HUT77002A - Tachikininantagonista vegyületek - Google Patents
Tachikininantagonista vegyületek Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77002A HUT77002A HU9701897A HU9701897A HUT77002A HU T77002 A HUT77002 A HU T77002A HU 9701897 A HU9701897 A HU 9701897A HU 9701897 A HU9701897 A HU 9701897A HU T77002 A HUT77002 A HU T77002A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- hydrogen
- formula
- compounds
- oxygen
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 6
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 title description 4
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 133
- -1 hydroxy, methoxy, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 40
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 10
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 1
- 108700026215 vpr Genes Proteins 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 51
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 4
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 2
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XATYNHYUNACWDZ-VIFPVBQESA-N (3S)-3-amino-1-(benzylamino)butan-2-one Chemical compound C[C@@H](C(=O)CNCC1=CC=CC=C1)N XATYNHYUNACWDZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=C=O JRVZITODZAQRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- URKWHOVNPHQQTM-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C21 URKWHOVNPHQQTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVDNJDSLXQPAV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(isothiocyanatomethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN=C=S RMVDNJDSLXQPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWJHIXSVFDERH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N=C=S CBWJHIXSVFDERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010056695 Bronchial oedema Diseases 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011684 Cutaneous tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DHVHORCFFOSRBP-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DHVHORCFFOSRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- DHZDXXLCWXHNOB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]CC1=CC=CC=C1 DHZDXXLCWXHNOB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZSMNRKGGHXLZEC-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)methanamine Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)[Si](C)(C)C ZSMNRKGGHXLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQPDSUPFTBPCPX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-dipyridin-2-ylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(NC)C1=CC=CC=N1 JQPDSUPFTBPCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- MFQLBXHJMHPBAQ-SVBPBHIXSA-N tert-butyl (2S)-2-[[(2S)-4-(benzylamino)-1-naphthalen-2-yl-3-oxobutan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)CNCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 MFQLBXHJMHPBAQ-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- WCAVOROWQMJELO-QHCPKHFHSA-N tert-butyl N-[(2S)-4-(benzylamino)-1-naphthalen-2-yl-3-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)CNCC1=CC=CC=C1 WCAVOROWQMJELO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- MHVXSQIIVZQGRZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MHVXSQIIVZQGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHZFJAYAMPLRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 RRHZFJAYAMPLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHOFJYAPEIQGGN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(2-isocyanatophenoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC=C1N=C=O LHOFJYAPEIQGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSCIYKQCYMYARM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(2-isocyanatophenyl)methoxy]-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC=C1N=C=O RSCIYKQCYMYARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tachikinin-antagonisztikus hatással rendelkező új vegyületekre, azok előállítására alkalmas eljárásra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint az említett vegyületek gyógyszerkénti alkalmazására vonatkozik.
Részletesebben kifejtve, a találmány először is olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek (I) általános képletében
- Rí jelentése egy vagy két szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxi-metil-csoporttal, metoxi-metil-csoporttal, metoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal és/vagy N-metil-karbamoil-csoporttal helyettesített fenilcsoport;
- n jelentése 0 vagy 1;
- Xi jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NCN csoport;
- X2 és X3 jelentése - egymástól függetlenül - oxigénatom vagy kénatom;
- R2jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
- R3 jelentése fenilcsoport, halogén-fenil-csoport, 2-naftil-csoport, lH-indol-3-il-csoport vagy l-metil-indol-3-il-csoport;
- Z jelentése -N(CH3)- vagy -CH2-csoport;
- Rzijelentése fenilcsoport, 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-csoport vagy piridilcsoport; és
- R5 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-csoport vagy piridilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X3 jelentése kénatom, akkor Z jelentése -N(CH3)-csoport.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói is.
A halogén (halogén-) jelentése klór (klór-), fluor (fluor-), bróm (bróm-) és jód (jód-) lehet.
Abban az esetben, ha Rí jelentése kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, a szubsztituensek ugyanazok vagy eltérők lehetnek.
1. A találmány szerinti vegyületek egyik csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek (I) általános képletében Rí jelentése nitrocsoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxi-metil-csoporttal, metoxi-metil-csoporttal, karbamoilcsoporttal és/vagy N-metil-karbamoil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport.
2. A találmány szerinti vegyületek egy másik csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek (I) általános képletében n = 0.
2.a) Abban az esetben, ha n = 0, Rj jelentése - előnyös esetben - nitrocsoporttal, cianocsoporttal, metoxi-metil-csoporttal, metoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal és/vagy N-metil-karbamoil-csoporttal (például nitrocsoporttal, cianocsoporttal, metoxi-metil-csoporttal, karbamoilcsoporttal és/vagy N-metil-karbamoil-csoporttal), mindenekelőtt nitrocsoporttal és/vagy metoxi-metil-csoporttal, legelőnyösebb esetben nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport.
2,b) Abban az esetben, ha n = 0, Rí jelentése - előnyös esetben - egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, mindenekelőtt a 2-es helyzetben monoszubsztituált fenilcsoport.
2.c) Amennyiben n = 0, Rí legelőnyösebben olyan fenilcsoport, amely a 2-es helyzetben a 2.a) pontban felsorolt szubsztituensek bármelyikével, mindenekelőtt 2-nitro-fenil-csoporttal vagy 2-(metoxi-metil)-fenil-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, különösen 2-nitro-fenil-csoport.
3. A találmány szerinti vegyületeknek egy további csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében n jelentése 1.
3.a) Abban az esetben, ha n = 1, Rí jelentése - előnyös esetben - halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy metoxicsoporttal, mindenekelőtt halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport.
3.b) Abban az esetben, ha n = 1, Rí jelentése - előnyös esetben a 2-es helyzetben egyszeresen vagy a 2-es és a 6-os helyzetben kétszeresen szubsztituált fenilcsoport.
3. c) Ha n = 1, Rí jelentése legelőnyösebb esetben olyan fenilcsoport, amely a 3.a) pontban felsorolt szubsztituensek bármelyikével a 2-es helyzetben egyszeresen vagy a 2-es és a 6-os helyzetben kétszeresen szubsztituált; mindenekelőtt a
2-es helyzetben egyszeresen szubsztituált fenilcsoportot, elsősorban 2-halogén-fenil- vagy 2-(trifluor-metil)-fenilcsoportot, különösen előnyös esetben 2-klór-fenil-csoportot vagy 2-(trifluor-metil)-fenil-csoportot, legelőnyösebb esetben 2-klór-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előnyösek.
Az (I) általános képletben
4. Előnyös, ha n = 0.
5. Xi jelentése előnyös esetben oxigénatom vagy kénatom, különösen előnyös esetben oxigénatom.
6. X2 és X3 mindegyikének jelentése előnyös esetben oxigénatom.
7. R-2 jelentése előnyös esetben hidrogénatom.
8. Abban az esetben, ha R3 jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport, előnyös a halogénatommal diszubsztituált fenilcsoport, mindenekelőtt a halogénatommal
3-as és 4-es helyzetben diszubsztituált fenilcsoport. A halogénatom előnyös esetben klóratom, így különösen előnyös, ha az R3 szubsztituens 3,4-diklór-fenil-csoport.
9. Az R3 szubsztituens előnyös esetben 2-naftil-csoport vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport - például a 8. igénypontban meghatározott csoportok valamelyike mindenekelőtt 2-naftil-csoport.
10. Z jelentése előnyös esetben -N(CH3)-csoport.
11. Abban az esetben, ha R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, R4 és R5 jelentése azonos.
12. Az R4 és/vagy az R5 szubsztituens helyén levő piridilcsoport előnyös esetben 2-piridil-csoport.
13. R4 jelentése előnyös esetben fenilcsoport.
14. R5 jelentése előnyös esetben hidrogénatom.
15. Legelőnyösebb esetben R4 jelentése fenilcsoport, R5 jelentése pedig hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületek köre kiterjed mindazokra a vegyületekre, amelyek (I) általános képletében az általános kémiai szimbólumok jelentéskörébe beletartozik az (I) általános képlet értelmezésekor megadott jelentések valamennyi kombinációja és alkombinációja, és/vagy az 1.-15. pontok közül egy vagy több által meghatározott jelentéskombináció.
A) A találmány szerinti vegyületek egyik alcsoportját olyan vegyületek alkotják, amelyek (I) általános képletében
-Rí jelentése 2-halogén-fenil-csoport vagy 2-nitro-fenil-csoport;
- n jelentése 0;
- X2 és X3 jelentése egyaránt oxigénatom;
- R4jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport;
- R5 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy piridilcsoport; és
- Xi, R2, R3 és Z jelentései megegyeznek az (I) általános képlet értelmezésekor megadottakkal.
B) A találmány szerinti vegyületek egy másik alcsoportját olyan vegyületek alkotják, amelyek (I) általános képletében
- Rí jelentése olyan csoport, amelynek (a) általános képletében
-- Rja jelentése trifluor-metil-csoport, halogénatom, metoxicsoport vagy nitrocsoport; és
-- Rib jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, halogénatom, metoxicsoport vagy nitrocsoport;
- n jelentése 1;
- X2 és X3 jelentése egyaránt oxigénatom;
- R3 jelentése halogén-fenil-csoport, 2-naftil-csoport, 1H-indol-3-il-csoport vagy l-metil-indol-3-il-csoport;
- Z jelentése -N(CH3)-csoport; és
- Xi, R2, R4 és R5 jelentései megegyeznek az (I) általános képlet értelmezésekor megadottakkal.
Az A) és a B) pontokban meghatározott alcsoportok vonatkozásában az egyes szubsztituensek előnyös jelentései megegyeznek az 1.-15. pontokban megadott jelentésekkel.
Az R4 és/vagy az R5 helyén piridilcsoportot tartalmazó (I)
V
- 7 általános képletű vegyületek szabad bázisok és savaddiciós sók egyaránt lehetnek. A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek mind szabad bázis, mind savaddiciós sók formájában. A találmány keretében alkalmazható, farmakológiai szempontból elfogadható savaddiciós sókra példaként a hidrokloridsókat említjük meg.
A találmány szerinti vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, amelyeket az (I) általános képletben (a)-val és (b)-vel jelölünk. Abban az esetben, ha R4 és R5 egymástól különböző jelentésű és R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy további aszimmetrikus szénatom [(c)] is jelen van. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek optikai izomerek formájában is létezhetnek.
Az egyes izomereket elő lehet állítani hagyományos módszerekkel, például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával megvalósított szintézissel vagy az először előállított izomerelegyek szétválasztásával. Az izomerelegyek szétválasztását királis hordozó alkalmazásán alapuló kromatográfiás eljárással vagy diasztereomer sók átkristályosításával valósítjuk meg.
A találmány - más értelmű utalás hiányában - vonatkozik mind a tiszta vagy gyakorlatilag tiszta egyedi izomerekre, mind különböző elegyekre, például a racém és a diasztereomer elegyekre.
Előnyös, ha az (I) általános képletben (a)-val vagy (b)-vel jelölt szénatom (S)-konfigurációjú. Még előnyösebb, ha mind az (a)-val, mind a (b)-vel jelölt szénatom (S)-konfigurációjú. Ennek megfelelően a találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint olyan, korábban már definiált (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek csak olyan vagy túlnyomórészt olyan molekulákból állnak, amelyeknek mind az (a)-val, mind a (b)-vel jelölt szénatomja (S)-konfigurációjú. (A többi izomer mennyisége például kisebb, mint 10 %, előnyös esetben kisebb, mint 5 %, például kisebb, mint 2 %.)
A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan eljárás is, amellyel elő lehet állítani a korábban már meghatározott (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok savaddiciós sóit. A találmány tárgyát képező eljárás szerint
- (II) általános képletű vegyületeket - a (II) általános képletben R2 - R5, X2, X3 és Z jelentése a már megadott - olyan vegyületekkel reagáltatunk, amelyek (III) általános képletében Rf halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, védett hidroxilcsoporttal, metoxicsoporttal, védett hidroxi-metil-csoporttal, metoxi-metil-csoporttal és/vagy metoxi-karbonil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, n és Xi jelentése pedig az (I) általános képlet értelmezésekor megadott; majd kívánt esetben
- az így kapott, Rf helyén védett hidroxilcsoporttal és/vagy védett hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket mentesítjük a védőcsoport(ok)tól és/vagy az így kapott, Rf helyén metoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket átalakítjuk olyan vegyületekké, amelyek (I) általános képletében Rf karbamoilcsoporttal vagy N-metil-karbamoil-csoporttal helyettesített fenilcsoport; és
- az így kapott (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy savaddiciós só formájában kinyerjük.
• ··· ···· ·
- 9 A (II) és a (III) általános képletű vegyületeket alkalmas módon valamilyen inért szerves közegben - például dioxánban - 20 °C és a visszafolyatási hőfok közötti hőmérsékleten reagáltatjuk egymással.
Az Rí' szubsztituensben lévő védett hidroxilcsoportok vagy hidroxi-metil-csoportok védőcsoportjai az ismert és a peptidkémiában a hidroxilcsoportok megvédésére szokásosan alkalmazott csoportok közül kerülnek ki. Ilyen védőcsoport például a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-csoport. A védőcsoportok eltávolíthatók a szokásosan alkalmazott módszerekkel, például a 18. és a 19. példában ismertetett eljárásokkal.
A metoxi-karbonil-molekularészek átalakítását is végre lehet hajtani a szakterületen ismert és szokásosan alkalmazott eljárásokkal, például olyan módon, hogy a metoxi-karbonil-csoportot karboxilcsoporttá hidrolizáljuk, a karboxilcsoportot reakcióképes funkciós származékká - például karbonil-halogeniddé vagy vegyesanhidrid-molekularésszé - alakítjuk át, majd az így kapott származékot - például a 15. és a 16. példában ismertetett módon - ammóniával vagy metil-aminnal reagáltatjuk.
A (III) általános képletű kiindulási anyagok a szakterületen ismertek, kereskedelmi forgalomban vannak vagy ismert vegyületekhez hasonló módon előállíthatok. így például az X helyén =NCN-t tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket a 4. példában ismertetett általános eljárásokkal lehet előállítani.
A (II) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint lehet előállítani. A reakcióvázlaton szereplő Rp aminocsoport megvédésére alkalmas csoportot, Ra karboxilcsoportot aktiváló csoportot, Hal klóratomot, brómatomot vagy jódato- 10 mot - elsősorban brómatomot - jelent, R2-Rs, X2, X3 és Z jelentése pedig a már megadott.
Az aminocsoportok megvédéséhez Rp szubsztituensként megfelel bármely, a peptidkémiában ismert és alkalmazott védőcsoport, például a terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc), amely különösen a (IV) és a (VIII) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban használható fel jó eredménnyel.
A (IV) általános képletű vegyületek reagáltatása (Va) és (Vb) általános képletű vegyületekkel olyan (VI) általános képletű - és ezáltal (II) általános képletű - vegyületek keletkezéséhez vezet, amelyeknek a Z szubsztituense - az említés sorrendjében -N(CH3)- és -CH2-csoport.
A (IV) általános képletű vegyületeknek az (Va) általános képletű vegyületekkel való reagáltatásához, valamint a (c) eljárási lépésben Ra karboxilcsoportot aktiváló csoportként megfelelnek például a vegyes anhidridekből származó csoportok, így az i-butoxi-karbonil-oxi-csoport. Az említett reakciókat a peptidkémiában ismert és alkalmazott bármelyik módszer alkalmazásával le lehet játszatni, például az l.A.2. példa szerinti általános megoldások szerint.
Az (Va) és az (Vb) általános képletű kiindulási anyagok a szakterületen ismertek vagy ismert vegyületekhez hasonló módon előállíthatók, például az 5., a 20. és a 24. példában leírt módon.
A (IV) és az (Vb) általános képletű vegyületek egymással való reagáltatásához Ra karboxilcsoportot aktiváló csoportként megfelelnek például a piridil- és a pikolil-észter-csoportok, például a 2-piridil-oxi-csoport. A reakció - szakemberek számára ismert módon - az (Vb) Grignard-reagensek in situ képzésével,
- 11 például a későbbiek során a 28. példával kapcsolatban ismertetett módon lejátszatható.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, a szakirodalomban leírtak vagy ismert eljárásokkal előállíthatok, például olyan módon, hogy a megfelelő, a nitrogénatomjukon védőcsoportot tartalmazó savakat - célszerűen in situ - aktiváljuk, például a későbbiek folyamán az l.A.l. példában ismertetett módon.
Az R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva is előállíthatjuk, például Olsen módszerével [J. Org. Chem., 35, 1912-1915 (1970)] olyan módon, hogy a (d) művelet előtt beiktatunk egy metilezési műveletet, például metilezzük a (IX) általános képletű vegyületet. Ezt a megoldást szemléltetjük a 27.-29. példákban.
A (b) és a (d) műveleti lépések hagyományos, a védőcsoportok eltávolítását célzó, a peptidszintézisek során szokásosan alkalmazott műveletek, amelyeket a későbbiekben az I.B) példával szemléltetünk.
A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas eljárás megvalósítására ismertetnek különböző megoldásokat.
1. példa
2-Nitro-fenil-karbamoiI-[(S)-prolil]-[(S)-3-(2-naftil)-alanil]-N-benzil-N-metil-amid előállítása [(I) általános képlet: Rj = 2-nitro-fenil-csoport; n = 0; az
Xi, az X2 és az X3 szubsztituensek mindegyike oxigén- 12 atom; R2 = H; R3 = 2-naftiI-csoport; Z = -N(CH3)-; R4 = fenilcsoport és R5 = H; továbbá mind az (a), mind a (b) szénatom (S)-konfigurációjú] ml etil-acetátban feloldunk 1,39 g (S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)-alanil-N-benzil-N-metil-amidot, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 551 mg 2-nitro-fenil-izocianátot. Az így kapott sárga színű oldatot a környezet hőmérsékletén 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A narancsszínű bepárlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az így keletkezett sárga színű, habszerű anyagot feloldjuk 20 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot lassan belecsepegtetjük 200 ml kevert hexános oldatba. A sárga színű csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 79-82 °C, vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (szilícium-dioxid; ciklohexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegye) meghatározott Rf-értéke pedig 0,36.
2. példa
2-KIór-benzo-tiokarbamoil-[(S)-prolil]-[(S)-3-(2-naftiI)-alanil]-N-benzil-N-metil-amid előállítása [(I) általános képlet: Ri = 2-klór-fenil-csoport; n = 1; Xi = kénatom; az X2 és az X3 szubsztituensek mindegyike oxigénatom; R2 = H; R3 = 2-naftil-csoport; Z = -N(CH3)-; R4 = fenilcsoport és R5 = H; továbbá mind az (a), mind a (b) szénatom (S)-konfigurációjú] ml metilén-kloridban feloldunk 1,03 g (S)-propil-(S)-3- 13 -(2-naftil)-alanil-N-benzil-N-metil-amidot és 455 mg 2-klór-benzil-izotiocianátot, majd az így kapott oldatot 18 órán át a környezet hőmérsékletén keverjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk. A bepárlási maradékot flash-oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Hordozóként szilícium-dioxidot, eluálószerként pedig ciklohexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket ezután etil-acetátból átkristályosítva apró, fehér színű tűkristályokat kapunk, amelyeket kiszűrünk és 75 °C hőmérsékleten 18 órán át 13 Pa nyomáson szárítunk. így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 129-131 °C, vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (szilícium-dioxid; ciklohexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegye) megállapított Rf-értéke pedig 0,3.
Azokat a vegyületeket (I. táblázat), amelyek (la) általános képletében R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2-naftil-csoport és Z jelentése -N(CH3)-, n = 0 esetben az 1. példában, η = 1 esetben pedig a 2. példában ismertetetthez hasonló módon lehet előállítani:
. táblázat
| Fizikai állandók o.p. (°C)/Rf | X Tf © CN I 00 —H | *o © SO OS 1 CN Os | m OO θ' CN OS 1 © OS | m —Ή o <© r- OS so | C—l o ©’ © o 00 Os | ΤΓ O ©’ 00 Os 1 Tt Os | *© CN θ' Os CN t—H só CN | x CN © so CN 1 Tt CN | X θ' Γ- © 1 uc o | oo CM θ' Γ- oo X 00 | rc <N θ' © © © X | *x CN © —H © oó OS | cn OS ι—H © CN © 1 © OS | CN *© © X 1 Os © | 7- CN o CN © 1 00 X | 98-104/0,24(1) | CN *© CN © © OO 1 X 00 | cn 'os © θ r-· Os X OS | Tt 1—H © o” Γ- ΟΟ 1 X 00 | 'os ©~ © Γ- 1 QC r- | OO —H θ' rc r·* I | 125-127/0,1 1(4) | 102-104/0,15(4) | X Tf © X ΤΓ —H 1 CM |
| tó | £ | • —* — ’S. 1 CM | K | X | £ | £ | X | z | X | X | £ | £ | K | K | K | -3 • FF J- Hh 1 CM | z | K | £ | £ | p 4) Uh | X | ||
| *rt· tó | p <u | C ω <« | ’S ι- Ο- ι CM | u« O- CM | • F* Ό • w* t- • fX P- CN | P 1) '-W | P ω c*-. | c <L> | P <u q- | • FF P <u +- | • FF P <u «Η-Ι | P 4) | • fH P ω Stl | • fF P o <+H | P 1) q~l | • FF P <u | P <U | • fF Ό • X 1- • ff P. CN | *3 1• fF P. 1 CN | P <u | s (U <M- | ó o S ΓΞ c.: p •U <U 1- Uh HH | 5 ·£ 1 <u S rc » | P 1) q-i | P 4> <+H |
| >< | tZ) | z O z II | o | o | t/3 | CZ3 | O | o | O | O | O | o | O | o | o | o | o | CZ1 | (Z) | OO | o | 0Q | CZ3 | CZ5 |
| c | o | © | © | © | © | o | o | © | o | o | © | © | © | © | © | © | © | -c | f— | F— | - | F— | - | |
| Λ tó | 1 CM o z 1 Ol | 1 CM o z 1 CM | CM o z 1 CM | CM o z 1 CM | CM o z 1 CM | 1 u CM | CM o z t d | Z u CN | Z u rc | Uh | 1 o u o m o CN | 1 CM o z rc | o o K z £ u CM | O U CM ffi z CN | 1 CM ffi u o ΓΊ ffi u CN | 1 o K CN | CM ffi u o X CN | U CN | 1 u CN | 1 m U. O Cl | 1 u CN | 1 ύ CM | 1 u CN | Λ CQ CN |
| A példa sorszáma | CC | -x d- | x | ső | Γ- | 00 | Os | © | CN | rc | d | -X -X X —H | X -X © | r—· | + * -X 00 | -X -X -X OS | © CN | —H CN | CN CN | rc CM | d Cl | X CN | © CN |
• ·
Azokat a vegyületeket (II. táblázat), amelyek (la) általános képletében Rt a jelentése 2NO2- csoport, R3 jelentése 2-naftil-csoport, R4 jelentése fenilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom, n = 0 esetében az 1. példában leírt módon, η = 1 esetében pedig a 2. példában ismertetett módon lehet előállítani:
II. táblázat
| A példa sorszáma | n | Xi | r2 | z | Fizikai állandók o.p. (°C)/Rf |
| 27. | 0 | 0 | ch3- | -N(CH3)- | 71-74/0,551 (2) * |
| 28. | 0 | 0 | H | -ch2- | 106-10 8/0,3 5(4) |
| 29. | 1 | s | ch3- | -N(CH3)- | 84-85/0,19(4) |
Azokat a vegyületeket (III. táblázat), amelyek (la) általános képletében R2 jelentése hidrogénatom, Z jelentése -N(CH3)-, R4 jelentése fenilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom, n = 0 esetében az
1. példában leírt módon, η = 1 esetében pedig a 2. példában leírt módon lehet előállítani;
III. táblázat
| A példa sorszáma | Ria | n | Xi | r3 | Fizikai állandók o.p. (°C)/Rf |
| 30. | 2NO2- | 0 | 0 | lH-indol-3-il | 96-98/0,36(2) |
| 31. | 2NO2- | 0 | 0 | 3,4-diklór-fenil | 151-152/0,54(2) |
| 32. | 2C1- | 1 | s | 3,4-diklór-fenil | 185-186/0,59(2) |
| 33. | 2C1- | 1 | s | l-metil-indol-3-il | 160-162/0,6(4) |
(1) = szilícium-dioxid; ciklohexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegye.
(2) = szilícium-dioxid; ciklohexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegye.
··· ««·« ·
- 16 (3) - szilícium-dioxid; metilén-klorid és metanol 25:1 térfogatarányú elegye.
(4) = szilícium-dioxid; ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye.
A 4. példa szerinti vegyület előállításához a (III) általános képletű vegyületet in situ állítjuk elő a következőképpen:
ml dimetil-formamidban feloldunk 44 mg cián-amidot, majd az így keletkezett oldathoz hozzáadunk 1 ml 1 M tetrahidrofurános kálium-terc-butoxidot. A reakcióelegyet - amelyben fehér színű csapadék képződik - 20 percig keverjük a környezet hőmérsékletén. Ezután beadagolunk 180 mg szilárd 2-nitro-fenil-izotiocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át a környezet hőmérsékletén keverjük. A reakcióelegyet jéggel hűtjük, és beadagolunk 0,42 ml trietil-amint, majd 415 mg (S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)-alanil-N-benzil-N-metil-amidot és 300 mg higany(II)-kloridot. A továbbiakban a reakció az 1. példában ismertetett módon játszódik le, és a reakcióelegy feldolgozása is az 1. példa szerint történik.
A 15. és a 16. példa szerinti vegyületeket a 13. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a következő módon:
A 13. példa szerinti vegyületet hidrolizáljuk, és így megkapjuk a megfelelő savat, amelynek (la) általános képletében Ria = 2(HOCO)-. Az így kapott savat ezután szokásos körülmények között (a hőmérsékletet -15 °C alatt tartva) etil-acetátban klór-hangyasav-izobutil-észterrel és N-metil-morfolinnal reagáltatjuk, miközben a reakcióedénybe 30 percen át lassan beadagolunk a 15. példa szerinti vegyület előállításához vízmentes metil-amint, a 16. példa szerinti vegyület előállításához pedig • ·* ·
- 17 ammóniagázt. A keletkezett nyerstermékeket az 1. példában leírt eljárásokhoz hasonlóan dolgozzuk fel.
A 18. és a 19. példa szerinti vegyületeket egy oxigénatomján védett intermedieren keresztül állítjuk elő a következőképpen:
(S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)-alanil-N-benzil-N-metil-amidot az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil-izocianáttal, illetve 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-fenil-izocianáttal reagáltatunk, és így terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal védett formában megkapjuk a 18. példa, illetve a 19. példa szerinti vegyületet. A 18. és a 19. példa szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az említett védett vegyületeket tetrahidrofuránban, szokásos körülmények között tetrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük.
Az 1. példa szerinti eljáráshoz a kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő.
l.A) példa [(a) eljárási lépés]
l.A) 1. Boc-(S)-3-(2-Naftil)-alanin-izobutoxi-formil-anhidrid [(IV) általános képlet: Rp = Boc, R2 = H, R3 = 2-naftilcsoport, X3 = O, Ra = izobutoxi-karbonil-oxi-csoport]
480 mg Boc-(S)-3-(2-naftil)-alanint 170 μΐ (156 mg) N-metil-morfolinnal együtt feloldunk 5 ml vízmentes metilén-kloridban, majd az így kapott oldatot nitrogénatmoszférában keverés közben, jeget és sót tartalmazó fürdőben -15 °C-ra lehűtjük. Ezután a hőmérsékletet állandóan -10 °C alatt tartva cseppenként beadagolunk 2 ml vízmentes metilén-kloridban feloldva 200 μΐ (20 mg) klór···» · t * *
- 18 -hangyasav-izobutil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük.
I.A.2. Boc-(S)-3-(2-Naftil)-aIaniI-N-benziI-N-metiI-amid [(VI) általános képlet: Rp = Boc, R2 = H, R3 = 2-naftil-csoport, X3 = Ο, Z = -N(CH3)-, R4 = fenilcsoport, R5 = H]
Az l.A.l. példa szerint előállított termékhez 2 ml vízmentes metilén-kloridban feloldva cseppenként hozzáadagolunk 185 mg N-benzil-metil-amint [(Va) általános képletű vegyület], miközben a hőmérsékletet állandóan -10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg vékonyréteg-kromatográfiás mintaelemzéssel meg nem állapítjuk, hogy a reakció befejeződött. A reakcióelegyet metilén-kloriddal 75 ml-re hígítjuk, majd először 50 ml hígított vizes sósavoldattal, ezt követően 50 ml vízzel és végül 25 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A bepárlási maradékot flash-oszlopkromatográfiás módszerrel szilícium-dioxidon tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így színtelen, habszerű szilárd anyag formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (szilícium-dioxid; ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye) meghatározott Rf-érték 0,54.
IB) példa [(b) eljárási lépés] (S)-3-(2-naftil)-alanil-N-benzil-N-metil-amid [(VII) általános képletű vegyület] előállítása
Az l.A) példa szerint előállított terméket (600 mg) feloldjuk 10 ml 4,0 M dioxános sósavoldatban, majd a keletkezett oldatot a kör» · · · · · · • · · « « · · • ·· ······ · · ·· ·· · · ····
- 19 nyezet hőmérsékletén körülbelül 30 percig keverjük. A sósavat és a dioxánt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 2x75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Bepárlási maradékként sárga színű, olajszerű anyag formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (szilícium-dioxid; metilén-klorid, metanol és ecetsav 90:9:1 térfogatarányú elegye) meghatározott Rf-értéke 0,43.
l.C) példa [(c) eljárási lépés]
Boc-(S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)-aIaniI-N-benzil-N-metil-amid [(IX) általános képlet: Rp = Boc)] előállítása
A cím szerinti vegyületet az l.A.2. példában ismertetett módon állítjuk elő: 310 mg Boc-(S)-prolint az l.B) példa szerinti termék 460 mg-jával reagáltatunk. Viszkózus, olajszerű anyag formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek a vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (szilícium-dioxid; ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye) meghatározott Rf-értéke 0,18.
l.D) példa [(d) eljárási lépés] (S)-prolil-(S)-3-(2-naftil)-alanil-N-benzil-N-metil-amid [(II) általános képletű vegyület] előállítása
A cím szerinti vegyületet az l.C) példa szerint előállított, 740 mg mennyiségű termékből kiindulva az l.B) példában leírtakhoz ha• · « ·· ······ · · • · ·· · · ····
- 20 sonló módon állítjuk elő. így színtelen, habszerű szilárd anyag formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (szilícium-dioxid; metilén-klorid, metanol és ecetsav 90:9:1 térfogatarányú elegye) meghatározott Rf-értéke 0,29.
Az l.D) példa szerint előállított terméket kiindulási anyagént is felhasználjuk a 2.-4., a 8.-19., a 22., a 23. és a 26. példa szerinti vegyületek előállításához. A 6., a 7., a 21., a 25. és a 30.-33. példák szerint kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
Az 5., a 20., a 24. és a 27.-29. példák szerint kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket az l.A)-l.D) példákban leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő, és így a következőkben ismertetett módszerekkel vagy azok módosított változataival megkapjuk az (Va) általános képletű kiindulási vegyületeket:
Az 5. és a 20. példa esetében:
N-metil-di(2-piridil)-metiI-amin [(Va) általános képlet: R4 és
Rs egyaránt 2-piridil-csoport] előállítása ml metilén-kloridban feloldunk 2,00 g di(2-piridil)-ketont. Az így kapott oldathoz hozzáadunk először 1,90 g heptametil-diszilazánt, majd 0,12 g trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot. A reakcióelegyet visszafolyatás közben 12 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A bepárlási maradékként kapott
2,14 g olajszerű nyersterméket feloldjuk 20 ml vízmentes etanolban. Ezután beadagolunk 0,65 g ecetsavat, majd 0,68 g nátrium-[ciano• · ·
- 21 -trihidrido-borát](1 -)-t, és a reakcióelegyet a környezet hőmérsékletén 1 órán át keverjük. Ezután addig adagolunk be kálium-hidrogén-szulfát-oldatot, amíg az elegy pH-ja 2 nem lesz, majd 2 M nátrium-hidroxid-oldatot, amíg az oldat pH-ja 12 nem lesz. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a bepárlási maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szűrleten sósavgázt buborékoltatunk át. A trihidrokloridsó formájában megkapott cím szerinti vegyületet kiszűrjük, és az l.A)-l.D) példákban leírtakhoz hasonlóan a további közvetlen reagáltatáshoz megszárítjuk.
A 24. példa esetében:
N-metil-3,5-bisz(trifIuor-metil)-benzil-amid [(Va) általános képlet: R4 = 3,5-bisz(trifIuor-metíl)-fenil-csoport, Rs = H] előállítása
I. lépés: N-Boc-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amin előállítása ml tetrahidrofuránban feloldunk 5,00 g 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amint és 5,12 g N-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet, majd a kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük a környezet hőmérsékletén. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a bepárlási maradékot metilén-kloridban feloldjuk. Az így kapott oldatot 50 ml vízzel, majd 50 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ilyen módon megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
• «
- 22 II. lépés; N-Boc-N-metil-3,5-bisz(trifluor-metiI)-benzil-amin előállítása
Az I. lépésben előállított, 6,87 g terméket feloldjuk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldatot -78 °C-ra hűtjük. Az oldathoz hozzáadunk 14 ml 1,5 M tetrahidrofurános LDA-oldatot, majd az így kapott elegyet -78 °C-on 30 percen át keverjük. Ezután lassú ütemben beadagolunk 2,98 g metil-jodidot. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletén 18 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a bepárlási maradékot flash-oszlopkromatográfiás módszerrel szilícium-dioxidon tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
III. lépés: N-metil-N-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amin előállítása
A II. lépésben előállított 2,00 g mennyiségű terméket feloldjuk 100 ml etanolban, majd eltávolítjuk a védőcsoportot olyan módon, hogy beadagolunk katalitikus mennyiségű 10 tömeg%-os faszén hordozós palládium katalizátort, és az oldatot hidrogénnyomás alá helyezzük. A katalizátort 4 óra elteltével kiszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott, cím szerinti vegyületet a továbbiakban az l.A) - l.D) példákban leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk.
A 27. és 29. példák esetében:
Boc-(S)-prolil-(S)-(N-metil)-3-(2-naftiI)-alanil-N-benzil-N-metil-amid [(IX) általános képlet: Rp = Boc, R2 = • · • · · · · · · • · · · · · · • ·· ····· · · • · ·· · · ····
- 23 metilcsoport, R3 = 2-naftil-csoport, Z = -N(CH3)-, R4 = fenilcsoport, R5 = H)
Az l.C) példa szerint előállított termékből 1,08 g-ot, valamint 1,04 ml (2,38 g) jód-metánt feloldunk 30 ml dimetil-formamidban.
Az oldathoz hozzáadunk 1,95 g ezüst-oxidot. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük, és addig keverjük, amíg a kiindulási anyagot analitikai célra alkalmas nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel ki lehet benne mutatni. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére hűtjük, kloroformmal 200 ml-re hígítjuk és először 2x100 ml 5 tömeg%-os vizes kálium-cianid-oldattal, majd 2x100 ml vízzel, végül 50 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ilyen módon tiszta, színtelen, üvegszerű anyag formájában kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.
A cím szerinti vegyületet a továbbiakban az l.D) példában leírtakhoz hasonló módon reagáltatjuk tovább.
A 28. példa esetében:
28.A.1. Boc-(S)-3-(2-naftil)-alanin-2-piridil-észter [(IV) általános képletű. Rp = Boc, R2 = H, R3 = 2-naftil-csoport, Ra = 2-piridil-oxi-csoport] előállítása ml vízmentes piridinben feloldunk 1,00 g Boc-(S)-3-(2-naftil)-alanint és 0,33 g 2-hidroxi-piridint, majd az így kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük. A lehűtött oldatba beadagolunk 0,72 g diciklohexil-karbodiimidet, és a reakcióelegyet 0 °C-on 6 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a bepárlási maradékot 20 ml etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot szűrjük, és az • · • · · · · · • · · · · · · • ·· ······ · · ·· ·· · · ···
- 24 oldószert vákuumban eltávolítjuk. A bepárlási maradékot flash-oszlopkromatográfiás módszerrel szilícium-dioxidon tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel szilícium-dioxidon, ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyének mint eluálószernek a felhasználásával meghatározott Rf-értéke 0,41.
28.A.2. Boc-[l-(S)-Naft-2-il-metíl-2-oxo-4-fenil-butil]-amin [(VI) általános képlet: Rp = Boc, R2 = H, R3 = 2-naftil-csoport, Z = metiléncsoport; R4 = fenilcsoport, Rs = H] előállítása
Egy lánggal kiszárított lombikba bemérünk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt, és feloldjuk benne a 29.A.1. példa szerint előállított vegyület 0,85 g-ját. A keletkezett oldatot nitrogénatmoszférában keverjük. Az oldatot -78 °C-ra hűtjük, és lassú ütemben beadagolunk 2 ml 2 M fenetil-magnézium-bromidot. A reakcióelegyet 1 órán át -78 °C-on keverjük. Ezután beadagolunk 20 ml telített ammónium-klorid-oldatot, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A bepárlási maradékot flash-oszlopkromatográfiás módszerrel szilícium-dioxidon tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel szilícium-dioxidon, ciklohexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyének mint eluálószernek a felhasználásával meghatározott Rf-értéke 0,66.
A cím szerinti vegyületet a továbbiakban az l.B) - l.D) példák• · « ♦ · *«««·· · · ·· ·· · · ···
- 25 bán leírtakhoz hasonló módon dolgozzuk fel.
Nagyobb léptékű gyártáshoz az l.A) -1. példák szerinti eljárásokat megfelelő eredménnyel lehet alkalmazni, amint ezt a következőkben a 34. példával szemléltetjük.
34. példa
2-Nitro-fenil-karbamoil-[(S)-proIil]-[(S)-3-(2-naftil)-alanil]-N-benzil-N-metil-amid előállítása nagyobb mennyiségben
I. lépés [= I.A) példa]
Egy 0,5 literes háromnyakú, mechanikai keverővei, digitális hőmérővel, adagolótölcsérrel, nitrogénbevezető és nitrogénelvezető nyílással és hűtőfürdővel felszerelt gömblombikba bemérünk 187,4 g N-benzil-metil-amint, majd a lombik belső hőmérsékletét hűtéssel 1 °C és 5 °C közötti értékre csökkentjük. A lombikba 15 perc alatt cseppenként beadagolunk 7,5 g trifluor-ecetsav-etil-észtert, miközben a belső hőmérsékletet 1 °C és 5 °C közötti értéken tartjuk. A tölcsért 3x2,5 ml - összesen 7,5 ml - etil-acetáttal mossuk, és a mosófolyadékokat a reakcióelegyhez adjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőfoka 30 perc alatt a környezet hőmérsékletére - 21-23 °C-ra - emelkedjék. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletén 30 percig keverjük, és az elegy olajszerű részét megtartjuk.
Egy 12-literes négynyakú, mechanikai keverővei, digitális hőmérővel, adagolótölcsérrel, nitrogénbevezető és nitrogénelvezető nyílással, valamint hűtőfürdővel felszerelt gömblombikba bemérünk 394,0 g Boc-(S)-3-(2-naftil)-alanint és 5,6 liter etil-acetátot. Az így • · · · · ·
- 26 kapott oldatot -15 °C-ra hűtjük (belső hőmérséklet), majd 5 perc alatt beadagolunk 174,4 g 4-metil-morfolint. Az adagolótölcsért 25 ml etil-acetáttal mossuk, majd a mosófolyadékot hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 30 perc alatt beadagolunk 125 ml etil-acetátot és 172,0 ml (181,12 g) klór-hangyasav-izobutil-észtert tartalmazó oldatot, miközben a belső hőmérsékletet -14 °C és -16 °C között tartjuk. Az adagolótölcsért 2x25 ml - összesen 50 ml - etil-acetáttal mossuk, és a mosófolyadékokat a reakcióelegyhez adjuk. Az így keletkezett szuszpenziót -14 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten további 30 percig keverjük, majd 40 perc alatt egyenletes sebességgel beadagoljuk az előző bekezdés szerint előállított benzil-metil-amin-származék 125 ml etil-acetáttal készített oldatát, miközben a belső hőmérsékletet -14 °C és -15 °C értéken tartjuk. Az adagolótölcsért 2x25 ml - összesen 50 ml - etil-acetáttal mossuk, és a két részletben felhasznált mosófolyadékot a reakcióelegyhez hozzáadjuk. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd 10 perc alatt beadagolunk egy olyan oldatot, amely 25 ml etil-acetátot és 34,4 ml (36,22 g) klór-hangyasav-izobutil-észtert tartalmaz, és közben a belső hőmérsékletet -14 °C és -16 °C között tartjuk. Az adagolótölcsért 2x5 ml - összesen 10 ml - etil-acetáttal mossuk, és a két részletben alkalmazott mosófolyadékot a reakcióelegyhez adjuk. Az így keletkezett szuszpenziót további 15 percig -14 °C és -16 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután egyenletes sebességgel 10 perc alatt beadagolunk egy olyan oldatot, amely 25 ml etil-acetátot és 1,5 g trifluor-ecetsav-etil-észterrel előkezelt, 37,4 g mennyiségű N-benzil-metil-amint tartalmaz, és közben a belső hőmérsékletet -14 °C és -15 °C között tartjuk. Az adagolótölcsért 2x5 ml - összesen 10
- 27 ml - etil-acetáttal mossuk, és a mosófolyadék két részletét a reakcióelegyhez hozzáadjuk. A reakcióelegyet 1 óra alatt a környezet hőmérsékletére - 21-22 °C-ra - melegítjük. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletén - 21-22 °C-on - további 1 órán át keverjük. Ezután beadagolunk 2,5 liter vizet, és a keverést 5-10 percig folytatjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és először 1,876 liter 1 N sósavoldattal, majd 1,8 liter vízzel mossuk. A szerves réteget 1,5 liter 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az így kapott szerves réteget először 1,5 liter vízzel, majd 1,0 liter vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és Büchner-tölcséren vákuumszűrjük. így 6,1 liter etil-acetátos Boc-(S)-3-(2-naftil)-alanil-N-benzil-N-metil-amid-oldatot kapunk. Ezt az oldatot egy éjszakán át nitrogénnyomás alatt a környezet hőmérsékletén tartjuk, mielőtt a következő lépésben felhasználjuk.
II. lépés [ξ l.B) példa]
Egy 12-literes négynyakú, mechanikai keverővei, digitális hőmérővel, adagolótölcsérrel, szárítócsővel és hűtőfürdővel felszerelt gömblombikba bemérjük 455,75 g sósavgáz és 2,2 liter etil-acetát oldatát. Az oldatot 10 °C-ra hűtjük (belső hőmérséklet), majd 25-30 perc alatt hozzáadjuk az I. lépésben előállított termék 6,1 liter mennyiségű etil-acetátos oldatát, miközben a belső hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az elegyet a környezet hőmérsékletére - 22-23 °C-ra - melegítjük, és ezen a hőmérsékleten további 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson addig pároljuk (40-45 °C és 13,3 - 14,7 kPa), amíg 5,0 liter oldószert össze nem gyűjtünk. A bepárlási maradékot 20-22 °C-ra hűtjük, és 15-30 percen át keverjük. A keletkezett szilárd anyagot Büchner-tölcséren vákuumszűrés- 28 sel összegyűjtjük, és 4 x 300 ml mennyiségű - összesen 1,2 liter - etil-acetáttal mossuk. A szilárd anyagot 50-55 °C-on, 102 kPa nyomáson 24 órán át az állandó tömeg eléréséig szárítjuk. így tiszta (S)-3-(2-naftil)-alanil-N-benzil-N-metil-amid-hidrokloridot kapunk, amelynek a nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztasága 98,4 tömeg%.
[a]o: +24,8° (c = 1, metanol).
III. lépés [Ξ l.c) példa]
Egy 5-literes, négynyakú, mechanikai keverővei, digitális hőmérővel, adagolótölcsérrel és hűtőfürdővel felszerelt gömblombikba bemérünk 2,0 liter izopropil-acetátot, valamint 332,0 g-ot a 2. lépésben előállított termékből. A keletkezett szuszpenziót jeges-vizes fürdővel 10-12 °C-ra (belső hőmérséklet) hűtjük. Hatásos keverés mellett 10 perc alatt beadagolunk 1,4 liter 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, miközben a belső hőmérsékletet 10-12 °C-on tartjuk. Az elegyet 30 perc alatt 21-22 °C-ra melegítjük. A szerves réteget elválasztjuk, és először 0,7 liter vízzel, majd 0,25 liter vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget 100 g vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és Büchner-tölcséren vákuumszűrjük. A szilárd anyagot 3x30 ml - összesen 90 ml - izopropil-acetáttal mossuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson addig pároljuk (4-10 kPa; 43-45 °C), amíg további oldószer már nem távozik az elegyből. Ilyen módon szabad bázisként, olajszerű anyag formájában, 0,35 liter mennyiségben kapjuk meg az (S)-3-(2-naftil)-alanil-N-benzil-N-metil-amidot, amelyet megőrzünk.
Egy 12-literes négynyakú, mechanikai keverővei, digitális hőmérővel, adagolótölcsérrel, nitrogénbevezető és nitrogénelvezető
- 29 nyílással, valamint hűtőfürdővel felszerelt gömblombikba bemérünk
205,4 g Boc-(S)-prolint és 3,2 liter etil-acetátot. Az elegyet 5 percig keverjük, és az így kapott oldathoz 10 perc alatt hozzáadunk 125,6 g 4-metil-morfolint, miközben a belső hőmérsékletet 20-22 °C-on tartjuk. Az adagolótölcsért 25 ml etil-acetáttal mossuk, és a mosófolyadékot a reakcióelegyhez hozzáadjuk. Az oldatot -15 °C-on (belső hőmérséklet) hűtjük, majd 25-30 perc alatt beadagolunk 75 ml etil-acetátban feloldva 132,9 g klór-hangyasav-izobutil-észtert, miközben a belső hőmérsékletet -14 °C és -16 °C között tartjuk. Az adagolótölcsért 3x20 ml - összesen 60 ml - etil-acetáttal mossuk, és az egyes mosófolyadékokat a reakcióelegyhez adjuk. A keletkezett szuszpenziót további 30-35 percig -14 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Előzetesen 0,35 liter etil-acetátban feloldunk 0,35 liter (S)-3-(2-naftil)-alanil-N-benzil-N-metil-amidot, majd az így kapott oldatot állandó - mintegy 10 ml/perc - térfogatsebességgel körülbelül 60 perc alatt beadagoljuk, miközben a belső hőmérsékletet -14 °C és -15 °C között tartjuk. Az adagolótölcsért 3x25 ml - összesen 75 ml - etil-acetáttal mossuk, és az egyes mosófolyadékokat hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 1 óra alatt a környezet hőmérsékletére - 21-22 °C-ra - melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten további egy órán át keverjük. Ezután 21-23 °C-on beadagolunk 3,0 liter vizet, és az egész elegyet 5-10 percig keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, és először 1,5 liter 1 N sósavoldattal, majd 1,5 liter vízzel mossuk. A kapott szerves réteget az említés sorrendjében 1,5 liter 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1,5 liter vízzel és 1,0 liter vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves réteget Büchner-tölcséren vákuumszűrjük. így 3,93 liter mennyiségben kapjuk meg a Boc-(S)-prolil9 · 9 ·
- 30 -(S)-3-(2-naftil)-alanil-N-benzil-N-metil-amidot. Ezt az oldatot egy éjszakán át nitrogénnyomás alatt a környezet hőmérsékletén tartjuk, mielőtt a következő lépésben felhasználjuk.
IV. lépés [= I.C) példa]
Egy 12-literes négynyakú, mechanikai keverővei, digitális hőmérővel, adagolótölcsérrel, szárítócsővel és hűtőfürdővel felszerelt gömblombikba bemérünk egy olyan oldatot, amely 335,3 g sósavgázt és 1,63 liter etil-acetátot tartalmaz. Az oldatot 6 °C-ra hűtjük (belső hőmérséklet), és 25-30 perc alatt hozzáadunk 3,93 litert a 3. lépésben előállított nyerstermék oldatából, miközben a belső hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az adagolótölcsért 3x60 ml - összesen 180 ml - etil-acetáttal mossuk, és az egyes mosófolyadékokat a reakcióelegyhez hozzáadjuk. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére - 22-23 °C-ra - melegítjük és ezen a hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (40-44 °C, 10,7-14,7 kPa) addig pároljuk, amíg 4,7 liter oldószert össze nem gyűjtünk. A kapott 0,66 liter mennyiségű, olajszerű anyagot 1,4 liter vízben feloldjuk és 1,0 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget 0,2 liter vízzel extraháljuk. A vizes rétegeket egyesítjük, és egy 5-literes, négynyakú, mechanikai keverövel, digitális hőmérővel, adagolótölcsérrel és hűtőfürdővel ellátott gömblombikba áttöltjük. A vizes réteget jeges-vizes fürdővel 15 °C-ra (belső hőmérséklet) hűtjük, majd 20-30 perc alatt beadagolunk egy előzetesen 20-21 °C-ra hűtött oldatot, amely 120 g nátrium-hidroxidot és 1,2 liter vizet tartalmaz, és a beadagolás közben a belső hőmérsékletet 18 °C alatt tartjuk (a pH-értéknek 9 és 10 között kell lennie). Az elegyet 10 perc alatt felmelegítjük a környezet hőmérsékletére (21-23 °C), «*· ·
- 31 majd 3 liter izopropil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elkülönítjük, és a vizes réteget 2x0,5 liter - összesen 1,0 liter - izopropil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítésük után először 0,75 liter vízzel, majd 0,5 liter vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget 125 g vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és Büchner-tölcséren vákuumszűrjük. A szilárd anyagot 2x50 ml - összesen 100 ml - izopropil-acetáttal mossuk. Ilyen módon 5,02 liter mennyiségben megkapjuk az (S)-prolíl-(S)-3-(2-naftil)-alanil-N-benzil-N-metil-amidot. Ezt az oldatot nitrogénnyomás alatt tartjuk, amíg a következő lépésben fel nem használjuk.
V. lépés (ξ l. példa)
Egy 12-literes négynyakú, mechanikai keverővei, digitális hőmérővel, adagolótölcsérrel, nitrogénbevezető és nitrogénkivezetőnyílással, valamint hűtőfürdővel felszerelt gömblombikba bemérünk 5,02 litert a IV. lépésben előállított termék izopropil-acetátos oldatából. Az oldatot 6-7 °C hőmérsékletű jeges-vizes fürdőben 10-11 °C-ra (belső hőmérséklet) hűtjük, majd 20-30 perc alatt beadagolunk egy olyan oldatot, amely 156 g 2-nitro-fenil-izocianátot és 0,5 liter izopropil-acetátot tartalmaz, és a beadagolás közben a belső hőmérsékletet 17-18 °C alatt tartjuk. Az adagolótölcsért 2x25 ml - összesen 50 ml - izopropil-acetáttal mossuk, és az egyes mosófolyadékokat a reakcióelegyhez hozzáadjuk. Az elegyet a környezet hőmérsékletére - 22-23 °C-ra - melegítjük, és további 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és csökkentett nyomáson (40-45 °C, 9,3-13,3 kPa) addig pároljuk, amíg további oldószermennyiség már nem desztillál ki belőle. A bepárlási maradékként kapott, körülbelül 0,64 kg mennyiségű nyersterméket 40 ···· ···· ·
- 32 °C-ra felmelegítve (fürdőhőmérséklet) feloldjuk 0,5 liter oldószerelegyben, amely 60:40 térfogatarányban etil-acetátot és hexánt tartalmaz. Az oldatot lehűtjük, és 8,5 kg szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopra öntjük. Az oszlopot addig eluáljuk, amíg a folyadékszint el nem éri a szilikagélt. A lombikot 3x0,3 liter - összesen 0,9 liter - mennyiségű, etil-acetátot és hexánt 60:40 térfogatarányban tartalmazó oldószereleggyel kimossuk, és az egyes mosófolyadékokat az oszlopra öntjük. Az oszlopot minden esetben addig eluáljuk, amíg a folyadékszint el nem éri a szilikagélt. Az oszlopot először 36,5 liter mennyiségű, etil-acetátot és hexánt 60:40 térfogatarányban tartalmazó oldószereleggyel, majd 3 8 liter etil-acetáttal eluáljuk. A terméket tartalmazó 16.-24. frakciókat egyesítjük, majd az oldószert addig pároljuk le (39-44 °C, 9,3-14,7 kPa), amíg további oldószer már nem desztillál ki belőle. A kapott olajszerű anyagot 1,8 liter mennyiségű, 190-es szeszfokú etanolban szuszpendáljuk, majd az oldószereket elpárologtatjuk (39-44 °C, 9,3-14,7 kPa). A bepárlási maradékot 3,1 liter mennyiségű, 190-es szeszfokú etanolban melegítés közben (fürdőhőmérséklet: 40-45 °C) feloldjuk. Az így kapott, 3,6 liter mennyiségű oldatot 29-30 °C-ra (belső hőmérséklet) hűtjük, és 30 perc alatt hozzáadjuk 13 liter mennyiségű, előzetesen egy 12-literes négynyakú, mechanikai keverővei, digitális hőmérővel, adagolótölcsérrel, nitrogénbevezető és nitrogénkivezető nyílással, valamint hűtőfürdővel felszerelt gömblombikban 7-8 °C-ra [belső hőmérséklet, a fürdő hőmérséklete 0 - -2 °C] lehűtött vízhez. A beadagolás közben a belső hőmérsékletet 7-9 °C-on tartjuk. Az adagolótölcsért 2x50 ml - összesen 100 ml - 190-es szeszfokú etanollal mossuk, és mindkét mosófolyadékot hozzáadjuk a szuszpenzióhoz. A szuszpenziót ugyanezen a hőmérsékleten további t · · · · · · • · · · · · * φ · · ······ · ·
.........
- 33 35 percen keresztül keverjük, majd a szilárd anyagot Büchner-tölcsérben elhelyezett polipropilén-betétes szűrőn vákuumszűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyagot 3x1 liter - összesen 3 liter - mennyiségű vízzel mossuk. A szilárd anyagot kilo-plant SS vákuumtárcsás szárítóberendezésben a tálcákban elhelyezett polietilén betétlemezeken 42-43 °C-on (42,5 kPa) az állandó tömeg eléréséig (44 óra) szárítjuk. Ilyen módon sárga színű, szilárd anyag formájában kapjuk meg a 2-nitro-fenil-karbamoil-[(S)-prolil]-[(S)-3-(2-naftil)-alanil]-N-benzil-N-metil-amidot, amelynek a tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC 951068) meghatározva 99,4 tömeg%.
[cc]d° - -59,8° (c = 1, metanol).
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint azok farmakológiai szempontból elfogadható savaddíciós sói - mindezeket a következőkben közös névvel találmány szerinti hatóanyagok-ként szerepeltetjük - tachikinin-antagonista hatást mutatnak. Részletesebben kifejtve, a találmány szerinti hatóanyagok az NK-l-es tachikininreceptor (P-anyag) potenciális antagonistái. A találmány szerinti hatóanyagok ennek megfelelően gyógyszerként is alkalmazhatók, például a következőkben ismertetésre kerülő formákban.
Az NK-l-es receptorhoz kötődésre való affinitást a [3H]P-anyag megkötődésének áthelyezésére irányuló képességgel lehet igazolni, például a következő vizsgálati módszer szerint.
I. teszt
A [3H]P-anyag megkötődésének áthelyezése klónozott humán NK-l-es receptorral (hNK-lR) transzfektált Cos-7-es sejtek- 34 bői származó membránokról hNK-lR-t tartalmazó membránok előállítása
A Cos-7-es sejtekben levő rekombináns DNS átmeneti expresszióját, valamint a sejtek ezt követő összegyűjtését szokásos módszerek alkalmazásával valósítjuk meg [Sambrook és munkatársai, 1989; Kriegler, 1990],
A transzfektált Cos-7-es sejtekből membránokat készítünk olyan módon, hogy a sejteket Kinematica homogenizálóberendezésben 10 000 fordulat/perc fordulatszámmal 30 percig homogenizáljuk. A kapott szuszpenziót 28 000 g-nek megfelelő fordulatszámmal 30 percen át centrifugáljuk. A szemcsés anyagot mossuk és további két alkalommal 50 mM Trisz-hidroklorid-oldatban (pH = 7,4) újraszuszpendáljuk, majd ismételten centrifugáljuk. A végén a szemcsés anyagot újra szuszpendáljuk olyan mennyiségű, 5 tömeg% glicerint tartalmazó 50 mM Trisz-hidroklorid-oldatban (pH = 7,4), hogy a proteinkoncentráció 2-8 mg/ml legyen. A szuszpenzióból 500 μΙ-es mennyiségeket pipettázunk ki, majd a kipipettázott anyagot szárazjégen gyorsan megfagyasztjuk.
A [3H]P-anyag kötődése membránokat tartalmazó hNK-lR-es receptorhoz
Az előbb ismertetett módon előállított membránokat -70 °C-on szuszpendált állapotban tartjuk. Kötődési vizsgálatokat végzünk 1,2 ml-es polipropilén kémcsövekben, amelyek 0,5 ml végtérfogatnyi mennyiségben a következő komponenseket tartalmazzák:
- kötőpuffer, amelynek összetétele pg/ml-ben a következő: kimosztatin 2, leupeptin 4, bacitracin 40, 2 mM mangán(II)-klorid, • · · ·
- 35 0,1 tömeg% marhaszérum-albumin, 20 mM Hepes, pH = 7,4;
- 400 μΐ membránszuszpenzió (0,019 ± 0,03 mg fehérje kémcsövenként);
- 50 μΐ 6 nM [3H]P-anyag; és
- 50 μΐ 50 tömeg%-os dimetil-szulfoxid (a megkötődött anyag teljes mennyiségének a meghatározásához);
- 50 μΐ CP96, 345 (10 μΜ) (Snider és munkatársai, 1991) (a nem specifikus kötődés meghatározásához); vagy
- különböző tesztvegyületek 50 μΐ koncentrációban.
A tesztvegyületekből 100 %-os dimetil-szulfoxid (DMSO) felhasználásával 10 mM törzsoldatokat készítünk. A törzsoldatokat felhasználásuk előtt tovább hígítjuk 50 tömeg%-os dimetil-szulfoxiddal az 1 mM koncentráció eléréséig. A gátlási görbék felvételéhez minden egyes tesztvegyületet hat eltérő koncentrációban alkalmazunk. Valamennyi vizsgálatot három minta felhasználásával végezzük. Az NKl-es receptorokhoz való specifikus kötődést a teljes kötődés vizsgálatára szolgáló kémcsövekre vonatkozóan kapott eredmények és a nemspecifikus kötődés vizsgálatára szolgáló kémcsövekre vonatkozóan kapott eredmények különbségeként határozzuk meg. A reakciót a radioaktív ligandum hozzáadásával megindítjuk, majd 24 °C-on 45 percen át inkubálunk. A reakciót 500 μΐ jéghideg 50 mM Trisz-hidroklorid-puffer (pH = 7,4) hozzáadásával befagyasztjuk. A kötőelegyet gyorsan átszűrjük Whatman GF/B szűrőlemezeken, amelyeket előzőleg a környezet hőmérsékletén 2-3 órán át 0,3 tömeg%-os poli(etilén-imin)-oldatban áztattunk. A kémcsöveket és a szűrőket 6x1 ml jéghideg mosópufferrel átmossuk. A szűrőhöz kötődött anyag radioaktivitását egy Canberra Packard TopCount műszerben folyadékszcintillációs módszerrel határozzuk meg. Fo- 36 lyékony szcintillálóanyagként Microscint-40-et használunk. A kötődési paramétereket LIGAND alkalmazásával Munson és Rodbard módszere (1980) szerint számítjuk ki.
A humán NK-l-es receptorral transzfektált Cos-7-es sejtmembránokkal végzett első fehérjekísérletek azt mutatták, hogy a kémcsövenként! 80-100 pg fehérjemennyiség eléréséig a [3H]P-anyag specifikus kötődése a fehérje-koncentrációval párhuzamosan növekszik. A rutinvizsgálatokhoz kémcsövenként 19±3 pg mennyiségű fehérjét használunk fel. Az ennek a mennyiségnek megfelelő koncentráció esetén a [3H]P-anyag specifikusan megkötődő mennyisége általában az összesen megkötődő anyag mennyiségének több mint a 70 %-a. Az inkubációs közeghez hozzáadott radioaktív anyag összes mennyiségének a 3 %-a kötődik meg.
A [3H]P-anyag gyorsan hozzákötődik a humán NK-l-es receptorral transzfektált Cos-7-es sejtmembránokhoz: az egyensúly a környezet hőmérsékletén 20 perc alatt létrejön és 90 percig stabil marad. A kötődést az összes egymást követő vizsgálat során 45 perc elteltével mérjük.
A [3H]P-anyagnak a humán NK-l-es receptorokkal transzfektált Cos-7-es sejtmembránokhoz való kötődésére jellemző telítési görbék felvételéhez szükséges adatokat a környezet hőmérsékletén 45 percig tartó inkubálás után végzett mérésekkel állapítjuk meg. Az egyensúlyi disszociációs állandót (KD = 85+12 pM), valamint a kötőhelyek számát (Bmax = 537±139) minden egyes transzfektálásra vonatkozóan LIGAND alkalmazásával (Munson és munkatársai, 1980) egyidejűleg legalább három adatsorból határozzuk meg nem-lineáris iterációs görbeillesztéssel, és mind a 10 transzfektálásra kiszámítjuk a számtani középértéket.
• · ···· · · · ·
- 37 Hivatkozások:
- Kriegler és munkatársai: Gene Transfer and Expression (Génátadás és génexpresszálás), laboratóriumi kézikönyv, Stockton Press, 1990;
- Munson és munkatársai: Anal. Biochem., 107. 220 (1980);
- Sambrook és munkatársai: Molecular Cloning (Molekuláris klónozás), laboratóriumi kézikönyv, 2. kiadás, Cold Spring Harbour Laboratory Press. Refs., 1989; és
- Snider és munkatársai: Science, 251, 435-436 (1991).
Az ismertetett módszerrel vizsgált, találmány szerinti hatóanyagok K; = « 0,01-10,0 nM koncentrációkban alkalmazva hatásosan szorítják ki a [3H]P-anyagot.
A találmány szerinti hatóanyagoknak mint NK-1 receptor-antagonistáknak a farmakológiai - például fájdalomcsillapítókénti - alkalmazhatóságát is ki lehet mutatni szokásos vizsgálati módszerekkel, például a következők szerint:
II. vizsgálat: Erős fájdalomérzésen alapuló modell
Hat, mintegy 250 g-os hím Dunkin-Hartley tengerimalacból álló vizsgálati csoportokat alkotunk. A tengerimalacok talpába 100 μΐ 1 tömeg%-os karragént fecskendezünk. A mechanikai úton kiváltott erős fájdalomérzést Ugo Basile Analgesymeter műszerrel mérjük (a mancsra legfeljebb 250 g nyomást gyakorlunk), és meghatározzuk azt a küszöbértéket, amelynél az állat visszahúzza a mancsát annak első jeleként, hogy kényszerhelyzetben van. A meleg által kiváltott erős fájdalomérzetet úgy határozzuk meg, hogy az állatokat egy perspexdobozba [poli(metil-metakrilát)-ból készült dobozba] helyezzük, és a mancsuk talpfelületét fokozódó hőhatással ingereljük.
- 38 Mérjük azt az időtartamot, amely eltelik a mancs visszahúzásáig [Hargreaves és munkatársai: Pain, 32, 77-88 (1988)]. A mechanikai és a termikus ingerlésekre bekövetkező visszahúzási küszöbértékeket gyulladásban lévő és gyulladásban nem lévő mancsokra egyaránt meghatározzuk.
A hőhatásra és a mechanikai hatásra fellépő túlzott fájdalomérzetet 24 órával a karragén befecskendezése után mérjük. A vizsgált anyagot, vagyis a találmány szerinti hatóanyagot ezután 1 tömeg% tragakantmézgát tartalmazó dimetil-szulfoxiddal készített, 10 tömeg%-os oldat formájában szájon keresztül különböző dózisokban alkalmazzuk, és a hőhatásra, valamint a mechanikai hatásra fellépő erős fájdalomérzetet további 3 óra elteltével ismét meghatározzuk.
Az előbb ismertetett vizsgálati módszerrel megállapítottuk, hogy a találmány szerinti hatóanyagok szájon keresztül mintegy 0,5-5,0 mg/kg testtömeg dózisban alkalmazva hatásosan csökkentik a mechanikai úton kiváltott erős fájdalomérzetet, és szájon keresztül mintegy 0,5 - 5,0 mg/kg testtömeg dózisban alkalmazva hatásosan csökkentik a hőhatással kiváltott túlzott fájdalomérzetet.
A találmány szerinti hatóanyagok tehát felhasználhatók gyógyszerként, így tachikinin-antagonistaként - mindenekelőtt NK-1-antagonistaként (P-anyag-antagonistaként) például olyan betegségek vagy klinikai állapotok kezelésére, amelyekre az jellemző, hogy kórokuk a P-anyag által közvetített rendkívül nagy mértékű vagy nemkívánatos aktivitás.
A találmány szerinti hatóanyagok különösen jó eredménnyel használhatók érzéstelenítőszerként és fájdalomátvitelt gátló szerként eltérő eredetű vagy különböző kórokokra visszavezethető fájdalmak kezelésére. Ezek a hatóanyagok gyulladásgátló vagy ödémaellenes
- 39 szerként felhasználhatók gyulladásos reakciók, betegségek és állapotok kezelésére is.
Tapasztalataink szerint a találmány szerinti hatóanyagok orális alkalmazás utáni érzéstelenítő hatása - a szakterületen ismert tachikinin-antagonistákkal, például NK-l-antagonistákkal összehasonlítva - feltűnően jó vagy nagyobb. Szisztémás alkalmazást követően azt is tapasztaltuk, hogy ezek a hatóanyagok szisztémás alkalmazásuk után - a szakterületen ismert többi tachikinin-antagonistákkal, például NK-l-antagonistákkal összehasonlítva - feltűnően erős fájdalomátvitel-gátló aktivitást fejtenek ki a központi idegrendszerre, vagyis abba könnyen behatolnak.
Érzéstelenítő és gyulladásgátló tulajdonságaiknak köszönhetően a találmány szerinti hatóanyagok különösen eredményesen használhatók a gyulladás által okozott fájdalmak, az erős fájdalomérzés és - mindenekelőtt - a krónikus fájdalmak, például a súlyos krónikus fájdalom kezelésére. Jól használhatók például a sérülések - így égés, ficam, törés és hasonlók - után jelentkező fájdalom, gyulladás és/vagy ödéma kezelésére, valamint a sebészeti beavatkozásokat követően, például az operáció után jelentkező fájdalom kezelésére. Jól alkalmazhatók továbbá különböző eredetű gyulladásos fájdalmak kezelésére, például az ízületi gyulladás, a reumás betegségek, az ínhüvelygyulladás, az érgyulladás és a reumás ízületi fájdalmak (például a deformálódással járó ízületi gyulladás), valamint a köszvény kezelésére is.
A találmány szerinti hatóanyagokat eredményesen lehet alkalmazni továbbá anginás görcsökkel, vesegörcsökkel, epekő által okozott rohamokkal és menstruációval összefüggő fájdalmak esetén is.
Jól felhasználhatók a találmány szerinti hatóanyagok a migrén···· · · · · · • ·· »
- 40 nel összefüggő fájdalmak kezelésére is. Alkalmazhatók továbbá hányás elleni szerként is, hányinger - például kemoterápiás kezeléssel, mérgezéssel, terhességgel vagy migrénnel összefüggő hányinger -, továbbá inkontinencia, valamint gyomor- és bélrendszeri rendellenességek - például késleltetett gyomorkiürülés, emésztési zavarok, nyelőcsövi visszaáramlás és haspuffadás - kezelésére is.
A találmány szerinti hatóanyagokkal eredményesen kezelhetők továbbá a krónikus vagy elzáródással járó légúti betegségek, például csökkenthető vagy megelőzhető alkalmazásukkal a hörgőödéma, a tüdőnyálkahártyák által kiválasztott anyag mennyisége és a légutak túlzott reakcióképessége, így például felhasználhatók az asztma gyógykezelésére vagy megelőzésére. A találmány szerinti hatóanyagok az atopiás és a nematopiás asztma - például az allergiás asztma, a testgyakorlat által kiváltott asztma, a foglalkozási asztma, a baktériumos fertőzést követően jelentkező asztma, a gyógyszer (például az aszpirin) által kiváltott asztma, valamint a zihálógyermek-tünetcsoport - kezelésére egyaránt alkalmasak.
A légutak gyulladásával vagy elzáródásával járó és a találmány szerinti hatóanyagokkal kezelhető betegségek közül megemlítjük továbbá a legkülönbözőbb típusú vagy eredetű pneumokoniózisokat vagyis a tüdőnek a gyakran ismétlődő porbelégzés által előidézett gyulladásos, rendszerint foglalkozási eredetű betegségeit -, többek között például az aluminózist, az antrakózist, az azbesztózist, a mész-pneumokoniózist, a pillaszőrhullást, a vaspor-belélegzéses pneumokoniózist, a szilikózist, a tabakózist és - mindenekelőtt - a gyapot-pneumokoniózist.
A gyulladással vagy a légutak elzáródásával járó és a találmány szerinti hatóanyagokkal kezelhető további betegségek és állapotok
- 41 közül megemlítjük még a felnőtt korban légzési nehézségekkel jelentkező tünetcsoportot (ARDS), a tüdő vagy a légutak krónikus elzáródásával járó betegségeket (COPD vagy COAD), valamint a hörghurutot. A találmány szerinti hatóanyagokat fel lehet használni az allergiás és a vazomotorikus orrgyulladások kezelésére is.
A találmány szerinti hatóanyagok javallhatók továbbá a következő betegségek és rendellenességek kezelésére is:
- a központi idegrendszer rendellenességei, mindenekelőtt szorongásos állapotok, például a szorongás, a depresszió, a pszichózis, a skizofrénia, a pánikbetegség, fóbiák - például az egyedülléttől való irtózás -, szomatikus rendellenességekkel kapcsolatos stressz és addikciós rendellenességek, például az alkoholizmus vagy a kokainfüggőség;
- idegi elfajulással kapcsolatos rendellenességek, például a demencia - beleértve az időskori elmebajt -, az Alzheimer-kór és a Down-tünetcsoport;
- mielinveszteséget okozó betegségek - például az MS és az ALS - és más neuropatológiai rendellenességek, például a perifériás neuropátia, így a cukorbetegség és a kemoterápiás kezelés által előidézett neuropátia.
A találmány szerinti hatóanyagok javallhatók továbbá az immunrendszer rendellenes működésével összefüggő betegségek vagy állapotok - például az autoimmun betegségek, mindenekelőtt a gyulladással, ödémával vagy fájdalomátvitellel járó autoimmun betegségek - kezelésére is. Az ebbe a csoportba tartozó jellegzetes betegségek és állapotok közé tartoznak például a következők: autoimmun hematológiai rendellenességek (beleértve a Crosby-tünetcsoportot, az apláziás vérszegénységet, a vörösvérsejtek hiá• ♦
- 42 nyában megmutatkozó vérszegénységet és az esszenciálisán csökkent trombocitaszámot), szisztémás bőrtuberkolózis, polikondritisz, szklerodoma, Wegener-granulomatózis, dermatomiozitisz, idült aktív hepatitisz, súlyos izomérzékenység, övsömör, Steven-Johnson-tünetegyüttes, idiopátiás trópusi zsírszéklet, autoimmun gyulladásos bélbetegség (beleértve például a fekélyes bélgyulladást és a Crohn-kórt), belső elválasztással kapcsolatos szembetegség, Grace-kór, szarkoidózis, szklerózis multiplex, primer máj cirrhózis, fiatalkori cukorbetegség (I. típusú diabetes mellitus), uveagyulladás (elülső és hátsó), szemszárazsággal járó és tavaszi szaru- és kötőhártyagyulladás, a tüdőszövet sejtközi rostos elfajulása, pikkelysömör és ízületi gyulladás, glomerulonefritisz (nefrózisos tünetegyüttessel vagy a nélkül, beleértve például az idiopátiás nefrózisos tünetegyüttest vagy a csekély elváltozással járó vesebajt), valamint érgyulladás. A találmány szerinti hatóanyagokat fel lehet használni immunválasz-elfojtó szerként vagy immunválasz-elfojtó segédanyagként, például más immunválasz-elfojtó hatóanyagokkal együtt alkalmazva, például a ciklosporinos vagy a makrolidos immungátló gyógykezeléshez, a nem emberi eredetű szervek vagy szövetek kivetésére irányuló reakció elfojtásához, például allogén vese, máj, szaruhártya, szív, tüdő vagy szív és tüdő átültetését követően.
A találmány szerinti hatóanyagokat javallni lehet továbbá például a bőr, a szem, az orr- és a garat, valamint a gyomor- és béltraktus allergiás betegségeinek és állapotainak a kezelésére is, különösen abban az esetben, ha ezek a betegségek és állapotok gyulladásos, ödémás vagy fájdalomátadásos reakciókkal együtt járnak. Ilyen betegségek és állapotok például a következők: ekcéma, vala- 43 mint túlzott érzékenység miatt jelentkező rendellenességek, például a szömörceallergia, kontakt dermatitisz, kötőhártyagyulladás, tavaszi kötőhártyagyulladás, a szem kiszáradásával járó szaru- és kötőhártyagyulladás, urtária és más ekcémaszerű bőrbetegségek.
A találmány szerinti hatóanyagok eredményesen használhatók az értágulásos és az érgörcsös betegségek - például az anginás betegségek, a migrén és a Reynaud-kór által okozott vérkeringési rendellenességek kezelésére is.
Mindezeken túlmenően a találmány szerinti hatóanyagok tapasztalataink szerint P-glikoprotein-blokkoló aktivitással is rendelkeznek. Ennek megfelelően a találmány szerinti hatóanyagok más terápiás csoportba tartozó hatóanyagokkal együtt segédanyagként vagy társ-hatóanyagként javallhatók például a következő alkalmazásokra is:
- más kemoterápiás hatóanyagokkal végzett gyógykezelés hatásosságának a növelése vagy kiterjesztése, illetve más kemoterápiás hatóanyagokra való érzékenység növelése vagy kiterjesztése, különös tekintettel a mikrobaellenes - például baktériumellenes, vírusellenes, gombaellenes vagy protozoaellenes kemoterápiára, az AIDS-ellenes kemoterápiára és - mindenekelőtt - a rákellenes vagy daganatellenes - például antineoplasztikus vagy citosztatikus - kemoterápiára. Ennek megfelelően javallhatók például a szokásos kemoterápiás dózisszintek csökkentésére alkalmas szerként, például az antineoplasztikus vagy citosztatikus kemoterápiában, a hatóanyagok teljes toxicitásának csökkentésére alkalmas szerként és - mindenekelőtt - a kemoterápiás kezeléssel szemben megszűnt érzékenység viszszaállítására vagy a kemoterápiás kezeléssel szemben megmu• ·*· ·««·
- 44 tatkozó rezisztencia csökkentésére alkalmas szerként, függetlenül attól, hogy veleszületett vagy szerzett rezisztenciáról van-e szó;
- a központi idegrendszer más hatóanyagokkal való gyógykezelésének a lehetővé tételére vagy a gyógykezelés hatásának a fokozására, például a vér/liquor gáton áthatoló hatóanyagmennyiség növelésére, más pszichotrópiás hatóanyagokkal végzett gyógykezelés lehetővé tételére, hatásosságának fokozására vagy kiterjesztésére, például más érzéstelenítőszerekkel, pszichomotoros serkentőszerekkel, depresszív hatóanyagokkal vagy például az idegelfajulásos betegségek - így a Parkinson-kór, az Alzheimer-kór stb. - kezelésére alkalmas hatóanyagokkal, valamint az agytumor kezelésére alkalmas kemoterápiás szerekkel együtt alkalmazva;
- parazitaellenes - elsősorban protozoaellenes - hatóanyagként, például mindenekelőtt a Toxoplasma nemzetségbe tartozó organizmusok - így a Toxoplasma gondii valamint a Plasmodia nemzetségbe tartozó organizmusok - például a Plasmodium falciparum - ellen.
Az előbb ismertetett javallatok esetében a találmány szerinti hatóanyagok adagolása természetesen változik például a kezelt betegtől, az alkalmazás módjától, a kezelendő állapot jellegétől és súlyosságától, valamint a találmány szerinti alkalmazott hatóanyag viszonylagos hatásosságától függően. Általánosságban azonban anynyit megemlíthetünk ezzel kapcsolatban, hogy állatoknál kielégítő eredménnyel lehet csökkenteni a fájdalmat, és kielégítő eredménynyel lehet kezelni a migrént, valamint a hányingert, ha a találmány szerinti hatóanyagokat szájon keresztül körülbelül 0,1-10 mg/kg • · · • · * ·· ·
- 45 testtömeg napi dózisban alkalmazzuk. A nagyobb emlősök - például az emberek - kezeléséhez javallott dózis szájon keresztüli alkalmazás esetén körülbelül 7,0 - 700 mg/nap, például körülbelül 100 mg/nap, amelyet naponta egyszer vagy osztott dózisok formájában legfeljebb négyszer, illetve tartós hatású gyógyszer formájában lehet a szervezetbe juttatni, például fájdalom csillapítása valamint migrén és hányinger kezelése céljából. A megfelelő orális adagolási formák tehát körülbelül 1,5 mg és körülbelül 150 mg vagy 700 mg közötti mennyiségben - például körülbelül 25 - 100 mg mennyiségben - tartalmazzák a találmány szerinti hatóanyagot farmakológiai szempontból elfogadható alkalmas hígítóanyaggal vagy hordozóanyaggal összekeverve.
Tekintettel arra, hogy az orális alkalmazáshoz a találmány szerinti hatóanyagoknak viszonylag kicsi az oldhatóságuk, célszerű olyan készítményt formálni belőlük, amely egy hidrofil fázist (például propilénglikolból és etanolból álló elegyet), egy hidrofób fázist (például növényolajból származó mono-, di- és triglicerideket, például kereskedelmi forgalomban levő MAISINE védjeggyel ellátott terméket) és egy felületaktív anyagot (például polioxihidrogénezett növényi olajat, így CREMOPHOR védjeggyel forgalmazott terméket) tartalmaz. Vénába fecskendezhető készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a találmány szerinti kiválasztott hatóanyagot a megfelelő felületaktív anyaggal - például CREMOPHOR RH 40-nel - együtt etanolban feloldjuk. A következő példával az orális alkalmazásra megfelelő galenuszi kiszerelési formák elkészítését szemléltetjük:
• « • · · • · · ·
Az egy egységdózisban levő komponensmennyiség ··« ·
- 46 A komponens megnevezése
1. A találmány szerinti hatóanyag, például az 1. példa szerinti vegyület
2. Propilénglikol
3. Kukoricaolajból származó mono-, di- és trigliceridek, például MAISINE®
4. Polioxil 40 (hidrogénezett ricinusolaj, például
100,00 mg 94,70 mg
19,90 mg
CREMOPHOR RH 40) 383,70 mg
5. Vízmentesített etanol 94.70 mg
Összesen: 993,00 mg
A 4. komponenst 40 °C-on tartjuk, amíg cseppfolyóssá nem válik. A 2., a 3. és az 5. komponenst hozzáadjuk a 4. komponenshez, majd az egész elegyet hagyományos módon addig keverjük, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Az így kapott oldathoz - amennyiben szükséges, alacsony hőmérsékleten - finom eloszlású formában hozzáadjuk az 1. komponenst, például az őrlőberendezésben felaprított,
1. példa szerinti amorf vegyületet szabad bázis formájában, majd az egész elegyet addig keverjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Az így előállított termék megiható oldat. A készítményt ki lehet szerelni lágyzselatin- vagy keményzselatin-kapszulákban is. Az így előállított kapszulák például 50 vagy 100 mg mennyiségű 1. komponenst tartalmaznak.
A találmány szerinti hatóanyagokat adott esetben helyileg is lehet alkalmazni krémek, gélek és hasonló készítmények formájában, • ·t· ··*· » • · · • · · · · « • «
- 47 például a korábban már ismertetett bőrbetegségek kezelésére. A találmány szerinti hatóanyagok - például száraz por formájában - be is lélegeztethetek, ha például a légutak elzáródásos vagy gyulladásos betegségeit kezeljük, vagy más megfelelő módon, például injekció vagy infúzió formájában is bejuttathatok a szervezetbe.
Az egyik előnyösen alkalmazható, találmány szerinti hatóanyag az 1. példa szerinti vegyület. Az ismertetett II. teszt keretében erre a vegyületre egy kísérletsorozattal 0,73 ± 0,09 mg/kg testtömeg ED50-értéket állapítottunk meg orális alkalmazás esetén a mechanikai hiperalgéziára és - ugyancsak orális alkalmazás esetén - 1,75 ± 0,64 mg/kg testtömeg értéket a termikus hiperalgéziára vonatkozóan. Az aszpirinre vonatkozóan az ugyanezzel a vizsgálati módszerrel megállapítható becsült ED50-érték a mechanikai hiperalgézia esetében körülbelül 30 mg/kg testtömeg, a termikus hiperalgézia esetében pedig 100 mg/kg testtömeg. Ha tehát az 1. példa szerinti vegyületet érzéstelenítőszerként alkalmazzuk szájon keresztül, a javallott hatóanyag mennyiség 40-50-szer kisebb, mint aszpirin alkalmazása esetén.
Egy másik előnyösen alkalmazható, találmány szerinti hatóanyag a 17. példa szerinti vegyület. Az ismertetett II. teszt keretében elvégzett kísérletsorozattal erre a vegyületre vonatkozóan 1,0 mg/kg testtömeg ED50 értéket állapítottunk meg mechanikai hiperalgézia orális kezelésekor. Ha tehát a 17. példa szerinti vegyületet érzéstelenítőszerként alkalmazzuk szájon keresztül, a javallott hatóanyag mennyiség 30-szor kevesebb, mint aszpirin alkalmazása esetén.
A leírtak alapján tehát a találmány tárgyát képezik:
·«»·.««»» ** ·· • · « * « r · · · · ♦ · « ·· »?*··· · · «· «· · Γ · ·» ·
- 48 1. A találmány szerinti hatóanyagok, amelyek gyógyszerként, például NK-l-antagonistaként (P-anyag-antagonistaként) alkalmazhatók, például a korábban ismertetett különleges indikációk bármelyike esetén, mindenekelőtt érzéstelenítőszerként, gyulladásgátlószerként, ödémaellenes szerként vagy allergiás állapotok, illetve reakciók - például nátha - vagy hányinger kezelésére alkalmas szerként.
2. Azok a gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerinti vegyületeket farmakológiai szempontból elfogadható hígítóanyagokkal vagy hordozóanyagokkal összekeverve hatóanyagként tartalmazzák.
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. Vegyületek, amelyek (I) általános képletében- R.! jelentése egy vagy két szubsztituenssel, mégpedig halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, metoxicsoporttal, hidroxi-metil-csoporttal, metoxi-metil-csoporttal, metoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal és/vagy N-metil-karbamoil-csoporttal helyettesített fenilcsoport;- n jelentése 0 vagy 1;- Xi jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NCN csoport;- X2 és X3 jelentése - egymástól függetlenül - oxigénatom vagy kénatom;- R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;- R3 jelentése fenilcsoport, halogén-fenil-csoport, 2-naftil-csoport, lH-indol-3-il-csoport vagy l-metil-indol-3-il-csoport;- Z jelentése -N(CH3)- vagy -CH2-csoport,- R4 jelentése fenilcsoport, 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-csoport vagy piridilcsoport; és- R5 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-csoport vagy piridilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X3 jelentése kénatom, akkor Z jelentése -N(CH3)-csoport, valamint az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében- Rt jelentése 2-halogén-fenil-csoport vagy 2-nitro-fenil-csoport;- n - 0;• ·- X2 és Χ3 jelentése egyaránt oxigénatom;- R4 jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport;- R5 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy piridilcsoport; és- Xi, R2, R3 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, valamint ezeknek a vegyületeknek a savaddíciós sói.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében R! jelentése 2-nitro-fenil-csoport, n = 0; Xl5 X2 és X3 egyaránt oxigénatom, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2-naftil-csoport, Z jelentése -N(CH3)- csoport, R4 jelentése fenilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében Rí jelentése 2-(metoxi-metil)-fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, n = 0; Xt, X2 és X3 egyaránt oxigénatom, R3 jelentése 2-naftil-csoport, Z jelentése -N(CH3)-csoport, R4 jelentése fenilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletébena) Rí jelentése 2-nitro-fenil-csoport, n = 0; X2 és X3 egyaránt oxigénatom,R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2-naftil-csoport, Z jelentése -N(CH3)-csoport és- Xi jelentése kénatom, R4 jelentése fenilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom;- Xi jelentése =NCN csoport, R4 jelentése fenilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom;- Xi jelentése oxigénatom és R4, valamint R5 egyaránt 2-piridil-csoport;- Xi jelentése oxigénatom, R4 jelentése 2-piridil-csoport és R5- 51 jelentése hidrogénatom; vagy- Xi jelentése kénatom, R4 jelentése 2-piridil-csoport és R5 jelentése hidrogénatom; vagyb) n = 0; X2 és X3 egyaránt oxigénatom, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2-naftil-csoport, Z jelentése -N(CH3)-csoport, R4 jelentése fenilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom és Rí jelentése 2-klór-fenil-csoport, 4-nitro-fenil-csoport, 2-ciano-fenil-csoport, 3-ciano-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 2-(metoxi-karbonil)-fenil-csoport, 3-nitro-fenil-csoport, 2-(metil-karbamoil)-fenil-csoport, 2-karbamoil-fenil-csoport, 2-hidroxi-fenil-csoport vagy 2-hidroxi-metil-fenil-csoport; vagyc) Rí jelentése 2-nitro-fenil-csoport, n = 0; Xi, X2 és X3 egyaránt oxigénatom, R3 jelentése 2-naftil-csoport, R4 jelentése fenilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom és- R2 jelentése metilcsoport és Z jelentése -N(CH3)-csoport;vagy- R2 jelentése hidrogénatom és Z jelentése -CH2-csoport; vagyd) Rí jelentése 2-nitro-fenil-csoport, n = 0; XB X2 és X3 jelentése egyaránt oxigénatom, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2-naftil-csoport, Z jelentése -N(CH3)-csoport, R5 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése lH-indol-3-il-csoport vagy 3,4-diklór-fenil-csoport; vagye) n = 1; Xi jelentése kénatom, X2 és X3 jelentése egyaránt oxigénatom, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2-naftil-csoport, Z jelentése -N(CH3)-csoport, R4 jelentése fenilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom és Rí jelentése 2-klór-fenil-csoport, 2-(trifluor-metil)-fenil-csoport vagy 2-bróm-fenil-csoport; vagyf) Rí jelentése 2-klór-fenil-csoport, n = 1; X2 és X3 egyaránt oxi• ·- 52 génatom, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2-naftil-csoport, Z jelentése -N(CH3)-csoport; és- Xj jelentése kénatom, míg R4, valamint R5 egyaránt 2-piridil-csoport;- Xi jelentése kénatom, R4 jelentése 2-piridil-csoport és R5 jelentése hidrogénatom;- Xi jelentése oxigénatom, R4 jelentése fenilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom;- Xi jelentése kénatom, R4 jelentése 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-csoport és R5 jelentése hidrogénatom; vagy- Xi jelentése kénatom és R4, valamint R5 egyaránt fenilcsoport; vagyg) n = 1; Xi jelentése kénatom, X2 és X3 jelentése egyaránt oxigénatom, Z jelentése -N(CH3)-csoport, R4 jelentése fenilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom; és- Rí jelentése 2-nitro-fenil-csoport, R2 jelentése metilcsoport ésR3 jelentése 2-naftil-csoport; vagy- Rí jelentése 2-klór-fenil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport vagy 1-metil-indolil-3-il-csoport, valamint ezeknek a vegyületeknek a savaddiciós sói.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében az (a) és a (b) szénatomok, valamint - amennyiben R4 és R5 jelentése egymástól eltérő, az R5 szubsztituens pedig hidrogénatomtól eltérő jelentésű - a (c) szénatom egyaránt (S)-konfigurációjú, Rt - R5, Xj - X3, n és Z jelentése pedig az 1., a 2., a 3., vagy a 6. igénypontban megadott, valamint ezeknek a vegyületeknek a savaddiciós sói.• · · · • · · · ·· · · ····- 53
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében az (a) és a (b) szénatomok mindegyike (S)-konfigurációjú, Rí - R5, Xj - X3, n és Z jelentése pedig a 4. vagy az 5. igénypontban megadott.
- 8. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületek és azok savaddiciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületeket - a (II) általános képletben R2 - R5, X2, X3 és Z jelentése a már megadott - olyan vegyületekkel reagáltatunk, amelyek (III) általános képletében Rf halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, védett hidroxilcsoporttal, metoxicsoporttal, védett hidroxi-metil-csoporttal, metoxi-metil-csoporttal és/vagy metoxi-karbonil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, n és X! jelentése pedig az (I) általános képlet értelmezésekor megadott; majd kívánt esetben- az így kapott, Rf helyén védett hidroxilcsoporttal és/vagy védett hidroxi-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket mentesítjük a védőcsoport(ok)tól és/vagy az így kapott, Rf helyén metoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket átalakítjuk olyan vegyületekké, amelyek (I) általános képletében Rf karbamoilcsoporttal vagy N-metil-karbamoil-csoporttal helyettesített fenilcsoport; és- az így kapott, (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy savaddiciós só formájában kinyerjük.
- 9. Gyógyszerkészítmények, amelyek farmakológiai szempontból elfogadható hígítóanyag vagy hordozóanyag mellett egy, az 1.-8. igénypontok bármelyikében meghatározott vegyületet vagy annak • ·- 54 farmakológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák.
- 10. Az 1.-8. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) általános képletű vegyületek vagy azok farmakológiai szempontból elfogadható savaddíciós sói gyógyszerként való alkalmazáshoz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9425085.9A GB9425085D0 (en) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | Organic compounds |
| GBGB9426016.3A GB9426016D0 (en) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77002A true HUT77002A (hu) | 1998-03-02 |
Family
ID=26306161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701897A HUT77002A (hu) | 1994-12-13 | 1995-12-12 | Tachikininantagonista vegyületek |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0797583A1 (hu) |
| JP (1) | JPH10511935A (hu) |
| AR (1) | AR001332A1 (hu) |
| AU (1) | AU4343796A (hu) |
| BR (1) | BR9509997A (hu) |
| CA (1) | CA2204130A1 (hu) |
| CO (1) | CO4700289A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ179097A3 (hu) |
| FI (1) | FI971685L (hu) |
| HU (1) | HUT77002A (hu) |
| IL (1) | IL116323A0 (hu) |
| NO (1) | NO972526L (hu) |
| PE (1) | PE38997A1 (hu) |
| PL (1) | PL320217A1 (hu) |
| SK (1) | SK74697A3 (hu) |
| TR (1) | TR199501568A2 (hu) |
| WO (1) | WO1996018643A1 (hu) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2267153T3 (es) * | 1996-10-07 | 2007-03-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Antagonistas del receptor nk-1 penetrantes del snc como agentes antidepresivos y/o antiansiedad. |
| US6117855A (en) | 1996-10-07 | 2000-09-12 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent |
| AU759022B2 (en) | 1999-02-18 | 2003-04-03 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
| RU2309953C2 (ru) | 1999-11-03 | 2007-11-10 | Эймр Текнолоджи, Инк. | Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| WO2002004455A2 (en) | 2000-07-11 | 2002-01-17 | Albany Molecular Research, Inc | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
| US7541357B2 (en) | 2004-07-15 | 2009-06-02 | Amr Technology, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| EP1888050B1 (en) | 2005-05-17 | 2012-03-21 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer |
| JP5258561B2 (ja) | 2005-07-15 | 2013-08-07 | アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド | アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用 |
| CN101277960A (zh) | 2005-09-29 | 2008-10-01 | 默克公司 | 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物 |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| EP2698157B1 (en) | 2006-09-22 | 2015-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| EP2109608B1 (en) | 2007-01-10 | 2011-03-23 | Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. | Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| JP2010516731A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | グラクソ グループ リミテッド | ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物 |
| JP5319518B2 (ja) | 2007-04-02 | 2013-10-16 | Ｍｓｄ株式会社 | インドールジオン誘導体 |
| US8389553B2 (en) | 2007-06-27 | 2013-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US8598184B2 (en) | 2008-03-03 | 2013-12-03 | Tiger Pharmatech | Protein kinase inhibitors |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| DK2429296T3 (en) | 2009-05-12 | 2018-03-12 | Albany Molecular Res Inc | 7 - ([1,2,4,] TRIAZOLO [1,5, -A] PYRIDIN-6-YL) -4- (3,4-DICHLORPHENYL) -1,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE thereof |
| EP2429293B1 (en) | 2009-05-12 | 2014-10-29 | Bristol-Myers Squibb Company | CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF |
| KR20120034644A (ko) | 2009-05-12 | 2012-04-12 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
| BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| WO2011163330A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| EP2601293B1 (en) | 2010-08-02 | 2017-12-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP2013537423A (ja) | 2010-08-17 | 2013-10-03 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| CN103732592A (zh) | 2011-04-21 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂 |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| US20150299696A1 (en) | 2012-05-02 | 2015-10-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| EP2900241B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| AU2013352568B2 (en) | 2012-11-28 | 2019-09-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions and methods for treating cancer |
| TW201429969A (zh) | 2012-12-20 | 2014-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶 |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
| WO2019094312A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP3706742B1 (en) | 2017-11-08 | 2023-03-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| BR112021002267A8 (pt) | 2018-08-07 | 2023-02-07 | Merck Sharp & Dohme | Inibidores de prmt5 |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164372A (en) * | 1989-04-28 | 1992-11-17 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| JPH05186498A (ja) * | 1991-12-27 | 1993-07-27 | Japan Tobacco Inc | プロリン誘導体 |
-
1995
- 1995-12-11 IL IL11632395A patent/IL116323A0/xx unknown
- 1995-12-11 PE PE1995286859A patent/PE38997A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-12-12 SK SK746-97A patent/SK74697A3/sk unknown
- 1995-12-12 PL PL95320217A patent/PL320217A1/xx unknown
- 1995-12-12 AU AU43437/96A patent/AU4343796A/en not_active Abandoned
- 1995-12-12 FI FI971685A patent/FI971685L/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-12-12 JP JP8518261A patent/JPH10511935A/ja active Pending
- 1995-12-12 HU HU9701897A patent/HUT77002A/hu unknown
- 1995-12-12 EP EP95942131A patent/EP0797583A1/en not_active Withdrawn
- 1995-12-12 CA CA002204130A patent/CA2204130A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-12 CO CO95058767A patent/CO4700289A1/es unknown
- 1995-12-12 CZ CZ971790A patent/CZ179097A3/cs unknown
- 1995-12-12 WO PCT/EP1995/004910 patent/WO1996018643A1/en not_active Ceased
- 1995-12-12 BR BR9509997A patent/BR9509997A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-13 AR AR33458995A patent/AR001332A1/es unknown
- 1995-12-13 TR TR95/01568A patent/TR199501568A2/xx unknown
-
1997
- 1997-06-03 NO NO972526A patent/NO972526L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI971685A0 (fi) | 1997-04-18 |
| CO4700289A1 (es) | 1998-12-29 |
| CA2204130A1 (en) | 1996-06-20 |
| EP0797583A1 (en) | 1997-10-01 |
| SK74697A3 (en) | 1997-11-05 |
| FI971685A7 (fi) | 1997-08-13 |
| IL116323A0 (en) | 1996-03-31 |
| FI971685L (fi) | 1997-08-13 |
| PE38997A1 (es) | 1997-10-02 |
| AU4343796A (en) | 1996-07-03 |
| NO972526D0 (no) | 1997-06-03 |
| NO972526L (no) | 1997-06-03 |
| PL320217A1 (en) | 1997-09-15 |
| BR9509997A (pt) | 1997-12-30 |
| WO1996018643A1 (en) | 1996-06-20 |
| AR001332A1 (es) | 1997-10-22 |
| JPH10511935A (ja) | 1998-11-17 |
| MX9703957A (es) | 1997-09-30 |
| TR199501568A2 (tr) | 1996-07-21 |
| CZ179097A3 (en) | 1997-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77002A (hu) | Tachikininantagonista vegyületek | |
| ES2338539T3 (es) | Pirazolamidas para uso en el tratamiento del dolor. | |
| CN106879256B (zh) | 2-氨基-苯并咪唑衍生物及其作为5-脂氧合酶和/或前列腺素e合成酶抑制剂的应用 | |
| JPH06507405A (ja) | ピロリジノン類 | |
| JPH10511695A (ja) | Ｎ−（アロイル）グリシンヒドロキサム酸誘導体および関連化合物 | |
| SK3612000A3 (en) | Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease | |
| JP2001261663A (ja) | Ｉｍｐｄｈ阻害剤としてのオキサミド類 | |
| CN104582709A (zh) | 作为a2a激动剂的n-烷基2-(双取代的)炔基腺苷-5’-糖醛酰胺 | |
| JPH10508847A (ja) | 酸化窒素合成酵素インヒビターとして有用なアミノテトラゾール誘導体 | |
| JP2000327575A (ja) | ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体 | |
| JP2008517020A (ja) | Ｍｉｆ阻害剤 | |
| US7001915B2 (en) | Ultrashort-acting opioids for transdermal applications | |
| CN107735401A (zh) | 取代二氢吡咯并吡唑衍生物 | |
| WO2000041685A1 (en) | Ccr-3 receptor antagonists | |
| TW201006799A (en) | Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists | |
| US4868175A (en) | 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazineone derivatives having an amino acid radical | |
| JP2824661B2 (ja) | アザ環式カルボン酸誘導体及びその調剤並びに使用 | |
| CA2589744A1 (en) | Pyrrolinidium derivatives as m3 muscarinic receptors | |
| JP4306804B2 (ja) | タキキニンアンタゴニスト | |
| JPS6230762A (ja) | 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 | |
| US20150307548A1 (en) | Fpr1 antagonist derivatives and use thereof | |
| TW200934769A (en) | Trisubstituted 1,2,4-triazoles | |
| HU205920B (en) | Process for producing 2-phenoxy-methyl/-3-/alkanoyl-, carboxy-, carbalkoxy- or carboxamido- -acetyl/-1,3-thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4355144B2 (ja) | 新規含窒素環状化合物 | |
| US20250034154A1 (en) | Salts and solid forms of a compound that modulates irak4 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |