IT201800003284A1 - Forme cristalline di venetoclax - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“FORME CRISTALLINE DI VENETOCLAX”
Riassunto dell’invenzione
Vengono descritte nuove forme cristalline di Venetoclax e il processo per la loro preparazione.
Campo dell’invenzione
La presente invenzione ha per oggetto nuove forme cristalline, denominate forme α, β, γ, δ, ε, θ, e la loro preparazione.
Sfondo dell’invenzione
L’apoptosi, anche definita come morte cellulare programmata, oltre alla sua importanza come fenomeno biologico, ha acquistato un enorme valore medico: un’eccessiva attività apoptotica può causare disordini da perdita di cellule (come la malattia di Parkinson) mentre un’apoptosi carente può implicare una crescita cellulare incontrollata, meccanismo alla base delle neoplasie. Diversi studi hanno confermato che il proto-oncogene B1c-2 è il principale coinvolto nel meccanismo di inibizione dell’apoptosi tramite l’espressione dell’omonima proteina Bc1-2, la cui sovraespressione in alcuni linfomi è associata ad una resistenza alla chemioterapia.
Venetoclax è un potente e selettivo inibitore di Blc-2 per via orale, che è stato approvato dall’FDA nell’11 aprile 2016 sotto il nome commerciale di Venclexta per il trattamento di pazienti adulti non idonei o che hanno fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B affetti da leucemia linfatica cronica (CLL) anche in presenza della delezione 17p o della mutazione TP53.
In letteratura sono note quattordici forme cristalline di Venetoclax definite forme A, B, C, D E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, descritte in WO2012/071336A1 e il cui diffrattogramma XRPD è descritto come di seguito:
La forma cristallina A presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 6.3, 7.1, 9.0, 9.5, 12.5, 14.5, 14.7, 15.9, 16.9, 18.9.
La forma cristallina B presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 5.8, 7.7, 8.3, 9.9, 13.0, 13.3, 14.2, 15.3, 16.6, 17.9, 18.3, 19.8, 20.7, 21.2, 21.9, 22.5, 23.6, 24.1.
La forma cristallina C presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 5.8, 7.6, 7.9, 10.7, 11.7, 14.0, 15.3, 15.8, 17.4, 18.3, 19.9, 20.4, 20.7, 22.5, 24.9, 25.8, 26.7.
La forma cristallina D presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 3.3, 6.4, 7.1, 7.3, 10.1, 11.4, 13.2, 14.4, 14.6, 15.1, 15.8, 16.2, 17.2, 17.6, 18.0, 18.6, 19.0, 19.5, 19.8, 20.2, 20.7, 21.0, 22.5, 23.0, 26.0, 28.9, 29.2.
La forma cristallina E presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 5.9, 7.1, 9.6, 10.0, 10.7, 11.1, 13.2, 14.8, 18.2.
La forma cristallina F presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 5.8, 7.1, 9.5, 9.9, 10.6, 11.6, 13.1, 13.8, 14.8, 16.0, 17.9, 20.2, 21.2, 23.2, 24.4, 26.4.
La forma cristallina G presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 3.3, 6.5, 7.0, 7.3, 9.2, 9.7, 11.2, 11.4, 11.9, 12.9, 14.4, 14.9, 15.8, 16.2, 17.2, 17.4, 17.8, 18.5, 18.9, 19.4, 20.1, 20.7, 20.9, 22.0, 22.7, 23.4, 23.8, 24.7, 25.9, 27.0, 28.9.
La forma cristallina H presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 5.8, 7.4, 7.6, 10.2, 13.0, 13.6, 14.9, 16.4, 17.0, 17.5, 18.2, 19.4, 19.7, 20.4, 21.0, 21.2, 21.8, 22.4, 22.9, 24.2, 24.3, 26.1, 29.2.
La forma cristallina I presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 6.4, 6.9, 7.7, 8.8, 9.4, 11.1, 12.3, 12.8, 16.5, 17.0, 17.4, 18.3, 18.6, 19.0, 19.2, 20.3, 21.6, 22.3, 22.9, 23.7.
La forma cristallina J presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 6.0, 6.8, 8.0, 9.0, 9.7, 11.2, 11.9, 12.6, 14.7, 15.0, 15.2, 15.8, 16.4, 16.6, 17.6, 17.8, 17.9, 18.7, 20.2, 20.8, 21.6, 22.2, 22.6, 23.3, 23.8, 24.0, 24.4, 26.8, 27.1, 28.0, 28.2.
La forma cristallina K presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 5.1, 5.9, 7.7, 9.9, 10.2, 10.8, 13.6, 14.0, 15.4, 15.9, 16.2, 17.6, 18.3, 18.7, 19.7, 19.9, 20.1, 20.4, 20.7, 20.9, 22.9, 26.2.
La forma cristallina L presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 4.6, 8.7, 9.6, 9.9, 12.3, 14.9, 15.7, 17.6, 18.1, 18.4, 19.3, 19.6, 21.0, 23.3, 23.9, 24.8, 26.5, 27.2, 27.4, 29.0, 30.1.
La forma cristallina M presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 4.8, 7.7, 8.3, 9.7, 10.2, 12.0, 12.6, 14.5, 15.4, 17.4, 17.9, 18.4, 19.1, 19.5, 21.0, 22.4, 23.3, 23.9, 25.1, 26.8.
La forma cristallina N presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 4.0, 4.6, 8.0, 8.5, 9.4, 14.6, 17.1, 17.4, 17.8, 18.1, 19.2, 19.5, 20.1, 20.4, 20.5, 21.7.
Inoltre sono note altre quattro forme cristalline di Venetoclax definite forma b, d, f, e g che sono descritte in WO2017/063572A1 e il cui diffrattogramma XRPD è descritto come di seguito:
La forma cristallina b presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 5.3, 5.9, 6.7, 10.2, 11.3, 15.7, 16.8, 20.6, 22.8.
La forma cristallina d presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 6.3, 11.4, 12.7, 16.4, 16.8, 19.1, 19.9, 22.3, 22.9.
La forma cristallina f presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 5.9, 12.4, 13.3, 17.5, 17.9, 18.5, 19.0, 21.3, 24.2.
La forma cristallina g presenta un diffrattogramma XPRD contenente i picchi principali a 2θ = 9.6, 10.6, 11.1, 11.8, 14.6, 16.519.3, 20.3, 24.5.
Descrizione delle figure
FIGURA 1: Spettro infrarosso di Venetoclax forma cristallina α.
FIGURA 2: Tracciato DSC di Venetoclax forma cristallina α.
FIGURA 3: Diffrattogramma XRPD di Venetoclax forma cristallina α.
FIGURA 4: Spettro <1>H-NMR in d6-DMSO di Venetoclax forma cristallina α.
FIGURA 5: Spettro infrarosso di Venetoclax forma cristallina β.
FIGURA 6: Tracciato DSC di Venetoclax forma cristallina β.
FIGURA 7: Diffrattogramma XRPD di Venetoclax forma cristallina β.
FIGURA 8: Spettro <1>H-NMR in d6-DMSO di Venetoclax forma cristallina β.
FIGURA 9: Spettro infrarosso di Venetoclax forma cristallina γ.
FIGURA 10: Tracciato DSC di Venetoclax forma cristallina γ.
FIGURA 11: Diffrattogramma XRPD di Venetoclax forma cristallina γ.
FIGURA 12: Spettro <1>H-NMR in d6-DMSO di Venetoclax forma cristallina γ.
FIGURA 13: Spettro infrarosso di Venetoclax forma cristallina δ.
FIGURA 14: Tracciato DSC di Venetoclax forma cristallina δ.
FIGURA 15: Diffrattogramma XRPD di Venetoclax forma cristallina δ.
FIGURA 16: Spettro <1>H-NMR in d6-DMSO di Venetoclax forma cristallina δ.
FIGURA 17: Spettro infrarosso di Venetoclax forma cristallina ε.
FIGURA 18: Tracciato DSC di Venetoclax forma cristallina ε.
FIGURA 19: Diffrattogramma XRPD di Venetoclax forma cristallina ε.
FIGURA 20: Spettro <1>H-NMR in d6-DMSO di Venetoclax forma cristallina ε.
FIGURA 21: Spettro infrarosso di Venetoclax forma cristallina θ.
FIGURA 22: Tracciato DSC di Venetoclax forma cristallina θ.
FIGURA 23: Diffrattogramma XRPD di Venetoclax forma cristallina θ.
FIGURA 24: Spettro <1>H-NMR in d6-DMSO di Venetoclax forma cristallina θ.
Descrizione dell’invenzione
La presente invenzione ha per oggetto la preparazione e la caratterizzazione delle forme cristalline α, β, γ, δ, ε, θ di Venetoclax.
La produzione di un composto amorfo può talvolta risultare sconveniente a causa del fatto che le proprietà fisiche del composto stesso possono influire negativamente sul processo con cui esso viene prodotto. In particolare un composto amorfo non può essere purificato per cristallizzazione ed è quindi molto difficile ottenere un prodotto finito altamente puro senza ricorrere a tecniche di purificazione onerose quali ad esempio la cromatografia. Inoltre un composto amorfo può risultare fisicamente instabile durante la lavorazione in fase di formulazione e potrebbe dar luogo quindi ad inattese transizioni di fase e cristallizzare a dare polimorfi indesiderati.
Le forme cristalline invece possono essere usate per modulare e/o migliorare le caratteristiche chimico-fisiche dell’API incidendo su proprietà relative allo stato solido (igroscopicità, punto di fusione, ecc), alle formulazioni farmaceutiche (grado di solubilità/dissoluzione, stabilità, ecc) e alle caratteristiche di cristallizzazione (purezza, resa ecc).
Molecole capaci di indurre l’apoptosi risultano particolarmente dipendenti da queste proprietà, le quali influiscono sulle operazioni di produzione, formulazione, immagazzinamento e trasporto dell’API. La forma cristallina α può essere ottenuta per cristallizzazione da una soluzione di Venetoclax in un solvente polare aprotico come ad esempio il tetraidrofurano. Questo processo consente di ottenere un cristallo con purezza elevata apportando quindi grandi vantaggi, primo tra tutti un controllo accurato del processo che consente di ottenere direttamente un prodotto sostanzialmente privo di impurezze e in secondo luogo la diminuzione dei costi di processo eventualmente necessari per l’abbattimento delle impurezze derivanti dalla sintesi.
Le forme β, γ, δ, ε, θ invece possono essere ottenute mediante trattamento di Venetoclax in sospensione di vari solventi, tra cui isopropanolo o acetato d’etile, che, essendo caratterizzati da una bassa tossicità, consentono di mantenere il limite di esposizione massimo raccomandabile più alto rispetto ad altri solventi generalmente usati nell’industria farmaceutica. Tutto ciò può avere diversi vantaggi, come ad esempio l’abbattimento di impurezze nel prodotto finito ad opera di trattamenti in solventi economici, poco tossici e non nocivi per l’ambiente.
Preparazione di Venetoclax forma cristallina α:
Venetoclax forma cristallina α può essere ottenuta mediante cristallizzazione, ad esempio dopo sospensione di una qualunque forma di Venetoclax (forma amorfa, forma cristallina A, B, C, D E, F, G, H, I, J, N, b, d, f, g) in un opportuno solvente polare aprotico, come ad esempio tetraidrofurano, a temperatura ambiente. La sospensione viene riscaldata fino a completa dissoluzione ad una temperatura compresa tra 16°C e 65°C, preferibilmente tra 20°C e 60°C, più preferibilmente tra 30°C e 55°C. La soluzione così ottenuta viene poi lasciata in agitazione per un periodo compreso tra 1 e 48 ore, preferibilmente tra 10 e 24 ore, più preferibilmente tra 2 e 12 ore e raffreddata ad una temperatura compresa tra 10°C e 37°C, preferibilmente tra 15°C e 35°C, più preferibilmente tra 20°C e 30°C fino a riottenere una sospensione. Il cristallo così ottenuto viene successivamente recuperato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto.
In alternativa la preparazione di Venetoclax forma cristallina α può essere effettuata mediante evaporazione su strato sottile sciogliendo una qualunque forma di Venetoclax (forma amorfa, forma cristallina A, B, C, D E, F, G, H, I, J, N, b, d, f, g) in un opportuno solvente polare aprotico, come ad esempio tetraidrofurano, ad una temperatura compresa tra 16°C e 60°C, preferibilmente tra 20°C e 50°C, più preferibilmente tra 25°C e 45°C. La soluzione così ottenuta viene poi lasciata in agitazione per un periodo compreso tra 1 e 12 ore, preferibilmente tra 1 e 6 ore, più preferibilmente tra 1 e 2 ore e raffreddata ad una temperatura compresa tra 10°C e 50°C, preferibilmente tra 15°C e 40°C, più preferibilmente tra 20°C e 30°C. La soluzione viene filtrata su filtro Whatman 0,45 µm e lasciata evaporare ad un intervallo di temperatura da 0°C a 60°C, preferibilmente da 10°C a 45°C, ed ancora più preferibilmente da 20°C a 30°C e a pressione atmosferica.
In alternativa Venetoclax forma cristallina α può essere ottenuta mediante precipitazione con antisolvente, ad esempio dopo completa dissoluzione di una qualunque forma di Venetoclax (forma amorfa, forma cristallina A, B, C, D E, F, G, H, I, J, N, b, d, f, g) in un opportuno solvente polare aprotico, come ad esempio tetraidrofurano. La soluzione così ottenuta viene lasciata in agitazione per un periodo compreso tra 1 e 12 ore, preferibilmente tra 1 e 6 ore, più preferibilmente tra 1 e 2 ore ad una temperatura compresa tra 10°C e 50°C, preferibilmente tra 15°C e 40°C, più preferibilmente tra 20°C e 30°C. Successivamente alla soluzione viene aggiunto un antisolvente polare come acqua, metanolo, etanolo, 1-butanolo, 1-propanolo, isopropanolo, metiletilchetone, acetone, acetato d’etile, diossano, acetonitrile, isopropilacetato, isobutilacetato, diclorometano, metiltetraidrofurano, isopropiletere, tertbutilmetiletere, ciclopentilmetiletere, toluene, cicloesano, eptano e più preferibilmente acqua a dare precipitazione del cristallo che viene recuperato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto. In alternativa la soluzione di Venetoclax forma cristallina α sciolta in un opportuno solvente polare aprotico come ad esempio tetraidrofurano viene aggiunta ad un anti-solvente polare come acqua, metanolo, etanolo, 1-butanolo, 1-propanolo, isopropanolo, metiletilchetone, acetone, acetato d’etile, diossano, acetonitrile, isopropilacetato, isobutilacetato, diclorometano, metiltetraidrofurano, isopropiletere, tertbutilmetiletere, ciclopentilmetiletere, toluene, cicloesano, eptano e più preferibilmente acqua a dare precipitazione del cristallo che viene recuperato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto.
Venetoclax forma cristallina α presenta spettro IR, DSC e diffrattogramma XRPD come riportati nelle figure 1, 2 e 3 rispettivamente.
In particolare, la forma cristallina α di Venetoclax presenta:
- Uno spettro IR comprendente picchi di assorbimento a 3385.4, 3326.3, 2917.4, 2846.2, 1161.1, 1605.8, 1523.6, 1410.8, 1343.7, 1236.8, 1168.2, 1141.6, 1089.9, 981.9, 904.9, 812.1, 763.6, 738.6, 662.2 ± 1,5 cm<-1>; - Un tracciato DSC comprendente un picco endotermico a 142 ± 1°C;
- Un diffrattogramma XRPD ottenuto alla lunghezza d’onda CuKα comprendente i seguenti picchi: (2θ) : 4.61, 5.14, 5.44, 7.22, 7.98, 8.80, 9.21, 10.27, 10.95, 12.27, 13.84, 14.36, 15.15, 16.35, 17.96, 18.77, 20.02, 21.62, 24.91, 25.86, 29.19 ± 0.2°.
Preparazione di Venetoclax forme cristalline β, γ, δ, ε, θ:
Le forme cristalline β, γ, δ, ε e θ di Venetoclax possono essere ottenute con lo stesso procedimento di sospensione di qualsiasi forma cristallina di Venetoclax (forma amorfa, forma cristallina A, B, C, D E, F, G, H, I, J, N, b, d, f, g, α) in opportuni solventi quali isopropanolo, n-propanolo, etanolo, n-butanolo, t-butanolo o metanolo e più preferibilmente isopropanolo per la forma β; acetato d’etile, isopropilacetato e isobutilacetato, diclorometano o metiltetraidrofurano e più preferibilmente acetato d’etile per la forma γ; diossano per la forma δ; terbutilmetiletere per la forma ε; eptano, cicloesano, n-esano o pentano e più preferibilmente eptano per la forma θ. La sospensione viene mantenuta in agitazione per un periodo compreso tra 1 e 48 ore, preferibilmente tra 12 e 36 ore, più preferibilmente tra 18 e 28 ore ad una temperatura compresa tra 10°C e 37°C, preferibilmente tra 15°C e 35°C, più preferibilmente tra 20°C e 30°C. Successivamente il cristallo viene recuperato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto.
Venetoclax forma cristallina β presenta spettro IR, DSC e diffrattogramma XRPD come riportati nelle figure 5, 6 e 7 rispettivamente.
In particolare, la forma cristallina β di Venetoclax presenta:
- Uno spettro IR comprendente picchi di assorbimento a 3369.9, 3335, 2915.2, 2834.4, 1160.6, 1605.2, 1561.2, 1489.2, 1412.6, 1353.7, 1240.7, 1171, 1128.6, 1089.3, 980.3, 904.6, 864.8, 812.6, 768.9, 739, 681.9, 662.2 ± 1,5 cm<-1>;
- Un tracciato DSC comprendente un picco endotermico a 150.14 ± 1°C;
- Un diffrattogramma XRPD alla lunghezza d’onda CuKα comprendente i seguenti picchi (2θ) : 5.2, 7.77, 9.07, 9.46, 9.96, 10.35, 10.83, 11.34, 12.28, 13.75, 14.28, 15.16, 15.58, 16.35, 17.08, 17.95, 18.22, 19.62,
20.86, 21.75, 22.78, 23.65, 24.20, 24.44, 25.07, 26.03, 29.27 ± 0.2°.
Venetoclax forma cristallina γ presenta spettro IR, DSC e diffrattogramma XRPD come riportati nelle figure 9, 10 e 11 rispettivamente.
In particolare, la forma cristallina γ di Venetoclax presenta:
- Uno spettro IR comprendente picchi di assorbimento a 3348.5, 2909, 2843.1, 1685, 1605.7, 1561.2, 1524.3, 1431.1, 1345.4, 1298.9, 1237.3, 1164.7, 1140.9, 1090.9, 984.4, 903.9, 819.5, 762.7, 721.8, 661 ± 1,5 cm<-1>;
- Un tracciato DSC comprendente un picco endotermico a 143.14 ± 1°C;
- Un diffrattogramma XRPD alla lunghezza d’onda CuKα comprendente i seguenti picchi (2θ) : 6.23, 7.04, 8.02, 9.27, 9.82, 10.65, 12.52, 14.32,
15.26, 16.17, 16.98, 17.49, 18.84, 19.32, 20.04, 21.32 ± 0.2°.
Venetoclax forma cristallina δ presenta spettro IR, DSC e diffrattogramma XRPD come riportati nelle figure 13, 14 e 15 rispettivamente.
In particolare, la forma cristallina δ di Venetoclax presenta:
- Uno spettro IR comprendente picchi di assorbimento a 3322.5, 3289.1, 2951.2, 2850.5, 1677.7, 1606.9, 1561, 1523, 1395, 1341.2, 1237.2, 1165.1, 1122.2, 1141.2, 1092.7, 1006.1, 982.4, 904.9, 871.5, 830.2, 762.6, 701.5, 658.7 ± 1,5 cm<-1>;
- Un tracciato DSC comprendente un picco endotermico a 150.62 ± 1°C;
- Un diffrattogramma XRPD alla lunghezza d’onda CuKα comprendente i seguenti picchi (2θ) : 5.46, 6.92, 7.63, 7.98, 9.78, 10.96, 11.59, 11.95, 13.39, 14.55, 15.01, 15.46, 15.91, 16.96, 17.47, 18.14, 18.62, 19.6, 19.92, 20.73, 21.54, 22.72, 23.19, 23.59, 24.91, 25.93, 26.39, 27.59, 28.26, 29.27, 30.33 ± 0.2°.
Venetoclax forma cristallina ε presenta spettro IR, DSC e diffrattogramma XRPD come riportati nelle figure 17, 18 e 19 rispettivamente.
In particolare, la forma cristallina ε di Venetoclax presenta:
- Uno spettro IR comprendente picchi di assorbimento a 3331.8, 2931.8, 2842.9, 1677.4, 1605, 1563.6, 1523.1, 1487.8, 1433.8, 1409.6, 1346.8, 1237.3, 1168.5, 1141.5, 1092.2, 984.7, 904.2, 872.1, 826.7, 762.9, 661.8 ± 1,5 cm<-1>;
- Un tracciato DSC comprendente un picco endotermico a 127.47 ± 1°C;
- Un diffrattogramma XRPD alla lunghezza d’onda CuKα comprendente i seguenti picchi (2θ) : 4.85, 9.11, 10.8, 13.35, 16.98, 17.04, 18.06, 19.11, 20.45, 23.8, 25.64, 26.47 ± 0.2°.
Venetoclax forma cristallina θ presenta spettro IR, DSC e diffrattogramma XRPD come riportati nelle figure 21, 22 e 23 rispettivamente.
In particolare, la forma cristallina θ di Venetoclax presenta:
- Uno spettro IR comprendente picchi di assorbimento a 3331.5, 3307.2, 2927.8, 2846, 1713.8, 1664.9, 1562.2, 1523.6, 1606.3, 1485.9, 1393.2, 1345.1, 1236, 1169.3, 1141.8, 1097, 984.7, 905.9, 873.7, 854.1, 826.3, 762.9, 662.4 ± 1,5 cm<-1>;
- Un tracciato DSC comprendente un picco endotermico a 148.06 ± 1°C;
- Un diffrattogramma XRPD alla lunghezza d’onda CuKα comprendente i seguenti picchi (2θ) : 4.61, 5.10, 5.44, 5.72, 6.80, 8.84, 9.21, 10.15, 10.90, 12.09, 12.64, 13.89, 14.53, 15.28, 16.19, 17.06, 17.69, 18.22, 19.25, 19.98, 21.32, 22.03, 22.90, 27.10 ± 0.2°.
Esempi
Gli spettri IR sono stati registrati impiegando uno strumento FT-IR Frontier Perkin Elmer con universal ATR sampling accessory. Lo spettro viene registrato eseguendo 16 scansioni con risoluzione di 4 cm<-1.>
I tracciati DSC sono stati registrati impiegando uno strumento Pyris1 Perkin Elmer, per la preparazione dei campioni sono stati impiegati 3 - 5 mg di materiale. Le scansioni vengono eseguite alla velocità di 10°C al minuto.
Gli spettri NMR sono stati registrati con uno strumento Varian Mercury 300 in DMSO a 25°C eseguendo 16 scansioni.
Gli spettri XRPD sono stati registrati impiegando uno strumento Bruker D2 che utilizza i seguenti parametri: Wavelenght CuKα (λ = 15419 Α) - Energy 30 KV - Stepsize: 0.02° - 2θ Range: 2,6° - 40°.
ESEMPIO 1
Venetoclax base libera (100 mg) viene sciolto in 4 ml di tetraidrofurano e la soluzione viene agitata per ca. un’ora, quindi filtrata su filtro Whatman 0,45 µm, trasferita su vetrino d’orologio e lasciata evaporare ad una temperatura di 25°C e pressione atmosferica per almeno 12 ore. Il prodotto (forma cristallina α) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 1-3.
ESEMPIO 2
Venetoclax base libera (750 mg) viene sospeso in 10 ml di tetraidrofurano sotto agitazione magnetica a temperatura e pressione ambiente. La sospensione viene successivamente disciolta ad una temperatura compresa tra 50-55 °C sotto agitazione magnetica fino a completa dissoluzione. La soluzione viene raffreddata a 25°C e lasciata in agitazione per almeno 12 ore fino a riottenere una sospensione. Il cristallo così ottenuto viene isolato per filtrazione. Il prodotto (forma cristallina α) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 1-3.
ESEMPIO 3
Venetoclax base libera (100 mg) viene sciolto in 2 ml di tetraidrofurano sotto agitazione magnetica per ca. un’ora, quindi filtrata su filtro Whatman 0.45 µm. Alla soluzione così ottenuta vengono aggiunti rapidamente 3 ml di acqua a temperatura ambiente a dare precipitazione del cristallo che viene recuperato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina α) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 1-3.
ESEMPIO 4
Venetoclax base libera (100 mg) viene sciolto in 2 ml di tetraidrofurano sotto agitazione magnetica per ca. un’ora, quindi filtrata su filtro Whatman 0.45 µm. Alla soluzione così ottenuta vengono aggiunti rapidamente 3 ml di acqua alla temperatura di 0-5°C a dare precipitazione del cristallo che viene recuperato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina α) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 1-3.
ESEMPIO 5
Venetoclax base libera (100 mg) viene sciolto in 2 ml di tetraidrofurano sotto agitazione magnetica per ca. un’ora, quindi filtrata su filtro Whatman 0,45 µm. Alla soluzione così ottenuta vengono aggiunti goccia a goccia 3 ml di acqua a temperatura ambiente a dare precipitazione del cristallo che viene recuperato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina α) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 1-3.
ESEMPIO 6
Venetoclax base libera (100 mg) viene sciolto in 2 ml di tetraidrofurano sotto agitazione magnetica per ca. un’ora, quindi filtrata su filtro Whatman 0,45 µm. Alla soluzione così ottenuta vengono aggiunti goccia a goccia 3 ml di acqua alla temperatura di 0-5°C a dare precipitazione del cristallo che viene recuperato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina α) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD riportati rispettivamente nelle Figure 1-3.
ESEMPIO 7
Venetoclax base libera (100 mg) viene sciolto in 2 ml di tetraidrofurano sotto agitazione magnetica per ca. un’ora, quindi filtrata su filtro Whatman 0,45 µm. A 3 ml di acqua viene aggiunta rapidamente la soluzione precedentemente ottenuta a temperatura ambiente a dare precipitazione del cristallo che viene recuperato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina α) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 1-3.
ESEMPIO 8
Venetoclax base libera (100 mg) viene sciolto in 2 ml di tetraidrofurano sotto agitazione magnetica per ca. un’ora, quindi filtrata su filtro Whatman 0,45 µm. A 3 ml di acqua viene aggiunta rapidamente la soluzione precedentemente ottenuta alla temperatura di 0-5°C a dare precipitazione del cristallo che viene recuperato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina α) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 1-3.
ESEMPIO 9
Venetoclax base libera (100 mg) viene sciolto in 2 ml di tetraidrofurano sotto agitazione magnetica per ca. un’ora, quindi filtrata su filtro Whatman 0,45 µm. A 3 ml di acqua viene aggiunta goccia a goccia la soluzione precedentemente ottenuta a temperatura ambiente a dare precipitazione del cristallo che viene recuperato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina α) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 1-3.
ESEMPIO 10
Venetoclax base libera (100 mg) viene sciolto in 2 ml di tetraidrofurano sotto agitazione magnetica per ca. un’ora, quindi filtrata su filtro Whatman 0,45 µm. A 3 ml di acqua viene aggiunta goccia a goccia la soluzione precedentemente ottenuta alla temperatura di 0-5°C a dare precipitazione del cristallo che viene recuperato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina α) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 1-3.
ESEMPIO 11
Venetoclax base libera (500 mg) viene sospeso in 10 ml di isopropanolo sotto agitazione magnetica per ca. 24 ore a temperatura ambiente. Il cristallo viene poi filtrato ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina β) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 5-7.
ESEMPIO 12
Venetoclax base libera (500 mg) viene sospeso in 10 ml di acetato d’etile sotto agitazione magnetica per ca. 24 ore a temperatura ambiente. Il cristallo viene poi filtrato ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina γ) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 9-11.
ESEMPIO 13
Venetoclax base libera (500 mg) viene sospeso in 10 ml di diossano sotto agitazione magnetica per ca. 24 ore a temperatura ambiente. Il cristallo viene poi filtrato ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina δ) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 13-15.
ESEMPIO 14
Venetoclax base libera (500 mg) viene sospeso in 10 ml di tertbutilmetiletere sotto agitazione magnetica per ca. 24 ore a temperatura ambiente. Il cristallo viene poi filtrato ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina ε) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 17-19.
ESEMPIO 15
Venetoclax base libera (500 mg) viene sospeso in 10 ml di eptano sotto agitazione magnetica per ca. 24 ore a temperatura ambiente. Il cristallo viene poi filtrato ed essiccato sotto vuoto. Il prodotto (forma cristallina θ) presenta spettro IR, tracciato DSC e diffrattogramma XPRD come riportati rispettivamente nelle Figure 21-23.
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. La forma cristallina α di Venetoclax caratterizzata da: - uno spettro IR che mostra picchi di assorbimento a 3385.4, 3326.3, 2917.4, 2846.2, 1161.1, 1605.8, 1523.6, 1410.8, 1343.7, 1236.8, 1168.2, 1141.6, 1089.9, 981.9, 904.9, 812.1, 763.6, 738.6, 662.2 ± 1,5 cm<-1>; - una curva DSC che mostra un picco endotermico a 142 ± 1°C; - un diffrattogramma XRPD comprendente i seguenti picchi: (2θ) : 4.61, 5.14, 5.44, 7.22, 7.98, 8.80, 9.21, 10.27, 10.95, 12.27, 13.84, 14.36, 15.15, 16.35, 17.96, 18.77, 20.02, 21.62, 24.91, 25.86, 29.19 ± 0.2°; - una percentuale di THF residuo compresa nell’intervallo di 0,05 - 0,4 moli per mole di Venetoclax.
- 2. La forma cristallina β di Venetoclax caratterizzata da: - uno spettro IR che mostra picchi di assorbimento a 3369.9, 3335, 2915.2, 2834.4, 1160.6, 1605.2, 1561.2, 1489.2, 1412.6, 1353.7, 1240.7, 1171, 1128.6, 1089.3, 980.3, 904.6, 864.8, 812.6, 768.9, 739, 681.9, 662.2 ± 1,5 cm<-1>; - una curva DSC che mostra un picco endotermico a 150.14 ± 1°C; - un diffrattogramma XRPD ottenuto alla lunghezza d’onda CuKα comprendente i seguenti picchi (2θ) : 5.2, 7.77, 9.07, 9.46, 9.96, 10.35, 10.83, 11.34, 12.28, 13.75, 14.28, 15.16, 15.58, 16.35, 17.08, 17.95, 18.22, 19.62, 20.86, 21.75, 22.78, 23.65, 24.20, 24.44, 25.07, 26.03, 29.27 ± 0.2°
- 3. La forma cristallina γ di Venetoclax caratterizzata da: - uno spettro IR che mostra picchi di assorbimento a 3348.5, 2909, 2843.1, 1685, 1605.7, 1561.2, 1524.3, 1431.1, 1345.4, 1298.9, 1237.3, 1164.7, 1140.9, 1090.9, 984.4, 903.9, 819.5, 762.7, 721.8, 661 ± 1,5 cm<-1>; - una curva DSC che mostra un picco endotermico a 143.14 ± 1°C; - un diffrattogramma XRPD ottenuto alla lunghezza d’onda CuKα comprendente i seguenti picchi (2θ) : 6.23, 7.04, 8.02, 9.27, 9.82, 10.65, 12.52, 14.32, 15.26, 16.17, 16.98, 17.49, 18.84, 19.32, 20.04, 21.32 ± 0.2°.
- 4. La forma cristallina δ di Venetoclax caratterizzata da: - uno spettro IR che mostra picchi di assorbimento a 3322.5, 3289.1, 2951.2, 2850.5, 1677.7, 1606.9, 1561, 1523, 1395, 1341.2, 1237.2, 1165.1, 1122.2, 1141.2, 1092.7, 1006.1, 982.4, 904.9, 871.5, 830.2, 762.6, 701.5, 658.7 ± 1,5 cm<-1>; - una curva DSC che mostra un picco endotermico a 150.62 ± 1°C e una percentuale di diossano residuo compreso nell’intervallo di 0,05 - 0,6 moli per mole di Venetoclax; - un diffrattogramma XRPD ottenuto alla lunghezza d’onda CuKα comprendente i seguenti picchi (2θ) : 5.46, 6.92, 7.63, 7.98, 9.78, 10.96, 11.59, 11.95, 13.39, 14.55, 15.01, 15.46, 15.91, 16.96, 17.47, 18.14, 18.62, 19.6, 19.92, 20.73, 21.54, 22.72, 23.19, 23.59, 24.91, 25.93, 26.39, 27.59, 28.26, 29.27, 30.33 ± 0.2°.
- 5. La forma cristallina ε di Venetoclax caratterizzata da: - uno spettro IR che mostra picchi di assorbimento a 3331.8, 2931.8, 2842.9, 1677.4, 1605, 1563.6, 1523.1, 1487.8, 1433.8, 1409.6, 1346.8, 1237.3, 1168.5, 1141.5, 1092.2, 984.7, 904.2, 872.1, 826.7, 762.9, 661.8 ± 1,5 cm<-1>; - una curva DSC che mostra un picco endotermico a 127.47 ± 1°C e una percentuale di terbutilmetiletere residuo compreso nell’intervallo di 0,05 – 0,4 moli per mole di Venetoclax; - un diffrattogramma XRPD alla lunghezza d’onda CuKα comprendente i seguenti picchi (2θ) : 4.85, 9.11, 10.8, 13.35, 16.98, 17.04, 18.06, 19.11, 20.45, 23.8, 25.64, 26.47 ± 0.2°.
- 6. La forma cristallina θ di Venetoclax caratterizzata da: - uno spettro IR che mostra picchi di assorbimento a 3331.5, 3307.2, 2927.8, 2846, 1713.8, 1664.9, 1562.2, 1523.6, 1606.3, 1485.9, 1393.2, 1345.1, 1236, 1169.3, 1141.8, 1097, 984.7, 905.9, 873.7, 854.1, 826.3, 762.9, 662.4 ± 1,5 cm<-1>; - una curva DSC che mostra un picco endotermico a 148.06 ± 1°C e una percentuale di eptano residuo compreso nell’intervallo di 0,05 - 0,5 moli per mole di Venetoclax; - un diffrattogramma XRPD alla lunghezza d’onda CuKα comprendente i seguenti picchi (2θ) : 4.61, 5.10, 5.44, 5.72, 6.80, 8.84, 9.21, 10.15, 10.90, 12.09, 12.64, 13.89, 14.53, 15.28, 16.19, 17.06, 17.69, 18.22, 19.25, 19.98, 21.32, 22.03, 22.90, 27.10 ± 0.2°.
- 7. Un processo per la preparazione della forma cristallina α di Venetoclax della rivendicazione 1 che comprende la dissoluzione di Venetoclax in tetraidrofurano, e una rimozione lenta del solvente per evaporazione ed eventualmente la ricristallizzazione da tetraidrofurano.
- 8. Un processo per la preparazione della forma cristallina β di Venetoclax della rivendicazione 2 che comprende la sospensione di Venetoclax in isopropanolo.
- 9. Un processo per la preparazione della forma cristallina γ della rivendicazione 3 che comprende la sospensione di Venetoclax in un solvente polare aprotico scelto fra acetato di etile, diclorometano o metiltetraidrofurano.
- 10. Un processo per la preparazione della forma cristallina δ di Venetoclax della rivendicazione 4 che comprende la sospensione di Venetoclax in diossano.
- 11. Un processo per la preparazione della forma cristallina ε della rivendicazione 5 che comprende la sospensione di Venetoclax in tertbutilmetiletere.
- 12. Un processo per la preparazione della forma cristallina θ della rivendicazione 6 che comprende la sospensione di Venetoclax in eptano.
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