IT8148632A1 - Adenosine n6-sostituite - Google Patents

Description

"Adenosine N6-sostituite "

RIASSUNTO

La presente invenzione si riferisce a N -t^ ?S o UJ.--.PS. < ^ adenosine originali secondo la formula I in seguito|-_Ng-[rip_ortata._I-detti composti originali sono utili ??'?0 <> t tv < jme agenti contro la ipertensione. OS

OQ

I_ DESCRIZIONE DELLA.INVENZIONE ??

?c 1_ poich? la etiologia della massima parte

T . ? "T " " j_dei casi di ipertensione sconosciuta, la ricerca di;

!i"ag".enti efficienti contro l':.ipertensione ? i.n lar "ga "T"

i misura empirica, e svariate classi di agenti sono attualmente impiegate per la cura dei pazienti affetti da ipertensione

La ricerca di agenti migliorati ? continua-\ta a causa degli effetti collaterali contrari signi-1 ficativi prodotti da tutti gli agenti efficienti con-1r-tro la iperte-nsione, e a causa della n-ecessit? n.onri

! ^

?infrequente di variare periodicamente o di modifica-I ?

? re la terapia.

ta sostituzione nella posizione N della :

;adenosina ha prodotto composti dotati di attivit? lai-: i

!gamente variabili, cio?, attivit? di inibizione della aggregazione delle piastrine ematiche e di dilatazione delle coronarie, la attivit? anti-ipercolester -mica, attivit? anti-tumorale, antivirale e di promo-r

? zione della crescita e_le attivit? contro la iperten- Q.

?/> < sione._ _ _ _ _ _

LU oc <7 La presente invenzione fornisce adenosine o ? ? o N -sostituite le quali sono utili come agenti contri Z tu oc Il'ipertensione. Queste sorprendenti a causa della * ? !utilit? ampiamente variabile ed imprevedibile delle

iadenosine "N6-"sost.itui7te.

La presente invenzione cos?_ fornisce -adenosine le quali sono utili come agenti contro l'iperjtensione. I composti cui si riferisce la presente invenzione sono rappresentati dalla formula_1 sullo

schema A. La presente invenzione in particolare forni HA9R?ZAN-& sce:

Un composto secondo la formula 1

in cui R^ ?:

a) idrogeno; ovvero

b) radicale alchilico avente da 1 a 6 atomi

Idi carbonio inclusi;

in cui R^ ?:

a) idrogeno;

b) 4-metil-5-/ __(2-ammirioetil)tionietil/imidazolo;

c) 2-(eptaraetileneiminiljetile;

d) 4-0^,N-dimetilamminofenetile); e)..rJQH2)nCpOR5;

in cui n ? un Jntero variante da 3 a 11 in-!elusi;

in cui R^ ?: _

< a) idrogeno; ovvero Q.

-vib) radicale alch.i.lico.av-e?n-te da 1 a 20 ato-?O e? < _mi_ di carbonio inclusi; _ _ ^ _ O U ? az con l'avviso che quando R ? un atomo di ^ ao; idrogeno e n ? 5, allora R,. non pu? essere_idrogenq;^ co _ _ O o f) 3(10,11-diidrq-5H-dibenz/ b,f/azepin- Z o oc / 5-il)propile <

co ~1 Tovvero -in.cui RT e RC_. pres-i-insieme c-on N da* un anel-c lo della piperazlna della formula II;

in cui R, ?:

- - - 4 ONET a) etossicarbonile; ovvero

b) un radicale alchilico avente da 1 a 6 atomi di carbonio inclusi; e

i relativi sali farmaceuticamente accettabili.

li radicale alchilico di 1 fino a 6 atomi di carbonio inclusi si riferisce a radicali alchilici a catena diritta o a catena ramificata aventi da 1

a 6 atomi di carbonio come ad esempio il radicale

metilico, etilico, propilico, butilico, pentilico ,

esilico e i loro isonari a catena ramificata.

Il termine "sali farmaceuticamente accettabili" si riferisce ai sali^di addizione con acidi,

non tossici, dei composti della presente invenzione

4 Q. che sono in generale preparati fa.cendo reagire la C/O < base libera con un adatto acido organico o inorgani Q OC 1- <t co. o O oc I Sali rappresentativi includono il cloridra < L' ooc Z ~d-< . ? " NI N co ,to, b'romid.rato, solfato, bisolfato, acetato, ossa "la-! ? :? O - O <? ;to, valerato, oleato, palmitato, stearato, laurato,! z o NJ

oc 'borato, benzoato, lattato, fosfato, tosilato, citra- ca l " ^

:to, maleato, fumarato, succinato, tartrato, napsilato e simili sali

I composti cui si riferisce la presente invenzione sono utili come agenti c?ntro 11ipertensione_

quando essi siano somministrati oralmente ovvero pe:'

via parenterale fino a dosaggi varianti da 1,5 a 100

^mg/kg giornalmente a pazienti affetti da ipertensio-j-I

'ne, preferibilmente in dosi suddivise.

Parlando in senso generale, i composti de

la presente invenzione possono essere preparati facendo reagire 6-cloropurina riboside, della formula

XI dello schema B, con un appropriato omega-ammino-i

, i acido oppure estere operando in presenza di una ba-1

, a ricadere, se-

_ schema B.

I composti della presente invenzione posso-

I I

no essere somministrati per via orale o per via paren-

terale. Nel caso della somministrazione effettuata

.per via orale, i composti vengono somministrati in

?dosaggi giornalieri che vanno da 15 a 100 mg/kg, pre-

!feribilmente da 20 a 50 mg/kg in dipendenza dalla ri-

sposta del paziente individuale. Nel caso della som?\4CL?

;?? ministrazione per via parenterale, per esempio per ^ 4 T'?'. IO"'* . .via intravenosa, intramuscolare, intraperitoneale oj^

!O O Q 'per via sottocutanea, gli esteri e gli acidi sono !< ^ as T - - ? . . . r?-;somministrati a dosaggi che vanno da 1,5 a 50 e di 'M <:co

preferenza da 5 a 20 mg/kg giornalmente a pazienti j'O si o - - -? - . -- ---. ?? 1-4 CH--? I !<

M

;costituiti da mammiferi ipertesi. !

co Gli esteri di omega-amminoacidi sono pre-i ?>

?parati per mezzo di uno di due procedimenti generali.

;Per esteri di alcoli maggiormente volatili (per esem-

| ! fpio quelli con punto di ebollizione di valore minore

di 200?C), il cloruro di tienile viene aggiunto ad

4? alcool freddo (bagno di ghiaccio) in atmosfera iner-

te secca e l'appropriato amminoacido viene quindi aggiunto. Dopo riscaldamento a ricadere, la soluzione

viene concentrata fino a secchezza e quindi triturata_

- - j

con etere dietilico cos? dajfornire gli esteri di omei

ga-amminoacidi come cloridrati.

Il secondo,procedimento, impiegato_per_gli

esteri di alcoli_meno volatili, comprende _il riscaldamento dell1amminoacido e dell'alcool appropriato ^

?a ricadere in toluene con un eccesso_di_a.cidq para-_

^toluensolfonico (pTsOH)usando una trappola di Dea-Stark per rimuovere l'acqua^ L'estere di omega-ammino <-Q. acido precipita come tosilato per raffreddamento,_ CO

<

I seguenti esempi illustrano ulteriormente_ O li la presente invenzione. o

-cQc o

O -< OS ESEMPIO 1 _ _ _ 2

.

NI Ni g no Preparazione della TT -(4-carbossibutil)adenosina. c3 :

? ? O Z vo a miscela di 15,0 g (52,3 mmoli) di 6- CN o Un

oc cloropurina rlboside, 15,2 g (130 mmoli) di acido 5- co

d> c amminopentanoico , e 11,1 g (59,9 mmoli) di tributilammina in un volume di 450 mi di n-propanolo acquoso

i

al 90% veniva riscaldata a ri/cadere per 2 giorni. La

soluzione veniva raffreddata fino a circa 0?C, e si

?raccoglieva un primo prodotto grezzo in quantit? di

9,1 g. Un raccolto aggiuntivo del peso di 4,ti g veniva

poi raccolto mediante concentrazione del filtrato all1 incirca alla met? del volume originario. Una solu

zione dei solidi combinati in etanolo acquoso bollente veniva filtrato e concentrata mediante ebollizio?[ ne cos? da rimuovere la massima parte dell'etanolo, lasciando circa 75 mi di soluzione acquosa. Per raffreddamento, la soluzione produceva un precipitato

? ? ci fioccoso bianco che veniva raccolto, lavato poi con vi acqua ed essiccato cos? da rendere 12,9 g (aria 35,1 o 6 O** " < mraoli) di TT -(4-carbossibutil)adenosina. a o or : O Composizione analitica calcolata per la z5 II ?

< fsi.?r 03 formula C-c o? _ 15H2_,iN50o: .. ... > -O? ?-o z C, 49,04; 5,76j N, 19,06# CN O < OC

Valori trovati: C, 4d,79; H, 5,^1; N , 10,66. c<o 07 Lo spettro di risonanza magnetica nucleare-2 confermava la struttura.

ESEMPIO 2

Preparazione di Nj6 ? 4-(etossicarbonil)butil/adenosina.

Una miscela di 10,0 g (34,9 mmoli) di 6- j cloropurina riboside, 9,5 g (52,3 mmoli) di cloridrato di etil-5-amminopentanoato (preparato con il procedimento dell'esempio 7), e 16,0 g (97,1 mmoli) di tributilammina in un volume di 200 mi di etanolo assoluto veniva riscaldato a ricadere per 1t? ore, poi lasciata raffreddarsi fino a circa 0?C. Il risultante

1 prodotto grezzo era raccolto e poi lavato con etanolo9 ;quindi ridisciolto .in un volume,di 100 mi .di etanolo

jjboliente,..e..poi filtrato.. Per .raffreddamento, si rac-r

I i

1 g _

_^_co.glievano.due.quantitativi diU .-^ ..4?-.(etossicarbonil)

j _ j

Ibutil/ad.enosina_per..un.tp_t.ale__d?....7,9_g?(20.,0.mmo11)

!

.nella.forma, di_una.po.lvere .bianca fioccosa. _

.Composizione analitica calcolata per-la-jf?r-??

^ula _C1?H25N506.:.C,51,64i H,_6,37 K,_J7,_7.1. _

i !

Valori trovati: C,.51,4.1 ,4.5 ..17,6?._ <

d Lp_._sp.ettrp__di_risonanza_magaetica nucleare_ __ c/i < _.co.nfermava 1'identit? del prodotto._ _ .Q UL.

< _ ESEMPIO .3_ :_ ?So; ? 6 6

_JPreparazione di.._TT._-metil-N -(3-carb.ossipropil)adeno- 2 2 OS K CO

am a

? - o __Una .misce.la di 1.0,0 g (34,9.mmoli).di 6_-. iIsj '- ? os

< clpropurina ribqside, 11,0 g (71,6 mmoli) di acido 4-i

(metilamraino)butanoico come cloridrato, e .20,0 g (1.08 ? I mmoli) di tributilammina in un volume di.300 mi di [

!

pr?panolo era riscaldatala,ricadere per 2._giorni.._La__

I

soluzione era lasciata raffreddarsi e quindi concen-.

: " " ? ' ?

trata sotto vuoto fino a dare un olio denso. L'olio

era trattato con parecchie porzioni di etere dietili- ? co cos? da rimuoverne il materiale organico solubile.

|

Due raccolti di prodotto grezzo venivano cristallizzati con separazione da etanolo e quindi ridisciolti

in un volume di 100 mi di etanolo acquosor al 50$.

r??

La soluzione risultante era decolorata con carbone, filtrata e quindi il volume era ridotto a circa 30

mi mediante ebollizione^ Per raffreddamento, si ot-6 6 i tenevano 4,3 g (11,7 jpmoli) di N_-metil-TT -(_3-carbossipropil)adenosina come_solido bianco fioccoso.

Composizione analitica calcolata per la formula C1 Og: C, 49,04; H, 5.76;_N ,J9,06__

Valori trovati: C, 4&,91_;_H, 5,^3LJ^JLJ ^,67.

Lo spettro di risonanza magnetica nucleare <

.n. t/i confermava l'identit? del prodotto. < I O ESEMPIO 4 OC ^I-Preparazione di N^-metil-N^-/ 3-(etossicarbonil)pro- gg O <5 ^; c? z --pil/adenosina. < Sv , M cq y *? r-Una miscela di 7,0 g (24,4 mmoli) di 6-clo-'0 o -Z o C^N ropurina riboside, 6,0 g (33,0 mmoli) di etil 4-(me- Nl oc 1 < co tilammino)butanoato cloridrato e 6,0 g (59,3 mmoli ! c6> ? -di trietilammina in un volume di 200 mi di etanolo ! assoluto era riscaldata a ricadere per 4 giorni. Peif raffreddamento la miscela dava un primo^raccolto di prodotto grezzo. La concentrazione del filtrato dava

un secondo raccolto. I solidi combinati erano purificati mediante cromatografia su colonna usando gel

di silice come riempimento, ed eluendo con acetone.

La consecutiva ricristallizzazione da etanolo rendeva

g

una quantit? di 4,9 g (pari a 12,4 mmoli) di IN -m etilN 3-(etossicarbonil)propil/adenosina con il solido.

bianco fioccoso. L_

Composi zione analitica caleolata.per_la

formula --17? 5? ?6-? -' _51_,64;__H, 6,37; N ,j 7,7K

Valori trovati: C, 51_,69; H,_641; N , r

17,.4Q.a-

_ _ Lo^ spettro di risonanza magnetica nucleare

' \

confermava l'identit? del prodotto.

T ESEMPIO 5

Preparazione di etil 5-amminopentanoato cloridrato. ??*i/>-< l-\ Ad un volume di 100 mi di etanolo assoluto,

i eo: i- < tenuto in agitazione sotto atmosfera di azoto se?co _Q _

Q O Q? ; O e raffreddato in un bagno di ghiaccio, si aggiungeva-<z r ? no 12,0 mi (pari a 167 mmoli) di cloruro di tionile, NI -' co ?

seguiti da una quantit? di 10,0 g (85,3 mmoli) di ; Z ?CN' <

N

acido 5-amminopentanoico. La miscela era riscaldata Q?

<

OQ

I >

a ricadere per 1? ore, quindi raffreddata e concentra- c

! ;

ta sotto vuoto fino a dare un solido appiccicoso. L'ei |

atere grezzo veniva triturato con un volume di 150 mi

di etere dietilico, ed il risultante solido bianco

r

fioccoso veniva raccolto, lavato completamente con ete-

re dietilico ed essiccato sotto vuoto su idrossido po-

tassico in modo da dare 14,3 g fcari a 78,7 mmoli) di'

etil 5-amminopentanoato cloridrato. L'estere eia. suf-

ficientemente puro secondo lo spettro di risonanza 1

magnetica nucleare (in CD^J^SO) per l'impiego conse

cutivo senza alcuna ulteriore purificazione.

ESEMPIO 6

Preparazione di n-ottadecil 5-amminopentanoato come tosilato

Una miscela di 5,05 g (pari a 43,1 mmoli) di acido 5-amminopentanoico, 23,3 g (d6,1 mmoli) di alcool stearilico, e 12,0 g_(63,1_ mmoli di acido pa-?r ra-toluensolfonico monoidrato in un volume di 200 m vi < di toluene era riscaldata a ricafere usando una trap-O ^ ~ " " " ~. . . ta: < pola^di Dean-Stark per rimu?vere l'acqua. Dopo 90 ?'Oo O ?

<? 5?.joa? minuti la soluzione veniva lasciata raffreddarsi fi-Z -< Is?* M < 03 no a 0?C dando cos? un precipitato pesante gelatino- ^ > ??

' ;i-O2 ^-r?o so. L'estere grezzo era raccolto, lavato bene con to-^ ? oc < luene, triturato con etere dietilico, e quindi essic-so o> c cato sotto vuoto cos? da dare una quantit? di 21,1 g ^ (3&r^ mmoli) di ottadecil 5-amminopentanoato~bian co fioccoso come tosilato. L'estere era sufficientemente puro secondo la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare in ^CD^J^SO per 1'impiego^consecutivo senzar alcuna ulteriore purificazione.

ESEMPIO 7

Preparazione del cloridrato di acido 5-(metilammino) pentanoico.

Una miscela di 75 g (0,66 mmoli) di^1-me- ' til-2-piperidinone e 300 mi di acido cloridrico 6N ! .veniva riscaldato a ricadere per 5.,5 .ore..La solu-.!

zione era quindi concentrata_me_diante distillazione.

al volume di circa 70 mi, quindi J-asc.iata raf.freddar-

si e poi concentrata a_secchezza_sotto_yuotQ. Il_.ri?:_

sultante solido bianco per completa essiccazione dava,

I

una resa quantitativa di cloridrato dell'acido._.5_-4 tilammino)pentanoico analiticamente puro, Q.

to < Composiz ione analitica calcolata p.er la 5

o i- ? formula C,H..N.

?6?14- 02C1? C, 4299 ;.-.H,_t?,42_;__N , t?,36.;

Q ? cc .: O CI, 21,15. z -i ac < a. Nv fsj < Valori trovati: C, 42,72; H, .6,47;;.N ? ,34.;. co

O O CI , 21,1?. Z ? < ?? O oc Negli esempi o e 9 le reazioni.sono segui <

m

Ot te dalla cromatografia su strato sottile usando un_ ;_

'sistema solvente costituito da metanolo/cloruro di meti-

i

lene con un sistema costante allo 0,1$ di idrossido ,_

; ?

di ammonio. Il rapporto del metanolo rispetto al ci?-_

ruro di metilene dipende dalla polarit? dei_material.i_

di partenza e dei^.prodotti.JLe reazioni vengono ffet

?tuate mediante trattamento a ricadere finche non vi

e pi? alcuna variazione nella cromatografia su strato

?

sottile del controllo precedente. _

I ESEMPIO ?

.6

N -?/_ 2-(4-metilimidazol-5-ilmetiltio)etil/adenosina 1

(formula I dello schema A : ? idrogeno e ? 4

metil-5-/ (2-amminoetil)-t iometil/-imidazolo).

5,0 g di 6-cloropurinriboside (0,0179 mo-; li) , 4,6 g di 4-metil-5-/ (2-amminoetil)-tiometil/ imidazolo (0,019 moli) mi di trietilammjma

(0,063 moli) sono trattaii_a ricadere per una notte

a, ?/> in un volume di 100 mi di etanolo. 15 mi di solvente sono poi rimossi con azoto gassoso. I cristalli f J_i oOc t?? <

|o 2 5 mati sono filtrati e lavati con etanolo. I cristal-j?OS3.9.Q \\ < OS. li vengono poi ricristallizzati da etanolo e lavati;<

i "T-J CXD ! r _ con etere dietilico 1*0 o CN

Composizione analitica calcolata per la <1

M OC

< co formula 0

?? C, 4^,04; H, 5,34; N, 23,07; S, 7,54/?

Valori trovati: C, 4t>_,31; H, 5,73; N, 22,67;

S,7,3096.

ESEMPIO 9

6-( 4?e_til-1-pipejrazinil)purina:riboside (formula I

deH o_schema A: R^ e sono presi insieme con N cos? da formare un anello della piperazina della formula II e R^ ? un radicale etilico).

5,0 g di 6-cloropurinarfboside (0,0174 moli) 2,26 g di N-etilpiperazina (0,020 moli) e 2,12 g di trietilammina (0,021 moli) sono trattati a ricadere in un volume di 100 mi di etanolo per 12 ore sotto atmosfera di azoto. La soluzione viene riestratta ,

T

^della met? del solvente e raffreddata fino alla tem-!

peratura ambiente?_I_cristalli che si formano vengo-? . . ? ?

:no separati per filtrazione e lavati con etanolo ln:

Imodo da rendere 4,6 g

Composizione analitica calcolata per la forimula C.^H .N-0 .1/2H 0

-16-24-6-4-? -?-'-2'

C, 51,46; H, 6,75; N, 22,51#

Valori trovati G, 51,70; H, 6,72; , 22,12#.

La struttura era confermata dalla risonanza li.

< magnetica nucleare. I composti negli esempi da 10_ a _

LzJ OL J? 13 sono sottoposti acromatografia mediante diss?lu- O -5 o tr ai ?< o zione del composto in etanolo (metanolo per esempio LJ ae.

Z

< i>v 10) e aggiungendo un peso equivalente di gel di sili ^ -X ca > O

ce e poi evaporando etanolo oppure il metanolo sotto z o <1 M

corrente di azoto. Il residuo risultante ? posto in <

co una colonna e diluito con cloruro di metilene/metano cn lo ed un sistema costante allo 0,1# di idrossido di

ammonio. Il rapporto del metanolo rispetto al cloruro di metilene viene aumentato da una concentrazione

itipica di inizio dell'1# fino al 5# di metanolo ri-,

(

spetto al cloruro di metilene rispetto a 0,1# di

idrossido di ammonio in incrementi del 2# fino al

5# basati sul progredire della colonna, come viene

controllata a mezzo di cromatografia su strato sottile.

ESEMPIO 10

6-/ 4-(etossicarbonil)-1-piperazinil/purinariboside 1

(formula I dello schema A: R^ e Rg sono presi ?nsie-?

me con N in modo da formare un anello della piperazi-

na della formula II; ? un radicale etossicarboni--

lico)

5,0 g di 6-cloropurinariboside (0,0174 mo-< Q. li), 3,16 g di etil TT-piperazina carbossilato (0,020 </> < -moli) e 2,12 g di trietilammina sono trattati a ri O tu & 1-?-cadere in un volume di 100 mi di etanolo per 12 ore; g Q 5

" !-et ? O ?<? ^ sotto atmosfera di azoto? Il solido cristallino os?. Z ~

|?5 N C^D servato viene separato per filtrazione e lavato con,?0 ^ _

? - o *Z ? o etanolo ed essiccato sotto aspirazione cos? da dare ^ . - . INI

Iaz una quantit? di 6,5 g. I cristalli sono poi sotto- i?

c?> posti alla cromatografia (30# di metanolo/CH2Cl2,

1#NH^0H) in modo da rendere 5,5 g.

Composizione analitica calcolata per la

formu!a G17f24N6?6

C, 49,99; H, 5,92; N, 20,57#

Valori trovati: C, 4*3,69; H, 5,93; TT,20,28.

La struttura era confermata dalla rison an-

za magnetica nucleare.-- -:-V

ESEMPIO 11

IT6-/ 2-(eptametileneiminil)etil/adenosina (formula

l

I dello schema A: in cui R. ? un atomo di idrogeno;

- ? 1 _ . . \

T

^R^ ? un radicale 2-eptametileneiminiletilico).

5,0 g di 6-cloropurina riboside (0,0174

moli) e 3,26 g di N-/ 2-(eptametileneiminil)etil/ammina (0,0209 moli) e_3,^7.g (5 mi) di tributilamm in$,

Jtrattati a ricadere in.,J,00 mi di etanolo per

una notte sotto atmosfera di azoto. Il solvente viene,

poi evaporato con azoto gassoso,, ed il prodotto,grezzo viene sottoposto a cromatografia e quindi crista!.-?. C/l lizzato da etanolo. Il prodotto viene separato per < filtrazione e lavato con etere dietilico e poi essic ? or i? cato sotto aspirazione, quindi essiccato a 100?C per 9 ^ 5 ? ? < un'ora. La resa era di 4,1 g. _

r<si ? co ?3 :: _ Composizione analitica calcolata per la ? - ? <? Lformula C 1/4^ 0^_ _ _____

o5r < c, 55,52; H, 7,4?; ?, 20,45?? a

cn c Valori trovati: C, 55,59; H, 7,54; N, 20?

ESEMPIO 12

?^-/ 3-(10,11-diidro-5H-dibenz/ bJlfy'azepin-5-il)pr?pil/-N -metiladenosina (formula 1 dello schema A:_

e un_radicale metilico; ? il radicale 3(10,11-_dlj.dro-_

5H-dibenz/ b,f/azepin-5-il)propile). _ _ _ _

^ , 4,6 g di 6-cloropurina riboside (0,0165

moli)_, 5,0 g di desiprammina^HCl(pari_a 0,0165 moli

e 4,b mi (pari a 0,034 moli) di trietilammina sono

trattati a ricadere in un volume di 100 mi di etanol

lo per una notte. Il prodotto grezzo viene sottoposto ia cromatografia e quindi il prodotto solido purifica-. ' 1 to viene sospeso in etere dietilico e poi filtrato,! lavato ancora con etere dietilico ed essiccato sotto aspirazione in modo da rendere una quantit? di 7,2 g

: < ~ Q. Composizione analitica calcolata per la vi ? < formula o UJ

C, 65,10; H, 6,24; N, 16,27

iI<l LI C?

_Valori trovati: C,2_6_5?_*01; H, 6,_03? N, 12,73?? ?Z .t\

< co La risonanza magnetica nucleare conferma-^ ^ ^

? - . z ?;3~0

? CN va la struttura <

M TE

< ESEMPIO 13 OD ?> N^~l_ 4-(N ,N-dimetilammino)fenetil/adenosina (formula ~ 1 . . ?

[1, schema A, in cui ? un atomo di idrogeno, R? e

4-(lT,N-dimetilammino)fenetile) . !

5,0 g di 6-cloropurina riboside (0,017 moli), 4,5 g di 4-(N,N-dimetilammino)fenetilammina

(0,019 moli) e 8,7 mi di trietilammina sono trattati a ricadere in un volume di 100 mi di etanolo per una

'? i inotte. Il solvente viene rimosso e poi il prodotto :

]viene purificato mediante cromatografia su colonna,

I' ? i

|Il prodotto viene cristallizzato da metanolo ed essiccato sotto aspirazione in modo da rendere una quantit? di 2,1 g. 1

Composizione analitica calcolata per la

formula ?^?^??^ .?,,?

C, 55,54; H, ?,52; tf, 19,43

Valori trovati: C, 55,64; H, 6,13; N, 19,17.

SCHEMA A

< a.

< NR1R2

OO LU

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Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI

   1?.Composto secondo la.rivendicazione _1_.??.

   cui R^ ?:

   a) idrogeno; ovvero

   b) radicale alchilicq_avente da .1 a_6_ato-?

   :mi di carbonio inelusi; _ _

   in L- R2_-?:

   a) Or to b) 4?metil-5-/~(2-amminoetil)-tiometil/ imi- <

   O LsJ oc t~ < Qo O 5 c) 2-(eptametileneiminil)etile;_ oc O z ~ OC < LL. d) 4-(N,N-dimetilaimninofeneti_le); - CO ?*3 r _ e) -(CH ) COOR ; O o -i- - 2 n - ^ - CN in cui n ? im intero variante da 3 a 11 oac

   < co 'inclusi; O

   in cui_R^ e:_ _

   a) idrogeno; ovvero

   b) alchile avente da 1 a 20 atomi di

   ,nio inclusi con l'avviso:- che quando R ? idrogeno e

   n ? 5? allora R non pu? essere idrogeno;

   ? ?

   f) 3(lOt11-diidro-5H-dibenz/ b,f/azepin -5-

   il)propile

   ovvero in cui Ri e_R_2 presi insieme con N formano un

   anello della piperazina della formula II;

   in cui R4 ?:

   a) etossicarbonile; ovvero

   b) radicale alchilico avente da 1 6 atomi di carbonio inclusi;

   e i loro sali accettabili farmaceuticajnen- <<

   . . . ?

   !?/> te.

   2. Com.posto secondo la rivendicazi-o.ne 1 iilce O

   in cui ? un atomo di idrogeno. a

   oc O "< ce Z

   3. N -/ 2-(4-metilimidazol-5-ilmetiltio ). < N.

   fsl O ?? etil/adenosina, un composto secondo la rivendicaz???? ^ O Z ? o 2. < ** M

   oc <

   4. N -^ 4-(N,N-dimetilammino)fenetil/adeno?

   cn sina, un composto secondo la rivendicazione 2. ? l g _ _

   5 N -/ 2-(eptametileneiminil)etil/aden osi-/

   na, un composto secondo la rivendicazione 2.

   6. Composto secondo la rivendicazione 2 r

   ?in cui R? ? -(CIO COOR_ e Er ? un radicale alchilij 2 2 n 5 5 - - {

   ?co avente da 1 a 20 atomi di carbonio inclusi. j

   | 7* N 4-(etossicarbonil)butil/adenosina, ??/????? !un composto secondo la rivendicazione 6. j

   1

   8. Composto secondo la rivendicazione 2 j j . ".. " " ?

   ?in cui R? ? -(ClO C00R_ ed in cui R_ ? un atomo di

   j 2 ~ --2 n - 5- 5- ??

   Jidrogeno con l'avviso che quando n non ? eguale a 5?, ? . -. i allora R^ non ? idrogeno. j

   9. N6-(4-carbossimetil)adenosina, composto? secondo la rivendicazione 8

   10. Composto secondo la rivendicazione 1 j

   in cui ? un radicale alchilico avente da 1 a 6 atomi di carbonio inclusi. _ _ _ _ __ _

   ; _ 1J . Composto secondo la rivendicazione 10

   J

   in cui ? un gruppo metilico. _ _ _ _

   T6 r en z/ b^,f/ Q. l 12 3-(10,11-diidro-5H-dib

   < azepin-5-il)propil/-N^-met iladenosina, un compost_o 5

   ~Q~IIJ? 1? ac I-'secondo la rivendicazione 11. O

   Oc -; O ; 13. Composto secondo la rivendicazione 10 e; r

   N rs in cui R? ? il gruppo -(CH?) C00R,_ e R,_ ? un atomo oc r- CO 2 - - ? 2 n 5 5 - -o di idrogeno. Z fN o N

   6 6 1

   14. N -raetil-W -(3-carbossipropil)adenosi-, co na, un composto secondo la rivendicazione 13?

   15. Composto secondo la rivendicazione 10

   in cui R_ ? -(CH_) C00R,_ e R,_ ? un radicale alchilico

   ? - -2 -- 2 n - -5 5 ?- j

   avente da 1 a 20 atomi di carbonio inclusi. [

   16. N^-metil~N^-/ 3-(etossicarbonil)prppil/ adenosina, un composto secondo la rivendicazione 15.:

   ! 17. Composto secondo la rivendicazione 1

   in cui R^ e R^ presi insieme con N formano un anello

   della piperazina della formula II.

   16. 6-/ 4-(etossicarbonil)-1-piperazinil/

   I

   purina riboside, un composto secondo la rivendicaziot

   ne 17.

   19. 6-/ 4-(etil-1-piperidinil)-1-piperazinil/

   purina riboside, un composto secondo la rivendicazione 17.