HUT76466A - Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76466A HUT76466A HU9603315A HU9603315A HUT76466A HU T76466 A HUT76466 A HU T76466A HU 9603315 A HU9603315 A HU 9603315A HU 9603315 A HU9603315 A HU 9603315A HU T76466 A HUT76466 A HU T76466A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- compound
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- -1 4-Indolyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- OLLHCEMBIRWEOB-OAQYLSRUSA-N n-[(2r)-1-[4-(1h-indol-2-yl)piperazin-1-yl]propan-2-yl]-n-pyridin-2-ylcyclohexanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1N([C@@H](CN1CCN(CC1)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C)C(=O)C1CCCCC1 OLLHCEMBIRWEOB-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 3
- QKPKMIOSMUFHAI-OAQYLSRUSA-N n-[(2r)-2-[4-(1h-indol-2-yl)piperazin-1-yl]propyl]-n-pyridin-2-ylcyclohexanecarboxamide Chemical compound C([C@@H](C)N1CCN(CC1)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)N(C=1N=CC=CC=1)C(=O)C1CCCCC1 QKPKMIOSMUFHAI-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 3
- REEQLUWLFOEMLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1F REEQLUWLFOEMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 8
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- MBACRDZWRXWNMY-UHFFFAOYSA-N oxathiazolidine 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NCCO1 MBACRDZWRXWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- UPGLJGFNYDBLCH-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(pyridin-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](C)NC1=CC=CC=N1 UPGLJGFNYDBLCH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCZRLOXLSHVETD-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiadiazole 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NN=CO1 MCZRLOXLSHVETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHXDAHWRBGNLQZ-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole 2-oxide Chemical compound O=S1NC=CO1 CHXDAHWRBGNLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CGDRGHBCQBDJFF-UHFFFAOYSA-N oxathiazolidine 2-oxide Chemical compound O=S1NCCO1 CGDRGHBCQBDJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VJRVWEKZGGTVCI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-(pyridin-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CNC1=CC=CC=N1 VJRVWEKZGGTVCI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N (2s)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RRDMEBTXVSZFJA-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC2=C1C=CN2 RRDMEBTXVSZFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMRJPAPJCFDAM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=N1 JJMRJPAPJCFDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPXMYJBUSBVRC-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 ZAPXMYJBUSBVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L dichlororuthenium Chemical compound Cl[Ru]Cl DHCWLIOIJZJFJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N hexane-2,5-diol Chemical compound CC(O)CCC(C)O OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Piperazin-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
A találmány új piperazin-származékokra, ezek előállítási eljárására, valamint gyógyszerkészítményekben való alkalmazásukra vonatkozik. Az új piperazin-származékok hasznos
5-HT1A megkötőszerek, különösen előnyös
5-HT1A-antagonisták.
Az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban (A) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit ismertetik, amely képletben
A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben egy vagy több rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva van,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom,
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, R1 jelentése mono- vagy biciklusos aril- vagy heteroaril-csoport,
R2 jelentése mono- vagy biciklikus heteroaril-csoport, és R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, cikloalkil-rövid szénláncú alkil-, aril-, aril-rövid szénláncú alkil-, heteroaril-, heteroaril-rövid
84756-1212 OE/Hoj
- 2 ; :·♦« • · · · • · · ·« szénláncú alkil-csoport vagy egy -NR4R5 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, arilvagy aril-rövid szénláncú alkilcsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, -CO rövid szénláncú alkil-, aril-, CO-aril-, aril-rövid szénláncú alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-rövid szénláncú alkil-csoport, vagy
R4 és R5 együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy telített heterociklusos gyűrűt alkotnak, amely még egy további heteroatomot is tartalmazhat, vagy
6
R jelentése lehet még OR általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-rövid szénláncú alkil-, aril-, aril-rövid szénláncú alkil-, heteroaril-, vagy heteroaril-rövid szénláncú alkilcsoport.
A vegyületekről leírják, hogy 5-HT1A megkötőszerek, különösen 5-HT1A antagonisták, azaz például a CNS elváltozások kezelésére alkalmasak, például szorongás kezelésére.
Felismertük, hogy a fenti (A) általános képletnek megfelelő vegyületek oltalmi körén belül van egy kis csoport, amely közelebbről nincs ismertetve az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban és ezen vegyületek különösen előnyös tulajdonságúak mint 5-HT1A antagonisták a CNS betegségek kezelésére orális adagolás esetén.
A találmány szerinti új vegyületeket az (IA) általános képlettel írjuk le, amely képletben
- 3 Ra és Rb mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
Rc jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói is.
Példaképpen említjük a következő, találmány szerinti új vegyületeket:
(A 1) (R)-N-( 1 -metil-2-(4-indolil-1 -piperazinil)-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid (A2) (R)-N-(2-metil-2-(4-indolil-1 -piperazinil)-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid (A3) N-(2-[4-(4-indolil-1 -piperazinil)-etil]-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid valamint a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos
5-HT1A megkötőszerek és hatásosságuk hasonló az
EP A 512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett különösen hatásos vegyületekével. A találmány szerinti vegyületek szelektíve kötődnek az 5-HT1A receptorokhoz és a szelektivitásuk - azaz a vegyületek kötési affinitása az 5-HT1A receptorhoz viszonyítva az a! receptorokhoz való kötési affinitásukhoz legalábbis összemérhető az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett legjobban szelektív vegyületekével. A találmány szerinti új vegyületek 5-HT1A antagonista hatásúak, ha a standard farmakológiai eljárásokkal vizsgáljuk őket. Meglepetésszerűen azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti új vegyü• ·*· ··»·
-4letek különösen hatásos 5-HT1A agonisták, ha a hatóanyagokat orálisan adagoljuk. Az új vegyületek többszörösen hatásosak mint 5-HT1A antagonisták, ha az adagolást orálisan végezzük, mint az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett leghatásosabb vegyületek. A találmány szerinti 5-HT1A antagonista vegyületek alkalmazhatók CNS elváltozások kezelésére, így például skizofrénia (és más egyéb pszichotikus elváltozások, így például paranoia és mano-depresszív betegségek), valamint szorongás (például általános szorongásos betegségek, pánik betegségek és rögeszmés kényszer betegségek) kezelésére emlősöknél, különösen embereknél. Az 5-HT1A antagonisták alkalmazhatók továbbá mint antidepresszánsok, magas vérnyomás elleni szerek, valamint az alvás/ébrenléti ciklus szabályozására alkalmas szerek, étkezési tulajdonságok és/vagy szexuális működés, valamint észlelés fokozására alkalmas szerek. A találmány szerinti új vegyületek megnövekedett biohozzáférhetősége viszonyítva az EP-A 512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez különösen előnyös azáltal, hogy sokkal kisebb dózisban alkalmazhatók orálisan hasonló terápiás hatás biztosítására.
A következő 1. és 2. táblázatban összefoglaljuk az 5-HT1A receptor kötési aktivitást, az aj receptor kötési affinitást, a kötési szelektivitást (azaz az 5-HTiA kötés arányát az arkötéshez), valamint az 5-HT1a antagonista aktivitást orális adagolásnál az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekre, valamint a találmány szerinti új vegyületekre vonatkozóan.
···· ···· • · · · · ··· · ·«· ··· « · · · ··· ··· · · · · ·
- 5 I. táblázat
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| A technika állása szerint ismert vegyületek (azEP512755 számú szabadalmi leírás példa száma) | 5-HT1A kötés ic50 (nM) | a] kötés ic50 (nM) | 5-HT1A/ aj arány | 5-HTiA antagonista aktivitás MED mg/kg po | 5-HT1A antagonista arány (ed50 antagonsta @ 3 mg/kg po) /ED5o horodzó |
| 3 | 2,2 | 230 | 105 | 1 | 4,2 |
| 5 | 12 | 230 | 19,2 | >10 | |
| 6 | 60 | 245 | 4 | ||
| 8 | 90 | 140 | 2,5 | ||
| 11 | 1 | 197 | 197 | 10 | |
| 17 | 3,1 | 63 | 19,3 | 1 | 7,6 |
| 20 | 4,1 | 385 | 93,9 | >10 | |
| 30 | 14 | 74 | 5,3 | 10 | |
| 33 | 1,4 | 125 | 89,3 | 10 | 7,0 |
| 46 | 2,3 | 798 | 346,9 | 3 | |
| 47 | 4,9 | 64 | 13 | 3-10 | |
| 48 | 6,4 | 126 | 19,7 | ||
| 49 | 2,7 | 1403 | 519,6 | 10 | |
| 50 | 4 | 40 | 10 | ||
| 51 | 3,7 | 46 | 12,4 | <10 | |
| 52 | 147 | ||||
| 53 | 8 | 558 | 69,8 | 10 | |
| 54 | 175 | ||||
| 55 | 2,3 | 688 | 299,1 | 1 | 3,2 |
| 56 | 2,7 | 56 | 20,7 | ||
| 57 | 12,7 | 281 | 22,1 | ||
| 58 | 16 | 28 | 1,75 | 1-3 | |
| 59 | 67 | ||||
| 60 | 3 | 312 | 104 | 0,3 | 7,4 |
| 61 | 18 | 136 | 7,1 | ||
| 62 | 10 | 144 | 14,4 | ||
| 63 | 131 | ||||
| 64 | 35 | ||||
| 65 | 13 | 115 | 8,8 | ||
| 66 | 1,8 | 28 | 15,5 |
- 6 II. táblázat
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Találmány szerinti vegyületek | 5-HT1A kötés IC50 (nM) | a! kötés ic50 (nM) | 5-HT1A/ a! arány | 5-HTiA antagonista aktivitás MED mg/kg po | 5-HTja antagonista arány (ed50 antaginsta @ 3 mg/kg po) /ED50 horodzó |
| Al | 4,3 | 2427 | 564,4 | 0,3 | 33,5 |
| A2 | 6,8 | 969 | 142,5 | 0,3 | 23,4 |
| A3 | 3,2 | 1016 | 317,5 | 1 | 34,4 |
A vegyületeknél az 5-HT1A kötési affinitás értékét (2. oszlop) patkány hippocampus membrán homogenizátumon határoztuk meg B.S. Alexander és M.D. Wood módszere szerint (B.S. Alexander és M.D. Wood, J. Pharm. Pharmacol., 1988,
40, 888-8891).
A vegyületek aj kötésű affinitását (3. oszlop) a következő irodalmi helyen ismertetett módszer szerint határoztuk meg: A.L. Marrow és mtársai, Mól. Pharmacol., 1986, 29, 321.
Az 5-HTtA receptor antagonista aktivitást (5. és 6. oszlopok) a szelektív 5-HT1A receptor agonista, 8-OH-DPAT azon képessége alapján határoztuk meg, hogy a patkányoknál “8-OH-DPAT szindrómát” idéznek elő, amelyre jellemző a kiterjedt lapos testhelyzet, az elülső lábakon való járás, valamint a túlzott mozgás. A 8-OH-DPAT szindrómát úgy értékeljük, hogy jelen van (határozott szindróma válasz) vagy nincs jelen (bizonytalan vagy nincs szindróma válasz) az intravénás (i.v.) adagolást követő 0-5 perc alatt, a vizsgált agonistákat az oldalsó farokvénába adagoltuk.
- 7 ···· ···· • · • · · · · · • « • · · · ·
A dózisok nagyságát logaritmikus léptékben és a várt ED50 értéket magába foglalóan, a következő előzetes értékelés alapján választottuk meg. Az első állatnak kb. a várt ED50 értéknek megfelelő dózist adagoltuk. Ha a kísérleti állat reagált (szindróma jelen van), a következő kísérleti állatnak a skálán következő legalacsonyabb dózist adagoltuk, míg ha a kísérleti állat nem válaszolt (szindróma nem volt jelen vagy bizonytalan volt) a következő kísérleti állatnak a skálán következő legmagasabb dózist adagoltuk. Ezt a módszert ismételtük minimum 10 állatnál, az állatokat egymást követően vizsgáltuk.
A vizsgálandó antagonistákat orálisan adagoltuk (p.o.) 60 perccel a 8-OH-DPAT i.v. adagolását megelőzően. A
8-OH-DPAT ED50 értékét a különböző előkezelési csoportokhoz a fenti egymást követő fel/le módszer szerint végzetük.
A minimális hatásos dózis (MED) értékének azt a legalacsonyabb vizsgált dózist fogadtuk el, amelynél az ED50 határértékek az agonistára és a hordozóval előkezelt csoportra, egymást nem fedték át.
A szelektív 5-HT1A receptor agonistára, 8-OH-DPAT, adott választ azzal az ED50 értékkel jellemeztük, amely indukálta a
8-OH-DPAT szindrómát, és a meghatározását az intravénás adagolást követően a sorozatos fel/le analízissel végeztük. Az
5-HT1A antagonista aktivitást a vizsgált vegyületek azon képességével határoztuk meg, hogy antagonizálják a 8-OH-DPAT-re adott választ, azaz növelik a 8-OH-DPAT szindróma indukálásához szükséges ED50 értékeket viszonyítva a hordozóval való előkezeléshez. Az arányokat megkapjuk, ha a vizsgálandó vegyület 3 mg/kg po dózisával való előkezelés utáni
- 8 • · · · · · · • » • · · · · · • · · · · ·
8-OH-DPAT-hez szükséges ED50 értékeket elosztjuk a hordozóval való előkezelés utáni 8-OH-DPAT-hez szükséges ED50 értékekkel.
Arány= (ED50 antagonista @ 3 mg/kg po) / (ED50 hordozó)
Ha minden vegyületre ugyanazon dózisnál, azaz 3 mg/kg po értéknél számítjuk az arányokat, közvetlen összehasonlítást tudunk tenni a hatásosságukra ennél a dózisnál. így, minél nagyobb az arány, annál nagyobb a különbség az ED50 értékek között az 5-HT1A antagonistával, illetve a hordozóval való előkezelést követően, mivel így nagyobb az antagonista hatás. Összefoglalva, minél nagyobb az arány, annál hatásosabb az
5-HT1A antagonista az orális adagolást követően.
Az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírás szerinti azon vegyületeket, amelyek a legjobb 5-HT1A affinitást és 5-HT^/aj szelektivitást mutatták, vizsgálatuk az 5-HT1A antagonista aktivitásra (5. oszlop) és azon vegyületeket, amelyek a legjobb
5-HT1A antagonista aktivtást mutatták (5. oszlop) tovább vizsgáltuk a 6. oszlop szerinti módszerrel. Az eredményekből világosan kitűnik, hogy a találmány szerinti Al, A2 és A3 vegyületek jó 5-HT1A kötési affinitást és 5-HT1A/a! szelektivitást mutatnak és meglepő növekedést mutatnak az orális aktivitásban mint 5-HT1A antagonisták, összehasonlítva az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek csoportjával. Az Al, A2 és A3 vegyületek orális 5-HT1A antagonista arányát (33,5, 23,4 és 34,4) kell összehasonlítani a megfelelő, technika állása szerinti analóg vegyületekkel, az 55., 60. és 3. példa szerinti vegyületekkel (itt az arány 3,2, 7,4, illetve 4,2).
• · ·
-9« «· · · • ·· · · ·» **· • · · · • ··· «···« ··»
A találmány szerinti vegyületeket ismert módszerekkel, ismert kiindulási anyagokból vagy ismert módon előállítható kiindulási anyagokból lehet előállítani. így például a vegyületeket előállíthatjuk az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint.
Az egyik előállítási módszer szerint a találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletnek megfelelő amint - a képletben Ra és Rb jelentése a fenti - egy ciklohexán-karbonsavval vagy annak egy származékával aciláljuk. Az alkalmas aciláló származékok közé tartoznak a savhalogenidek (például savkloridok), azidok, anhidridek, imidazolidok (például karbonil-diimidazolból nyerve), aktív észterek vagy O-acil karbamidok, a karbodiimidből, így például dialkil-karbodiimidből, különösen ciklohexil-karbodiimidből nyerve.
A fenti (II) általános képletű kiindulási amidok új vegyületek és ezek is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ezeket a vegyületeket az EP-A-512 755 számú szabadalmi leírásban ismertetett általános módszer szerint, így például az A reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Az A reakcióvázlaton megadott képletekben Ra jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, különösen klór- vagy brómatom. A redukciót például komplex fémhidriddel, így például lítium-alumínium-hidriddel végezhetjük.
A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá a (III) általános képletnek megfelelő oxatiazolidin-2,2-dioxid a képletben Ra és Rb jelentése a fenti - 4-piperazino-indollal való reagáltatásával is. Ezt a reakciót a B reakcióvázlaton mu• · · • · · · ·
tatjuk be. A reakcióvázlaton megadott képletekben Ra és Rb jelentése a fenti és X jelentése lehasadócsopor, előnyösen klór-, bróm vagy fluoratom.
A fentiekben említett reakcióvázlaton megadott bizonyos eljárási lépéseket és bizonyos új intermediereket a párhuzamos, függő bejelentésünkben is ismertetünk, ennek címe “Új eljárások és intermedierek piperazin-származékok előállítására”, a bejelentés száma 941 108.5, a benyújtás dátuma 1994. június 3.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk továbbá a (IV) képletnek megfelelő amid alkilezésével, az alkilezéshez (V) általános képletnek megfelelő csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. Ilyen vegyület például a (VI) általános képletnek megfelelő vegyület, amely képletben Ra és Rb jelentése a fenti és X1 jelentése lehasadócsoport, így például halogénatom vagy egy alkil- vagy aril-szulfonil-oxid-csoport.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk továbbá egy (VII) képletnek megfelelő vegyület alkilezésével is, az alkilezést (VIII) általános képletű vegyülettel végezzük, a képletben Ra, Rb és X1 jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk továbbá a (IX) általános képletű vegyület Nind-származékának 2-fluor-piridin-N-oxiddal való reagáltatásával, majd ezt követően a védőcsoport és az N-oxid-csoport eltávolításával. A reakciót erős, nem-nukleofil bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében végezhetjük. Az indol-nitrogént védhetjük például egy benzoil- vagy benzilcsoporttal, amelyet enyhe hidrolízissel vagy hidrogenolízissel tudunk a későbbiekben eltávolítani. Az N-oxid-csoportot például tributil-ón-hidriddel távolíthatjuk el.
- 11 • · · · · · · • · • ♦ · · · · • · · · ·
A fentiekben leírt eljárásokkal a találmány szerinti vegyületeket szabad bázis vagy valamely savaddicós sója formájában nyerjük. Ha a vegyületet savaddíciós só formájában nyerjük, ebből a szabad bázist egy a savaddíciós só oldatának meglúgosításával szabadítjuk fel. Ha a kapott termék a szabad bázis, a savaddíciós sót, különösen a gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót úgy nyerjük, hogy a szabad bázist alkalmas, szerves oldószerben feloldjuk, majd a kapott oldatot egy savval kezeljük ismert módon, így nyerjük a savaddíciós sókat.
A savaddíciós sók lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók, erre például a következő savakat alkalmazhatjuk: kénsav, sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, borkősav, fumársav, maleinsav, citromsav, ecetsav, hangyasav, metánszulfonsav, p-toulolszulfonsav, oxálsav és borostyánkősav.
A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetriás szénatomot is, így bizonyos vegyületek különböző sztereoizomer formában is előfordulhatnak. Ezek a vegyületek lehetnek racemátok vagy optikailag aktív formák. Az optikailag aktív formákat a racemátok rezolválásával nyerjük vagy pedig aszimmetriás szintézist végzünk, vagy könnyen hozzáférhető királis prekurzorokat, például R vagy S alaninolt alkalmazunk.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények is, amelyek a hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítá• · · · ···· ····
- 12 • · · · · · · • ··· * ··· · · · «····· ····· ··· sához bármilyen ismert hordozóanyag alkalmazható, ezek lehetnek szilárd vagy folyékony anyagok, vagy szilárd és folyékony anyagok keverékei.
A szilárd formájú készítmények közé tartoznak a porok, granulátumok, tabletták, kapszulák (kemény- és lágyzselatin kapszulák), kúpok és pesszáriumok. A szilárd hordozóanyag lehet egy vagy több anyag, amelyet mint ízesítőszerek, kenőanyagok, szolubilizálószerek, szuszpendálószerek, töltőanyagok, glidantok, sajtolást elősegítő anyagok, kötőanyagok vagy tabletta szétesést elősegítő anyagok is hatnak, lehetnek továbbá kapszulázó anyagok is. A poranyagokban a hordozóanyag finomeloszlású szilárd anyag, amelyet az ugyancsak fínomeloszlású hatóanyaggal keverünk el. A tablettákban a hatóanyagot olyan hordozóval keverjük el, amely a szükséges sajtolási tulajdonsággal rendelkezik, majd a kívánt formára és méretre sajtoljuk. A porok és tabletták előnyösen max. 99%, például 0,03-99%, előnyösen 1-80% hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas szilárd hordozóanyagok közé tartoznak például a következők: kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
A “készítmény” kifejezés magában foglalja az olyan készítményeket is, amelyek a hatóanyagot egy kapszulázó anyaggal mint hordozóanyaggal együtt tartalmazzák, ezekben a hatóanyag más hordozóval vagy hordozó nélkül, körül van véve a hordozóanyaggal. Ezek közé tartoznak az ostya készítmények is.
···· · ··· · ··· · • · · · · ··· ♦ ··· ···
A folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatti készítmények. A hatóanyagot például oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk a folyékony, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóban, így például vízben, szerves oldószerben, ezek keverékében vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható olajban vagy zsírban. A folyékony hordozó tartalmazhat továbbá más alkalmas gyógyszerészeti adalékokat is, így például a következőket: szolubilizálószerek, emulgeálószerek, pufferek, konzerválószerek, édesítő- és ízanyagok, szuszpendálószerek, sűrítők, színezőanyagok, viszkozitást szabályozók, stabilizátorok vagy ozmotikus nyomást szabályozó anyagok. Példaképpen említjük az orális és parenterális adagolásra alkalmas folyékony hordozóként a következőket: víz (különösen a fenti adalékokat, továbbá például cellulóz-származékokat, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulózt tartalmazó oldatok), alkoholok (például glicerin és glikolok) és ezek származékai, olajok (például frakcionált kókuszdióolaj és arachidonolaj). Parenterális adagoláshoz a hordozók lehetnek még olajos észterek, így például etil-oleát vagy izopropil-mirisztát. A steril, folyékony készítményekhez, például parenterális adagoláshoz, steril, folyékony hordozókat alkalmazunk.
A folyékony gyógyszerkészítményeket, amelyek steril oldatok vagy diszperziók, alkalmazhatjuk például az intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciókhoz. A steril oldatokat adagolhatjuk intravénásán is. Ha a találmány szerinti vegyületek orálisan aktívak, azokat orálisan adagolhatjuk folyékony vagy szilárd készítmény formájában.
- 14 A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen egységdózis formájúak, például tabletták vagy kapszulák. Ilyen formában a készítmény kisebb részekre alegységekre van osztva, amelyek a megfelelő hatóanyag mennyiséget tartalmazzák.
A dózis egységeket különbözőképpen csomagolhatjuk, így például lehetnek csomagolt porok, fiolák, ampullák, előre megtöltött fecskendők vagy folyékony anyagot tartalmazó zacskók. A dózis egység lehet például maga a kapszula vagy tabletta is vagy egy ilyen, megfelelő számú készítményt tartalmazó csomag. A hatóanyag mennyisége a dózis egységben széles határok között változhat, így lehet 0,5 mg vagy ennél kevesebb mennyiségtől 750 mg vagy ennél nagyobb mennyiségig terjedő érték, függően a hatóanyag kívánt mennyiségétől és hatásosságától.
A következő példákkal a találmányt közelebbről illusztráljuk.
1. példa (R)-N-(l-Metil-2-(4-indolil-l-piperazinil-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid
a) 4-Piperazino-indoI
89,4 g (0,53 mól) 4-amino-indol-hidrokloridot 94,5 g (0,53 mól) bisz(klór-etil-amin) HCl-t és 185 ml (1,03 mól) diizoporpil-etil-amint 1 1 klór-benzolban argonatmoszférában 3 órán át keveréssel visszafolyatás közben melegítünk. Ezután lassan, 1 óra leforgása alatt hozzáadunk 92,5 ml (68,5 g, 0,5 mól) diizoporpil-etil-amint és a kapott keveréket további 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott gumiszerű anyagot 500 ml diizopropanolban feloldjuk, majd szárazra pároljuk, a • ·· · ···· ····
- 15 terméket ismételten toluollal elkeverjük, majd bepároljuk, így egy fekete gumit nyerünk. Ezt az anyagot etil-acetát/izopropanol elegyében elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük, metanollal mossuk, így 90 g nyers 4-piperazino-indol-hidrokloridot nyerünk szürkés por formájában.
A kapott port 1 1 vízben feloldjuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd az oldatot diklór-metán/metanol elegy ével (3 1 CH2Cl2:MeOH=10/l) extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményitjük. így szürke, szilárd anyagot nyerünk, ezt izopropanol/etil-acetát elegyével elkeverjük, majd szűrjük, így 40 g halványszürke szilárd anyagot nyerünk.
b) (R)-N-(2-Piridil)-2-amino-propanoI
107,3 g (1,43 mól) R-alaninolt cseppenként keverés közben 1 1 tetrahidrofuránban oldott 160 g (1,43 mól) kálium-terc-butoxidhoz adagolunk. Az exoterm reakció után a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 162,4 g (1,43 mól)
2-klór-piridint cseppenként, majd a keveréket visszafolyatás közben 1 éjszakán át melegítjük. Ezután lehűtjük, szűrjük, betöményítjük, a visszamaradó olajat 1,5 1 xilolban feloldjuk és hozzáadunk 0,5 g toluol-p-szulfonsavat. A keveréket visszafolyatás közben 1 éjszakán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, amikoris a termék kikristályosodik, mennyisége 190 g, (R)-(R)-N-(2-piridil)-2-amino-propanol [a]26D-30° (c 1 CHCl3-ban).
c) (R)-4-Metil-3-pirid-2-il[l,2,3]-oxatiazolidin-2-oxid g (0,13 mól) (R)-N-(2-piridil)-2-amino-propanolt és
33,6 g (0,13 mól) Ν,Ν-diizoporpil-etil-amint feloldunk 500 ml • · · · · • · ·
- 16diklór-metánban, lehűtjük 5°-ra, majd hozzáadunk 100 ml diklór-metánban oldott 15,5 g (0,13 mól) tienil-kloridot lassan, miközben a hőmérsékletet 10°C alatt tartjuk. A keveréket 0,5 órán át keverjük, majd hozzáadunk 500 ml jeges vizet, a szerves fázist elválasztjuk és 5x500-500 ml vízzel mossuk. A vizes fázist ismételten diklór-metánnal extraháljuk (2x500 ml), a szerves fázisokat egyesítjük, MgSO4 felett szárítjuk, majd vákuumban betöményitjük. így egy barnás olajat nyerünk, ezt szilikagélen kromatografáljuk (dietil-éter), így nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 154,4 g, tiszta olaj formájában.
d) (R)-4-Metil-3-(2-piridil)-2-il[l,2,3l-oxatiazolidin-2,2-dioxid g (0,10 mól) nátrium-perjodátot feloldunk 150 ml vízben és lassan 1540 ml acetonitrilben oldott 15,4 g (R)-4-metil-3-pirid-2-il[l,2,3]-oxatiazolidin-2-oxid-hoz és 20 mg ruténium(III)-kloridhoz adagoljuk, miközben a hőmérsékletet 5° alatt tartjuk. Nehéz csapadék képződik, a keveréket 500 ml etil-acetát és 500 ml víz elegyébe öntjük és rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 500 ml vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. így 15,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában, amely állás közben megszilárdul.
e) (R)-l-(4-Indol)-4-[2-metil-2-(2-piridil-amino)-etill-piperazin
4,04 g (0,19 mól) (R)-4-metil-3-(2-piridil)-2-il[ 1,2,3]-oxatiazolidin-2,2-dioxidot és 3,8 g (0,019 mól)
4-piperazino-indolt feloldunk 200 ml acetonitrilben és 60°-on
• ·
0,5 órán át melegítjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 100 ml hígított sósavban oldjuk, 60°-on 0,5 órán át melegítjük, majd lehűtjük, 2x100-100 ml etil-acetáttal mossuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, 3x100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk, MgSO4 felett szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így egy barna, üveges anyagot nyerünk, ezt szilikagélen tisztítjuk (10% propán-2-ol diklór-metánban), így 4,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk tiszta üveges anyag formájában.
f) (R)-N-(l-Metil-2-(4-indolil-l-piperazinil-etil)-N-(2-piridil)-cikIohexán-karboxamid
4,3 g (0,012 mól) (R)-l-(4-indol)-4-[2-metil-2-(2-piridil-amino)-etil]-piperazin 2,47 g (0,024 mól) trietil-amint és 1,8 g (0,012 mól) ciklohexán-karbonil-kloridot feloldunk 100 ml diklór-metánban és 60°-on 0,5 órán át melegítjük, majd vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot 100 ml híg sósavban felvesszük, 3x100-100 ml etil-acetáttal mossuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, 3x100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk, 100 ml vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. így nyerjük az (R)-N-(l-metil-(4-indolil-l-piperazinil)-etil-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamidot halványrózsaszín, kristályos, szilárd anyag formájában, mennyisége 4,3 g (80%). A terméket metanolban oldjuk, majd 1 mól ekvivalens híg sósavval kezeljük. Az anyagot ezután szárazra pároljuk, majd izopropanollal ismételten elpárologtatjuk és a kapott terméket IPA/Et2O elegyből kikristályosítjuk, így nyerjük a monohidrokloridot fehér mikrokristályos anyag formájban, o.p.: 154-156,5°C.
• · ·· ··*· ····
- 18 Elemanalízis a C27H35N5O.HC1 összegképletű vegyületre: számított: C 67,0, H 7,6, N 14,4% mért: C 67,3, H 7,5, N 14,7%
2. példa (R)-N-(2-Metil-(4-indoIil-l-piperazinil)-etil-N-2-(piridil)-ciklohexán-karboxamid
a) (S)-N-(2-Piridil)-l-amino-2-propanol g (0,57 mól) (S)-l-amino-2-propanolt adagolunk 500 ml tetrahidrofuránban oldott 64,2 g (0,66 mól) kálium-terc-butoxidhoz, majd hozzácsepegtetünk 65,1 g (0,66 mól)
2-klór-piridint. Az exoterm reakció végbemenetele után 1 éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük, majd szűréssel a kálium-kloridot eltávolítjuk és az anyagot bepároljuk. A viszszamaradó olajos anyagot 500 ml xilolban oldjuk, hozzáadunk 2 g p-toluolszulfonsavat és 1 éjszakán át argonatmoszférában visszafolyatás közben melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a keveréket 2 mólos sósavval extraháljuk, a savas extraktumot 2 mólos nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat MgSO4 felett szárítjuk, majd az ecetsav eltávolítása után a terméket desztilláljuk, így 73,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, f.p.: 100-110°C/0,2 mbar.
b) (S)-4,5-Dihidro-5-dimetil-3-(2-piridil)-3H[l,2,3]oxatiazol-2-oxid
8,8 ml (14,35 g, 0,12 mól) tionil-kloridot feloldunk 20 ml diklór-metánban és hozzáadjuk cseppenként 180 ml diklór-metánhoz hűtés és keverés közben, amely 18,28 g (0,12 mól) (S)-N-(2-piridil)-l-amino-2-propanolt és 31 g (0,24 mól)
- 19diizopropil-etil-amint tartalmaz és a hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. A kapott keveréket 0°-on 1 órán át keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és a hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. A szerves fázist elválasztjuk, Na2SO4 felett szárítjuk, betöményítjük, így 24,6 g sárga olajat nyerünk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk (40% etil-acetát hexánban), így 20,28 g sárga olajat nyerünk, amely a diasztereomerek 4:3 arányú keveréke.
c) (S)-4,5-Dihidro-5-metil-3-(2-piridil)-3H[l,2,3]oxatiadiazol-2,2-dioxid
27,3 g (0,13 mól) nátrium-perjodátot feloldunk 200 ml vízben és keverés közben hozzáadunk 20,23 g (S)-4,5-dihidro-5-dimetil-3-(2-piridil)-3H[ 1,2,3]oxatiazol-2-oxidot acetonitrilben oldva, amely még 21 mg (0,1 mmól, 0,1 mól%) ruténium(II)-kloridot tartalmaz, az adagolást -10-0°C között végezzük 25 percen át. A keveréket ezután 0°-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a keveréket 800 ml vízhez adjuk, etil-acetáttal extraháljuk (2x200 ml), Na2SO4 felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (hőmérséklet<30°C) betöményítjük. A kapott olajos anyagot acetonitrillel elkeverjük, így egy szürkésfehér, szilárd anyagot nyerünk, mennyisége 14,86 g, o.p.: 99-100°C (bomlik).
[ct]27D= +28° (c 1 CHCl3-ban)
Elemanalízis a C8H10N2O3S összegképletű vegyületre: számított: C 44,85, H 4,7, N 13,1% mért: C 44,9, H 4,65, N 13,0%
d) (R)-l-(4-Indolil)-4-[2-metil-2-(2-piridil-amino-etil)-piperazin • · · · ·>·· ·«»«
-202,02 g (9,5 mmól) (S)-4,5-dihidro-5-metil-3-(2-piridil)-3H[l,2,3]oxatiadiazol-2,2-dioxidot, 1,9 g (9,5 mmól)
4-piperazino-indolt, és 100 ml acetonitrilt melegítés közben 1 órán át keverünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot híg sósavban oldjuk, az oldatot 60°-on 10 percen át melegítjük, majd 100 ml CH2Cl2-vel mossuk. Az oldatot K2CO3-mal meglúgosítjuk, így egy fekete szilárd anyagot nyerünk, ezt 2x100-100 ml diklór-metánnal, amely még kevés metanolt is tartalmaz, extraháljuk. A visszamaradó szilárd anyagot szűrjük, a szerves frakciót vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és betöményítjük, így egy sötétbarna anyagot nyerünk, mennyisége 2,5 g. Ezt az olajos anyagot metanolban feloldjuk, vízmentes éterrel elkevert sósavval keverjük, amikoris fehér csapadék formájában nyerjük a hidroklorid sót, o.p.: 125-130°C.
[a]24D= -16° (c 1 MeOH-ban)
Elemanalízis a C20H25NS 2HC1.2H2O összegképletű vegyületre:
számított: C 54,0, H 7,0, N 15,8% mért: C 53,9, H 6,75, N 15,5%
e) (R)-N-(2-Metil-(4-indolil-l-piperazinil)-etil-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid
0,53 g (3,6 mmól) ciklohexán-karbonsavkloridot feloldunk ml diklór-metánban és cseppenként 1,26 g (3,6 mmól) 2d) példa szerinti aminhoz adagoljuk, amelyet 20 ml trietil-amint is tartalmazó diklór-metánban oldottunk. Az anyagot 50°-on 20 percen át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot sósavban feloldjuk, majd szűrjük, az oldatot
-21 ·»·· ·»·· ··» ··· • · · « · *« w ·♦« • · • + ·«·
K2CO3-mal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az anyagot MgSO4 felett szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, így egy barna üveges anyagot nyerünk, ezt etil-acetátban oldjuk, majd vízmentes éeters sósav oldattal kezeljük, így 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrokloridsó formájában, o.p.: 125-130°C, fehér poranyag.
[cí]24d= +25° (c 1 MeOH-ban)
Elemanalízis a C27H35N5O 1,5HC1.O.5H2O összegképletű vegyületre:
számított: C 63,7, H 7,4, N 13,8% mért: C 63,6, H 7,4, N 13,6%
3. példa
N-[2-(4-(4-IndoliI)-l-piperaziniI)-etiI]-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid
a) 2-Klór-N-(2-piridinil)-acetamid g (0,53 mól) klór-acetil-kloridot elkeverünk 50 g (0,53 mól) 2-amino-piridinnel és 0,53 mól diizoporpil-etil-aminnal 500 ml diklór-metánban és a hőmérsékletet 5°C alatt tartjuk. A keveréket ezután szobahőmérsékletre melegítjük, szűrjük, vízzel mossuk, a szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük, így 72,6 g barna szilárd anyagot nyerünk.
b) 2-(l-(4-(4-Indolil)-piperazinil))-N-(2-piridil)-acetamid
8,9 g (52 mmól) előző pont szerint nyert klór-acetamidot, g (49 mmól) 4-piperazino-indolt és 8,6 ml (50 mmól) diizoporpil-etil-amint feloldunk 30 ml DMF-ben és 60°-ra melegítjük argonatmoszférában. 2 óra elteltével a keveréket lehűtjük, vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktu- 22 • ···· ···· ···· • · · «· · « ν ·t· · ··-.» ··» • · · « · ····· ··· · · »·* mókát egyesítjük, majd 2 mólos sósavval extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, NaHCO3-mal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízben mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, így 7,63 g terméket nyerünk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/hexán=l/2), így 7,34 g sárga olajat nyerünk.
c) l-(4-Indolil)-4-[2-(2-piridil-amino)-etiIl-piperazin
4,88 g (13,4 mmól) előző 3b) pont szerinti terméket feloldunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban argonatmoszférában és hozzáadunk cseppenként keverés közben 2,03 g (53,3 mmól) lítium-alumínium-hidridet. A kapott anyagot 20 percen át viszszafolyatás közben melegítjük, majd egymást követően 2 ml vizet, 2 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxidot és 6 ml vizet adagolunk hozzá, a kapott csapadékot szűrjük és etil-acetáttal mossuk. Az anyagot ezután betöményítjük, a visszamaradó olajat etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, így 4,12 g olajat nyerünk, ezt etil-acetát/hexán keverékén átkristályosítjuk, így 2,64 g szilárd anyagot nyerünk.
1,36 g szilárd anyagot feloldunk diklór-metánban és hozzáadunk éteres sósavat, amikoris a hidrokloridsót nyerjük, mennyisége 1,52 g fehér, szilárd anyag, o.p.: 153-60°C.
Elemanalízis a C19H23N52,5HC1, 0,75H2O összegképletű vegyületre:
számított: C 53,6, H 6,4, N 16,4% mért: C 53,9, H 6,5, N 16,2% ··»·
-23» «V ···
V··· ··«· • · ··« ··« • * • · < ···
d) N-[2-(4-(4-Indolil)-l-piperazinil)-etil]-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid
2,33 g (7,24 mmól) fenti 3c) példa szerinti amint feloldunk 20 ml diklór-metánban, hozzáadunk 1 ml (7,3 mmól) trietil-amint és argonatmoszférában 0°C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 2 ml dilór-metánban oldott 0,97 ml (7,3 mmól) ciklohexán-karbonil-kloridot. 2 óra elteltével további 0,1 ml savkloridot adagolunk, amikoris további 15 perc elteltével a reakció teljesen végbemegy. A keveréket ezután betöményítjük, a kapott olajos anyagot 2-acetátban oldjuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd MgSO4 felett szárítjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen dietil-éterrel kromatografáljuk, így 1,89 g terméket nyerünk, amelyet hidrokloridsóvá alakítunk diklór-metán oldatban éteres sósavval, a só mennyisége 1,88 g fehér, szilárd anyag, o.p.: 181-187°C.
Elemanalízis a C26H33N5O HCl 1,25H2O összegképletű vegyületre:
számított: C 63,7, H 7,5, N 14,3% mért: C 63,6, H 7,3, N 14,05%
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok1. (IA) általános képletnek megfelelő vegyületek, amely képletben Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Rc jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rc jelentése hidrogénatom.
- 3. (R)-N-( 1 -metil-2-(4-indolil-1 -piperazinil)-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
- 4. (R)-N-(2-metil-2-(4-indolil-l-piperazinil)-etil)-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
- 5. N-(2-[4-(4-indolil-1 -piperazinil)-etil]-N-(2-piridil)-ciklohexán-karboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
- 6. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamely 1-5. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóanyaggal kombináltan.
- 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása CNS elváltozások kezelésére.
- 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása CNS elváltozások kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.··♦· «··· • · ·- 25
- 9. (II) általános képletű amin - a képletben Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
- 10. Eljárás a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - ciklohexán-karbonsavval vagy annak egy acilező származékával aciláljuk.
- 11. Eljárás a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy egy (IV) képletnek megfelelő amidot egy (V) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és X1 jelentése lehesadó csoport, előnyösen halogénatom vagy egy alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport - alkilezünk.
- 12. Eljárás a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy egy (VII) képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és X1 jelentése lehasadócsoport, előnyösen halogénatom vagy egy alkilvagy aril-szulfonil-oxi-csoport - alkilezünk.
- 13. Eljárás a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű vegyület Nind-védett származékát - a képletben Ra és Rb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - 2-fluor-piridin-N-oxiddal reagáltatjuk, majd a védőcsoportokat és az N-oxid-csoportot eltávolítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9411099A GB9411099D0 (en) | 1994-06-03 | 1994-06-03 | Piperazine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603315D0 HU9603315D0 (en) | 1997-01-28 |
| HUT76466A true HUT76466A (en) | 1997-09-29 |
Family
ID=10756114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603315A HUT76466A (en) | 1994-06-03 | 1995-06-01 | Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723464A (hu) |
| EP (1) | EP0763031B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10500989A (hu) |
| KR (1) | KR100359393B1 (hu) |
| CN (2) | CN1048985C (hu) |
| AT (1) | ATE192744T1 (hu) |
| AU (1) | AU680147B2 (hu) |
| BR (1) | BR9507910A (hu) |
| CA (1) | CA2191871C (hu) |
| CZ (1) | CZ287381B6 (hu) |
| DE (1) | DE69516867T2 (hu) |
| DK (1) | DK0763031T3 (hu) |
| ES (1) | ES2145275T3 (hu) |
| FI (1) | FI114985B (hu) |
| GB (1) | GB9411099D0 (hu) |
| GR (1) | GR3033449T3 (hu) |
| HU (1) | HUT76466A (hu) |
| IL (1) | IL113967A (hu) |
| MX (1) | MX9605915A (hu) |
| NZ (2) | NZ287498A (hu) |
| PT (1) | PT763031E (hu) |
| RU (1) | RU2165933C2 (hu) |
| SK (1) | SK281418B6 (hu) |
| WO (1) | WO1995033743A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA954525B (hu) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU645681B2 (en) * | 1991-05-02 | 1994-01-20 | John Wyeth & Brother Limited | Piperazine derivatives |
| ES2180638T3 (es) * | 1994-06-03 | 2003-02-16 | Wyeth John & Brother Ltd | Nuevos procedimientos e intermediarios para la preparacion de derivados de piperazina. |
| JP3155008B2 (ja) * | 1994-07-26 | 2001-04-09 | ファイザー・インコーポレーテッド | セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体 |
| US5486518A (en) * | 1995-04-10 | 1996-01-23 | American Home Products Corporation | 4-indolylpiperazinyl derivatives |
| US5519025A (en) * | 1995-04-10 | 1996-05-21 | American Home Products Corporation | 4-indolylpiperazinyl derivatives |
| IT1282705B1 (it) * | 1996-02-28 | 1998-03-31 | Recordati Chem Pharm | Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria |
| US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
| DE19615232A1 (de) * | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Merck Patent Gmbh | Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten |
| DE19725664A1 (de) | 1997-06-18 | 1998-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-Benzylpiperidine |
| US6399614B1 (en) | 1997-08-01 | 2002-06-04 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring |
| IT1293804B1 (it) | 1997-08-01 | 1999-03-10 | Recordati Chem Pharm | Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie |
| US6271234B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-08-07 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | 1,4-disubstituted piperazines |
| AU9256498A (en) * | 1997-08-01 | 1999-02-22 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | 1,4-disubstituted piperazines |
| IT1293807B1 (it) * | 1997-08-01 | 1999-03-10 | Recordati Chem Pharm | Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico |
| AU4566399A (en) * | 1998-06-15 | 2000-01-05 | American Home Products Corporation | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents |
| US6376494B1 (en) | 1998-06-15 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents |
| US20060287335A1 (en) | 2000-11-28 | 2006-12-21 | Wyeth | Serotonergic agents for treating sexual dysfunction |
| US20060223824A1 (en) | 2000-11-28 | 2006-10-05 | Wyeth | Serotonergic agents |
| JPWO2002070482A1 (ja) * | 2001-02-27 | 2004-07-02 | 鐘淵化学工業株式会社 | 光学活性ｎ−アリール−１−アミノ−２−プロパノール誘導体の製造法 |
| DE10123163A1 (de) * | 2001-05-09 | 2003-01-16 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate |
| US7091349B2 (en) | 2002-03-12 | 2006-08-15 | Wyeth | Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution |
| JP4397693B2 (ja) * | 2002-03-12 | 2010-01-13 | ワイス | Ｎ１−（２’−ピリジル）−１，２−アルカンジアミンスルファミン酸の合成および生物学的に活性なピペラジンの合成におけるその使用 |
| US6713626B2 (en) * | 2002-03-12 | 2004-03-30 | Wyeth | Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution |
| CA2477906A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-25 | Ivo Jirkovsky | Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines |
| US7361773B2 (en) | 2002-03-12 | 2008-04-22 | Wyeth | Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines |
| CN100436448C (zh) * | 2003-06-11 | 2008-11-26 | 惠氏公司 | 二环吲哚基衍生物以及其作为5-羟色胺能活性剂的应用 |
| US7179813B2 (en) * | 2003-06-11 | 2007-02-20 | Wyeth | Bicyclic indolyl derivatives and methods for their use as serotonergic agents |
| TW200800959A (en) | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
| WO2007146073A2 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Wyeth | Method for enhancing cognitive function |
| RU2016149812A (ru) | 2014-06-06 | 2018-07-17 | Флексус Байосайенсиз, Инк. | Иммунорегулирующие средства |
| UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
| AR102537A1 (es) | 2014-11-05 | 2017-03-08 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunomoduladores |
| CA2964276A1 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Flexus Biosciences, Inc. | Immunoregulatory agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8909209D0 (en) * | 1989-04-22 | 1989-06-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| DD297968A5 (de) * | 1989-04-22 | 1992-01-30 | �����@��������@�K@�����������@�������k�� | Neue piperazine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen mitteln |
| GB9021535D0 (en) * | 1990-10-03 | 1990-11-14 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| AU645681B2 (en) * | 1991-05-02 | 1994-01-20 | John Wyeth & Brother Limited | Piperazine derivatives |
| SE9201138D0 (sv) * | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Astra Ab | Novel phthalimidoalkylpiperazines |
| GB9300195D0 (en) * | 1993-01-06 | 1993-03-03 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
-
1994
- 1994-06-03 GB GB9411099A patent/GB9411099D0/en active Pending
-
1995
- 1995-06-01 EP EP95921017A patent/EP0763031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 DK DK95921017T patent/DK0763031T3/da active
- 1995-06-01 CN CN95193383A patent/CN1048985C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 MX MX9605915A patent/MX9605915A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 BR BR9507910A patent/BR9507910A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-06-01 CA CA002191871A patent/CA2191871C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 CZ CZ19963507A patent/CZ287381B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 JP JP8500531A patent/JPH10500989A/ja not_active Withdrawn
- 1995-06-01 IL IL11396795A patent/IL113967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 KR KR1019960706880A patent/KR100359393B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 AT AT95921017T patent/ATE192744T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 PT PT95921017T patent/PT763031E/pt unknown
- 1995-06-01 AU AU26230/95A patent/AU680147B2/en not_active Ceased
- 1995-06-01 WO PCT/GB1995/001263 patent/WO1995033743A1/en not_active Ceased
- 1995-06-01 ZA ZA954525A patent/ZA954525B/xx unknown
- 1995-06-01 SK SK1541-96A patent/SK281418B6/sk unknown
- 1995-06-01 NZ NZ287498A patent/NZ287498A/xx unknown
- 1995-06-01 NZ NZ331452A patent/NZ331452A/xx unknown
- 1995-06-01 DE DE69516867T patent/DE69516867T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-01 HU HU9603315A patent/HUT76466A/hu unknown
- 1995-06-01 ES ES95921017T patent/ES2145275T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 RU RU97100151/04A patent/RU2165933C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-02 US US08/459,205 patent/US5723464A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-02 FI FI964815A patent/FI114985B/fi active IP Right Grant
-
1998
- 1998-11-10 CN CN98122461A patent/CN1093122C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-19 GR GR20000401137T patent/GR3033449T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT76466A (en) | Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| EP0277794B1 (en) | N-heterocyclic-N-(4-piperidyl) amides | |
| ZA200306037B (en) | Derivatives of N-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same. | |
| HUT70755A (en) | Piperazine derivatives as 5-ht1a antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
| NZ230068A (en) | Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| EP0839146B1 (en) | Piperazine derivatives and their use as 5-ht1a antagonists | |
| EP0711291B1 (en) | N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituted cyclohexane carboxylic acid amides as 5-ht1a receptor antagonists | |
| JPH08508031A (ja) | ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体 | |
| JPH08501287A (ja) | アミド誘導体 | |
| US4751228A (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| JPH08507779A (ja) | ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体 | |
| JP2004507530A (ja) | Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド | |
| JPH08283262A (ja) | ４−インドリルピペラジニル誘導体 | |
| JP3012048B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| JP2001122784A (ja) | １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬 | |
| HU197738B (en) | Process for producing quinolin carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HUT77940A (hu) | Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk | |
| CZ282936B6 (cs) | Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| JPWO1999055674A1 (ja) | １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物および該化合物の中間体 |