (d,0=7 Hz, 2H>,2,31 (s,3H);1,46 (s,6H).
9 6,85-7,68 (m, 9H); 6,46 (d, 3=18 Hz, IH); 6,24 (dt,31=7
Hz,32=18 HZ,1H? 5,92-6,13 (m,1H? 3,25-3,40 (m,4H>, 3,18 (d,3=7Hz,2H);2,23 (s,3H).
I prodotti di partenza necessari possono per esempio venire preparati come segue.
A) N-(6,6-dimetilept-2-en-4-inil)-metilammina
(per i composti 3, 8, 10-12, 14, 16-18, 21, 22, 26 e 27):
a) A 38 mi di 3,3-dimetil-l-butina in tetraidrofurano assoluto, si aggiungono a goccia a goccia, sotto atmosfera di gas inerte a -20?, 172 mi d'una soluzione al 20% di n-butil-litio in esano. Si raffredda poi la miscela a -75? e si aggiungono a goccia a goccia 19,3 g di acroleina in 20 mi di tetraidrofurano. Si riscalda poi la miscela di reazione alla temperatura ambiente, la si lava con NH^Cl acquoso saturo e la si estrae pi? volte con etere. Si separa la fase organica, la si essicca, la si concentra in un evaporatore rotativo e la si distilla sotto pressione ridotta; p.e. 70-72?/1600 pascal.
b) l-bromo-6,6-dimetil-2-epten-4-ina
Si agitano a 40? sino ad ottenere una miscela omogenea 50 mi di HBr al 48% e 10 g di PBr^. Si aggiunge poi a goccia a goccia, a 10?, una soluzione alcolica di 13,5 g di 6,6-dimetil-ept-l-en-4-in-3-olo e si agita la miscela risultante per 90 minuti a temperatura ambiente. Si versa la miscela su una miscela di ghiaccio e di acqua e la si estrae pi? volte con esano. Si separa la fase organica, la si lava ripetutamente con NaCl acquoso, la si essicca e la si concentra in un evaporatore rotativo. La spettroscopia RMN rivela che il prodotto di reazione oleoso risultante comprende una miscela 3:1 di trans- e cis-l-bromo-6,6-dimetilept-2-en-4-ina che si impiega direttamente per l'ulteriore alchilazione.
RMN: ?=?5,5-6,4 (m, 2H olef.); [4,15 (d, J=8 Hz) e 3,95
(d, J=8 Hz) rapporto 1:3, 2H, =CH-CH2Br]; 1,20 (m, 9H). c) N-(6,6-dimetilept-2-en-4-inil)-metilammina
A 245 mi d'una soluzione etanolica al 33% di metilammina, si aggiungono, a -50?, 24,3 g di l-bromo-6,6-dimetilept-2-en-4-ina in 750ml di etanolo e si agita la miscela in un recipiente chiuso per 3 ore a 55?. Si concentra la miscela risultante in un evaporatore rotativo e si riprende il residuo in cloroformio e lo si lava con NaOK IN e NaCl saturo. Dopo essiccazione su solfato di magnesio, si purifica il prodotto grezzo per cromatografia su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di toluene e di acetato d'etile (4:1). Si ottiene un olio incolore (composto,trans e cis nel rapporto 3:1).
.,?-???? (CDC1 ): &= 5,3-6,3 <m, 2H); 3.4(d) 3,16 (d, J=6 Hz) (rapporto d'insentit? 1:3, totale 2H, J=6 Hz); 2,38 (s,3H); 1,46 (s, IH); 1,21 (s, 9H).
B) 8-formil-2H-l-benzopirano (per l'esempio 3)
a) Etere orto-bromofenilpropargilico
Si riscalda per 90 minuti al riflusso una miscela di 17,3 g di orto-bromofenolo, 11,3 g di bromuro dL.propargile, 50 mi di acetone e 16,6 g di ^ CO^. Dopo raffreddamento si filtra la miscela, si concentra il filtrato per evaporazione e si riprende il residuo in una miscela di acetato d'etile e di acqua. Si separa la fase organica, la si lava con NaOH 0,5N e acqua, la si essicca su solfato di magnesio e la si concentra per evaporazione. Si impiega il prodotto risultante direttamente nel prossimo stadio,
b) 8-broao-2H-l-benzopirano
Si riscalda per 7 ore al riflusso sotto atmosfera di gas inerte (temperatura del bagno = 230?) una miscela di 9,1 g di etere orto-bromofenilpropargilico grezzo e 50 mi di dietilanilina. Dopo raffreddamento, si versa la miscela su una miscela di ghiaccio e di acqua, la si acidifica con acido solforico semiconcentrato e la si estrae con acetato d'etile. Si lava la fase organica con HC12N, NaHCO^ acquoso e acqua, la si essicca su solfato di magnesio e la si concentra per evaporazione. Si purifica il prodotto grezzo risultante per cromatografia su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di cicloesano e di toluene (5:1).
H-RMN (CDC13): <?= 7,21 (dd, ^ = 7Hz, J2 = 2Hz, IH); 6.,46 -7,0 (m, 2H); 6,28 (d, J - 9Hz, IH); 5,66 (dt,
Jx = 9Hz, J2 = 3,5Hz, IH); 4,7-5,0 (m, 2H).
c) 8-formil-2H-l-benzopirano /'
A 3,4 g di 8-bromo-2H-l-benzopirano in 70 mi di etere dietilico si aggiungono a goccia a goccia, a ?20? e sotto atmosfera di gas inerte, 11 mi d'una soluzione 1,6 N di butillitio in esano. Si permette alla soluzione di raggiungere la temperatura ambiente, la si agita per 90 minuti e poi si aggiungono a goccia a goccia 1,3 g di N,N-dimetilformarmide in soluzione in 10 mi di-etere dietilico, mantenendo la temperatura a 10-25? raffreddando con una miscela di ghiaccio e di acqua. La reazione procede per 1 ora a temperatura ambiente, poi si versa la miscela su NH^Cl acquoso e si separa la fase eterica. Si lava la fase acquosa due volte con etere e si lavano le soluzioni di etere riunite con NH^Cl acquoso e acqua, le si essiccano su solfato di magnesio e le si concentrano per evaporazione. Si purifica il prodotto grezzo per cromatografia su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di toluene e di acetato d'etile (15:1).
H-RMN (CDCl^): &= 10,3 (s,lH); 7,58 (dd, ^ = 7Hz, J2 = 2Hz, IH);
6,65-7,23 (m, 2H); 6,40 (d, J?10Hz, IH); 5,76 (dt, Jx = 10Hz, J2 = 3,5Hz, IH); 4,8-5,0 (m, 2H).
C) 4~formiI-2H-l-benzotiopirano (per l'esempio 29)
a) 4-ciano-2H-l-benzotiopirano
A 1,7 g di l-tiocroman-4-one in benzene si aggiungono 80 mg di ioduro di zinco e poi si aggiungono a goccia a goccia, sotto agitazione a temperatura ambiente, 2,4 g di cianuro di trimetilsilile. Dopo avere lasciato reagire per 8 ore, si aggiungono 2,8 mi di POCl^ e 16 mi di piridina e si riscalda la miscela per 8 ore al riflusso. Dopo raffreddamento, si versa la miscela su una miscela di ghiaccio e di HC1 concentrato e, dopo addizione di diclorometano, la si separa. Si essicca la fase organica su solfato di magnesio, la si concentra per evaporazione e la si purifica per cromatografia su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela di esano e di acetato d'etile (4:1).
H-RMN (CDC13): &= 6,9-7,6 (m, 4H); 6,64 (t, J=5,5Hz, IH);
3,45 (d, J=5,5HZ, 2H).
b) 4-formil^H-l-benzotiopirano
Si fanno reagire 0,5 g di 4-ciano-2H-l-benzotiopirano in 2 mi di benzene con 2 mi d'una soluzione al 20% di idruro di diisobutilalluminio in toluene e si agita la miscela per 4 ore a temperatura ambiente. Si versa la miscela risultante su acido solforico al 20% e si separa la fase organica, la si lava con NaCl acquoso saturo e la si essicca su solfato di magnesio. Dopo concentrazione per evaporazione, si purifica il prodotto per cromatografia su gel di silice impiegando, come eluente, ima miscela di esano e di acetato d'etile
H-RMN (CDC13): S = 9,44 (s, IH); 7,77-8,08 (m, IH);
6,93-7,30 (m,3H); 6,77 (t, J=6Hz, IH);
3,44 (d, J=6Hz,2H).
D) 7-fluoro-4-clororoetil-2H-l-benzopirano (per gli esempi da 14 a 16) A 28 g di 7-fluoro-4-idrossimetil-2H-l-benzopirano in 50 mi di etere dietilico, si aggiungono 1,22 g di piridina. Si raffredda la miscela a 5? e si aggiungono lentamente, a goccia a goccia, 2 g di cloruro di tionile in 10 mi di etere dietilico. Si lascia reagire per 30 minuti a 5-10? e per 2 ore a temperatura ambiente. Si versa la miscela risultante su una miscela di ghiaccio e di acqua, si separa la fase organica e si estrae la fase acquosa con altri 20 mi di etere dietilico. Si essiccano le soluzioni di etere riunite su solfato di magnesio e le si concentrano per evaporazione.
H-RMN (CDC13):?= 7,0-7,32 (m, IH); 6,22-6,85 (m,2H);
5,82 (t, J=3,5Hz, IH); 4,80(d, J=3,5Hz,2H);
4,33 (s, 2H).
Gli altri prodotti intermedi di formula Illa possono venire preparati in modo analogo.
E) N-(6-cloro-2H-l-benzopiran-4-il-metil)metilammina
(per gli esempi 1, 5, 8 e 9)
A 105 g di 6-cloro-4-clorometil-2H-l-benzopirano si aggiungono a goccia a goccia, raffreddando con una miscela di ghiaccio d di acqua, 500 mi di metilammina etanolica al 33%. Si lascia reagire per 8 ore a temperatura ambiente, si concentra la mi? scela per evaporazione e si riprende il residuo in diclorometano. Si lava la miscela con 500 mi di NaOH IN e 500 mi di acqua, la si essicca su solfato di magnesio e la si concentra per evaporazione. Dopo distillazione del residuo, si ottiene il composto del titolo, p.e. 116~120?/13,3 pascal.
RMN (CDC13): S = 6,55-7,30(m, 3H); 5,6-5,9 (m, IH);
4,62-4,86 (m, 2H); 3,5 (d, J=l,5Hz), IH);
2,5 (s, 3H); 1,23 (s, IH).
Altri prodotti intermedi di formula III possono venire ottenuti in modo analogo.
F) Trans, trans-6,6-dimatilept-2,4-dien-l-olo
(per l'esempio 1)
a) 6,6-dimetil-2,4-eptadienale
Ad una soluzione di bromuro di terz.-butilmagnesio in tetraidrofurano assoluto si aggiunge a goccia a goccia, sotto raffreddamento, 4-metossi-but-3-en-l-ina recentemente distillata e si agita la miscela per 45 minuti a temperatura ambiente. Si mescola prima la miscela di reazione con 13,6 g di etanolo, poi, sotto raffreddamento e atmosfera di gas inerte, la si fa reagire con 5,9 g di LiAlH^ e si agita il tutto durante la notte a temperatura ambiente. La si mescola poi con NH^Cl acquoso saturo sotto raffreddamento, la si acidifica con acido solforico e la si estrae con et?re. Si ottiene il prodotto puro per distillazione sotto pressione ridotta, p.e. (tubo a bulbi) 50?/0,26 millibar.
Claims (8)
1) I composti di formula I
(I)
1
1
in cui
X rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo,
i simboli significano ciascuno, indipendentemente l?uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o un gruppo metile,
e R^,rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno o un gruppo alchile inferiore o alcossi inferiore,
R^ e R^ significano ciascuno, indipendentemente l?uno dall'altro,
un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o un gruppo di formula II
|8 (9
(II)
? C - N - CH2- CH = CH - R??
j ^ 11
R7
R rappresenta un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile inferiore
6
o un gruppo di formula II, uno e soltanto un gruppo di formula II dovendo eampre essere presente quale R^, ?
R e R rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall?al-7 8
tro, un atomo d'idrogeno o un gruppo alchile inferiore,
R significa un gruppo alchile inferiore e
9
R^ rappresenta un gruppo di formula Ila, Ilb, Ile o Ild
12 - C = C-R
-H- -W- R C - R 12 I l 15 - c
\\ // Rl3 R~1., 1
4
(Ha) (Hb) (H e) (Hd) in cui
R^2 significa un atomo d?idrogeno o d'alogeno, un gruppo trifluorometile, alchile inferiore o alcossi inferiore,
almeno uno dei simboli R^ ? Rj^ e R^,. rappresenta un gruppo alchile e gli altri significano un atomo d'idrogeno o un gruppo alchile, oppure forma, insieme con R^ o R , un ponte metilene contenente,da 3 a 6 atomi di carbonio, e
R,Io, rappresenta un gruppo alchile inferiore, alchenile inferiore o ?-idrossialchile inferiore,
e i loro sali di addizione con acidi.
2) I composti secondo,la rivendicazione 1, in cui i simboli R^ rappresentano ambedue un atomo d?idrogeno o ambedue un gruppo metile,
R2 e R^ significano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno,
R^ e R^ rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o.d'alogeno o un gruppo alchile inferiore, R, significa un gruppo di formula II specificato nella rivendicao
zione 1,
R e R rappresentano ciascuno un atomo d'idrogeno,
7 8
Rg significa un gruppo metile,
R rappresenta un gruppo di formula Ila, Ilb, Ile o Hd specificato nella rivendicazione 1, in cui R significa un atomo di idrogeno, R,_ e R,, rappresentano un atomo d'idrogeno, R,_ si-
13 14 15
gnifica un gruppo alchile inferiore e R^. rappresenta un gruppo alchile inferiore, e
X significa un atomo di ossigeno,
e i loro sali di addizione con acidi.
3) La trans-N-(6-fluoro-2H-l-benzopiran-4-il-metil)-N-metil-6,6-dimetilept-2-en-4-inil-l-ammina e i suoi sali.
4) La trans-N-(2H-l-benzopiran-4-il-metil)-N-metil-6,6-dimetilept-2-en-4-inil-l-ammina e i suoi sali.
5) Un procedimento per la preparazione dei composti di formula I specificati nella rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che
a) si fa reagire un composto di formula III
R,
(III)
U-Ri
X'
R.
*2
in cui R^ e rappresentano,ciascuno, indipendentemente l?uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d?alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o un gruppo di formula Ile
(He)
- C - NH - R9
R7
R rappresenta un atomo d?idrogeno, un gruppo alchile inferio-6
re o un gruppo di formula Ile, uno e soltanto un gruppo di formula Ile dovendo sempre essere presente quale R*? B?^ o Rgi e X? R^? R , R , R , R e R hanno i significati indicati nella rivendicam zione 1, con un composto di formula IV
A - CH2 - CH = CH - R (IV)
in cui R^ ha il significato indicato nella riveneicazione 1 e A rappresenta un gruppo suscettibile di essere eliminato, o b) si fa reagire un composto di formula Illa
R*1
R, RXI
J5
(Illa)
JU C .L
? Rf'a-Ix \
in cui? e ?R,^11 rappresen?tano ci?ascuno, i.ndipendentemente
l'uno dall?altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o un gruppo di formula
Ilf
?3
? C ? A
I (Ilf)
*7
R*1 significa un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile inferiore
6
o un gruppo di formula Ilf, uno e soltanto un gruppo di formula Ilf dovendo sempre essere presente quale R*1. R^1 o R^*, * x? R^? ^3? R e R hanno i significati indicati nella rivendicazione 1 e A ha il 7 8
significato indicato sopra, con un composto di formula IVa
Rg - NH - CH2 - CH CH - R
11 (IVa) in cui Rg e R hanno i significati indicati nella rivendicazione 1, oppure
c) si alchila un composto di formula V
III
RII? fi
R, Is ! (V)
.7?
1
R \
RIII R
2
? T,111 ?XIX . . _
m cui e R5 rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o un gruppo di formula Ilg R,3
- C - NH - CH - CH = CH ? R,, (H g)
| Z XX
*7
R*11 significa un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile inferiore 6
o un gruppo di formula Ilg, Uno e soltanto un gruppo,di formula Ilg - ?III ,,??? nIII -rr T> D dovendo sempre essere presente quale R2 , R5 o ? e X, ?^, ?^, R , R , R e R hanno i significati indicati nella rivendicazione 1, 4 / o 11
oppure
d) per preparare un composto di formula I in cui R e R rappresenta-7 8
no un atomo d'idrogeno, si fa reagire un composto di formula VI
IV
IV R?
Rr *6
4^. Is I
L il ? (VI)
R
?IV
in cui R^ e R^ rappresentano ciascuno, indipendentemente
l'uno dall'altro, un atomo d'idrogeno o d'alogeno, un gruppo alchile inferiore, alcossi inferiore o formile e R*V significa un atomo d'idrogeno, un gruppo alchile inferiore o formile, uno e soltanto un gruppo formile dovendo sempre essere presente IV IV IV
quale R2 ? R5 o R^ , e X, Rj, e R^ hanno i significati indicati nella rivendicazione 1, con un composto di formula IVa
R - NH - CH - CH = CH - R (IVa)
9 2 11
in cui e hanno i signidicati indicati nella rivendicazione 1.
6) L'impiego in terapeutica dei composti specificati in una qualsiasi delle rivendicazioni da ? a 4, sotto forma di base libera o di sale accettabile dal punto di vista farmaceutico, a titolo di principi attivi di medicamenti.
7) Un medicamento, caratterizzato dal fatto che contiene, a titolo di principio attivo, almeno uno dei composti specificati in ma qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, sotto forma di base libera o d'un sale accettabile dal punto di vista farmaceutico.
8) Una composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che contiene almeno un composto specificato in una:.qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, sotto forma di base libera o d'un sale accettabile dal punto di vista farmaceutico, in associazione con veicoli o diluenti accettabili dal punto di vista farmaceutico.
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