IT8148467A1 - Procedimento per la produzione di composizioni di 4'-(9-acri-dinilammino)-netansolfon-m-anisidide, utili in particolare come agenti antitumorali e prodotto ottenuto - Google Patents

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

SY- 164-3

DESCRIZIONE ....

.a corredo di.una domanda..di_brevetto.per.. invenzione

.avente--per -titolo:

JiProc edimento .per la., produzione.. _di _c omiias izioni. _d_ i.

>

-A <1>-(9-acridini1ammino)--aetansolion-m^anisidida.,_uti

4- li --in-particolare-come-adenti-aniitumoral i-e-prodot _ Ito ottenuto..<1>_ __

i

1

_ a-nome: BRISTOL-MYERS COMPANY.. Htj wtri ,

.RIASSUNTO? .

_ _La_oresente..in yen _zione si rifarisce a_cpmp.osi-

? rioni originali solubili,in.acqua dell.'.adente-antitu-? ? 4

- -morale 4-!^(9-acridinilammino)-metansolfon-m-anisidi- _ _ i

_ de (m-AMSA). Pi?.in.particolare, vengono .fornite . __

i

_ .composizioni solubili _ in. .acqua . cb.e_ CQr;\prendo.no_una__ _ _ _ !

i

_ ?niscela di m-AI.iSA...con acido_.la.ttico. le composizioni_

_ 'permettono di somministrare . il m-AMSA come soluzione_ *_

_ j iaccuossusenza-.la_nec.essit?_di--.usare.iLa.-dime.t.ilac^taj ian__

lmide_c.ojne..veicolo?.farmaceutico.

r

-DESCRIZIONE DELLA...INVENZIQNE

I

_ Le composi zioni originali della presente inven-:

; <' >i

I

_ -rione.,possiedono_le__vantaggiose propriet? antltump-l_

_ r ali -de1..comnoato. della.b.as.e_1ib.e_ra gi? noto ed in _

.aggiunta hanno, una inaspettatamente elevata solubiJlit? in acaua, permettendo cos? la preparazione di

forme di dosaggio clinicamente utili per la sommini-.

strazione intravenosa. _ __

. Il derivato acridinico m-AIiSA /i'-K-9-acridini?? ammino)metans.olfon-m-anisidide7 ? stato riportato

da Cain, et al. nella rivista.Europ.-J. .Caneer_.10:

539-54-9-- (19.74-) come avente una significativa attivit? antitumorale nei sistemi .dei tumori.animali. Da al-: .

lora, <q>uesto composto ? stato sottocosto alla stima

j : '?V clinica con risultati iniziali.molto nromettenti. !

<? >I ?&r, t

_ ..Quando un adente antitumorale come ad esempio .

il m-AMSA viene impiegato nell'uso clinico per l'uomo, si riconosce che la solubilit? dell'agente ? .

snesso il fattore di.controllo nel determinare la

i

via di somministrazione e_le forme di_dosaggio. Pep _

esempio, una sostanza solubile._in acaua generalment Ie

| !

pu? essere somministrata .per .via intravenosa .mentrei _ _

,un materiale insolubile^in acqua _ e.JJLmitato alien ali.-tre -forme di . somministrazione parenterale come_ad_J _

esempio -la-intramuscolare- e...sottocutanea .. .Un adente _ terapeutico.. che_ ?. solubile _in_ acqua inoltre facilita

la . preparazione.di..forme di dosaggio orali naren-Iterali non intravenose per la._sommini strazi one ..all.<1>

ruomo. Cos?, decisamente vantaggioso se un agente <?>_

!

.terapeutico solubile in acqua, in particolare <q>uando

.si considera clie la via pi? diretta per ottenere i -livelli .ematici terapeutici di un._medicamento.nel_ corpo umano ?_la somministrazione intravenosa._

La.forma della base libera del m-AMSA_ha .una .limitatissima solubilit? in.acoua.e..cos? non.ou?_esU sere-impiegata come una -forma di dosaggio per.-la.so Tm-ministrazione intravenosa. Sono stati fatti tentati!--_ rvi-per oreparare i sali di addizione con un acido

'A fcr [in modo da superare questo,problema di solubilit?<'>,'! bi-lZ rma i sali monocloridrato e monometansolfonato ripor.-. ; { ...itati anche si mostrarono, insufficientemente, solubili. .<f>.in acqua pe.r..l'impiego clinico. La formulazione, pre.-i sentemente nell'uso clinico consiste di due liouidi._ sterili combinati tra loro poco prima dell'uso.. Un? soluzionedi._m-AMSA- in__N,U-.dimetilacetammide anidr ?a^j ? contenuta in una fiala. Una fiala separata contie.?^-!

-ne _. una soluzione acquosa-di acido _L.C*)=lattico per.

_ ._l.'_impie.go.come-diluente.-.Quando sono .stati-.mescolati la soluzione risultante-di_m-AMSA_v.iene_somninistra-_ ta.per .infusione -intravenosa._

Mentr.e_.la formulazione clinica presente forni-_ ? _sce una forma-di-dosaggio .?ntravenoso,,essa,ha parejo= -chi svantaggi. Oltre alle,difficolt?-ovvie di prepa-_ ..razione e di somministrazione, della forma di :dosasi-_ .srio, essa contiene come veicolo la dimetilacetammide .

?' stato riportato che la dimetilacetammide mostra

!

svariati sintomi di tossicit? negli animali.e cos? ii

: . I

pu? provare di essere inaccettabile o.indesiderabile,

come veicolo farmaceutico.._ ... _ r_ A

__ _ Pertanto ? uno scopo della .presente invenzione;_

.fornire .forme solubili in acqua, stabili,..terapeuti^_

..camente.accettabili di m-AMSA che possano .essere.. s.om_-_

F

-ministrate oer via intravenosa ( n osi .come.mediante_ _

altre vie) e.che non contengano. o richiedano la di- i' _ metilacetammide come veicolo farmaceutico. .'Questo

A % scopo come anche,le.altre caratteristiche e.gli_altri l? vantaggi della presente invenzione saranno facilmente i <4 >'V' i

.evidenti a coloro che sono esperti, nel ramo relativo

i

i

..dalla descrizione che. segue._ _ _ j _

_ ..La. presente invenzione fornisce composizioni ,

_ solubili in acqua,..solide.,._stabili_per_la ricostitu-_

? sione con acqua op<p>ure con un.veicolo..acquoso,di.<~>s0-_

_ luzioni stabili.'di;ra-AMSA,'dette composizioni compren-_ xLendo. una. miseeia.di m-AHSA e di acido lattico,_ il

?rapporto molare.deIliacido..la.ttioo_e del m-AMSA essendo -da circa l,5/1 a circa i/l..,_

_ _ .Inoltre, vengono, forniti procedimenti per pre-<!>

-parare -le composizioni sopra,descritte.,_ _ _

Molti sali di addizione con a?c-idi farmaceu-t_i--T

camente accettabili convenzionali del m-AI-lSA sono !

solo debolmente solubili in acqua e cos? non sono .adatti per la preparazione di soluzioni intravenosq acquose. Questo appare evidente dai riferimenti nel-hla.letteratura. sui sali cloridrati e metansolfonati ^cos?.come anche dalle orove di solubilit? effettua [te nella.oresente .invenzione sui sali,come ad esem-I

f

.pio il levulinato, il citrato ed il.lattobionato tutti questi sali avendo una solubilit? inferiore i

?a 5 mg/ml). . .. . . <?>M [. ? Hello studio delle propriet? di solubilit? dei f <1 >:sali di addizione con acidi del m-AHSA, si ? preparato il sale cristallino L(+)-nonolattato di ro-AHSA .(cristallizzato da etanolo) e si ? trovato che anche i lesso ? insufficientemente solubile.in.acaua a temne-I

Lratura ambiente per.dare una soluzione acquosa accets<;>tabile per la.somministrazione intravenosa..Sorpren f-Udentemente. ed_ inaspettatamente, tuttav?a, si ? trot | .vato che una?forma di dosaggio solida comprendente _ .juna miscela..di ,c_irca _una_mole.della.bas.e_m-AHSA_ogni jl,5 fino_a_4fc_jmoli.di a.cido_lattico_possiede le pro-[_ -;prie.t? molto..desiderate di solubilit?, di ricostituazione .e di stabilit? necessarie per.1.'impiego clinir t co. .. . .. .. .. . _ . . . ( Le composizioni solide sopra descritte posso-_ no essere impiegate nella forma sia di cpmponenti.

secchi (miscela di componenti essiccati) sia di un

-prodotto liofilizzato. La forma di dossuario solidoi

- -pu? essere ricostituita convenientemente e rapida--

!

- -mente .con acqua. -oppure con un. veicolo acquoso steri-

- .?le per fornire,almeno una soluzione,vera .di 5 mg/ml I _

di m-AMSA avente-eccellenti,caratteristiche di stai--

-bilit?. _

.. . _.La_preparazione delle composizioni solubili .

..in acaua della presente-invenzione come miscele di.

i

- - componenti- secchi- ou?--essere effettuata semplicemen- _ w I <1 >.te mescolando i materiali di partenza appropriati,nel- \

- -le proporzioni -appropriate. Cosi,,la composizione di .

.m-AMSA/acido lattico viene,preparata .miscelando la?..

-base m-AUSA e 1'acido D(--)---Ow er.O--L(-+.)_-lattico in?

i

-un rapporto di circa?1,X fino,a..-4-moli di acido,lat

: i

-tico per. ormi mole, di -nir:Ar5SA._lIna._realizzazione ore

ferita .compr end e,, una miscela di circa 1, 5 fino a

? 2,5 .moli di-.acido--lattico-per 1? mole .di .JB.-A?<;>ISA ,

_ _ La preparazione delle composizioni solubili in

.. <' ?. ? ' ' >T

? acoua come ..miscele ..liofilizzate- pu? essere realizza-<.>

. ta sottoponendo-una .soluzione acquosa dei materiali

_di partenza appropriati nelle proporzioni approp<'>n <">af-

- te ad un procedimento di liofilizzazione-standard _

?

.Cos?, il prodotto m-AMSA/acido lattico .liofilizzato,

viene preparato formando una soluzione acquosa di I

m-AIlSA ed acido lattico (acido D(-)-, L(+)- ovvero

;DL-lattico) in un rapporto da circa 1,5 a 4- (prefer?- - _

bilmente da 1,5 a 2,5) moli di acido lattico per unja .. _

.mole d?lia base m-ATiSA e poi liofilizzando detta so!- .

!

.luzione acquosa in modo da ottenere la composizione.

i

solida desiderata. Prima dello stadio di liofilizza-

zione, la soluzione acquosa viene preferibilmente

^filtrata per rimuovere ogni impurezza insolubile.

.Inoltre, si nossono aggiungere.degli eccipienti corf-! <? >I

Venzionali come ad.esempio mannitolo oer facilitare

da dissoluzione del prodotto liofilizzato. La liofi-- r</>? {

.lizzazione pu? essere effettuata in liofilizzatori r

.?convenzionali da laboratorio o industriali secondo

? h

i

.i nrocedimenti ben noti agli esoerti nel ramo rela-

i tivo ? L

Nella preparazione delle forme di dosaggio ^uni-

tario delle presenti.composizioni, la.base m-AMSA .

Lu?^essere impiegata in una qualunque dose terapeu-

_ ticamente efficace . Un .intervallo di dosaggio sugge^?.

:rito della base m-AMSA in una forma di .dosaggio unir

? Itario varia da. circa .20 a 200 milligrammi . _ _

iI La composizione secca e la composizione liof!i

.lizzata fornite dalla presente.invenzione sostanziai

.mente mostrano le stesse propriet? antitumorali come

.le forme del m-AWSA della tecnica precedente che ora

_ p _

I

! ?

-_.js.ona.impiegate_cJ.inicamente...A..causa_della._loro_eievata_

i

-..solubilit?,-tuttavia, ^possono.essere-usate per-preparace?

? f iorme .di..dosaggio--Clinico..per._la_somministrazione.,in^?_

_ traveno sa..che.non_contengono_un.veicolo. farmaceut.icamente indesiderabile .come ..ad_esempi0_la__dimetila.eetammide..-le-composizioni possono essere usate_p.er_

preparare,_u_n_nrodo11o__seccp_o_liofili_zzato_in_una_

fiala singola. per._lajricostit.uz.ione con. acqua.. sterip_.

le-o con un veicolo acquoso sterile come forma.di da-_

saggio parenterale.- -- ,- - .

! . _Le composizioni.della.presente invenzione. pos-_ S vi,-m<'>L ? sono essere usate.-per .preparare.,forme,di dosaggio s_ :

i > .

_ .orale o_parenterale non intravenoso cosi come il pro-_ dotto preferito..iniettab.il.e-_per.via_intravenosa... Le

_ jcomposizioni..hanno una_stabilit? accettabile, sia

ne11a_f orma._s.plida che in soluzione acquosa,in modo

ia_perme 11ere la somministrazione di una dose efficace di m-Al^A in un volume relativamente piccolo di

1

I

-soluzione parenterale., _c.os_i_pjermette_ndo_soiuzioj

D e r_inie zi oni. ,in.tr avenos e_conc.entr.at e.

.Nel..tr.attamentp dei tumori dei mammiferi, le

_ :composizioni della .qresente invenzione possono essere .somministrate-0_per.,via. _orale_o_p.er_.via. parenterale, ma. r>referibilmente per via parenterale, in dosag-,, r

gi c regolati_.per la_quantit? sull'attivit? del m-AM<~>

SA)

re secondo i redimi descritti precedentemente nella* uletteratura. Un dosaggio particolarmente preferito* ? nella forma di una soluzione acquosa ricostituita '.avente 5 mg/ml di attivit? di m-AMSA. _ . -!

i- _.. Gli .esempi sed enti vendono dati come illustrazione della,presente invenzione, ma non come,limita-.zione di essa. . _ _ . _ _ ._

!

\

| _ .... . . .Esempio 1 . .

i ir* (- . Liofilizzazione del m-APISA e dell'acido / . i

l? _ _ _ L( )-lattico

i La base m-AITSA (100 mg) e l ' acido L( ) -latti-?

!co (50,33 mg) vengono disciolti in 10 mi di acqua.

f

f La soluzione risultante viene,filtrata attraverso

.un filtro da 0*22 ? per..la chiarificazione. Il fil? I trato poi viene aggiunto a._fiale di vetro flint a-^

T

datte (per es?mpio 5 mi di soluzione per fiala). Le

fLfiale venivano parzialmente..tappate e. sottoposte

_ lalla.liofilizzazione ai .seguenti parametri:

_ |_ ..precongelamento^a .-55?0.;_

- congelamento a--50?C per 2..ore; - _ .

_ . sublimazione a -40?C per circa.68 ore alla .

-2

... pressione di circa.4-x 10 . . porr; ed _ essiccazione a 30?C per circa 48.ore. _

Le fiale, venivano poi tappate sotto vuoto o sotto atmosfera di azoto e sigillate.

? <'>? La- c onmos-i zione- -1 iof i Ai-za at a- DUO-esse re - ri e o?r- ?

- .statuita - con- acqua- in- modo- -da- -dare (a--' temperatura- ? --dmbi ent e_) _ una-so lu zdone - -di? 5^ -mg/ml_di_ at.t i vi t ?-di

- m=-AMSA_.?U?periodo _di?tempo- ner? la?ri costituzione- -?

,. circa-3 - minuti . -Le _ ti al e _ liofilizzate, .nastravan

di?avere- una - s t ahi 1it?- -ac c ettab il e dono- un?mese- diconservazione- alle -temperature-di 37?C e -di_-56?C-.

- Esempio .2 _

_ Liofilizzazione .del. m-AIi5A.e_jdel_l_!_acido

*7'?" L( .)? lattico. _ r _ La . base, jn-AMSA (.15.0 m g_)_ _ ven i va_m e s sa _ in _ s o s p e n -! <1>

_ jsione in .,20 . mi . di. acaua sterile . . Alla sospensione di.

! I

_ dui sopra si, aggiungevano, due equivalenti _di, .acido.. j_

- L( )-lattico-(75 mg). e? si- ottenevamna soluzione __.com-_ i blet a ^-ia_soluzione _er.a filtrata, su-filfero .Mi.lliporp I _

r i

| ?

_ dsL_0>22_micjron._Tre_.porzioni_de.l.-vo.lume_jii__5_ml_veni=__

_ vano li ofili z z a.t_e_in_b.o t tigli e__d.i.. v.?ir o_j?.l int dal volum e- di? 1-7,-5?cc-per? 2 or e._ in- un_-li oiilizzatore?da.

1 ab o ratorio-per. dare un prodotto? solido.. .. Il? prodotto

poteva - essere., ricosti.tuito_-C-on_ac4ua__ln ..soluzioni.

da a 5 mg/ml di attivit? di m-AMSA 'che restano

limpide? p.e r_ almeno .24_z.o.re_

-Esempio? 3-.Jlisc eia di componenti secchi di m-AT-lSA e

-di acido- -L(+)~ lattico

1 La base m-AMSA (100 mg) e l ' acido L(+)-lattico

i

(4-7 mg; 2 equivalenti) venivano miscelati in una fia-

la flint dal volume di 50 cc. _ .j I.

A1 prodotto secco di cui sopra, si aggiungeva?!?.-

no 19 mi di acqua sterile e si otteneva una soluzio-

ne di 5 mg/ml di attivit? di m~AlISA agitando -per 1 L

i ! fino a 3 minuti alla temperatura di 16,5?C. La solu?

zione rimaneva limpida per almeno 24-ore.

f

i t Esempio 4? .. _

. Liofilizzazione di m-AHSA e dell'aci- /Vv-?

do DL-^lattico

La base m-AHSA (150 mg) veniva sospesa in 16,5 mi

[

\ di acqua sterile alla temperatura di 18?C. Alla so-i

s Ipensione di cui sopra si aggiungevano agitando 3,5 mi -

<? >! di una soluzione di acido DL?lattico (70 mg .di arrido_ _

BL-lattico; due equivalenti). La miscela veniva agii _ _

! ! tata per.10 minuti_per_dare una soluzione._avente_.un ;-_

pH di 3,9.La soluzione,veniva fatta passare attra-..? --

yerso un filtro-Millipore.da .0,22 micron._Si.aggiun.-- -?

gevano le-porzioni-da 1 mi della soluzione,filtrata ?

a fiale di vetro flint del volume di 8,5 mi e_si_lio? j filizzavano in un liofilizzatore da laboratorio per,_

24-ore .

Il prodotto liofilizzato veniva ricostituito

con acoua sterile oer dare una soluzione di 7,5 mg/ml

di attivit? di m-AMSA che restava liniOida oer almeno

?24 ore a temperatura ambiente.

| Alternativamente, si poteva impiegare una mi-.iscela di 35 mg di acido L(+)-lattico e di 35 mg di

.acido D(-)-lattico.

J- - - ---- - Esemoio 5 . -. -I

Miscela secca di m-AMSA e.di acido

. . . . D(-)-lattico -Si preparava una miscela dei. seguenti ingredien-\t.ti ti: . . -. v'?>-f

\

base m-AMSA - 100 mg J acido D(-)-lattico (1,5 equivalenti) 35 mg.

_ _ Esempio .6

Liofilizzazione di m?AMSA e di acido

? ._ _ _ -_ D(-)-lattico . . .

. . _Si preparava un prodotto liofilizzato della

composizione-seguente usando -il procedimento dell<1>e-I

sempio 2 . _ _ _ _ _

base m-AMSA_ _ 150 mg

acido D(-)-lathico (2 equivalenti) - 75 mg. -? ?

... . . _

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI

   _ . _

   1, Composizione farmaceutica che comprende m?

   AMSA in miscela con acido lattico, il rapporto molare

   dell'acido lattico rispetto al m-AMSA essendo pari

   a circa 1,5/1 fino a 4/1.

   ? -- 2.<.>Composizione secondo--la-rivendicazione-1 -- nella -quale-IL.ra-onorto..molare,del1_'acido-lattico? ,_

   I

   _ r--rispetto,al.Jm_-AI:ISA..sia,d?.circ.a_1,5-.a_2 ,5/1 _ ,_ _ :_ 3-.-.Composiziane..se.condo.2.a..rivendic.azione?1?o_ _ secondo la...rivendicazione- 2.nella?quale-lLacido?lat-s_ ?-td-co---??1--ac-ido-D(-)-lattico.

   A ,..._C omo osizione . sec.ondo_la_rivendic.azione- .1 .la rivendicasi one _2..nella-auala-_U.acido_J_attico . ?_ l ' acido L(+) -lattico ,

   .5-*- Composizione -secondo- la rivendicasi one 1 ? r ?Tr ?la-rivendicazione?2?nella-q-uale-1-acido.-lattico?s_

   _1_'.acido.J)Ij>-.lat..tico

   .fL._ComoQsizian.e_ f.arrtiace.utic.a_rLell a forma di do--saiaiftio- unitario comprendente . una miscela di ..circa. 20--iino- a-200 -milli^rammi-Ai-in-AMSA- in. miscela .c.on .cir^ -ca--lT5?fino a?4 equivalenti-molari di-acido-lattico.

   :

   7 Compos izione secondo la rivendicazione 6 ! .nella .nuale _l_'_acido lattico ? acido i(+^-lattico.

   8 . C.ormo.aizione_secondo la rivendicazione 6 'rella_auale...1'.acido lattico ? l'acido D(-)-lattico_.

   .9.?Composizione.secondo la.rivendicazione 6 nella quale l'acido lattico ? 1'acido_DL-lattic.Q_._ l_ - 10 ..Eroeedimento per,produrre-una compos?zio-.--ne solubil? in-acoua, solidavstabile,?per_la_ricost.i-_ .tuzione. con acqua-o con un veicolo...acquoso . d_i__una.

   .soluzione stabile di m-AMSA che comprende la miscelazio-?ne di m-AMSA con acido D(-)-lattico o L(+)-lattico -.in un rapporto di circa 1,5 fino a 4 moli di acido 1

   !

   i

   .lattico per mole di m-AMSA. . . -_ _ _ !-!

   _ . 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10_

   _Tnel quale il.rapporto molare dell'acido lattico..ri-j_

   ..spetto al m-AMSA ? da circa 1,5/1 a 2,5/1.- \-? 12. Procedimento secondo la rivendicazione 10 . -: i

   .o la rivendicazione 11 nel quale__l ' acido lattico JL . _

   ?\? .l'acido L(+)-lattico. _ _ _ -. _ _

   13. Procedimento per produre una composizione. _

   ** y t solubile in acqua, solida, stabile per la ricostitu-, ..

   _ . .zione con acqua o.con un veicolo acquoso di una solu-- zione stabile di m-AMSA che comprende ?li stadi di .

   (1) formazione di.una soluzione acquosa.di_ .

   ..... _ _ _ _ . . m-AMSA e di acido lattico,- il -rapuorto. mo.?

   lare, dell'acido latti.COL rispetto,.al.m-AMSA_

   |

   _essendo da circa_lf5/l a-4/lj_ J_

   (2) liofilizzazione.della. soluzione acquosa cosi_prodotta.

   14. Procedimento secondo_la.rivendica_ziQne. 13.

   .nel quale il rapporto.molare dell<1>acido .lattico e. i

   del m-AKSA ?.da.circa 1,5/1 a 2,5/1. ?

   [ 15. Procedimento secondo la rivendicazione 13.

   -? .la.. rivendicazione. 14.. nel anale .1.' acido, lattioro.

   - l 'acido DL-lattico . -_ 16, Pro.c ed?TUento_ aec ondo ._la__rivendic azione ? 3 -OL. la... rivendicazione 14 _nel_ .auale_.l.?-ac.ido--lattic.o-- ?. ' ac ido..L(*)r-l attico

   _17 Pr oc. e di meni o_s.e.c ondo__la. rivendi c a z Ione _!?. 1

   o .. s.e.c ondo._.la.i?ivendicazion.e._14...nel_ quale la soluzl n-_ne. ac.quos a._.de Ilo stadio.. (_l)._viene filtrata_-prima_.-dej.-_ la-liof ili zzasi one .

   J?oma ; l ?t MAR 1981 S?v 5?, V?i, r> : (IQMPAilY % >5 71 ? - :

   D.:_ INGJ 3?????0' & CANARD 0 S_.a .A.

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