IT201800005002A1

IT201800005002A1 - Composizioni comprendenti estratti di boswellia e butirrati

Info

Publication number: IT201800005002A1
Application number: IT102018000005002A
Authority: IT
Priority date: 2018-05-02
Filing date: 2018-05-02
Publication date: 2019-11-02

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:

“COMPOSIZIONI COMPRENDENTI ESTRATTI DI BOSWELLIA E BUTIRRATI”

La presente invenzione ha per oggetto composizioni comprendenti come ingredienti attivi acidi boswellici, incensolo e incensolo acetato o estratti che li contengono in combinazione con acido butirrico o suoi sali dieteticamente accettabili.

Le composizioni dell'invenzione sono utili per il trattamento di infiammazioni croniche dell’intestino.

STATO DELLA TECNICA

L’ecosistema intestinale regola numerose funzioni gastrointestinali. Ne fanno parte le cellule della mucosa, le cellule del sistema immunitario, neuroni, la microflora batterica che contiene circa 400-500 specie batteriche e i nutrienti ingeriti con gli alimenti. Si è compreso che alterazioni delle relazioni tra i vari componenti dell’ecosistema possono contribuire all’insorgenza di alcune patologie umane.

Ad esempio, una scorretta alimentazione o trattamenti farmacologici possono alterare l’equilibrio della flora intestinale, portando ad una crescita incontrollata di microrganismi patogeni. Se questa condizione si protrae nel tempo le mucose intestinali si infiammano e si manifestano episodi di colite e disturbi intestinali riconosciuti come sintomi del colon irritabile (IBS).

Dalla fermentazione attuata dagli enzimi batterici si formano acidi carbossilici a corta catena, in particolare acido propionico (C3), butirrico (C4), valerico (C5) oltre a metano, anidride carbonica e idrogeno.

La formazione degli acidi carbossilici porta ad una riduzione del pH nel tratto prossimale del colon che favorisce la crescita dei batteri che producono acido butirrico.

Studi condotti in vitro hanno dimostrato che l’acido butirrico regola il trasporto di fluidi, protegge i colonociti dalla stress ossidativo, influenza la motilità lungo il tratto gastrointestinale, modula la proliferazione cellulare e il differenziamento cellulare.

E’ stato dimostrato che il butirrato può avere effetti positivi sia sugli animali che negli esseri umani con il diabete di tipo 2.

E’ inoltre noto che pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali presentano ridotta produzione di butirrato a livello intestinale.

Furusawa Y1, et al. in “Commensal microbe-derived butyrate induces colonic regulatory T cells", Nature, 2013 Dec 19;504(7480):446-50 hanno identificato un meccanismo mediante il quale i batteri intestinali influenzano i processi messi in atto dal sistema immunitario per ridurre l’infiammazione. Il butirrato, un prodotto di scarto della digestione delle fibre alimentari ad opera dei batteri intestinali, fungerebbe da “interruttore” epigenetico in grado di stimolare il sistema immunitario attraverso l’induzione della produzione di cellule T regolatorie nell’intestino.

Lo studio ha mostrato che i topi sofferenti di colite presentavano un innalzamento dei livelli di cellule T regolatorie e un miglioramento della sintomatologia dopo somministrazione di butirrato come parte della loro dieta. L'acido butirrico svolge un ruolo di messaggero primario tra i batteri commensali e il sistema immunitario umano. In questa comprensione, la presenza di acido butirrico ad una appropriata concentrazione fisiologica nel colon viene interpretata dal corpo come informazione che l'equilibrio batterico non è disturbato, che riduce la risposta immunitaria e la tolleranza a migliaia di antigeni che rappresentano batteri commensali e, di conseguenza, impedisce l'inizio del processo infiammatorio (Louis P et al., Life in the gut: microbial responses to stress in the gastrointestinal tract. Sci Prog. 2010; 93:7-36).

L’acido butirrico aiuta il proliferare dei batteri buoni della flora batterica, e mantiene salubre la nostra mucosa intestinale; è un potente antinfiammatorio gastrico, e secondo Stephane Guyenet, uno dei maggiori esperti di obesità, l’acido butirrico riduce lo stress e spinge il corpo a bruciare i grassi, mantenendo viva e attiva la massa magra (Borycka-Kiciaket al., Butyric acid - a well-known molecule revisited, Prz Gastroenterol. 2017; 12(2): 83-89.).

Il butirrato di sodio è stato introdotto nel protocollo di trattamento dietetico nei pazienti con stoma (Krokowicz L et al., A prospective, descriptive study to assess the effectiveness of dietary and pharmacological strategies to manage constipation in patients with a stoma . Ostomy Wound Manage. 2015; 61:14-22).

La ricerca in un modello animale ha dimostrato che l'acido butirrico ha aumentato l'efficacia della peristalsi migliorando la contrattività del muscolo liscio del colon e regolando la neurotrasmissione, in particolare nei casi di peristalsi compromessa che accompagna la costipazione funzionale negli anziani (Bajka BH et al., Butyrylated starch increases large bowel butyrate levels and lowers colonic smooth muscle contractility in rats . Nut Res. 2010; 30:427-34).

L'acido butirrico influenza i meccanismi che regolano la peristalsi dello stomaco, la gravità dei processi infiammatori e i meccanismi di regolazione dell'asse del cervello-intestino (Marchesi JR et al., The gut microbiota and host health: a new clinical frontier , Gut. 2016;65:330-9).

La Boswellia, un vegetale appartenente alla famiglia delle Burseraceae, è una nota fonte di principi attivi naturali prevalentemente, ma non esclusivamente, antinfiammatori. La Boswellia è utilizzata in medicina tradizionale e ayurvedica per il trattamento del diabete e di alcune patologie cardiovascolari, dermatologiche e neurologiche. Agli acidi boswellici, i principali principi attivi della Boswellia, sono attribuite proprietà antinfiammatorie, antireumatiche e antidolorifiche: estratti di Boswellia sono stati per esempio proposti per il trattamento di artrosi e artrite reumatoide.

Numerosi studi scientifici hanno dimostrato che gli acidi boswellici possono essere utili nel trattamento sia del morbo di Crohn che nella colite ulcerosa. (Ren J et al., J Nat Prod. 2015 Oct 23;78(10):2322-31; Cembranoids from the Gum Resin of Boswellia car ter ii as Potential Antiulcerative Colitis Agents; Hartmann RM et al., Phytother Res. 2014 Sep; 28(9):1392-8; Boswellia serra ta has beneficial anti-inflammatory and antioxidant properties in a model of experimental colitis; Hartmann RM et al., Dig Dis Sci. 2012 Aug; 57(8):2038-44; Effect of Boswellia serra ta on antioxidant sta tus in an experimental model of colitis ra ts induced by acetic acid; Latella G et al., Eur J Clin Invest. 2008 Jun; 38(6):410-20; Prevention of colonic fibrosis by Boswellia and Scutellar ia extracts in ra ts with colitis induced by 2,4,5-tr initrobenzene sulphonic acid. Al-Yasiry AR et al.,Postepy Hig Med Dosw 2016 Jan 4;70:380-91; Frankincense--therapeutic properties).

L’efficacia dei farmaci convenzionalmente utilizzati in queste patologie è stata confrontata con quella di estratti standardizzati di Boswellia. Nel caso specifico del morbo di Crohn il farmaco di riferimento è la mesalazina, un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) che esercita un’azione localizzata a livello dell’apparato gastrointestinale. Madisch A et al. (Int J Colorectal Dis. 2007 Dec;22(12):1445-51:Boswellia serra ta extract for the treatment of collagenous colitis. A double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter tria l) hanno messo in evidenza che gli estratti di Boswellia hanno un’efficacia paragonabile a quella della mesalazina.

Descrizione dell’invenzione

Si è ora trovato che l’associazione dei componenti attivi della Boswellia sacra , acidi boswellici, incensolo acetato ed incensolo, con acido butirrico o suoi sali determina effetti sinergici; gli acidi boswellici e gli incensoli controllano infatti l’infiammazione, mentre l’acido butirrico favorisce il ripristino delle condizioni fisiologiche ideali per il proliferare della flora batterica intestinale simbiotica dell’intestino.

L’invenzione ha pertanto per oggetto composizioni comprendenti acidi boswellici, incensolo ed incensolo acetato o estratti che li contengono in combinazione con acido butirrico o suoi sali dieteticamente accettabili, utili per il trattamento di infiammazioni croniche dell’intestino.

L’estratto di Boswellia sacra , disponibile in commercio da più fonti, è la fonte preferita di acidi boswellici ed incensoli. E’ un estratto fluido di gommoresine di Boswellia sacra contenente ≥40 g/Kg di acido acetil-11-cheto-β-boswellico (AKBA) e ≥ 30 g/Kg di acido β-boswellico (β-BA), acido α-boswellico (α-BA) e acido cheto-β-boswellico (KBA). La frazione volatile contiene i diterpeni cembranici incensolo e incensolo acetato in quantità ≥ 65 g/Kg.

Detti componenti dell’estratto di Boswellia agiscono in modo selettivo sui recettori dell’infiammazione e sul sistema immunitario: l'incensolo acetato (tipico della B. sacra) è un agonista selettivo di TRPV3 in grado di stimolare l’influsso di calcio mediato da TRPV3, mentre l’incensolo è un potente inibitore di STAT3 indotta da IL-6 e un potente attivatore di NF-kB.

Gli acidi boswellici AKBA, α-BA, β-BA e KBA hanno una dimostrata attività sulla 5-lipossigenasi e sulle PGE.

Gli effetti del butirrato sul sistema immunitario sono mediati dall'inibizione dell'istone deacetilasi di classe I e dall'attivazione dei suoi bersagli recettori accoppiati a proteine G: NIACR1 (GPR109A), FFAR2 (GPR43) e FFAR3 (GPR41).

L'attività antiinfiammatoria degli acidi boswellici e dell’AKBA in particolare, l'interazione con TRPV3 dell'incensolo acetato e con STAT3 dell'incensolo unite all'inibizione dell'istone deacetilasi e all'attivazione delle proteine G da parte del butirrato determinano effetti sinergici utili ai fini della riduzione e del controllo dei processi infiammatori intestinali.

Le composizioni dell’invenzione sono preferibilmente adatte alla somministrazione orale, ad esempio in forma di compresse, capsule o granulati gastroresistenti.

L’estratto di Boswellia è tipicamente presente in quantità da 100 a 800 mg, mentre l’acido butirrico, preferibilmente butirrato di sodio , è presente in quantità da 100 a 1000 mg. Le composizioni dell’invenzione possono essere somministrate da una a tre volte al giorno, preferibilmente due volte al giorno. Le composizioni dell’invenzione potranno essere preparate secondo metodi convenzionali, come quelli descritti in “Remington’s Pharmaceutical Handbook”, Mack Publishing Co., N.Y., USA, utilizzando eccipienti quali solubilizzanti, disgreganti, stabilizzanti, diluenti, regolatori di pH, polimeri gastro-resistenti, conservanti, aromi, coloranti.

Si riportano di seguito, a titolo di esempio, le composizioni quantitative di compresse e capsule gastroresistenti.

ESEMPIO N°1

Forma Farmaceutica: Compresse

Ingredienti:

Boswellia sacra (Boswellia Carter i Birdw., resina, gummi estratto secco): 200 mg

Butirrato di sodio: 375 mg corrispondente a 307 mg di acido butirrico. Agenti di carica:

Cellulosa microcristallina, Sorbitolo

Agenti di rivestimento:

Gomma lacca, idrossipropilmetilcellulosa, Cellulosa microcristallina, Acidi grassi

Antiagglomeranti:

Biossido di silicio, Sali di magnesio degli acidi grassi, Acidi grassi Stabilizzante:

Glicerolo

Colorante:

Biossido di titanio

Aroma:

vario

ESEMPIO N°2

Forma Farmaceutica: Compresse

Ingredienti:

Boswellia sacra (Boswellia Carter i Birdw., resina, gummi estratto secco): 400 mg

Butirrato di sodio: 750 mg corrispondente a 614 mg di acido butirrico. Agenti di carica:

Cellulosa microcristallina, Sorbitolo

Agenti di rivestimento:

Antiagglomeranti:

Glicerolo

Colorante:

Biossido di titanio

Aroma:

vario

ESEMPIO N°3

Forma Farmaceutica: Compresse

Ingredienti:

Boswellia sacra (Boswellia Carter i Birdw., resina, gummi estratto secco); 100 mg

Butirrato di sodio: 187 mg corrispondente a 153 mg di acido butirrico. Agenti di carica:

Cellulosa microcristallina, Sorbitolo

Agenti di rivestimento:

Antiagglomeranti:

Glicerolo

Colorante:

Biossido di titanio;

Aroma:

vario

ESEMPIO N°4

Forma Farmaceutica: Capsule Gastroresistenti

Ingredienti:

Butirrato di sodio: 750 mg corrispondente a 614 mg di acido butirrico Antiagglomeranti:

Biossido di silicio

Magnesio stearato

ESEMPIO N°5

Forma Farmaceutica: Capsule Gastroresistenti

Ingredienti:

Butirrato di sodio: 375 mg corrispondente a 307 mg di acido butirrico.

Antiagglomeranti:

Biossido di silicio

Magnesio stearato

ESEMPIO N°6

Forma Farmaceutica: Capsule Gastroresistenti

Ingredienti:

Butirrato di sodio: 187 mg corrispondente a 153 mg di acido butirrico.

Antiagglomeranti:

Biossido di silicio

Magnesio stearato

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizioni comprendenti acidi boswellici, incensolo, incensolo acetato, o estratti che li contengono in combinazione con acido butirrico o suoi sali dieteticamente accettabili.
2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 comprendenti estratto di Boswellia sacra e acido butirrico o suoi sali dieteticamente accettabili.
3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 in forma di compresse, capsule o granulati gastroresistenti.
4. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 3 comprendenti da 100 a 800 mg di estratto di Boswellia e da 100 a 1000 mg di acido butirrico o i suoi sali dieteticamente accettabili.
5. Composizioni delle rivendicazioni 1-4 per uso nel trattamento di infiammazioni croniche dell’intestino.