HUT77003A

HUT77003A - 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUT77003A
Application number: HU9702075A
Authority: HU
Inventors: Paul E. Bender; Siegfried B. Christensen IV.; Joseph M. Karpinski; M. Dominic Ryan
Original assignee: Smithkline Beecham Corp.
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1998-03-02
Also published as: WO1996020690A3; WO1996020690A2; WO1996020159A1; JP2002503200A

Description

A találmány új 3,3- (di’szubsztituált)-1-ciklohexanon-származékokra és rokon vegyületeikre, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, továbbá a vegyületek allergiás és gyulladásos betegségek kezelésében, valamint a tumor nekrózis faktor (TNF) képződésének gátlására történő felhasználására vonatkozik.

Az asthma bornchiale komplex, többtényezős betegség, amelyet externalis stimulusok hatására fellépő reverzibilis légúti beszűkülés és a légutak hiperaktivitása jellemez.

Az asztma új terápiás hatóanyagainak azonosítását megnehezíti, hogy a betegség kifejlődéséért többféle mediátor felelős. Valószínűtlennek tűnik, hogy egyetlen mediátor hatásainak az eliminálása lényeges hatást gyakorolna a krónikus asztma mindhárom komponensére. A mediátor megközelítés alternatívája lehet a betegség kórélettanáért felelős sejtek aktivitásának a szabályozása.

Az egyik ilyen lehetőséget az cAMP (ciklikus adenozin-3’,5'-foszfát) koncentrációinak a növelése. A ciklikus AMP-ről a korábbiakban már kimutatták, hogy a cAMP egy második messenger, amely a legkülönbözőbb hormonokra, neurotranszmitterekre és hatóanyagokra adott biológiai válaszreakciókat közvetíti [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Experta Medica, 17-29 (1973)]. Amikor a megfelelő agonista hozzákapcsolódik a specifikus sejtfelületi receptorokhoz, adenilát-cikláz aktiválódik, amely a Mg -ATP-t fokozott sebességgel cAMP-vé alakítja át.

A ciklikus AMP az extrinszik (allergiás) asztma kóréletta3 nához hozzájáruló sejtek legtöbbjének — de nem mindegyikének — az aktivitását módosítja. A cAMP mennyiségének növelése tehát a következő előnyös hatásokat eredményezné: 1) a légúti simaizomsejtek relaxálása; 2) a hízósejt mediátor felszabadulás gátlása; 3) a neutrofil degranulációs szuppresszálása; 4) a bazofil degranuláció gátlása; és 5) a monocita és makrofág aktiváció gátlása. Ennek megfelelően az adenilát-ciklázt aktiváló vagy a foszfodiészterázt gátló vegyületeknek szuppresszálniuk kell a légúti simaizomsejtek és a különféle gyulladásos sejtek nem megfelelő aktivációját. A cAMP inaktiválásának a sejtszintű mechanizmusát a 3'-foszfodiészter kötés azon hidrolízise képezi, amelyet az izozimek családjának egy vagy több tagja, nevezetesen a ciklikus nukleotid-foszfodiészterázok (PDE-k) okoznak.

A közelmúltban arra is rámutattak, hogy egy eltérő ciklikus nukleotid-foszfodiészteráz (PDE) izozim, az úgynevezett PDE IV felelős a cAMP lebomlásáért a légúti simaizomsejtekben és a gyulladásos sejtekben [Torphy, Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets fór Növel Anti-asthmatic Agents in New Drugs fór Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd. (1989)]. A vizsgálatok azt jelzik, hogy ennek az enzimnek a gátlása nemcsak simaizomsejt-relaxációt eredményez, hanem a monociták és a neutrofilek aktiválásának gátlása mellett a hízósejtek, bazofilek és neutrofilek degranulációját is szuppresszálja. Ezenkívül a PDE IV inhibitorok előnyös hatásai jelentősen fokozhatok, ha a targetsejtek adenilát-cikláz aktivitását megfelelő hormonokkal vagy autakoidokkal fokozzuk, annak megfelelően, ahogyan az in vivő történik. A PDE ÍV inhibitorok hatásosak lehetnek az asztmás tüdőben, ahol a protaglandin E₂ és a prosztaciklin koncentrációja magasabb (a protaglandin E₂ és a prosztaciklin az adenil-cikláz aktivátora). Az ilyen vegyületek egyedi megoldást nyújthatnak az asthma bornchiale farmakoterápiájához, és jelentős előnyökkel rendelkezhetnek a jelenleg kapható hatóanyagokhoz képest.

A találmány szerinti vegyületek gátolják a tumor nekrózis faktor (TNF) képződését is (a tumor nekrózis faktor egy szérum glikoprotein). A tumor nekrózis faktor túlzott vagy szabályozatlan képződése számos betegséget befolyásol vagy súlyosbít; az ilyen betegségek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, köszvényes arthritis és más arthriticus állapotok; szepszis, szeptikus sokk, endotoxikus sokk, Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma, felnőtt légzőszervi distressz-szindróma, cerebralis malaria, krónikus tüdőgyulladás, szilikózis, pulmonalis sarcoidosis, csontreszorpciós betegségek, reperfúziós sérülés, graft versus hőst reakció, allograft rejectio, fertőzés következtében fellépő láz vagy myalgia, például influenza, fertőzés vagy rosszindulatú betegség következtében fellépő másodlagos cachexia, humán acquired immuné deficiency syndrome (AIDS) következtében fellépő másodlagos cachexia, AIDS, ARC (AIDS-szel kapcsolatos komplex; AIDS related complex), keloidképződés, hegszövetképződés, Crohn-féle betegség, ulcerativ colitis vagy pyrexia; valamint számos autoimmun-betegség, például sclerosis multiplex, autoimmun diabetes és szisztémás lupus erythematosis.

Az AIDS a T-limfocitáknak a Humán Immunodéiiciency Vírus (HÍV) által okozott fertőzéséből alakul ki. A HIV-nek eddig legalább három típusát vagy törzsét azonosították, úgymint HIV-1, HÍV-2 és HIV-3. A HIV-fertőzés következtében a T-sejt által közvetített immunitás sérül és a fertőzött egyedekben súlyos opportunisticus fertőzések és/vagy nem szokásos neoplazmák jelentkeznek. A HIV-nek a T-limfocitákba történő belépése a T-limfociták aktivációját igényli. A T-sejt aktiváció után a vírusok, például a HIV-1 vagy HIV-2 megfertőzik a T-limfocitákat, és az ilyen vírusprotein-expressziót és/vagy -replikációt a Tsejt aktiváció közvetíti vagy tartja fenn. Amikor az aktivált T-limfocita HIV-vel fertőződik, a HÍV génexpresszió és/vagy a HÍV replikáció lehetővé tételéhez a T-limfocitának folyamatosan aktivált állapotban kell maradnia.

A citokinek, közelebbről a tumor nekrózis faktor, mivel szerepet játszanak a T-limfocita aktiválásban, beépülnek az aktivált T-sejt által közvetített HÍV protein expresszióba és/vagy vírusreplikációba. Egy HIV-fertőzéses egyed esetén a citokin aktivitás megzavarása, például a citokinképződés gátlása, nevezetesen a tumor nekrózis faktor képződésének a gátlása elősegíti a T-sejt aktiváció fennmaradásának korlátozását, miáltal csökken a korábban nemfertőzött sejtek HIV-fertőzésének az előrehaladása, és ennek eredményeként lelassul vagy eliminálódik a HIV-fertőzés által okozott immun-diszfunkció kifejlődése. A HIV-fertőzés fennmaradásában monociták, makrofágok és ezekkel rokon sejtek, például Kuppfer-sejtek és gliasejtek is szerepet játszanak. Ezek a sejtek, például a T-sejtek targetsejtekként szolgálnak a viralis replikáció számára, és a viralis replikáció intenzitása ezeknek a sejteknek az aktivációs állapotától függ [lásd: Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of Hív Infection, Advances in Immunology, Vol. 57 (1989)]. Korábban már azt is igazolták, hogy a monokinek, például a tumor nekrózis faktor, monocitákban és/vagy makrofágokban aktiválják a HÍV replikációt [lásd: Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782784 (1990)], amelyből az következik, hogy a monokinképződés vagy -aktivitás gátlása elősegíti a HÍV kifejlődésének korlátozását, annak megfelelően, ahogyan azt a fentiekben a T-sejtekkel kapcsolatban részleteztük.

A tumor nekrózis faktor különféle szerepeket betöltve más vírusfertőzésekbe is beépül. Az ilyen fertőzéseket okozó vírusok közé tartozik — egyebek mellett — például a cytomegalovirus (CMV), az influenzavírus, az adenovirus, valamint a herpeszvírus .

A tumor nekrózis faktor élesztő- és más gombás fertőzésekkel kapcsolatban is szerepet játszik. A Candida albicans esetén a korábbiakban már bebizonyították, hogy humán monocitákban és természetes ölősejtekben in vitro TNF-képződést indukál [lásd: Riipi et al., Infection and Immunity, 58 (9), 2750-2754 (1990);

Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164, 389-395 (1991);

Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35 (10), 204 62048 (1991); valamint Luké et al., Journal of Infectious Diseases,

162, 211-214 (1990)].

A tumor nekrózis faktor hátrányos hatásainak egy további ί / szabályozási lehetőségét nyújtja az olyan vegyületek alkalmazása, amelyek gátolják a tumor nekrózis faktort az arra rászoruló emlősökben. Jelentős igény mutatkozik olyan vegyületek iránt, amelyek felhasználhatók az olyan, tumor nekrózis faktor által közvetített betegségek kezelésére, amelyeket a tumor nekrózis faktor túlzott vagy nem szabályozott képződése súlyosbít vagy okoz.

A jelen találmány egyik tárgyát az (I) általános képletű vegyületek

(I) — amelyek képletében

R_T jelentése - (CR4R5) _nC (0) 0 (CR4R5)_mRg, - (CR4R5) _n0 (CR₄R₅) _mR₆, - (CR4R5) _nC (0) NR₄ (CR4R5)_mR₆ vagy -(CR4R₅)_rR₆ általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituáltak;

értéke 0, 1 vagy 2;

értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

R₄ és R₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-2 szénatomos alkilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxicsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált arilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-oxi(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkil-csoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok vagy a heterociklusos csoportok adott esetben metilcsoporttal egy-háromszorosan és/vagy etil- vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak;

azzal a megkötéssel, hogy

a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2;

vagy

b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2, 3,

4, 5 vagy 6; vagy

c) ha Rg jelentése 2-tétrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy

d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy

e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor a - (CR4R5) _nO (CR4R5) _mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;

X jelentése YR2 általános képletű csoport, fluoratom, NR₄R₅ • ··· · · · ··· • · ······ · · • · ·· · · ··· általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;

Y jelentése oxigénatom vagy S(O)_mi általános képletű csoport;

m’ értéke 0, 1 vagy 2;

X₂ jelentése oxigénatom vagy NR₈ általános képletű csoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy azonos X jelentésével;

R₂ jelentése adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport;

s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

R₃ jelentése COOR₁₄, C(O)NR₄R₁₄ vagy R₇ általános képletű csoport;

W jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és

Z jelentése oxigénatom, NR₇, NCR₄R5(2-6 szénatomos alkenii),

NOR₃₄, NOR15, NOCR₄R5(2-6 szénatomos alkenii), NNR₄R₁₄, NNR₄Ri5 általános képletű csoport, NCN képletű csoport, NNR_gC(0)NR₈R₁₄, NNRgC(S)NR₈R₁₄ általános képletű csoport;

vagy

Z= jelentése 2-(1,3-ditián), 2-(1,3-ditiolán), dimetil-tio-ketál, dietil-tio-ketál, 2-(1,3-dioxolán), 2-(1,3-oxatiolán), dimetil-ketál vagy dietil-ketál;

R₇ jelentése -(CR₄R5)_qR₃₂ általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a -(CR₄R5)_qR₁₂ általános képletű csoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált metilvagy etilcsoporttal szubsztituált, fluor-, bróm-, • ·

- 10 klóratom, nitrocsoport, ^-NRio^rii< -C(O)Rg, -CO₂Rg,

-0 (CH₂)2-4OR8' -O(CH₂)_qRg általános képletű csoport, cianocsoport, -0(CH₂)qC(0)R₉, -NR₁₀C(O)OR₉,

-C(NCN)NR₁₀R_n,

-C (0) NR₁₀R_n, -0 (CH₂) _qC (0) NR₁₀R_n,

-NRiqC (0) NR₁₀R_n, -NR₁₀C(O)R₁₃,

-C(NCN)SR₉,

-NR₁₀C(NCN)NR₁₀Ri₁, -NR₁₀S (0) ₂R₉,

-NR₁₀C (O) C (0) NR₁₀R_n, -NR₁₀C (0) C (0) R₁₀

-NR₁₀C (0) R_n,

-C (NR₁₀) NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -S (0) _m.R₉, vagy R₁₃ általános képletű csoport;

q értéke 0, 1 vagy 2;

R₁₂ jelentése azonos R₁₃ jelentésével vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, pirimidil-, pirazolilcsoport, 1- vagy

2- imidazolilcsoport, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2- vagy

3- tienilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom vagy azonos R₉ jelentésével;

R₉ jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₁₀ jelentése ORg vagy R₃₁ általános képletű csoport;

R₃₁ jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R₁₀ és R_1:l jelentése NR₁₀R₁₃ általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, • · · · ·· · ···f ···· • · · ι · • · · · · · ««· • · ······ · · • · · · ···· csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;

R₁₃ jelentése egy adott esetben szubsztituált, a következők közül kiválasztott heteroarilcsoport:

oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolilés tiadiazolilcsoport; és ahol az R₁₃ az R₁₂~n vagy az R₁₃-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és valamennyi második R₁₃ gyűrűs csoport adott esetben egy vagy két olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amelyekben a metilcsoport adott esetben

1-3 fluoratommal szubsztituált;

R₁₄ jelentése hidrogénatom vagy azonos R7 jelentésével; vagy ha Rg és R₁₄ jelentése NR_gR₁₄ általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;

R^5 jelentése C(O)R₁₄, C(O)NR₄R₁₄, S(O)₂R? vagy ·»·J ··»· • · · · • · ·

S(0)2NR4R14 áítalános képletű csoport; azzal a megkötéssel, hogy (f) R₇ nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik.

A találmány szerinti vegyületek egy másik csoportját a (II) általános képletű vegyületek

— amelyek képletében

Rl jelentése - (CR4R5) _nC (0) 0 (CR4R5)_mRg, - (CR4R5) _n0 (CR4R5)_mRg, -(CR4R5)_nC(0)NR₄(CR4R5)_mR₆ vagy -(CR₄R₅)_rR₆ általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituáltak;

m értéke 0, 1 vagy 2; n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

R₄ és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-2 szénatomos alkilcsoport;

R₆ jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxicsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált arilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-oxi(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcso• · ·

1 • ··· * * n ··· ♦ ·· «··«·« · « *· * · · · 11 t

- 13 port, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok vagy a heterociklusos csoportok adott esetben metilcsoporttal egy-háromszorosan és/vagy etil- vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak;

azzal a megkötéssel, hogy

a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2;

vagy

b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2, 3,

4, 5 vagy 6; vagy

c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienil-csoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy

e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor a

- (CR4R5) _n0 (CR4R5) _mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;

X jelentése YR₂ általános képletű csoport, fluoratom, NR4R5 általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;

Y jelentése oxigénatom vagy S(O)_m. általános képletű csoport;

• ·« · ·»*·

- 14 m' értéke 0, 1 vagy 2;

X₂ jelentése oxigénatom vagy NRg általános képletű csoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy azonos X jelentésével;

R₂ jelentése adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport; s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

R₃ jelentése COOR₁₄, C(O)NR₄R₁₄ vagy R7 általános képletű csoport;

Z' jelentése C(Y’)R₁₄, C(O)OR₁₄, C (Y') NR₁₀R₁₄, C (NR₁₀) NR₁₀R₁₄ általános képletű csoport, cianocsoport, C(NOR₈)R₁₄, C (0) NRgNRgC (0) R_g, C (0) NR₈NR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C (NRg) NR₁₀R₁₄, C (NR₁₄)NRgRg, C (NCN) NR₁₀R₁₄, C (NCN) SR₉ általános képletű csoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport, 1,2,3-triazol-4vagy -5-il-csoport, 1,2,4-triazol-3- vagy -5-il-csoport, 5-tetrazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, 3-, 4vagy 5-izoxazolilcsoport, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-csoport, 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolidinilcsoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolidinilcsoport vagy 2-, 4- vagy 5-imidazolidinilcsoport, ahol valamennyi heterociklusos csoport adott esetben egy vagy több R₁₄ általános képletű csoporttal szubsztituált;

Y’ jelentése oxigén- vagy kénatom;

R₇ jelentése -(CR₄R₅)qR₁₂ általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az R₁₂ jelentésében • · · · • · · · · · · • ·· ······ · · • · · · · · · · · szereplő fenilcsoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált metilvagy etilcsoporttal szubsztituált, fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -Si(R₄)₃, “NR^^qR^, -C(O)R_g,

-CO₂Rsz -0 (CH₂)₂-4ORg, -0R_g általános képletű csoport, cianocsoport, -C (0) NR₁₀R_1:1, -0C (0) NR₁₀Rn, -OC(O)R_g,

-NR₁₀C(O)NR₁₀Rn, -NR₁₀C (0) R_n, -NR₁₀C (0) 0R₉,

-NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R_n, -C (NCN) NR₁₀R_n,

-C(NCN)SR₉, -NR_1oC(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁,

-NR₁₀S(O)₂R₉z -S(O)_m,R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀Rn,

-NR₁₀C(0)C(0)R₁₀ általános képletű csoport, tiazolil-, imidazolil-, oxazolil-, pirazolil-, triazolilvagy tetrazolilcsoport;

q értéke 0, 1 vagy 2;

R₁₂ jelentése azonos R₁₃ jelentésével vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, pirimidinil-, pirazolilcsoport, 1- vagy 2-imidazolilcsoport, tiazolil-, triazolil-, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 4vagy 5-tiazolilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;

R_g jelentése hidrogénatom vagy azonos R₉ jelentésével;

• · · · • · • ··· ·· · ··· • · · ······ · · • · ·· · · ···

- 16 R₁₀ jelentése ORg vagy R_1T általános képletű csoport;

R_X1 jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R₁₀ és R_n jelentése NR₁₀Rh általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;

oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolilés tiadiazolilcsoport; és ahol az R₁₃ az R_X2^-nvagy az R₁₃-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és valamennyi második R₁₃ gyűrűs csoport adott esetben egy vagy két olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amelyekben a metilcsoport adott esetben

1-3 fluoratommal szubsztituált;

R₁₄ jelentése hidrogénatom vagy azonos R₇ jelentésével; vagy ha Rg és R₁₄ jelentése NR₉R₁₄ általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, • · · · • · · · • · · · • · · · · csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;

azzal a megkötéssel, hogy (f) R₇ nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik.

A találmány magában foglalja azokat a gyógyszerkészítményeket is, amelyek egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítószert tartalmaznak.

A találmány magában foglal továbbá egy eljárást a PDE IV enzimatikus aktivitásának (vagy katalitikus aktivitásának) a módosítására vagy gátlására emlősökben, köztük emberekben, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás allergiás vagy gyulladásos betegség kezelésére, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek, ezen belül embernek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás asztma kezelésére, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek, ezen belül embernek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.

A találmány magában foglal továbbá egy eljárást a tumor nekrózis faktor képződésének gátlására emlősökben, köztük emberekben, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek a tumor nekrózis faktort hatásosan gátló mennyiségét. Az eljárás felhasználható bizonyos TNF által közvetített betegségek profilaktikus kezelésére vagy megelőzésére is.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás Humán Immunodeficiency Vírus (HÍV) által fertőzött ember kezelésére, amelynek során a betegnek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek a tumor nekrózis faktort hatásosan gátló mennyiségét.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk más, olyan vírusfertőzések kezelésében is, amelyekben a vírusok érzékenyek a TNF általi regulációra vagy amelyekben a vírusok in vivő TNF képződést indukálnak.

Ezenkívül az (I) és (II) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk élesztő- és más gombafertőzések kezelésében is, amelyekben az élesztő- és más gombák érzékenyek a TNF általi regulációra vagy amelyekben az élesztő- és más gombák in vivő TNF képződést indukálnak.

A találmány magában foglal tehát egy eljárást a PDE IV enzimatikus aktivitásának (vagy katalitikus aktivitásának) a módosítására vagy gátlására, valamint a tumor nekrózis faktor képződésének gátlására egy arra rászoruló emlősben, amelynek során az emlősnek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.

A foszfodiészteráz IV inhibitorok jól alkalmazhatók külön• · •·· ·· · ··· • · · • · * * · · · •· ······

- 19 féle, például az alábbiakban felsorolt allergiás és gyulladásos betegségek kezelésére: asztma, krónikus bronchitis, atopic dermatitis, urticaria, allergiás rhinitis, allergiás conjunctivitis, tavaszi conjunctivitis, eosinophil granuloma, psoriasis, rheumatoid arthritis, szeptikus sokk, ulcerativ colitis, Crohn-féle betegség, a myocardium és az agy reperfúziós sérülése, krónikus glomerulonephritis, endotoxikus sokk és felnőtt légzőszervi distressz-szindróma. Ezenkívül a PDE IV inhibitorok felhasználhatók a diabetes insipudus és központi idegrendszeri rendellenességek, például a depresszió és a vegyes infarktusos dementia kezelésére is.

A találmány szerinti eljárással kezelhető vírusok közé azok tartoznak, amelyek a fertőzés eredményeként tumor nekrózis faktort termelnek, illetve azok, amelyek érzékenyek az (I) és (II) általános képletű TNF inhibitorok által közvetve vagy közvetlenül okozott gátlásra, például amelyek replikációja az említett gátlás hatására csökken. Az ilyen vírusok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: HIV-1, HIV-2 és HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus és a vírusok Herpes csoportja, egyebek mellett például a Herpes zoster és a Herpes simplex.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás Humán Immunodéiiciency Vírus (HÍV) által fertőzött ember kezelésére, amelynek során a betegnek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek a tumor nekrózis faktort hatásosan gátló mennyiségét.

A találmány szerinti vegyületeket a tumor nekrózis faktor • · · · \ « képződésének gátlására rászoruló állatok állatgyógyászati kezelésében is felhasználhatjuk. Az állatokban előforduló, terápiásán vagy profilaktikusan kezelhető, tumor nekrózis faktor által közvetített betegségek közé a fentiekben említettek tartoznak, amelyek közül külön említendők a vírusfertőzések. Az ilyen fertőzést okozó vírusok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: Feline (macska) Immunodéiiciency Virus (FIV) és más retrovírusok, például a lovakat fertőző anaemiavirus, a kecske arthritis virus, a visna virus, a maedi virus és más lencsevírusok.

Ezenkívül az (I) és (II) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk élesztő- és más gombafertőzések kezelésében is, amelyekben az élesztő- és más gombák érzékenyek a TNF általi regulációra vagy amelyekben az élesztő- és más gombák in vivő TNF képződést indukálnak. A találmány szerinti eljárás szempontjából kiemelt jelentőségű. a gombás meningitis. Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket más hatóanyagokkal együtt is beadhatjuk például szisztémás élesztő- vagy gombafertőzések esetén. A gombafertőzések kezelésére alkalmas egyéb hatóanyagok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: az úgynevezett polymixinek osztályába tartozó vegyületek, például Polymycyn B; az imidazolok osztályába tartozó vegyületek, például clotrimazole, econazole, miconazole és ketoconazole; a triazolok osztályába tartozó vegyületek, például fluconazole és itranazole; valamint az úgynevezett Amphotericinek osztályába tartozó vegyületek, különösen az Amphotericin B és a liposzomális Amphotericin B.

• · · ·

- 21 Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket ezenkívül felhasználhatjuk gombaellenes, antibakteriális és vírusellenes hatóanyagok toxicitásának gátlására és/vagy csökkentésére, amelynek során egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek beadjuk egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét. Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket előnyösen az Amphotericinek osztályába tartozó vegyületek, különösen az Amphotericin B toxicitásának gátlása és/vagy csökkentése érdekében alkalmazhatjuk.

A jelen leírásban alkalmazott ”1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, és amennyiben a szénlánc hosszát külön nem határozzuk meg, 1-10 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-csoport stb.

Az alkenilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, és amennyiben a szénlánc hosszát külön nem határozzuk meg, 2-6 szénatomos alkenilcsoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: vinil-, 1-propenil-, allil- és 2-butenilcsoport.

A cikloalkilcsoport vagy a cikloalkil-alkil-csoport kifejezés 3-7 szénatomos csoportokra vonatkozik, amilyen — egyebek mellett — például a következők: ciklopropil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.

Az arilcsoport vagy aralkilcsoport kifejezés, amennyi• · · · • ·· • ·* ben másképpen nem jelöljük, egy aromás gyűrűből vagy gyűrűrendszerből származó 6-10 szénatomos csoportot jelent, amilyen például — egyebek mellett — a fenil-, a benzil-, a fenetil- és a naftilcsoport. Az arilcsoport előnyösen monociklusos csoport, például fenilcsoport. Az alkillánc ezekben az esetekben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelöl.

A heteroarilcsoport kifejezés egy vagy több heteroatomot tartalmazó aromás csoportokra vonatkozik.

A halogénatom kifejezés magában foglalja az összes halogénatomot, azaz a klór-, fluor-, bróm- és jódatomot.

Az IL-1 képződésének gátlása, az IL-1 képződését gátló, illetve a TNF képződésének gátlása vagy a TNF képződését gátló kifejezés a következőkre utal:

a) a túlzott in vivő IL-1 vagy TNF koncentrációk normál szintre vagy a normál szint alá csökkentése emberben az IL-1 — a sejtek, köztük a monociták és makrofágok általi — in vivő felszabadulásának gátlása útján;

b) a túlzott in vivő IL-1 vagy TNF koncentrációk normál szintre vagy a normál szint alá csökkentése emberben a transzlációs vagy transzkripciós szinten történő reguláció útján;

c) az IL-1 vagy a TNF közvetlen szintézisének a transzlációt követő gátlása útján történő reguláció.

A TNF által közvetített betegség kifejezés magában foglalja az összes olyan betegséget, amelyben a tumor nekrózis faktor szerepet játszik, például magának a TNF-nek a képződésével, vagy a citokin, ezen belül például az IL-1 vagy az IL-6

TNF által okozott felszabadulásával. TNF által közvetített be- 23 ···· ·· · ···· ··*< • · · · · • ·«· ·· · ··· • · · ······ · « ·· ·· · · ··· tegségnek tekintjük tehát az olyan betegségeket is, amelyekben az IL-1 az egyik fő komponens, és ahol az IL-1 képződése vagy hatása a TNF-re adott válaszreakcióban fokozódik. A TNF-β (vagy más néven lymphotoxin) szoros struktúrális homológiát mutat a TNF-a-val (vagy más néven cachectinnel). Mivel mindegyik hasonló biológiai válaszreakciókat indukál és ugyanahhoz a sejtreceptorhoz kötődik, továbbá a találmány szerinti vegyületek a TNF-a-t és a TNF-p-t egyaránt gátolják, a TNF-a-t és a TNF-β-t együttesen TNF vagy tumor nekrózis faktor néven említjük, hacsak az adott konkrét esetben másképpen nem jelöljük. A találmány szerinti megoldás alkalmazásával előnyösen a TNF-a-t gátoljuk.

A citokin kifejezés magában foglal bármely kiválasztott (szekretált) polipeptidet, amely hatást gyakorol a sejtek működésére, illetve bármely molekulát, amely az immun-, a gyulladásos vagy a haemopoeticus válaszreakciókban módosítja a sejtek közötti kölcsönhatásokat. A citokin magában foglalja — egyebek mellett — a monokineket és a limfokineket, függetlenül attól, hogy ezeket milyen sejtek termelték. A HIV-fertőzött személyek kezelésében történő felhasználásra szolgáló találmány szerinti megoldás által gátolt citokinnek olyannak kell lennie, amely szerepet játszik (a) a T-sejt aktiváció és/vagy az aktivált Tsejt által közvetített HÍV gén expresszió és/vagy replikáció iniciálásában és/vagy fenntartásában; és/vagy (b) bármely citokin által kötvetített betegséghez kapcsolódó problémában, amilyen például a cachexia vagy az izomdegeneráció. Előnyösen a citokin TNF-a.

• · · · · • ··· ·· · *·· • ·· ··«··· · ·« «· · V ···

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek mindegyike felhasználható a TNF — előnyösen makrofágok, monociták vagy makrofágok és monociták általi — képződésének arra rászoruló emlősökben, köztük emberekben történő gátlására. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek mindegyike felhasználható a PDE IV enzimatikus vagy katalitikus aktivitásának gátlására vagy szabályozására, valamint az ily módon közvetített betegségek kezelésére .

Előnyös vegyületek a következők.

Amennyiben az (I) és (II) általános képletű vegyületekben Ri jelentése egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, a halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, még előnyösebben Rx jelentése egy vagy több fluoratommal szubsztituált

1-4 szénatomos alkilcsoport. A halogénatom szubsztituált alkilcsoport előnyösen 1-2 szénatomos, és legelőnyösebb a trifluor-metil-, a fluor-metil-, a difluor-metil-, az 1,1,2,2-tetrafluor-etil, a 2,2,2-trifluor-etil- és a 2,2-difluor-etil-csoport. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek előnyös R^ szubsztituensei közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált ciklopropil-metil-, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, 3vagy 4-ciklopentenilcsoport, fenilcsoport, 3-tetrahidrofurilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált benzil- vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, -(CH₂)1-3O (CH₂) q-2^ch3' - (CH₂) 1-3C (0) 0 (CH₂) o-₂CH₃ és -(CH₂)₂_₄OH általános képletű csoport .

• ·· · · * · « » » ♦ ·»· ·· · ··· • · · ···»·· · * * · «· * - «·»

- 25 Amennyiben R_x olyan szubsztituenst jelent, amelynek része egy CR4R5 általános képletű csoport, R₄ és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport. A (CR₄R₅)_n vagy a (CR4R5)_m általános képletű csoportok esetén lehetőség nyílik az egyedi metiléncsoport elágazására is; az ismétlődő metiléncsoportok egymástól függetlenek, például ha egy (CR4R5)_n általános képletű csoportban n értéke 2, az általános képlet jelenthet egy -CH₂CH(CH₃)- képletű csoportot is. Az ismétlődő metiléncsoport vagy az elágazó szénhidrogéncsoport hidrogénatomjai adott esetben egymástól függetlenül fluoratommal helyettesíthetők, például a fentiekben ismertetett előnyös Rí szubsztitúcióknak megfelelően.

Amennyiben Rj jelentése 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, az ilyen szubsztituensek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: biciklo[2.2.1]heptil-, biciklo[2.2.2]oktil-, biciklo[3.2.1]oktil-, triciklo[5.2.1.0²'⁶] decil-csoport stb. (további ilyen csoportokat ismertetnek például a WO 87/06576. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben) .

Előnyösen Z jelentése oxigénatom, NCN képletű csoport, NR₇, NOR₁₄, N0R₁₅, NNR₄R₁₄, NNR₄R₁₅, C(CN)₂, C(-CN)OC(O)R₉, X(-CN)OR₉, CRi4C(O)ORg, CR₉C(0)NR43R44 általános képletű csoport, 2-(1,3-ditián), dimetil-tio-ketál, 2,(1,3-dioxolán) vagy dimetil-ketál. Még előnyösebben Z jelentése oxigénatom, NR₇, NOR44, NOR₃5 általános képletű csoport és 2-(1,3-dioxolán).

Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben X jelentése előnyösen YR₂ általános képletű csoport, amelyben Y jelentése ··«· ·*ο*

- 26 oxigénatom. Az (I) és (II) 'általános képletű vegyületekben X₂ jelentése előnyösen oxigénatom. Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben X₃ jelentése előnyösen hidrogénatom. Amennyiben alkalmazható, R₂ jelentése előnyösen adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport. A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, még előnyösebben fluoratom. Még előnyösebben R₂ jelentése metilcsoport vagy fluorszubsztituált alkilcsoport, különösen 1-2 szénatomos alkilcsoport, például trifluor-metil-, difluor-metil- vagy 2,2-difluor-etil-csoport. Legelőnyösebb a difluor-metil- és a metilcsoport .

W jelentése előnyösen 3-5 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport. Alkenil-, illetve alkinilcsoportok esetén az adott csoportban egy vagy két kettős, illetve hármas kötés lehet .

Z' jelentése előnyösen COOR₁₄ általános képletű csoport. Előnyösen R₇ jelentése azonos R13 jelentésével, vagy adott esetben szubsztituált - (CH₂) ₀_₂ (2-, 3- vagy 4-piridil),

- (CH₂)i_₂(2-imidazolil), -(CH₂)₂(4-morfolinil), -(CH₂)₂(4-piperazinil), -(CH₂)χ_₂(2-tienil), - (CH₂)χ_₂(4-tiazolil) általános képletű csoport, adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport.

Ha az NRjoRh általános képletű csoportban R₁₀ és R_T1 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy • · · · • · ·· ·· · ··· • · · ······ · · • · ·· · · ···

- 27 kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képeznek, az ilyen csoportok előnyös példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: 1-imidazolil-, 2(Rg)—1—imidazolil—, 3-(R_g)-1-pirazolil-, Ι-triazolil-, 2-triazolil-, 5-(Rg)-1-triazolil-, 5-(Rg)-2-triazolil-, 5-(R_g)-l-tetrazolil-, 5-(Rg)-2-tetrazolil-, Ι-tetrazolil-, 2-tetrazolil-, morfolinil-, piperazinil-, 4-(Rg)-1-piperazinil- vagy pirrolilcsoport.

Ha az NR₈R₁₄ általános képletű csoportban Rg és R_X4 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képeznek, az ilyen csoportok előnyös példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: Ι-imidazolil-, 1-pirazolil-, Ι-triazolil-, 2-triazolil-, Ι-tetrazolil-, 2-tetrazolil-, morfolinil-, piperazinil- vagy pirrolilcsoport. A megfelelő gyűrűs csoportok további R₇ szubsztituenseket hordozhatnak — ahol lehetséges — egy alkalmas nitrogénatomon vagy szénatomon, annak megfelelően, ahogyan azt az (I) és (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertettük. Az ilyen szénatomon szubsztituált csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 2-(R₇)-1-imidazolil-, 4-(R₇)-1-imidazolil-, 5-(R₇)-1-imidazolil-, 3-(R₇)-1-pirazolil-, 4-(R₇)-1-pirazolil-, '5-(R₇)-1-pirazolil-, 4-(R₇)-2-triazolil-, 5-(R₇)-2-triazolil-, 4-(R₇)-1-triazolil-, 5-(R₇)-Ι-triazolil-, 5-(R₇)-1-tetrazolil- és 5-(R₇)-2-tetrazolil-csoport. Az ilyen nitro• · · · · · · ···« ···· • · · · · • ··· · · · ··· • ·· ······ · · • · ·· · · ···

- 28 génatomon R₇ csoporttal szubsztituált csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 1-(R₇)-2-tetrazolil-, 2-(R₇)-1-tetrazolil- és 4-(R₇)-1-piperazinil-csoport. Ahol erre lehetőség van, a gyűrűs csoportot egy vagy több R₇ csoport szubsztituálhatja.

A heterociklusos csoportot tartalmazó NR₈R₃₄ általános képletű csoportok előnyös példái közé tartoznak a következők: 5-(R₁₄)-1-tetrazolil-, 2-(R₁₄)-1-imidazolil-, 5-(R₁₄)-2-tetrazolil-, 4-(R₁₄)-1-piperazinil- és 4-(R₁₅)-1-piperazinil-csoport .

Az R₁₃ szubsztituens jelentésében szereplő csoportok előnyös példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők:

2-, 4- vagy 5-imidazolilcsoport; 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport; 1,2,3-triazol-4- vagy -5-il-csoport; 1,2,4-triazol-3vagy -5-il-csoport; 5-tetrazolilcsoport; 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport; 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport; 1,2,4-oxadiazol-3vagy -5-il-csoport; 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport; 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport; 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport; 2-, 3- vagy 5-oxazolidinilcsoport; 2-, 4- vagy 5-tiazolidinilcsoport; valamint 2-, 4- vagy 5-imidazolidinilcsoport.

Amennyiben az R₇ csoport adott esetben heterociklusos csoporttal, például imidazolil-, pirazolil-, pirimidinil-, triazolil-, tetrazolil- vagy tiazolilcsoporttal szubsztituált, adott esetben a heterociklusos csoport önmagában is R₈ csoporttal szubsztituált lehet egy alkalmas nitrogén- vagy szénatomon. Ilyenek például a következő csoportok: 1- (R₈)-2-imidazolil-csoport; 1-(R₈)-4-imidazolil-csoport; 1-(R_g)-5-imidazolil-csoport;

• · ·

1-(Rg)-3-pirazolil-csoport; í- (Rg)-4-pirazolil-csoport; 1—(R₈) — -5-pirazolil-csoport; 1-(R₈)-4-triazolil-csoport; vagy l-(Rg)-5-triazolil-csoport. Ahol erre lehetőség van, a gyűrűs csoportot egy vagy több Rg csoport szubsztituálhatja.

W jelentése előnyösen 3-5 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport. Alkenil-, illetve alkinilcsoportok esetén az adott csoportban egy vagy két kettős, illetve hármas kötés lehet. Legelőnyösebben W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport.

Előnyösek azok az (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyekben

Rl jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált ciklopropil-metil-, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-,

4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3- vagy 4-ciklopentenilcsoport, 3-tetrahidrofurilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált benzil- vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és ~(CH₂)₂_₄OH általános képletű csoport;

R₂ jelentése metilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport;

R₃ jelentése R₇ csoport, ahol

R₇ jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport;

X jelentése YR₂ általános képletű csoport; és

Z jelentése oxigénatom vagy NR₇ általános képletű csoport.

Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben

Rl jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, 3-hidroxi-ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;

- 30 X jelentése YR₂ általános képletű csoport;

Y jelentése oxigénatom;

X₂ jelentése oxigénatom;

X₃ jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport;

W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;

R₃ jelentése adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport;

és

Z jelentése oxigénatom vagy NR₇ általános képletű csoport.

A találmány oltalmi köre kiterjed a találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóira is. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé az olyan sók tartoznak, amelyek gyógyszerészeti felhasználásra alkalmasak. Ez azt jelenti, hogy a sók megőrzik az alapvegyület biológiai aktivitását, továbbá felhasználásuk, illetve a betegségek kezelésében történő alkalmazásuk során nem fejtenek ki nemkívánt vagy káros hatást.

A gyógyszerészetileg elfogadható sókat standard módszerekkel állítjuk elő. Például az alapvegyületet feloldjuk egy alkalmas oldószerben, majd egy bázis savaddíciós sójának az előállításakor az oldatot egy szerves vagy szervetlen sav feleslegével reagáltatjuk, illetve ha a molekula például karboxilcsoportot tartalmaz, az oldatot egy szerves vagy szervetlen bázis feleslegével reagáltatjuk.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítószert, valamint meghatározott mennyiségben egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A gyógyszerkészítményekben a találmány • · · · • ♦ · · · · • · · · · · ·

- 31 szerinti vegyület olyan mennyiségben van jelen, ami megfelelő fiziológiai válaszreakciót vált ki, illetve ha ennél kisebb mennyiségben tartalmazza a gyógyszerkészítmény a hatóanyagot, a felhasználónak a készítmény két vagy több egységét kell alkalmaznia a kezelés kívánt hatásának eléréséhez. A találmány szerinti készítményeket szilárd, folyékony vagy gázhalmazállapotú formában állíthatjuk elő. Ezt a három formát át is alakíthatjuk egymásba a beadást megelőzően, például amikor egy szilárd anyagot aeroszolként, illetve ha egy folyadékot spray vagy aeroszol formájában juttatunk be a kezelendő szervezetbe.

A készítmény, illetve a gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy hígítószer jellegét természetesen a választott beadási mód, például a parenterális, topicalis, orális vagy inhalációs beadás határozza meg.

Helyi (topicalis) alkalmazás esetén a gyógyszerkészítmény bőrre, szemre, fülbe vagy orrba történő beadásra alkalmas krém, kenőcs, híg kenőcs, lotion, paszta, aeroszol vagy csepp formájában lehet.

A parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény steril, injektálható folyadék, illetve vizes vagy nemvizes szuszpenzió formájában lehet.

Az orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény tabletta, kapszula, por, pellet, ostya, gyógycukorka, szirup, folyadék vagy emulzió lehet.

Amennyiben a gyógyszerkészítményt oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk, a megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható hordozók vagy hígítószerek példái közé — egyebek mellett • · · · ······ · • · ·«·«·· · • · · · · · — a következők tartoznak: vizes rendszerek esetén víz; nemvizes rendszerek esetén etanol, glicerin, propilénglikol, kukoricaolaj, gyapotmagolaj, mogyoróolaj, szezámolaj, folyékony paraffin és ezek keverékei; szilárd rendszerek esetén laktóz, kaolin és mannit; és aeroszol-rendszerek esetén difluor-diklór-metán, klór-trifluor-metán, valamint sűrített szén-dioxid. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozókon és hígítószereken kívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények más összetevőket, például stabilizátorokat, antioxidánsokat, prezervatívumokat, síkosítóanyagokat (lubrikánsokat), szuszpendálószereket, viszkozitásmódosító anyagokat stb. is tartalmazhatnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzáadott komponensek nem csökkentik a találmány szerinti gyógyszerkészítmények terápiás hatását.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkémiai hagyományos módszereinek alkalmazásával, a kívánt végtermék jellegének megfelelően állítjuk elő.

A készítményekben a hordozók vagy hígítószerek mennyisége változó, de előnyösen a hatóanyag szuszpenziójának vagy oldatának a nagyobb részét alkotják. Amennyiben a hígítószer szilárd anyag, a készítményben a hígítószer a szilárd hatóanyag mennyiségénél kisebb, nagyobb vagy azzal egyenlő mennyiségben lehet j elen.

Az (I) általános képletű vegyületet szokásosan egy olyan készítmény formájában adjuk be a kezelendő alanynak, amely készítmény a hatóanyagot olyan, nemtoxikus mennyiségben tartalmazza, amely elég egy olyan betegség szimptómáinak a gátlásához, amely betegségben szerepük van a leukotriéneknek. A helyi • · · · · · • · · · · · · • · · · alkalmazásra szolgáló készítmények körülbelül 0,01-5,0 tömeg% mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, és az ilyen készítményeket a preventív vagy kuratív hatáshoz elegendő mennyiségben visszük fel a károsodott területre. Orális vagy parenterális beadás esetén a készítmény dózisai 50 mg és 1000 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A készítményt például napi 1-5 alkalommal adhatjuk be, amelynek eredményeként a teljes napi dózis mennyisége körülbelül 50 mg és körülbelül 5000 mg közötti értékű lehet.

Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos (I) és (II) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formákban is létezhetnek. Ezek közül néhány még eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező, egymástól különböző diasztereomerek formájában is lehet. Valamennyi ilyen típusú vegyület a találmány oltalmi körébe tartozik.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése oxigénatom, vagy a (II) általános képletű vegyületek tautomer formában, például enol-formában is létezhetnek. Ezt úgy tudjuk bemutatni, hogy a ketoszármazék esetén a =0 szubsztituens az ciklohexángyűrűhöz képest exociklusos elhelyezkedésű

szemben az enol-formával, amelyben egy olyan endociklusos jellegű -C(-OH)=C(-R)- csoport alkotja molekula részét, amely az 1,2-pozícióban telítetlen kötést tártál• · · · · • · · · ·· · · • ·· ····«· · • · · · · · ·

képez ( ^3 ) [a

Az exociklusos formálehet, mint például az máz, azaz egy 1-ciklohexenil-csoportot (II) általános képletben R jelentése Z] . bán lévő 2-es helyzete (R) szubsztituált (I) és (II) általános képletű vegyületekben.

Az alábbi példák a fentiekben ismertetett találmány további részleteinek a bemutatására szolgálnak. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a példák csak illusztratív jellegűek, a példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A találmány oltami körét, illetve terjedelmét a mellékelt szabadalmi igénypontok határozzák meg.

A találmány szerinti vegyületek beadása esetén semmilyen el nem fogadható toxikus hatás nem várható.

Előállítási eljárások

(2) (1)

a) Pd(PPh₃)₄, PPh₃, Cul, C5H5I, piperidin;

b) piridinium-p-toluolszulfonát, (H₃C)₂CO/H₂O.

··»· «· · «··· ·*·· • · · · · • ··· ·· ··· • ·· ······ · · ·· ·· · · ···

Az (I) általános képletű vegyületeket például a Brandsma-féle eljárásnak [Brandsma et al., Syn. Comm., 20, 1889 (1990)] megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy láncvégi hármas kötést tartalmazó vegyületet, például egy 1. reakcióvázlat szerinti (1) képletű acetilénszármazékot alkalmas oldószerben, például egy aminban, egy alkalmas katalizátor, például egy réz(I)-halogenid és egy kétértékű vagy zéróértékű palládiumvegyület, például trifenil-foszfin-palládium jelenlétében egy aril-halogeniddel, például jód-benzollal reagáltatunk, majd a ketál-védőcsoportot standard körülmények között hidrolizálva az 1. reakcióvázlat (2) képletű vegyületet nyerjük. Az 1. reakcióvázlat (1) képletű vegyületnek megfelelő további származékokat a 08/130,215. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.

2. reakcióvázlat

(1) (2) a) Pd(PPh₃)₄, PPh₃, Cul, R₃X, piperidin.

Az (I) általános képletű vegyületeket alternatív módon például a Brandsma-féle eljárásnak [Brandsma et al., Syn. Comm. , 20, 1889 (1990)] megfelelően úgy is előállíthatjuk, hogy egy láncvégi hármas kötést tartalmazó vegyületet, például egy 2. reakcióvázlat szerinti (1) képletű acetilénszármazékot alkalmas oldószerben, például egy aminban, egy alkalmas katalizátor, például egy réz(I)-halogenid és egy kétértékű vagy zéróértékű palládiumvegyület, például trifenil-foszfin-palládium jelenlétében egy megfelelő R₃X általános képletű halogeniddel — amelynek képletében R₃ jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy R₃ csoporttá átalakítható csoport — reagáltatunk, és így a 2. reakcióvázlat (2) képletű vegyületet nyerjük. Az így előállított (I) általános képletű vegyületeket az R₃ szubsztituensen lévő funkciós csoportok standard konvertálásával átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké. A 2. reakcióvázlat (1) képletű vegyületnek megfelelő további származékokat a 08/130,215. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.

3. reakcióvázlat

(2)

(1)

a) PdCl₂, CuCl₂, NaO₂CCH₃, CO, CH₃0H.

- 37 • · '· · * V - « ί · ( »« 1 • * · » » • *>* «· ··· • ·* * «·«· * · J ·* »· · ···*

Alternatív módon például a Tsuji-féle eljárásnak [Tsuji et al., Tetrahedron Letters, 21, 849 (1980)] megfelelően eljárhatunk úgy is, hogy egy láncvégi hármas kötést tartalmazó vegyületet, például egy 2. reakcióvázlat szerinti (1) képletű acetilénszármazékot alkalmas alkoholban, például metanolban, egy alkalmas bázis mint savmegkötő szer, például nátrium-acetát jelenlétében, egy megfelelő fémsó, például egy rézsó és katalitikus mennyiségű palládiumsó alkalmazásával oxidatív karbonilezésnek vetünk alá, majd a metilésztert standard körülmények között hidrolizálva a megfelelő (I) általános képletű vegyületet [2. reakcióvázlat (2) képletű vegyületet) nyerjük. Az így előállított (I) általános képletű vegyületeket az észtercsoport standard konvertálásával átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké.

4. reakcióvázlat

A (II) általános képletű vegyületeket a 4. reakcióvázlat szerinti, az 1., 2. és 3. reakcióvázlaton látható megoldásokkal • · ·

- 38 analóg eljárással állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek Z' csoportjainak jellegétől függően, a =0 csoportot a kapcsolási reakciók ideje alatt védeni kell, például a =0 csoportot előzetesen átalakítjuk a megfelelő dimetil-ketállá vagy a megfelelő 2-(1,3-dioxolán)-ná, majd a védőcsoportok eltávolítása után végrehajthatjuk a 08/130,215. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásoknak megfelelő reakciókat a (II) általános képletű vegyületek előállításához. Hasonlóképpen az egyéb Z’ csoportok is igényelhetnek előzetes védelmet a kapcsolási lépések során, majd a védőcsoportokat eltávolítva juthatunk a megfelelő (II) általános képletű vegyületekhez. Az ezen a területen jártas szakember számára a megfelelő védőcsoportok jól ismertek [lásd például: Greene, T. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York (1991)].

A fentiekben nem részletezett (I) általános képletű vegyületeket az előbbi kitanitás szerinti, illetve az alábbi előállítási példákban bemutatott eljárásokkal analóg módszerekkel állíthatjuk elő.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező, egymástól különböző diasztereomerek formájában is létezhetnek. Az ilyen izomereket standard kromatográfiás módszerekkel választhatjuk el.

• · · · ·

ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK

1. példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(metoxi-karbonil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása la) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(trimetil-szilil)-etinil]-1-ciklohexanon

1,97 ml (13,96 mmol) (trimetil-szilil)-acetilén 30 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához argonatmoszféra alatt, -45 °C hőmérsékleten cseppenként, 5 perc alatt hozzáadtunk 5,7 ml (13,96 mmol) 2,45 M hexános n-butil-lítium-oldatot.

A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül kevertettük, majd csövön át hozzáadtuk 13,96 ml (13,96 mmol) 1,0 M dimetil-alumínium-klorid-oldathoz. A reakciókeveréket 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd argonatmoszféra alatt celiten szűrtük át. Egy különálló lombikban argonatmoszféra alatt feloldottunk 360 mg (1,4 mmol) nikkel-acetil-acetonátot 25 ml vízmentes dietil-éterben, majd az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadtunk 1,4 ml (1,4 mmol) toluolos diizobutil-alumínium-hidridet. Tíz perc elteltével a keveréket -10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd a lehűtött keverékhez csövön keresztül cseppenként, 15 perc hozzáadtuk 2,0 g (6,98 mmol) 3-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-2-ciklohexén-l-on (5 362 915. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 70 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően 100 ml 0 ’C hőmérsékletű telített, vizes dikálium-hidrogén-foszfát• · ·

- 40 -oldatra öntöttük, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 100 ml 3 M sósavoldatot, majd a vizes fázist dietil-éterrel kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/dietil-éter oldószerelegyet alkalmaztunk, majd az így kapott nyers terméket dietil-éter/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Az anyalúgot gyorskromatográfiás úton tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk, majd a nyers terméket dietil-éter/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet .

Olvadáspont: 102-103 °C.

lb) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-etinil-l-ciklohexanon

900 mg (15,6 mmol) kálium-fluorid, 0,3 g (0,78 mmol) 3—[3— -(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(trimetil-szilil)-etinil]-1-ciklohexanon és 3 ml vízmentes N, W-dimetil-formamid keverékét argonatmoszféra alatt 18 órán keresztül kevertettük.

Ezt követően az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, a maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között, a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú he• · ·

- 41 xán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszta, színtelen olaj formájában nyertük a címvegyületet.

Elementáranalizis C20H24O3.0,10H₂O összegképletre:

számított (%): C 76,45; H 7,76;

talált (%) : C 76, 32; H 7,60.

le) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(metoxi-karbonil)-etinil]-1-ciklohexanon

0,30 g (0,98 mmol) 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-etinil-l-ciklohexanon feloldottunk 20 ml vízmentes metanolban, majd az oldatba 10 percen keresztül szén-monoxidot buborékoltattunk. Az oldathoz hozzáadtuk 0,264 g (1,96 mmol) réz (II)-klorid és 0,267 g (1,96 mmol) nátrium-acetát—trihidrát keverékét, ezt követően pedig nyomnyi mennyiségben palládium(II)-kloridot adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, vizet adtunk hozzá, majd a metanolt lepároltuk. A vizes maradékot dietil-éterrel háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában nyertük a címvegyületet.

¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,0 (d, J - 2,3 Hz, IH) , 6,95 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,3 Hz, IH) , 6,84 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 4,78 (m, IH) , 3,84 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 2,82 (d, J = 25 Hz, IH), 2,78 (d, J = 25 Hz, IH), 2,5-2,1 (m, 5H), 2,0-1,8 (m, 7H), • · · ·

- 42 1, 61 (m, 2H).

2. példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-(karboxi-etinil)-1-ciklohexanon előállítása

0,14 g (0,38 mmol) 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(metoxi-karbonil)-etinil]-1-ciklohexanont feloldottunk

5:5:2 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol/viz oldószerelegyben, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,046 g (1,114 mmol) elporitott nátrium-hidroxidot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot meghigitottuk 5 ml vízzel, a keveréket 3 M sósavoldattal megsavanyítotttuk, majd metilén-dikloriddal ötször extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 88:10:2 térfogatarányú kloroform/metanol/ecetsav oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ily módon nyert olajat három alkalommal toluollal, majd kétszer kloroformmal ismételten bepároltuk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 71-72,5 ’C.

3. példa

A (±)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-etinil-l-ciklohexanon rezolválása

Az 1. példa lb) lépés szerinti vegyületet az alábbi körül- 44 5. példa

A (±)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon előállítása

5a) Metil-3-jód-benzoát

A metil-3-jód-benzoátot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.

Olvadáspont: 40-41 ’C.

5b) (±)—3— [3—(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-feni1]-3-{[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon

0,30 g (0,96 mmol) 1. példa lb) lépés szerinti vegyület és 0,30 g (1,15 mmol) metil-3-jód-benzoát 10 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 0,35 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Elementáranalízis C₂gH₃₀O5.1, 0H₂O összegképletre:

számított (%): C 72,39; H 6,94;

talált (%):

C 72,47; H 6,80.

• · ·

6. példa

A (±)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-karboxi-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása

Az 5. példa 5b) lépés szerinti vegyület 10 ml 5:5:2 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,60 g (1,5 mmol) nátrium-hidroxidot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz 3 M sósavoldatot adtunk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 98:2:0,3 térfogatarányú kloroform/metanol/ecetsav oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 71-73 °C.

7. példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása

7a) 2-(3-Jód-fenil)-5-metil-l,3,4-tiadiazol

A 2-(3-jód-fenil)-5-metil-l,3,4-tiadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.

Olvadáspont: 86-89 ’C.

···· ·· · ....

. ·’ :.. : . ^: · • * ...

- 46 7b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(5-metil-1,3,4-tladiazol-2-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon

0,10 g (0,32 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és 0,10 g (0,32 mmol) 2-(3-jód-fenil)-5-metil-l,3,4-tiadiazol 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk.

A reakciókeveréket ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,135 g mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) nyertük a clmvegyületet.

Olvadáspont: 97-99 °C.

A másik enantiomert hasonló módon, a 3. példa szerinti (E2) enantiomerből fehér, szilárd anyag formájában állítottuk elő.

Olvadáspont: 97-99 °C.

8. példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása

8a) 2-(3-Jód-fenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazol elő.

Olvadáspont: 117-119 °C.

9. példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása

9a) 5-(3-Jód-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazol

Az 5-(3-jód-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.

Olvadáspont: 101,5-103 °C.

9b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(3-metil-1,2, 4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon

0,125 g (0,4 mmol) 3. példa szerinti vegyület és 0,09 g (0,32 mmol) 5-(3-jód-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazol 3 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között.

A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott * · 9

- 50 »»♦ nyítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott nyers terméket etil-acetát/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,12 g mennyiségben (67 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .

Olvadáspont: 116-118 °C.

Olvadáspont: 116-118 ^eC.

11, példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-ciano-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása

0,125 g (0,4 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és 0,09 g (0,4 mmol) 3-jód-benzonitril 3 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fá51 zist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszta, sárga, üvegszerű anyag formájában és 0,12 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

MS(EI) m/e 414 [M+H]⁺.

A másik enantiomert hasonló módon, a 3. példa szerinti (E2) enantiomerből tiszta, sárga, üvegszerű anyag formájában állítottuk elő.

12. példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-nitro-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása

0,2 g (0,64 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és 0,16 g (0,64 mmol) 3-jód-nitro-benzol 4 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát ··*« ¹ ··* *

V • · · • · - 52 oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 0,25 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 46-48 °C.

A másik enantiomert hasonló módon, a 3. példa szerinti (E2) enantiomerből sárga, szilárd anyag formájában állítottuk elő.

Olvadáspont: 46-48 °C.

13. példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-feni1]-3-{[2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása

13a) 2-(2-Hidroxi-etoxl)-fenil-jodid

A 2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil-jodidot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet színtelen olaj formájában nyertük .

	¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ	7,77	(dd,	J = 7,9 Hz, J	= 1,3
Hz,	1H) , 7,3 (t, J = 7 Hz, 1H),	6,84	(d,	J = 7,9 Hz, 1H) ,	6,74
(t,	J = 7, 9 Hz, 1H), 4,13 (t, J	= 4,3	Hz,	2H) , 3,99 (t, J	= 4,3

Hz, 2H), 2,2 (széles s, 1H).

13b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil3-3-{[2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon

0,25 g (0,8 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és

0,21 g (0,8 mmol) 2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil-jodid 5 ml trietilaminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi menynyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, ···· ·· · ···· ···· • · · · · • ··· ·· · ··· • · · ······ · · • · · · · · ··· réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket egy órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,05 g mennyiségben (14 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 93-94 ^ÖC.

14. példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(acetil-amino)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása

14a) 3-(Acetil-amino)-fenil-jodid

A 3-(acetil-amino)-fenil-jodidot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.

Olvadáspont: 117-118 ’C.

14b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(acetil-amino)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon

0,2 g (0,64 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és

0,17 g (0,64 mmol) 3-(acetil-amino)-fenil-jodid 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi • · · · • · ·

- 54 mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 18 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként cserszínű, szilárd anyag formájában és 0,17 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 58-60 °C.

15. példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil}-etinil]-l-ciklohexanon előállítása

15a) 3-[(Metil-szulfonil)-amino]-fenil-jodid

A 3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil-jodidot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet halványrózsaszín, szilárd anyag formájában nyertük.

Olvadáspont: 102-103 °C.

15b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{3-[(metil-szülfőni1)-amino]-fenil}-etinil]-l-ciklohexanon

0,2 g (0,64 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és 0,19 g (0,64 mmol) 3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil-jodid 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a ke• ·

- 55 veréket 18 percen keresztül 80 ^ÖC hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként cserszínű, szilárd anyag formájában és 0,18 g mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 59-62 °C.

16. példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-amino-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása

16a) 3-[(Trifluor-acetil)-amino]-fenil-jodid

A 3-[(trifluor-acetil)-amino]-fenil-jodidot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.

Olvadáspont: 120-121 ’C.

16b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[((3-[(trifluor-acetil)-amino]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon

0,5 g (1,6 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és 0,5 g (1,6 mmol) 3-[(trifluor-acetil)-amino]-fenil-jodid 10 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betörné• · · ·

- 56 nyítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 0,62 g mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 63-65 °C.

16c) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-amino-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon

0,62 g (1,24 mmol) 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{(3-[(trifluor-acetil)-amino]-fenilj-etinil]-1-ciklohexanon 10 ml 95:5 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,86 g (6,2 mmol) kálium-karbonátot. A reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A szilárd csapadékot kiszűrtük, majd etil-acetát/hexán oldószerelegy alatt eldörzsölve tisztítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,39 g mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 100-102 °C.

17. példa

Hasonló módon állíthatunk elő más találmány szerinti vegyületeket is az előbbi példákban ismertetett kiindulási vegyületek és intermedierek megfelelő helyettesítésével. Az így előállítható találmány szerinti vegyületek közé tartoznak — egyebek mellett — a következők:

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{3-[5• ··· ·· · ··· • · · ··«·« · · ·· ·· < ♦ ···

- 57 -(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-i1]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon;

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{3-[3-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-fenil]-etinil]-1-ciklohexanon;

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{3-[5-(trifluor-metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon; és

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{3-[5-(trifluor-metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon.

18. példa

A (±)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(4-karboxi-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása

18a) Metil-4-jód-benzoát

A metil-4-jód-benzoátot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet krémszínű, szilárd anyag formájában nyertük.

Olvadáspont: 103-105 ’C.

18b) (í)-3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[4-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon

0,2 g (0,64 mmol) 1. példa lb) lépés szerinti vegyület és 0,17 g (0,64 mmol) metil-4-jód-benzoát 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst és réz(I)-jo* ·

- 58 didot adtunk. A reakciókeveréket 15 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszti, színtelen olaj formájában és 0,25 g mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

18c) (í)-3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(4-karboxi-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon

0,25 g (0,55 mmol) 17. példa 17b. lépés szerinti vegyület 5 ml 5:5:2 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 0,04 g (1,1 mmol) nátrium-hidroxidot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 3 M sósavoldattal megsavanyítottuk. A vizes fázist kloroformmal háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot hexán/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,18 g mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 102-104 ’C.

19. példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{3-[5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon előállítása

19a) 3-(3-Jód-fenil)-5-(trifluor-metil)-1,2, 4-oxadiazol

- 59 ···· ·· · ········ • · · · · • ··· ·· · ··· • ·· ·«···· · · ·» ·· · · «··

A 3-(3-jód-fenil)-5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.

Olvadáspont: 36-37 ^ÓC.

19b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]—3—[{3—[5—

-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon

0,200 g (0,64 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és 0,22 g (0,7 mmol) 3-(3-jód—fenil)-5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst és réz(I)-jodidot adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen adszorbeáltuk, majd gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert terméket hideg hexánból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,27 g mennyiségben (83 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 99-100 ’C.

Elementáranalízis C29H27F3N2O4 összegképletre:

számított (%) : C 66, 40; H 5,19; N 5, 304;

talált (%):

C 66,46; H 5,35; N 5,15.

- 60 • · ···«···· • 4 · · · · · · · ······ · ·

20. példa

A (+)- és (-) -3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-(fenil-etinil)-l-ciklohexanon előállítása

0,13 g (0,40 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és 0,4 ml (2,0 mmol) jód-benzol 6 ml vízmentes piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst és réz(I)-jodidot adtunk, majd a keveréket 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot meghígítottuk 100 ml etil-acetáttal, az oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert terméket dietil-éter/hexán oldószerelegy alatt eldörzsölve fehér, szilárd anyag formájában és 0,03 g mennyiségben (19 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Olvadáspont: 90-91 °C.

A másik enantiomert hasonló módon, a 3. példa szerinti (E2) enantiomerből fehér, szilárd anyag formájában és 0,09 g mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) állítottuk elő.

Olvadáspont: 90-91 ^ÖC.

; ···» t··· • · · · · · ·· · · · ·

21. példa

A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-{[(4-bróm-benzil)-amino]-karbonil}-fenil]-etinil]-1-ciklohexanon előállítása

21a) Metil-3-jód-benzoát

A metil-3-jód-benzoátot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet krémszínű, szilárd anyag formájában nyertük.

Olvadáspont: 40-41 °C.

21b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon

A címvegyületet hasonló módon állítottuk elő, mint az 5. példa 5c) lépés szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási vegyületként 0,30 g (0,96 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomert alkalmaztunk. A kívánt vegyületet tiszta, sárga olaj formájában és 0,43 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük.

	¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 8,07	(s, 1H) , 7,96 (dd, J =	: 7,8
Hz,	J = 1,5 Hz, 1H) , 7,58 (dd, J	= 7,8 Hz, J = 1,5	Hz,	1H) ,
7, 38	(t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 16 (d,	J = 2,2 Hz, 1H) ,	7,06	(dd,
J =	8,43 Hz, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,86	(d, J = 8,43 Hz,	1H) ,	4,80
(m,	1H), 3,92 (s, 3H) , 3,85 (s,	3H), 2,82 (dd, J	= 26	Hz,
J =	13,6 Hz, 2H) , 2,50 (m, 1H) , 2	,42-2,15 (m, 4H) ,	2,05	(m,
1H) ,	1,90 (m, 6H) , 1,62 (m, 3H) .

20c) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-karboxi-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon

A címvegyületet hasonló módon állítottuk elő, mint az 6. példa szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben kiindulási vegyületként 0,43 g (0,96 mmol) 20. példa 20c) lépés szerinti vegyületet alkalmaztunk. A kívánt vegyületet fehér, szilárd anyag formájában és 0,36 g mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) nyertük.

Olvadáspont: 82-84 °C.

20d) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-{[(4-bróm-benzil)-amino]-karbonil}-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon

0,36 g (0,83 mmol) 20. példa 20c) lépés szerinti vegyület, 0,13 g (0,91 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—hidrát (Aldrich), 0,20 g (0,91 mmol) 4-bróm-benzil-amin—hidroklorid (Aldrich) és 5 ml metilén-diklorid oldatához argonatmoszféra alatt, 0 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 0,18 g (0,91 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimidet (Aldrich). A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vizet adtunk hozzá. Az így nyert keveréket 3 M sósavoldattal megsavanyítottuk és metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, egyszer vízzel, majd egyszer 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, majd az így kapott nyers terméket dietil-éter/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,25 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) nyertük a címve• · · • ·«

- 63 gyületet.

Olvadáspont: 98-100 ^eC.

ALKALMAZÁSI PÉLDÁK

A. példa

Az (I) ás (II) általános képletű vegyületek gátló hatása humán monociták in vitro TNF termelésére

Az (I) és (II) általános képletű vegyületeknek a humán monociták TNF termelésére kifejtett gátló hatását a 0 411 754. számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO 90/15534. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetetteknek megfelelően határozhatjuk meg.

B. példa

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek esetén az in vivő TNF aktivitás meghatározásához két endotoxikus sokk modellt használtunk fel. Az ezekben a modellekben alkalmazott protokoll leírása a a 0 411 754. számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO 90/15534. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben található.

Az endotoxin injekció által indukált TNF szérumszintek csökkentésében az 1. példa szerinti vegyület pozitív in vivő választ eredményezett.

- 64 C. példa

A PDE izozimek izolálása

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek foszfodiészteráz inhibitor aktivitását és szelektivitását egy öt különböző PDE izozimből álló sorozat alkalmazásával határozhatjuk meg. A különböző izozimek forrásaként alkalmazott szövetek a következők: 1) PDE lb, sertés aorta; 2) PDE Ic, tengerimalac szív; 3) PDE III, tengerimalac szív; 4) PDE IV humán monocita; és 5) PDE V (más néven PDE la), kutya trachealis. A PDE Ia-t, Ib-t, Ic-t és Ill-at standard kromatográfiás módszerekkel [Torphy and Cieslinski, Mól. Pharmacol., 37, 206-214 (1990)] részlegesen tisztítottuk. A PDE IV-et egymást követő anioncserés, majd heparin-Sepharose kromatográfiával [Torphy et al., J. Bxol. Chem., 267, 1798-1804 (1992)] kinetikus homogenitás eléréséig tisztítottuk.

A foszfodiészteráz aktivitást Torphy és Cieslinski módszerének [Torphy and Cieslinski, Mól. Pharmacol., 37, 206-214 (1990)] megfelelően vizsgáltuk. Az előállítási példákban bemutatott (I) és (II) általános képletű vegyületek esetén a nanomoláris és mikromoláris tartományba eső pozitív IC₅₀ értékeket nyertünk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy (I) általános képletű vegyület — amelynek képletében

Rj jelentése - (CR₄R₅) _nC (0) 0 (CR₄R₅) _mR₆, -(CR₄R₅)_n0(CR4R5)_mR₆, -(CR₄R₅)_nC(0)NR₄(CR₄R₅)_mR₆ vagy -(CR₄R₅)_rR₆ általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituáltak;

m értéke 0, 1 vagy 2;

n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

R₄ és R₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-2 szénatomos alkilcsoport;

R₆ jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxicsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált arilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-oxi(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkil-csoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilesöpört

3-6 szénatomos cikloalkilcsoport >.>

és egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok vagy a heterociklusos csoportok adott esetben metilcsoporttal egy-háromszorosan és/vagy etil- vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak;

azzal a megkötéssel, hogy

a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2;

vagy

b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2, 3,

4, 5 vagy 6; vagy

c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy

d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy

e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor a - (CR4R5) _nO (CR4R5) _mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;

X jelentése YR₂ általános képletű csoport, fluoratom, NR4R5 általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;

Y jelentése oxigénatom vagy S(O)_mi általános képletű csoport;

m' értéke 0, 1 vagy 2;

X₂ jelentése oxigénatom vagy NR₈ általános képletű csoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy azonos X jelentésével;

R₂ jelentése adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsz·: :···

- 67 ί, tituált metil- vagy etilcsoport;

s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

R₃ jelentése COOR₁₄, C(O)NR₄R₁₄ vagy R₇ általános képletű csoport;

W jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és

Z jelentése oxigénatom, NR₇, NCR₄R5(2-6 szénatomos alkenil), N0R₁₄, NOR₇5, NOCR₄R5(2-6 szénatomos alkenil), NNR₄R₁₄, NNR4R15 általános képletű csoport, NCN képletű csoport, NNRgC(0)NR₈R₁₄, NNRgC (S) NR₈R₁₄ általános képletű csoport;

vagy

Z= jelentése 2-(1,3-ditián), 2-(1,3-ditiolán), dimetil-tio-ketál, dietil-tio-ketál, 2-(1,3-dioxolán), 2-(1,3-oxatiolán), dimetil-ketál vagy dietil-ketál;

R₇ jelentése -(CR₄R5)_qR₁₂ általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a -(CR₄R5)_qR₁₂ általános képletű csoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált metilvagy etilcsoporttal szubsztituált, fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, ^-NRio^Rll' -C(O)Rg, -CO₂Rg,

-0(CH₂)₂_₄ORg, cianocsoport,

-O(CH₂)_qC(O)R₉,

O(CH₂)qR₈ általános képletű csoport, -C (0) NR₁₀R₁₁, -0 (CH₂) _qC (0) NR₁₀R_n,

-NR₁₀C(O)NR₁₀R_1:L, -NR₁₀C(O)R_n,

NR₁₀C (0) 0R₉,

C (NCN)NR₁₀Rn, NR₁₀C(NCN)NR₁₀R_llz

-NR₁₀C(O)R₁₃, -C (NCN) SR₉,

-NR₃qS (0) ₂R₉,

-C(NR₁₀)NR₁₀R_n,

-NR₁₀C (NCN) SRg, “S(0)_miRg, ***x j··· • · · • · · • · ·«

-NR₁₀C (O) C (O)NR₁₀Ri'i, -NR₁₀C (O) C (0) R₁₀ vagy R₁₃ általános képletű csoport;

q értéke 0, 1 vagy 2;

R₁₂ jelentése azonos R₁₃ jelentésével vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, pirimidil·-, pirazolilcsoport, 1- vagy
2- imidazolilcsoport, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2- vagy
3- tienilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;

R₈ jelentése hidrogénatom vagy azonos Rg jelentésével;

R₉ jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₁₀ jelentése ORg vagy R₁₁ általános képletű csoport;

R_T1 jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha Rio és Rn jelentése NRio^Rn általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;

R₁₃ jelentése egy adott esetben szubsztituált, a következők közül kiválasztott heteroarilcsoport:

·· ·· · ***f ··· • · » I · • ··· ·· · ··« • · «····« * oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolilés tiadiazolilcsoport; és ahol az R₁₃ az R₁₂-n vagy az R₁₃-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és valamennyi második R₁₃ gyűrűs csoport adott esetben egy vagy két olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amelyekben a metilcsoport adott esetben

1-3 fluoratommal szubsztituált;

R₁₄ jelentése hidrogénatom vagy azonos R7 jelentésével; vagy ha Rg és R₁₄ jelentése NR₈R₁₄ általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;

R₁₅ jelentése C(O)R₁₄, C(O)NR₄R₁₄, S(O)₂R₇ vagy

S(0)₂NR₄R₁₄ általános képletű csoport;

azzal a megkötéssel, hogy (f) R₇ nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.

2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben

R]_ jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, 3-hidroxi-cikΊΟ lopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;

X jelentése YR2 általános képletű csoport;

Y jelentése oxigénatom;

X₂ jelentése oxigénatom;

X₃ jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport;

W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;

R₃ jelentése adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport;

és

Z jelentése oxigénatom vagy NR₇ általános képletű csoport.

3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben

Rj jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, 3-hidroxi-ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;

X jelentése YR₂ általános képletű csoport;

Y jelentése oxigénatom;

X₂ jelentése oxigénatom;

X₃ jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport;

W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;

R₃ jelentése R₇ általános képletű csoport, ahol

R₇ jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, kivéve a pirimidinilcsoportot; és

Z jelentése oxigénatom.
4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül kiválasztva:

(±)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-(fenil71 etinil)-l-ciklohexanon;

(±)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(metoxikarbonil) -fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;

(±)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-karboxifenil)-etinil]-l-ciklohexanon;

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(5-metil1.3.4- tiadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(5-metil1.3.4- oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(3-metil1.2.4- oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(5-metil1.2.4- oxadiazol-3-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-ciano-fenil) etinil]-l-ciklohexanon;

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-nitro-fenil) etinil]-l-ciklohexanon;

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[2-(2-hidroxietoxi)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(acetilamino) -fenil]-etinil}-l-ciklohexanon;

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{3-[(metilszulfonil) -amino]-fenil}-etinil]-l-ciklohexanon;

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-amino-fenil) etinil]-l-ciklohexanon;

(±)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(4-karboxifenil)-etinil]-l-ciklohexanon;

>·Ι ι»»· • · · * • « • ··*

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{3-[5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon;

(+)- és (-)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-(fenil-etinil)-1-ciklohexanon; vagy

3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3—{[(4-bróm-benzil)-amino]-karbonil}-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon.
5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
6. Eljárás asztma kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre rászoruló emlősnek beadjuk egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos menynyiségét.
7. Egy (II) általános képletű vegyület — amelynek képletében

Rl jelentése - (CR4R5) _nC (0) 0 (CR4R5) _mRg, —(CR4R5)_n0(CR4R5)^Rg, - (CR4R5) _nC (0) NR₄ (CR₄R5)_mRg vagy -(CR₄R₅)_rRg általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituáltak;

m értéke 0, 1 vagy 2;

n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

, _r..

··· ···· ·· · • · · • ··· · · • ·· ···«· • · · · · r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

R₄ és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;

R₆ jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxicsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált arilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-oxi(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok vagy a heterociklusos csoportok adott esetben metilcsoporttal egy-háromszorosan és/vagy etil- vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak;

azzal a megkötéssel, hogy

a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2;

vagy

b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2, 3,

4, 5 vagy 6; vagy

c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienil-csoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy

d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy •••J *♦· · ***t J*·· • ··· · · · ··· • · · · ···· · · · ·♦ ♦V · * ···

- 74 e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor a

- (CR4R5) _nO (CR4R5) _mR₆ általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;

X jelentése YR₂ általános képletű csoport, fluoratom, NR₄R₅ általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;

Y jelentése oxigénatom vagy S(O)_m. általános képletű csoport;

m’ értéke 0, 1 vagy 2;

X₂ jelentése oxigénatom vagy NRg általános képletű csoport;

X₃ jelentése hidrogénatom vagy azonos X jelentésével;

R₂ jelentése adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport; s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

R₃ jelentése COOR₁₄, C(O)NR₄R₁₄ vagy R₇ általános képletű csoport;

W jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és

Z' jelentése C(Y’)Ri₄, C(O)OR₁₄, C (Υ’) NR₁₀R_i4, C (NR₁₀) NR₁₀R₁₄ általános képletű csoport, cianocsoport, C(NOR₈)R₁₄, C (0) NRgNRgC (0) Rg, C(O)NR₈NR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C (NRg) NR_1oR₁₄, C(NR₁₄)NR₈R₈, C(NCN)NR₁₀R₁₄, C (NCN) SR₉ általános képletű csoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport, 1,2, 3-triazol-4vagy -5-il-csoport, 1,2,4-triazol-3- vagy -5-il-csoport,

5-tetrazolilcsoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport, 3-, 4vagy 5-izoxazolilcsoport, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-csoport, 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport, 2-, 4- vagy 575

-oxazolidinilcsoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolidinilcsoport vagy 2-, 4- vagy 5-imidazolidinilcsoport, ahol valamennyi heterociklusos csoport adott esetben egy vagy több R₁₄ általános képletű csoporttal szubsztituált;

Y' jelentése oxigén- vagy kénatom;

R₇ jelentése -(CR₄R₅)_qR₁₂ általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az R₁₂ jelentésében szereplő fenilcsoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált metilvagy etilcsoporttal szubsztituált, fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -Si(R₄)₃, ^-NRio^Rll' ^-C(O)Rg, -CO2Rg, -0(CH2)2-4°^r8' ^-or8 általános képletű csoport, cianocsoport, -C (0) NR10^Rnz -0C (0) NR10^Rn, -OC(O)Rg, -NR10C(O)NR₁₀R_n, -NR₁₀C(O)R_llz -NR₁₀C (0) 0R₉,

-NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀ ^Rn, -C (NCN) NR₁₀ ^Rn,

-C(NCN)SR₉, -NR₁₀C (NCN) SR₉, -NR₁₀C (NCN) NR₁₀R_n,

-NR₁₀S (O)₂R₉, -S(O)_m.R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R_n,

-NR₁₀C (0)C(0)Rio általános képletű csoport, tiazolil-, imidazolil-, oxazolil-, pirazolil-, triazolilvagy tetrazolilcsoport;

q értéke 0, 1 vagy 2;

^r12 jelentése azonos R₄₃ jelentésével vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, pirimidinil-, pirazolilcsoport, 1- vagy 2-imidazolilcsoport, tiazolil-, triazolil-, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfoli• ··· • · • ··*

- 76 • · «··· · nil-, furilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, 4vagy 5-tiazolilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;

Rg jelentése hidrogénatom vagy azonos Rg jelentésével;

R₉ jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R]_q jelentése ORg vagy R_n általános képletű csoport;

R_n jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R₁₀ és R_X1 jelentése NR₁₀ ^Rll általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;

R₁₃ jelentése egy adott esetben szubsztituált, a következők közül kiválasztott heteroarilcsoport: oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolilés tiadiazolilcsoport; és ahol az R₁₃ az R₁₂ ^-n vagy az R₁₃-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és valamennyi második R₁₃ gyűrűs csoport adott esetben egy vagy • ··· * ··!

két olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amelyekben a metilcsoport adott esetben

1-3 fluoratommal szubsztituált;

R₁₄ jelentése hidrogénatom vagy azonos R₇ jelentésével; vagy ha R₈ és R₁₄ jelentése NR₈R₁₄ általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;

azzal a megkötéssel, hogy (f) R₇ nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
8. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben

R₃ jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, 3-hidroxi-ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;

X jelentése YR₂ általános képletű csoport;

Y jelentése oxigénatom;

X₂ jelentése oxigénatom;

X₃ jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport;

W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;

R₃ jelentése adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport;

és r

- 78 Z jelentése oxigénatom vagy NR₇ általános képletű csoport.
9. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 7. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaz.