[go: up one dir, main page]

HUT71886A - 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide derivatives, pharmaceutical compositions containing-them and process for producing them - Google Patents

4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide derivatives, pharmaceutical compositions containing-them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT71886A
HUT71886A HU9500138A HU9500138A HUT71886A HU T71886 A HUT71886 A HU T71886A HU 9500138 A HU9500138 A HU 9500138A HU 9500138 A HU9500138 A HU 9500138A HU T71886 A HUT71886 A HU T71886A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
methyl
piperidinyl
propyl
Prior art date
Application number
HU9500138A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500138D0 (en
Inventor
Georges Henri Paul Daele
Josepha Eduarda Maria F Leysen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU9500138D0 publication Critical patent/HU9500138D0/hu
Publication of HUT71886A publication Critical patent/HUT71886A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

N-(3-Hidroxi-4-piperidinil)-benzamid-származékokat, amelyek gyomorés bélrendszer motilitást fokozó hatással rendelkeznek, írnak le a 4 962 115 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A japán A-2-104572 számú közrebocsátási iratban szintén benzamidszármazékokat írnak le, amelyek az emésztőtraktust allergizáló hatással rendelkeznek. Az A-0 278 173 számú európai közrebocsátási irat benzoesavak többek között heterociklusos származékait foglalja magában, amelyeket 5-HT3 antagonista hatásuk révén depresszió kezelésére használnak. A találmány szerinti vegyületek szerkezete az előbbiekétől eltérő, és a találmány tárgyát képező vegyületek meglepő módon igen jelentős affinitással bírnak az 5-HT2 receptorok iránt, amelyeken erős és specifikus antagonista hatást fejtenek ki.
A találmány közelebbről (I) általános képletü vegyületekre és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóikra és sztereoizomer formáikra vonatkozik, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2jelentése halogénatom;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénalkilcsoport, halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá NR4R5 együttes jelentése azidocsoport; és
Alk jelentése 2-4 szénatomos alkándiil-csoport.
A fentiekben és a továbbiakban halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent; 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes és elágazó szénláncú telített 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot, például metil-, etil-, propil-, butilcsoportot, 1-metil-etil-csoportot, 2-metil-propil-csoportot és más • « « ezekhez hasonló csoportot jelent; 2-4 szénatomos alkándiil-csoport kétvegyértékű egyenes vagy elágazó szénláncú 2-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot, például 1,2-etándiil-csoportot, 1,3-propándiil-csoportot, 1,4-butándiil-csoportot és ezek elágazó izomerjeit jelenti.
A sztereokémiái izomer forma elnevezés a fentiekben és az alábbiakban egyaránt az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges sztereoizomer formáját jelenti. Abban az esetben, ha azt külön nem említjük vagy jelezzük, úgy a vegyületek kémiai képlete az összes lehetséges sztereokémiái izomer formára, továbbá az alapszerkezet összes diasztereomer és enantiomer formákat tartalmazó keverékekre vonatkozik. Közelebbi megjelöléssel az aszimmetria (sztereogenetikus) centrumok R- vagy S-konfigurációval rendelkezhetnek. A találmány köre mind az egyedi sztereokémiái izomer formákra, mind pedig azok keverékeire kiterjed. Továbbá megjegyezzük, hogy abban az esetben, ha enantiomerek keverékei vannak jelen, úgy azok a klasszikus reszolválási módszerekkel elkülöníthetők, így például alkalmas királis savval képzett savaddíciós sóik frakcionált kristályosításával vagy királis fázison végzett kromatográfiával választhatók el.
A fentiekben említett farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók az (I) általános képletű vegyületek olyan terápiásán hatásos nemtoxikus savaddíciós sóformáit jelentik, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek képezni képesek E sókat célszerűen olyan módon állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületek bázis formáját megfelelő savakkal kezeljük; így szervetlen savakat, például halogén-hidrogénsavat, így klór-hidrogénsavat, bróm-hidrogénsavat és ehhez hasonló savakat, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat és más egyéb hasonló savat; vagy szerves savakat, így ecetsavat, • · · · • · · · · · · • 4 · · • · · · » ♦ hidroxi-ecetsavat, propionsavat, 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, etándisavat, propándisavat, bután-disavat, (Z)-2-buténdisavat, (E)-2-buténdisavat, 2-hidroxi-butándisavat, 2,3-dihidroxi-butándisavat, 2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfbnsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat, ciklohexán-szulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat és más ezekhez hasonló savakat alkalmazhatunk. Egy a sóképzéssel ellentétes folyamatban a sóból szabad bázisformát képezhetünk lúggal végzett kezeléssel. A savaddíciós só elnevezés kiterjed mindazokra a hidrátokra és oldószeraddíciós formákra, amelyeket az (I) általános képletü vegyületekből képezni lehet. Ilyenek például a hidrátok, alkoholátok vagy más ezekhez hasonló oldószeraddíciós formák.
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy ahol az NR4R5 képletü csoport azidocsoportot jelent. Igen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben az R2 és R3 csoportok a fenoxirész 2- és 4-helyzetéhez kapcsolódnak; e vegyületek közelebbről az R2 helyén 4-fluoratomot; és/vagy Alk helyén 1,3-propán-diil-csoportot tartalmaznak.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése halogénatom.
Előnyös vegyületek az alábbiak:
4-amino-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-5-jód-2-metoxi-benzamid;
4-amino-5-klór-N-{-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid;
• · · • ·
4-amino-5-bróm-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid;
4-amino-N-{ l-[3-(2-bróm-4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-5-klór-2-metoxi-benzamid;
4-amino-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid;
4-azido-5-klór-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid;
4-azido-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-metil-4-piperidinil}-5-jód-2-metoxi-benzamid;
4-azido-5-bróm-N-{ l-[3-(4-4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid;
és mindezek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói.
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket általában a szakirodalomban ismert N-acilezési módszerekkel állíthatjuk elő. így például egy (II) általános képletű intermediert egy (III) általános képletű karbonsavval vagy annak egy alkalmas reaktív származékával, így egy acil-halogeniddel, szimmetrikus vagy kevert anhidriddel és ezekhez hasonló más származékokkal acilezünk. E reaktív funkciós származékokat a szakirodalomban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, és azokat generálhatjuk in situ, vagy kívánt esetben elkülöníthetjük és a (II) általános képletű intermedierrel végzett reakció előtt azokat további tisztításnak vethetjük alá. Egy másik megoldás szerint olyan módon járunk el, hogy a (II) és (III) általános képletű intermediereket egy alkalmas, amidvegyületek képzésére képes reagens jelentétében • · · • · • ··· kapcsoljuk, ilyen reagens például a diciklohexil-karbodiimid, 2-klór-l-metil-piridinium-jodid, l,l-karbonil-bisz(lH-imidazol) és más ilyen típusú reagensek. A reakciót az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol, miként a továbbiakban is, R1, R2, R3, R4, R5 és Alk jelentése azonos az (I) általános képletre fentiekben megadott jelentésekkel, hacsak jelentésüket külön nem definiáljuk.
Az N-acilezési reakciót célszerűen olyan módon végezzük, hogy a reaktánsokat előnyösen egy a reakció szempontjából inért oldószerben, így például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban; valamilyen aromás szénhidrogénben, például metil-benzolban; éter-típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy más ezekhez hasonló oldószerben keverjük. A reakció során keletkező vizet vagy savat ismert módszerekkel, így például azeotrópos desztillációval, sóképzéssel vagy más ezekhez hasonló módszerekkel távolíthatjuk el. A reakció során felszabaduló sav megkötése céljából egy alkalmas bázist, például Ν,Ν-dietil-etánamint, piridint vagy N,N-dimetil-4-amino-piridint adhatunk a reakcióelegyhez. Továbbá, a reakciósebesség növelése érdekében, az acilezési reakciót előnyösen a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, különösen a reakcióelegy visszafolyási hőmérsékletén végezhetjük.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket olyan módon is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletü intermediert egy (IV) általános képletü reagenssel N-alkilezünk. A reakciót a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol a (IV) általános képletben W jelentése valamilyen megfelelő reaktív távozó csoport, például egy halogénatom, így klóratom, vagy valamilyen szulfonátcsoport, például 4-metil-benzolszulfonát-csoport. Az N-alkilezési • · · · • · · • · · « · * ··· · ·· ·· ·· reakciót előnyösen olyan módon végezzük, hogy a reaktánsokat a reakció szempontjából inért oldószerben keverjük; alkalmas oldószerek például: aromás szénhidrogének, például metil-benzol; alkoholok, például 1-butanol; ketonok, például 4-metil-2-pentanon; étertípusú oldószerek, például tetrahidrofurán, dipoláris aprotikus oldószerek, például N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid; vagy ezen oldószerek keverékei. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékletérték lehet. A reakcióelegyhez a reakció során képződő sav megkötése céljából adott esetben egy alkalmas bázist, például nátrium- vagy kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy N,N-dietil-etán-amint adhatunk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá olyan módon is, hogy egy (VI) általános képletü fenolt egy (VII) általános képletű alkilezőszerrel önmagában ismert O-alkilezési módszer szerint alkilezünk. A reakciót a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A szóbanforgó O-alkilezési reakciót előnyösen a (IV) általános képletű vegyületeknek (V) képletű vegyületekkel végzett reakciójában alkalmazott reakciókörülmények között végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá a megfelelő 2-hidroxi-benzamid-származékok metilezésével is előállíthatjuk.
Valamely (I) általános képletű vegyületből funkciós csoportok ismert átalakítási módszereivel egy másik (I) általános képletű vegyületet is előállíthatunk. Ez esetben az a)-e) módszerek szerint járhatunk el.
a) Az R4 és R5 csoportok helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekből NR4R5 csoport helyén azidocsoportot tartalmazó • · · · * * • ···« · ··♦ • · · · ♦ * g ... · .. ·· ·· (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, olyan módon, hogy egy R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet salétromossavval kezelünk, és a kapott diazónium-származék intermediert valamilyen aziddal, pl. nátrium-aziddal reagáltatjuk. A reakciót a reaktánsok keverésével, inért oldószerben, pl. vízben, valamilyen alkoholban - így metanolban vagy etanolban -, vagy egy éter-típusú oldószerben - így tetrahidrofuránban -, adott esetben egy sav, pl. klór-hidrogén, bróm-hidrogén vagy ecetsav vagy propánsav jelentétében, hajtjuk végre.
b) Az R4 és R5 csoportok helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből R4 és/vagy R5 csoportok helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó származékok ismert N-alkilezési módszerekkel állíthatók elő.
c) Az R1 helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek állíthatók elő ismert módon végrehajtott hidrogenolízissel. így például a hidrogénezést keveréssel és kívánt esetben melegítéssel, a reakció szempontjából inért oldószerben, hidrogén és egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós palládium-katalizátor vagy más ehhez hasonló katalizátor jelentétében végezzük. Célszerűen a reakcióelegyhez egy alkalmas bázist, például kalcium-oxidot, kálium-acetátot vagy Ν,Ν-dietil-etánamint, vagy ezekhez hasonló bázist is adunk.
d) Az R1 csoport helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből az R1 csoport helyén halogénatomot tartalmazó származékok állíthatók elő ismert halogénezési módszerekkel. A halogénezési reakciót egy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű « · · « «·« · • · · · · • · · ·· vegyület és egy halogén, például bróm vagy klór, valamely alkalmas oldószerben, például vízben vagy egy szerves savban, így ecetsavban, vagy ezekhez hasonló oldószerben, végzett keverésével hajtjuk végre. Adott esetben katalizátort is alkalmazhatunk, például vasat, vas(III)-kloridot, vas(III)-bromidot vagy ezekhez hasonló más katalizátort adunk a reakcióelegyhez. A halogénezést végezhetjük továbbá N-halogénamidok, pl. N-klór-szukcinimid vagy N-bróm-szukcinimid, alkalmazásával egy a reakció szempontjából inért oldószerben; oldószerként például acetonitrilt vagy valamilyen éter-típusú oldószert, pl. 1,4-dioxánt, tetrahidrofuránt, vagy ezekhez hasonló oldószert használunk.
e) Az R1 csoport helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből ismert halogén-csere reakciókkal R1 helyén egy másik halogénatomot tartalmazó származékot is előállíthatunk.
A fentiekben ismertetett reakciókban intermedierként szereplő vegyületeket az alábbi módszerekkel vagy a szakirodalomban leírt módszerekkel állíthatjuk elő. így pl. a (II) általános képletű intermediereket (VIII) általános képletű, megfelelően védett piperidineknek (IV) általános képletű intermedierekkel, a (IV) és (V) képletű vegyületek reakciójára fentiekben leírt körülményei között, végzett reakciójával, majd a védőcsoportnak az eltávolításával állíthatjuk elő. A reakciót a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Azokat a (III) általános képletű intermediereket, amelyek képletében R1 jelentése halogénatom, egy amino-metoxi-benzoesav halogénezésével állíthatjuk elő; a reakciót a fentiekben leírt halogénezési módszerekkel végezhetjük.
• · · · · · « · te* · ··· • * · · · « ««· « ·» «* »·
A találmány szerinti vegyületek igen jelentős mértékben specifikus 5-HT2-receptor antagonista hatással rendelkeznek, miként azt a 7. farmakológiái példában illusztráljuk. E hatásuknak köszönhetően, különféle, túlzott mértékű szerotonin felszabadulással kapcsolatos állapot kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületeknek ezenfelül perifériás farmakológiai hatásuk centrális hatásuknál erősebb. Ily módon alkalmasak tüdőszövetben és véredényekben, artériákban és vénákban egyaránt, szerotonin által kiváltott kontrakció gátlásában (ezt a 8. farmakológiai példában mutatjuk be).
Továbbá ismeretes, hogy 5-HT2 receptor antagonisták pszichózis, agresszív viselkedés, szorongás, depresszió és migrén leküzdésében is hatásosak.
A találmány szerinti vegyületek, a hasznos farmakológiai tulajdonságaikra tekintettel, adagolásra szánt különféle gyógyszerkészítményekké formulálhatók. E gyógyszer-formulákat vagy készítményeket újaknak tekintjük, és ennek megfelelően maguk a készítmények és előállításuk szintén a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket olyan módon állítjuk elő, hogy hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületnek hatásos mennyiségben vett savaddíciós sóját vagy bázis formáját az adagolási mód szerint megválasztott, különféle gyógyászatiig elfogadható vivőanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti készítményekből célszerűen egységdózis formákat képezünk, amelyek alkalmasak, előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális injekciós adagolásra. Például orális adagolásra alkalmas készítmények előállításához • ·· · ♦ · · · bármilyen szokásos gyógyászati segédanyagot alkalmazhatunk; ilyenek például: víz, glikolok, olajok, alkoholok és ezekhez hasonlók az orális folyadék készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok esetében; illetve a szilárd vivőanyagok, mint például keményítők, cukrok, agyag, síkosítószerek, kötőanyagok és szétesést fokozó szerek, valamint hasonló segédanyagok a por, pilula, kapszula és tabletta készítmények esetében. A legelőnyösebb orális dózis-egység formák a tabletta és kapszula készítmények adagolásuk egyszerűségének köszönhetően; ez esetben értelemszerűen szilárd gyógyászati vivőanyagokat használunk. Parenterális készítmények esetében vivőanyagként általában steril vizet, legalábbis legnagyobb részben, alkalmazunk, jóllehet egyéb segédanyag, így pl. oldódást fokozó anyag is alkalmazható. Injekciós oldatok, például vivőanyagként sóoldatot, glükóz oldatot vagy ezek keverékét tartalmazhatják. Injekciós szuszpenziós készítményeket megfelelő folyékony vivőanyagok, szuszpendáló szerek és ezekhez hasonló más segédanyagok alkalmazásával készíthetünk.
A találmány szerinti vegyületek a fentiekben megadott állapotok leküzdésére gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazása, illetve kezelési mód abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, gyógyászatilag elfogadható sóját vagy valamely sztereoizomerjét az adott, szerotonin által médiáit állapotok leküzdésére alkalmas mennyiségben adagoljuk. Általában a hatásos mennyiség 0,1 és 100 mg/testtömeg-kg közötti, előnyösen 1 és 20 mg/testtömeg-kg közötti menynyiség. Természetesen a megadott hatásos mennyiség csökkenthető vagy növelhető a kezelt személy válaszreakciójának függvényében és/vagy a találmány szerinti vegyületeket alkalmazó orvos megítélése szerint.
A találmány szerinti vegyületek 5-HT2 receptorok iránt megmutatkozó jelentős mértékű specifitásuknak köszönhetően alkalmasak receptorok, különösen 5-HT2 receptorok megjelölésére és azonosítására is. Ennek érdekében, a találmány szerinti vegyületeket jelzéssel kell ellátni, célszerűen, a molekula egy vagy több atomjának radioaktív izotóppal való cseréje révén. Előnyös jelzett vegyületek például az R1 helyén radioaktív halogénatomot tartalmazó vegyületek. Elvileg bármely, halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület alkalmas lehet radioaktív jelzésre azáltal, hogy a halogénatomot alkalmas izotóppal helyettesítjük. Ebből a szempontból megfelelő radioaktív halogénizotópok például a radioaktív jodidok, így pl. 122I, 123I, 125I, 131I; radioaktív bromidok, így például 75Br, 76Br, 77Br és 82Br; valamint radioaktív fluoridok, például 18F. A radioaktív halogénatomot megfelelő halogén-csere reakcióval, vagy az (I) általános képletű vegyületek halogénszármazékainak előállítására alkalmas fentiekben ismertetett módszerek segítségével építhetjük be. Előnyös jelzett vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 egy radioaktív halogénatomot, különösen 123I, 125I, 75Br, 76Br, 77Br és 18F atomot jelent.
Előnyös radiojelzett vegyületek továbbá a formálisan egy hidrogénatommal, tríciumatommal vagy egy szénatomnak ‘'C-atommal történő helyettesítésével nyert vegyületek. A '’C-atom beépítését célszerűen egy (I) általános képletű vegyület N-alkilezésével végezzük, amikoris egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 és/vagy R5 jelentése hidrogénatom egy UC-atommal jelzett alkilezőszerrel reagáltatunk; vagy olyan módon, hogy egy
2-hidroxi-benzamid-származékot egy nC-atommal jelzett alkilező ágenssel
O-alkilezünk.
• · ·
Fentiek alapján, a szóbanforgó (I) általános képletű radiojelzett vegyületeket biológiai mintában 5-HT2 receptorok specifikus jelölésére alkalmazhatjuk. A jelölés magában foglalja:
a) egy (I) általános képletű vegyület radiojelzését;
b) a kapott radiojelzett vegyület biológiai mintához való hozzáadását, majd
c) a jelzett vegyület sugárzásának detektálását.
A 'biológiai minta' kifejezést minden biológiai eredetű anyagra/mintára kiterjedően használjuk. Közelebbről, vonatkozik: szövei mintákra, plazmavagy testfolyadékokra, valamint állatokra, különösen állatokra vagy állati részekre, például szervekre.
Radiojelzett (I) általános képletű vegyületek alkalmasak továbbá vegyületek szűrésére (szkrínelésére) azt eldöntendő, hogy a teszt-vegyület rendelkezik-e 5-HT2 receptorokhoz való kötődés képességével. Az, hogy a vizsgálandó vegyület egy (I) általános képletű vegyületet az 5-HT2 receptor agonista vagy antagonista vagy kevert agonista/antagonista képességét fejezi ki. In vivő körülmények között a vizsgálatot úgy végezzük, hogy a radiojelzett vegyületet megfelelő készítmény formájában adagoljuk valamilyen állatnak, különösen egy melegvérű állatnak, majd az adott radiojelzett vegyület helyét leképezési technikák, pl. ’Egy-foton emissziós számítógépes tomográfiával' (idegen elnevezéssel, ’Single Photon Emission Computered Tomography, rövidítve: SPECT) alkalmazásával meghatározzuk. így e módszerekkel az 5-HT2 receptorok eloszlását a testben, és 5-HT2 receptorokat tartalmazó szervekben, pl. az agyban, képileg megjeleníthetjük. Valamely szerv ily módon való képi leképezése, amely egy 5-HT2 recep torokhoz kötődő (I) általános képletű radiojelzett vegyület adagolását és a jelzett vegyület sugárzásának detektálását foglalja magában, szintén a találmány tárgyát képezi.
Az (I) általános képletű (radioaktív) vegyületek, különösen azok, amelyek azidocsoportot tartalmaznak, fotoaffinitási jelzésre és affinitás kromatográfíában is alkalmazhatók.
A fotoaffinitás-jelzés során a jelző vegyület, amely fotoérzékeny azidocsoporttal rendelkezik, receptorral képzett komplexének ultraibolya fénnyel való besugárzás hatására kovalensen kötődik a receptorhoz. A besugárzás az azidocsoport fotolítikus bomlását indukálja és a képződő nagy reakcióképességű gyökök hozzákötődnek kovalensen a receptorhoz. A receptor és a jelző vegyület között így létrejövő irreverzibilis kovalens kötés lehetővé teszi a receptor jellemzését és detektálását. Ezen túl, a receptor aktuális ligandum-kötőhelyét is azonosítani lehet a módszerrel.
Az affinitás kromatográfíában először a jelző vegyületeket (idegen szóval: markert) egy szilárd hordozóhoz, előnyösen kovalensen, hozzákötjük, majd ezt használjuk stacioner fázisként a receptor (amelyhez a jelző vegyület specifikusan kötődik) kromatográfiás tisztítására. A tisztítást oly módon végezzük, hogy a receptort tartalmazó oldatot a vegyülettel jelölt stacioner fázist tartalmazó oszlopon áteresztjük. Az oldatból a receptor szelektíven kivonódik a stacioner fázisra kötődve, majd onnan egy a jelző vegyületet tartalmazó oldattal átmosva az oszlopot, eluálható.
Az (I) általános képletű vegyületek fentiekben ismertetett alkalmazása szintén a találmány tárgyát képezik.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
A. Intermedierek előállítása
1. példa
a) (1) intermedier előállítása
18,5 g N-{l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-acetamid és 310 ml koncentrált sósav elegyét keverés és visszafolyatás közben 24 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd mintegy 100 ml térfogatra betöményítjük, és hűtés közben nátrium-hidroxiddal pH-ját 14-re állítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiával (eluálószer: CHC13:CH3OH(NH3) 96:4 térfogat szerint) tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluálószert lepároljuk. Az így kapott maradékból hidrogénkloridsót készítünk 2-propanolban. A sót szűréssel elkülönítjük, 2-propanolból átkristályosítjuk, majd vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 6,4 g (29 %) l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propiI]-4-metil-4-piperidin-amin-dihidroklorid-monohidrát vegyületet kapunk, o.p.: 161,0 °C.
b) (2) intermedier előállítása
35,84 g l-(3-klór-propoxi)-4-fluor-benzol, 33 g N-(4-metil-4-piperidinil)-acetamid-monohidroklorid, 54 ml N,N-dietil-etánamin, 0,1 g kálium-jodid és 1000 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét másfél órán át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert lepároljuk. A kapott maradékot nátrium-karbonát vízzel készített oldatában felvesszük, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist egymás után kétszer vízzel, kétszer vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, ···· «« ··.«· « ··· · ♦ « V · ·
4« 9 · majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiával (eluálószer: CHCI3CH3OH 95:5 térfogat szerint) tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és az eluálószert lepároljuk. A kapott maradékot 2,2'-oxi-bisz(propán)-ból kristályosítjuk, a kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így 20,93 g N-{ 1-(3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-acetamid vegyületet kapunk, o.p.: 103,4 °C.
c) (3) intermedier előállítása g N-[l-(fenil-metiI)-4-metil-4-piperidinil]-acetamid-hidroklorid 400 ml metanollal készített oldatát közönséges nyomáson szobahőmérsékleten 5 g 10 %-os szénhordozós palládium-katalizátoron hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvitele után a katalizátort szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet bepároljuk. így 11,8 g N-[4-metil-4-piperidinil]-acetamid-hidroklorid vegyületet kapunk, o.p.: 230-233 °C.
d) (4) intermedier előállítása g 4-metil-l-(fenil-metil)-4-metoxi-piperidinol 15 ml acetonitrillel készített 70 °C hőmérsékletű oldatához keverés közben 55 ml koncentrált kénsavat csepegtetünk, miközben a reakcióelegyet hűtjük Az adagolás után a keverést szobahőmérsékleten további 20 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet tört jégre öntjük, majd kálium-karbonáttal semlegesítjük, végül 15 %-os kálium-hidroxid-oldattal erősen meglugosítjuk. A szabad bázist etil-acetáttal extraháljuk, majd a vizet fázist kálium-hidroxiddal telítjük, majd az oldatot etil-acetáttal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A félszilárd maradékot l,l'-oxi-bisz(etán) oldószerrel kezeljük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűr ··· • V • · • · · lethez 2-propanont adagolunk mindaddig, míg tiszta oldatot nem kapunk. Ezután az oldatba hidrogén-kloridot vezetünk. A kivált szilárd sót szűréssel elkülönítjük és 2-propanolból átkristályosítjuk. így 21,5 g N-[ 1-fenil-metil)-4-metil-4-piperidinil]-acetamid-hidroklorid vegyületet kapunk, o.p.: 288-289 °C.
2, példa (5) intermedier előállítása g 4-amino-2-metoxi-benzoesav 75 ml 1,4-dioxánnal készített 25 °C hőmérsékletű oldatához keverés közben 6,9 g porított l-jód-2,5-pirrolidindiont adunk. A reakcióelegyet 105 °C hőmérsékleten olajfürdővel keverés közben 3 órán át melegítjük. Ezután 300 ml vizet adunk hozzá, majd a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. így 4,3 g (48,9 %) 4-amino-5-jód-2-metoxi-benzoesavat kapunk, o.p.: 180,6 °C.
B. Végtermékek előállítása
3. példa (1) számú vegyület előállítása
3,5 g (5) intermedier 40 ml diklór-metánnal készített oldatához 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 1,3 g Ν,Ν-dietil-etánamint csepegtetünk. 10 perc keverés után 1,3 g etil-karbonokloridátot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük, majd 2,7 g (1) intermedier 35 ml diklór-metánnal készített oldatát 10 °C-on hozzáadagoljuk. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel, 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, végül lepároljuk. A kapott olajos maradékot acetonitril és víz elegyéből kristályosítjuk, majd a terméket szűréssel elkülönítjük és • · szárítjuk. így 2,05 g (37,8 %) N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidil}-5-jód-2-metoxi-benzamid vegyületet kapunk, o.p.: 143,5 °C.
A fentiekben ismertetett módon eljárva az alábbi vegyületek állíthatók elő:
4-amino-5-klór-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid; o.p.: 118,0 °C [(2) számú vegyület];
4-amino-5-bróm-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid; o.p.: 139,7 °C [(3) számú vegyület]; és
4-amino-N-{ l-[3-(2-bróm-4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-5-klór-2-metoxi-benzamid; o.p.: 156,9 °C [(4) számú vegyület].
4, példa (5) számú vegyület előállítása g (3) számú vegyület, 2 g kalcium-oxid 100 ml metanollal készített oldatát 2 g 10 %-os szénhordozós palládium-katalizátorral hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) [eluálószer: H2O(NH3):CH3OH:tetrahidrofurán 60:35:5 térfogat szerint] tisztítjuk. A kívánt frakciót elkülönítjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitril és víz elegyéből kristályosítjuk, a terméket szűrjük és szárítjuk. így 1,06 g (24,1 %) 4-amino-N-{ 1-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid vegyületet kapunk, o.p.: 75,5 °C.
• · » · · · • ··«· · ··· • · · · · · • · · · ·· ·· ·*
5. példa (6) számú vegyület előállítása (2) számú vegyület (0,006 mól) 600 ml 1 N ecetsavval keverés közben készített oldatát 5 °C hőmérsékletre hűtjük jégfürdővel és 2,07 g nátrium-nitrit 25 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet 5 °C-on 20 percen át keverjük. Ezután 1,95 g nátrium-azid 25 ml vízzel készített oldatát 5 °C hőmérsékleten csepegtetjük hozzá (füst-képződés), majd a reakcióelegyet 20 percen át 5 °C hőmérsékleten keverjük. 66 ml 10 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd szűrjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. így 2,6 g (89 %) 4-azido-5-klór-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid-hemihidrát vegyületet kapunk, o.p.: 143,1 °C.
A fent ismertetetthez hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületeket:
4-azido-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid-hemihidrát, o.p: 134,1 °C, [(7) számú vegyület];
4-azido-5-bróm-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid-hemihidrát, o.p: 149,5 °C, [(8) számú vegyület],
C. Végtermékek előállítása
6, példa
Egy lombikban 0,7 mg (5) számú vegyületet 0,5 ml jégecetben feloldunk, és az oldathoz keverés közben 50 μΐ radioaktív jodid oldatot (0,1 N nátrium-hidroxid-oldatban 123I anion), majd 0,1 ml 30 %-os hidrogénperoxidot adunk. A reakcióelegyet 15-20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kisméretű jégfürdővel lehűtjük és 2 ml jéghideg vizet és • ··· • · ·
1,8 ml 1 molos nátrium-szulfitot adunk hozzá keverés közben, majd 2 N nátrium-hidroxiddal a pH-t pH=ll-re állítjuk be. Az oldatot egy RP-Bondapack (100 mg) oszlopon 10 ml nátrium-hidroxiddal (pH=10,5) és 10 ml desztillált vízzel átmossuk. Az (5) számú vegyületet és a radioaktív jelzett anyagot 0,6 ml metanolban nyerjük vissza. Ezután 0,3 ml acetonitrilt és 0,5 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot 0,45 μ méretű szűrőn átszűrjük. A szűrletet HPLC-vel tisztítjuk (eluálószer: metanol/acetonitril/víz//trietil-amin//ecetsav 20/25/55//0,8/12; pH=4,8). A kívánt frakciót elkülönítjük és 20 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot 20 N nátrium-hidroxiddal pH=ll-re lúgosítjuk, majd ismét átmossuk egy RP-Bondapack (100 mg) oszlopon 10 ml nátrium-hidroxiddal (pH=10,5) és 10 ml vízzel. Az oszlopot levegőztetéssel látszólagosan megszárítjuk, majd a radioaktív jelzett vegyületet 0,5 ml etanolban nyerjük ki. így 4-amino-N-{-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-5-jód-2-metoxi-benzamid [5-125I] vegyületet kapunk, a jelzés hozama 97 %, teljes radiokémiái hozam 75 %.
A fentihez hasonlóan eljárva az alábbi vegyületek állíthatók elő:
4-amino-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-5-jód-2-metoxi-benzamid, [5-131JJ;
4-amino-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-5-bróm-2-metoxi-benzamid, [5-76BrJ; és
4-amino-N- {l-[3-(2-bróm-4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metiI-4-piperidinil}-5-bróm-2-metoxi-benzamid, [5-77BrJ.
• * · · · · • ··«· · · · · • · · · · ·
..........
D. FarmakoIógiai példák
7, példa
Szöveti homogenátumból vagy sejtekből előállított sejt-membrán frakciót egy az adott receptorhoz specifikusan kötődő, tríciummal jelzett vegyülettel (továbbiakban [3H]-ligandum) inkubálunk, ily módon a receptort jelezzük. Az egyes receptor-típushoz alkalmazott [3H]-ligandumot az 1. táblázatban ismertetjük, és a kísérleti körülményeket részletesen ismertető irodalmi forrást is megadjuk. Inkubálás után a jelzett membránokat üvegszűrőn elkülönítjük és kétszer 5 ml hideg puffer oldattal a nemkötött [3HJ-ligandum eltávolítása céljából mossuk. Ezután az üvegszűrőket együtt a membránokkal műanyag mini-lombikba helyezzük és 2,0 ml Ultima Gold™ szcintillációs koktélt adunk hozzá. A lombikokat intenzíven rázatjuk és 24 órán át 4 °C-on tartjuk. Ezután a radioaktivitást folyadék szcintillációs spektrométerrel mérjük. Az így kapott radioaktivitás arányos a [3H]-ligandummal történt membrán-jelzéssel.
A [3H]-1 igandummal történt specifikus jelzést oly módon különböztetjük meg a nemspecifikus membrán jelzéstől, hogy egy, a [3H]-ligandum kötődését a receptorhoz kompetitív módon gátló, nem-jelzett vegyületet alkalmazva, szelektíven gátoljuk a receptor jelzését. Az így kapott nemspecifikus jelzést levonjuk minden vizsgálat esetében.
A találmány szerinti nem-radioaktív vegyületek receptor kötődési affinitását úgy határozzuk meg, hogy a vizsgálandó vegyületet különböző koncentrációban (1O10 és 10'5 mólos koncentrációtartományban) hozzáadjuk a [3H]-1 igandumot és a membránt tartalmazó inkubációs keverékhez. Az inkubáció során a vizsgálandó vegyület a [3H]-ligandummal verseng a recep • · tor kötőhelyért. Az inkubáció után a membránokat elkülönítjük és a radioaktivitást a fenti módon mérjük.
Egy nagy kötődési affinitással bíró vegyület a [3H]-ligandumot a receptorral való kötésből kiszorítani képes, aminek eredményeként az elkülönített membránok radioaktivitása csökken. Vagyis, a megmaradó radioaktivitást megmérve, lehetővé válik a vizsgálandó vegyület kötődési affinitásának meghatározása. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze, ahol az adatok az IC50 értékeket jelentik. Az IC50 érték a vizsgálandó vegyületnek az a moláris koncentrációja, amely a [3H]-ligandum kötődését 50 %-kal gátolja.
A táblázatban 5HT2, 5HTja, 5HTib, 5HTid, 5HTiC, 5HT3 szerotonin receptor altípusokra, a2 a2-adrenoceptorra, Hí hisztamin-Hi receptorra és D2 dopamin-D2 receptorra vonatkozik.
1. táblázat
Receptor Jelzett ligandum A találmány szerinti vegyület száma Iroda- lom
1 IC50 2 IC50 3 ic50 4 IC50 5 ic5° 7 IC5o 8 IC50
5HT2 [3H]ketánszerin ίο9·22 10-9,6° 10'9·18 1O-9·20 10-9·75 10-8,'3 10-8.45 (a)
5HT1a [3HJ8OHDPAT’ 10-6.34 10-6,‘S 10-6.39 10-6.38 10-5.65 10-7.OS 10'6.66 (b)
5HT)B 13H]szerotonin 10-5,05 10'5'18 10-5.'8 10-5,°o >10-5,00 10-5,49 1Q-5.4Ü (C)
5HT1D [3H]szerotonin 10-5.53 10-5,26 10-5.56 10-5.46 10-5,16 10-6.37 10-6.O2 (d)
5HTIC [3H]mezulergin 10-7·52 10-7.67 10-7.64 10-8.06 io7·87 10-6.05 10-6.45 (e)
5HT3 (3HJGR65630” 10-5.38 10-5·77 10-5.84 10'6’72 >10-5,00 10-5.00 10-5.°8 (f)
a2 [3H]klonidin 10-5.25 10-5,34 10-5·27 10’5.'5 10-5,17 10-5,06 10-5.0° (g)
Hj [3H]pirilamin 10-5,>9 10-5,34 10-5,0° 10-5,54 10-5.43 1O-5·10 10-5.07 (h)
d2 [3H]haloperidol io·7·56 10-7.53 107’32 10-7.64 1O'7·07 10'7·18 1O'7·20 (i)
··«
(a) Leysen et al., Mól. Pharmacol., 21, 301-304, 1982;
(b) Fargin et al., J. Bioi. Chem., 264, 14848-14852, 1989;
(c) Nelson & Taylor, Eur. J. Pharmacol. 124, 207-208, 1986;
(d) Waeber et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 337,
595-601, 1988;
(e) Pazos et al., Eur. J. Pharmacol., 106, 539-546, 1985;
(f) Hoyer & Neijt, Eur. J. Pharmacol. 143, 191, 1987;
(g) Greenberg et al., Life Sci., 19, 69-76, 1976;
(h) Chang et al., Eur. J. Pharmacol., 21, 294-300, 1982;
(i) Leysen et al., Biochem. Pharmacol., 27, 307-316, 1978.
*8OHDPAT = 7-(dipropil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftol.
**GR65630 = 3-(5-metil-lH-imidazol-4-il)-l-(l-metil-lH-indol-3-il)-l-propanon
A fenti adatok jól demonstrálják a találmány szerinti 5HT2 szerotonin receptorok iránti specifícitását.
8. példa
Szerotonin hatását antagonizáló hatás mérése patkány farok-artérián (acandalis)
A kísérletben éheztetett hímnemű patkányok (testtömegük 210-235 g) farok-artériáját használtuk. Mindegyik artériából két, egyenként 5-6 cm hosszúságú és 2 mm széles helikális csíkot készítettünk, majd azokat 100 ml-es oxigénezett Krebs-Henseleit fürdőbe lógatva függőlegesen rögzítettük. Az artériás csíkok szubmaximális kontrakcióit váltottuk ki, szerotonint (40 mg/ml) adva a szervfürdőhöz, 2 percen át 10 perces időközökkel. A kontrakciók amplitúdóját a hatóanyag adása előtt és 5 perccel azután mér• · ·
tűk. Kimosás után, az agonistát alkalmaztuk háromszor, azt ellenőrizve, hogy a kontrakció helyreállt-e és normalizálódott-e. A 2. táblázatban néhány találmány szerinti vegyület ED50 értékét adjuk meg; ahol az ED50 az a minimális moláris koncentrációja a vizsgált vegyületnek, amely a kontrakciók amplitúdóját a normális érték legalább 50 %-ára csökkenti.
2, táblázat
A vegyület száma ED50(10'10M)
1. 2,7
2. 1,5
4. 1,2
5. 2,13
E. Készítmény példák
9. példa
Filmbevonatú tabletta előállítása
Tabletta-mag előállítása
100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk, és a keveréket 5 g nátrium-dodecil-szulfátot, 10 g polivinilpirrolidont és kb. 200 ml vizet tartalmazó oldattal nedvesítjük. A nedves por keveréket szitáljuk, majd szárítjuk, végül szitáljuk ismét. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g halogénezett növényi olajat adunk hozzá, majd alaposan összekeverjük az egészet. Végül a keveréket tablettákká préseljük. így 10 000 darab tablettát kapunk, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
• · · ···
Tabletta bevonás g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készített oldatához 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adunk hozzá. 10 g polietilén-glikolt megolvasztunk és 75 ml diklór-metánban feloldjuk az olvadékot. A kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz és ezután még 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml koncentrált színező szuszpenziót is adunk hozzá, majd az egészet homogenizáljuk. Bevonó készülékben a tabletta magokat a fenti keverékkel bevonjuk.
10. példa
Injekciós oldat előállítása
1,8 g metil-(4-hidroxi-benzoátot) és 0,2 g propil-(4-hidroxi-benzoátot) kb. 0,5 1 forró, injekciós célra alkalmas vízben feloldunk. Az oldatot kb. 50 °C-ra hagyjuk lehűlni és keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 1 1 össztérfogathoz szükséges mennyiségű vizet adunk hozzá. Az így kapott oldat koncentrációja a hatóanyagra vonatkoztatva 4 mg/ml. Az oldatot szűréssel sterilezzük és steril tartókba töltjük.

Claims (10)

1, (I) általános képletü vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és mindezek sztereoizomer formái, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2 jelentése halogénatom;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénalkilcsoport, halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá NR4R5 együttes jelentése azidocsoport; és
Alk jelentése 2-4 szénatomos alkándiil-csoport.
2. 4-Amino-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidiml}-5-
-jód-2-metoxi-benzamid;
4-amino-5-klór-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid;
4-amino-5-bróm-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil]-2-metoxi-benzamid;
4-amino-N-{ l-[3-(2-bróm-4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-5-klór-2-metoxi-benzamid;
4-amino-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidiniI}-2-metoxi-benzamid;
4-azido-5-klór-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid;
4-azido-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-metil-4-piperidinil}-5-jód-2-metoxi-benzamid;
4-azido-5-bróm-N-{ l-[3-(4-4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-2-metoxi-benzamid;
és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szőkébb körét képező, legalább egy halogénatomot tartalmazó vegyületek, ahol a halogénatom jelentése radioaktív jód-, bróm- vagy fluor-izotóp.
4. 4-Amino-N-{ l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-metil-4-piperidinil}-5-jód-2-metoxi-benzamid, [5-125J] vagy [5-123J].
5. Gyógyszerkészítmények, amelyek tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható vivő-, hordozó- és egyéb segédanyagokat, valamint hatóanyagként egy, szerotonin által médiáit állapotok kezelésében hatásos mennyiségben vett 1. igénypont szerinti vegyületet.
6. Eljárás az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy terápiásán hatásos mennyiségben vett 1. igénypont szerinti vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazása.
8. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű intermediert egy (III) általános képletű karbonsavval reagáltatunk;
b) egy (V) általános képletű intermediert egy (IV) általános képletű reagenssel N-alkilezünk;
c) egy (VI) általános képletű intermediert egy (VII) általános képletű reagenssel O-alkilezünk;
,; ···· **« ·«·. »· • · ·»· · »·ΐ * ♦ · <· < * ··· · ·· ·4 ·· és adott esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületből funkciós csoport átalakítással egy másik (I) általános képletű vegyületet állítunk elő; és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet egy terápiásán hatásos nem-toxikus savaddíciós sójává alakítjuk, vagy egy savaddíciós sóból valamilyen lúggal, a szabad bázist felszabadítjuk; és/vagy mindezek sztereoizomer formáit előállítjuk.
9. Eljárás 5-HT2 receptorok megjelölésére, azzal jellemezve, hogy
a) egy 1. igénypont szerinti vegyületet radioaktív jelzéssel látunk el;
b) a radiojelzett vegyületet egy biológiai eredetű anyaghoz hozzáadjuk;
c) a radiojelzett vegyület sugárzását detektáljuk.
10. Eljárás egy szerv leképezésére, azzal jellemezve, hogy egy elegendő mennyiségű 1. igénypont szerinti, 5-HT2 receptorokhoz kötődő (I) általános képletű vegyületet tartalmazó megfelelő készítményt adagolunk, és a radioaktív vegyületből származó sugárzást detektáljuk.
HU9500138A 1992-07-17 1993-07-08 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide derivatives, pharmaceutical compositions containing-them and process for producing them HUT71886A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91430692A 1992-07-17 1992-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500138D0 HU9500138D0 (en) 1995-03-28
HUT71886A true HUT71886A (en) 1996-02-28

Family

ID=25434170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500138A HUT71886A (en) 1992-07-17 1993-07-08 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide derivatives, pharmaceutical compositions containing-them and process for producing them

Country Status (16)

Country Link
US (3) US5498618A (hu)
EP (1) EP0650475B1 (hu)
JP (1) JP3257677B2 (hu)
KR (1) KR100243535B1 (hu)
AT (1) ATE184001T1 (hu)
AU (1) AU668208B2 (hu)
CA (1) CA2138150C (hu)
DE (1) DE69326245T2 (hu)
DK (1) DK0650475T3 (hu)
ES (1) ES2137996T3 (hu)
FI (1) FI109997B (hu)
GR (1) GR3031820T3 (hu)
HU (1) HUT71886A (hu)
IL (1) IL106356A (hu)
NO (1) NO303011B1 (hu)
WO (1) WO1994002462A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
EP0647639A1 (fr) * 1993-10-11 1995-04-12 Sanofi Hétéroarylpipéridines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5602124A (en) * 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT2 receptor ligands
US5919934A (en) * 1997-02-19 1999-07-06 The George Washington University Compounds, compositions, and methods for cancer imaging and therapy
WO2001000604A1 (fr) * 1999-06-30 2001-01-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ligand de liaison avec le recepteur sigma-1 du cerveau
KR20010017625A (ko) * 1999-08-12 2001-03-05 윤재승 시사프라이드의 제조 방법
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
ITRM20050390A1 (it) * 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
EP3233077A4 (en) * 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands
CN110950843B (zh) * 2019-11-28 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 取代的苯酰胺衍生物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
US4962115A (en) * 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides

Also Published As

Publication number Publication date
NO950136L (no) 1995-02-03
CA2138150C (en) 2005-04-19
FI950180L (fi) 1995-01-16
DE69326245D1 (de) 1999-10-07
US5498618A (en) 1996-03-12
JP3257677B2 (ja) 2002-02-18
DK0650475T3 (da) 2000-03-20
KR100243535B1 (ko) 2000-03-02
FI950180A0 (fi) 1995-01-16
EP0650475A1 (en) 1995-05-03
NO303011B1 (no) 1998-05-18
IL106356A (en) 1997-06-10
EP0650475B1 (en) 1999-09-01
AU668208B2 (en) 1996-04-26
JPH07509234A (ja) 1995-10-12
US5688814A (en) 1997-11-18
NO950136D0 (no) 1995-01-13
ES2137996T3 (es) 2000-01-01
CA2138150A1 (en) 1994-02-03
ATE184001T1 (de) 1999-09-15
HK1010730A1 (en) 1999-06-25
FI109997B (fi) 2002-11-15
HU9500138D0 (en) 1995-03-28
GR3031820T3 (en) 2000-02-29
DE69326245T2 (de) 2000-05-18
WO1994002462A1 (en) 1994-02-03
US5691358A (en) 1997-11-25
KR950702183A (ko) 1995-06-19
IL106356A0 (en) 1993-11-15
AU4702993A (en) 1994-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2096411C1 (ru) Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002
US20050239768A1 (en) Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
CZ289250B6 (cs) 2,4-Diaminopyrimidinový derivát, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi
SK1582003A3 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
US20210363171A1 (en) Methods of synthesizing substituted purine compounds
JP2022504620A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
HUT71886A (en) 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamide derivatives, pharmaceutical compositions containing-them and process for producing them
US5229399A (en) Aminomethylpiperidine compounds
US6699864B2 (en) Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use
SK153298A3 (en) Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
HUP0003577A2 (hu) Tetrahidro-gamma-karbolinok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6498251B1 (en) Tetrahydrobenzindole derivatives
TW589315B (en) 1,2,3,4-tetrahydro-benzofuro[3,2-c]pyridine derivatives
TW201026336A (en) Benzothiazole amides for detection of amyloid beta
Caliendo et al. Structure—affinity relationship studies on benzotriazole derivatives binding to 5-HT receptor subtypes
JPS62185075A (ja) インデノ〔１，７−ｃｄ〕アゼピン類
FR2744451A1 (fr) Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique
JP2003502332A (ja) １−アザ三環式−４−ベンジルピペラジン
KR19990044563A (ko) 신경이완제인 3베타-아미노 아자바이시클로 옥탄 또는 노난의 나프타미드 유도체
RU2179556C2 (ru) Производные 7-[3-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропокси]-хромен-4-она, способ их получения, фармацевтическая композиция для ингибирования d2-,5-ht2a- и h1-рецепторов и способ ингибирования d2-,5-ht2a- и h1-рецепторов при лечении психоза и шизофрении
TWI251595B (en) Benzothieno[3,2-C]pyridines as alpha2 antagonists
CZ198894A3 (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines and their pharmaceutically acceptable salts with acids and process for preparing thereof
JPH0733744A (ja) インダゾール誘導体およびその塩
HK1010730B (en) 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamides, their preparation and their use as 5-ht2 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees