[go: up one dir, main page]

HUT76324A - 3-phenyl-morpholine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

3-phenyl-morpholine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT76324A
HUT76324A HU9602409A HU9602409A HUT76324A HU T76324 A HUT76324 A HU T76324A HU 9602409 A HU9602409 A HU 9602409A HU 9602409 A HU9602409 A HU 9602409A HU T76324 A HUT76324 A HU T76324A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
defined above
morpholine
methyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU9602409A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602409D0 (en
Inventor
Conrad P Dorn
Jeffrey J Hale
Malcolm Maccoss
Sander G Mills
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22767887&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT76324(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU9602409D0 publication Critical patent/HU9602409D0/hu
Publication of HUT76324A publication Critical patent/HUT76324A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60R—VEHICLES, VEHICLE FITTINGS, OR VEHICLE PARTS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B60R16/00—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for
    • B60R16/02—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements
    • B60R16/037—Electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for; Arrangement of elements of electric or fluid circuits specially adapted for vehicles and not otherwise provided for electric constitutive elements for occupant comfort, e.g. for automatic adjustment of appliances according to personal settings, e.g. seats, mirrors, steering wheel
    • B60R16/0373—Voice control
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

A TALÁLMÁNY HÁTTERE
Történelmileg a fájdalomcsillapítást a központi idegrendszerben opiátokkal és hasonló vegyületekkel érték el, amelyek hozzászokást idéznek elő, és perifériásán ciklooxigenáz-inhibitorokkal, amelyek a gyomorban okoznak mellékhatásokat. A P-anyag antagonisták mind központilag, mind perifériásán előidézhetnek fájdalomcsillapítást. Emellett a P-anyag antagonisták gátolják a neurogén gyulladást.
A P-anyag neuropeptid-receptorai (neurokinin-1; NK-1) széles körben el vannak osztva az emlősök idegrendszerében (különösen az agyban és a hátgerinc idegdúcaiban), a keringési rendszerben és a perifériás szövetekben (különösen a nyombélben és az éhbélben), és ezek a receptorok számos biológiai eljárás szabályozásában vesznek részt, így a szaglás, látás, hallás és fájdalom érzékelésében, a mozgások ellenőrzésében, a gyomormozgásokban, az értágításban, a nyálképződésben és a vizeletürítésben [B. Pernow, Pharmacol. Rév. 35, 85-141 (1983)]. Az NK-1 és NK-2 receptor-altípusok a neuronok átkapcsolódásában (szinaptikus transzmissziójában) játszanak szerepet (Laneuville et al., Life Sci., 42, 1295-1305 (1988)].
A P-anyag receptora a G-protein-kapcsolású receptorok nagy családjának egy tagja. Ez a nagy család a receptorok rendkívül sokféle csoportja, amely ligandumokat és biológiai funkciókat aktivál. A tachikinin-receptorok mellett a receptoroknak ez a nagy családja magában foglalja az oximokat, az adrenerg receptorokat, a muszkarin-receptorokat, a dopamin-receptorokat, a szerotonin-receptorokat, a pajzsmirigy-stimuláló hormon-receptort, a sárgatest képződést előidéző hormon-receptort és a
- 3 koriogonadotrop hormon-receptort, a ras onkogén termékét, az élesztő szaporodását előidéző receptorokat, a Dictyostelium cAMP receptort, valamint egyéb hormonok és neurotranszmitterek receptorait [lásd A.D. Hershey et al., J. Bioi. Chem., 226, 4366-4373 (1991)].
A P-anyag (amelyet ebben a szabadalmi leírásban SP-nek is nevezünk) egy a természetben előforduló undekapeptid, amely a peptidek tachikinin-családjába tartozik; az utóbbi elnevezés arra vezethető vissza, hogy azonnali összehúzó hatást gyakorolnak az extravaszkuláris simaizom szövetre. A tachikinineket a megőrzött Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 karboxil-terminális szekvencia különbözteti meg. Az SP mellett az ismert emlős tachikininek közé tartozik a neurokinin A és a neurokinin B is. A jelenlegi nevezéktan az SP, a neurokinin A és a neurokinin B receptorait NK-l-ként, ΝΚ-2-ként, illetve ΝΚ-3-ként jelöli.
Közelebbről meghatározva a P-anyag egy farmakológiailag hatékony neuropeptid, amely emlősökben képződik, és jellegzetes aminosav-szekvenciája van (Chang et al., Natúré New Bioi. 232, 86 (1971); D.F. Veber et al., 4 680 283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás],
A P-anyag értágítóként és vérnyomáscsökkentőként hat, elősegíti a nyálképződést és növeli a hajszálerek áteresztőképességét. Állatokban egyaránt képes analgéziát és hiperalgéziát előidézni attól függően, hogy mekkora dózist alkalmazunk és hogy milyen az állat fájdalomérzékenysége [lásd: R.C.A. Frederickson et al., Science, 199, 1359 (1978); P. Oehme et al., Science, 208, 305 (1980)], és szerepet játszik az érzékelések továbbvitelében és a fájdalom-érzékelésben [T.M. Jessell, Adván. Biochem.
- 4 Psychopharmacol, 28, 189 (198 1)]. Például a P-anyagról feltételezik, hogy szerepe van a fájdalom-érzékelések neurotranszmissziójában [Otsuka et al., Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia (A P-anyag szerepe érzékelés-továbbítóként a gerincagyban és a szimpatetikus ganglionokban), 1982; A P-anyag az idegrendszerben tárgyú Ciba Alapítvány Szimpózium 91, 13-34 (Pitman kiadás); Otsuka és Yanagisawa: Does Substance P Act as a Pain Transmitter? (A P-anyag fájdalom-átvivőként hat?) TIPS, 8, 506-5 10 (1987. december)], különösen a migrénes fájdalom átvitelében [lásd B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinái Chemistry, 25, 1009 (1982); M. A. Moskowitz, Trends
Pharmacol. Sci., 13, 307-3 1 1 (1992)] és az artritiszben [Levine et al., Science, 226, 547-549 (1984)]; M. Lotz et al., Science, 235, 893-895 (1987)]. A tachikinineknek szerepük van a gyomor-bél rendszeri (GI) rendellenességekben és a Gl-rendszer betegségeiben, így a gyulladásos bélbetegségben [lásd: Mantyh et al., Neuroscience, 25 (3), 8 17-837 (1988); D. Regoli: Trends in Cluster Headache (Irányzatok a fejfájás tünetcsoportban), kiadó: F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 85-95. oldal ( 1 987)] és a hányásban [Trends Pharmacol, Sci., 9, 334-341 ( 1988); F.D. Tatersall et al., Eur. J. Pharmacol, 250, R5-R6 (1993)].
Azt is feltételezik, hogy van az ízületi gyulladásnak egy olyan neurogén mechanizmusa, amelyben a P-anyag szerepet játszhat [Kidd et al., A Neurogenic Mechanism fór Symmetric Arthritis (A szimmetrikus ízületi gyulladás neurogén mechanizmusa), The Láncét, 1989. november 11.; Gronblad et al.,
- 5 Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis (Neuropeptidek a reumaszerű ízületi gyulladásban és oszteoartritiszben szenvedő betegek ízületi nedvében), J. Rheumatol., /5(12), 1807-1810 (1988)]. Ezért azt hiszik, hogy a P-anyagnak szerepe van betegségekre, így reumaszerű ízületi gyulladásra és oszteoartritiszre adott válaszként kifejlődő gyulladásos folyamatokban [O'Byrne et al., Arthritis and Rheumatism (ízületi gyulladás és reuma), 33, 1023-1028 (1990)].
A tachikinin-receptor antagonisták hasznosságát fájdalmak, fejfájás, különösen migrén, Alzheimer-betegség, szklerózis multiplex, morfin-megvonási tünetek csillapítása, kardiovaszkuláris változások, ödéma, így égési sérülések által okozott ödéma, krónikus gyulladásos betegségek, így reumás ízületi gyulladás, asztmás/bronchiális túlérzékenység és egyéb légzési betegségek, ide értve az allergiás orrüreggyulladást, a belek gyulladásos betegségei, ide értve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget, szemsérülések és gyulladásos szembetegségek, sarjadzó vitreoretinopátia, érzékeny bélszindróma és a húgyhólyag működésének rendellenességei, ide értve a hólyaghurutot és a hólyagürítési hiperreflexiát, C.A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero és A. Giachetti tárgyalják Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists (Tachikinin-receptorok és tachikinin-receptor antagonisták) című cikkükben [J. Autón Pharmacol., 13, 23-93 (1993); R. M. Snider et al., Chem. Ind. //, 792-794 (1991)]. A neurokinin-1 receptor antagonisták önmagukban vagy bradikinin-receptor antagonistákkal kombinálva hasznosak lehetnek az alsó vizeletürítő traktus gyulladásos álla- 6 potainak megelőzésében és kezelésében [Giuliani et al., J. Urology, 150, 1014-1017 (1993)]. Egyéb olyan betegségek, amelyekben a tachikinin-antagonistákról feltételezhető, hogy hasznosak, az allergiás állapotok [Hamelet et al., Can. J. Pharmacol. Physiol. 66, 1361-1367 (1988)], az immunreguláció [Lotz et al., Science, 241, 1218-1221 (1988); Kimball et al., J. Immunoi. 141 (10), 3564-3569 (1988); A. Perianin et al.,
Biochem. Biophys. Rés. Commun., 161, 520 (1989)], műtét utáni fájdalmak és émelygés [C. Bountra et al., Eur. J. Pharmacol., 249, R3-R4 (1993); F.D. Tattersall et al., Neuropharmacology, 33, 259-260 (1994)], értágítás, bronchiális görcs, a zsigerek reflexei vagy idegi ellenőrzése [Mantyh et al., PNAS, 85, 3235-3239 (1988)] és - valószínűleg a β-amiloid-közvetítésű neurodegeneratív változások megállítása vagy lassítása útján [Yankner et al., Science, 250, 279-282 (1990)] - Alzheimer-típusú öregkori elbutulás, Alzheimer-kór és mongolizmus (Downszindróma). A P-anyag szerepet játszhat betegségek, így szklerózis multiplex és izomsorvadásos oldalsó szklerózis enyhítésében [J. Luber-Narod et al., a poszter C.I.N.P. XVIII. Kongreszszusán, 1992. június 28-tól július 2-ig], és a húgyhólyag működésének rendellenességeiben, amilyen például a vizeletürítési hiperreflexia [Láncét, 1992. május 16., 1239. oldal], A neurokinin-1 (NK-1) és/vagy a neurokinin-2 (NK-2) receptorra szelektív antagonisták hasznosak lehetnek asztmás betegségek kezelésében [Frossard et al., Life Sci. 49, 1941- 1953 (1991); Advenier et al., Biochem. Biophys. Rés. Comm., 184 (3), 1418-1424 (1992); P. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 11, 185-189 (1993)]. A tachikinin-antagonisták hasznosak lehetnek kis- 7 sejtes karcinómák, különösen kissejtes tüdőrák (SCLC) kezelésében [Langdon et al., Cancer Research, 52, 4554-4557 (1992)].
Javasolták továbbá, hogy a tachikinin-receptor antagonisták hasznosak az alábbi betegségek kezelésében: depresszió, kóros lehangoltsággal járó rendellenességek, krónikus obstruktív légúti betegségek, túlérzékenységgel járó rendellenességek, így szömörce, érgörcs-betegségek, így torokgyulladás és Reynauld-betegség, kötőszövetgyulladás és kollagén-betegségek, így szkleroderma és eozinofil fascioliasis, reflex szimpatikus disztrófia, így váll/kéz-szindróma, hozzászokás! rendellenességek, így alkoholizmus, stresszel összefüggő szomatikus rendellenességek, idegbetegség, idegzsába, az immunrendszer erősítésével vagy elnyomásával kapcsolatos rendellenességek, így szisztémás lupus erythematosus (436 334 számú európai közrebocsátási irat), szemmel kapcsolatos betegségek, így kötőhártyagyulladás, tavaszi kötőhártyagyulladás és hasonlók, valamint bőrbetegségek, így bőrrel érintkezésbe lépő anyag által kiváltott bőrgyulladás (contact dermatitis), veleszületett allergiás túlérzékenységből származó bőrgyulladás, csalánkiütés és egyéb ekcémás bőrgyulladások (394 989 számú európai közrebocsátási irat).
A P-anyag-antagonisták hasznosak lehetnek emlősök légútjaiban fellépő, idegi eredetű nyálkiválasztás szabályozásában, és így lehetővé teszik a nyálkiválasztás által jellemzett betegségek, különösen a cisztás fibrózis kezelését és tüneteinek enyhítését [S. Ramnarine et al., az ALA/ATS nemzetközi konferencia előadásainak kivonata, 1993. május 16.-19., publikálva az Am. Rév. of Respiratory Dis., 1993. évi májusi számában].
- 8 A közelmúltban kísérleteket végeztek annak érdekében, hogy peptidszerű olyan anyagokat állítsanak elő, amelyek a P-anyag és egyéb tachikinin-peptidek receptorainak antagonistái, annak érdekében, hogy a fentebb említett különböző rendellenességeket és betegségeket hatékonyabban lehessen kezelni. így például Lowe [Drugs of the Future, 17 (12), 1 1 15-1 121 (1992), valamint a 347 802 számú, 401 177 számú és 412 452 számú európai közrebocsátási iratok különböző peptideket ismertetnek neurokinin-A antagonistákként. A WO 93/14113 számú nemzetközi közrebocsátási irat bizonyos peptideket ismertet tachikinin-antagonistákként. Emellett a 336 230 számú európai közrebocsátási irat heptapeptideket ismertet, amelyek az asztma kezelésében hasznos P-anyag-antagonisták. A Merck cég 4 680 283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása is a P-anyag peptid-analógjait ismerteti. A tachikininek bizonyos inhibitorait ismerteti a 4 501 733 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amelyben olyan peptideket írnak le, amelyek a P-anyag szekvenciájának egyes részeit Trp-csoportokkal helyettesítik. A tachikinin-receptor antagonisták egy másik osztályát ismerteti a 2 216 529 számú angol szabadalmi leírás; ezek a vegyületek monomer vagy dimer hexa- vagy heptapeptid egység lineáris vagy gyűrűs alakját tartalmazzák.
Az ilyen anyagok peptidszerű jellegük miatt túl labilisak és így az anyagcserefolyamatban elbomolhatnak, ami betegségek kezelésére való gyógyászati felhasználhatóságukat kétségessé teszi. A találmány szerinti antagonista vegyületek nem-peptid jellege viszont kiküszöböli ezt a hátrányt, minthogy ezek a vegyületek anyagcsere szempontjából stabilabbak, mint a korábban
- 9 tárgyalt hatóanyagok.
Ismeretes szakemberek számára, hogy a baclofen [B-(amino-etil)-4-klór-benzol-propánsav] a központi idegrendszerben hatásosan blokkolja a P-anyag izgató hatását, és gátolja egyéb vegyületek, így az acetil-kolin és a glutamátok által kiváltott izgató hatásokat is. A Pfizer cég nemzetközi közrebocsátási iratai {WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 és WO 92/12152, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 és WO 92/12152] és publikációi [Science, 251, 435-437 (1991); Science, 251, 437-439 (1991); J. Med. Chem., 35, 259 1-2600 (1992)] 2- aril-metil-3-szubsztituált-amino-kinukli din-származékokat ismertetnek, amelyekről azt nyilvánítják ki, hogy azok hasznos P-anyag antagonisták a gyomor-bél-rendszer rendellenességei, a központi idegrendszer rendellenességei, gyulladásos betegségek és fájdalom vagy migrén kezelésére. A Glaxo cég 360 390 számú európai közrebocsátási irata különböző, spirolaktámmal szubsztituált aminosavakat és peptideket ír le, amelyek antagonistái vagy agonistái a P-anyagnak. A Pfizer cég WO 92/06079 számú nemzetközi közrebocsátási irata a nem aromás, nitrogént tartalmazó heterociklusok kondenzált gyűrűs analógjait ismerteti olyan vegyületekként, amelyek felhasználhatók a P-anyag feleslege által kiváltott betegségek kezelésére. A Pfizer cég WO 92/15585 számú nemzetközi közrebocsátási irata 1-azabiciklo[3.2.2]nonán-3-amin-származékokat ismertet P-anyag antagonistákként. A Pfizer cég WO 93/10073 számú nemzetközi közrebocsátási irata etil én-diamin-származékokat ír le P-anyag antagonistákként. A WO 93/01 169 számú nemzetközi közrebocsátási irat bizonyos aromás vegyületeket ismertet tachikinin-recep···· ···· • ·
- 10 tor antagonistákként. A Sanofi cég egy publikációja [Life Sci., 50, PL101-PL106 (1992)] egy 4-fenil-piperidin-származékot ír le a neurokinin A (NK2) receptor antagonistájaként.
Howson et al. (Biorg. & Med. Chem. Lett., 2 (6), 559-564 (1992)] bizonyos 3-amino- és 3-oxi-kinuklidin-származékokat ír le, amelyek kötődnek a P-anyag receptoraihoz. A 499 3 13 számú európai közrebocsátási irat bizonyos 3-oxi- és 3-tio-azabiciklo-vegyületeket ír le tachikinin-antagonistákként. A 3 506 673 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos
3-hidroxi-kinuklidin-származékokat ismertet központi idegrendszeri stimulánsokként. A Pfizer cég 436 334 számú európai közrebocsátási irata bizonyos 3-amino-piperidin-származékokat ismertet P-anyag antagonistákként. Az 5 064 838 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos 1,4-diszubsztituált piperidinil-származékokat ír le fájdalomcsillapító hatású vegyületekként. A WO 92/12128 számú nemzetközi közrebocsátási irat bizonyos piperidin- és pirrolidin-származékokat ismertet fájdalomcsillapító hatású vegyületekként. Peyronel et al. [Biorg. & Med. Chem. Lett. 2 (1), 37-40 (1992)] egy kondenzált gyűrűs pirrolidin-származékot ír le P-anyag antagonistaként. A 360 390 számú európai közrebocsátási irat bizonyos spirolaktám-származékokat ismertet P-anyag antagonistákként. A 4 804 661 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos piperazin-származékokat fájdalomcsillapító hatású vegyületekként ír le. A 4 943 578 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos piperazin-származékokat ismertet fájdalom kezelésére alkalmas vegyületekként. A WO 92/01679 számú nemzetközi közrebocsátási irat bizonyos 1,4-diszubsz- 11 • ·· ·« ·· tituált piperazin-származékokat ír le olyan mentális rendellenességek kezelésére, amelyek dopaminerg-hiánnyal kapcsolatosak. A WO 94/00440 számú nemzetközi és az 577 394 számú európai közrebocsátási iratok bizonyos morfolin- és tiomorfolin-származékokat írnak le P-anyag antagonistákként, amelyek közül egyesek rokon szerkezetűek a jelen bejelentés szerinti elővegyületekkel.
Az elő vegyületek (prodrugok) szerkezetileg rokonok egy biológiailag hatékony anyaggal (az anyavegyülettel), amelyek beadás után in vivő felszabadítják az anyavegyül etet bizonyos anyagcserefolyamatok eredményeként, amilyenek a karboxilcsoport, a foszfor sav-észter vagy szulfát-észter enzimatikus vagy vegyi hidrolízise, vagy pedig egy megfelelő funkciós csoport redukciója vagy oxidációja [lásd például az alábbi irodalmi helyeket: (1) A.A. Sinkula és S.H. Yalkowsky, J. Pharm. Sci. 64, 181 (1975); (2) L.A. Svensson, Pharm Weekbl., 122, 242-250 (1987);
(3) L.P. Balant, E. Doelker és P. Buri: Eur. J. Drug Metab. and Pharmacokinetics, 15, 143-153 (1990); (4) N. Bodor, Drugs of the Future, 6, 165-182 (198 1); (5) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, E.B. Roche Ed., American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC (1977); (6) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 3, 39-65 (1989)]. Egy elővegyület előnye fizikai tulajdonságaiban lehet, így fokozott vízoldhatóságában parenterális adagolás esetén az anyavegyület vízoldhatóságához viszonyítva, vagy az elővegyület fokozhatja az emésztőrendszerben való felszívódást, vagy pedig fokozhatja a gyógyszer stabilitását hosszabb tárolási idő esetén. Általában az elővegyület biológiai hatékonysága kisebb, mint az anyavegyületé.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
A találmány (I) általános képletű új vegyületekre vonatkozik - ahol a képletben R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, A, B, p, Y és Z jelentése az alábbiakban megadott.
A találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek ezeket az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazzák. A találmány vonatkozik továbbá az új vegyületeket és az azokat tartalmazó gyógyszerek felhasználására bizonyos rendellenességek kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek tachikinin-receptor antagonisták, és hasznosak gyulladásos betegségek, fájdalom vagy migrén, asztma és hányás kezelésében.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA
A találmány szerinti új vegyületek az (I) szerkezeti képlettel ábrázolhatok. A találmány oltalmi köre kiterjed e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is. Az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése a következő:
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportból van kiválasztva:
(1) hidrogénatom, (2) 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
(a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül:
(i) hidrogénatom, (ii) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (iii) hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és (iv) fenilcsoport, (i) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (j) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (k) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (l) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, és (m) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
(3) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
(a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport,
- 14 (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-( 1-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (i) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (j) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
(4) 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
(5) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
(a) hidroxilcsoport, (b) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) 2-5 szénatomos alkenilcsoport, (e) halogénatom, (f) -CN csoport, (g) -NO2 csoport, (h) -CF3 csoport, (i) -(CH2)m-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben m jelentése 1-től 6-ig terjedő egész szám, míg R9 és R10jelentése a fenti, (j) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, ···· ···« ·· ·· te * · · 9 · · * · ·«· » *· • · · « · · « »· · ·· · «· ♦<
- 15 (k) -NR9CO2R10, ahol R9 és R10 jelentése a fenti, (l) -CONR9R10, ahol R9 és R10jelentése a fenti, (m) -CO2NR9R10, ahol R9 és R10 jelentése a fenti, (n) -COR9, ahol R9 jelentése a fenti, (1) -CO2R9, ahol R9 jelentése a fenti;
és R2 és R3 együtt egy karbociklusos gyűrűt is jelenthetnek az alábbi csoportból kiválasztva:
(a) ciklopentilcsoport, (b) ciklohexilcsoport, (c) fenilcsoport, ahol a karbociklusos gyűrű szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
(i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iii) -NR9R10 általános képletű csoport, ahol R9 és R10 jelentése a fenti, (iv) halogénatom és (v) trifluor-metil-csoport;
és az R2 és R3 csoportok együtt heterociklusos gyűrűt is képezhetnek az alábbi csoportból kiválasztva:
(a) pirrolidinilcsoport, (b) piperidinilcsoport, (c) pirrolilcsoport, (d) piridinilcsoport, (e) imidazoloilcsoport, (f) furanilcsoport, (g) oxazolilcsoport, ···· · · · ·
- 16 (h) tienilcsoport, és (i) tiazolilcsoport, ahol a heterociklusos gyűrű szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
(i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii) oxocsoport, (iii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iv) -NR9R10 általános képletű csoport, ahol R9 és R10 jelentése a fenti, (v) halogénatom és (vi) trifluor-metil-csoport;
R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül:
(1) hidrogénatom;
(2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel:
(a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti;
(i) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és
R10jelentése a fenti;
• · · · · · ·
- 17 (j) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti;
(k) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti;
(l) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
(m) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
(3) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel;
(a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxij-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti;
(i) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
(j) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
(4) 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
(5) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül ki18 -
választott egy vagy több szubsztituenssel:
(a) hidroxilcsoport, (b) 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) 2-5 szénatomos alkenilcsoport, (e) halogénatom, (f) -CN csoport, (g) -NO2 csoport, (h) -CF3 csoport, (i) -(CH2)m-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben m, R9 és R10jelentése a fenti, (j) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (k) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (l) -CONR9R.10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (m) -CO2NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (n) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, és (o) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
(6) halogénatom, (7) -CN csoport, (8) -CF3 csoport, (9) -NO2 csoport, (10) -SR14 általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, (11) -SOR14 általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése a fenti, (12) -SO2R14 általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése a fenti, (13) NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (14) -CONR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (15) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (16) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (17) hidroxilcsoport, (18) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (19) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (20) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (21) 2-piridilcsoport, (22) 3-piridilcsoport, (23) 4-piridilcsoport, (24) 5-tetrazolilcsoport, (25) 2-oxazolilcsoport vagy (26) 2-tiazolilcsoport;
R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül az R6, R7 és R8 szubsztituensek fentebbi meghatározása szerinti, vagy -OX csoport;
- 20 A jelentése:
(1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
(a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxij-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, amely fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom lehet, (h) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (i) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (j) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (k) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (l) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, és (m) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
(2) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
(a) hidroxilcsoport,
- 21 (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (i) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (j) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti; és (3) 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
B jelentése heterociklusos csoport, amely az alábbi csoportból van kiválasztva:
(a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r)> (s), (t), (u), (v), (x), (y), (z), (aa), (ab) vagy (ac) általános képletű csoport, ahol a heterociklus az -X csoport mellett még szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel:
(i) hidrogénatom, (ii) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, metoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal, (iii) 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, (iv) oxocsoport,
- 22 (v) hidroxilcsoport, (vi) tioxocsoport, (vii) -SR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (viii) halogénatom, (ix) cianocsoport, (x) fenilcsoport, (xi) trifluor-metil-csoport, (xii) -(CH2)m-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, és R9 és R10 jelentése a fenti, (xiii) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (xiv) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és RI0jelentése a fenti, (xv) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (xvi) -(CH2)m-OR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
p jelentése 0 vagy 1;
X jelentése (a) -ΡΟ(ΟΗ)Ο·Μ~, ahol M* jelentése gyógyászatilag elfogadható egyértékű ellenion, (b) -PO(O‘)2*2M + , (c) -PO(O')2*D , ahol D jelentése gyógyászatilag elfogadható kétértékű ellenion, (d) -CH(R4)-PO(OH)O*M + , ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoport,
- 23 (e) -CH(R4)-PO(O')2*2M + , (f) -CH(R4)-PO(O)2»D2 + , (g) -SO3'-M+, (h) -CH(R4)-SO3'*M+, (i) -CO-CH2CH2-CO2»M + , (j) -CH(CH3)-O-CO-R5, ahol R5 jelentése (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, ahol M jelentése a fenti; és (k) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha p jelentése és R11, R12 vagy R13 jelentése -OX képletű csoport, akkor X jelentése hidrogénatomtól eltérő;
Y jelentése:
(l) egyes kötés, (2) -0-, (3) -S-, (4) -C0-, (5) -CH2-, (6) -CHR15- vagy (7) -CR15R16- általános képletű csoport, ahol R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül:
(a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
(i) hidroxilcsoport, (ii) oxocsoport, (iii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iv) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (v) fenilcsoport,
- 24 (vi) -CN csoport, (vii) halogénatom, (viii) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (ix) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (x) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (xi) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (xii) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (xiii) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (b) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
(i) hidroxilcsoport, (ii) 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, (iii) 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, (iv) 2-5 szénatomos alkenilcsoport, (v) halogénatom, (vi) -CN csoport, (vii) -NO2 csoport, (viii) -CF3 csoport, (ix) -(CH2)m-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben m, R9 és R10jelentése a fenti, (x) -NR9COR10 általános képletű csoport, amely- 25 ««·» ···· ·· ·*- ·* # ·« * · ·· * · ·«· >- ·· • · - · · · · „ . · ♦ · · · · · ’ ben R9 és R10jelentése a fenti, (xi) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (xii) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (xiii) -CO2NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (xiv) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
(xv) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
Z jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy (3) hidroxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -0-, akkor Z jelentése csak hidroxilcsoporttól eltérő lehet, vagy pedig ha Y jelentése -CHR15- képletű csoport, akkor Z és R15 adott esetben együtt egy kettőskötést képezhetnek.
A találmány szerinti vegyületek az anyavegyületek elővegyületei. A találmány szerinti vegyületek fő előnye, hogy jobb oldhatósággal rendelkeznek vizes oldatokban az anyavegyületek oldhatóságához képest. Emellett az elővegyületek általában kisebb aktivitással antagonizálják a tachikinin-receptorokat, mint az anyavegyületek. így az elővegyület adagolásakor kifejtett aktivitás elvileg annak a következménye, hogy az elővegyület felhasadásának eredményeként az anyavegyület van jelen.
A elővegyület (prodrug) kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek gyógyszer-prekurzorok, és amelyekből a be• · · · • ·
- 26 adagolás és felszívódás után in vivő felszabadul a gyógyszervegyület valamilyen anyagcserefolyamat útján.
Az elővegyületek szerkezetileg hasonlítanak egy biológiailag hatékony anyaghoz (ez az anyavegyület), és ebből az elő vegyületből adagolás után in vivő felszabadul az anyavegyület valamilyen anyagcserefolyamat eredményeként, így egy karboxil-észter, foszforsav-észter vagy szulfát-észter csoport enzimatikus vagy vegyi hidrolízise, vagy egy megfelelő funkcionális csoport redukciója vagy oxidációja útján [lásd például: (1)
A.A. Sinkula és S.H. Yalkowsky, J. Pharm. Sci. 64, 181 (1975);
(2) L.A. Svensson, Pharm Weekbl. 122, 245-250 (1987); (3) L.P. Balant, E. Doelker és P. Buri, Eur. J. Drug Metab. and Pharmacokinetics, 15, 143-153 (1990); (4) N. Bodor, Drugs of the Future, 6, 165-182 (1981); (5) Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, E.B. Roche Ed., American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, DC, (1977); (6) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 3, 39-65 (1989)]. Az elővegyület előnye fizikai tulajdonságaiban, így például fokozott vízoldhatóságában lehet parenterális adagolás esetén az anyavegyület oldhatóságához viszonyítva, vagy pedig az elővegyület javíthatja az emésztőrendszerből való felszívódást, vagy növelheti a gyógyszer stabilitását hosszabb ideig tartó tárolás esetén. Általában az elővegyület csekélyebb biológiai hatékonysággal rendelkezik, mint az anyavegyület. Az elővegyület javíthatja a gyógyszer általános hatékonyságát is, például egy gyógyszer toxicitásának vagy nemkívánatos hatásainak a csökkentése útján, szabályozva annak felszívódását, a vérszinteket, a metabolikus
- 27 eloszlást és a sejt általi felvételt.
Az anyavegyület vagy anyagyógyszer kifejezés a biológiailag hatékony vegyületre vonatkozik, amely egy metabolikus vagy katabolikus eljárás enzimatikus hatása útján vagy pedig az elővegyület beadását követő vegyi eljárás útján szabadul fel. Az anyavegyület a megfelelő elővegyület előállításának kiindulási vegyülete is lehet.
A találmány szerinti vegyületek bármilyen szokásos úton adagolhatok ugyan, de az előnyös adagolás szájon keresztül vagy intravénásán történik. Gasztrointesztinális felszívódás vagy intravénás adagolás után a találmány szerinti vegyületek hidrolizálnak vagy másmilyen módon felhasadnak az (I) általános képletű megfelelő anyavegyületekké - ahol a képletben X jelentése hidrogénatom vagy X nincs jelen - vagy azok sóivá. Minthogy az anyavegyületek viszonylag oldhatatlanok lehetnek vizes oldatokban, a találmány szerinti elővegyületek viszonylag megnövelt vízoldhatóságuk folytán határozott előnyt biztosítanak.
A találmány szerinti vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmaznak, és a találmány a vegyületek összes optikai izomerjére és azok elegyére is vonatkozik.
Ezen túlmenően a szén-szén kettős kötéseket tartalmazó vegyületek Z- és E- alakban fordulhatnak elő bármelyik izomer esetén, és ezek az izomerek is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Amikor valamelyik szubsztituens (például alkilcsoport, arilcsoport, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R1', R13 stb.) egynél többször fordul elő az (I) általános képletű vegyületben, jelentése
- 28 mindegyik előfordulás esetén független a bármelyik egyéb előfordulás esetén megadott jelentéstől.
A jelen bejelentésben az alkilcsoport kifejezés egyaránt vonatkozik egyenes szénláncú, elágazó szénláncú vagy gyűrűs konfigurációjú alkilcsoportokra a megjelölt szénatomszámmal. Az alkilcsoport jelentés példáiként megemlítjük a metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, izopropilcsoportot, butilcsoportot, izo-, szék- vagy terc-butil-csoportot, pentilcsoportot, hexilc söpört ot, heptilcsoportot, 3-etil-butil-csoportot, ciklopropilcsop ortot, ciklobutilcsoportot, ciklopentilcsoportot, ciklohexilcsoportot, cikloheptilcsoportot, norbornilcsoportot és hasonlókat. Az alkoxicsoport kifejezés a megadott szénatomszámú olyan alkilcsoportra vonatkozik, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik; ilyen például a metoxicsoport, az etoxicsöpört, a propoxicsöpört, a butoxicsöpört és a pentoxicsoport. Az alkenilcsoport kifejezés megadott szénatomszámú szénhidrogénláncokra vonatkozik, amelyek egyenes szénláncúak vagy elágazó szénláncúak lehetnek, és a lánc bármelyik részén egy kettős kötést tartalmaznak; ilyenek az etenilcsoport, a propenilcsoport, a butenilcsoport, a pentenilcsoport, a dimetil-pentil-csoport és hasonlók. Az alkenilcsoportok E- és Z-alakban lehetnek. A halogénatom vagy haló kifejezés fluoratomra, klóratomra, brómatomra vagy jódatomra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves savakkal és bázisokkal sókat képezhetnek, és az ilyen sók is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az ilyen savaddíciós sók példáiként (amelyek itt M' formában jelölt negatív ellenionokat tartalmaznak) az alábbiakat adjuk meg; acetát,
- 29 adipát, benzoát, benzolszulfonát, hidrogén-szulfát, butirát, kámforát, kámforszulfonát, citrát, etánszulfonát, fumarát, hemiszulfát, 2-hidroxi-etilszulfonát, heptanoát, hexanoát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, laktát, malát, maleát, metánszulfonát, 2-naftalinszulfonát, oxalát, pamoát, perszulfát, pikrát, pivalát, propionát, szalicilét, sztearát, szukcinát, szulfát, tartarát, tozilát (p-toluolszulfonát) és undekanoát. A bázikus sók (amelyek gyógyászatilag elfogadható egyértékű, M' vagy K* jelölésű vagy gyógyászatilag elfogadható kétértékű, D2 jelölésű kétértékű kationokat tartalmaznak) példáiként megemlítjük az ammóniumsókat, alkálifémsókat, így a nátrium-, lítium- és káliumsókat, az alkáliföldfémsókat, így az alumínium-, kalciumés magnéziumsókat, a szerves bázisokkal képzett sókat, így a diciklohexil-amin-sókat, az N-metil-D-glukaminnal képzett sókat és az aminosavakkal képzett sókat, így az argininnel, lizinnel. ornitinnel és hasonlókkal képzett sókat. Ha M~ egy egyértékű kationt jelent, nyilvánvaló, hogy ha 2M’ definíciót használunk, mindkét M+ azonos vagy eltérő lehet. Emellett az is nyilvánvaló, hogyha 2M+ meghatározást használunk, helyette a D2' jelölésű kétértékű kation is jelen lehet. A nitrogént tartalmazó bázikus csoportok kvaternizáltak lehetnek például rövidszénláncú alkil-halogenidekkel, így metil-, etil-, propil- vagy butil-kloriddal. -bromiddal és -jodiddal; dialkil-szulfátokkal, így dimetil-. dietil- vagy dibutil-szulfáttal; diamil-szulfátokkal; hosszú szénláncú halogenidekkel, így decil-. lauril-, mirisztil- és sztearil-kloriddal, -bromiddal és -jodiddal; aralkil-halogenidekkel, így benzil-bromiddal és hasonlókkal. A nem-mérgező, fiziológiailag elfogadható sók előnyösek, bár egyéb sók is használhatók, így a
- 30 termék elkülönítésére vagy tisztítására.
A sókat szokásos módszerekkel képezhetjük, így például olyan módon, hogy a termék szabad bázis alakját a megfelelő sav egy vagy több egyenértéksúlynyi mennyiségével reagáltatjuk egy oldószerben vagy olyan közegben, amelyben a só oldhatatlan, vagy egy olyan oldószerben - így vízben -, amely vákuumban vagy fagyasztva szárítással eltávolítható. Sóképzést végezhetünk olyan módon is, hogy egy meglévő só anionját egy másik anionra cseréljük megfelelő ioncserélő gyantával.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az alábbiak:
R2 és R3 egymástól függetlenül az alábbi jelentésű:
(1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport (3) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy (4) fenilcsoport;
7 8
R , R és R jelentése egymástól függetlenül:
(1) hidrogénatom, (2) 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, (3) fluoratom, (4) klóratom, (5) brómatoin, (6) jódatom és (7) trifluor-inetil-csoport;
R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül:
(1) fluoratom, (2) klóratom, (3) brómatom és
- 3 1 (4) jódatom;
A jelentése 1-6 szénatomos szubsztituálatlan alkilcsoport;
B jelentése:
(a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (j), (k), (1), (o), (p), (q), (r), (s) vagy (t) általános képletű csoport;
p jelentése 0;
X jelentése:
(a) -ΡΟ(ΟΗ)Ο'·Μ', ahol gyógy ászatilag elfogadható egyértékű ellenion, (b) -PO(O')2.2M + , (c) -PO(O‘)2«D2’, ahol D2* jelentése gyógy ászatilag elfogadható kétértékű ellenion, (d) -CH(R4)-PO(OH)O~«M\ ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, (e) -CH(R4)-PO(O‘)2*2M', ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, (f) -CH(R4)-PO(O’)2*D2 , ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, (i) -CO-CH2CH2-CO2'.M\ (j) -CH(CH3)-O-CO-R5, ahol R5 jelentése (i), (ii), (iii), (ív), (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport; és
Y jelentése -O-;
Z jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös alakja olyan vegyületeket ölel fel, amelyekben Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Egy különösen előnyös vegyületcsoport olyan (I) általános képletű vegyületeket ölel fel, amelyekben Z jelentése
- 32 metilcsoport. Ezek a vegyületek, amelyek az α-szénatomon egy szubsztituenst hordoznak, előnyös gyógyászati tulajdonságokat mutatnak, különösen azáltal, hogy hatásuk időtartama megnövekszik éren kívüli adagolás esetén, feltehetőleg a biológiai stabilitás és az enzimatikus lebontással szembeni ellenállás miatt.
Olyan, találmány szerinti vegyületek esetében, amelyekben p jelentése 1, előnyös, ha X jelentése hidrogénatom, vagy pedig, ha X nincs jelen.
A találmány szerinti vegyületek egy különösen előnyös kiviteli alakjában A jelentése -CH2- vagy -CH(CH3)- csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportjába azok az (I) általános képletű vegyületek tartoznak, amelyekben -A-B jelentése (1,2,4-triazolo)-metil-csoport vagy (5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportjába azok az (I) általános képletű vegyületek tartoznak, amelyekben -A-B jelentése (1,3-imidazolo)-metil-csoport vagy (5-oxo -l,3-imidazolo)-metil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportjába azok az (I) általános képletű vegyületek tartoznak, amelyekben -A-B jelentése (1,2,4-triazolo)-metil-csoport vagy (5-oxo-1,2,4-triazolo)-metil-csoport, amely a heterociklushoz kapcsolódva egy foszforilcsoportot tartalmaz.
Azok a találmány szerinti vegyületek is előnyösek, amelyek (I) általános képletében -A-B jelentése (1,3-imidazolo)-metil-csoport vagy olyan (1,3-imidazolo)-metil-csoport, amely a heterociklushoz kapcsolódva egy foszforilcsoportot tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös cső- 33 portja olyan (I) általános képletű vegyületeket foglal magában, amelyekben X jelentése az alábbi csoportból van kiválasztva:
(a) -ΡΟ(Ο')2·2Μ+, ahol M+ jelentése gyógyászatilag elfogadható egyértékű ellenion, (b) -PO(O')2«D2 + , ahol D2+ jelentése gyógyászatilag elfogadható kétértékű ellenion, (c) -CH(CH3)-O-CO-CH2CH2-NH3 + .M·’ és (d) -CH(CH3)-O-CO-CH2CH2-NH2 + -(CH2CH2-OH)*M·.
A találmány szerinti vegyületek egy különösen előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében -A-B jelentése (ad), (ae), (af), (ag), (ah), (ai), (aj) vagy (ak) általános képletű csoport, ahol M+ és R9 jelentése a fenti.
A találmány szerinti különleges vegyületek az alábbi anyavegyületek elővegyületei:
1) (+/-)-2-(3,5-bisz(tri fluor-meti l)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
2) (2R,S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-(3R)-fenil-(6R)-metil-morfolin;
3) (2R,S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-(3 S)-fenil-(óR)-metil-morfolin;
4) ( +/-)-2-(3,5-bisz( tri fi uor-metil)-benzil-oxi)-3- fenil-4-metil-karboxamido-morfolin;
5) (+/-)-2-(3,5~bisz(tri fi uor-m etil)-benzil-oxi)-3-fenil-4-metoxi-karbonil-metil-morfolin;
6) 2-(2-(3,5-bisz( tri fi uor-metil)-fenil)-etenil)-3-fenil-5-oxo-morfolin;
7) 3-fenil-2-(2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etil)-morfolin;
8) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(R)-fenil-6- 34 9)
10)
Π)
12)
13)
14)
15)
16)
17)
18)
19)
20)
21)
22)
-(S)-metil-morfolin;
2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(S)-fenil-6-(S)
-metil-morfolin;
2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(R)-fenil-6-(S)
-metil-morfolin;
2-(S)-(3,5-bisz( tri fluor-metil)-benzil-oxi)-3(S)-fenil-6-(S) -metil-morfolin;
2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3 (R)-fenil-5-(R)-metil-morfolin;
2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolin;
2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolin;
2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(S)-fenil-5-(R)
-metil-morfolin;
2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(S)-fenil-morfolin;
4-(3 - (1,2,4-triazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
2-(S)-(3,5-bisz(tr i fluor -metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6- 35 -(R)-metil-morfolin;
23) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin;
24) 2-(S )-(3,5-bis z(trifluor-metil)-benzil- oxi)-3-(S )-fenil-5-(S)-metil-morfolin;
25) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-metil-morfolin;
26) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin;
27) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin;
28) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin;
29) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin;
0) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-6-(R)-metil-3-(S)-feni 1-4-( 3 -(1, 2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
1) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-6-(R)-metil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
2) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
33) 4-(3-( 1, 2,4-triazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
34) 4-(3-(5-oxo - 1H,4H-1,2,4-tr iazolo)-metil )-2-(S)-(3,5-bis z(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
5) 4-(2-(imidazolo)-metil)-2-(S )-(3,5 -bisz(tri fi uor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
- 36 36)
37)
38)
39)
40)
41)
42)
43)
44)
45)
46)
47)
48)
49)
4-(4-( imidazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
4-(amino-karbonil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin;
4-(2-(imidazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
4-(4-(imidazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3 -(S)-fenil-morfolin;
4-(2-(imidazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
4-(4-(imidazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin;
2-(S)-(3,5-bisz(tr ifi uor-meti l)-benzil-oxi)-4-((6-hidroxi)-hexil)-3-(R)-fenil-morfolin;
2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(5-metil-amino-karbonil)-pentil)-3-(R)-fenil-morfolin;
4-(3-( 1,2,4- triazolo)-metil)-2-(3,5-dimetil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)-meti 1)-2-(3,5-dimetil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
4-(3-( 1,2,4-t r iazolo)-metiI)-2-(3,5-di(terc-butil)-benzil-oxi)-3-fenil-in orfolin;
4-(3-(5-oxo - 1H,4H -1,2,4- tri azolo)-metil)-2-(3,5-di(terc-butil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
- 37 50)
51)
52)
53)
54)
55)
56)
57)
58)
59)
60)
61)
62)
63)
64)
4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-2-(3-(trifluor-metil)-5-metil-benzil-oxi )-3-fenil-morfolin;
4-(3-(5-oxo -1H,4 Η- 1,2,4-triazolo)-metil)-2-(3-(trifluor-me til)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
4-(3-( 1,2,4- triazolo)-metil)-2-(3 - (terc-but i 1) - 5 -(tri fluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
4-(3-(5-oxo -1H,4H -1,2,4-triazolo)-metil)-2-(3- (terc-butil)-5-(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin; 4-(2-imidazolo)-metil)-2-(3,5-dimetil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
4-(4-(imidazolo)-metil)-2-(3, 5-dimetil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
4-(2-imidazolo)-metil)-2-(3,5-di(terc-butil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
4-(4-(imidazolo)-metil)-2-(3,5-di(terc-butil)-benzil-oxi)-3·
-fenil-morfolin;
4-(2-imidazolo)-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
4-(4-(imidazolo)-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metil-benzil-oxi)-3- fenil-morfolin;
4-(2-(imidazolo)-metil)-2-(3-(trifluor-metil)-5-metil-benzil-oxi)-3- fenil-morfolin;
4-(4-(imidazolo)-me ti 1)-2-(3-( tri fi uor-metil)-5-metil-benzil-oxi)-3- fenil-morfolin;
4-(2-(imidazolo)-metil)-2-(3-(terc-butil)-5 -(tri fluor- metil) -benzil-oxi)-3- fenil-morfolin;
2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-tria
- 38 zolo)-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
65) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(metoxi-karbo nil-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
66) 2 -(S )-(3,5-bisz( tri fi uor-m éti l)-benzil-oxi)-4 -(karboxi- metil)- 3- (S)-fenil-mor föl in;
67) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-((2-amino-etil)-amino-karbonil-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
68) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-((3-amino-propil)-amino-karbonil-metil)-3-(S)-fenil-morfolin;
69) 4-benzil-5-(S),6-(R)-dimetil-3-(S)-fenil-morfolinon és 4 -benzil-5-(R),6-(S)-dimetil-3-(S)-fenil-morfolinon;
70) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-[5-(S),6-(R) vagy 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon;
71) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-[5-(R),6-(S) vagy 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)~fenil-morfolinon;
72) 2-( R)-(3,5-bisz( tri fluor-metil)-benzil-oxi)-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-[5-(S),6-(R) vagy 5-(R),6-(S)-dimetil]-3 -(S)-fenil-morfolinon;
73) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)-metil-[5-(S),6-(R) vagy 5-(R),6-(S) -dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon;
74) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-[5-(R),6-(S) vagy 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S) -fenil- morfolinon;
75) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)-metil-[5-(R),6-(S) vagy 5-(S),6-(R) -dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon;
76) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(2-( 1 - (4-ben- 39 zil)-piperidino)-etil)-3-(S)-fenil-morfolin;
77) 3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzil-2-morfolinon;
78) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzil-morfolin;
79) 2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
80) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(3-(5-oxo - 1H,4H -1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
1) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-((3-piridil)-metil-karbonil)-3-(R)-fenil-morfolin;
82) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(metoxi-karbo nil-pentil)-3-(R)-fenil-morfolin;
83) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(karboxi-pentil)-3-(R)-fenil-morfolin;
84) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(metil-amino-karbonil-pentil)-6-oxo-hexil)-3-(R)-fenil-morfolin;
85) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-oxi)-3-(S)-fenil-4-benzil-morfolin;
86) 2-(R)-(l-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3-(S)-fenil-4-benzil-morfolin;
87) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
88) 2-( R)-(1-( R)-(3,5-bisz(tri fi uor-m etil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
9) 2-(R)-(I-(S)-(3,5-Bisz(tr ifi uor-m etil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
90) 2-(R)-( 1 - (R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3 - (S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
···· ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·
- 40 91) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-oxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-morfolin;
92) 2-(R)-(l-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-morfolin;
93) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
94) 2-(R)-(1-( R)-(3,5-bisz(tri fi uor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
95) 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
96) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
97) 2-(R)-(1-( R)-(1-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
98) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo -l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
99) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
100) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
101) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
102) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
···· ····
- 41 103) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
104) 2-(R)-( 1-(R)-(3,5-(dime ti 1)-fenil )-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo -1H,4 Η- 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
105) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
106) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor )-5-(metil)-fenil)-etoxi )-3-( S)-fenil-4-(3-(5-oxo- 1 H,4H-1,2,4-tri azol o)-metil)-morfolin;
107) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
108) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
109) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
110) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo -1H,4H -1,2,4-tri azolo)-metil)-morfolin;
111) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
112) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
13) 2-(R)-( 1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
114) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
115) 2-(R)-(1-(R)-(3-(klór)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
116) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)- 42 -fenil-4-(3-(5-oxo- 1H,4H- l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
117) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
118) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
119) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
120) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo - l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
121) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(terc-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
122) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
123) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc-butil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi) -3-(S)-fenil-morfolin;
124) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(terc-butil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi) -3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
125) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fe nil-morfolin;
126) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fe nil-4-(3 - (5-oxo - 1H,4H - 1,2,4- triazolo)-metil)- morfolin;
127) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
128) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
129) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fe nil-morfolin;
- 43 13 0) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo- 1 H,4H- 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
1) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-klór)-fenil)-etoxi) -3-(S)-fenil-morfolin;
2)2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-klór)-fenil)-etoxi) -3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)-me til)-mor· folin;
133)2-( R)-(1-( R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
4)2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-feniI)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5 -οχο-1Η,4Η- 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
5) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfo lin;
136)2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
7)2-(R)-(l-(R)-(l-naftil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin; 138)2-(R)-(l-(R)-(l-naftil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
9)2-(R)-(l-(R)-(l-(4-fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
140) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo -1H,4H-1,2,4-triazolo)-me ti l)-mor folin;
141) 2-(R)-(l-(R)-( 1-(3-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
142) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
143) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-morfo· • · * <<
r ·
- 44 •« · ·· ·»« « «
lin;
144) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo- IH, 4 H-1,2,4-tri azol o)-metil)-morfolin;
145) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
146) 2-(R)-( l-(R)-( l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo -1H,4H- 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
147) 2-(R)-( 1 -(R)-( 1 -(3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
148) 2-( R)-(1-(R)-(1-(3-(tr ifluo r-me ti l)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
149) 2-(S)-(3,5-bisz( tr ifluo r-me ti l)-benzil-oxi-3-(S)-(4-hidroxi)-fenil-morfolin;
0)2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-hidroxi)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
1)2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
152) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
153) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
4)2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
155)2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
6)2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benziI-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
7)2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)- 45 -fenil- 4-(3 -(1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
8) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
9) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3 -(5-oxo - 1H,4H- l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
160) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-tri azol o)-metil)-mór föl in;
161) 2-(R)-( 1-(R)-(2-fi uor-5-trif luor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
162) 2-(R)-( l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo -1H,4H-1,2,4-tri az olo)-me ti 1)-morfolin;
163) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4 -(2-oxo -l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
164) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3- (S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
165) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
166) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
167) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2 -imidazolo)-metil-morfolin;
168) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
169) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
170) 2-(R)-( 1 - (R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)- 46 -(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
1) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4
-imidazolo)-metil-morfolin;
172) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
173) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
174) 2-(R)-( l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
175) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5 -tetrazolo)-metil-morfolin;
176) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
177) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
178) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
179) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2 -oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
0)2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
1)2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
182) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
183) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
184) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)- 47 -fenil-morfolin;
185) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
86) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
187) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
188) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l, 2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
189) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
190) 2-(R)-(1-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
191) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo -1H,4H-1,2,4-t riazolo)-metil)-morfolin;
192) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
193) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
194) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H -1,2,4- triazolo)-metil)-morfolin;
195) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo -l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
196) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
197) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
- 48 1 98) 2-(R)-( l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4
-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo - 1,3-imidazol o)-metil)-morfolin;
199) 2-(S)-(2-klór-5-tri fluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil)-morfolin;
200) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil)-morfolin;
201) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fe nil-4-(2-imidazoIo)-metil)-morfolin;
202) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4 -fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil)-morfolin;
03) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil)-morfolin;
204) 2-(S)-(2-klór-5-tri fluor-me til)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
205) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fe nil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
206) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4 -fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metiI-morfolin;
207) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
08) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
209) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fe nil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
10)2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4 -fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
211)2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
- 49 212) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
213) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
214) 2-(R)-( l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
215) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
216) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
217) 2-(R)-( 1 - (R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
218) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
219) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
220) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
221) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
222) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)~metil)-morfolin;
223) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
224) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
225) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
226) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
227) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3- 50 -imidazolo)-metil)-morfolin;
228) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
229) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-feni l-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
0) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
1) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
232) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
233) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
234) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fiuor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
235) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
236) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
7) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
3 8) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
9) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
240) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
241) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5•··· ····
- 51 -tetrazolo)-metil-morfolin;
242) 2-(R)-( l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
243) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
244) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
245) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
246) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
247) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
248) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfoIin;
249) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
250) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
251) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
252) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
253 ) 2-(R)-(l-(R)-(3 - bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
254) 2-(R)-(l- (R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)- feni 1-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
255) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
256) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
*··» ····
- 52 25 7) 2-(R)-( 1-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-feni 1-4-(3-(5-οχο-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
8) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-feniI-4-(3-(5-οχο-1Η,4Η-1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
9) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo- 1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
260) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imi dazo lo)-metil)-morfolin;
261) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
262) 2-(R)-( l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
263) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
264) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
265) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
266) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
267) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
268) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
269) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
270) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
- 53 271) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
272) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
273) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
274) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
275) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3- (S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
276) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
277) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
278) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
279) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
280) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
281) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
282) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
283) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
284) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4 -triazolo)-metil)-morfolin;
285) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
8 6) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4- 54 -(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
287) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo -1 H,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
8) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
289) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
290) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
291) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
292) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
293) 2-(R)-(1-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3- imidazol o)-metil)-morfolin;
294) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3- imidazolo)-metil)-morfolin;
295) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
296) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
297) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
8) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
299) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
00) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4- 55 -imidazolo)-metil-morfolin;
301)2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
02) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
03) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil -morfolin;
04) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
305) 2-(R)-(1-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
306) 2-(R)-(1-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fiuor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metiI-morfolin;
07) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4 -il)-metil-morfolin;
308) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
09) 2-(R)-( l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H -pirrol-4-il)-metil-morfolin;
310)2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
1 1) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin; 312) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fiuor)-fenil-morfolin;
13) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
14)2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor) -fenil-morfolin;
- 56 315) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-lH,4H-1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
316) 2-(S)-(3- tri fluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4- fluor)-fenil-4-(3-1Η,4Η- 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
17) 2-(R)-( 1-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-feni 1-4-(3-1Η,4Η- 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
18)2-( R)-(1-( R)-(3-tri fluor-meti l)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fi uor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
19)2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo)-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
20) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-οχο)-1Η,4Η- 1,2,4-triazol o)-metil)-morfolin;
321) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo)-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
22) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo)-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
23) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
24) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
25) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
26) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
27) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil)-morfolin;
328) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fiuor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil)-morfolin;
- 57 329) 2-(R)-(l-(R)-(3-tr ifi uor-me til)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil)-morfolin;
3 0) 2-(R)-( l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor) -fenil-4-(2-imidazolo)-metil)-morfolin;
1) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
3 2) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
333) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-feni 1-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
334) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor) -fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
335) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
336) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
3 7) 2-(R)-( 1-(R)-(3-trifluor-metil )-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
338) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor) -fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
3 9) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H -pirrol-4-il)-metil-morfolin;
340) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
341) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
42) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor) -fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
- 58 343)2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
44) 2-(S )-(3-tér c-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfo lin;
45) 2-(R)-( l-(R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
46) 2-(R)-( 1-(R)-(3-terc-butil )-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
347) 2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
48) 2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
49) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
350)2-( R)-(1-( R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4- tri azolo)-metil-m orfolin;
51)2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
352)2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fl uor)-feni 1-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
53) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5 -oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
54) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
5 5) 2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3 -imidazolo)-metil-morfolin;
56) 2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo -1,3-imid az olo)-metil-morfolin;
57) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2
- 59 -oxo-1,3-imidazol o)-metil-morfolin;
5 8) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
59) 2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)
-metil-morfolin;
60) 2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
61) 2-(R)-( l-(R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
62) 2-(R)-( l-(R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
63) 2-(S)-(3- terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo) -metil-morfolin;
64) 2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
65) 2-( R)-(1-( R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
66) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
67) 2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
68) 2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
69) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
70) 2-(R)-(l-(R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
371)2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H- 60 -pirrol-4-il)-metiI-mor folin;
72) 2-(S)-(3-terc-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-me ti 1-mor folin;
73) 2-(R)-( l-(R)-(3-terc-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
74) 2-(R)-( l-(R)-(3-tér c-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor )-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
75) 4-(4-(imidazolo)-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-(trifluor-metil) -benzil-oxi)-3-fenil-morfolin;
76) 2-(R)-(2,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-oxi)-3-(S)-(4-fluor· -fenil)-4-benzil-morfolin;
77) 2-(R)-( 1-(2,5-bisz(tri fluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzil-morfolin;
378) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
379) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(3 -(5-oxo - 1 H,4H-1,2,4- triazolo)-metil)-morfolin;
80) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(3-( 1,2,4-tri azol o)-m éti l)-mor folin;
81) 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)- (4-fluor-fenil)-4-(4-(2-oxo -1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
82) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfoíin;
83) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5 -oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
84) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3- 61
-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
385) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2 -oxo-1,3 - imidazol o)-metil)-morfolin;
86) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
87) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazo lo)-metil)-morfolin;
8 8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-feniI-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
89) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
90) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
91) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
92) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
393) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
94) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
95) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
96) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3·
- 62 -(1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
97) 2-(R)-( 1-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-feni 1-4-(4-(2-oxo - l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
98) 2-(R)-( 1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
99) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor-fenil)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(3-(5-oxo-lH,4H- 1,2,4-triazol o)-metil)-morfolin;
400) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor-fenil)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(3 - (1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
401) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor-fenil)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
402) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin;
403) 2-(R)-(1-(R)-(3-(klór-fenil)-5-(trifiuor-metil)-etoxi)-3-(S) -(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
404) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór-fenil)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S) -(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
405) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór-fenil)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S) -(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
406) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fe nil-morfolin;
407) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fe nil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
408) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fe nil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-m etil)-morfolin;
- 63 409) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4_(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
410) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
411) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
412) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3 -(1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
13)2-( R) -(1-( R) -(3-( fi uor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
414) 2-(R)-( 1 - (R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
415) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H -1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
416) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
417) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
418) 2-(R)-(1-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
419) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fi uor)-fenil-4-(3- (5-oxo -1H,4H -1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
420) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
421) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- 64 -fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo -1,3-imid azolo)-metil)-morfolin;
422) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
423) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
424) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
425) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
426) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
427) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifIuor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
428) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
429) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
0) 2-( R)-(l-(R)-(3-(kló r)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
1)2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
2) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
3) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(izopropoxí)-fenil)-etoxi)-3-(S)• · · · · « · • ·
- 65 -(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
434) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
435) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo - lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
6) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
7) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
9) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
440) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
441) 2-(R)-(1-(R)-(3-(terc-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
442) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc-butil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
443) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc-butil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
444) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc-butil)-5-(trifluor-metil)-feniI)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
- 66 445) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc-butil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
446) 2-(R)-( 1 - (R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3 - (S)-(4-fluor)-f enil-morfolin;
447) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
448) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fi uor)-fenil-4-(3-(l, 2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
449) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-me ti l)-morfolin;
450) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
451) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazol o)-me ti 1)-morfolin;
452) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
453) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
454) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
455) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fi uor)-fenil-4-(3- (5-oxo-1 H,4H -1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
6) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3 -(1,2,4-triazolo)-metil)- 67 -morfolin;
457) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fluor) -fenil-4-(4-(2-oxo - 1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
8) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
5 9) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(kIór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
460) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
461) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3- (S)-(4-fi uor)-fenil-4-(4-(2-oxo -1,3- imidazol o)-metil)-morfolin;
462) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
463) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l ,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
464) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
465) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
466) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fe nil-morfolin;
467) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difiuor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fe nil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
468) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fe
- 68 ni 1-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
469) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imid azolo)-metil)-morfolin;
470) 2-(R)-( l-(R)-( 1-(naftil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
471) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-feni 1-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
472) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
473) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
474) 2-(R)-(1-(R)-(l-(4-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
475) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fiuor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fiuor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
476) 2-(R)-(l-(R)-( 1-(4-(fiuor)-naftiI))-etoxi)-3-(S)-(4-fiuor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
477) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
478) 2-(R)-(l-(R)-(1-(3-(fiuor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fiuor)-fenil-morfolin;
479) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
480) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
481) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
482) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fe- 69 nil-morfolin;
483) 2-(R)-(l-(R)-( 1-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
484) 2-(R)-( 1-(R)-(1-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-feni 1-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
485) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(kiór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
486) 2-(R)-( l-(R)-( l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
7) 2-(R)-( l-(R)-(l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
8) 2-(R)-( l-(R)-( l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
489) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
490) 2-(R)-(l-(R)-( 1 -(3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4- fluor)-fenil- morfolin;
491) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H -1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
492) 2-(R)-(1-(R)-(l-(3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4- fi uor)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
493) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4- fi uor)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3- imidazolo)-metil)-morfolin;
494) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
495) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
- 70 4 96) 2-(R)-(1 - (R)-(3-(tiometil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
497) 2-(R)-( 1 - (R)-(3-(tiometil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazoIo)-metil)-morfolin;
498) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
499) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo -1 H,4H- 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
00) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfo lin;
501) 2-(R)-( l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
502) 2-(R)-( 1 -(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
503) 2-(R)-( 1 - (R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H -l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
504) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
505) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo -1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
06) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
- 71 507) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
508) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
509) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
510) 2-(R)-(1-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
511) 2-(R)-(1-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
512) 2-(R)-( 1 - (R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
513) 2-(R)-(l-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
514) 2-(R)-(1-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
515) 2-(R)-(l-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
516) 2-(R)-(1-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
517) 2-(R)-(l-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
518) 2-(R)-( 1 - (R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
519) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
520) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
521) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)~3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
522) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil- 72 -morfolin;
523) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-οχο-1Η,4Η- 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
524) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(1,2,4- tri az olo)-metil)-morfolin;
25) 2-(R)-( 1 - (R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo - 1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
526) 2-(R)-( 1 - (R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
527) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
28) 2-(R)-( l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3 -(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
529) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
530) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
531) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fiuor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fiuor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
3 2) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
3) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
3 4) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3-fluor)-fenil-morfolin;
3 5) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
3 6) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)- 73 -(3-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
7) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3-fluor )-fenil-4-(4-(2-oxo-1, 3-imidazolo)-metil)-morfo1 in;
538) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)-fenil-morfolin;
539) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)-fenil-4-(3-(5-oxo - 1H,4H- l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
40) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
541) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
542) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-dikIór)-fenil-morfolin;
543) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-diklór)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
544) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-diklór)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
45) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-dikIór)-fenil)-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
46) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)-fenil-morfolin;
547)2-( R)-(1-( R)-(3,5-bisz(tri fluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-me• · · · · ·
- 74 til)-morfolin;
548) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
549) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)-fenil-4-(4-(2-oxo - 1,3-imidazol o)-metil)-morfolin;
5 0) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-3,4-metilén-dioxi-fenil-morfolin;
551) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-3,4-metilén-dioxi-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
52) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-3,4-metilén-dioxi-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
553) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-3,4-metilén-dioxi-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
554) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-morfolin;
555) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(2-n aftil)-4-(3- (5-oxo -1H,4H-1,2,4-tr iazolo)-metil)-morfolin;
556) 2-(R)-(1-( R)-(3,5-bisz( tri fi uor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
5 7) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(4-(2-oxo -1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
5 8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor-fenil)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
···· · · · ·
w - 75 5 5 9) 2-(R)-( 1-(R)-(3-(fluor-fenil)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
560) 2-(R)-( 1-(R)-(3-(klór-fenil)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
561) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(klór-fenil)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo -1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
562) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
563) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo - l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
564) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-tri azol o)-metil)-morfolin;
65) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
66) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
67) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
568) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
69) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
70) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
571)2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo -l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
72) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H -1,2,4-tri az olo)-metil)-mor- 76 folin;
573) 2-(R)-( l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil)- etoxi)-3-(S)-fenil-4- (4-(2-oxo - 1,3 - imidazol o)-metil)-morfolin;
574) 2-(R)-(l-(R)-(3-(kIór)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
575) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo -1,3 -imidazol o)-metil)-morfolin;
576) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
577) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo -1,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
578) 2-(R)-(1-(R)-(3-(terc-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
79) 2-(R)-( 1 - (R)-(3-(terc-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
80) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc-butil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi) -3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triazoIo)-metil)-morfolin;
581) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(terc-butil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi) -3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
82) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fe nil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
83) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fe nil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
84) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
85) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
86) 2-(R)-( 1 - (R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)- etoxi)-3 -(S)-fenil -4-(3 -(1H,4H-1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
87) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3 - (S)-fenil-4-(4- (2-oxo -1,3 -imidazolo)-me til)-morfolin;
8 8) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
589) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
90) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
591) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
592) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
593) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo -l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
94) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
595) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin;
96) 2-(R)-(l-(R)-( 1-(4-(fiuor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
597) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo - l,3-imidazolo)-me ti l)-morfolin;
- 78 5 98) 2-(R)-( l-(R)-( 1 -(3-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
99) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo -1,3-imid az olo)-metil)-mor folin;
600) 2-(R)-( 1 - (R)-( l-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
601) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo -1,3-imid az olo)-me ti l)-morfolin;
és azok gyógyászatilag elfogadható sói.
Az itt alkalmazott nomenklatúra jellemző példáiként az alábbiakat adjuk meg:
9) 2-(R)-(l-(R)-(3-(terc-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H- 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin [(IV) képletű vegyület];
9) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin [(V) képletű vegyület];
8) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin [(VI) képletű vegyület].
A találmány oltalmi körébe tartozó specifikus vegyületek a következők:
1) 2-(S)-(3,5-bisz(tri fluor-metil)-benzil-oxi)-3(S)-fenil-4-(3-(5-oxo -1H,4H -1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin-N-oxid;
2) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3(S)-fenil-4-(3-(4-(etoxi-karbonil-oxi-l-etiI)-5-oxo-lH-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
3) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)- 79 -(4-fluor)-fenil-4-(3-(4-monofoszforil-5-oxo-lH-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
4) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( l-monofoszforil-5-oxo - 1 Η-1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
5) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-monofoszforil-5-oxo - 1 Η-1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
6) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxifoszforil-lH -1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
7) 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifIuor-metiI)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l-foszforil-5-oxo-4H-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói.
Különösen előnyös vegyületek azok, amelyeknek a gyógyászatilag elfogadható sója a bisz(N-metil-D-glukamin) só.
A találmány oltalmi körébe tartozó sajátos vegyületek közül külön megemlítjük a (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) és (XVII) képletű vegyületeket, ahol K+ jelentése gyógyászatilag elfogadható ellenion.
TACHIKININ-ANTAGONIZMUS VIZSGÁLATA A találmány szerinti vegyületek előnyösek tachikininek antagonizálása terén való felhasználás területén, különösen a P-anyag és a neurokinin-A antagonizálására a gyomor-bél rendszer és a központi idegrendszer rendellenességeinek, gyulladásos betegségek, fájdalom vagy migrén és asztma kezelésére az ilyen kezelést igénylő emlősökben. Ezt a hatékonyságot az alábbi ki- 80 sérletekkel lehet kimutatni.
A) Receptor-expresszió COS-sejtekben
A klónozott humán neurokinin-1-receptor (NK1R) COS-sejtekben történő tranziens expresszálása céljából a humán NKIR-cDNS-t a pCDM9 expressziós vektorba klónoztuk, melyet a pCDM8-plazmidból (Invitrogen) állítottunk elő olyan módon, hogy az ampicillin-rezisztenciagént (a pBluescript-SK( + )-plazmidból izolálva, 1973-2964. nukleotidok) a plazmid SacII-hasítóhelyére inszertáltuk. A plazmid-DNS 20 pg-jával 10 millió COS-sejtet transzfektáltunk elektroporációval. Az elektroporációt 800 μΐ transzfekciós pufferben végeztük (135 mmol/1 NaCl,
1,2 mmol/1 CaCl?, 1,2 mmol/1 MgCl2, 2,4 mmol/1 K2HPO4, 0,6 mmol/1 KH2PO4, 10 mmol/1 glükóz, 10 mmol HEPES, (pH=7,4)] „IBI GENEZAPPER” (IBI, New Haven, CT) alkalmazásával, 260 V és 950 μΕ érték beállításával. A kötődés vizsgálati eljárás végo rehajtása előtt a sejteket 5 % CO2-atmoszférában, 37 C-on 3 napig inkubáltuk a következő összetételű oldatban: 10 % magzati borjúsavó, 2 mmol/1 glutamin, 100 egység/ml penicillin-sztreptomicin, 90 % DMEM-tápközeg (GIBCO, Grand Island, NY).
B) Stabil expresszió CHO-sejtekben
A klónozott humán NKIR-t stabilan expresszáló sejtvonal előállítása céljából a cDNS-t a pRcCMV-vektorba (Invitrogen) szubklónoztuk. A plazmid-DNS 20 pg-jával CHO-sejteket transzfektáltunk elektroporáció útján. Az elektroporációt „IBI GENEZAPPER” (IBI) alkalmazásával hajtottuk végre 300 V és 950 μΕ értékek beállításával, 800 μΐ transzfekciós pufferben, melyet kiegészítettünk 0,625 mg/ml heringsperma-DNS-sel. A ··· ···· · · • * • ·
- 81 transzfektált sejteket 5 % CO2 atmoszférában 37 C-on CHO-tápközegben inkubáltuk [10 % magzati borjúsavó, 100 egység/ml penicillin-sztreptomicin, 2 mmol/1 glutamin, 1/500 hipoxantin-timidin (ATCC), 90 % IMDM-tápközeg (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)], amíg a kolóniák láthatóvá nem váltak. A kiónokat egymástól elválasztottuk, majd felszaporítottuk. A további felhasználás céljára - például hatóanyagtesztelésre - azt a kiónt választottuk ki, amely a legnagyobb mennyiségben termelte a humán NKIR-t.
C) Kötődésvizsgálati eljárás COS- vagy CHO-sejtek alkalmazásával
A COS- vagy CHO-sejtek által expresszált humán NKl-receptoron a kötődésvizsgálati eljárást I-jelzett P-anyag alkalmazásával hajtottuk végre (125I-SP, DU PONT, Boston, MA) azon az elven, hogy a radioaktívan jelölt ligandumot versenyeztettük a jelöletlen P-anyaggal vagy bármely más jelöletlen ligandummal a humán NKIR-hez történő kötődésért. COS- vagy CHO-sejtek egy sejt vastagságú sejttenyészetét nem enzimes oldat (SPECIALTY MEDIA, Lavalette, NJ) alkalmazásával disszociáltattuk, majd a sejteket megfelelő térfogatú kötőpufferben felszuszpendáltuk (5 0 mmol/1 Tris, pH = 7,5, 5 mmol/1 MnCl2, 150 mmol/1 NaCl, 0,04 mg ml bacitracin, 0,004 mg/ml leupeptin, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mmol/1 foszforamidon) olyan módon, hogy 200 μΐ sejtszuszpenzió körülbelül 10 000 cpm 125I-SP-kötődést eredményezzen (közelítőleg 50 000-200 000 sejt). A kötődésvizsgálati eljárást úgy hajtottuk végre, hogy 200 μΐ sejtszuszpenziót egy olyan reakcióedénybe helyeztünk, amely 20 « · * · • · ·*· • · · · ·· · ·· ···* ·*
- 82 μΐ 1,5-2,5 nm/l-es 125I-SP-oldatot és 20 μΐ jelöletlen P-anyagot vagy valamilyen más vizsgálandó vegyületet tartalmazott. A reakcióedényeket 1 órán át enyhe rázás közben 4 °C-on vagy szobahőmérsékleten inkubáltuk. A megkötődött radioaktivitást a meg nem kötődött radioaktivitástól GF/C-szűrővel (BRANDEL, Gaithersburg, MD) választottuk el, melyet előre megnedvesítettünk 0,1 %-os polietilén-imid-oldattal. A szűrőt 3 ml mosópufferrel mostuk (50 mmol/1 Tris, pH = 7,5, 5 mmol/1 MnCl2, 150 mmol/1 NaCl) három ízben, majd a radioaktivitást gamma-számlálóval mértük.
A humán NKÍR-t expresszáló CHO-sejtekben mérhető a foszfolipáz-C aktiválódása is az NK1R által oly módon, hogy meghatározzuk az inozit-monofoszfát felhalmozódásának mértékét, amely az IP3 degradációs terméke. A CHO-sejteket 12-mélyületű tálcába szélesztettük úgy, hogy mélyületenként 250 000 sejtet helyeztünk a tálcába. Miután a sejteket 4 napig CHO-tápközegben inkubáltuk, a sejteket feltöltöttük 0,025 μθ/ml 3H-miozitollal, egy éjszakán át végzett inkubálással. Az extracelluláris radioaktivitást foszfáttal pufferolt sóoldattal végzett mosással távolítottuk el. A mélyületekbe ezután 0,1 mmol/1 végkoncentrációban LiCl-ot adtunk, vizsgálandó vegyülettel együtt vagy a nélkül, majd az inkubálást 37 C-on 15 percig folytattuk. A humán NK1R aktiválása céljából a mélyületekbe ezután 0,3 nm/1 végkoncentrációban P-anyagot adtunk. A sejteket ezután 37 C-on 30 percig inkubáltuk, majd a tápközeget eltávolítottuk, és a mélyületekbe 0,1 mol/1 sósavat adtunk. A mélyületeket ezután 4 C-on ultrahanggal kezeltük, majd CHCb/metanol eleggyel (1:1) extraháltuk őket. Az extrakciót követően a ·»»» ·«· • ·· ·.· »» ♦ * · · ’ · « * ·«· * »· • · · · · · «* « ·» · »· «»
- 83 vizes fázist egy 1 ml-es Dowex AG 1X8 ioncserélő oszlopra vittük fel. Az oszlopot 0,1 mol/l-es hangyasav-oldattal, majd 0,025 mol/1 ammónium-formiát és 0,1 mol/1 hangyasav elegyével mostuk. Az inozit-monofoszfátot 0,2 mol/1 ammónium-formiát és 0,1 mol/1 hangyasav elegyével eluáltuk, és radioaktivitásának mértékét béta-számlálóval határoztuk meg.
Az (I) általános képletű, az alábbi példákban ismertetett vegyületekről megállapítottuk, hogy kiszorítják a neurokinin-1 receptor radioaktív ligandumát 0,01 nM és 1,0 μΜ koncentráció-tartományban.
A találmány szerinti vegyületek aktivitását a Lei et al. által ismertetett módon is ki lehet mutatni [British J. Pharmacol., 105, 261-262 (1992)].
A találmány szerinti vegyületek hasznosak olyan klinikai állapotok széles körének a megelőzésében és kezelésében, amelyekre a tachikinin, különösen a P-anyag aktivitásának a feleslege jellemző.
Ezek az állapotok az alábbi betegségeket, illetve rendellenességeket foglalhatják magukban: a központi idegrendszer rendellenességei, így szorongás, depresszió, elmezavar és hasadásos elmezavar; neurodegeneratív rendellenességek, így AIDS által okozott elbutulás, öregkori Alzheimer-típu sú elbutulás, Alzheimer-betegség és Down-szindróma; elvelőtlenedési betegségek, így szklerózis multiplex (MS) és izomsorvadásos laterális szklerózis (ALS; Lou Gehrig-féle betegség) és egyéb neuropatológiás rendellenességek, így perifériás idegbántalom, például AIDS által kiváltott idegbántalom, valamint herpesz utáni és egyéb idegbántalmak; légzési betegségek, így krónikus obstruk- 84 tív légúti megbetegedés, bronchopneumonia, krónikus bronchitis, bronchiális görcs és asztma; neurogén gyulladás által befolyásolt légúti betegség; neurogén nyálkiválasztás által jellemzett betegségek, így cisztás fibrózis; a csökkent mirigyelválasztással társult betegségek, ide értve a könnyezést, így a Sjogren-szindróma, a IV. és V. hiperlipoproteinémia, vasraktározási betegség (haemochromatosis), szarkoidózis vagy amiloidózis; gyulladásos betegségek, így gyulladásos bélbetegség, érzékeny bél szindróma, pikkelysömör, kötőszövet-gyulladás, szemgyulladás, oszteoartritisz és reumatoid ízületi gyulladás; allergiák, így ekcéma és orrüreggyulladás; túlérzékenységi rendellenességek, így szömörce; szembetegségek, így kötőhártyagyulladás, tavaszi kötőhártyagyulladás, száraz szem szindróma és hasonlók; bőrbetegségek, így kontakt dermatitisz, sorvadásos bőrgyulladás, csalánkiütés és egyéb ekcémás bőrgyulladások; ödéma, így égési sérülés által okozott ödéma; hozzászokási rendellenességek, így alkoholizmus; stresszel összefüggő szomatikus rendellenességek; reflex szimpatikus disztrófia, így váll/kéz szindróma; kóros lehangoltsággal járó rendellenességek; káros immunológiai reakciók, így átültetett szövetek kilökése és az immunrendszer erősödésével vagy elnyomásával kapcsolatos rendellenességek, így szisztémás lupus erythematosis; gyomor-bélrendszeri (GI) rendellenességek és a gyomor-bélrendszer betegségei, így a zsigerek idegi szabályozásával társult rendellenességek, mint például a fekélyes vastagbélgyulladás, a Crohn-féle betegség és a székletvisszatartási képtelenség, a szédülés és a hányás, ide értve az akut, késleltetett, műtét utáni, késői és várható hányást, például a kemoterápiás kezelés, besugárzás, toxinok, terhesség, a • · · · · · · • ·
- 85 vesztibuláris rendellenesség, székelés, műtét utáni betegség, műtéti gyomor-bélrendszeri elzáródás, csökkent gyomor-bélrendszeri mozgékonyság, zsigeri fájdalom, migrén, opioid fájdalomcsillapítók és a koponyán belüli nyomásban bekövetkezett változások (kivéve a kvaterner sókat) által előidézett hányás; a bélműködés rendellenességei, így a bélkiürülési hiperreflexia; kötőszöveti és kollagén-betegségek, így szkleroderma és eozinofil fascioliasis; értágulás okozta véráramlási rendellenességek és érgörcs-betegségek, így angina, migrén és Reynaud-betegség; és fájdalom vagy fájdalomérzés, például krónikus fájdalom vagy olyan fájdalom, amely az előbb említett állapotoknak tulajdonítható, vagy azokkal társult, különösen a fájdalom átváltása migrénre. A találmány szerinti vegyületek tehát könnyen alkalmazhatók gyógyászati felhasználásra a tachikinin-receptorok, különösen a neurokinin-1 túlzott stimulálásával együttjáró fiziológiai rendellenességek kezelésére és neurokinin-1 antagonistákként a fentebb említett klinikai állapotok szabályozására és kezelésére emlősökben, ide értve az embert is.
A találmány szerinti vegyületek kedvezően felhasználhatók a fenti állapotok kombinációjának a kezelésére is, különösen műtét utáni fájdalom, hányinger és hányás kombinált kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak émelygés vagy hányás kezelésére, ide értve az akut, késleltetett, műtét utáni, késői és várható hányást, így az olyan émelygést és hányást, amelyet például kemoterápiás kezelés, sugárzás, sebészeti beavatkozás, migrén, toxinok, így metabolikus vagy mikrobiális toxinok, vírusos vagy bakteriális fertőzések, terhesség, vesztibuláris rendellenességek, mozgás, mechanikai ingerlés, gyomor• · · · · · *
- 86 és bélrendszeri elzáródás, csökkent gyomor- és bélrendszeri mozgékonyság, zsigeri panaszok, pszichológiai stressz vagy rendellenesség, nagy magasság, súlytalanság, opioid fájdalomcsillapítók, mérgezés - például alkoholfogyasztásból eredő mérgezés - és a koponyán belüli nyomás változásai idéznek elő. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak antineoplasztikus (citotoxikus) hatóanyagok által kiváltott émelygés kezelésére, ide értve a rák kemoterápiás gyógyításában rendszeresen használt vegyületek által kiváltott émelygést is.
Az ilyen kemoterápiás hatóanyagok példáiként megemlítjük az alkilezőszereket, például a nitrogén-mustárokat, az etilén-imin-vegyületeket, az alkilszulfonátokat és az alkilező hatású egyéb vegyületeket, így a nitrozo-karbamidokat, a ciszplatint és a dakarbazint; az antimetabolitokat, például a folsavat, a purint vagy a pirimidin-antagonistákat; az osztódásgátló anyagokat, például a vinka-alkaloidokat és a podofillotoxin származékait; és a citotoxikus antibiotikumokat.
A kemoterápiás hatóanyagok sajátos példáit ismerteti például D. J. Stewart a Nausea and Vomiting. Recent Research and Clinical Advances (Émelygés és hányás: újabb kutatási és klinikai eredmények) című könyvében [kiadó: J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), 177-203. oldal, különösen a 188. oldal]. Általánosan használt kemoterápiás szerek közé tartozik a ciszplatin, a dakarbazin (DTIC), a daktinomicin, a mechlorethamin (nitrogén-mustár), a streptozocin, a ciklofoszfamid, a carmustin (BCNU), a lomustin (CCNU), a doxorubicin (adriamicin), a daunorubicin, a prokarbazin, a mitomicin, a citarabin, az etopozid, a metotrexát, az 5-fluor-uracil, a • · · ·
- 87 vinblasztin, a vinkrisztin, a bleomicin és a klorambucil [R.J. Grállá et al., Cancer Treatment Reports, 68 (1), 163-172 (1984)].
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a sugárzás által előidézett hányás kezelésére is, ide értve a besugárzásos terápiát, így a rákkezelésben használt besugárzást vagy a sugárzásbetegséget is, továbbá a műtét utáni émelygés és hányás kezelését.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek megelőzésére vagy kezelésére is, amilyenek a szorongás, az elmebaj és a hasadásos elmezavar; a neurodegeneratív rendellenességek, így az öregkori (Alzheimer-típusú) elbutulás, az Alzheimer-kór és a Down-szindróma; a légzési betegségek, különösen a fokozott nyálelválasztással társuló betegségek, így a krónikus obstruktív légúti betegség, a broncho-pneumonia, a krónikus bronchitis, a cisztás fibrózis és az asztma, valamint a bronchiális görcs; a gyulladásos betegségek, így a gyulladásos bélbetegség, az oszteoartritisz és a reumatoid ízületi gyulladás; a káros immunológiai reakciók, így az átültetett szövetek kilökése, a gyomor- és bélrendszeri (GI) rendellenességek és a gyomor- és bélrendszer betegségei, így a zsigerek neuronális szabályozásával kapcsolatos rendellenességek, mint a fekélyes vastagbélgyulladás, a Crohn-betegség és a székletvisszatartási képtelenség; az értágulat által okozott véráramlási rendellenességek; és a fájdalom vagy fájdalomérzés, például a fentebb felsorolt állapotok bármelyikével társult vagy bármelyiknek tulajdonítható fájdalom, vagy a fájdalom átváltása migrénbe (mind megelőző, mind akut kezelés).
• · · · · • · · · · *
- 88 Kalciumcsatorna-blokkoló hatóanyagokként egyes, találmány szerinti vegyületek hasznosak olyan klinikai állapotok megelőző kezelésében, amelyek a kalciumionoknak a sejtek plazmamembránján való áthaladásának gátlásával függenek össze. Ezek a szív- és az érrendszer betegségei és rendellenességei, így az angina pectoris, a miokardiális infarktus, a szabálytalan szívverés, a szívtúltengés, a szívérgörcs, a magas vérnyomás, az agyi érgörcs és egyéb iszkémiás betegségek. Emellett a találmány szerinti vegyületek arra is képesek, hogy csökkentsék a szemen belüli megnövekedett nyomást, amikor helyileg adagolják őket oldatban a magas vérnyomású szemre megfelelő szemészeti hordozóval készített oldatban. Ezek a vegyületek előnyösen felhasználhatók tumoros sejtek gyógyszer-rezisztenciájának a megfordítására is azáltal, hogy növelik a kemoterápiás szerek hatékonyságát. Emellett a vegyületek a rovarok agymembránjaiban képesek blokkolni a kalciumcsatornákat, és így inszekticidekként is felhasználhatók.
A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak fájdalmak vagy fájdalomérzés és/vagy gyulladás és azokkal társult rendellenességek kezelésében, így például idegbántalom, mint diabeteszes vagy perifériás idegbántalom és kemoterápiás kezelés által előidézett idegbántalom; herpesz utáni és egyéb idegfájdalmak; asztma, oszteoartritisz; reumatoid ízületi gyulladás; és különösen migrén kezelésére. A találmány szerinti vegyületek igen kedvezően felhasználhatók olyan betegségek kezelésére is, amelyekre a neurogén nyálelválasztás jellemző, különösen a cisztás fibrózis kezelésére.
Bizonyos állapotok kezelésekor kívánatos lehet a találmány
- 89 szerinti vegyületeket egyéb, gyógyászatilag hatékony anyagokkal együtt alkalmazni. Például a találmány szerinti vegyület egy másik gyógyászatilag hatékony anyaggal együtt mint kombinált készítmény alkalmazható egyidejűleg, külön vagy váltakozva egymást követően hányás megszüntetésére. Az ilyen kombinált készítmények például ikercsomagolás alakjában használhatók. Egy előnyös kombináció egy találmány szerinti vegyületet egy fentebb ismertetett kemoterápiás hatóanyaggal, így egy alkilezőszerrel, antimetabolittal, mitotikus inhibitorral vagy citotoxikus antibiotikummal együtt tartalmaz. Általában megfelelnek az ilyen kombinációkban való felhasználáshoz az ismert terápiás szerek általánosan használt adagolási formái.
A találmány szerinti vegyületek hasonló módon használhatók fel a légzési betegségek, így az asztma kezelésére egy hörgőtágító vegyülettel, így egy p2-adrenerg receptor agonistával vagy egy tachikinin-antagonistával együtt, amely neurokinin-2-receptorként hat. Megfelelő p2-adrenerg receptor agonisták a következők: bambuterol (4 419 364 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Draco cég számára engedélyeztek 1983. 06. 12-én); a bitolterol-mezilát (4 138 581 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Sterling cég számára engedélyeztek 1979. 06. 02-án); brosaterol (4 276 299 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Zambon cég számára 1981. 06. 30-án engedélyeztek; és a 4 520 200 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Zambon cég számára 1985. 05. 28-án engedélyeztek); a carbuterol (3 763 232 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Smith Kline cég számára 1973. október 2- 90 -án engedélyeztek); a clenbuterol (3 536 712 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Boehringer Ingelheim cég számára 1970. október 27-én engedélyeztek); a cimaterol (4 407 819 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet az American Cyanamid cég számára 1983. október 4-én engedélyeztek); a docarpamin (4 228 183 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Tanabe cég számára 1980. október 14-én engedélyeztek); a dopexamin (4 645 768 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Fisons cég számára 1987. február 24-én engedélyeztek); a formoterol (3 994 974 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Yamanouchi cég számára 1976. november 30-án engedélyeztek); a mabuterol (4 119 710 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Boehringer Ingelheim cég számára 1978. október 10-én engedélyeztek); a pirbuterol-hidroklorid (3 700 681 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Pfizer cég számára 1972. október 24-én engedélyeztek); a procaterol-hidroklorid (4 026 897 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet az Otsuka cég számára 1977. május 31-én engedélyeztek); a ritodrin-hidroklorid (3 410 944 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a North American Philips cég számára 1968. november 12-én engedélyeztek); vagy a salmeterol (4 992 474 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Glaxo cég számára 1991. február 21-én és az 5 091 422 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom, amelyet a Glaxo cég számára 1992. február 25-én engedélyeztek).
A találmány szerinti vegyületek egy olyan tachikinin-antagonistával együtt is felhasználhatók, amely neurokinin-2-receptorként hat, vagy olyan tachikinin-receptor antagonistával együtt, amely mind neurokinin-1, mind neurokinin-2 receptorként hat, olyan állapotok kezelésére, amelyek mind neurokinin-1, mind neurokinin-2 antagonizmust kívánnak meg, ide értve az alábbi betegségeket vagy rendellenességeket: a hörgők összehúzódásával kapcsolatos rendellenességek és/vagy plazma-extravazáció a légutakban, így az asztma, a krónikus bronchitis, a légúti betegség vagy a cisztás fibrózis; idegbántalom, így diabeteszes vagy perifériás idegbántalom és kemoterápiás kezelés által előidézett idegbántalom; oszteoartritisz; reumatoid ízületi gyulladás; és migrén.
A találmány szerinti vegyületek leukotrién-antagonistával együtt is felhasználhatók, így például leukotrién D4 antagonistával, amilyeneket ismertet például a 480 717 számú, 1992. április 15-én publikált európai közrebocsátási irat; a 604 1 14 számú, 1994 júniusában publikált európai közrebocsátási irat; az 1993. december 14-én engedélyezett, 5 270 324 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom; és az 1989. augusztus 22-én engedélyezett, 4 859 692 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom. Ez a kombináció különösen hasznos a légzőrendszer betegségeinek, így az asztmának, a krónikus bronchitisnek és a köhögésnek a kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek ezenkívül felhasználhatók egy kortikoszteroiddal kombinálva is, így dexametazonnal, kenaloggal, arisztokorttal, nazaliddal, preferiddel, benekorténnel vagy egyéb ilyen anyagokkal együtt, amelyeket a 2 789 1 18
- 92 számú, 2 990 401 számú, 3 048 581 számú, 3 126 375 számú, 3 929 768 számú, 3 996 359 számú, 3 928 326 számú és a
749 712 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek.
A találmány szerinti vegyületek hányás megelőzésére vagy kezelésére felhasználhatók egyéb hányás elleni hatóanyagokkal, különösen 5HT3 receptor antagonistákkal együtt is, amilyenek az ondanszetron, a graniszetron, a tropiszetron, a dekadron és a zatiszetron, vagy GABAg receptor agonistákkal együtt, amilyen a baklofén. Hasonlóképpen a találmány szerinti vegyületek a migrén megelőzésére vagy kezelésére is felhasználhatók egyéb migrénellenes hatóanyagokkal, így ergotaminokkal vagy 5HT] agonistákkal, különösen szumatriptánnal együtt.
Hasonlóképpen, a találmány szerinti vegyületek a fájdalom iránti fokozott viselkedési érzékenység (hiperalgézia) kezelésére is felhasználhatók egy N-metil-D-aszpartát (NMDA) antagonistával, így dizocilpinnel együtt. Az alsó húgyúti traktusban fellépő gyulladásos állapotok, különösen a hólyaghurut megelőzésére vagy kezelésére is felhasználhatók a találmány szerinti vegyületek egy gyulladásgátló hatóanyaggal, így például egy bradikinin-receptor antagonistával együtt. A találmány szerinti vegyületek és a másik, gyógyászatilag hatékony anyag egyidejűleg, egymást követően vagy kombináltan adagolható a betegnek.
A fentebb említett klinikai tünetek kezelésében a találmány szerinti vegyületeket kompozíciókban, így tablettákban, kapszulákban vagy elixírekben adagolhatjuk szájon át, végbélkúpok alakjában rektálisan, steril oldatokban vagy szuszpenziókban parenterálisan vagy intramuszkulárisan.
- 93 A találmány szerinti gyógyászati kompozíciókat gyógyászati készítmény alakjában használhatjuk, például szilárd, félszilárd vagy folyékony alakban, amely egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaz hatóanyagként, külső, belső vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen hordozóval vagy adalékanyaggal összekeverve. A hatóanyagot elegyíthetjük például a szokásos nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható olyan hordozóanyagokkal együtt, amelyek alkalmasak tabletták, labdacsok, kapszulák, végbélkúpok, oldatok, emulziók, szuszpenziók és hasonló készítmények előállítására. A felhasználható hordozók közül megemlítjük az alábbiakat: víz, glükóz, laktóz, akácmézga, zselatin, mannit, keményítőpaszta, magnézium-triszilikát, talkum, kukoricakeményítő, keratin, kolloid szilícium-dioxid, burgonyakeményítő, karbamid és egyéb olyan anyagok, amelyek alkalmasak szilárd, félszilárd vagy folyékony alakú készítmények gyártására. Emellett felhasználhatunk még segédanyagokat, stabilizáló-, sűrítő- és színezőanyagokat, valamint illatanyagokat. A hatóanyagot olyan mennyiségben iktatjuk a gyógyászati készítménybe, amely elegendő ahhoz, hogy a betegség lefolyásában vagy állapotában a kívánt hatást idézze elő.
Szilárd kompozíciók, így tabletták készítéséhez a hatóanyagot egy gyógyászati hordozóval elegyítjük; ilyen célra megfelelnek a szokásos tablettázószerek, így a kukoricakeményítő, laktóz, szacharóz, szorbit, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, dikalcium-foszfát, mézgák és egyéb gyógyászati hígítóanyagok, például víz, amelyek segítségével olyan szilárd előformált kompozíció készíthető, amely a találmány szerinti vegyület vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező sójának ho- 94 mogén elegyét tartalmazza. Amikor ezekre az előformázott kompozíciókra mint homogén elegyekre utalunk, a homogenitás kifejezéssel azt kívánjuk kifejezni, hogy a hatóanyag a kompozícióban egyenletesen van diszpergálva úgy, hogy a kompozíció egyenletesen osztható egyformán hatásos egységdózis-alakokra, így tablettákra, pirulákra és kapszulákra. Ezt a szilárd előformázott kompozíciót azután elosztjuk a fentebb leírt típusú egységdózis-alakokra, amelyek a találmány szerinti hatóanyagból 0,1 mg-tól mintegy 500 mg-ig terjedő mennyiséget tartalmaznak. Az új kompozíciókból készített tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk vagy egyéb módon kezelhetjük annak érdekében, hogy olyan dózisformát kapjunk, amely a nyújtott hatás előnyét biztosítja. Például a tabletta vagy pirula egy belső dóziskomponenst és egy külső dóziskomponenst tartalmazhat, ahol az utóbbi az előbbinek a burkolataként lehet jelen. A két komponenst egy belső réteggel is el lehet választani, amely megakadályozza a gyomorban való elbomlást, és így lehetővé teszi, hogy a belső komponens érintetlenül jusson be a nyombélbe, vagy hogy késleltetve szabaduljon fel. Ilyen belső réteg vagy bevonat céljára számos anyag használható fel, így például különböző polimer savak sellakkal, cetil-alkohollal, cellulóz-acetáttal és hasonlókkal képezett elegyei.
Azok a folyékony formák, amelyekben a találmány szerinti új kompozíciók elkészíthetők, orális adagolás vagy injektálással való adagolás céljára vizes oldatok, célszerűen ízesített szirupok, vizes vagy olajos szuszpenziók, valamint ehető olajokkal, így gyapotmagolajjal, szezámolajjal, kókuszolajjal vagy mogyoróolajjal ízesített emulziók, valamint elixírek és hasonló gyó«··« ··*>· · ·
- 95 gyászati készítmények lehetnek. Megfelelő diszpergáló- vagy szuszpendálószerek vizes szuszpenziók számára szintetikus és természetes mézgák, így tragakantum, akácmézga, alginát, dextrán, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon vagy zselatin lehet.
Víz hozzáadásával vizes szuszpenzió előállítására alkalmas, diszpergálható porok és szemcsék szolgáltatják a hatóanyagot diszpergálószerrel vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több konzerválószerrel együtt. Megfelelő diszpergálóvagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek a fentebb már említettek lehetek. Felhasználhatunk további adalékanyagokat is, például édesítő-, ízesítő- és színezőanyagokat.
A belégzésre vagy beszippantásra szolgáló kompozíciók gyógyászatilag elfogadható vizes vagy szerves oldószerekkel vagy ezek elegyeivel készített oldatok és szuszpenziók, valamint porok lehetnek. A folyékony vagy szilárd kompozíciók gyógyászatilag elfogadható, fentebb ismertetett adalékanyagokat tartalmazhatnak. A kompozíciókat előnyösen szájon át vagy az orron keresztül belélegeztetve adagoljuk lokális vagy szisztémás hatás céljából. A kompozíciókat előnyösen gyógyászatilag elfogadható steril oldószerekben, inért gázok felhasználásával köddé alakíthatjuk. Az ilyen, köddé alakított oldatokat közvetlenül be lehet lélegezni a ködképző készülék segítségével, vagy pedig a ködképző készüléket maszkhoz, sátorhoz vagy pozitív nyomás alatt megszakítva működő lélegeztetőgéphez lehet csatlakoztatni. Oldat-, szuszpenzió- vagy porkompozíciókat előnyösen szájon vagy orron át lehet adagolni olyan készülékekből, amelyek a készítményt megfelelő módon adagolják.
• <9 • *«
- 96 A fentebb említett klinikai állapotok és betegségek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket orálisan, helyileg, parenterálisan, belégzés útján vagy rektálisan lehet adagolni olyan egységdózisok alakjában, amelyek a szokásos nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozókat, segédanyagokat és adalékanyagokat tartalmazzák. Az itt említett parenterális kifejezés bőr alá beadott injekciókra, intravénás, intramuszkuláris, intrasternális injektálási vagy infúziós technikákra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek az ilyen kezelésre rászoruló betegeknek (állatoknak és embereknek) olyan dózisokban adagolhatok, amelyek optimális gyógyászati hatékonyságot biztosítanak. A dózis betegről-betegre változhat, a betegség természetétől és súlyosságától, a beteg súlyától, különleges diétájától, az egyidejű gyógyszerezéstől és egyéb tényezőktől függően, amelyeket egy szakember ismer.
A tachikininek túlzott mennyiségével társult állapotok kezelésekor a megfelelő adagolási szint általában mintegy 0,001 - 50 mg lehet a beteg 1 kg testsúlyára vonatkoztatva naponként, és ezt az adagot egyetlen vagy több dózisban adagolhatjuk. Az adagolási szint előnyösen mintegy 0,01 - mintegy 25 mg/kg naponként; előnyösebben mintegy 0,05 - mintegy 10 mg/kg naponként. Például a fájdalomérzékelés neurotranszmissziójával járó állapotok kezelésében a megfelelő dózisszint naponta mintegy 0,001 - 25 mg/kg, előnyösen mintegy 0,05 - 10 mg/kg, és különösen előnyösen mintegy 0,1 - 5 mg/kg. A vegyületet naponta 1 - 4-szer adagolhatjuk, előnyösen naponta egyszer vagy kétszer. Hányásnak injektálható oldattal végzett kezelésekor a megfelelő dózisszint mintegy 0,001 - 10 mg/kg, előnyösen mintegy
- 97 0,005 - 5 mg/kg, és különösen előnyösen mintegy 0,05 - 5 mg/kg. A vegyületet naponta 1 - 4-szer adagolhatjuk, előnyösen naponta egyszer vagy kétszer.
A találmány szerinti vegyületek különböző előállítási módszereit az alábbi reakcióvázlatokon és példákban ismertetjük, ahol R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, A, Β, ρ, Y és Z jelentése a fenti.
A REAKCIÓVÁZLATOKON ÉS PÉLDÁKBAN HASZNÁLT RÖVIDÍTÉSEK
1. táblázat
Reagensek
Et3N ph3p
TFA
NaOEt
DCC
DCU
CDI
MCPBA
DBU
Cbz-Cl
ACE-CI iPR2NEt vagy DIEA
NHS
DIBAL trietil-amin trifenil-foszfin trifluor-ecetsav nátrium-etoxid
N,N'-diciklohexil-karbodiimid
N,N'-diciklohexil-karbamid l,l'-karbonil-diimidazolo m-klór-perbenzoesav l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én benzil-klór-hangyasav alfa-klór-etil-klór hangyasav
N,N-diizopropil-etil-amin
N-hidroxi-szukcinimid diizobutil-alumínium-hidrid
Me2SO4 dimetil-szulfát
HOBt 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát
EDAC l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid-hidroklorid
Oldószerek:
DMF dimetil-formamid
THF tetrahidrofurán
MeOH metanol
EtOH etanol
AmOH n-amil-alkohol
AcOH ecetsav
MeCN acetonitril
DMSO dimetil-szulfoxid
Egyéb rövidítések:
Ph fenil
Ar aril
Me metil
Et etil
iPr izopropil
Am n-amil
Cbz karbobenzil-oxi (benzil-oxi-karbonil)
BOC terc-butoxi-karbonil
PTC fázisátvivő katalizátor
cat. katalitikus
FAB-MS gyors atombombázásos tömegspektrometria
rt szobahőmérséklet
LG kilépő csoport (Cl, Br, I, OTs, OMs, OTf
stb.)
br széles
Az 1.-15. reakció vázlatot rajzon mutatjuk be.
Az olyan, találmány szerinti vegyületeket, amelyekben Y =
O, az 1. reakcióvázlaton bemutatott általános úton állíthatjuk elő. így az (I) általános képletü szubsztituált alfa-bróm-fenil- 99 -acetaldehid-dimetil-acetált (amelyet Jacobs módszerével állítottunk elő; Journal of the American Chemical Society, 75, 5500 (1953)] átalakíthatjuk a (II) általános képletű dibenzil-acetállá olyan módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet és kis fölöslegben benzil-alkoholt egy savas katalizátor jelenlétében keverünk metanol egyidejű eltávolítása közben. Egy szubsztituált amino-alkohol benzil-bromiddal végzett alkilezése a (III) általános képletű N-alkil-amino-alkoholhoz vezet; királis amino-alkohol alkalmazása diasztereomerek képződéséhez vezet, és ezeket ebben a lépésben (vagy egy későbbi lépésben) elkülöníthetjük szokásos kromatográfiás módszerekkel. A (III) általános képletű vegyület N-alkilezése vagy N-acilezése a (IV) általános képletű dialkil- vagy acil/alkil-amino-alkoholhoz vezet, amelyben az A-B csoport védőcsoportként szolgálhat, vagy pedig felhasználható vagy átalakítható olyan szubsztituensként vagy szubsztituenssé, amely jelen van a céltermékben. Ciklizálás útján az (V) általános képletű szubsztituált morfolint kapjuk olyan módon, hogy a (IV) általános képletű vegyület oldatát és egy savas katalizátort melegítünk. Az (V) általános képletű diasztereomerek szokásos kromatográfiás módszerekkel különíthetők el. Ha A-B egy védőcsoport, az eltávolítható a szokásos módszerekkel (Greene, T.W. és Wuts, P.G.M.: Protective Groups in Organic Synthesis (Védöcsoportok szerves szintézisekben), 2. kiadás, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991). Ha az (I) - (V) reakciósorozat enantiomerek képződéséhez vezet, ezeket olyan módon lehet rezolválni, hogy az (V) általános képletű vegyületet alkilezzük vagy acilezzük egy királis segédanyaggal, az így képződött diasztereomereket elkülönítjük ismert
100 kromatográfiás módszerekkel, és a királis segédanyagot eltávolítjuk, így az (V) enantiomereket kapva. Egy másik módszer szerint az (V) általános képletű diasztereomereket frakcionált kristályosítással különíthetjük el az (V) képletű vegyület egy királis szerves savval képzett diasztereomer sóinak megfelelő oldószerrel képzett oldatából.
Olyan, találmány szerinti vegyületeket, amelyekben Y = CH2, a 2. reakcióvázlaton bemutatott általános módon állíthatjuk elő. így a (VI) általános képletű védett fenil-glicin-N-metoxi-N-metil-amidját [előállítva a vegyes anhidriden keresztül a karbonsavból Rapoport eljárásával; Journal of Organic Chemistry, 50, 3972 (1985)], felhasználhatjuk metil-dietil-foszfonát lítium-enolátjának az acilezésére, ami által a (VII) általános képletű ketofoszfonátot kapjuk. A (VII) általános képletű vegyület nátriumsóját egy megfelelően szubsztituált benzaldehiddel kondenzálva a (VIII) általános képletű α,β-telítetlen ketont kapjuk. E ketont redukálva és eltávolítva a t-butil-karbamát védőcsoportot, a (IX) amino-alkoholt kaphatjuk; az esetleg képződő diasztereomereket ebben a lépésben (vagy egy későbbi lépésben) elkülöníthetjük szokásos kromatográfiás módszerekkel. A (IX) általános képletű vegyület Williamson-féle éterezését szubsztituált klór-acetáttal végezve, majd melegítést alkalmazva a (X) általános képletű morfolinont kaphatjuk. A kettős kötés és az amid-karbonil redukálását közvetlenül végezhetjük, és így a (XI) általános képletű szubsztituált morfolint kapjuk. Ha a (VI) - (XI) reakciósorozat enantiomerek képződéséhez vezet, azokat rezolválhatjuk a (XI) általános képletű vegyület (A-B = H) királis segédanyaggal végzett alkilezése vagy acilezése, az így képződött
- 101 diasztereomerek ismert kromatográfiás módszerekkel végzett elkülönítése és a királis segédanyag eltávolítása útján; így a (XI) általános képletű enantiomereket kapjuk. Egy másik módszer szerint a (XI) általános képletű diasztereomereket frakcionált kristályosítással különíthetjük el a (XI) általános képletű vegyületből királis szerves savval képzett diasztereomer sók megfelelő oldószerből végzett frakcionált kristályosításával. Ha azt kívánjuk, hogy A-B H-tól eltérő legyen, a (XI) általános képletű vegyület morfolin-nitrogénjét funkciós csoporttá alakíthatjuk, szekunder aminok szokásos alkilezési vagy acilezési módszerével. Ha azt kívánjuk, hogy R2 H-tól eltérő legyen, a (X) általános képletű morfolinont karbinol-karbamáttá (A-B = RO2C, R = OH) alakíthatjuk át, vagyis egy olyan közbenső termékké, amely alkilezhető és lehetővé teszi az R szubsztituens változtatását.
Azok a találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y = O, a 3. reakcióvázlaton bemutatott általános módszerrel is előállíthatók. így a megfelelően szubsztituált a-bróm-acetaldehid-dimetil-acetált [előállítva Jacobs módszerével; Journal of the American Chemical Society 75, 5500 (1953)] olyan módon alakíthatjuk át acetállá, hogy keverés közben a megfelelő alkohol csekély feleslegével reagáltatjuk egy savas katalizátor jelenlétében, metanol egyidejű eltávolításával. Egy szubsztituált amino-alkoholnak egy bromiddal végzett alkilezése N-alkil-amino-alkoholhoz vezet; egy királis amino-alkohol használata diasztereomerek képződését eredményezi, és ezek ebben (vagy egy későbbi) lépésben szokásos kromatográfiás módszerekkel elkülöníthetők. N-alkilezés vagy N-acilezés olyan dialkilvagy acil/alkil-amino-alkoholt szolgáltathat, amelyben az A-B
- 102 csoport védőcsoportként szolgálhat, vagy pedig felhasználható a célvegyület szubsztituenseként vagy átalakítható annak szubsztituensévé. Szubsztituált morfolinná való ciklizálás olyan módon hajtható végre, hogy egy oldatot egy savas katalizátorral melegítünk. Az így kialakítható diasztereomereket a szokásos kromatográfiás módszerekkel különíthetjük el. Ha A-B egy védőcsoport, a szokásos módszerekkel távolíthatjuk el [Greene T.W. és Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok szerves szintézisekben), 2. kiadás, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991], Ha az ilyen vegyületek előállítása enantiomerek képződéséhez vezet, azokat olyan módon rezolválhatjuk, hogy a végterméket (A-B = H) egy királis segédanyaggal alkilezzük vagy acilezzük, az így képződött diasztereomereket ismert kromatográfiás módszerekkel elkülönítjük, és a királis segédanyagot eltávolítjuk; ilyen módon a kívánt enantiomereket kapjuk. Egy másik módszer szerint a diasztereomereket frakcionált kristályosítással különíthetjük el egy királis szerves savval képzett diasztereomer sók megfelelő oldószeréből.
Az enantiomerek szempontjából tiszta szubsztituált morfolinok szintézisének egyik módszerét a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az enantiomerek szempontjából tiszta fenil-glicin N-benzil-származékként való védelme, majd 1,2-dibróm-etán-származékkal végzett kettős alkilezése a morfolinonhoz vezet. Egy aktív hidrid reagenssel, így diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, lítium-tri(szek-butil)-bór-hidriddel (L-Selectride ) vagy egyéb redukálószerekkel végzett redukció főleg a 2,3-transz-morfolin-származékokhoz vezet. Az alkohol
103 alkilezése, a nitrogénen levő védőcsoport eltávolítása [például egy palládiumos hidrogénező katalizátorral vagy 1-klór-etil-kloroformáttal [Olofson, J. Org. Chem., 2081 és 2795 (1984)] és a nitrogén alkilezése (ahol az A-B-CH2- vagy A-B-CHO csoportokként megfelelően definiált A-B van jelen) a 2,3-transz-vegyületeket eredményezi.
Enantiomerek szempontjából tiszta 2,3-cisz-morfolin-származékok egyik előállítási módszerét az 5. reakcióvázlaton szemléltetjük. Az első lépésben a megfelelő benzil-alkohol (különösen olyan benzil-alkoholok, amelyek elektronszívó csoportokkal, így -NO,, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3 stb. csoportokkal vannak szubsztituálva) trifluor-metánszulfonát-észterré alakítását egy nem reakcióképes bázis jelenlétében, közömbös oldószerben végezzük. Egyéb kilépő csoportokat, így jodidot, mezilátot, tozilátot, p-nitro-fenil-szulfonátot és hasonlókat is alkalmazhatunk. Megfelelő bázisok a 2,6-di-t-butil-piridin, a
2,6-di-t-butil-4-metil-piridin, a diizopropil-etil-amin, a kálium-karbonát, a nátrium-karbonát és hasonlók. Megfelelő oldószerek a toluol, a hexánok, a benzol, a szén-tetraklorid, a diklór-metán, a kloroform, a diklór-etán és hasonlók, valamint azok elegyei. A triflát leszűrt oldatát ezután hozzáadjuk egy olyan közbenső termék oldatához, amely úgy képződik, hogy a morfolinont egy aktív hidrid reagenssel, így diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium- al um í n i u m- h i d r i d d e 1 vagy lítium-tri(szek-butil)-bór-hidriddel (L-Selectride®) érintkeztetjük alacsony hőmérsékleten, előnyösen -78 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet néhány órán át ezen az alacsony hőmérsékleten tartjuk, majd feldolgozzuk és megtisztítjuk. így főleg 2,3-cisz-szubsztituált
- 104 termékeket kapunk, amelyeket az 5. reakcióvázlaton bemutatott módon alakíthatunk át végtermékekké.
A fenilgyűrűn szubsztituált, enantiomerek szempontjából tiszta fenil-glicineket a 6. reakció vázlaton bemutatott módon állíthatunk elő [D.A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 112, 4011 (1990)].
Az A-B-CH2-LG (ahol LG egy megfelelően kiválasztott kilépő csoportot jelent) képletű, a 4. és az 5. reakcióvázlaton felhasznált nitrogén-alkilező vegyületek előállítására szolgáló módszerek ismert irodalmi módszereken alapszanak [amikor A-B = 3-(l,2,4-triazolil)-csoport vagy 5-(l,2,4-triazol-3-on)-il-csoport és LG = Cl, lásd Yanagisawa I., Hirata Y. és Ishii Y., Journal of Medicinái Chemistry 27, 849 (1984); amikor A-B = 4-[(2H)-imidazolo-2-on)-il-csoport vagy 5-[4-etoxi-karbonil-(2H)-imidazolo-2-on]-il-csoport és X = Br, lásd Ducschinsky, R. és Dolan, L.A., Journal of the American Chemical Society ~0, 657 (1948)].
Olyan, enantiomerek szempontjából tiszta 2,3-cisz-morfolinon-származékok előállításának egyik módszerét, amelyek a C2 benzil-éter α-helyzetében vannak szubsztituálva, a 7. reakcióvázlaton mutatjuk be. így egy szubsztituált 2-morfolinont (amelyet a 4. reakcióvázlat szerinti módon állítottunk elő) egy aktív hidrid reagenssel, így diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel vagy lítium-tri(szek-butil)-bór-hidriddel reagáltatunk, és az így kapott közbenső terméket egy szubsztituált benzoil-halogeniddel, -anhidriddel vagy egyéb aktivált acil-átvivő reagenssel reagáltatunk. Vizes feldolgozás után a 7. reakcióvázlaton bemutatott 2-benzoil-oxi-vegyületet kapjuk. Ezt • · · • Λ ·
- 105 a vegyületet a megfelelő enol-éterré úgy alakítjuk át, hogy egy titánium-ilid-et használunk, amelyet olyan reagensekből állítunk elő, mint a g-klór-^i-metilén-[bi sz(cikl opentadi enil)-t itánium]-dimetil-alumínium [Tebbe-reagens; Tebbe F.N., Parshall G.W. és Reddy G.S., Journal of the American Society, 100, 361 1 (1978)], a dimetil-titanocén [Petasis, N.A. és Bzowej, E.I., Journal of the American Chemical Society, 112, 6392 (1990)] vagy az a reagens, amelyet úgy állítunk elő, hogy 1,1-dibróm-alkánokat cinkkel és titán-tetrakloriddal redukálunk Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-etilén-diamin jelenlétében [Takai K. et al., Journal of Organic Chemistry, 52, 4412 (1987)]. Az így kapott enol-étert telített analógjává redukáljuk egy ródium alapú katalizátor, így alumíniumra vagy szénre felvitt ródium jelenlétében; ha szükség van a morfolin-nitrogénen levő N-benzilcsoport egyidejű eltávolítására, a hidrogénezést szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Ha ebben a lépésben diasztereomereket kapunk, azokat kromatográfiás módszerekkel vagy a diasztereomer elegy átkristályosításával különíthetjük el. Az így kapott morfolinoknak a végtermékekké való átalakítását a 4. és 5. reakcióvázlat kapcsán leírt módszerekhez hasonló módon végezhetjük.
A 8. reakcióvázlaton mutatunk be olyan módszereket, amelyekkel a találmány szerinti morfolin-származékok C-3-as fenilgyűrűjének szubsztitúcióját vagy megváltoztatását végezhetjük el. így egy szubsztituált morfolin előállítását a 4., 5. vagy 7. reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatunk elő enantiomerek szempontjából tiszta, benzil-oxi-szubsztituenssel rendelkező aril-glicinből [amelyet a szakirodalomban leírt módon állítha106 tünk elő (például L-p-benzil-oxi-fenil-glicint Kamiya et al. módszerével: Tetrahedron, 35, 323 (1979) vagy a 6. reakció vázlaton bemutatott módszerekkel], A benzil-éter hidrogenolízissel végzett szelektív felhasítása vagy nem-szelektív hidrogenolízise, majd a 8. reakcióvázlaton bemutatott szintézislépések megfelelően védett fenol-típusú közbenső terméket eredményezhetnek. A fenolt a megfelelő aril-trifláttá alakíthatjuk át (a bemutatott módon, vagy pedig N-fenil-trifluor-metánszulfon-imidet használva egy tercier-amin bázis jelenlétében metilén-kloridban), és a triflátot a kívánt funkciós csoporttá alakíthatjuk a Ritter által leírt, palládium- vagy nikkel-katalizátort használó módszerekkel [Synthesis, 735 (1993) és az ebben a cikkben leírt hivatkozások]. A kívánt végtermékké való átalakítást a 4. vagy 5. reakcióvázlaton ismertetett módon végezhetjük.
A fentebb ismertetett módon előállított anyavegyületeket azok elővegyületeivé alkilezéssel, acilezéssel, foszforilezéssel vagy szulfonilezéssel alakíthatjuk át (ahol az anyavegyületek a fentebb meghatározott -X szubsztituenssel rendelkeznek) az itt említett általános eljárásokkal vagy azok megfelelő módosításaival.
Miként a 9. reakció vázlaton bemutatjuk, például egy triazolont vagy imidazolont tartalmazó tachikinin antagonista kezelése egy megfelelő bázissal, így n-butil-lítiummal, nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, lítium-hexametil-diszilaziddal, nátrium-hexametil-diszilaziddal, kálium-hexametil-diszilaziddal vagy lítium-diizopropil-amiddal tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, majd egy megfelelő foszforil-átvivő reagens, például tetrabenzil-pirofoszfát, dibenzil-foszfokloridát vagy dibenzil-foszfofluori107 dát hozzáadása védett foszforilcsoporttal rendelkező közbenső terméket eredményez. Tisztítás, például szilícium-dioxid-géllel végzett gravitációs kromatografálás vagy fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával végzett tisztítás után a dibenzil-észtert a kívánt termékké alakíthatjuk hidrogenolízissel, például hidrogéngázzal szénre felvitt palládium jelenlétében, és megfelelő sóképző anyag, így nátrium-hidrogén-karbonát (a foszfor-amidát termék dinátriumsójának az előállításához) vagy kálium-hidrogén-karbonát (a termék dikáliumsójának az előállításához) két ekvivalensének a jelenlétében. A terméket kristályosítással, vagy pedig rendes vagy fordított fázisú kromatografálással tisztíthatjuk.
Miként a 10. reakcióvázlaton ábrázoltuk, például egy triazolont vagy imidazolont tartalmazó tachikinin antagonistának megfelelő bázissal, így diizopropil-etil-aminnal, 2,6-dimetil-piridinnel vagy trietil-aminnal és 1-klór-etil-etil-karbonáttal (ahol R jelentése etilcsoport, -CH2CO2CH2-fenil-csoport vagy -CH2CH2NH-BOC csoportot jelent) megfelelő oldószerben, így toluolban vagy diklór-etánban való kezelése, majd a reakcióelegynek visszafolyató hűtő alatt 12-24 órán át való forralása után a megfelelő N-alkil-karbonát terméket kapjuk, amely flashkromatografálással tisztítható.
Ugyanezt a szubsztrátumot hasonló módon kezelhetjük a 11. reakcióvázlaton feltüntetett, funkciós csoportokkal ellátott karbonátokkal, így diizopropil-etil-amin, 2,6-dimetil-piridin vagy trietil-amin jelenlétében visszafolyató hűtő alatt toluolban végzett forralással, aminek eredményeként N-Boc-védett közbenső terméket kapunk. A Boc csoportnak például trifluor-ecetsavval
108 metilén-kloridban vagy hidrogén-kloriddal etil-acetátban végzett lehasítása az elővegyület termék megfelelő sóját eredményezi.
A fentebb említett morfolin-tachikinin antagonisták N-oxid elővegyületét a 12. reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő egy oxigén-átvivő anyaggal, így egy perecetsavval, például
3-klór-peroxi-benzoesavval vagy trifluor-metil-perecetsavval vagy hidrogén-peroxiddal vagy alkil-hidroperoxidokkal, így t-butil-hidroperoxiddal egy átmenetifém katalizátor jelenlétében vagy Caro-savval (H2SO5).
A heterociklus és a foszforilcsoport között kötést tartalmazó vegyületeket például a 13. reakcióvázlaton bemutatott módon lehet előállítani [lásd: S.A. Varia, S. Schuller, K.B. Sloan és V.J. Stella, J. Pharm. Sci., 73, 1068-1073 (1984)]. Az anyavegyületnek egy alifás aldehiddel, például vizes formaldehiddel való kezelése a megfelelő hidroxi-metil-származékokat szolgáltatja, amelyek foszfor-trikloriddal kloriddá való átalakítás után ezüst-dibenzil-foszfáttal kezelhetők. Az így kapott, védett foszfátok a szokásos módszerekkel, például szilikagél-kromatográfiával különíthetők el. A tisztított termékeket azután a 14. és 15. reakcióvázlaton bemutatott szabad foszforsavakká lehet átalakítani egy redukálószerrel, így hidrogéngázzal csontszenes palládium katalizátor jelenlétében végzett kezeléssel.
A fentebb ismertetett reakciókkal kapott, (I) általános képletű célvegyületeket a szokásos módszerekkel lehet elkülöníteni és tisztítani, például extrahálással, kicsapással, frakcionált kristályosítással, átkristályosítással, kromatográfiával és hasonló módszerekkel.
A találmány szerinti vegyületek képesek sóképzésre külön- 109 böző szervetlen és szerves savakkal és bázisokkal, és az ilyen sók szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az ilyen savaddíciós sók példáiként megemlítjük az acetátot, adipátot, benzoátot, benzolszulfonátot, hidrogén-szulfátot, butirátot, citrátot, kámforátot, kámfor-szulfonátot, etán-szulfonátot, fumarátot, hemiszulfátot, heptanoátot, hexanoátot, hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, metánszulfonátot, laktátot, maleátot, metánszulfonátot, 2-naftalinszulfonátot, oxalátot, pamoátot, perszulfátot, pikrátot, pivalátot, propionátot, szukcinátot, tartarátot, tozilátot és undekanoátot. A bázikus sók közül megemlítjük az ammóniumsókat, az alkálifémsókat, így a nátrium-, lítium- és káliumsókat, az alkáliföldfémsókat, így a kalcium- és magnéziumsókat, a szerves bázisokkal képzett sókat, így a diciklohexil-amin-sókat, az N-metil-D-glukaminnal képzett sókat és az aminosavakkal, így az argininnel, lizinnel, ornitinnel és hasonló aminosavakkal képzett sókat. A bázikus nitrogéntartalmú csoportokat kvaternerezni lehet az alábbi anyagokkal: rövidszénláncú alkil-halogenidek, így metil-, etil-, propil- és butil-klorid, -bromid és -jodid; dialkil-szulfátok, így dimetil-, dietil- és dibutil-szulfát; diamil-szulfátok, hosszú szénláncú halogenidek, így decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-klorid, -bromid és -jodid; aralkil-halogenidek, így benzil-bromid és hasonlók. A nem mérgező, fiziológiailag elfogadható sókat előnyben részesítjük, bár egyéb sók is hasznosak lehetnek például a termék elkülönítésében vagy tisztításában.
A sókat a szokásos módszerekkel képezhetjük, így például olyan módon, hogy a szabad bázis alakú terméket a megfelelő sav egy vagy több ekvivalensével reagáltatjuk egy oldószerben
-110·· ·· vagy olyan közegben, amelyben a só oldhatatlan, vagy egy oldószerben, így vízben, amelyet vákuumban vagy fagyasztva szárítással távolítunk el, vagy egy só anionját egy másik anionra cseréljük ki megfelelő ioncserélő gyantával.
Bár az itt leírt reakcióvázlatok meglehetősen általánosak, a szerves szintézisekben járatos szakemberek számára nyilvánvaló, hogy egy adott, (I) általános képletű vegyületben levő egy vagy több funkciós csoport kizárhatja, hogy egy molekulát egy bizonyos szintetikus lépéssorozattal átalakítsunk. Ilyen esetben egy másik reakcióutat, megváltozott lépéssorrendet vagy a védések és védőcsoport-eltávolítások megfelelő stratégiáját kell alkalmazni. Mindegyik esetben olyan reakciókörülményeket kell használni, ide értve a megfelelő reagenseket, oldószereket, hőmérsékletet és reakcióidőt, amelyek összhangban vannak a molekula funkciós csoportjainak a természetével.
Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az 1.-93. példák a különböző any avegyületek előállítását, míg a 94.-96. példák egyes anyavegyületek bizonyos elő vegyületeinek az előállítását ismertetik. Ennek megfelelően a 94.-96. példák módszerét könynyen alkalmazni lehet, felesleges kísérletezés nélkül a találmány szerinti vegyületek előállításához, ide értve az 1.-93. példák szerinti anyavegyületeknek megfelelő elővegyületeket is.
Az alábbi példákat a találmány szemléltetésére adjuk meg, anélkül azonban, hogy a példákkal a találmány oltalmi körét vagy szellemét korlátozni kívánnánk.
1
1. PÉLDA (+/-)-a-bróm-fenil-acetaldehid-3,5-bisz(tri fluor-metil)-benzil-acetál
2.50 g (10,2 mmol) a-bróm-fenil-acetaldehid-dimetil-acetál, 8,00 g (32,8 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metií)-benzil-alkohol és 0,50 g (2,6 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrát 10 ml toluollal készített oldatát vákuumban (35 Hgmm) szobahőmérsékleten kevertük 3 napon át. Ezután a reakcióelegyet megosztottuk 100 ml dietil-éter és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, majd a rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. 200 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, oldószerként hexán és metilén-klorid 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,41 g (81 %) cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd anyagként, 79-82 °C olvadásponttal.
'H-NMR: 4,47 és 4,62 (AB q, 2H, J = 12,5), 4,78-4,93 (2H), 5,09 és 5,21 (AB q, 2H, J = 7,7), 7,31-7,44 (m, 7H), 7,70 (app s, 1H), 7,82 (app s, 1H), 7,84 (app s, 2H), IR (vékony film) 1363, 1278, 1 174, 1 130, 704, 682.
Elemzési eredmény a C26Hi7BrF!2O2 képletre vonatkoztatva: Számított: C 46,76; H 2,23; Br 11,64; F 33,70;
Talált: C 46,65; H 2,56; Br 11,94; F 34,06.
2. PÉLDA (+/-)-N-(2-Hidroxi-etil)-feniI-gIicináI-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál
1.50 g (2,2 mmol) (+/-)-a-bróm-fenil-acetaldehid-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál (1. példa) 100 mg (0,67 mmol)
-112nátrium-jodid és 3 ml etanol-amin 6 ml izopropanollal készített oldatát 20 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtöttük és vákuumban eredeti térfogatának mintegy 25 %-ára betöményítettük. A betöményített oldatot megosztottuk 50 ml dietil-éter és 20 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldat között, majd a rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget 20 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. 50 g szilikagélen végzett kromatografálás és 65:35 térfogatarányú éter és hexán eleggyel végzett eluálás után 1,18 g (83 %) cím szerinti vegyületet kaptunk olaj alakjában.
1H-NMR: 2,66 (széles s, 2H), 2,61 és 2,68 (ddAB q, 2H, JAB =
12,4, J2>61 = 6,8, 6,2, J2,68 = 6,2, 6,2), 3,57 és 3,66 (ddAB q, 2H, JAB = 10,8, J3,57 = 6,2, 6,2), J3,66 - 6,8, 6,2), 4,02 (d, 1H, J = 7,0) 4,37 és 4,64 (AB q, 2H, J = 12,5), 4,80 és 4,87 (AB q, 2H, J - 12,8), 4,87 (d, 1H, J = 7,0), 7,31-7,40 (7H), 7,73 (app s, 1H), 7,81 (app s, 3H),
IR (tisztán) 3342, 1456, 1373, 1278, 1 173, 1 128, 704, 682; FAB-MS: 650 (M+l) + .
Elemzési eredmény a C28H23Fi2NO3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 51,78; H 3,57; N2,16; F 35,11;
Talált: C 51,80; H 3,67; N2,10; F 35,41.
3. PÉLDA (+/-)-N-(2-Hidroxi-etil)-N-(prop-2-enil)-feniI-gIicináI-3,5-bísz(trifluor-metil)-benzil-acetál
1,45 g (2,2 mmol) (+/-)-N-(2-hidroxi-etil)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál (2. példa), 1,0 g (7,2 mmol) kálium-karbonát, 30 ml (35,0 mmol) allil-bromid és 15 ml etanol elegyét 20 órán át kevertük 60 °C hőmérsékleten. Ezután az ele113 gyet lehütöttük, megosztottuk 100 ml dietil-éter és 25 ml víz között, majd a rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk. A vizes réteget 100 ml dietil-éterrel extraháltuk, majd az éteres extraktumot megszárítottuk és egyesítettük az eredeti szerves réteggel. Az egyesített szerves rétegeket vákuumban betöményítettük. 50 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, az eluáláshoz hexán és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,36 g (88 %) cím szerinti vegyületet kaptunk olaj alakjában.
1H-NMR: 2,40 (dt, 1H, J = 13,2, 2,8), 2,93-3,08 (3H), 3,30 (ddt 1H, J = 12,0, 2,8, 1,6), 3,54 (széles m, 2H), 3,65 (dt, 1H, J = 10,0, 2,8), 4,23 (d, 1H, J = 8,4), 4,52 és 4,58 (AB q, 2H, J =
12,4), 4,85 és 4,95 (AB q, 2H, J = 12,4), 5,25 (d, 1H, J = 9,6),
5,28 (d, 1H. J = 16,4), 5,39 (d, 1H, J = 8,4), 5,81 (m, 1H), 7,24-7,40 (7H), 7,68 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H),
IR (tisztán) 3457, 1362, 1278, 1 174, 1 132, 1056, 759, 705, 682; FAB-MS 690 (M+l)\
Elemzési eredmény a C31H27F12NO3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 53,99; H 3,95; N 2,03; F 33,07;
Talált: C 54,11; H 4,08; N 1,78; F 32,75.
4. PÉLDA (+/-)-2-(3,5-Bisz(tri fi uor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin
A lépés: 850 mg (1,2 mmol) ( + /-)-N-(2-hidroxi-etil)-N-(prop-2-enil)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál (3. példa) és 700 mg (3,7 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrát 15 ml toluollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraltuk
1,5 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehütöttük, majd megosztot114 tűk 100 ml dietil-éter és 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A rétegeket elkülönítettük, 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. 30 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként hexán és éter 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 426 mg (78 %) N-allil-morfolin-származékokat kaptunk, amelyeket a következő lépésben további tisztítás nélkül használtunk fel.
B lépés: Egy 50 ml térfogatú, kétnyakú dugóval és rövid desztillálókészülékkel felszerelt gömblombikba beadagoltunk 540 mg (1,2 mmol) N-allil-morfolint (4. példa, A lépés) és 80 mg (0,09 mmol) trisz(trifenil-foszfin)-ródium-kloridot (Wilkinson-katalizátor) 25 ml 4:1 térfogatarányú acetonitril/víz elegyben. A reakcióelegyet forrásig hevítettük, majd az oldószert hagytuk ledesztillálni a reakcióelegyből. Az elegy térfogatát 10 ml és 20 ml között tartottuk olyan módon, hogy a dugón keresztül oldószert adagoltunk be. 1 óra és 4 óra eltelte után a reakcióelegyet további 80 mg Wilkinson-katalizátor-adagokkal kezeltük. 6 óra eltelte után a reakcióelegyet lehűtöttük és megosztottuk 75 ml dietil-éter és 50 ml víz között. A rétegeket elkülönítettük, és a szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk. A vizes réteget 75 ml dietil-éterrel extraháltuk; az extraktumot megszárítottuk és az eredeti szerves réteggel egyesítettük. Az egyesített szerves rétegeket vákuumban betöményítettük. 35 g szilikagélen végzett flash-kromatografálás után eluálószerként dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon 200 mg transz-izomert és 130 mg cisz- és transz-izomer elegyet kaptunk (összesen 68 %). Az elegyet 8 g szilikagélen
115 kromatografáltuk, eluálószerként hexán és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyület 64 mg cisz-izomerjét és 57 mg cisz- és transz-izomer elegyét kaptuk. Transz-izomer: 1H-NMR 2,03 (széles s, IH), 2,94 (ddd, IH, J = 11,0, 2,5, 2,5), 3,08 (dt, IH, J = 11,0, 3,2), 3,71 (d, IH, J = 7,0), 3,83 (dt, IH, J = 11,2, 2,8), 4,05 (ddd, IH, J = 11,2, 3,2,
3,2), 4,43 (d, IH, J = 7,0), 4,53 és 4,88 (AB q, 2H, J = 13,3), 7,26-7,45 (7H), 7,70 (s, IH),
IR (tisztán) 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1 173, 1 13 1, 1082, 757, 702, 682; FAB-MS 406 (M+l)+.
Elemzési eredmény a Ci9Hi7F6NO2 képletre vonatkoztatva: Számított: C 56,30; H 4,23; N 3,46; F 28,12;
Talált: C 56,39; H 4,28; N 3,36; F 28,32.
Cisz-izomer: 1H-NMR: 2,10 (széles s, IH), 3,13 (dd, IH, J =
12,4, 3,0), 3,26 (dt, IH, J = 12,4, 3,6), 3,65 (dd, IH, J = 11,6,
3,6), 4,07 (dt, IH, J = 11,6, 3,0), 4,14 (d, IH, J = 2,4), 4,52 és
4,82 (AB q, 2H, J = 13,6), 4,76 (d, IH, J = 2,4), 7,30-7,42 (6H),
7,70 (s, IH).
FAB-MS 406 (M+l) + .
5. PÉLDA (+/-)-2-(3,5-Bisz(tri fi uor-metíl)-benzil-oxi)-3-fenil-4-metil-karboxamido-morfolin
105 mg (0,26 mmol) ( + /-)-2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin (4. példa) transz-izomerje és 0,09 ml (0,50 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 3 ml acetonitrillel készített oldatát 90 mg (0,50 mmol) jód-acetamiddal kezeltük, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át kevertük. Az oldatot vákuumban betöményítettük, és a maradékot megosztot116 tűk 20 ml etil-acetát és 10 ml 0,5 N vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat között. A rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget 10 ml 5 %-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. 5 g szilikagélen kromatografálást végeztünk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyület transz-izomerjéből 99 mg-ot (82 %) kaptunk olaj alakjában.
1H-NMR: 2,56 (dt, 1H, J = 3,2, 11,6), 2,67 és 3,16 (AB q, 2H, J = 16,4), 2,96 (dt, 1H, J = 12,0, 1,6), 3,30 (d, 1H, J = 7,0),
3,86 (dt, 1H, J = 3,2, 12,0), 4,08 (ddt, 1H, J = 11,6, 3,2, 1,6),
4,48 és 4,84 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,49 (d, 1H, J = 7,0), 5,98 (széles s, 1H), 6,83 ((széles s, 1H), 7,33 (app s, 7H), 7,70 (s, 1H),
IR (tisztán) 3445, 2838, 1682, 1278, 1 173, 1 132, 760, 704, 682; FAB-MS 463 (M+l) + .
Elemzési eredmény a C21H20F6NO3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 54,54; H 4,36; N 6,06 ; F 24,65;
Talált: C 54,54; H 4,52; N5,61; F 24,45.
Hasonló kísérletet végeztünk a (+/-)-2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin (4. példa) cisz-izomerjének 40 mg-jával (0,99 mmol), reagensként 0,035 ml (0,2 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint és 37 mg (0,2 mmol) jód-acetamidot használva. Feldolgozás és flash-kromatografálás után a cím szerinti vegyület cisz-izomerjéből 30 mg-ot (65 %) kaptunk olaj alakjában.
1H-NMR: 2,54 és 3,04 (AB q, 2H, J = 16,8), 2,63 (dt, 1H, J =
117 3,6, 12,0), 3,04 (d, 1H, J= 11,6), 3,65 (d, 1H, J - 2,8), 3,71 (ddt, 1H, J = 11,6, 3,2, 1,2), 4,21 (dt, 1H, J = 11,6, 2,4), 4,44 és 4,89 (AB q, 2H, J = 13,6), 4,71 (d, 1H, J = 2,8), 5,86 (széles s, 1H), 7,15 (széles s, 1H), 7,27-7,45 (7H), 7,73 (s, 1H), FAB-MS 463 (M+l) + .
6. PÉLDA (+/-)-2-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-4-(metoxi-karbonil-metil)-morfolin
150 mg (0,37 mmol) (+/-)-2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin (4. példa) transz-izomer és 0,18 ml (1,00 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készített oldatát 0,095 ml (1,00 mmol) metil-bróm-acetáttal kezeltük, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át kevertük. Ezután az oldatot betöményitettük, és a maradékot megosztottuk 20 ml etil-acetát és 5 ml 0,5 N vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat között. A rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményitettük. 10 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként hexánok és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyület transz-izomerjéből 164 mg-ot (93 %) kaptunk olaj alakjában.
1H-NMR: 2,79 (dt, 1H, J = 3,2, 11,2), 2,93 (dt, 1H, J = 11,2,
1.6) , 3,52 (d, 1H, J = 7,2), 3,63 (s, 3H), 3,92 (dt, 1H, J = 2,8,
11.6) , 4,04 (ddd, 1H, J = 11,6, 3,2, 1,6), 4,45 és 4,84 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,46 (d, 1H, J = 7,2), 7,31 - 7,38 (m, 6H), 7,68 (s, 1H), IR (tisztán) 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1 170, 887, 759, 704, 682; FAB-MS 478 (M+l)+.
118Elemzési eredmény a C22H2iF6NO4 képletre vonatkoztatva: Számított: C 55,35; H 4,43; N 2,93; F 23,88;
Talált: C 55,74; H 4,50; N 2,79; F 24,01.
7. PÉLDA
N-Metoxi-N-metil-(N-t-butoxi-karbonil)-fenil-glicin-amid 20,0 g (79,7 mmol) (N-t-butoxi-karbonil)-fenil-glicin 150 ml etil-acetáttal készített, -10 °C hőmérsékletű oldatát 8,8 ml (79,7 mmol) 4-metil-morfolinnal kezeltük. 10 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 10,3 ml (79,7 mmol) izobutil-kloroformátot, miközben az oldat hőmérsékletét -10 °C-on tartottuk. Az így kapott szuszpenziót 15 percen át hidegen kevertük, majd az elegyet
11,6 g (119,0 mmol) Ν,Ο-dimetil-hidroxilamin-hidrokloriddal kezeltük. Egy második részletként 13,0 ml (119,0 mmol) 4-metil-morfolint adtunk az elegyhez, majd -10 °C hőmérsékleten 15 percen át és +25 °C hőmérsékleten 2 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet megosztottuk 100 ml etil-acetát és 100 ml 10 %-os vizes citromsavoldat között, és a rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Hexánokból -20 °C hőmérsékleten 72 órán át végzett kristályosítás után 8,0 g (3 4 %) cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd alakban.
'H-NMR: 1,40 (s, 9H), 3,20 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 5,80 (m, 2H),
7,40 (m, 5H).
8. PÉLDA
Dietil-(2-oxo-3-t-butoxi-karbamido-3-fenil)-propil-foszfo119 nát
7,45 ml (51,0 mmol) dietil-metil-foszfonát tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C hőmérsékleten 31,8 ml (51,0 mmol)
1,6 M n-butil-lítium hexános oldatával kezeltük, és a kapott elegyet hidegen 30 percen át kevertük. 4,0 g (14,0 mmol) N-metoxi-N-metil-(N-t-butoxi-karbonil)-fenil-glicin-amid (7. példa) 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk a reakcióelegyhez, amelyet ezután -78 °C hőmérsékleten 15 percen át, majd 25 °C hőmérsékleten 15 percen át kevertünk. 150 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadása után az elegyet 300 ml etil-acetáttal hígítottuk, és a rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Szilikagélen kromatografálást végeztünk, eluálószerként etil-acetát és hexánok 7:3 térfogatarányú, majd 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,8 g (92 %) cím szerinti vegyületet kaptunk olaj alakjában.
'H-NMR: 1,20-1,42 (15H), 2,84 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,00-4,20 (m, 4H), 5,50 (d, 1H), 5,94 (széles s, 1H), 7,32 (m, 5H).
9. PÉLDA
N-t-Butoxi-ka rbo nil -1 - feni l-2-oxo-4-(3,5-bísz(tri fluor-metil)-fenil)-but-3-enamin
4,80 g (12,5 mmol) dietil-(2-oxo-3-t-butoxi-karbamido-3-fenil)-propil-foszfonát (8. példa) 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadtuk 1,05 g (26,3 mmol) nátrium-hidrid 60 %-os ásványolajos diszperziójának 30 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 °C hőmérsékletű szuszpenziójához. 15 perc eltelte után lassan hozzáadtunk 2,06 ml (12,5 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzaldehidet, és a kapott elegyet hidegen
120 15 percen át kevertük. Ezután 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk a reakcióelegyhez, amelyet 50 ml etil-acetáttal hígítottunk, majd az elegyeket elkülönítettük. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként etil-acetát és petroléter 19.1 térfogatarányú, majd 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,30 g (56 %) cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd alakban.
’H-NMR: 1,40 (s, 9H), 5,38 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H),
7,39 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (s, 3H).
10. PÉLDA l-Fenil-2-hidroxi-4-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-but-3-enamin*HCl
1,00 g (2,1 mmol) N-t-butoxi-karbonil-1-fenil-2-oxo-4-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-but-3-enamin (8. példa) 30 ml metanollal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten 241 mg (6,3 mmol) nátrium-bór-hidriddel kezeltük. 30 perc eltelte után 50 ml víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót, és az elegyet vákuumban betöményítettük a metanol eltávolítása céljából. Ezután az elegyet megosztottuk 100 ml etil-acetát és 50 ml víz között, majd a rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Éter és hexánok elegyéből végzett kristályosítással 680 mg (68 %) cím szerinti vegyületet kaptunk a diasztereomerek 5:1 arányú elegyeként (mindkettőt butil-karbamátként védett alakban).
'H-NMR ( + a minor diasztereomer rezonanciáit jelzi) 1,40 (s,
9H), 4,60 (dd, 1H), 4,90 (széles s, 1H), 5,20 (széles d, 1H),
6,30 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H*), 6,70 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H‘),
121 7,40 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).
A cím szerinti vegyület BOC-védett alakjának sósavval telített metanolos oldatát 72 órán át hagytuk állni. Az oldatot vákuumban betöményítettük. Az így kapott szilárd anyagot éter és hexán elegyéből átkristályosítottuk. így 500 mg (80 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sósavas sóként, szilárd alakban.
’H-NMR: 4,20 (széles s, IH), 4,40 (d, IH), 6,20 (dd, IH), 6,60 (dd, IH), 7,30 (m, 5H), 7,80 (m, 3H).
A cím szerinti vegyület sósavas sóját etil-acetátban és 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldottuk. A rétegeket elkülönítettük, a szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így a cím szerinti vegyületet szabad bázisként kaptuk.
11. PÉLDA
2-(2-(3,5-Bisz(tri fi uor-metil)-fenil)-etenil)-3-fenil-5-oxo-morfolin
1,95 g (5,2 mmol) l-fenil-2-hidroxi-4-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-but-3-enamin (10. példa) 20 ml toluollal készített oldatát hozzáadtuk 250 mg (6,2 mmol) nátrium-hidrid 60 %-os ásványolajos diszperziójának 30 ml toluollal készített szuszpenziójához, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át kevertük. Lassan hozzáadtuk 0,60 ml (1,15 mól) etil-klór-acetát 5 ml toluollal készített oldatát, majd a kapott elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtöttük, 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá, 50 ml etil-acetáttal hígítottuk és a rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. Flash-kromatografálást vé- 122 geztünk, eluálószerként etil-acetát és hexánok 4:1, majd 3:1 és végül 1:1 térfogatarányú elegyét, ezt követően pedig etil-acetátot használva. így a cím szerinti vegyület transz-alakjából 300 mg-ot, cisz-alakjából pedig 800 mg-ot kaptunk (55 % össz-hozam), mindkettőt szilárd anyagként.
Cisz-izomer: ‘H-NMR 1,20-1,40 (m, 1H), 1,50-1,62 (m, 1H), 2,60-2,98 (m, 2H), 3,86 (dt, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,34 (dd, 1H),
4,45 (d, 1H), 6,40 (széles s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 3H),
7,50 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
12. PÉLDA
3-fenil-2-(2-(3,5-bisz(trifIuor-metil)-fenil)-etil)-morfolin mg (0,23 mmol) 2-(2-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etenil)-3-fenil-5-oxo-morfolin (11. példa) 10 ml 1:1 térfogatarányú etanol/etil-acetát eleggyel készített oldatát 10 mg palládium-hidroxiddal kezeltük, és az így kapott elegyet hidrogén-atmoszférában 2 órán át kevertük. A katalizátort leszűrtük, és a szűrletet vákuumban betöményítettük. A nyers terméket közvetlenül használtuk fel, további tisztítás nélkül.
A nyers morfolinon 65 mg-ját 10 ml tetrahidrofuránban feloldottuk, majd 0,84 ml 1 M borán*tetrahidrofurán komplex tetrahidrofurános oldatával kezeltük, és az így kapott oldatot 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciót 10 ml metanol és 70 mg kálium-karbonát hozzáadásával leállítottuk, majd az így kapott elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk, majd a maradékot megosztottuk 20 ml etil-acetát és 10 ml telített ammónium-klorid-oldat között. A szerves réteget elkülönítettük, nátrium-karbonát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A • · · ·
- 123 maradékot telített metanolos sósavoldatban feloldottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot éterrel kezeltük. Az így kapott szilárd anyagot leszűrtük és megszárítottuk. így 32 mg (46 %) cím szerinti vegyületet kaptunk sósavas só alakjában, 114-116 °C olvadásponttal.
’H-NMR: 1,42 (m, IH), 1,66-1,84 (m, IH), 2,70-2,94 (m, 2H), 3,00 (m, IH), 3,30-3,46 (m, IH), 3,80-3,94 (m, 2H), 4,10 (m, IH), 4,20 (d, IH), 7,40 (m, 3H), 7,64 (m, 5H),
CI-MS 402 (M+l)+.
13. PÉLDA
N-benzil-(S)-fenil-glicin
1,51 g (10,0 mmol) (S)-fenil-glicin 5 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát 1,0 ml (10,0 mmol) benzaldehiddel kezeltük, majd szobahőmérsékleten 20 percen át kevertük. Az oldatot 5 ml metanollal hígítottuk, 20 °C-ra lehűtöttük és gondosan kezeltük 200 mg (5,3 mmol) nátrium-bór-hidriddel. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertük, majd 20 ml vízzel hígítottuk és 2 x 25 ml metilén-kloriddal extraháltuk. A vizes réteget tömény sósavval pH 6-ra megsavanyítottuk, és a kivált szilárd anyagot leszűrtük, 50 ml vízzel, 50 ml 1:1 térfogatarányú metanol/dietil-éter eleggyel és 50 ml dietil-éterrel mostuk, majd megszárítottuk. így 1,83 g (76 %) terméket kaptunk 230-232 °C olvadásponttal.
Elemzési eredmény a C15H15NO2 képletre vonatkoztatva: Számított: C 74,66; H 6,27; N 5,81;
Talált: C 74,17; H6,19; N 5,86.
124 14. PÉLDA
3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinon
4,00 g (16,6 mmol) N-benzil-(S)-fenil-glicin (a 13. példából), 5,00 g (36,0 mmol) kálium-karbonát, 10,0 ml 1,2-dibróm-etán és 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 100 °C hőmérsékleten 20 órán át kevertük, majd lehűtöttük és megosztottuk 200 ml dietil-éter és 100 ml víz között. A rétegeket elkülönítettük, és a szerves réteget 3 x 50 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött megszárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot 125 g szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként hexánok és dietil-éter 9:1, majd 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,41 g (54 %) szilárd terméket kaptunk 98-100 °C olvadásponttal.
Tömegspektrum (FAB): m/z 268 (M + H, 100 %).
'H-NMR (CDC13, 200 MHz, ppm): δ 2,54-2,68 (m, 1H), 2,96 (dt, J = 12,8, 2,8, 1H), 3,14 (d, J = 13,3, 1H), 3,75 (d, J = 13,3,
1H), 4,23 (s, 1H), 4,29-4,37 (m, 1H), 4,53 (dt, J = 3,2, 11,0),
7,20-7,56 (m, 10H).
Elemzési eredmény a (ΖιγΗιγΝίΑ képletre vonatkoztatva: Számított: C 76,38; H 6,41; N 5,24;
Talált: C 76,06; H 6,40; N 5,78.
15. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifIuor-metiI)-benziI-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A lépés: 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-alkohoI-trifluor-metánszulfonát-észter
1,00 g (4,1 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-alkohol és
- 125 1,05 g (5,12 mmol) 2,6-di-t-butil-4-metil-piridin 45 ml száraz szén-tetrakloriddal készített oldatát nitrogénatmoszférában kezeltük szobahőmérsékleten 0,74 ml (4,38 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidriddel. Röviddel az anhidrid hozzáadása után fehér csapadék képződött. 90 perc eltelte után a zagyot nitrogénatmoszférában Schlenk-szűrőn leszűrtük, majd a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot, amely egy kétfázisú olaj volt, nitrogénatmoszféra alatt feloldottuk 10 ml száraz toluolban. Az így kapott tiszta oldatot közvetlenül felhasználtuk az alábbi B lépésben.
B lépés: 4-benzil-2-(S)-(3,5-bísz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
0,500 g (1,87 mmol) N-benzil-3-(S)-fenil-morfolin-2-on (a 14. példából) 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában -75 °C hőmérsékletre lehűtöttük, majd cseppenként kezeltük 2,06 ml (2,06 mmol) lítium-tri(szek-butil)-bór-hidrid (L-Selectride ) tetrahidrofuránnal készített 1M oldatával. Az oldatot -75 °C-on 30 percen át kevertük, majd egy kanülön keresztül 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-alkohol-trifluor-metánszulfonát-észtert vezettünk hozzá úgy, hogy a belső hőmérséklet -60 °C alatt maradjon. Az így kapott oldatot -75 °C-on 1 órán át, majd -38 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át kevertük. Ezután az oldatot 25 ml etil-acetát és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyéhez öntöttük és a rétegeket elkülönítettük. A vizes fázist 2 x 30 ml etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát fölött megszárítottuk, az elegyet leszűrtük és a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot flash-kromatografálással 130
126 g szilikagélen tisztítottuk, eluálószerként 2 liter 100:5 térfogatarányú hexánok/etil-acetát elegyet használva. így 0,68 g (73 %) olajat kaptunk, amely *H NMR vizsgálattal 20:1 arányú cisz:transz morfolinelegynek bizonyult.
'H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ fő (cisz) izomer: 2,37 (td, J = 12, 3,6, 1H), 2,86 (app t, J = 13, 2H), 3,57 (d, J = 2,6, 1H),
3,63 (dq, J = 11,3, 1,6, 1H), 3,89 (d, J = 13,3, 1H), 4,12 (td, J =
11,6, 2,4, 1H), 4,40 (d, J = 13,6, 1H), 4,69 (d, J = 2,9, 1H),
4,77 (d, J = 13,6), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,43 (s, 2H), 7,55 (széles d, 2H), 7,69 (s, 1H).
C lépés: 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
0,68 g (1,37 mmol) 4-benzil-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin és 280 mg 10 %-os csontszenes palládium elegyét 36 ml 97:3 térfogatarányú etanol/víz elegyben hidrogén atmoszférában kevertük 15 órán keresztül, majd az elegyet celiten leszűrtük. A szűrőpogácsát bőségesen mostuk etanollal, és a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot 68 g szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként hexánok és dietil-éter 1 liter 33:67 térfogatarányú elegyét, majd hexánok és dietil-éter 1 liter 25:75 térfogatarányú elegyét használva. így 0,443 g (80 %) olajat kaptunk, amely 'H-NMR vizsgálattal tiszta cisz-morfolinnak bizonyult. ’H-NMR (CDCla, 400 MHz, ppm): δ 1,8 (széles s, 1H), 3,10 (dd, J = 12,5, 2,9, 1H), 3,24 (td, J = 12,2, 3,6, 1H), 3,62 (dd, J =
11,3, 2,5, 1H), 4,04 (td, J = 11,7, 3, 1H), 4,11 (d, J = 2,4, 1H),
4,49 (d, J = 13,5, 1H), 4,74 (d, J = 2,5, 1H), 4,80 (d, J = 13,3, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,40 (s, 2H), 7,68 (s, 1H).
127 Elemzési eredmény a Ci9Hi7F6NO2 képletre vonatkoztatva: Számított: C 56,30; H 4,23; N 3,46; F 28,12;
Talált: C 56,20; H 4,29; N 3,34; F 27,94.
16. PÉLDA (R)-(3,5-Bisz(tr ifi uor-m etil)-benzil-oxi )-3-(R)-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületet (R)-fenil-glicinből készítettük, a 13., 14. és 15. példa szerinti eljárásokat használva.
17. PÉLDA
4-(3-(1,2,4-Triazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(tri fi uor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A lépés: N-formil-2-klór-acetamidrazon g (66,2 mmol) klór-acetonitril 30 ml száraz metanollal készített oldatát nitrogénatmoszférában 0 °C hőmérsékletre lehűtöttük, majd 0,1 g (1,8 mmol) nátrium-metoxiddal kezeltük. Az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 30 percen át kevertük. Ezután 0,106 ml (1,8 mmol) ecetsavat adtunk hozzá, és az így kapott elegyhez 3,9 g (64,9 mmol) hangyasav-hidrazidot adtunk. Az elegyet 30 percen át kevertük, majd vákuumban betöményítettük. Az így kapott szilárd anyagot tisztítás nélkül használtuk fel az alábbi B lépésben.
B lépés: 4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
0,295 g (0,73 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin (a 15. példából) 10 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatát 0,302 g (2,18 mmol) vízmentes kálium-karbonáttal, majd 0,168 g (1,24 mmol) N-formil-2-klór- 128 -acetamidrazonnal (a 17. példa A lépéséből) kezeltük. Az így kapott szuszpenziót 4 órán át 60 °C hőmérsékleten kevertük. Az elegyet ezután 4,5 órán át 120 °C hőmérsékleten hevítettük. Lehűlés után a reakcióelegyet 80 ml etil-acetáttal hígítottuk, és a szerves réteget 3 x 20 ml vízzel mostuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. A maradékot 67 g szilikagélen végzett flashkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1,5 liter 100:2 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használva. így 0,22 g sárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyet hexánok és metilén-klorid elegyéből átkristályosítottunk. így 0,213 g (60 %) fehér, kristályos szilárd anyagot kaptunk 134-135 °C olvadásponttal.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 487 (M + H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%), 174 (25%).
’H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,67 (td, J = 11,9, 3,4, IH),
2,90 (széles d, J = 11,7, IH), 3,43 (d, J = 15,2, IH), 3,66 (app dd, J - 13, 1,9, 2H), 3,88 (d, J = 15,1, IH), 4,17 (td, J = 11,7,
2,3, IH), 4,42 (d, J = 13,5, IH), 4,69 (d, J = 2,6, IH), 4,77 (d, J = 13,5, IH), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (s, IH), 7,94 (s, IH).
18. PÉLDA
4-(3-(5-Oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A lépés: N-metil-karboxi-2-klór-acetamidrazon
5,0 g (66,2 mmol) klór-acetonitril 35 ml száraz metanollal készített oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtöttük le, majd 0,105 g (1,9 mmol) nátrium-metoxiddal kezeltük. A jégfürdőt eltávolítót129 tűk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevertük. Ezután 0,110 ml (1,9 mmol) ecetsavat, ezt követően pedig 5,8 g (64,9 mmol) metil-hidrazin-karboxilátot adtunk a reakcióelegyhez. 30 percig szobahőmérsékleten végzett keverés után a szuszpenziót vákuumban betöményítettük és éjjelen át nagy vákuum alá helyeztük. így 10,5 g (98 %) sárga port kaptunk, amelyet a következő C lépésben használtunk fel.
’H-NMR (CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 3,71 (s, 3H), 4,06 (s, 2H).
B lépés: 4-(2-(N-metil-karboxi-acetamidrazon)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metiI)-benziI-oxi)-3-(S)-feniI-morfolin
2,30 g (5,7 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin (a 15. példából), 1,13 g (6,8 mmol) N-metil-karboxi-2-klór-acetamidrazon (az A lépésből) és 1,50 ml (8,6 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 25 ml acetonitrillel készített oldatát szobahőmérsékleten 20 órán át kevertük. A kivált terméket leszűrtük, 5 ml jéghideg acetonitrillel mostuk és megszárítottuk. így 1,83 g fehér, szilárd anyagot kaptunk. A szűrletet vákuumban betöményítettük, és a maradékot megosztottuk 50 ml metilén-klorid és 20 ml víz között. A rétegeket elkülönítettük, és a szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk. A vizes réteget 50 ml metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot megszárítottuk, egyesítettük az eredeti szerves réteggel, és az egyesített szerves rétegeket vákuumban betöményítettük. A maradékot 30 g szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 50:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,09 g (96 % összhozam) további terméket kaptunk.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 535 (M + H, 100%), 462 (16%), 291
130 (30%), 226 (35%), 173 (25%).
’H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (dt, J = 3,5, 12,2, IH),
2,59 (d, J = 14,6, IH), 2,94 (d, J = 11,8, IH), 3,37 (d, J = 14,6, IH), 3,58 (d, J = 2,8, IH), 3,62-3,72 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 4,16 (dt, J = 2,2, 11,8, IH), 4,44 (d, J = 13,2, IH), 4,70 (d, J = 2,8, IH), 4,79 (d, J - 13,2), 5,55 (széles s, 2H), 7,30-7,46 (m, 7H), 7,72 (s, IH).
C lépés: 2-(S)-(3,5-bisz(trifIuor-metil)-benzil-oxi)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metiI)-3-(S)-fenil-morfolin
2,89 g (5,4 mmol) 4-(2-(N-metil-karboxi-acetamidrazon)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin (a B lépésből) 36 ml xilolos oldatát 1,5 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtöttük és vákuumban betöményítettük. A maradékot felvettük 50 ml 3:1 térfogatarányú hexánok/etil-acetát elegyben, ami a termék kristályosodását eredményezte. A terméket leszűrtük és megszárítottuk. így 1,85 g szilárd anyagot kaptunk, amelyet 30 ml 4:1 térfogatarányú hexánok/etil-acetát elegyben átkristályosítottunk. így 1,19 g tiszta terméket kaptunk fehér, szilárd anyagként, 156-157 °C olvadásponttal. A kristályosítási anyalúgokat egyesítettük és vákuumban betöményítettük. A maradékot 30 g szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 50:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva. így további 0,69 g szilárd anyagot kaptunk. 20 ml 4:1 térfogatarányú hexánok/etil-acetát elegyből végzett háromszori átkristályosítás után további 0,39 g tiszta terméket kaptunk fehér, szilárd anyagként (58 % összhozam).
131 Tömegspektrum (FAB): m/Z 503 (M+H), 259 (55%), 226 (40%), 160 (3 0%).
'H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,57 (app t, J = 9,6, IH), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 3H), 4,18 (app t, J - 10,4,
IH), 4,46 (d, J = 13,6), 4,68 (d, J = 2,8, IH), 4,85 (d, J = 13,6, IH), 7,30-7,45 (m, 7H), 7,64 (s, IH), 10,40 (széles s, IH),
10,73 (széles s, IH).
19. példa
N-(2-(R)-Hidroxi-propil)-fenil-glicin-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál
1,00 g (1,5 mmol) (+/-)-a-bróm-fenil-acetaldehid-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál (a 12. példából), 1,25 ml (R)-l-amino-2-propanol, 225 mg (1,5 mmol) nátrium-jodid és 3,75 ml izopropanol elegyét 20 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtöttük és vákuumban eredeti térfogatának mintegy 25 %-ára betöményítettük. A betöményített oldatot megosztottuk 50 ml dietil-éter és 20 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldat között, majd a rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. 50 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként dietil-éter és hexán 65:35 térfogatarányú elegyét használva. így 948 mg (95 %) terméket kaptunk az elválaszthatatlan diasztereomerek 1:1 arányú elegyeként.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 664 (M + H, 25%), 420 (20%), 226 (100%).
132 20. PÉLDA
N-(2-(S)-Hidroxi-propil)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál
Az előző példában ismertetetthez hasonló módon jártunk el, de az (R)-l-amino-2-propanol helyett (S)-l-amino-2-propanolt használtunk. így 940 mg (95%) terméket kaptunk a diasztereomerek 1:1 arányú elegyeként.
21. PÉLDA
N-(2-(R)-Hidroxi-propil)-N-(prop-2-enil)-(R)-fenil-glicináI-3,5-bisz(trifIuor-metiI)-benziI-acetáI és N-(2-(R)-hidroxi-propil)-N-(prop-2-eniI)-(S)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál
933 mg (1,40 mmol) N-(2-(R)-hidroxi-propil)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál (a 19. példából), 1 ml allil-bromid, 600 mg (4,3 mmol) kálium-karbonát és 5 ml etanol elegyét 20 órán át kevertük 60 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet lehütöttük, megosztottuk 100 ml dietil-éter és 25 ml víz között, majd a rétegeket elkülönítettük. 50 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként dietil-éter és hexánok 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 380 mg (R,R)-amino-alkoholt (Rf = 0,72, eluálószerként dietil-éter és hexánok 3:2 térfogatarányú elegyét használva), 220 mg (R,S)-amino-alkoholt (Rf = 0,62, eluálószerként dietil-éter és hexánok 3:2 térfogatarányú elegyét használva) és a diasztereomer amino-alkoholok elegyének 285 mg-ját kaptuk.
(R,R)-amino-alkohol:
Tömegspektrum (FAB): m/Z 704 (M + H).
ÍR (tisztán) 3476, 2932, 1624, 1454, 136 1, 1278, 1 175, 1 132,
- 133 760, 704, 682.
‘H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,12 (d, 3H, J = 6,4), 2,19 és 2,62 (dAB q, 2H, Jab = 13,0, J2,i9 ~ 2,3, J2.62 = 10,4), 2,97 (dd, 1H, J = 14,0, 8,8), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J = 8,8), 4,49 és 4,55 (AB q, 2H, J =
12,4), 4,86 és 4,92 (AB q, 2H, J = 12,4), 5,27 és 5,33 (m, 2H),
5,39 (d, 1H, J = 8,8), 5,79-5,89 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 4H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 2H). Elemzési eredmény a C32H29Fi2NO3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 54,63; H4,15; N 1,99; F 32,41;
Talált: C 54,72; H 3,94; N 1,95; F 32,17.
(R,S)-amino-alkohol:
Tömegspektrum (FAB): m/Z 704 (M+l).
IR (tisztán) 345 1, 293 1, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683. ‘H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,09 (d, 3H, J = 6,0), 2,48 és 2,71 (dAB, q, 2H, Jab = 13,2, J248 = 9,6, J2,62 = 3,6), 3,05 (dd, 1H, J = 14,4, 6,8), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,76-3,81 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J = 8,4), 4,50 és 4,54 (AB q, 2H, J =
12,8), 4,86 és 4,96 (AB q, 2H, J = 12,4), 5,10-5,17 (m, 2H),
5,39 (d, 1H, J = 8,4), 5,68-5,78 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 4H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H). Elemzési eredmény a C32H29F]2NO3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 54,63; H4,15; N 1,99; F 32,41;
Talált: C 54,80; H 4,16; N 1,90; F 32,36.
22. PÉLDA
N-(2-(S)-Hidroxi-propiI)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál és N-(2-(S)134 -hidroxi-propil)-N-(prop-2-enil)-(R)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál
Az előző példa szerinti eljárásban 880 mg (1,33 mmol) N-(2-(S)-hidroxi-propil)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetált (20. példa) használva a N-(2-(R)-hidroxi-propil)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál helyett 281 mg (S,S)-amino-alkoholt (Rf = 0,72, eluálószerként dietil-éter és hexánok 3:2 térfogatarányú elegyét használva), 367 mg (S,R)-amino-alkoholt (Rf = 0,62, eluálószerként dietil-éter és hexánok 3:2 térfogatarányú elegyét használva) és 197 mg diasztereomer amino-alkoholok elegyét kaptuk.
23. PÉLDA
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolin és 2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benziI-oxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metiI-morfoIin
A lépés: 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil-morfo!in és 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil-morfolin
355 mg (0,50 mmol) N-(2-(R)-hidroxi-propil)-N-(2-propenil)-(R)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál (a 21. példából) és 285 mg (1,5 mmol) p-toluolszufonsav-monohidrát 5 ml toluollal készített oldatát 40 percen át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldatot lehűtöttük és megosztottuk 40 ml dietil-éter és 15 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A rétegeket elkülönítettük; a szerves réteget 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, mag135 nézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. 10 g szilikagéllel flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként hexánok és dietil-éter 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így 122 mg (2R,3R,6R) terméket (Rf = 0,53, eluálószerként hexánok és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyét használva) és 62 mg (2S,3R,6R) terméket (Rf = 0,23, eluálószerként hexánok és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyét használva) kaptunk. (2R,3R,6R) termék:
Tömegspektrum (FAB): m/Z 460 (M + H, 65%).
’H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,35 (d, 3H, J = 6,4), 2,53 és
2,63 (dAB q, 2H, JAB = 12,0, J2,53 = 32, J2,63 = 6,8), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,60 (d, IH, J = 4,0), 4,27-4,32 (m, IH), 4,57 és 4,84 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,87 (d, IH, J = 4,0), 5,08 - 5,13 (m, 2H), 5,76-5,86 (m, IH), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,71 (s, IH).
(2S,3R,6R) termék:
Tömegspektrum (FAB): m/Z 460 (M + H, 65%).
’H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,37 (d, 3H, J = 6,8), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,74 és 3,01 (dtAB q, 2H, J = 6,4, 1,2, 12,4),
3,84 (d, IH, J = 3,6), 3,92 - 3,99 (m, IH), 4,70 és 4,93 (AB q, 2H, J = 13,6), 4,97 (d, IH, J = 3,6), 5,08-5,14 (m, 2H), 5,74-5,84 (m, IH), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,75 (s, IH).
B lépés: 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolin
115 mg (0,25 mmol) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil-morfolin (a 23. példa A lépéséből) és 230 mg (0,25 mmol) trisz(trifenil-foszfin)- 136 -ródium-klorid 15 ml 4:1 térfogatarányú acetonitril/víz eleggyel készített oldatát 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakcióelegyet lehűtöttük és megosztottuk 50 ml etil-acetát és 15 ml víz között. A rétegeket elkülönítettük, és a szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk. A vizes réteget 2 x 25 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat megszárítottuk és egyesítettük az eredeti szerves réteggel. Az egyesített szerves rétegeket vákuumban betöményítettük. A maradékot körülbelül 20 g szilikagél párnán leszűrtük, oldószerként dietil-éter és hexánok 2:1 térfogatarányú elegyét használva. A szűrletet betöményítettük. 5 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként hexánok és dietil-éter 17:3 térfogatarányú elegyét használva. így 67 mg (64 %) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolint kaptunk olajként. Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 90%).
'H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,21 (d, 3H, J = 6,4), 2,02 (széles s, 1H), 2,67 és 2,77 (dABq, 2H, JAB = 13,2, J2;67 = 8,8, J2,77 = 3,2), 3,89 (d, 1H, J = 2,4), 4,07-4,15 (m, 1H), 4,68 és
4,90 (AB q, 2H, J = 12,8), 5,03 (d, 1H, J = 2,4), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
C lépés: 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolin
Hasonló reakciót folytattunk le 55 mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil-morfolint (a 23. példa A lépéséből) és 111 mg (0,12 mmol) trisz(trifenil-foszfin)-ródium-kloridot használva 12 ml 4:1 térfogatarányú acetonitril/víz elegyben. 4 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként metilén-klorid
137 és acetonitril 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 14 mg (28 %) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolint kaptunk olajként.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%).
’H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,39 (d, 3H, J = 6,8), 1,92 (széles s, 1H), 2,84 és 2,95 (dAB q, 2H, JAb - 12,8, J2,84 = 6,4, J2,95 = 3,6), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,07 (d, 1H, J = 2,8), 4,68 és
4,95 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,93 (d, 1H, J = 2,8), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
24. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolin és 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolin
Mindenben az előző példa szerinti módon jártunk el, de az N-(2-(R)-hidroxi-propil)-N-(2-propenil)-(R)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál helyett 350 mg N-(2-(S)-hidroxi-propil)-N-(2-propenil)-(S)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetált (a 22. példából) használtunk. így 50 mg 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolint és 14 mg 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolint kaptunk.
25. PÉLDA
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin és 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-feniI-6-(R)-metiI-morfolin
- 138 A lépés: 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propeniI)-6-(R)-metiI-morfolin és 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propeniI)-6-(R)-metil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 23. példa A lépésében leírt módon állítottuk elő. 300 mg (0,43 mmol) N-(2-(R)-hidroxi-propil)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál (a 23. példából) ciklizálását 246 mg (1,29 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrát és 5 ml toluol felhasználásával végeztük. 8 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként hexánok és dietil-éter 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 149 mg (75 %) terméket kaptunk elválaszthatatlan diasztereomer ekként.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%).
B lépés: 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin és 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benziI-oxi)-3-(S)-fenil~6-(R)-metil-morfolin
150 mg (0,33 mmol) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil-morfolin és 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil-morfolin (a 25. példa A lépéséből), valamint 318 mg (0,32 mmol) trisz(trifenil-foszfin)-ródium-klorid 20 ml 4:1 térfogatarányú acetonitril/víz eleggyel készített oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. 5 g szilikagéllel flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként hexánok és dietil-éter 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 35 mg termékelegyet kaptunk, valamint 26 mg 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolint (Rf = 0,22,
- 139 eluálószerként hexánok és dietil-éter 3:2 térfogatarányú elegyét használva). Az elegyet 5 g szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 20:1 térfogatarányú elegyet használva. így 14 mg 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolint (Rf = 0,14, eluálószerként hexánok és dietil-éter 3:2 térfogatarányú elegyét használva) és 17 mg 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolint (41 % összhozam) kaptunk.
(2R,3S,6R) termék:
Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 90%).
’ll-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,30 (d, 3H, J = 6,4), 1,74 (széles s, 1H), 2,73 és 2,98 (dAB q, 2H, JAb = 11,6, J2,73 = 10,0, J2,98 = 2,4), 3,65 (d, 1H, J = 7,2), 3,89-3,94 (m, 1H), 4,45 (d,
1H, J = 7,2), 4,53 és 4,90 (AB q, 2H, J = 13,2), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
(2S,3S,6R) termék:
Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 90%).
’H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): 1,20 (d, 3H, J = 6,4), 2,04 (széles s, 1H), 2,84 és 3,15 (dABq, 2H, JAB = 12,8, J2;84 = 10,8, J3,i5 = 2,8), 4,08 (d, 1H, J = 2,8), 4,08-4,15 (m, 1H), 4,53 és
4,80 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,79 (d, 1H, J = 2,8), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,43 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
26. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolin és 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzi l-oxi)-3-(R)-feni 1-6 -(S)-metil-morfolin
Mindenben az előző példa szerinti módon jártunk el, azonban N-(2-(R)-hidroxi-propil)-N-(2-propenil)-(R)-fenil-glicinál-
- 140 -3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetál helyett 250 mg N-(2-(S)-hidroxi-propil)-N-(2-propenil)-(S)-fenil-glicinál-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-acetált (a 22. példából) használtunk. így 42 mg 2-(S )-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolint és 17 mg 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolint kaptunk.
27. PÉLDA
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolin, 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolin, 2-(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolin és 2-(S vagy R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolin
Mindenben a 19. példa szerinti módon jártunk el, azonban az (R)-1-amino-2-propanol helyett (R)-2-amino-1-propanolt használtunk. így a nagy Rf-értékű anyagból 55 mg-ot és a kis Rf-értékű anyagból 56 mg-ot kaptunk. A nagy Rf-értékű anyagot a 23. példa A lépésében leírt módon dolgoztuk fel, és így 10 mg nagy Rf-értékű anyagot [2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolint] és 7 mg kis Rf-értékű anyagot [2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolint] kaptunk. A kis Rf-értékű anyagot (további 30 mg anyaggal való egyesítés után) a 23. példa A lépése szerinti módon dolgoztuk fel, és így 24 mg nagy Rf-értékű anyagot [2-(R vagy S)-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolint] és 18 mg kis Rf-értékű anyagot [2-(S vagy R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolint] kaptunk.
···· ···· • a
- 141 2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolin
Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M+H, 100%), 227 (50%), 192 (75%), 176 (65%).
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 0,98 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 3,16-3,20 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,79 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,91 (dd, 1H, J = 3,2 és 11,5 Hz), 4,51 (d, 2H, J = 13,4 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,29-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolin
Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 48%), 227 (35%), 192 (39%), 176 (100%).
NMR (CDCb, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,23-3,26 (m, 1H), 3,56-3,61 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,78 (d, 1H, J 13,5 Hz), 7,28-7,39 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolin
Tömegspektrum (FAB): m/Z 281 (M + H, 35%), 221 (55%), 207 (45%), 192 (40%), 147 (100%).
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,66 (dd, 1H, J = 6,6 és 11,4 Hz), 3,76 (dd, 1H, J = 3,5 és 11,2 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,61 (d, 1H, J =
13,2 Hz), 4,74 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, 13,2 Hz), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H). 2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolin
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 3,27• · · · ···· • · · · · · · • · ««· * ·· • · · « · · ·· · ·* ··· ··
-3,31 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J = 2,2 és 11,3 Hz), 4,16 (dd, 1H, J = 3,2 és 11,0 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J =
13,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
28. PÉLDA
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benziI-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin, 2-(S vagy R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfoIin és 2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-metil-morfolin
Mindenben a 19. példa szerinti módon jártunk el, azonban kiindulási anyagként (S)-2-amino-1-propanolt használtunk (R)-l-amino-2-propanol helyett. így 78 mg nagy Rf-értékű anyag és 70 mg kis Rf-értékű anyag keverékét kaptuk. A nagy Rf-értékű anyagot a 23. példa A lépése szerinti módon dolgoztuk fel, és így 1 mg-nál kevesebb nagy Rf-értékű anyagot [2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolint] és 9 mg kis Rf-értékű anyagot [2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolint] kaptunk. A kis Rf-értékű anyagot a 23. példa A lépése szerint dolgoztuk fel, és így 20 mg nagy Rf-értékű anyagot [2-(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolint] és 14 mg kis Rf-értékű anyagot [2-(S vagy R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolint] kaptunk.
···· ····
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin
Tömegspektrum (FAB); m/Z 420 (M+H, 60%), 227 (68%), 192 (56%), 176 (100%).
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,09-3,14 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H, J = 6,6 és 11,0 Hz), 3,75 (dd, 1H, J = 3,6 és 11,1 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,61 (d, 1H, J =
13.2 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, 13,2 Hz), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,47 (d, 2H, 7,0 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
2-(S vagy R)-(3,5-Bisz(trifIuor-metiI)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolin
Tömegspektrum (FAB): m/Z 420 (M + H, 50%), 227 (45%), 192 (40%), 176 (100%).
NMR (CDCb, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 3,27-3,29 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J = 2,2 és 11,1 Hz), 4,15 (dd, 1H, J = 3,3 és 11,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,52 (d, 1H, J =
13.3 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz) 4,81 (d, 1H, 13,5 Hz), 7,28-7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metiI)-benziI-oxi)-3-(R)-feniI-5-(S)-metil-morfolin
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,22-3,25 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 2H), 4,17 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,51 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,77 (d, 1H, J =
13,6 Hz), 7,28-7,38 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
29. PÉLDA
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-mór föl in, 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil• · ·
- 144 -oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin, és 2-(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-feniI-5-(R)-fenil-morfolin
Mindenben a 19. példa szerinti módon jártunk el, azonban a (R)-l-amino-2-propanol helyett (R)-2-amino-2-fenil-etanolt használtunk. így 62 mg nagy Rf-értékű anyag és 52 mg kis Rf-értékű anyag keverékét kaptuk. A nagy Rf-értékű anyagot a 23. példa A lépésében leírt módon dolgoztuk fel, és így 16 mg nagy Rf-értékű anyagot [2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolint] és 4 mg kis Rf-értékű anyagot [2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolint] kaptunk. A kis Rf-értékű anyagot a 23. példa A lépésében ismertetett módon dolgoztuk fel, és így 4 mg terméket [2-R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-feni 1-5-(R)-fenil-morfolint] kaptunk.
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,62 (t, 1H, J = 10,7 és 21,5 Hz), 3,93 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,99 (dd, 1H, J = 3,1 és 11,2 Hz),
4,18 (dd, 1H, J = 3,0 és 10,2 Hz), 4,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,89 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 7,28-7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin
NMR (CDC13) 400 MHz, ppm): δ 3,67 (dd, 1H, J = 3,5 és 11,0
Hz), 3,89 (d, 1H, J - 10,8 és 21,6 Hz), 4,25 (dd, 1H, J = 3,3 és
11,0 Hz), 4,34 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 4,52 (d, 1H, J = 13,8 Hz), • ·
4,78-4,87 (m, 2H), 7,28-7,51 (m, 12H), 7,69 (s, IH).
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metiI)-benziI-oxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-fenil-morfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 4,10-4,25 (m, 2H), 4,30-4,38 (m, IH), 4,48-4,54 (m, IH), 4,59-4,66 (m, IH), 4,86-5,00 (m, 2H), 7,25-7,74 (m, 13H).
30. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(tri fluor-metil)-benziI-oxi)-3-(R)-feniI-5-(S)-feniI-morfoIin, 2-(R)-(3,5-bisz(trifIuor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfo!in, 2-(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin és 2-(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin
Mindenben a 19. példa szerinti módon jártunk el, azonban (R)-l-amino-2-propanol helyett (S)-2-amino-2-fenil-etanolt használtunk. így 75 mg nagy Rf-értékű anyag és 64 mg kis Rf-értékű anyag keverékét kaptuk. A nagy Rf-értékű anyagot a 23. példa A lépésében leírt módon dolgoztuk fel. így 23 mg nagy Rf-értékű anyagot [2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolint (L-740 930)] és 7 mg kis Rf-értékű anyagot [2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolint] kaptunk. A kis Rf-értékű anyagot a 23. példa A lépésében leírt módon dolgoztuk fel, és így 26 mg nagyobb Rf-értékű anyagot [2-(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil-morfolint] és 6 mg kisebb Rf-értékű anyagot [2-(R vagy S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil-morfolint] kaptunk.
« ·
- 146 2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,60-3,74 (m, IH), 3,94 (d, IH, J = 7,6 Hz), 4,00 (dd, IH, J = 3,2 és 11,3 Hz), 4,18-4,21 (m,
IH), 4,50-4,55 (m, 2H), 4,89 (m, IH), 7,26-7,55 (m, 12H), 7,69 (s, IH).
2-(R)-(3,5-Bisz(trífluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,68 (dd, IH, J = 3,0 és 11,0 Hz), 3,88-3,94 (m, IH), 4,26-4,30 (m, IH), 4,36 (s, IH), 4,52 (d, IH, J = 13,5 Hz), 4,77-4,86 (m, 2H), 7,27-7,51 (m, 12H),
7,69 (s, IH).
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,93-3,95 (m, IH), 4,06-4,21 (m, 2H), 4,38-4,42 (m, IH), 4,59-4,68 (m, 2H), 4,83-4,94 (m, 2H), 7,25-7,81 (m, 13H).
2-(R vagy S)-(3,5-Bisz(trifIuor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil-morfolin
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 3,43-3,59 (m, 2H), 3,82 (d, IH, J = 7,2 Hz), 4,25 (d, IH, J = 12,5 Hz), 4,52-4,63 (m, 3H), 4,80-4,90 (széles s, IH), 7,11-7,81 (m, 13H).
31. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metiI)-morfolin
A 17. példa B lépése szerinti módon jártunk el, és így 98 mg (0,24 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fe• ·
- 147 nil-6-(R)-metil-morfolin (a 25. példából), 38 mg (0,28 mmol) N-formil-2-klór-acetamidrazon (a 17. példa A lépéséből) és 97 mg (0,7 mmol) vízmentes kálium-karbonát elegyéből 28 g szilikagélen végzett flash-kromatografálás és 1 liter 100:4:0,5 térfogatarányú metilén-klorid/metanol/vizes ammónia eleggyel végzett eluálás után világossárga, szilárd anyagot kaptunk, amely hexánok és metilén-klorid elegyéből végzett átkristályosítás után 77 mg (66 %) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolint adott fehér por alakjában.
NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,17 (d, J = 6,3, 3H), 2,29 (t, J = 11,1, 1H), 2,92 (d, J = 11,1, 1H), 3,42 (d, J = 15,3, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,88 (d, J = 15,4, 1H), 4,20-4,33 (m, 1H), 4,43 (d, 13,5, 1H), 4,71 (d, J = 2,4, 1H), 4,74 (d, J = 13,3, 1H), 7,30-7,55 (m, 7H), 7,69 (s, ÍH), 7,95 (s, 1H).
32. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifIuor-metil)-benziI-oxi)-6-(R)-metil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-3-(S)-fenil-morfolín mg (0,23 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolin (a 25. példából), 46 mg (0,28 mmol) N-metil-karboxi-2-klór-acetamidrazon és 95 mg (0,69 mmol) vízmentes kálium-karbonát 3 ml száraz dimetil-formamiddal készített elegyét 20 percen át kevertük szobahőmérsékleten, 90 percen át 60 °C hőmérsékleten és 2 órán át 120 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük, felvettük 15 ml etil-acetátban és 3 x 10 ml vízzel mostuk. Az egyesített vizes rétegeket visszaextraháltuk 10 ml etil• · · · · · · • ·
- 148 -acetáttal, majd az egyesített szerves rétegeket 10 ml konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. A maradékot 28 g szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 liter 100:4 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használva, így 65 mg (55 %) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-6-(R) -metil-4-(3 -(5-oxo - 1H,4H-1,2,4- triazolo)-metil)-3-(S)-fenil-morfolint kaptunk világossárga porként.
NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,18 (d, J - 6,2, 3H), 2,15 (t, J = 11,1, IH), 2,89 (d, J = 14, 2H), 3,49 (d, J = 2,2, IH), 3,61 (d,
J = 14,4, IH), 4,20-4,30 (m, IH), 4,45 (d, J = 13,6, IH), 4,67 (d, J = 2,5, IH), 4,79 (d, J = 13,5, IH), 7,25-7,50 (m, 7H), 7,62 (s, IH), 10,07 (s, IH), 10,35 (s, IH).
33. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(tri fluor-metil)-benziI-oxi)-3-(R)-feniI-morfolin
A lépés: 4-benzil-2-(S)-hidroxi-3-(R)-fenil-morfolin
3,72 g (13,9 mmol) 4-benzil-3-(R)-fenil-2-morfolinon [a 14.
példában leírt (R)-fenil-glicinből előállítva] 28 ml diklór-metánnal készített oldatát nitrogén-atmoszférában lehűtöttük -78 °C hőmérsékletű fürdőben, majd hozzáadtuk 21 mmol DIBAL-H 14 ml toluollal készített 1,5 M oldatát. Az így kapott oldatot 0,5 órán át kevertük, majd hagytuk -50 °C-ra felmelegedni, és 0,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk. 10 ml vizes kálium-nátrium-tartarát-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítottuk, és a rétegeket elkülönítettük. A vizes réteget háromszor extraháltuk diklór-metánnal. A diklór-metános • · · · · ·
- 149 rétegeket konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és leszűrtük. A szűrlet betöményítésével 3,32 g (88 %) 4-benzil-2-(S)-hidroxi-3-(R)-fenil-morfolint kaptunk, amelyet a következő lépésben használtunk fel.
NMR (CDC13) 2,28 (m, IH), 2,71 (m, IH), 2,91 (d, J = 13 Hz, IH), 3,09 (d, J = 6 Hz, IH), 3,69 (d, J = 13 Hz, IH), 3,82 (td, J = 10 Hz és 2 Hz, IH), 3,91 (d, J = 10 Hz, IH), 4,73 (t, J = 6 Hz, IH), 7,2-7,52 (m, 10H).
B lépés: 4-benzil-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin
0,592 g (14,8 mmol) nátrium-hidrid 30 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 3,32 g (12,3 mmol) 4-benzil-2-(S)-hidroxi-3-(R)-fenil-morfolint, amelyet az A lépésben állítottunk elő. 15 perc eltelte után hozzáadtunk 0,915 g tetrabutil-ammónium-jodidot és 2,4 ml (13 mmol) 3,5-bisz(trifuor-metil)-benzil-bromidot. Az így kapott elegyet jégfürdő hőmérsékletén kevertük 1 órán át, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük és etil-acetáttal extr aháltuk. A szerves rétegeket egyesítettük, konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és leszűrtük. A szűrletet vákuumban betöményítettük, és a maradékot Waters Prep 500 nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás rendszerben kromatografáltuk, oldószerként 50 %-os etil-acetát/hexán elegyet használva. így 3,6 g (59 %) 4-benzil-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolint különítettünk el.
’H NMR (CDCb) 2,3 (td, J = 1 1 Hz és 3 Hz, IH), 2,71 (d, J = 11
Hz, IH), 2,90 (d, J = 13 Hz, IH), 3,22 (d, J = 7,3 Hz, IH), 3,75 (m, 2H), 3,93 (m, IH), 4,43 (d, J = 13 Hz, IH), 4,45 (d, J = 7,3 • · • ·
- 150 ··e · ·· • * · · • · · · · · ·
Hz, 1H), 4,82 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,19-7,5 (m, 12H), 7,67 (s,
1H).
C lépés: 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fen i 1 - m o r f ο 1 i n
3,6 g (7,27 mmol) 4-benzil-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin 100 ml etanollal és 5 ml vízzel készített oldatát 0,72 g 10 % palládiumot tartalmazó csontszenes katalizátor jelenlétében 36 órán át hidrogéneztük egy Parr-készülékben. A katalizátort lehütöttük és alaposan mostuk etil-acetáttal. A szűrletet betöményítettük, és a maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között Az etil-acetátos réteget konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és betöményítettük. A maradékot flash-kromatografálással tisztítottuk, 10 - 60 % etil-acetát/hexán gradienst használva. így 2,05 g (70 %) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolint különítettünk el.
’H NMR (CDC13) 1,92 (széles s, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,05 (td, J = 11 Hz és 3 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,81 (td, J-llHz és 3 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,44 (d, J = 7 Hz), 4,5 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,28-7,42 (m, 7H), 7,67 (s,
1H).
34. PÉLDA
4-(3-(1,2,4-Triazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(tri fi uor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 17. példa B lépésében leírt módon állítottuk elő, kiindulási anyagként a 33. példa C lépésének termékét használva.
• » · · · · · ···
- 151 NMR (CDC13) 1,75 (széles s, 1H), 2,61 (td, J = 12 Hz és 2 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,96 (s,
1H).
35. PÉLDA
4-(3-(5-Oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifIuor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-feniI-morfolin A cím szerinti vegyületet a 18. példa B és C lépésében leírt eljárással állítottuk elő, kiindulási anyagként a 33. példa C lépése szerinti terméket használva.
36. PÉLDA
4-(2-Imidazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
101 mg (0,25 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin (15. példa), 98 mg (1,0 mmol) imidazolo-2-karboxaldehid és 5 csepp jégecet 3 ml metanollal készített oldatát 1,5 ml 1 M nátrium-ciano-bór-hidrid tetrahidrofurános oldatával kezeltük. 16 óra eltelte után 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával a reakciót leállítottuk, majd a reakcióelegyet megosztottuk 40 ml etil-acetát és 20 ml víz között. A szerves réteget elkülönítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. 8 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 50:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva. így 54 mg (44 % hozam) cím sze···· ···· • · • ·· · · · • * · · • · · · · · ·
- 152 rinti terméket kaptunk fehér, szilárd anyagként.
’H NMR (CDC13) 2,60 (dt, J = 3,2 Hz és 12,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 2,0, 11,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 14,4 Hz, 1H),
3,94 (app s, 2H), 4,14 (dt, J = 2,0, 12,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J =
13,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 13,6 Hz,
1H), 6,99 (app s, 2H), 7,25-7,48 (m, 6H), 7,72 (s, 1H). Tömegspektrum (FAB): m/z 486 (100%, M+H).
37. PÉLDA
4-(2-Imidazolo)-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benziI-oxi)-3-(R)-feniI-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 36. példa szerinti eljárással állítottuk elő, a megfelelő kiindulási anyagokat használva.
‘H NMR (CDCI3) 2,53 (td, J = 11 Hz és 3 Hz, 1H), 2,74 (d, J =
Hz, 1H), 3,23 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 15 Hz, 1H),
3,66 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,77 (td, J = 11 Hz és 2 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,8 (d, J = 13 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
38. PÉLDA
4-(5-(Imidazolo)-metiI)-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 36. példa szerinti eljárással állítottuk elő, a megfelelő kiindulási anyagokat használva.
'H NMR (CDCI3) 2,47 (td, J = 12 Hz és 3 Hz, 1H), 2,83 (d, J =
Hz, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,61 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,79 (td, J =
Hz és 2 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,80 (d, J = 13 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s,
- 153 *··· ···· ·· *« ·· • ·· ·· ·· · • · ·«· · ·· • · · · · · · • · · ·· ··· ··
ΙΗ).
39. PÉLDA
4-(Amino-karbonil-metil)-2-(S)-(3,5-bisz(trifIuor-metiI)-benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 15. példában ismertetett eljárással állítottuk elő, megfelelő kiindulási anyagokat használva.
’H NMR (CDC13) 2,54 (td, J = 1 1 Hz és 2 Hz, 1H), 2,64 (d, J =
Hz, 1H), 2,93 (d, J - 12 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,83 (td, J = 1 1 Hz és 2 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,62 (széles s, 1H), 6,80 (széles s, 1H), 7,28-7,32 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
40. -43. PÉLDÁK
4-(3-(1,2,4-Triazolo)-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metil-benzil-oxi)-3-feniI-morfolin, 4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil)-2-(3-(terc-butil)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin, 4-(2-(imidazolo)-metil)-2-(3-(terc-butiI)-5-metil-benzil-oxi)-3-fenil-morfolin és 4-(4-(imidazoIo)-metiI)-2-(3-(terc-butil)-5-metiI-benzil-oxi)-3-feniI-morfoIin A cím szerinti vegyületeket a 15., a 17. és a 18. példákban ismertetett eljárásokkal állítottuk elő, megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat és reagenseket használva.
44. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A lépés: 3,5-diklór-benzil-alkohol-trifluor-metánszulfonát-észter
6,09 g (34,4 mmol) 3,5-diklór-benzil-alkohol és 8,48 g (41,3 mmol) 2,6-di-t-butil-4-metil-piridin 280 ml száraz szén-tetra···· ·«··
- 154 kloriddal készített oldatát nitrogénatmoszférában kezeltük 5,95 ml (35,4 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidriddel szobahőmérsékleten. Fehér csapadék képződött röviddel az anhidrid hozzáadása után. 90 perc eltelte után a zagyot nitrogénatmoszférában leszűrtük Schlenk-szűrőn keresztül, majd a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot, amely egy kétfázisú olaj volt, nitrogénatmoszféra alatt feloldottuk 60 ml száraz toluolban. Az így kapott oldatot közvetlenül használtuk fel az alábbi B lépésben.
B lépés: 4-benzi l-2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
5,11 g (19,1 mmol) N-benzil-3-(S)-fenil-morfolin-2-on (a 14. példából) 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénatmoszférában lehűtöttük -75 °C hőmérsékletre, majd cseppenként kezeltük 20,5 ml (20,5 mmol) lítium-tri(szek-butil)-bór-hidrid (L-Selectride®) 1M tetrahidrofurános oldatával. Az oldatot 30 percen át kevertük -75 °C hőmérsékleten, majd kanülön keresztül hozzáadtuk 3,5-diklór-benzil-alkohol-trifluor-metánszulfonát-észter toluolos oldatát úgy, hogy a belső hőmérséklet -60 °C alatt maradjon. Az így kapott oldatot -38 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten kevertük 9 órán át, majd 14 ml vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeltük, és 12 órán át -20 °C hőmérsékleten állni hagytuk. Ezután az oldatot 50 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyéhez öntöttük, és a rétegeket elkülönítettük. A vizes fázist 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, mindkét extraktumot konyhasó-oldattal mostuk, az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd a reakcióelegyet leszűrtük, és a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot ···· ···· ·· • · ··· · ·· • · · · * · · • · · ·· · · · ··
- 155 235 g szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1,5 liter 100:2 térfogatarányú hexánok/etil-acetát elegyet, majd 1,5 liter 100:3 térfogatarányú hexánok/etil-acetát elegyet, és végül 1,9 liter 100:5 térfogatarányú hexánok/etil-acetát elegyet használva. így 4,4 g (54 %) olajat kaptunk, amely NMR vizsgálattal 8:1 arányú cisz.transz-morfolin elegynek bizonyult.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 430, 428, 426 (M+H, ~60%), 268 (M-ArCH2, 100%), 252 (M-ArCH2O, 75%), 222 (20%), 159 (45%).
*H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ fő (cisz) izomer: 2,32 (td, J = 12, 3,6, 1H), 2,84 (app t, J = 13, 2H), 3,52 (d, J = 2,6, 1H),
3,55 (dq, J = 11,3, 1,6, 1H), 3,91 (d, J = 13,3, 1H), 4,12 (td, J =
11,6, 2,4, 1H), 4,29 (d, J = 13,6, 1H), 4,59 (d, J = 2,9, 1H),
4,60 (d, J - 13,6), 6,70 (s, 2H), 7,13 (t, J = 1,9, 1H), 7,2-7,6 (m, 8H), 7,53 (széles d, 2H).
C lépés: 2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
0,33 g (0,77 mmol) 4-benzil-2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin (a 44. példa B lépéséből) és 0,22 g (1,54 mmol) 1-klór-etil-kloroformát 4,5 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát nyomásálló fiolába helyeztük, amelyet 110 °C hőmérsékletre melegített olajfürdőbe helyeztünk. 60 órán át végzett keverés után az oldatot lehűtöttük és vákuumban betöményítettük. A maradékot feloldottuk 7 ml metanolban, és az így kapott oldatot 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezután az elegyet lehűtöttük és több csepp tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeltük, majd betöményítettük. A maradékot részben megtisztítottuk 67 g szilikagélen végzett flash-kromatografálás«··· ···· • « *· ·· • ·· ·« ·· · • · ♦·· · ·« • · · · · · • · ·······
- 156 sál, eluálószerként 1,5 liter 100:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használva. A gazdag frakciókat 32 g szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztított, eluálószerként 50:50 térfogatarányú hexánok/etil-acetát elegyet, majd 50:50:5 térfogatarányú hexánok:etil-acetát:metanol-elegyet használva, így 0,051 g (20 %) olajat kaptunk, amely ’H-NMR vizsgálattal tiszta cisz-morfolinnak bizonyult.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 468, 466, 464 (max 8%)), 338, 340 (M + H, 25%), 178 (20%), 162 (100%), 132 (20%).
'H NMR (CDCb, 400 MHz, ppm): δ 1,89 (széles s, IH), 3,08 (dd, J = 12,5, 2,9, IH), 3,23 (td, J = 12,2, 3,6, IH), 3,59 (dd, J = 11,3, 2,5, IH), 4,03 (td, J = 11,7, 3, IH), 4,09 (d, J = 2,4,
IH), 4,37 (d, J = 13,5, IH), 4,62 (d, J = 13,3, IH), 4,67 (d, J =
2,5, IH), 6,72 (d, J = 1,8, 2H), 7,14 (t, J = 1,8, IH), 7,25-7,40 (m, 5H).
45. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Diklór-benzil-oxi)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazoIo)-metil)-3-(S)-fenil-morfolin
A lépés: N-metiI-karboxi-2-kIór-acetamidrazon
5,0 g (66,2 mmol) klór-acetonitril 35 ml száraz metanollal készített oldatát lehütöttük 0 °C hőmérsékletre, majd 0,105 g (1,9 mmol) nátrium-metoxiddal kezeltük. A jégfürdőt eltávolítottuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevertettük. Ezután a reakcióelegyhez 0,110 ml (1,9 mmol) ecetsavat és ezt követően 5,8 g (64,9 mmol) metil-hidrazin-karboxilátot adtunk. 30 percen át szobahőmérsékleten végzett keverés után a szuszpenziót vákuumban betöményítettük és éjszakára nagy vákuum • *·· ··*· «fr
- 157 alá helyeztük. így 10,5 g (98 %) sárga port kaptunk, amelynek egy részét az alábbi C lépésben használtuk fel.
B lépés: 4-(2-(N-metiI-karboxi-acetamidrazon)-2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin
0,050 g (0,15 mmol) 2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin (a 44. példa C lépéséből), 0,034 g (0,21 mmol) N-metil-karboxi-2-klór-acetamidrazon (az A lépésből) és 0,044 ml (0,25 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készített oldatát 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet megosztottuk 20 ml metilén-klorid és 10 ml víz között. A rétegeket elkülönítettük, majd a szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A maradékot 35 g szilikagélen flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 liter 50:1 térfogatarányú metilén-klorid:metanol elegyet, majd 500 ml 25:1:0,05 térfogatarányú metilén-klorid:metanol:vizes ammónium-hidroxid elegyet használva. így 70 mg (közelítőleg 100 %) terméket kaptunk fehér, szilárd anyagként.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 469 (M + H, 60%), 467 (M + H, 100%), 291 (40%), 160 (20%), 158 (25%).
’H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,48 (td, J = 3,5, 12,2, 1H),
2,53 (d, J = 14,6, 1H), 2,90 (d, J = 11,8, 1H), 3,37 (d, J = 14,6, 1H), 3,52 (d, J = 2,8, 1H), 3,62 (dm, J = 11,4, 1H), 3,75 (s, 3H),
4,14 (td, J = 2,2, 11,8, 1H), 4,28 (d, J = 13,5, 1H), 4,58 (d, J =
13,6), 4,60 (d, J = 2,8, 1H), 5,45 (széles s, 2H), 6,74 (d, J =
1,9, 2H), 7,15 (t, J = 1,9, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H).
···· ····
- 158 C lépés: 2-(S)-(3,5-Diklór-benzil-oxi)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazoIo)-metil)-3-(S)-fenil-morfolin
0,069 g (0,15 mmol) 4-(2-(N-metil~karboxacetamidrazon)-2-(S)-(3,5-diklór-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin (a B lépésből) 6 ml xilollal készített oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldatot lehütöttük és vákuumban betöményítettük. A maradékot flash-kromatografálással 35 g szilikagélen tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és vizes ammónium-hidroxid 500 ml 50:1:0,1 térfogatarányú elegyét, majd metilén-klorid, metanol és vizes ammónium-hidroxid 500 ml 20:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva. így 56 mg (88 %) terméket kaptunk fehér por alakjában.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 437 (M + H, 65%), 435 (M + H, 100%), 259 (85%), 161 (55%).
‘H-NMR (CDCb, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (t, J = 11,7, 3,6, 1H),
2,88 (d, J = 11,6, 1H), 2,96 (d, J = 14,3, 1H), 3,54 (d, J = 2,6, 1H), 3,63 (dd, J = 11,6, 1,9, 1H), 3,68 (d, J = 14,6, 1H), 4,16 (t, J = 11,7, 2,2, 1H), 4,30 (d, J = 13,6), 4,58 (d, J = 2,7, 1H), 4,67 (d, J = 13,6, 1H), 6,65 (d, J = 1,8, 2H), 7,07 (t, J = 1,9, 1H),
7,29-7,44 (m, 5H), 10,25 (széles s, 1H), 10,75 (széles s, 1H).
46. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifIuor-metil)-benzil-oxi)-4-(metoxi-karbonil)-metil)-3-(S)-fenil-morfoIin
300 mg (0,74 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin (a 15. példa C lépéséből) és 0,35 ml (2,0 mmol) DIEA 5 ml acetonitrillel készített oldatát 0,19 ml (2,0 mmol) metil-bróm-acetáttal kezeltük, majd az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az oldatot vákuum···· ···· ·» . - -· ··· · ·« • · · ·· · · ·· · ·· ··· · ·
- 159 bán betöményítettük, és a maradékot megosztottuk 30 ml dietil-éter és 15 ml 0,5 N vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat között. A rétegeket elkülönítettük, és a szerves fázist 10 ml konyhasó-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Szűrés után a szerves fázist vákuumban betöményítettük, és a maradékot flash-kromatografálással 20 g szilikagélen tisztítottuk, eluálószerként hexánok és dietil-éter 80:20 térfogatarányú elegyét használva. így 351 mg (99 %) terméket kaptunk. [a]D = + 147,3° (c = 1,6, CHC13).
Tömegspektrum (FAB): m/Z 478 (M + H, 40%), 477 (65%), 418 (50%), 250 (95%), 234 (90%), 227 (100%).
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,02 (széles d, 2H), 3,13 (d, J = 16,9, 1H), 3,36 (d, J = 16,8), 3,62 (s, 3H), 3,69 (dt, J =
11,7, 2,2, 1H), 4,03 (széles s, 1H), 4,23-4,32 (m, 1H), 4,44 (d, J = 13,3, 1H), 4,68 (d, J = 2,6, 1H), 4,81 (d, J = 13,5, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,70 (s, 1H).
Elemzési eredmény a C22H2iF6NO4 képletre vonatkoztatva: Számított: C 55,35; Η 4,43; N 2,93; F 23,88;
Talált: C 55,09; H 4,43; N 2,83; F 24,05.
47. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(karboxi-metiI)-3-(S)-feniI-morfolin
0,016 g (0,034 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(metoxi-karbonil-metil)-3-(S)-fenil-morfolin (a 46. példából) 2 ml tetrahidrofuránnal és 0,5 ml vízzel készített oldatát 0,027 ml (0,067 mmol) 2,5 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeltük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertük. Az elegyet 2 csepp 2N vizes sósavoldattal és 3 ml vízzel kezel···: ···: .·* ·· ·· . < ,.· ..: · .· ·..·
160 tűk, majd az oldatot hexánok és etil-acetát 15 ml 1:1 térfogatarányú elegyével extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. A maradékot flash-kromatografálással 13 g szilikagélen tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és ecetsav 250 ml 100:3:0,1 térfogatarányú elegyét, majd metilén-klorid, metanol és ecetsav 100 ml 50:2:0,1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,014 g (90%) olajat kaptunk.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 464 (M-H, 90%), 420 (M-C02,
10%), 227 (ArCH2, 35%), 220 (M-OCH2Ar, 100%), 161 (20%). ’H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,9 (app d, 2H), 3,03 (d, IH), 3,33 (d, IH), 3,72 (d, IH), 3,90 (d, IH), 4,25 (t, IH), 4,44 (d, IH), 4,71 (d, IH), 4,79 (d, IH), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,44 (s, 2H), 7,71 (s, IH).
48. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-((2-amino-etil)-amino-karbonil-metiI)-3-(S)-fenil-morfolin-hidroklorid mg (0,11 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(triflor-metil)-benzil-oxi)-4-(karboxi-metil)-3-(S)-fenil-morfolin (a 46. példából) és 0,15 ml (2,3 mmol) etilén-diamin 1 ml metanollal készített oldatát 48 órán át kevertük 55 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet betöményítettük, és a maradékot flash-kromatografálással 16 g szilikagélen tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és vizes ammónium-hidroxid 500 ml 50:4:0,1 térfogatarányú elegyet használva. így 57 mg (100 %) olajat kaptunk, amelyet éterben feloldottunk, és az oldatot vizes sósavval telített dietil-éterrel kezeltük. Vákuumban végzett betöményítés után 58 g (95 ···· ···· • · • ·
- 161 %) sűrű olajat kaptunk.
Tömegspektrum (FAB; szabad bázis); m/Z 506 (M + H, 100%),
418 (15%), 262 (35%), 227 (30%), 173 (40%).
‘H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,56 (d, J = 15,5, 1H), 2,59 (td, J = 12,0, 3,6, 1H), 2,82 (t, J = 6,5, 2H), 2,96 (d, J = 11,8, 1H), 3,21 (d, J = 15,8, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,65 (d, J = 2,6,
1H), 3,67 (app dt, J = 11,4, ~2, 1H), 4,18 (td, J = 11,8, 2,6,
1H), 4,33 (d, J = 13,5, 1H), 4,69 (d, J = 2,7, 1H), 4,79 (d, J =
13,5, 1H), 7,25-7-40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,59 (széles t, 1H),
7,71 (s, 1H).
49. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifIuor-metiI)-benziI-oxi)-4-((3-amino-propil)-amino-karbonil-metil)-3-(S)-fenil-morfolin-hidroklorid mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(karboxi-metil)-3-(S)-fenil-morfolin (a 46. példából) és 0,21 ml (2,5 mmol) 1,3-propilén-diamin 1 ml metanollal készített oldatát 55 °C hőmérsékleten kevertük 72 órán át. Az elegyet betöményítettük, és a maradékot flash-kromatografálással 16 g szilikagélen tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és vizes ammónium-hidroxid 500 ml 10:1:0,05 térfogatarányú elegyét használva. Az olajat metilén-kloridban feloldottuk, és az oldatot gázalakú sósavval telített metilén-kloriddal kezeltük. Vákuumban végzett betöményítés után fehér pépet kaptunk. Tömegspektrum (FAB; szabad bázis), m/Z 520 (M + H, 100%),
418 (10%), 276 (30%), 227 (20%), 174 (30%).
’H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm); δ 1,64 (pentett, J = 6,6, 2H),
2,53 (d, J = 15,5, 1H), 2,58 (td, J = 12,0, 3,6, 1H), 2,73 (t, J = ···· ···· • · • · · · · · · · • · · · · · ·· · ·· · · · ··
- 162 6,5, 2Η), 2,92 (d, J = 11,8, 1H), 3,19 (d, J = 15,8, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,62 (d, J = 2,6, 1H), 3,65 (app dt, J = 11,4, -2, 1H), 4,16 (td, J = 11,8, 2,6, 1H), 4,41 (d, J = 13,5, 1H), 4,68 (d, J = 2,7, 1H), 4,79 (d, J = 13,5, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 2H), 7,57 (széles t, 1H), 7,70 (s, 1H).
50. PÉLDA
4-BenziI-5-(S),6-(R)-dimetiI-3-(S)-fenil-morfolinon és 4-benzil-5-(R),6-(S)-dimetiI-3-(S)-feniI-morfo linón
1,7 g (7,0 mmol) N-benzil-(S)-feníl-glicin (a 13. példából) 15 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 6,9 ml (13,9 mmol) trimetil-alumíniumot (2,0 M toluolban) adtunk. 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartottuk az elegyet, majd cseppenként 0,625 ml (7,0 mmol) (+/-)-transz-2,3-epoxi-butánt (2,0 ml metilén-kloridban feloldva) adtunk hozzá. Ezután az elegyet 16 órán át 22 °C hőmérsékleten kevertük, majd egy másik lombikba vittük át, amely 30 ml 1:1 térfogatarányú hexán:metilén-klorid elegyet és 30 ml IM kálium-nátrium-tartarát-oldatot tartalmazott. Az elegyet 22 °C hőmérsékleten 2 órán át kevertük, majd a rétegeket elkülönítettük, és a vizes réteget 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük.
A nyers alkoholt 25 ml toluolban feloldottuk, 93 mg (0,49 mmol) p-toluolszulfonsavval kezeltük és 20 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezután a reakcióelegyet lehütöttük és vákuumban betöményítettük. A maradékot megosztottuk 15 ml dietil-éter és 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat kő• ·
- 163 • · · · ···· · · ·· • · « · « · • · · · · · • · · · · ·· * ·· ··· zött. A rétegeket elkülönítettük, és a szerves réteget 3 x 10 ml vízzel mostuk. Az egyesített szerves rétegeket 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. 145 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 567 mg nagy Rf-értékű laktont (A izomer) és 388 mg kis Rf-értékű laktont (B izomer) kaptunk.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ A izomer: 1,04 (d, 3H, J = 8,0 Hz), 1,24 (d, 3H, J = 8,0 Hz), 2,92 (széles qd, 1H), 3,41 (d, 1H,
J = 16,0 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,38 (s, 1H), 4,96 (széles qd, 1H), 7,20-7,42 (m, 8H), 7,58-7,64 (m, 2H), B izomer: 1,04 (d, 3H, J = 10,0 Hz), 1,39 (d, 3H, J = 10,0 Hz), 3,06 (széles qd, 1H), 3,53 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,81 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 4,33 (s, 1H), 4,67 (széles qd, 1H), 7,18-7,50 (m, 10H). Tömegspektrum (FAB): m/z A izomer: 296 (M + H, 100%), 294 (50%), B izomer: 296 (M + H, 100%), 294 (50%).
51. PÉLDA
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-[5-(S),6-(R) vagy 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon
A lépés: 4-benziI-2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metiI)-benziI-oxi)-[5-(S),6-(R) vagy 5 - (R), 6 - (S) - d i m e t i 1 ] - 3 - ( S) - fe n i 1 -morfolinon
A 15. példa B lépése szerinti módon jártunk el. így az 50. példa A izomerjének (4-benzil-[5-(S),6-(R) vagy 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon) 251 mg-jából (0,85 mmol) 238 mg (53 %) terméket kaptunk olaj alakjában.
• · · · · · • · • · • ·· · · ·
- 164 ’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,61 (qd, IH, J = 2,2 és 6,6 Hz), 3,26 (d, IH, J = 13,9 Hz), 3,55 (d, IH, J = 13,9 Hz), 3,63 (d, IH, J - 7,6 Hz), 4,01 (qd, IH, J = 2,3 és 6,6 Hz), 4,44 (d, IH, J = 13,1Hz), 4,53 (d, IH, J = 7,7 Hz), 4,71 (s, IH), 4,85 (d, IH, J = 13,2 Hz),
7,20-7,35 (m, 9H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,67 (s, IH), 7,81 (s,
IH).
Tömegspektrum (FAB): m/z 523 (M + H, 100%), 296 (95%), 280 (40%), 227 (50%).
B lépés: 2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benziI-oxi)-[5-(S),6-(R) vagy 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon
A 15. példa C lépésében ismertetett eljárást alkalmazva és kiindulási anyagként az A lépés termékét használva [az 50. példa A izomerjéből származó (4-benzil-2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-[5-(S),6-(R)- vagy 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon)] 122 mg (57 %) terméket kaptunk olaj alakjában.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 2,97 (qd, IH, J = 2,9 és 6,9 Hz), 3,96 (d, IH, J = 7,7 Hz), 4,08-4,11 (m, 2H), 4,39 (d, IH, J = 7,7 Hz), 4,50 (d, IH, J = 13,3 Hz), 4,88 (d, IH, J = 13,2 Hz), 7,27-7,33 (m, 3H),
7,40-7,42 (m, 4H), 7,67 (s, IH).
Tömegspektrum (FAB): m/z 434 (M + H, 45%), 227 (35%), 206 (40%), 190 (100%).
···· ···· • · · ·
- 165 -
52. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifIuor-metil)-benzil-oxi)-[5-(R),6-(S) vagy 5-(S),6-(R)-dimetiI]-3-(S)-fenil-morfoIinon
A lépés: 4-benzil-2-(S)-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-[5-(R),6-(S) vagy 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenÍl-morfolinon
A 15. példa B lépése szerinti módon jártunk el, kiindulási anyagként az 50. példa B izomerjéből [4-benzil-[5-(R),6-(S) vagy 5-(S)-6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon] 449 mg-ot (1,52 mmol) használva. 400 mg (51 %) terméket kaptunk olaj alakjában.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,90 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,86-2,89 (széles qd, 1H), 3,47 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,82-3,85 (m, 2H), 3,99-4,02 (széles qd, 1H), 4,45 (d, 1H,
J = 13,6 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,87 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,17-7,83 (m, 13H).
B lépés: 2-(S)-(3,5-bisz(trifIuor-metil)-benzil-oxi)-[5-(S),6-(R) vagy 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfoIinon
A 15. példa C lépésében ismertetett módon jártunk el, de kiindulási anyagként az A lépés anyagát használtuk [amely az
50. példa B izomerjéből (4-benzil-2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-[5-(R),6-(S)- vagy 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon) származott] 400 mg-ot használva. így 230 mg (69 %) terméket kaptunk olaj alakjában.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,08 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,38 (d,
3H, J = 7,0 Hz), 3,41-3,45 (széles qd, 1H), 3,85-3,89 (széles qd,
1H), 4,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,49 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 4,71 • ·
- 166 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,25-7,36 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
Tömeg spektrum (FAB): m/z 43 4 (M+H, 3 5%), 227 (40%), 206 (40%), 190 (100%).
53. PÉLDA
2-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-[5-(S),6-(R) vagy 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon mg (0,14 mmol) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-[5-(S),6-(R)- vagy 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon (az 51. példa B lépéséből), 62 mg (0,45 mmol) vízmentes kálium-karbonát és 26 mg (0,19 mmol) N-formil-2-klór-acetamidrazon (a 17. példa A lépéséből) 2,0 ml N,N-dimetil-formamidban készített elegyét 60 °C hőmérsékleten melegítettük 2 órán át, majd 118 °C hőmérsékleten 1,5 órán át. Ezután az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd a reakciót 5 ml víz hozzáadásával leállítottuk. A reakcióelegyet 15 ml etil-acetáttal hígítottuk, majd a rétegeket elkülönítettük, és a szerves réteget 2 x 10 ml etil-acetáttal mostuk. Az egyesített szerves rétegeket 10 ml konyhasóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. 42 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 42 mg (57 %) tiszta olajat kaptunk. ’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,13 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,65 (qd, 1H, J = 1,9 és 6,5 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 3,75 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 4,06 (qd, 1H, J = 2,2 és 6,6 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,54 «··· «···
- 167 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,28-7,37 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
Tömegspektrum (FAB): m/z 516 (M+H, 52%), 287 (28%), 271 (100%), 227 (40%), 202 (3 8%).
54. PÉLDA
2-( R)-(3,5-Bisz(tri fluor-metil)-benzil-oxi)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-[5-(S),6-(R)- vagy 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfoIinon mg (0,22 mmol) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-[5-(S),6-(R)- vagy 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon (az 51. példa B lépéséből), 92 mg (0,66 mmol) kálium-karbonát és 48 mg (0,29 mmol) N-metil-karboxi-2-klór-acetamidrazon (a 18. példa A lépéséből) 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 60 °C hőmérsékleten melegítettük 1,5 órán át, majd 120 °C hőmérsékleten 3,5 órán át. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtöttük és megosztottuk 15 ml víz és 25 ml etil-acetát között. A vizes réteget 3 x 10 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket 10 ml konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és vákuumban betöményítettük. A maradékot részben megtisztítottuk 42 g szilikagélen végzett flash-kromatografálással, eluálószerként metilén-klorid és metanol 2 liter 98:2 térfogatarányú elegyét használva, majd a gazdag frakciókat hasonló körülmények között tisztítottuk. így 38 mg (33 %) tiszta olajat kaptunk.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,09 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,20 (d,
3H, J = 6,6 Hz), 2,64 (qd, 1H, J = 2,4 és 6,6 Hz), 3,33 (s, 1H),
3,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,11 (qd, 1H, J = 2,4 és 6,6 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,82 (d, 1H, J =
- 168 ···· ····
13,2 Hz), 7,25-7,30 (m, 5H), 7,40 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,65 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,51 (s, 1H).
Tömegspektrum (FAB): m/z 531 (M+H, 98%), 287 (100%), 227 (80%), 189 (65%).
55. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(tri fluor-metil)-benzil-oxi)-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil)-[5-(R),6-(S) vagy 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinon
Az 53. példa szerinti módon jártunk el, kiindulási anyagként az 52. példa B lépésében kapott 75 mg (0,17 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-[5-(R),6-(S) vagy 5-(S),6-(R)-dimetil-3-(S)-fenil-morfolinont használva. 73 g szilikagélen végzett flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva, így 46 mg (52%) sárga olajat kaptunk.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,04 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,46 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 3,05-3,08 (m, 1H), 3,74-3,81 (m, 2H), 3,913,95 (m, 2H), 4,41 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,31-7,35 (m, 5H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (s, 1H).
Tömegspektrum (El): m/z 432 (36%), 287 (60%), 270 (65%), 227 (30%), 187 (48%), 83 (100%).
56. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifIuor-metil)-benzil-oxi)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil)-[5-(R),6-(S)- vagy 5-(S),6-(R)-dimetiI]-3-(S)-fenil-morfolinon
Az 54. példa szerinti módon jártunk el, kiindulási anyag- 169 ···· ···· ként a 47. példa (B) lépésében kapott 86 mg (0,2 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-[5-(R),6-(S)- vagy 5 - ( S), 6 -(R)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinont használva. 73 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így 32 mg (30%) sárga olajat kaptunk.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3,00 (qd, 1H, J = 3,8 és 6,8 Hz), 3,44 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 3,82 (d, 1H, J = 3,3 Hz),
3,95 (qd, 1H, J = 3,7 és 6,7 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 4,84 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,28-7,47 (m, 7H), 7,68 (s, 1H), 9,52 (d, 2H).
Tömegspektrum (FAB): m/z 53 1 (M + H, 100%), 287 (55%), 227 (25%), 147 (50%).
57. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(2-(l -(4-benzil)-piperidino)-etil)-3-(S)-feniI-morfolin mg (0,12 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-morfolin és 50 mg (0,18 mmol) 4-benzil-1-(2-klór-etil)-piperidin-hidroklorid 0,5 ml acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten 0,065 ml (0,36 mmol) diizopropil-etil-amint adtunk. 60 óra eltelte után vékonyrétegkromatografálást végeztünk, eluálószerként 5 % metanolt, 2 % trietil-amint és 93 % etil-acetátot tartalmazó elegyet használva; ez azt mutatta, hogy a reakció még nem fejeződött teljesen be. Ekkor a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítottuk, majd vízzel és konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. Preparatív vékonyrétegkromatográfiával (eluálószer····· ·· ·· • · · · · • · · · · · · • · · · · ♦ »· « ·· ··· ··
- 170 ként 5 % metanolt, 2 % trietil-amint és 93 % etil-acetátot tartalmazó elegyet használva) 36 mg (50 %) cím szerinti vegyületet kaptunk olaj alakjában.
’H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,1-1,4 (m, 2H), 1,4-1,65 (2m, 4H), 1,65-2,05 (m, 3H), 2,05-2,3 (m, IH), 2,35-2,5 m és d, J = 7 Hz, 3 H), 2,55 (széles t, J = 11 Hz, IH), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,09 (d, J = 11 Hz, IH), 3,50 (d, J = 2,5 Hz, IH), 3,66 (dd, J = 2 és 11 Hz, IH), 4,15 (dt, J = 2 és 12 Hz, IH), 4,38 és 4,75 (AB q, J = 13 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,06 (d, J = 7 Hz, 2H),
7,15 (t, J = 7 Hz, IH), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,36 (m, 4H), 7,75 (s, IH).
58. PÉLDA (S)-(4-Fluor-fenil)-glicin Királis szintézissel:
A lépés: 3-(4-fluor-fenil)-acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinon Egy szárítószekrényben kiszárított, 1 liter térfogatú, háromnyakú, válaszfallal, nitrogén-bevezető nyílással, hőmérővel és mágneses keverőrúddal ellátott lombikot nitrogénnel kiöblítettünk, majd 100 ml vízmentes dietil-éterben beadagoltunk 5,09 g (33,0 mmol) 4-fluor-fenil-ecetsavat. Az oldatot -10 °C hőmérsékletre lehütöttük, majd 5,60 ml (40,0 mmol) trietil-aminnal, ezt követően pedig 4,30 ml (35,0 mmol) trimetil-acetil-kloriddal kezeltük. Azonnal fehér csapadék képződött. Az így kapott elegyet -10 °C hőmérsékleten 40 percen át kevertük, majd lehütöttük -78 °C hőmérsékletre.
Egy szárítószekrényben szárított, 250 ml térfogatú, választófallal és mágneses keverőrúddal felszerelt gömblombikot átöblí•··· ····
- 171 tettünk nitrogénnel, majd beadagoltunk 5,31 g (30,0 mmol) 4-(S)-benzil-2-oxazolidinont 40 ml száraz tetrahidrofuránban. Az oldatot 10 percen át kevertük szárazjeges acetonos fürdőben, majd lassan 18,8 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot adtunk hozzá. 10 perc eltelte után a lítiumos oxazolidinon-oldatot kanülön keresztül hozzáadtuk a háromnyakú lombikban levő elegyhez. A hűtőfürdő eltávolítása után a reakcióelegyet hagytuk 0 °C hőmérsékletre felmelegedni, majd 100 ml telített vizes ammónium-kloridot adtunk hozzá. Az elegyet átvittük egy 1-literes lombikba, és a dietil-étert, valamint a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítottuk. A betöményítetett elegyet megosztottuk 300 ml metilén-klorid és 50 ml víz között, majd a rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget 200 ml 2 N vizes sósavoldattal, majd 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. 400 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként hexánok és éter 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így 8,95 g olajat kaptunk, amely állás közben lassan megszilárdult. Hexánok és dietil-éter 10:1 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után 7,89 g (83 %) cím szerinti terméket kaptunk fehér, szilárd anyagként, 64-66 °C olvadásponttal. Tömegspektrum (FAB): m/Z 3 14 (M + H, 100%), 177 (M-ArCH2CO + H, 85 %).
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,76 (dd, IH, J = 13,2, 9,2), 3,26 (dd, J = 13,2, 3,2), 4,16-4,34 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, IH), 7,02-7,33 (m, 9H).
Elemzési eredmény a Ci8Hi6FNO3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 69,00; H 5,15; N 4,47; F 6,06;
···· ···· ·· ·· ·· ·· · · · · • · · · •· · ·· ··
- 172 Talált: C 68,86; H5,14; N 4,48; F 6,08.
B lépés: 3-((S)-azido-(4-fluor-fenil))-acetiI-4-(S)-benziI-2-oxazolidinon
Egy szárítószekrényben kiszárított, 1 literes, háromnyakú, válaszfallal, nitrogén bevezető nyílással, hőmérővel és mágneses keverőrúddal felszerelt lombikot nitrogénnel kiöblítettünk, majd beleadagoltunk 85 ml tetrahidrofuránt és 58,0 ml 1 M kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid toluolos oldatát. Az elegyet lehűtöttük -78 °C hőmérsékletre. Egy szárítószekrényben kiszárított, 250 ml-es, válaszfallal és mágneses keverőrúddal felszerelt gömblombikot nitrogénnel kiöblítettünk, majd belehelyeztünk
7,20 g (23,0 mmol) 3-(4-fluor-fenil)-acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinont (az 58. példa A lépéséből) 40 ml tetrahidrofuránban. Az acil-oxazolidinon-oldatot szárazjeges, acetonos fürdőn 10 percen át kevertük, majd kanülön keresztül átvittük a kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatba olyan sebességgel, hogy az elegy belső hőmérséklete -70 °C alatt maradjon. Az acil-oxazolidinonos lombikot kiöblítettük 15 ml tetrahidrofuránnal, majd az öblítő oldatot kanülön keresztül hozzáadtuk a reakcióelegyhez. Az így kapott elegyet 30 percen át -78 °C hőmérsékleten kevertük. Egy szárítószekrényben szárított, 250 ml-es, válaszfallal és mágneses keverőrúddal felszerelt gömblombikot nitrogénnel kiöblítettünk, majd beleadagoltuk 10,89 g (35,0 mmol) 2,4,6-triizopropil-fenilszulfonil-azid 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az azidos oldatot szárazjeges acetonos fürdőn 10 percen keresztül kevertük, majd kanülön keresztül bevittük a reakcióelegybe olyan sebességgel, hogy az elegy belső hőmérséklete -70 °C alatt maradjon. 2 perc eltelte után a reakcióelegyhez ···· ···· ·· · ·· ··
- 173 6,0 ml jégecetet adtunk. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük. A reakcióelegyet megosztottuk 300 ml etil-acetát és 300 ml 50 %-os telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves réteget elkülönítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményitettük. 500 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként hexánok és metilén-klorid 2:1 térfogatarányú, majd 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,45 g (67 %) cím szerinti vegyületet kaptunk olaj alakjában.
IR spektrum (tisztán, cm'1): 2104, 1781, 1702.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,86 (dd, 1H, J= 13,2, 9,6), 3,40 (dd, 1H, J = 13,2, 3,2), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,62-4,68 (m, 1H),
6,14 (s, 1H), 7,07-7,47 (m, 9H).
Elemzési eredmény a C18Hi5FN4O3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 61,01; H 4,27; N 15,81; F 5,36;
Talált: C 60,99; H 4,19; N 15,80; F 5,34.
C lépés: (S)-azido-(4-fluor-fenil)-ecetsav
5,40 g (15,2 mmol) 3-[(S)-azido-(4-fluor-fenil)]-acetil-4-(S)-benzil-2-oxazoIidinon (az 58. példa B lépéséből) 200 ml 3:1 térfogatarányú tetrahidrofurán:víz eleggyel készített oldatát 10 percen át jégfürdőn kevertük. Ezután 1,28 g (30,4 mmol) lítium-hidroxid-monohidrátot adtunk hozzá egy részletben, és az így kapott elegyet 30 percen át hidegen kevertük, majd megosztottuk 100 ml metilén-klorid és 100 ml 25 %-os telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A rétegeket elkülönítettük, és a vizes réteget 2 x 100 ml metilén-klorid-oldattal mostuk, majd 2 N vizes sósavoldattal pH = 2-re megsavanyítottuk. Az így kapott elegyet 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat »··· ····
- 174 egyesítettük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így 2,30 g (77 %) cím szerinti vegyületet kaptunk olaj alakjában, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használtunk fel.
IR spektrum (tisztán, cm'1): 21 1 1, 1724.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,06 (s, 1H), 7,08-7,45 (m, 4H), 8,75 (széles s, 1H).
D lépés: (S)-(4-fluor-fenil)-glicin
2,30 g (11,8 mmol) (S)-azido-(4-fluor-fenil)-ecetsav (az 58.
példa C lépéséből), 250 mg 10 %-os csontszenes palládium és 160 ml 3:1 térfogatarányú víz:ecetsav elegy keverékét nitrogénatmoszférában 18 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet celiten leszűrtük, és a lombikot, valamint a szűrőpogácsát jól kiöblítettük mintegy 1 liter 3:1 térfogatarányú víz:ecetsav eleggyel. A szűrletet vákuumban körülbelül 50 ml térfogatra betöményítettük. 300 ml toluol hozzáadása után az elegyet ismét betöményítettük. így szilárd anyagot kaptunk, amelyet metanol és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyében szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót leszűrtük és megszárítottuk. így 1,99 g (100 %) cím szerinti terméket kaptunk.
’H-NMR (400 MHz, D2O + NaOD): δ 3,97 (s, 1H), 6,77 (app t, 2H, J = 8,8), 7,01 (app t, 2 H, J = 5,6).
Rezolváláson keresztül:
A' lépés: 4-fluor-fenil-acetil-kIorid
150 g (0,974 mól) 4-fluor-fenil-ecetsav és 1 ml N,N-dimetil-formamid 500 ml toluollal készített oldatát 40 °C hőmérsékle99 9 9 » · · * * • -t · a · * • · · a ·· · ·« «· ···* ·«««
- 175 ten 20 ml tionil-kloriddal kezeltük, és az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítettük föl. Cseppenként 1,5 óra alatt további 61,2 ml tionil-kloridot adtunk hozzá. A hozzáadás befejezése után az oldatot 50 °C hőmérsékleten melegítettük 1 órán át, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a maradék olajat csökkentett nyomáson (1,5 Hgmm) ledesztilláltuk. így 150,4 g (89,5 %) cím szerinti vegyületet kaptunk 68-70 °C forrásponttal.
B' lépés: metil-2-bróm-2-(4-fluor)-fenil-acetát
150, 4 g (0,872 mól) 4-fluor-fenil-acetil-klorid (az 58. példa
A' lépéséből) és 174,5 g (1,09 mól) bróm elegyét 40-50 °C hőmérsékleten 5 órán át besugároztuk egy kvarclámpával. Ezután a reakcióelegyet cseppenként 400 ml metanolhoz adtuk, és az oldatot 16 órán át kevertük. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a maradék olajat csökkentett nyomáson (1,5 Hgmm) ledesztilláltuk. így 198,5 g (92%) cím szerinti vegyületet kaptunk 106-110 °C forrásponttal.
C' lépés: metil-(±)-(4-fluor-fenil)-glicin
24,7 g (0,1 mól) metil-2-bróm-2-(4-fluor)-fenil-acetát (az
58. példa B' lépéséből) és 2,28 g (0,01 mól) benzil-trietil-ammónium-klorid 25 ml metanollal készített oldatát 6,8 g (0,105 mól) nátrium-aziddal kezeltük, és a kapott elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd leszűrtük. A szűrletet 50 ml metanollal hígítottuk, és 0,5 g 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében 50 psi (3,45xl05 Pa) nyomáson 1 órán keresztül hidrogéneztük. Az oldatot leszűrtük, és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot megosztottuk 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldat és etil-acetát között. A szerves fá··· «·« «·
- 176 ·· «· • « · * « ··· « »· • · * » · 8 ♦ «· · ·· · >» ·« zist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így 9,8 g cím szerinti vegyületet kaptunk olaj alakjában.
D' lépés: metil-(S)-(4-fluor-feniI)-glicinát
58,4 g metil-(±)-4-fluor-fenil-glicinát (az 58. példa C' lépéséből) 110 ml 7:1 térfogatarányú etanol/víz eleggyel készített oldatát összekevertük 28,6 g (0,0799 mól) O,O'-( + )-dibenzoil-borkősav [(+)-DBT] 110 ml 7:1 térfogatarányú etanol/víz elegygyel készített oldatával, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten állni hagytuk. A kristályosodás befejeződése után 220 ml etil-acetátot adtunk hozzá, majd a kapott elegyet -20 °C-ra lehütöttük és leszűrtük. így 32,4 g metil-(S)-(4-fluor-fenil)-glicinátot kaptunk ( + )-DBT-só alakjában (ee = 93,2 %). Az anyalúgokat vákuumban betöményítettük, és a szabd bázist oly módon szabadítottuk fel, hogy a betöményített anyagot megosztottuk etil-acetát és vizes nátrium-karbonát-oldat között. Az így kapott szabad bázis 110 ml 7:1 térfogatarányú etanol/víz elegygyel készített oldatát elegyítettük 28,6 g (0,0799 mól) O,O'-(-)-dibenzoil-borkősav [(-)-DBT] 110 ml 7:1 térfogatarányú etanol/víz eleggyel készített oldatával, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten állni hagytuk. A kristályosodás befejeződése után 220 ml etil-acetátot adtunk hozzá, és a kapott elegyet -20 °C hőmérsékletre lehütöttük, majd leszűrtük. Ilyen módon 47,0 g metil-(R)-(4-fluor-fenil)-glicinát (-)-DBT-sót kaptunk (ee = 75,8 %). Az anyalúgokhoz (+)-DBT-t adva további 7,4 g (S)-(4-fluor-fenil)-glicinát ( + )-DBT-sót kaptunk (ee = 96,4 %). Az (S)-amino-észterből kapott két tételt (39,8 g) 200 ml 7:1 térfogatarányú etanol/víz elegyben egyesítettük, 30 percen át melegítettük, • · «
- 177 majd szobahőmérsékletre lehűtöttük. Etil-acetát hozzáadása után az elegyet lehűtöttük és leszűrtük. így 3 1,7 g (S)-(4-fluor-fenil)-glicinát (+)-DBT-sót kaptunk (ee >98%). Az enantiomer-feleslegeket királis nagynyomású folyadékkromatográfiával határoztuk meg [Crownpak CR(+) 5 % MeOH vizes perklórsavban, pH = 2, 1,5 ml/perc, 40 °C, 200 nm],
17,5 g (S)-(4-fluor-fenil)-glicinát (+)-DBT-só és 32 ml 5,5 N sósav elegyét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítettük, és a maradékot feloldottuk 40 ml vízben. A vizes oldatot 3 x 30 ml etil-acetáttal mostuk, és a rétegeket elkülönítettük. A vizes réteg pH-ját ammónium-hidroxid-oldattal 7-re állítottuk be, és a kivált szilárd anyagot leszűrtük. így 7,4 g cím szerinti vegyületet kaptunk (ee = 98,8 %).
59. PÉLDA
3-(S)-(4-Fluor-fenil)-4-benzil-2-morfolinon
A lépés: N-benzil-(S)-(4-fluor-fenil)-gIicin
1,87 g (11,05 mmol) (S)-(4-fluor-fenil)-glicin (az 58. példából) és 1,12 ml (11,1 mmol) benzaldehid 11,1 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 11 ml metanollal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten 165 mg (4,4 mmol) nátrium-bór-hidriddel kezeltük. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a kapott elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertük. További 1,12 ml (11,1 mmol) benzaldehidet és 165 mg (4,4 mmol) nátrium-bór-hidridet adtunk a reakcióelegyhez, amelyet ezután további 1,5 órán át kevertünk, majd megosztottuk 100 ml dietil-éter és 50 ml víz között. A rétegeket elválasztottuk, és a vizes réteget elkülönítettük, majd ···· ···· • ·
- 178 leszűrtük, hogy eltávolítsuk a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot. A szűrletet 2 N vizes sósavoldattal pH = 5-re megsavanyítottuk, és a kicsapódott szilárd anyagot leszűrtük, vízzel, majd dietil-éterrel alaposan mostuk és megszárítottuk. így 1,95 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
’H-NMR (400 MHz, D2O + NaOD): δ 3,33 (AB q, 2 H, J = 8,4),
3,85 (s, 1H), 6,79-7,16 (m, 4H).
B lépés: 3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzíl-2-morfolin
1,95 g (7,5 mmol) N-benzil-(S)-(4-fluor-fenil)-glicin, 3,90 ml (22,5 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin, 6,50 ml (75,0 mmol)
1,2-dibróm-etán és 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 100 °C hőmérsékleten 20 órán át kevertük (melegítés hatására az összes szilárd anyag oldatba ment). A reakcióelegyet lehűtöttük és vákuumban betöményítettük. A maradékot megosztottuk 250 ml éter és 100 ml 0,5 N kálium-hidrogén-szulfát-oldat között, majd a rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 3 x 150 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. 125 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként hexánok és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,58 g (74 %) cím szerinti vegyületet kaptunk olaj alakjában.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,65 (dt, 1H, J = 3,2, 12,8), 3,00 (dt, 1H, J = 12,8, 2,8), 3,16 (d, 1H, J = 13,6), 3,76 (d, 1H, J =
13,6), 4,24 (s, 1H), 4,37 (dt, 1H, J = 13,2, 3,2), 4,54 (dt, 1H, J = 2,8, 13,2), 7,07-7,56 (m, 9H).
···· ···· • ·
- 179 60. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metiI)-benzil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzil-morfolin
A cím szerinti vegyületet 72 %-os hozammal kaptuk a 15. példa A és B lépéseiben leírt eljárással, kiindulási vegyületként
3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzil-2-morfolinont (az 59. példából) használva.
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ 2,37 (dt, 1H, J = 3,6, 11,8), 2,832,90 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,85 (d, 1H, J - 13,4), 4,14 (dt, 1H, J = 2,0, 11,8), 4,44 (d, 1H, J = 13,6), 4,66 (d, 1H, J =
2,8), 4,79 (d, 1H, J = 13,4), 7,00-7,70 (12 H).
61. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metiI)-benziI-oxi)-3-(S)-(4-fIuor-fenil)-morfolin
A cím szerinti vegyületet 70 %-os hozammal kaptuk a 15. példa C lépésében leírthoz hasonló eljárással, 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzil-morfolint (a 60. példából) használva kiindulási anyagként. Tömegspektrum (FAB): m/Z 424 (M + H, 40%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,80 (széles s, 1H), 3,11 (app dd, 1H, J = 2,2, 12,4), 3,25 (dt, 1H, J = 3,6, 12,4), 3,65 (app dd,
1H, J = 3,6, 11,4), 4,05 (dt, 1H, J = 2,2, 11,8), 4,11 (d, 1H, J =
2,2), 4,53 (d, 1H, J = 13,6), 4,71 (d, 1H, J - 2,2), 4,83 (d, 1H, J = 13,6), 7,04 (t, 2H, J = 7,2), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 2H),
7,72 (s, 1H).
62. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(tri fi uor-metiI)-benziI-oxi)-3-(S)-(4-fluor• · · · ···· • · • · · · · · • · · ·· ···
- 180 -fenil)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin
A cím szerinti vegyületet 69 %-os hozammal kaptuk a 18. példában ismertetetthez hasonló eljárást használva 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolinból (a 61. példából).
Tömegspektrum (FAB): m/Z 521 (M + H, 100%).
‘H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,55 (dt, IH, J = 3,6, 12,0), 2,91 (d, IH, J = 11,6), 2,93 (d, IH, J = 14,4), 3,57 (d, IH, J = 2,8),
3,59 (d, IH, J = 14,4), 3,67-3,70 (m, IH), 4,18 (dt, IH, J = 2,4,
11,6), 4,48 (d, IH, J = 13,6), 4,65 (d, IH, J = 2,8), 4,84 (d, IH,
J = 13,6), 7,07 (t, 2H, J = 8,4), 7,40 (s, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,68 (s, IH), 10,04 (széles s, IH), 10,69 (széles s, IH).
Elemzési eredmény a C22H19F7N4O3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 50,78; H 3,68; N 10,77; F 25,55;
Talált: C 50,89; H 3,76; N 10,62; F 25,56.
63. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-((3-piridiI)-metil-karbonil)-3-(R)-fenil-morfolin mg (0,3 15 mmol) 4-piridil-ecetsav 1 ml olyan diklór-metánnal készített oldatát, amely 0,079 ml (0,715 mmol) N-metil-morfolint, 53 mg (0,37 mmol) HOBt-t és 73 mg (0,37 mmol) EDCt- tartalmazott, 10 percen át kevertük, majd hozzáadtuk 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin (a
33. példából) 1 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 2 órán át kevertük, majd megosztottuk víz és diklór-metán között. A szerves réteget vízzel és konyhasóoldattal mostuk, majd nátrium-szulfáton keresztül való szűréssel megszárítottuk. A szűrletet betöményítettük, és a maradékot flash-kromatografálás• · · · · · · • · • · • · ··· · ·· • · · ·· · · · ··
- 181 sál tisztítottuk, eluálószerként 70 % etil-acetátot és 30 % hexánt tartalmazó elegyet használva. így 152 mg (100 % hozam) terméket kaptunk.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,0-3,85 (m, 5H), 3,95 és 4,4 (széles s, IH), 4,66 (d, J = 13 Hz, IH), 4,82 (d, J = 13 Hz, IH),
5,0 és 5,9 (széles s, IH), 5,23 (s, IH), 7,1-7,65 (m, 7H), 7,8 (m, 3H), 8,43 (széles s, 2 H).
64. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifIuor-metil)-benzil-oxi)-4-(metoxi-karbonil-pentiI)-3-(R)-fenil-morfoIin
0,259 g (0,64 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(R)-fenil-morfolin (a 33. példából) 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,16 g (0,77 mmol) metil-6-bróm-hexanoátot, 0,155 g (1,12 mmol) kálium-karbonátot és két NBu4NI kristályt adtunk. A kapott oldatot 60 °C hőmérsékletű fürdőn melegítettük 36 órán át, amikor is vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a reakció még nem fejeződött be. A fürdő hőmérsékletét 100 °C-ra emeltük, majd 3 óra eltelte után a reakcióelegyet lehütöttük és etil-acetáttal hígítottuk. Az etil-acetátos oldatot kétszer vízzel, majd konyhasóoldattal mostuk és nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A szűrletet betöményítettük, és a maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 30 % etil-acetát és 70 % hexán elegyét használva. így 220 mg (65 %) terméket különítettünk el.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, J = 8
Hz, 2H), 1,95 (m, IH), 2,2 (t, J - 8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J = 13 Hz, IH), 3,07 (d, J = 7 Hz, IH), 3,62 (s, 3H), 3,81 (td, J = 8 Hz és 2 Hz, IH), 4,04 (dd, J = 10 Hz és 2 Hz, IH), • · • · • · «
- 182 4,36 (d, J = 7 Hz, IH), 4,4 (d, J - 13 Hz, IH), 4,79 (d, J - 13 Hz, IH), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,66 (s, IH).
65. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(karboxi-pentil)-3-(R)-feniI-morfolin
0,15 g (0,28 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(metoxi-karbonil-pentil)-3-(R)-fenil-morfolin (a 64. példából) 3 ml metanollal készített oldatát elszappanosítottuk 0,5 ml 5 N nátrium-hidroxid-oldattal 40 percen át 65 °C hőmérsékleten végzett kezeléssel. Az oldatot lehűtöttük, betöményítettük, és a maradékot vízzel hígítottuk. A vizes oldat pH-ját 2 N sósavoldat hozzáadásával 6-ra állítottuk be, majd az oldatot etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget konyhasóoldattal mostuk, megszárítottuk és betöményítettük. A maradékot flashkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 50 % etil-acetátot és 50 % hexánt tartalmazó elegyet használva. így 0,13 g (89 %) terméket kaptunk.
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,0-1,5 (m, 4H), 1,5 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J = 13 Hz, IH), 3,08 (d, J = 7 Hz, IH), 3,82 (t, J = 8 Hz, IH), 4,09 (d, J = 7 Hz, IH), 4,38 (s, IH),
4,4 (d, J = 13 Hz, IH), 4,79 (d, J = 13 Hz, IH), 7,2-7,4 (m, 7H),
7,66 (s, IH).
66. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(metil-amino-karbonil-pentil)-6-oxo-hexil)-3-(R)-fenil-morfolin
116 mg (0,22 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-4-(karboxi-pentil)-3-(R)-fenil-morfolin (a 65. példából) 1 • · · · ···· • ·
- 183 ml diklór-metánnal készített oldatát 40 mg (0,29 mmol) butanollal, 57 mg (0,29 mmol) EDC-vel és 0,037 ml N-metil-morfolinnal kezeltük. 10 perc eltelte után 0,027 ml (0,3 mmol) 40 %-os vizes metil-amin-oldatot adtunk hozzá, és az így kapott reakcióelegyet 4 órán át kevertük, majd vízzel hígítottuk és diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített diklór-metános réteget vízzel és konyhasóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszűrtük és a szürletet betöményítettük. A maradékot flash-kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,10 g terméket kaptunk.
'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, 2H),
1,95 (m, 1H), 2,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,74 (d. J = 5 Hz, 3H), 2,89 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 11 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,03 (széles s, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,65 (s, 1H).
67. PÉLDA
2-(R)-(3,5-Bisz(trifIuor-metil)-benzoil-oxi)-3-(S)-feniI-4-benzil-morfolin
2,67 g (10,0 mmol) 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinon (a 14. példából) 40 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük le. A hideg oldatot 12,5 ml 1,0 M tetrahidrofurános L-Selectride®-oldattal kezeltük, a reakcióelegy belső hőmérsékletét -70 °C alatt tartva. Egy másik módszer szerint csupán 6 % L-Selectride®-feleslegre van szükség. A kapott oldatot hidegen kevertük 45 percen keresztül, majd a reakcióelegyhez 3,60 ml (20,0 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-kloridot adtunk. így sárga elegyhez jutottunk, amelyet hidegen • · · · ···· • ·
- 184 30 percen át kevertünk, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá. Az utóbbi oldat helyett ecetsavat is használhatunk. Ezután az elegyet megosztottuk 300 ml dietil-éter és 50 ml víz között, majd a rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk, a vizes réteget 300 ml dietil-éterrel extraháltuk, az extraktumot megszárítottuk és egyesítettük az eredeti szerves réteggel. Az egyesített szerves rétegeket vákuumban betöményítettük. 150 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként hexánok és dietil-éter 37:3 térfogatarányú elegyét használva. így 4,06 g (80%) cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd anyagként. ’H-NMR (CDC13, 200 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, J = 3,4, 12,0, 1H), 2,97 (app d, J = 12,0, 1H), 2,99 (d, J = 13,6, 1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,82 (d, J = 2,6, 1H), 4,00 (d, J = 13,6, 1H), 4,20 (dt, J =
2,4, 11,6), 6,22 (d, J = 2,6, 1H), 7,22-7,37 (m, 7H), 7,57 (app d, J = 6,8, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,47 (s, 2H).
Elemzési eredmény a C26H21F6NO3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 61,29; H4,16; N2,75; F 22,38;
Talált: C 61,18; H4,14; N 2,70; F 22,13.
68. PÉLDA
2-(R)-(l-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3-(S)-fenil-4-benzil-morfolin
A lépés: dimetil-titanocén
2,49 g (10,0 mmol) titanocén-diklorid 50 ml dietil-éterrel készített oldatát sötétben, 0 °C hőmérsékleten 17,5 ml 1,4 M dietil-éteres metil-lítium-oldattal kezeltük, a belső hőmérsékletet 5 °C alatt tartva. Az így kapott sárgás narancssszínű elegyet • · · · ···· • ·
- 185 30 percen át szobahőmérsékleten kevertük, majd a reakciót 25 g jég lassú hozzáadásával leállítottuk. Ezután a reakcióelegyet 50 ml dietil-éterrel és 25 ml vízzel hígítottuk, majd a rétegeket elkülönítettük. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így 2,03 g (98 %) cím szerinti vegyületet kaptunk fényérzékeny, szilárd anyag formájában. A dimetil-titanocén előállítása céljából olyan módon is eljárhatunk, hogy kiindulási anyagként metil-magnézium-kloridot használunk. A dimetil-titanocént toluolos oldatként is tárolhatjuk 0 °C hőmérsékleten legalább 2 héten keresztül, látható vegyi bomlás nélkül.
’H-NMR (CDCI3, 200 MHz, ppm): δ -0,15 (s, 6H), 6,06 (s, 10H).
B lépés: 2-(R)-(l-(3,5-bísz(trifIuor-metiI)-feniI)-eteniI-oxi)-3-(S)-fenil-4-benziI-morfolin
2,50 g (4,9 mmol) 2-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-oxi)-3-(S)-fenil-4-benzil-morfolin (a 67. példából) és 2,50 g (12,0 mmol) dimetil-titanocén (a 68. példa A lépéséből) 35 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/toluollal készített elegyének oldatát 80 °C hőmérsékletű olajfürdőn kevertük 16 órán át, majd a reakcióelegyet lehütöttük és vákuumban betöményítettük. 150 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként hexánok és metilén-klorid 3:1 térfogatarányú elegyét használva, így 1,71 g (69 %) cím szerinti terméket kaptunk. Egy másik módszer szerint a terméket metanolból végzett kristályosítással, majd a titán-maradékok kicsapásával különíthetjük el.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 508 (M + H, 25%).
’H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,42 (dt, j = 3,6, 12,0, 1H),
2,89 (app d, J = 11,6), 2,92 (d, J = 13,6, 1H), 3,61-3,66 (m, ········ ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· · * · ··· ·
- 186 1Η), 3,73 (d, J = 2,8), 1H), 4,00 (d, J = 13,6, 1H), 4,09 (dt, J =
2,4, 11,6, 1H), 4,75 (d, J = 2,8, 1H), 4,79 (d, J = 2,8, 1H), 5,36 (d, J = 2,4, 1H), 7,23-7,41 (m, 7H), 7,63 (app d, J = 7,2, 2H),
7,79 (s, 1H), 7,91 (s, 2H).
Elemzési eredmény a C27H23F6NO2 képletre vonatkoztatva: Számított: C 63,90; H 4,57; N 2,76; F 22,46;
Talált: C 63,71; H4,53; N 2,68; F 22,66.
69. PÉLDA
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(tri fi uor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin és 2-(S)-l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin
1,50 g (2,9 mmol) 2-(R)-(l-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3-(S)-fenil-4-benzil-morfolin (68. példából) és 750 mg 10 %-os csontszenes palládium-katalizátor 25 ml 3:2 térfogatarányú izopropanol/etil-acetát eleggyel készített keverékét hidrogén atmoszférában kevertük 48 órán át. Egy alternatív módszer szerint a hidrogénezést 5 % palládiumot tartalmazó alumíniummal is végezhetjük. A katalizátort celit-párnán leszűrtük. A reakcióedényt és a szűrőpárnát 500 ml etil-acetáttal öblítettük. A szűrletet vákuumban betöményítettük. 60 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú hexánok/dietil-éter elegyet, majd 2:1 térfogatarányú hexánok/dietil-éter elegyet használva. így 106 mg 2-(R)-(1 -(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolint és 899 mg 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolint kaptunk, mindkettőt olaj alakjában (84 %-os hozam).
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil···· ···· • · · · · ·
- 187 -morfolinra:
Tömegspektrum (Cl): m/Z 420 (M+, 20%), 178 (100 %).
‘H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,46 (d, J = 6,8), 1,92 (széles s, 1H), 3,13 (dd, J = 3,0, 12,6, 1H), 3,24 (dt, J = 3,6, 12,6, 1H), 3,62 (dd, j = 3,6, 11,2), 4,04 (d, J = 2,4, 1H), 4,14 (dt, J = 3,0, 11,2, 1H), 4,48 (d, J = 2,4, 1H), 4,90 (q, J = 6,8, 1H), 7,21-7,32 (m, 7H), 7,64 (s, 1H).
Elemzési eredmény a C20Hi9F6NO2 képletre vonatkoztatva: Számított: C 57,28; H 4,57; N 3,34; F 27,18;
Talált: C 57,41; H 4,61; N 3,29; F 27,23.
70. PÉLDA
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(tri fluor-metiI)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin
A lépés: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifIuor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-feníl-4-(2-(N-metil-karboxi-acetamidrazon)
945 mg (2,3 mmol) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin (a 69. példából), 447 mg (2,7 mmol) N-metil-karboxi-2-klór-acetamidrazon (a 45. példa A lépéséből) és 0,78 ml (4,5 mmol) N,N-diizopropil-etil-amin 17 ml acetonitrillel készített oldatát 20 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Egy másik módszer szerint az alkilezést dimetil-szulfoxidban végezhetjük, bázisként kálium-karbonátot használva. A reakcióelegyet vákuumban betöményitettük, és a maradékot megosztottuk 50 ml metilén-klorid és 25 ml víz között. A szerves réteget elkülönítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményitettük. 50 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és am···· ·«·« ·« ·· ·· • · ··· · »· • · * * « •· · ·· ·»· · ·
- 188 mónium-hidroxid-oldat 50:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,12 g (90 %) cím szerinti vegyületet kaptunk hab alakjában.
B lépés: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metiI)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazoIo)-metil-morfolin
1,01 g (1,8 mmol) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-(N-metil-karboxi-acetamidrazon)-morfolin (a 70. példa A lépéséből) 15 ml xilollal készített oldatát 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Adott esetben diizopropil-etil-amin van jelen. A reakcióelegyet lehűtöttük és vákuumban betöményítettük. 50 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 50:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva. így 781 mg (76%) cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd alakban. A nyers terméket közvetlenül is elkülöníthetjük a reakcióelegy lehűtésével. A tisztított terméket forró metanolból végzett átkristályosítással (csontszenes derítéssel) és vizes kezeléssel is megkaphatjuk.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 517 (M + H, 18%), 178 (100%). ’H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J = 6,8), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,55 (dt, J = 3,6, 12,0, 1H), 2,91 (d, J = 10,8, 1H),
2,95 (d, J = 14,8, 1H), 3,49 (d, J = 2,4, 1H), 3,65 (d, J = 14,8, 1H), 3,69 (d, J = 10,8, 1H), 4,29 (dt, J = 2,4, 10,0), 4,38 (d, J =
2,8, 1H), 4,88 (q, J = 6,8, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 5H),
7,62 (s, 1H), 9,91 (széles s, 1H), 10,16 (széles s, 1H).
Elemzési eredmény a C23H22F6N4O3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 53,49; H 4,06; N 10,85; F 22,07;
Talált: C 53,64; H4,33; N 10,81; F 22,27.
···» ··*· ··
- 189 9· ·· • · · 9 9 9 9 * • · ··· » ·· ♦ · · · · » » · · ·· · · · ··
71. PÉLDA
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-feni!-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin
A cím szerinti vegyületet 32 %-os hozammal kaptuk a 70. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon, a 69. példa szerinti 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolinból.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 517 (M + H, 100%), 259 (50%). ’H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,09 (d, J = 6,4, 3H), 2,472,53 (m, 1H), 2,83 (app d, J = 11,6, 1H), 2,95 (d, J = 14,0, 1H), 3,51-3,65 (m, 3H), 4,01 (app t, J = 11,6, 1H), 4,60 (q, J = 6,4, 1H), 4,84 (d, J = 2,4, 1H), 7,33-7,51 (m, 5H), 7,74 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 9,51 (széles s, 1H), 10,00 (széles s, 1H).
72. PÉLDA
2-(R)-(3,5-Bisz(trifIuor-metil)-benzoil-oxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-morfo!in
A cím szerinti vegyületet 83 %-os hozammal kaptuk a 67. példában leírthoz hasonló eljárással, az 59. példa szerinti 3-(R)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-2-morfolinonból.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 528 (M + H, 25%), 270 (100%). ’H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, J = 3,2, 12,0, 1H),
2,96 (app d, J = 12,0, 1H), 2,98 (d, J = 13,6, 1H), 3,74-3,78 (m, 1H), 3,81 (d, J = 2,8, 1H), 3,94 (d, J = 13,6, 1H), 4,19 (dt, J = 2,0, 12,0), 6,20 (d, J = 2,8, 1H), 6,99 (t, J = 8,4, 2H), 7,27-7,38 (m, 5H), 7,52-7,56 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 2H).
·»·· ···· »·
- 190 »* ·· ··· » ·· • · · ·* · t* «·
73. PÉLDA
2-(R)-(l-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-morfolin
A cím szerinti vegyületet 60 %-os hozammal kaptuk a 68. példában leírthoz hasonló eljárással, a 72. példa szerinti 2-(R)-(3, 5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-oxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-morfolinból.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 526 (M + H, 75%), 270 (100%). ’H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 2,42 (dt, J = 3,6, 12,0),
2,90 (app d, J = 12,0, IH), 2,91 (d, J = 13,6, IH), 3,62-3,66 (m, IH), 3,72 (d, J = 2,6), 3,94 (d, J - 13,6, IH), 4,09 (dt, J = 2,4, 12,0, IH), 4,75 (d, J = 3,2, IH), 4,82 (d, J = 3,2, IH), 5,32 (d, J = 2,6, IH), 7,09 (t, J = 8,8, 2H), 7,24-7,33 (m, 5H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,80 (s, IH), 7,90 (s, 2H).
74. PÉLDA
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(tri fluor-metil)-feniI)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin és 2-(S)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-feniI-morfolin
1,83 g (3,5 mmol) 2-(R)-( 1-(3,5-bisz(trifuor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-morfolin (a 73. példából) és 800 mg 5 % ródiumot tartalmazó alumínium-oxid katalizátor 40 ml abszolút etanollal készített elegyét hidrogén-atmoszférában kevertük 24 órán keresztül. A katalizátort celit-párnán leszűrtük. A reakcióelegyet és a szűrőpogácsát 200 ml etil-acetáttal kiöblítettük. A szürletet vákuumban betöményítettük, és a maradékot nagy vákuumban [szobahőmérsékleten, 1 Hgmm) (129 Pa)] szárazra pároltuk.
A maradékot ismét feloldottuk 40 ml izopropanolban. Hoz• · ·
- 191 záadtunk 800 mg 10 % palládiumot tartalmazó csontszén-katalizátort, és az így kapott elegyet hidrogén-atmozférában 24 órán át kevertük. A katalizátort celit-párnán leszűrtük. A reakcióedényt és a szűrőpogácsát 200 ml etil-acetáttal kiöblítettük. A szűrletet vákuumban betöményítettük. 50 g szilikagélen flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként hexánok és éter 2:1 térfogatarányú elegyét, majd dietil-éter és hexánok 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így 283 mg 2 - (R) - (1 - ( S) - ( 3,5 -bisz(tri fluor-metil)- fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fi uor)-fenil-morfo lint és 763 mg 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolint kaptunk, mindkettőt olaj alakjában (összhozam: 68 %).
2-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolinra:
Tömegspektrum (FAB) m/Z 438 (M + H, 65%), 180 (100%). ‘H-NMR (CDCla, 400 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J = 6,8, 3H), 1,87 (széles s, 1H), 3,03 (dd, J = 2,8, 12,8), 3,17 (dt, J = 4,0, 12,4, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,80 (dt, J = 3,2, 11,6), 4,10 (d, J =
2,2, 1H), 4,70 (q, J = 6,8, 1H), 4,87 (d, J = 2,2, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,66 (s, 1H). 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolinra:
Tömegspektrum (FAB) m/Z 438 (M + H, 75%), 180 (100%). ’H-NMR (CDCb, 400 MHz, ppm): δ 1,16 (d, J = 6,8), 1,80 (széles s, 1H), 3,13 (dd, J - 3,2, 12,4), 3,23 (dt, J = 3,6, 12,4),
3,63 (dd, J = 2,4, 11,2), 4,01 (d, J = 2,4, 1H), 4,13 (dt, J = 3,2, 12,0), 4,42 (d, J = 2,4, 1H), 4,19 (q, J = 6,8, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,27-7,40 (m, 4H), 7,73 (s, 1H).
• · ·
- 192 75. PÉLDA
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifIuor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-feniI-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin A cím szerinti vegyületet 79 %-os hozammal állítottuk elő
70. példában leírthoz hasonló eljárással, a 74. példa szerinti 2 -(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfo linból.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 535 (M + H, 100%), 277 (60%).
!H NMR (CDClj + CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 1,48 (d, J = 6,8, 3H), 2,52 (app t, J = 10,4, 1H), 2,85-2,88 (m, 2H), 3,47 (d, J =
2.8, 1H), 3,63 (d, J = 14,4, 1H), 3,70 (dd, J - 2,0, 11,6, 1H),
4,24 (app t, J = 10,8, 1H), 4,35 (d, J = 2,8, 1H), 4,91 (q, J =
6.8, 1H), 7,07 (app t, J = 8,4, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,65 (s, 1H).
Elemzési eredmény a C23H21F7N4O3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 51,69; H 3,96; N 10,48; F 24,88;
Talált: C 51,74; H 4,04; N 10,50; F 24,59.
76. PÉLDA
2-(R)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-í,2,4-triazoIo)-metil-morfoIin A cím szerinti vegyületet 60 %-os hozammal állítottuk elő
70. példában leírthoz hasonló eljárással, a 74. példa szerinti 2
-(R)-(l-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolinból.
Tömegspektrum (FAB): m/Z 535 (M + H, 50%), 293 (100%).
’H NMR (CDCI3 + CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 1,11 (d, J = 6,4, 3H), 2,49 (dt, J = 2,4, 11,2), 2,83 (app d, J = 11,2, 1H), 2,95 (d J = 14,4, 1H), 2,48-2,58 (m, 3H), 3,99 (app t, J = 9,6, 1H), 4,61 • · · · • · • · • · ·
- 193 (q, J = 6,4, 1H), 4,81 (d, J = 2,4, 1H), 7,09 (t, J = 8,8, 2H),
7,50-7,53 (m, 2H), 7,75 (app s, 3H), 10,40 (széles s, 1H), 11,0 (széles s, 1H).
77. PÉLDA
2-(R)-(l-(R)-(3-Trifuor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfoIin
A lépés: 2-(R)-(l-(R)-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületet 25 %-os hozammal állítottuk elő a 67.-69. példákban leírthoz hasonló eljárásokkal a 14. példa szerinti 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinonból.
’H-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm): δ 1,39 (d, J = 6,6, 3H), 1,93 (széles s, 1H), 3,10 (dd, J = 3,0, 12,7, 1H), 3,20 (dt, J = 3,6,
12,4, 1H), 3,58 (ddd, J = 1,1, 3,8, 11,2, 1H), 4,00 (d, J = 2,4, 1H), 4,12 (dt, J = 3,0, 11,2, 1H), 4,44 (d, J = 2,4, 1H), 4,79 (q,
J = 6,6, 1H), 6,72 (d, J = 7,7, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (t, J = 7,7, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,7, 1H). Elemzési eredmény a C19H19F3N1O2 képletre vonatkoztatva: Számított: C 65,14; H 5,47; N 4,00; F 16,27;
Talált: C 64,89; H 5,73; N 3,83; F 15,95.
B lépés: 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin
A cím szerinti vegyületet 90 %-os hozammal állítottuk elő a 70. példában leírthoz hasonló eljárással, a 77. példa A lépése szerinti 2-(R)-( l-(R)-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolinból.
’H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,40 (d, J = 6,3, 3H), 2,53 (széles t, J = 11,2, 1H), 2,86 (app d, J = 12,2, 1H), 2,94 (d, J = • · · · ···· • · · ·· ··· ··
- 194 14,3, IH), 3,44 (széles s, IH), 3,63 (széles d, J = 14, 2H), 4,27 (app t, J = 11,5, IH), 4,34 (d, J = 2,1, IH), 4,76 (q, J - 6,7,
IH), 6,63 (d, J = 7,7, IH), 6,93 (s, IH), 7,06 (t, J = 7,6, IH),
7,25-7,45 (m, 6H), 9,63 (széles s, IH), 9,74 (széles s, IH). Elemzési eredmény a C22H22F3N4O3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 59,06; H 4,96; N 12,52; F 12,74;
Talált: C 58,84; H 5,17; N 12,37; F 12,50.
78. PÉLDA
2-(R)-(l-(R)-(3-(Fluor)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo-metil-morfolin
A lépés: 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin
A cím szerinti vegyületet 44 %-os hozammal állítottuk elő a
67.-69. példákban leírthoz hasonló eljárásokkal, a 14. példa szerinti 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinonból.
’H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,38 (d, J - 6,6, 3H), 1,90 (széles s, IH), 3,17 (dd, J = 3,0, 12,7, IH), 3,18 (dt, J = 3,6,
12,7, IH), 3,58 (ddd, J - 1,1, 3,8, 11,2, IH), 4,02 (d, J - 2,3, IH), 4,11 (dt, J = 3,0, 11,2, IH), 4,44 (d, J - 2,3, IH), 4,78 (q,
J = 6,6, IH), 6,29 (d, J = 9,2, IH), 6,85 (s, IH), 7,03 (d, J =
8,4, IH), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,26-7,3 (m, 3H).
Elemzési eredmény a C19Hi8F4NiO2 képletre vonatkoztatva: Számított: C 61,95; Η 4,93; N 3,80; F 20,63;
Talált: C 61,78; H5,14; N3.71; F 20,35.
B lépés: 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluor-metil)-feniI)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin
A cím szerinti vegyületet 77 %-os hozammal állítottuk elő a
- 195 70. példában leírthoz hasonló eljárással a 78. példa A lépése szerinti 2-(R)-( 1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolinból.
'H-NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,40 (d, J = 6,3, 3H), 2,54 (széles t, J = 11, 1H), 2,87 (app d, J = 12, 1H), 2,94 (app d, J = 14, 1H), 3,47 (széles s, 1H), 3,63 (széles t, J = 14, 2H), 4,25 (app t, J = 11, 1H), 4,35 (d, J = 1,5, 1H), 4,75 (q, J = 6,3, 1H),
6,62 (d, J = 6,7, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,4, 1H), 7,24 (d, J = 3,9, 1H), 7,35 (széles s, 4H), 9,61 (széles s, 1H), 9,89 (széles s, 1H).
Elemzési eredmény a C22H21F4N4O3 képletre vonatkoztatva: Számított: C 56,77; H 4,55; N 12,04; F 16,33;
Talált: C 56,57; H 4,65; N 11,94; F 16,13.
79. PÉLDA
2-(S)-(3-Fluor-5-trifluor-metíl)-benzoiI-oxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-morfolin
A cím szerinti vegyületet 57 %-os hozammal állítottuk elő a 67. példában leírthoz hasonló eljárással az 59. példa szerinti 3-(S)-(4-fuor)-fenil-4-benzil-2-morfolinonbóI.
Tömegspektrum (Cl): m/Z 478 (M+H, 100%).
'H-NMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, J = 3,3, 12,0, 1H),
2,96 (d, J = 12,0, 1H), 2,98 (d, J = 13,6, 1H), 3,75 (dd, J = 1,7,
11,5, 1H), 3,80 (d, J = 13,6, 1H), 3,75 (dd, J = 1,7, 11,5, 1H),
3,80 (d, J = 2,5, 1H), 3,92 (d, J = 13,6, 1H), 4,19 (dt, J = 2,1, 12,0, 1H), 6,20 (d, J = 2,5, 1H), 6,99 (t, J = 8,7, 2H), 7,2-7,37 (m, 5H), 7,51-7,55 (m, 3H), 7,89 (d, J = 8,4, 1H), 8,09 (s, 1H).
• · · · • ·
- 196 ·· · · · · ·· ··
80. PÉLDA
2-(S)-(l-(3-FIuor-5-trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-morfolin
A cím szerinti vegyületet 85 %-os hozammal állítottuk elő a
68. példában leírthoz hasonló eljárással a 79. példa szerinti 2-(S)-(3-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi)-3 - (S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-morfolinból.
Tömegspektrum (Cl): m/Z 476 (M + H, 100%).
'H-NMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 2,42 (dt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 12,0, 1H), 2,91 (d, J = 13,6, 1H), 3,60-3,62 (m, 1H), 3,72 (d, J = 2,6, 1H), 3,92 (d, J = 13,6, 1H), 4,09 (dt, J = 2,4, 12,0, 1H), 4,67 (d, J = 2,9, 1H), 4,76 (d, J = 2,9, 1H),
5,28 (d, J - 2,6, 1H), 7,07 (t, J = 8,7, 2H), 7,2-7,37 (m, 7H),
7,53 (s, 1H), 7,57-7,61 (m, 2H).
81. PÉLDA
2-(S)-(l-(S)-(3-Fluor-5-trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin és 2-(S)-(l-(R)-(3-Fluor-5-trifIuor-metiI)-feniI)-etoxi)-3-(S)-(4-fIuor)-fenil-morfoIin A cím szerinti vegyületet a 74. példában leírthoz hasonló módon állítottuk elő a 80. példa szerinti 2-(S)-( 1 -(3-fluor-5-trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3 - (S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-morfolinból, azonban 10 % palládiumot tartalmazó csontszenes katalizátort használtunk.
2-(S)-(l-(S)-(3-fluor-5-trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolinra:
Tömegspektrum (Cl): m/Z 388 (M + H, 100%).
'H-NMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 1,12 (d, J = 6,5, 1H), 1,83 (s, 1H), 3,02 (d, J = 10,1, 1H), 3,16 (dt, J = 3,6, 12,5, 1H), 3,43 • · ·
- 197 (dd, J = 2,7, 11,4, 1H), 3,81 (dt, J = 2,9, 11,7, 1H), 4,09 (d, J = 2,1, 1H), 4,62 (q, J = 6,5, 1H), 4,84 (d, J - 2,1, 1H), 7,05 (t, J = 8,8, 2H), 7,2 (d, J = 8,8, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 5,5,
8,5, 2H).
2-(S)-(l-(R)-(3-fluor-5-trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolinra:
Tömegspektrum (Cl): m/Z 387 (M + , 100%).
’H-NMR (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 1,42 (d, J = 6,6, 3H), 1,91 (s, 1H), 3,11 (dd, J = 3,2, 12,4, 1H), 3,22 (dt, J = 3,6, 12,4,
1H), 3,58-3,62 (m, 1H), 4,01 (d, J = 2,3, 1H), 4,11 (dt, J = 3,2, 12,0, 1H), 4,41 (d, J = 2,3, 1H), 4,80 (q, J = 6,6, 1H), 6,41 (d, J = 9,2, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,7, 2H), 7,08 (d, J = 9,2, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H).
82. PÉLDA
2-(S)-(l-(R)-(3-Fluor-5-trifluor-metiI)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 70. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő a 81. példa szerinti 2-(S)-( l-(R)-(3-fluor-5-trifluor-meti l)-fenil)-etoxi)-3-( S)-(4-fluor)-fenil-morfolinból; op.: 209-21 1 °C.
[<x]d ~ +65,1 (c = 1,0, metanol).
’H-NMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 1,32 (d, J - 6,4, 1H), 2,38 (t, J = 11,9, 1H), 2,76 (d, J = 13,9, 1H), 2,84 (d, J = 11,5, 1H),
3,32 (s, 1H), 3,40 (d, J = 13,9, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,61 (d, J =
11,2, 1H), 4,11 (t, J = 11,3, 1H), 4,8 (q, J =6,4, 1H), 6,57 (d, J = 9,4, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,1 (t, J = 8,7, 2H), 7,39 (d, J = 8,7, 2H), 7,51 (s, 2H), 11,26 (s, 1H), 11,38 (s, 1H).
- 198 83. PÉLDA
2-(S)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fIuor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin
A lépés: N,N-diacetil-4-bróm-metiI-2-imidazolon
A cím szerinti vegyületet a Dolan és Dushinsky által leírt eljárással [Journal of the American Chemical Society, 70, 657 (1948)] állítottuk elő.
B lépés: 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metiI)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-feniI-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin
1,00 g (2,28 mmol) 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin (a 74. példából), 0,62 g (2,40 mmol) N,N-diacetil-4-bróm-metil-2-imidazolon (a
83. példa A lépéséből) és 0,63 g (4,56 mmol) kálium-karbonát 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített elegyét 15 percen át kevertük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal hígítottuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Az így kapott olajat 10 ml etanolban feloldottuk. A kapott oldatot 1,05 ml 33 %-os etanolos metil-amin-oldattal kezeltük, és szobahőmérsékleten 10 percen át kevertük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítettük, és az így kapott szilárd anyagot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítottuk. így 0,63 g cím szerinti vegyületet kaptunk 192-194 °C olvadásponttal.
‘H-NMR (d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,35 (d, J = 6,5, 3H),
2,25 (dt, J = 8,7, 1H), 2,60 (d, J = 13,8, 1H), 2,89 (d, J = 11,6, ···· ···· • · ··· · ·· • · · · · · « • · · ·· ··· ··
- 199 1Η), 3,28-3,36 (m, 2H), 3,62 (d, J = 10,2, 1H), 4,1 (t, J = 10,0, 1H), 4,31 (d, J - 2,7, 1H), 4,92 (q, J = 6,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,8, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,65-7,85 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).
84. PÉLDA
2-( S)-(1-(R)-(3-Fluor-5-(tri fluor-metil)-feni l)-etoxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfoIin
A cím szerinti vegyületet a 83. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő a 82. példa szerinti 2-(S)-(l-(R)-(3-fluor-5-trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolinból; op.: 209-210 °C.
[cc]D = +92,8 (c = 1,0, metanol).
'H-NMR (dö-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,31 (d, J = 6,5, 3H),
2,24 (dt, J = 3,0, 11,9, 1H), 2,6 (d, J = 13,9, 1H), 3,61 (d, J =
11,2, 1H), 4,1 (d, J = 11,0, 1H), 4,29 (d, J = 2,3, 1H), 4,8 (q, J = 6,5, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9,3, 1H), 6,94 (s, 1H),
7,11 (t, J = 8,7, 2H), 7,39 (d, J = 8,4, 1H), 7,51 (s, 2H), 9,59 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).
85. PÉLDA
2-(S)-(l-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-feniI)-etoxi)-3-(R)-(4-fIuor-feniI)-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-tríazolo)-metil-morfolin
A cím szerinti vegyületet az 59., 67., 68., 69. és 70. példákban leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő (R)-(4-fluor)-fenil-glicinből.
[a]D = -67,7 (c = 0,7, MeOH, 20 °C).
• · · ···· • « ··· · · · • · · · · · · • · · ·· ··· · ·
- 200 86. PÉLDA
Az alábbi vegyületeket 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinonból (a 14. példából) vagy 3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-benzil-2-morfolinonból állítjuk elő a 15., 67.-69. és 74. példákban leírthoz hasonló eljárásokkal. Az 1-(szubsztituált aril)-etenil-oxi közbenső termékek hidrogénezését a 70. példában leírthoz hasonló módon 10 % palládiumot tartalmazó csontszénnel vagy a 74. példában leírthoz hasonló módon 5 % ródiumot tartalmazó alumínium-oxid katalizátorral folytathatjuk le az enol-éter gyors redukciója érdekében. A 4-benzil-szubsztituens eltávolítását katalitikusán végezhetjük 10 % palládiumot tartalmazó csontszén katalizátor vagy 5 % ródiumot tartalmazó alumínium-oxid katalizátor jelenlétében hosszú ideig végzett hidrogénezéssel, vagy pedig (ha az éter dehalogéneződése vagy lehasadása következhet be) egy második lépésben 1-klór-etil-kloroformáttal a 44. példa C lépésében leírthoz hasonló módon.
1) 2-(R)-(1-( R)-(3-(Klór)-5-(tri fi uor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
3) 2-(R)-(1-( R)-(3-( fi uor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
4) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
5) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
6) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
• · ·· ··«· • ·
- 201 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluor-metil)-feniI)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin; 2-(R)-( l-(R)-(3-(t-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-feníl-morfolin;
2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-( l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(l-(naftil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-( l-(R)-( l-(3-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
···· * * Μ ·
- 202 22) 2-(R)-( 1 -(R) - (1-(3 -(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
23) 2-(R)-(l-(R)-( l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
24) 2-(R)-( l-(R)-( l-(3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
25) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
26) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
27) 2-(R)-( 1 - (R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
8) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)- (4-fi uor)-fe nil-morfolin;
29) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
0) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
1) 2-(R)-( l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4- fluor)-fenil-morfolin;
3) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
4) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
5) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
6) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
7) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
·*«· «ν«* «·
- 203 3 8) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
9) 2-(R)-( l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
40) 2-(R)-( l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
41) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
42) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
43) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-mor folin;
44) 2-(R)-( l-(R)-(3-ki ór)-fenil-etoxi )-3-( S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
45) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
46) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
47) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-morfolin;
48) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
49) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tio-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
0) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tio-metil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
1) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tio-metil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
53) 2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
54) 2-(R)-(l-(R)-(3-fluor)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
55) 2-(R)-( l-(R)-(3-klór)-5-(trifluor-metil )-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
- 204 5 6) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
7) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fluor)-fenil-mór folin;
8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fluor)-feni 1-morfolin;
59) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fluor)-feni 1-morfolin;
60) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
61) 2-(R)-(1-( R)-(3-(izopropoxi)-5-(tri fi uor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
62) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
63) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
64) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(t-butil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
65) 2-(R)-(l-(R)-(3-( t-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
66) 2-(R)-(1-( R)-(3-( t-but il)-5-( tri fi uor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
67) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
68) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
69) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
• · · · ····
- 205 70)
71)
72)
73)
74)
75)
76)
77)
78)
79)
80)
81)
82)
83)
84)
2-(R)-( 1 - (R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
2-(R)-( l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
2-(R)-( l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
2-(R)-( 1 -(R)-( 1 - (naftil)-etoxi)-3 -(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
2-( R)-(1-( R)-( 1-(3-( fluor)-naft il))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
2-( R)-(l-(R)-( l-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
2-(R)-(1-( R)-(1-(3- (metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fl uor)-fenil-morfolin;
2-(R)-( l-(R)-( l-(3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
2-(R)-( 1 - (R)-(3-(tiometil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
2-(R)-( l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
2-(R)-(l-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fluor) -fenil-morfolin;
• · · ·
- 206 »
85) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
86) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
87) 2-(R)-( l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-morfolin;
88) 2-(R)-( l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-morfolin;
89) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3-fluor)-fenil-morfolin;
90) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)-fenil-morfolin;
91) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-diklór)-fenil-morfolin;
92) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)-fenil-morfolin;
93) 2-(R)-( 1 - (R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-3,4-metilén-dioxi-fenil-morfolin;
94) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3 -(S)-(2-naftil)-morfolin.
87. PÉLDA
Az alábbi vegyületeket a megfelelő 2-(S)-(szubsztituált benzil-oxi)-3-(S)-aril-morfolinokból vagy 2-(R)-( 1 -(R)-(szubsztituált aril)-etoxi)-3-(S)-aril-morfolinokból (a 86. példából) állítjuk elő a 17., 18., 36, 38. vagy 83. példában leírthoz hasonló eljárásokkal, vagy pedig a 4-(5-tetrazolil)-metil-szubsztituált-morfolinok esetében a 86. példa szerinti morfolin klór-acetonitrillel egy tercier-amin jelenlétében acetonitrilben végzett alkilezésével, amit a végtermék kialakítása követ a kapott nitrilnek vagy nátrium-aziddal vagy trimetil-szilil-aziddal való • · ·
- 207 reagáltatása útján megfelelő oldószerben.
1) 2-(R)-( l-(R)-(3-(Klór)-5-(trifluor-metil-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo- l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
2) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo- 1,2,4-tri azol o)-me ti 1-morfolin;
3) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
4) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
5) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
6) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
7) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo - 1,2,4-tr iazol o)-metil-morfolin;
8) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4-tri azol o)-m éti 1-morfolin;
9) 2-(R)-(1-( R)-(3-(fl uor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
10) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
11) 2-(R)-( 1 - ( R) -(3-( t-butil)-5-(klór)- fenil)-etoxi)-3 -(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
12) 2-(R)-(1-( R)-(3-(t-butil)-5-(tri fi uor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfoIin;
13) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)- feni 1-4-(3 -(5-oxo -1,2,4- triazolo)-me ti 1-morfolin;
- 208 14) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
15) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo - l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
16) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3 -(5-oxo -1,2,4- triazolo)-metil-morfolin;
17) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5 -oxo- 1,2,4-triazol o)-metil-morfolin;
18) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
19) 2-(R)-(l-(R)-(l-naftil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
20) 2-(R)-(1-( R)-(1-(4-( fi uor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
21) 2-(R)-(1-( R)-(1-(3-( fi uor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
22) 2-(R)-(1-( R)-(l-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
23) 2-(R)-(1-( R)-(l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
24) 2-(R)-(1-( R)-(1-(3-( tri fi uor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
25) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3 -(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
26) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-feni 1-4-(3-( 1,2,4-triazol o)-metil-morfol in;
- 209 27) 2-(R)-( l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
28) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-feni 1-4-(3-( 1,2,4 - tri azo lo)-metil-morfolin;
29) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo - 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
0) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil)-4-(3-(5-oxo -1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
1) 2-(R)-( 1 - (R)-(2-fluor-5-trifluor-metil )-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4-tri azolo)-metil-morfolin;
32) 2-(R)-( l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
33) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-me ti 1-morfolin;
4) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
5) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
36) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
7) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
8) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
9) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
40) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)- (4-fluor)- fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
• · · · · · ·
- 210 41) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
42) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazol o)-met il-morfolin;
43) 2-(R)-( l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
44) 2-(R)-( l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
45) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
46) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
47) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
48) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
49) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5 H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
0) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
51) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
2) 2-(R)-(l-(R)-(2-fluor-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fIuor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
3) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
54) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
• ·
- 211 5 5) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
56) 2-(R)-( l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4
-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
7) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo- 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
8) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
9) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
60) 2-(R)-( l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4 -fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
61) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-me ti 1-morfolin;
62) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
63) 2-(R)-( 1-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil )-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
64) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4 -fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
65) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
66) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
67) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
68) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4 -fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-mor folin;
• *
- 212 69) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
70) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
71) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
72) 2-(R)-( l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4 -fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
73) 2-(S)-(2-kIór-5-trifIuor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
74) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
75) 2-(R)-( l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
76) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4 -fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
77) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2- oxo-5 H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
78) 2-(S)-(2-klór-5-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
9) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
80) 2-(R)-(l-(R)-(2-klór-5-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4 -fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
81) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo) -metil-morfolin;
82) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
···· ···· • · ·
- 213 83) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
84) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
85) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4- tr iazolo)-metil-morfol in;
86) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo - l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
87) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
8) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
89) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
90) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
91) 2-(R)-(1-( R)-(3-me ti l)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
92) 2-(R)-(1-( R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
93) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
94) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
95) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-metil)-feni l-etoxi)-3 - (S)-feni 1-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
96) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
·♦·· ···· • ·
97) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
98) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
99) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
100) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
101) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
102) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
103) 2-(R)-(l-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
104) 2-( R) -(1-( R) -(3 -metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4- fi uor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
105) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol- 4-il)-metil-morfolin;
106) 2-(S)-(3-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
107) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
108) 2-( R)-(1-( R)-(3- metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
109) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
110) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
- 215 111) 2-(R)-( l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
112) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-tri azolo )-metil-m orfolin;
113) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
114) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo - l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
115) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
116) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
117) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-meti 1-morfo lin;
118) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
119) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
120) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
121) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
122) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
123) 2-(R)-(1-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
124) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
• · · ·
- 216 125) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
126) 2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
127) 2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
128) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
129) 2-(S)-(3- bróm)-benzil-oxi-3- (S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
0)2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
1) 2-(R)-( l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
132)2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
3)2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
4)2-(S)-(3-bróm)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
5)2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
6)2-(R)-(l-(R)-(3-bróm)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
7) 2-(S)-(3- klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
8)2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfol in;
• ··· »··« ···
- 217 13 9) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
140) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
141) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
142) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
143) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
144) 2-(R)-(1-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo- 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
145) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
146) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
147) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
148) 2-(R)-(1-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
149) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
0)2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
151) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
152) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazo lo)-metil-mor föl in;
» · • · ·«·
- 218 153) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
154) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
155) 2-(R)-(1 - (R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
156) 2-(R)-(1-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
157) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
158) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
159) 2-(R)-(1-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
160) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
161) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
162) 2-(S)-(3-klór)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
163) 2-( R)-(l-(R)-(3 -klór)-fenil-etoxi)-3 -(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
164) 2-(R)-(l-(R)-(3-klór)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
165) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
166) 2-(S)-(3-trifIuor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
• · • ·· · ··«· • ·♦
- 219 167) 2-(R)-( l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
168) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
169) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
170) 2-(S)-(3-tri fluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fi uor)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazol o)-me ti 1-mor föl in;
171) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
172) 2-(R)-(1-( R)-(3-tri fi uor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor) -fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
173) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
174) 2-(S)-(3- trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fiuor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
175) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifiuor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
176) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
177) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
178) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
179) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
180) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)- fenil-4-(2-imid az olo)-metil-morfolin;
*·», · ·* · · » ·« «· • * · ·· · ·<· · *· • · < · ·· · ♦· «»
- 220 181) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
182) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
183) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4- (4-imidazo lo)-me ti 1-morfolin;
184) 2-(R)-( l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
185) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
186) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4- (5 - te tr az olo)-m éti 1-morfolin;
187) 2-(R)-(l-(R)-(3- tri fluor-metil)-fenil-etoxi)-3 -(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
188) 2-(R)-(l-(R)-(3-trifluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-meti 1-morfolin;
189) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
190) 2-(S)-(3-trifluor-metil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-me ti 1-morfolin;
191) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifiuor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-me ti 1-morfolin;
192) 2-(R)-(l-(R)-(3-tri fluor-metil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fi uor)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
193) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
194) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
·· ’·Μ ··*· • 9 »·· ··
- 221 195) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
196) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-tri azol o)-me ti 1-mor föl in;
197) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4- tr i azolo)-m etil-morf o lin;
198) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
199) 2-(R)-( l-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)-metil-mor folin;
200) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-tri azol o)-m éti 1-mor föl in;
201) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo -1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
202) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
203) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo -1,3-imidazolo)-me ti 1-mor folin;
204) 2-(R)-(l- (R)-(3-t-bútil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
205) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
206) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
207) 2-(R)-(1-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
208) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-imidazolo)-metil-morfolin;
···· ···· • · • ·· · « ·· · • · ··· t · · ·· · ·· ··· · ·
- 222 209) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
210) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
211) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
212) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(4-imidazolo)-metil-morfolin;
213) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
214) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
215) 2-(R)-( l-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
216) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(5-tetrazolo)-metil-morfolin;
217) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
218) 2-(S)-(3-t-butil)-benzil-oxi-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo- 5 H-p irr ο 1-4-il)-metil-morfolin;
219) 2-(R)-(l-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
220) 2-(R)-( l-(R)-(3-t-butil)-fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(2-oxo-5 H-pirrol-4-il)-metil-morfolin;
221) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
222) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
···· ····
- 223 223) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo - l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
224) 2-(R)-( 1-(R)-(3-(ti ometi 1-5-( trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
225) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
226) 2-(R)-( l-(R)-(3 -(tiometil-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
227) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3 - (5-oxo -1,2,4- tri azol o)-metil-morfolin;
228) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
229) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo -1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
230) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
231) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-me ti 1-morfolin;
232) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
3) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
234) 2-(R)-(1-( R)-(3-( fi uor)-5-( tri fi uor-metil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
5) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluor-metiI)-etoxi)-3-(S)-(4«··· ···· • «
- 224 -fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil-morfolin; 23 6) 2-(R)-( 1-(R)-(3-(klór)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4 - tr i azol o)-metil-morfo lin; 23 7) 2-(R)-( 1-(R)-(3-(klór)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
8) 2-(R)-( l-(R)-(3-(klór)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil-morfolin; 23 9) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3 - (5-oxo -1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
240) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
241) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
242) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
243) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-tri azol o)-me ti 1-morfo lin;
244) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fl uor)-feni l-4-(3-(2-oxo -1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
245) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
246) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fluor)-feni 1-4-(3-(1,2,4-tri azolo)-metil-morfolin;
247) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)~5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo -1,3-imidazolo)-me ti 1-morfolin;
248) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo- l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
249) 2-(R)-( 1 - (R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4• · · • · • · · · · · · • · · · · · •· · ·· ··· ·
- 225 -fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
250) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
251) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fíuor)-fenil-4-(3-(5-oxo - l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
252) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
253) 2-(R)-( 1-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil )-et oxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo -l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
254) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil)-e toxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
255) 2-(R)-( 1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
256) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
7) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
8) 2-( R)-(1-( R)-(3-(klór)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
9) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
260) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fiuor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
261) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
···· ···· • ·
- 226 262) 2-(R)-( l-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo- l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
263) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
264) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fluor)-feni 1-4-(3-( 1,2,4-tri azol o)-metil-morfolin;
265) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
6 6) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butií)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo- 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
267) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-tri azol o)-m etil-mór föl in;
268) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4- fluor)-fenil-4-(3 -(2-oxo - 1,3 -imid az olo)-metil-morfolin;
269) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-(4-fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3 -(5-oxo-1,2,4-triazol o)-metil-morfolin;
70) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-(4-fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
271) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-(4-fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo - l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
272) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-(4-klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
273) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-(4-klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
274) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-(4-klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3 -(2-oxo- 1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
• · · · · · · • ·
- 227 275) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo- 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
276) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-tri azol o)-meti 1-morfolin;
277) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)- etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo - 1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
278) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
279) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
280) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
281) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
82) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
83) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3- (2-oxo-l, 3- imidazolo)-metil-morfolin;
284) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4-t riazolo)-metil-morfolin;
85) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
• · · · « · · • ·
- 228 286) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo - 1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
287) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4-triazolo)-met il-morfolin;
8) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
289) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo -1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
290) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
291) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
292) 2-(R)-( l-(R)-( l-(4-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3 - (2-oxo - 1,3 - imidazol o)-metil-morfolin;
293) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
294) 2-(R)-(1-(R)-( 1-(3-(fiuor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazol o)-metil-morfol in;
295) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(fiuor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
296) 2-(R)-(l-(R)-( I-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
297) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
298) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
299) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo - l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
• · · · ·
-fluor)- fluor)- 229 3 00) 2-(R)-( l-(R)-( 1-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4 -fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
301) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4 -feni 1-4-(3 -(2-oxo- 1,3 -imidazolo)-metil-morfolin;
02) 2-(R)-( l-(R)-(l-(3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
03) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4- fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
304) 2-(R)-(l-(R)-( 1 - (3-(trifluor-metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3 -(2-oxo- 1,3-imid azolo)-metil-morfolin;
05) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo - 1,2,4-triazolo)-metil-m orfolin;
06) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-feni 1-4-(3-( 1,2,4-tri az olo)-metil-morfolin;
307) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)- fenil-4-(3 -(2-oxo - 1,3 -imidazolo)-metil-morfolin;
08) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
09) 2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
10)2-(R)-(l-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
311) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
312) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzo•··· ·«·· • » 4·
- 230 furan-7-il)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
13) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
314) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
315) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
16) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo- 1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
17) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
18) 2-(R)-( l-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
19) 2-(R)-(l- (R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-feni 1-4-(3-(2-0xo-1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
20) 2-(R)-(l-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo -1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
21)2-(R)-(l-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
2 2) 2-(R)-(l-(R)-(fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
23) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
24) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
25) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2*··« ***· ♦ *· ♦ Γ * * · * · »♦· ** ·« • · » « · · · *· * ···«··«
- 231 -oxo -1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
26) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo- l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
327) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-meti 1-morfolin;
328) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
329) 2-(R)-( l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
330) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fiuor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
3 1)2-(R)-(l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
3 2) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo - 1,2,4-tr iazol o)-me ti 1-morfolin;
33) 2-(R)-(l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-tri azolo)-metil-morfolin;
3 4) 2-(R)-( l-(R)-(4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-mor folin;
3 5) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metiI)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfoIin;
3 6) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3 - fluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
3 7) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3-fluor)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
3 8) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
• · · · · · · • · · · · · ·· · · · ··· ·
- 232 339) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
340) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)-fenil-4-(3-(2-oxo- 1,3-imidazo lo)-metil-morfolin;
341) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-diklór)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
42) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-( 3,4-diklór)-feni 1-4-(3-( 1,2,4-tri azol o)-metil-morfolin;
43) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-diklór)-fenil-4-(3-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
44) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
45) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)-feni 1-4-(3-( 1,2,4-tri azol o)-metil-morfolin;
346) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
47) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-3,4-metiIén-dioxi-fenil-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
48) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-3,4-metilén-dioxi-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
49) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)········ ·· ·· · · • · ··· · · · • · · · · · ·· · ·· ··· · ·
- 233 -3,4-metilén-dioxi-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
5 0) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
5 1) 2-(R)-( l-(R)-(3, 5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(3-( 1,2,4-tri azol o)-metil-morfolin;
352) 2-(R)-(1-( R)-(3,5-bisz(tri fi uor-me ti l)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(3-(2-oxo-1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
5 3) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
354) 2-(R)-(1-( R)-(3-( fi uor)-5-(tri fi uor-metil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
5 5) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
5 6) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(trifluor-metil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
5 7) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-tri az olo)-me ti 1-morfolin;
5 8) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo -l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
5 9) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-me ti 1-morfolin;
60) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo -1,3- imidazol o)-metil-morfolin;
361)2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
62) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
···· ····
- 234 3 63) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
64) 2-(R)-(l-(R)-(3-(bróm)-5-(metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
65) 2-(R)-( l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-me ti 1-morfolin;
66) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo -1,3-imid azol o)-metil-morf olin;
67) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-feni 1-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
368) 2-(R)-(l-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo -1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
69) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
70) 2-(R)-(l-(R)-(3-(klór)-5-izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)- feni 1-4-(3 -(2-oxo -1,3 -imidazolo)-metil-morfolin;
71)2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
72) 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluor)-5-izopropoxi)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3 -(2-oxo -1,3 - imidazol o)-metil-morfolin;
373) 2-(R)-(1-(R)-(3-(t-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
74) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
75) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
76) 2-(R)-(l-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3- 235 ···· ···· · · ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · ·· · ·· ···
-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo- 1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
77) 2-(R)-( l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-f enil-4-(3-(l, 2,4- tri azolo)-me til-morfolin;
378) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo -1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
79) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
80) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
81) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
82) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(fluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-1,3-imidazolo)-me ti 1-morfolin;
83) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
84) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-4-(klór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo- l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
85) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
386) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(diklór)-fenil)-etoxi)-3-(S)-feni 1-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
87) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
88) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(difluor)-fenil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
89) 2-(R)-(l-(R)-(l-(naftil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4···· ···· • ·
- 236 -triazolo)-metil-morfolin;
90) 2-(R)-( 1-(R)-(l-(naftil)-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo- 1,3-imidazolo)-metil-morfolin;
91) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazol o)-metil-mór föl in; 392)2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
93) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
394) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(fluor)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
95) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
396) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(klór)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil-morfolin;
397) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3~(l,2,4-triazolo)-metil-morfolin;
398) 2-(R)-(l-(R)-(l-(3-(metil)-naftil))-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(2-oxo -l,3-imidazolo)-metil-morfolin.
88. PÉLDA
2-(R)-(2,5-Bisz(trifIuor-metil)-benzoil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benziI-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 67. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő az 59. példa szerinti 3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzil-2-morfolinonból.
Tömegspektrum (Cl): m/Z 528 (M + H).
’H-NMR (CDC13, 360 MHz, ppm): δ 2,46 (dt, 1H), 2,90 (dd,
2H), 3,76 (dd, J = 11,6, 2,0, 1H), 3,88 (d, J = 13,6, 1H), 4,18 (t,
- 237 IH), 6,20 (d, J = 2,8, IH), 7,04 (d, J = 8,4, 2H), 7,24-7,32 (m, 5H), 7,50 (m, 2H), 7,60 (s, IH), 7,88 (dd, 2H).
89. PÉLDA
2-(R)-(l -(2,5-Bisz(trifluor-metil)-feniI)-eteniI-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzil-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 68. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő a 88. példa szerinti 2-(R)-(2,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzil-morfolinból.
’H-NMR (CDCb, 250 MHz, ppm): δ 2,30 (dt, J = 3,5, 11,9, IH), 2,74 (app d, J = 9,4, IH), 2,82 (d, J = 13,5, IH), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,72 (d, J = 13,5, IH), 4,10 (dt, J = 2,4, 11,7, IH), 4,22 (d, J = 2,7, IH), 4,67 (d, J = 2,8, IH), 5,18 (d, J = 2,8, IH), 6,90 (t, J = 8,7, 2H), 7,08 (s, IH), 7,13-7,23 (m, 5H), 7,36 (dd, J =
5,6, 8,7, 2H), 7,62 (d, J = 8,4, IH), 7,72 (d, J = 8,4, IH).
90. PÉLDA
2-(R)-(l-(R)-(2,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolin
A cím szerinti vegyületet a 74. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő a 89. példa szerinti 2-(R)-(l-(2,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etenil-oxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-benzil-morfolinból.
Tömegspektrum (Cl): m/Z 438 (M + H).
’H-NMR (HCl só, d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J = 8,7, 3H), 3,88 (d, J = 11,8, IH), 4,20 (dt, J = 3,7, 11,8, IH), 4,50 (s,
IH), 4,58 (s, IH), 5,17 (m, IH), 7,04 (s, IH), 7,23 (t, J = 8,8,
2H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,1, IH), 7,88 (d, J = 8,3, IH), ···· ···· ·· ·· ··
- 238 « « ··· · ·· • · · · · · · • · · ·· ··· ··
10,1 (széles s, 1H).
91. PÉLDA
2-(R)-(l-(R)-(2,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(3-(5-oxo-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin A cím szerinti vegyületet a 70. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő a 90. példa szerinti 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolinból. Op.: 162-168 °C.
'H-NMR (dö-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,37 (d, J = 6,4, 3H),
2,40 (dt, J - 3,3, 11,9, 1H), 2,77 (d, J = 14,0, 1H), 2,86 (d, J =
11,5, 1H), 3,37 (d, J = 14,4, 1H), 3,48 (d, J = 2,7, 1H), 3,64 (d,
J = 11,0, 1H), 4,11 (t, J = 9,8, 1H), 4,18 (d, J = 2,8, 1H), 5,16 (q, J = 6,2, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,8, 2H), 7,50 (széles t, 1H), 7,74 (d, J = 8,3, 1H), 7,85 (d, J = 8,3, 1H), 11,25 (s,
1H), 1 1,35 (s, 1H).
92. PÉLDA
2-(R)-(l-(R)-(2,5-Bisz(trifIuor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor-fenil)-4-(3-(l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin A cím szerinti vegyületet a 17. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő a 90. példa szerinti 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolinból; op.: 98-100 °C.
Tömegspektrum: (Cl): m/Z 5 19 (M + H).
’H-NMR (dö-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,36 (d, J = 6,4, 3H),
2,46 (dt, J = 3,26, 11,9, 1H), 2,89 (d, J = 11,0, 1H), 3,16 (d, J = 13,9, 1H), 3,57-3,64 (m, 3H), 4,09 (t, J = 10,5, 1H), 4,18 (d, J =
2,6, 1H), 5,14 (q, J = 6,4, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,7, « · * · · · · ·»· « · · · · · · ·« · ·· · ·· ··
- 239 2Η), 7,48 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,3, 1H), 7,83 (d, J = 8,3, 1H),
8,36 (széles s), 13,8 (s, 1H).
93. PÉLDA
2-(R)-(l-(R)-(2,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fIuor-fenil)-4-(4-(2-oxo-l,3-imidazolo)-metil)-morfolin A cím szerinti vegyületet a 83. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő a 90. példa szerinti 2-(R)-( 1 -(R)-(2,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi-3-(S)-(4-fluor-fenil)-morfolinból. Egy mintát vizes etanolból átkristályosítva, az olvadáspont 203-205 °C volt.
’H-NMR (de-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,35 (d, J = 6,4, 3H),
2,25 (dt, J = 3,1, 11,8, 1H), 2,58 (d, J = 13,9, 1H), 2,88 (d, J =
11,6, 1H), 3,24 (d, J = 14,0, 1H), 3,35 (d, J = 2,7, 1H), 3,64 (dd, J = 9,6, 1H), 4,09 (t, J = 9,8, 1H), 4,16 (d, J = 2,7, 1H),
5,14 (q, J = 6,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,07 (t, J = 8,7, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,1, 1H), 7,83 (d, J = 8,3, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
94. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-4-(3~(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metiI)-morfoIin-N-oxid
125 mg (0,25 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-1,2,4-tri azol o)-m éti 1-morfolin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát 100 mg 80-85 %-os
3-klór-peroxi-benzoesavval kezeltük, és a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd vákuumban betöményítettük. A maradékot megosztottuk 25 ml etil-acetát és 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves réteget ♦ ··· ·«·« ·· »· » V · < * « « ·*· • · · » * ·· e »·
- 240 elkülönítettük, 15 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így 142 mg nyers terméket kaptunk. Szilikagélen 15 ml-es oszlopon végzett flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként metilén-klorid, metanol és víz 95:5:0,5 térfogatarányú elegyét használva. így 83 mg (64%) cím szerinti vegyületet kaptunk.
Tömegspektrum (NH3-CI): m/Z 519 (20%, M + ), 406 (90%), 404 (100%).
‘H-NMR (CDC13, 500 MHz, ppm): δ 3,56-3,66 (m, 1H), 3,81 (széles d, J = 10,0, 1H), 3,95-4,20 (m, 3H), 4,43-4,47 (m, 1H),
4,50 (d, J = 13,4, 1H), 4,86-4,94 (m, 3H), 7,32 (app s, 5H), 7,56 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,40 (széles s, 1H), 12,15 (széles s, 1H).
95. PÉLDA
2-(S)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(4-(etoxi-karbonil-oxi-l-etil)-5-oxo-lH-l,2,4-triazolo)- m e t i 1) - m o r f ο 1 i n
250 mg (0,5 mmol) 2-(S)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-oxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin, 70 mg (0,5 mmol) N,N-(diizopropil)-etil-amin és 100 mg (1-klór-etil)-karbonát 15 ml diklór-etánnal készített elegyét 16 órán át forraltuk visszafolyató hütő alatt. A reakcióelegynek vékonyrétegkromatografálással végzett elemzése azt mutatta, hogy a reakció még nem fejeződött be; a diklór-etán oldószert toluollal helyettesítettük, és 70 mg N,N-diizopropil-etil-amint, valamint 100 mg (1-klór-etil)-etil-karbonátot adtunk a reakcióelegyhez, majd 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ekkor további 70 mg Ν,Ν-diizopropil-etil-amint és 100 mg (1-klór• · ···· ····
- 241 -etil)-etil-karbonátot adtunk a reakcióelegyhez. 24 órán át viszszafolyató hűtő alatt végzett forralás után az elegyet szobahőmérsékletre lehütöttük és megosztottuk 25 ml etil-acetát és 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A rétegeket elkülönítettük, és a vizes réteget etil-acetáttal extraháltuk. A szerves rétegeket egyesítettük, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. így 420 mg nyers terméket kaptunk hab alakjában. Szilikagélen 25 ml-es oszlopon flash-kromatografálást végeztünk, eluálószerként metilén-klorid és izopropanol 100:1 térfogatarányú elegyét, majd 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 68 mg (22 %) cím szerinti vegyületet kaptunk.
Tömegspektrum (ESI): m/Z 619 (15%, M+l), 575 (100%). ’H-NMR (CDC13, 500 MHz, ppm): δ 1,38 (t, J = 7,0, 3H), 2,61 (dt, J = 3,0, 12,0, IH), 2,90 (d, J = 11,5, IH), 3,03 (d, J = 15,5, IH), 3,63 (d, J = 2,0, IH), 3,66-3,71 (m, 2H), 4,20 (dt, J = 2,0,
11,5, IH), 4,41-4,45 (m, 2H), 4,48 (d, J = 13,5, IH), 4,71 (d, J - 2,0, IH), 4,81 (d, J = 13,5, IH), 7,34-7,48 (m, 5H), 7,47 (s, 2H), 7,72 (s, IH), 10,1 (széles s, IH), 13C NMR (CDCb, 125 MHz, ppm): δ 14,2, 25,2, 50,7, 52,6,
59.2, 64,1, 64,5, 67,7, 69,7, 97,9, 121,5, 123,1 (q, J = 271),
127.2, 128,7, 129,1, 13 1,5 (q, J = 32,9), 136,0, 140,0, 146,8,
148,4, 152,3, 163,1.
96. PÉLDA
2-(R)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(4-monofoszforil-5-oxo-lH-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin-dikáliumsó; vagy 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifIuor-metil)-feniI)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-49 ·
- 242 -(3-(l-monofoszforil-5-oxo-lH-l,2,4-triazoIo)-metil-morfolin-dikáliumsó; vagy 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-monofoszforil-5-oxo-lH-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin)-dikáliumsó;
vagy 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-feniI-4-(3-(5-oxi-foszforil-lH-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin-dikáliumsó
450 mg (0,84 mmol) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten 0,84 ml 1,0 M hexános n-butil-lítium-oldattal kezeltük. Az így kapott oldatot hidegen 5 percig kevertük, majd 630 mg (1,17 mmol) tetrabenzil-pirofoszfáttal kezeltük, a szilárd anyagot egy adagban adva az oldathoz. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet 45 percen át szobahőmérsékleten kevertük, majd a reakciót 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítottuk. A reakcióelegyet 50 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves réteget elkülönítettük, 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 25 ml 0,5 N vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és végül 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményitettük. A nyers dibenzil-észtert feloldottuk 25 ml metanolban. Az észter-oldathoz hozzáadtuk 168 mg (1,68 mmol) kálium-hidrogén-karbonát oldatát, és az így kapott reakcióelegyet 40 psi (276xl03 Pa) nyomáson hidrogéneztük 75 percen át 45 mg 10 % palládiumot tartalmazó csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort celit-párnán keresztül leszűrtük, majd a reakció···· ···· • · • · ·
- 243 edényt és a szűrőpogácsát jól kiöblítettük mintegy 200 ml metanollal. A szűrletet vákuumban betöményítettük és megszárítottuk. A maradékot részben feloldottuk metanolban és leszűrtük; a szűrletet betöményítettük és megszárítottuk. Az így kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítottuk. így 280 mg cím szerinti nyers terméket kaptunk. A szilárd anyagot megosztottuk 40 ml dietil-éter és 20 ml víz között; a rétegek elegyítése emulziót eredményezett. Percenként 2800 fordulattal 15 percen át végzett centrifugálás megtörte az emulziót; a vizes réteget elkülönítettük és liofilizáltuk. így 188 mg (33 %) vegyületet kaptunk, amelynek egy próbája megelemezve 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(4-mono foszf oril-5-oxo-lH-1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin-dikáliumsónak bizonyult szilárd alakban.
’H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm): δ 1,43 (d, J = 6,5, 3H), 2,45 (app t, J = 8,5, 1H), 2,80 (d, J = 14,0, 1H), 2,92 (d, J = 11,5, 1H), 3,47-3,66 (m, 4H), 4,25 (app t, J = 11,5, 1H), 4,36 (d, J =
1,5, 1H), 4,94 (q, J = 6,6, 1H), 7,05 (t, J - 8,5, 2H), 7,31 (s,
2H), 7,52 (széles s, 2H), 7,71 (s, 1H).
13C NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm): 24,7, 52,3, 53,4, 60,5, 70,6,
73.7, 97,2, 1 16,1 (d, J = 21,9), 122,3, 124,6 (q, J = 271,0),
127.7, 132,3, 132,6, 132,8, 134,3, 145,2 (d, J = 11,0), 147,5, 159,0 (d, J = 10,1), 164,0 (d, J = 244,4).
97. PÉLDA
2-(S)-(l-(R)-(3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l-foszforil-5-oxo-4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin-bisz(N-metil-D-glukamin)-só
A tetrabenzil-pirofoszfátot 71 %-os hozammal állítottuk elő
- 244 a Khorana és Todd által leírt eljárással [J. Chem. Soc., 2257 (1953)]. 2,00 g (3,7 mmol) 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-e toxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(lH,4 H-5-oxo -1,2,4-triazolo)-metil-morfolin és 2,80 g (5,2 mmol) tetrabenzil-pirofoszfát 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C hőmérsékletre lehütöttük, majd a lehűlt reakcióelegyhez injekciós pumpával hozzáadtuk 9,4 ml (9,4 mmol) 1,0 M nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid (NaHMDS) 1,0 M oldatát 1 ekvivalens/óra sebességgel, a belső hőmérsékletet 0 °C-on tartva. Az NaHMDS hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percen át kevertük 0 °C hőmérsékleten, majd a reakciót 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítottuk. Ezután a reakcióelegyet 300 ml dietil-éterrel extraháltuk, az éteres extraktumot 100 ml 0,5 N vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük.
A nyers dibenzil-észter 50 ml metanollal készített oldatát,
1,45 g (7,4 mmol) N-metil-D-glukamin 10 ml vízzel készített oldatát és 200 mg 10 % palládiumot tartalmazó csontszén katalizátort egyesítettünk, és az elegyet 40 psi (276x10 Pa) nyomáson 2 órán át hidrogéneztük. Ezután a reakcióelegyet celit-párnán leszűrtük, majd a reakciólombikot és a szűrőpogácsát 400 ml metanollal jól kiöblítettük. A szűrletet vákuumban betöményítettük. A nyers terméket ismét feloldottuk 25 ml metanolban; 125 ml izopropanolt adtunk az oldathoz, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagytuk. A kicsapódott szilárd • · · · ····
- 245 anyagot leszűrtük, 75 ml izopropanollal és 75 ml dietil-éterrel mostuk, majd levegőn megszárítottuk. A szilárd anyagot megosztottuk 150 ml dietil-éter és 150 ml víz között; a rétegek keverésekor emulzió képződött. Az emulziót 50 ml-es centrifugacsövekbe vittük át; percenként 3000 fordulattal 15 percen át végzett centrifugálás a rétegek elkülönülését eredményezte. A szerves rétegeket elkülönítettük, és a vizes rétegeket egyesítettük, leszűrtük, majd a szűrletet liofilizáltuk. így 3,40 g 2-(S)-(1 -(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l-foszforil-5-oxo-4H-l,2,4-triazolo)-metil-morfolin-bisz(N-metil-D-glukamin)-sót kaptunk amorf, szilárd anyagként. Tisztaságát nagynyomású foly adékkromatográfiával 99 %-nál nagyobbnak találtuk.
’H-NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm): δ 1,43 (d, J = 6,6, 3H),
2,46 (app t, J = 11,2, 1H), 2,72 (s, 6H), 2,84 (d, J = 13,9, 1H),
2,94 (d, J = 10,3, 1H), 3,12, 3,30 (m, 4H), 3,42-3,83 (m, 14H), 4,19-4,25 (m, 3H), 4,35 (d, J = 2,2, 1H), 7,04 (t, J = 8,5, 2H),
7,30 (s, 2H), 7,52 (széles s, 2H), 7,70 (s, 1H).
13C NMR (CD3OD, 125 MHz, ppm): δ 24,7, 34,4, 52,3, 53,1,
53,5, 60,5, 64,7, 69,9, 70,4, 72,0, 72,4, 72,6, 73,6, 97,1, 1 16,2 (d, J = 21,9), 122,3, 124,5 (q, J - 271,0), 127,7, 132,3, 132,7 (q, J = 33,8), 134,2, 145,9, 147,5, 158,9, 163,9 (d, J = 245,3).
98. PÉLDA
Találmány szerinti vegyületet tartalmazó, jellegzetes gyógyászati készítmények
A: kapszulánként 5 mg hatóanyagot tartalmazó száraz töltött kapszulák
- 246 Alkotórész
Hatóanyag
Laktóz
Magnézium-sztearát
1. méretű kapszula
Mennyiség kapszulánként (mg) 5
194
200
A hatóanyagot 60-as finomságú porrá alakítjuk, és ezután a laktózt és a magnézium-sztearátot 60-as szitaszöveten keresztül a porra szitáljuk. Az egyesített komponenseket ezután mintegy 10 percen keresztül keverjük és 1-es méretű száraz zselatin kapszulába töltjük.
B: tabletta
Egy jellegzetes tabletta 25 mg hatóanyagot, 82 mg előzselatinált keményítőt (USP), 82 mg mikrokristályos cellulózt és 1 mg magnézium-sztearátot tartalmaz.
C: szuppozitórium
Rektális adagoláshoz alkalmas jellegzetes szuppozitóriumösszetétel: 0,08-1.0 mg hatóanyag, 0,25-0,5 mg dinátrium-kalcium-edetát és 775-1600 mg polietilén-glikol. Egy másik szuppozitórium-összetétel a dinátrium-kalcium-edetát helyett 0,04-0,08 mg butilezett hidroxi-toluolt, továbbá a polietilén-glikol helyett 675- 1400 mg hidrogénezett növényi olajat, így Suppocire L-t, Wecobee FS-t, Wecobee M-et, Witepszolokat és hasonlókat tartalmaz.
D: injekció
Egy jellegzetes injekció-összetétel a hatóanyag mellett 11,4 mg vízmentes dibázisos nátrium-foszfátot, 0,01 ml benzil-alkoholt és 1,0 ml injekció céljára szolgáló vizet tartalmaz.
- 247 Bár a találmányt bizonyos konkrét kiviteli alakokra hivatkozva írtuk le és szemléltettük, szakemberek számára nyilvánvaló, hogy bizonyos változtatások, módosítások, helyettesítések, törlések vagy hozzáadások a leírtakhoz képest nem eredményezik a találmány szellemétől és oltalmi körétől való eltérést. így például el lehet térni az itt megadott tényleges dózisértékektől annak következtében, hogy a kezelt emlősre kifejtett hatás eltérései miatt a találmány szerinti vegyületek a fentebb megadott értékektől eltérhetnek. Hasonlóképpen, a megfigyelt farmakológiai válaszok változhatnak a kiválasztott hatóanyagnak megfelelően és attól függően, hogy vannak-e gyógyászati hordozók, és azok milyenek, továbbá, hogy milyen típusú készítményt adagolunk és milyen úton, és az eredmények várt változásai és különbségei a találmány céljával és gyakorlatával összhangban állnak-e. Ezért a találmány alább következő igénypontjait megfelelően tágan kell értelmezni.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói - ahol a képletben
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportból van kiválasztva:
    (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-( 1-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése egymástól függetlenül:
    (i) hidrogénatom, (ii) 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, (iii) hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és (iv) fenilcsoport, (i) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (j) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (k) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 • · · · · · • ·
    - 249 és R10 jelentése a fenti, (l) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, és (m) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (3) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és RI0jelentése a fenti, (i) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (j) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (4) 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    (5) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (c) 1 - 6 szénatomos alkilcsoport,
    4 ·
    - 250 (d) 2-5 szénatomos alkenilcsoport, (e) halogénatom, (f) -CN csoport, (g) -NO2 csoport, (h) -CF3 csoport, (i) -(CH2)m-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben m jelentése 1-től 6-ig terjedő egész szám, míg R9 és R10 jelentése a fenti, (j) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (k) -NR9CO2R10, ahol R9 és R10jelentése a fenti, (l) -CONR9R10, ahol R9 és RI0jelentése a fenti, (m) -CO2NR9R10, ahol R9 és R10jelentése a fenti, (n) -COR9, ahol R9 jelentése a fenti, (1) -CO2R9, ahol R9 jelentése a fenti;
    és R2 és R3 együtt egy karbociklusos gyűrűt is jelenthetnek az alábbi csoportból kiválasztva:
    (a) ciklopentilcsoport, (b) ciklohexilcsoport, (c) fenilcsoport, ahol a karbociklusos gyűrű szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii) 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, (iii) -NR9R10 általános képletű csoport, ahol R9 és R10 jelentése a fenti, (iv) halogénatom és • ·
    - 251 (v) trifluor-metil-csoport;
    és az R2 és R3 csoportok együtt heterociklusos gyűrűt is képezhetnek az alábbi csoportból kiválasztva:
    (a) pirrolidinilcsoport, (b) piperidinilcsoport, (c) pirrolilcsoport, (d) piridinilcsoport, (e) imidazoloilcsoport, (f) furanilcsoport, (g) oxazolilcsoport, (h) tienilcsoport, és (i) tiazolilcsoport, ahol a heterociklusos gyűrű szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii) oxocsoport, (iii) 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, (iv) -NR9R10 általános képletű csoport, ahol R9 és R10 jelentése a fenti, (v) halogénatom és (vi) trifluor-metil-csoport;
    R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül:
    (1) hidrogénatom;
  2. (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel:
    (a) hidroxilcsoport, ···· .. ..
    . · · · · · .
    . ·. ......
    - 252 (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti;
    (i) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és
    R10jelentése a fenti;
    (j) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti;
    (k) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti;
    (l) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (m) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
  3. (3) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, ···· ··· • ·
    - 253 (g) halogénatom, (h) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti;
    (i) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (j) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
  4. (4) 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
  5. (5) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) 2-5 szénatomos alkenilcsoport, (e) halogénatom, (f) -CN csoport, (g) -NO2 csoport, (h) -CF3 csoport, (i) -(CH2)m-NR9R!0 általános képletű csoport, amelyben m, R9 és R10jelentése a fenti, (j) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (k) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (1) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (m) -CO2NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9
    ···· ····
    - 254 és R10 jelentése a fenti, (n) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, és (o) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
  6. (6) halogénatom, (7) -CN csoport, (8) -CF3 csoport, (9) -NO2 csoport, (10) -SR14 általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, (11) -SOR14 általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése a fenti, (12) -SO2R14 általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése a fenti, (13) NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (14) -CONR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (15) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (16) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (17) hidroxilcsoport, (18) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (19) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (20) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelenté•·· ··*·
    - 255 se a fenti, (21) 2-piridilcsoport, (22) 3-piridilcsoport, (23) 4-piridilcsoport, (24) 5-tetrazolilcsoport, (25) 2-oxazolilcsoport vagy (26) 2-tiazolilcsoport;
    R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül az R6, R7 és R8 szubsztituensek fentebbi meghatározása szerinti, vagy -OX csoport;
    A jelentése:
    (1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, amely fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom lehet, (h) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (i) -NR9CORi0 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (j) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti,
    - 256 (k) -CONRV általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (l) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, és (m) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (2) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubszti-
    tuensek közül eggyel vagy többel: (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (i) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (j) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti; és
    (3) 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    B jelentése heterociklusos csoport, amely az alábbi csoportból van kiválasztva:
    (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (x), (y), (z), (aa), (ab) vagy (ac) általános képletű csoport, ···· «·«· ··
    - 257 ahol a heterociklus az -X csoport mellett még szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel:
    (i) hidrogénatom, (ii) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, metoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal, (iii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iv) oxocsoport, (v) hidroxilcsoport, (vi) tioxocsoport, (vii) -SR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (viii) halogénatom, (ix) cianocsoport, (x) fenilcsoport, (xi) trifluor-metil-csoport, (xii) -(CH2)m-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, és R9 és R10 jelentése a fenti, (xiii) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (xiv) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (xv) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (xvi) -(CH2)m-OR9 általános képletű csoport, amely• · · · · • · ··· · ·· •· · · · ··· ··
    - 258 ben R9 jelentése a fenti; p jelentése 0 vagy 1;
    X jelentése (a) -ΡΟ(ΟΗ)Ο·Μ+, ahol M+ jelentése gyógyászatilag elfogadható egyértékű ellenion, (b) -ΡΟ(Ο')2·2Μ + , (c) -PO(O)2*D2+, ahol D2 + jelentése gyógyászatilag elfogadható kétértékű ellenion, (d) -CH(R4)-PO(OH)O’*M + , ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, (e) -CH(R4)-PO(O’)2*2M + , (f) -CH(R4)-PO(O )2*D2 + , (g) -so3--m + , (h) -CH(R4)-SO3'«M + , (i) -CO-CH2CH2-CO2'*M + , (j) -CH(CH3)-O-CO-R5, ahol R5 jelentése (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, ahol M jelentése a fenti; és (k) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha p jelentése 0 és R11, R12 vagy R13 jelentése -OX képletű csoport, akkor X jelentése hidrogénatomtól eltérő;
    Y jelentése:
    (l) egyes kötés, (2) -0-, (3) -S-, (4) -CO-, (5) -CH2-, (6) -CHR15- vagy • · · · · · · ···
    - 259 (7) -CR15R16- általános képletű csoport, ahol R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül:
    (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (i) hidroxilcsoport, (ii) oxocsoport, (iii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iv) fenil-(l-3 szénatomos alkoxij-csoport, (V) fenilcsoport, (vi) -CN csoport, (vii) halogénatom, (viü) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és RI0jelentése a fenti, (ix) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (X) -NR9CC>2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (xi) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (xü) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti,
    (xiii) -CO?R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (b) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (i) hidroxilcsoport, • · ·
    - 260 (ii) 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, (iii) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (iv) 2-5 szénatomos alkenilcsoport, (v) halogénatom, (vi) -CN csoport, (vii) -NO2 csoport, (viii) -CF3 csoport, (ix) -(CH2)m-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben m, R9 és R10jelentése a fenti, (x) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (xi) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (xii) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (xiii) -CO2NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (xiv) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (xv) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    Z jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, vagy (3) hidroxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése -0-, akkor Z jelentése csak hidroxilcsoporttól eltérő lehet, vagy pedig ha Y jelentése -CHR15- képletű csoport, akkor Z és R15 adott esetben együtt egy kettőskötést képezhetnek.
    • · · · ····
    - 261 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R2 és R3 egymástól függetlenül az alábbi jelentésű:
    (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, és (4) fenilcsoport;
    R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül:
    (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) fluoratom, (4) klóratom, (5) brómatom, (6) jódatom vagy (7) trifluor-metil-csoport;
    R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül:
    (1) fluoratom, (2) klóratom, (3) brómatom vagy (4) jódatom;
    A jelentése 1 - 6 szénatomos, szubsztituálatlan alkilcsoport;
    B jelentése:
    (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (j), (k), (1), (o), (p), (q), (r), (s) vagy (t) általános képletű csoport;
    p jelentése 0;
    X jelentése:
    (a) -ΡΟ(ΟΗ)Ο'·Μ + , ahol M’ gyógyászatilag elfogadható egyértékű ellenion, (b) -ΡΟ(Ο')2·2Μ + , • · · · ····
    - 262 (c) -PO(O')2»D2 + , ahol D2+ jelentése gyógyászatilag elfogadható kétértékű ellenion, (d) -CH(R4)-PO(OH)O'«M + , ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, (e) -CH(R4)-PO(O')2*2M + , ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, (f) -CH(R4)-PO(O')2»D2\ ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, (i) -co-ch2ch2-co2-*m + , (j) -CH(CH3)-O-CO-R5, ahol R5 jelentése (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport; és
    Y jelentése -O-;
    Z jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport.
    3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
    4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Z jelentése metilcsoport, míg a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
    5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése -CH2- csoport vagy -CH(CH3)- csoport.
    6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben -B jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (j), (k), (1), (o), (p), (q), (r), (s) vagy (t) általános képletű csoport, ahol X jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
    7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol -A-B jelentése (ad), (ae), (af) vagy (ag) általános képletű csoport, ahol M+ je• · · · · · ·
    - 263 lentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
    8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése (a) -ΡΟ(Ο*)2·2Μ + , ahol M+ jelentése gyógyászatilag elfogadható egyértékű ellenion vagy (b) -PO(O')2«D2 + , ahol D2+ jelentése gyógyászatilag elfogadható kétértékű ellenion.
    9. Az 1. igénypont szerinti, (II) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói, ahol R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, A, B és Z jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
    10. Az 1. igénypont szerinti, (III) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói, ahol R , R , R , R7, R8, R11, R12, R13, A, B és Z jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti.
    11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek az alábbi csoportból kiválasztva:
    1) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(4-monofoszforil-5-oxo-lH-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
    2) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l-monofoszforil-5-oxo-lH-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
    3) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(2-monofoszforil-5-oxo -1 Η-1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
    4) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(5-oxifoszforil-lH-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
    • ·
    - 264 5) 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l -foszforil-5-oxo-4H-1,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
    vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói.
    12. All. igénypont szerinti, alábbi képletű vegyület:
    2-(R)-( l-(R)-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3-(l-monofoszforil-5-oxo-lH-l,2,4-triazolo)-metil)-morfolin;
    vagy annak gyógyászatilag elfogadható sói.
    13. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol a gyógyászatilag elfogadható só a bisz(N-metil-D-glukamin)-só.
    14. A 11. igénypont szerinti alábbi vegyület:
    2-(R)-( l-(R)-(3, 5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-etoxi)-3 -(S)-(4-fluor)-fenil-4-(3 -(l-monofoszforil-5-oxo- lH-l,2,4-triazoío)-metil)-morfolin-bisz(N-metil-D-glukamin)-só.
    15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek az alábbi csoportból kiválasztva: (IX), (X), (XI), (XII), (XV), (XVI) és (XVII) általános képletű vegyületek, ahol K+ jelentése gyógyászatilag elfogadható ellenion.
    16. A 15. igénypont szerinti vegyület, ahol K+ jelentése N-metil-D-glukamin.
    17. A 15. igénypont szerinti, (X) általános képletű vegyület, amelyben K+ jelentése gyógyászatilag elfogadható ellenion.
    18. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol K+ jelentése N-metil-D-glukamin.
    19. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
    • · • · · · · · · • · · · • ·· ··· ··
    - 265 20. A 19. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a gyógyászatilag elfogadható hordozó víz.
    21. A 19. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a gyógyászatilag elfogadható hordozó fiziológiailag elfogadható sóoldat.
    22. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására - ahol a képletben
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül az alábbi csoportból van kiválasztva:
    (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül:
    (i) hidrogénatom, (ii) 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, (iii) hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és (iv) fenilcsoport, (i) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 ···· ····
    - 266 és R10 jelentése a fenti, (j) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (k) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R*°jelentése a fenti, (l) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, és (m) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (3) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (i) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (j) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (4) 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    (5) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül • ·*· ····
    - 267 eggyel vagy többel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) 2-5 szénatomos alkenilcsoport, (e) halogénatom, (f) -CN csoport, (g) -NO2 csoport, (h) -CF3 csoport, (i) -(CH2)m-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben m jelentése 1-től 6-ig terjedő egész szám, míg R9 és R10 jelentése a fenti, (j) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (k) -NR9CO2R10, ahol R9 és R10 jelentése a fenti, (l) -CONR9R10, ahol R9 és R10jelentése a fenti, (m) -CO2NR9R10, ahol R9 és R10 jelentése a fenti, (n) -COR9, ahol R9 jelentése a fenti, (1) -CO2R9, ahol R9 jelentése a fenti;
    és R2 és R3 együtt egy karbociklusos gyűrűt is jelenthetnek az alábbi csoportból kiválasztva:
    (a) ciklopentilcsoport, (b) ciklohexilcsoport, (c) fenilcsoport, ahol a karbociklusos gyűrű szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, « * ·« ·· · ··
    - 268 (ii) 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, (iii) -NR9R10 általános képletü csoport, ahol R9 és R10 jelentése a fenti, (iv) halogénatom és (v) trifluor-metil-csoport;
    és az R2 és R3 csoportok együtt heterociklusos gyűrűt is képezhetnek az alábbi csoportból kiválasztva:
    (a) pirrolidinilcsoport, (b) piperidinilcsoport, (c) pirrolilcsoport, (d) piridinilcsoport, (e) imidazoloilcsoport, (f) furanilcsoport, (g) oxazolilcsoport, (h) tienilcsoport, és (i) tiazolilcsoport, ahol a heterociklusos gyűrű szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (i) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (ii) oxocsoport, (iii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iv) -NR9R10 általános képletü csoport, ahol R9 és R10 jelentése a fenti, (v) halogénatom és (vi) trifluor-metil-csoport;
    R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül:
    (1) hidrogénatom;
    •··· ·· · «» • · * · * * *· · • · · · • 4 < ·* »r ·» • · · ·« f «
    - 269 (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti;
    (i) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és
    R10 jelentése a fenti;
    (j) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti;
    (k) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti;
    (l) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (m) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (3) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, • · ···· ····
    - 270 (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti;
    (i) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (j) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (4) 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    (5) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (d) 2-5 szénatomos alkenilcsoport, (e) halogénatom, (f) -CN csoport, (g) -NO2 csoport, (h) -CF3 csoport, (i) -(CH2)m-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben m, R9 és R10jelentése a fenti, (j) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (k) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9
    - 271 és R10 jelentése a fenti, (l) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (m) -CO2NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (n) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, és (o) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (6) halogénatom, (7) -CN csoport, (8) -CF3 csoport, (9) -NO2 csoport, (10) -SR14 általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, (11) -SOR14 általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése a fenti, (12) -SO2R14 általános képletű csoport, amelyben R14 jelentése a fenti, (13) NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (14) -CONR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (15) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (16) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (17) hidroxilcsoport, • · · ·
    - 272 (18) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (19) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (20) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (21) 2-piridilcsoport, (22) 3-piridilcsoport, (23) 4-piridilcsoport, (24) 5-tetrazolilcsoport, (25) 2-oxazolilcsoport, és (26) 2-tiazolilcsoport;
    R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül az R6, R7 és R8 szubsztituensek fentebbi meghatározása szerinti, vagy -OX csoport;
    A jelentése:
    (1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, amely fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom lehet, (h) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, • ·
    - 273 (i) -NR9COR10 általános képletü csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (j) -NR9CO2R10 általános képletü csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (k) -CONR9R10 általános képletü csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (l) -COR9 általános képletü csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, és (m) -CO2R9 általános képletü csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (2) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (e) fenilcsoport, (f) -CN csoport, (g) halogénatom, (h) -CONR9R10 általános képletü csoport, amelyben R9 és R*°jelentése a fenti, (i) -COR9 általános képletü csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (j) -CO2R9 általános képletü csoport, amelyben R9 jelentése a fenti; és (3) 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    B jelentése heterociklusos csoport, amely az alábbi csoportból • · · · ···· • ·
    - 274 van kiválasztva:
    (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (j), (k), (1), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t), (u), (v), (x), (y), (z), (aa), (ab) vagy (ac) általános képletű csoport, ahol a heterociklus az -X csoport mellett még szubsztituálva van az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel:
    (i) hidrogénatom, (ii) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, metoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal, (iii) 1 - 6 szénatomos alkoxicsoport, (iv) oxocsoport, (v) hidroxilcsoport, (vi) tioxocsoport, (vii) -SR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (viii) halogénatom, (ix) cianocsoport, (x) fenilcsoport, (xi) trifluor-metil-csoport, (xii) -(CH2)m-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0, 1 vagy 2, és R9 és R10 jelentése a fenti, (xiii) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (xiv) -CONR9R10 általános képletű csoport, amely··«· ···· • ·
    - 275 ben R9 és R10 jelentése a fenti, (xv) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, (xvi) -(CH2)m-OR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    p jelentése 0 vagy 1;
    X jelentése (a) -ΡΟ(ΟΗ)Ο'·Μ + , ahol M+ jelentése gyógyászatilag elfő- gadható egyértékű ellenion, (b) -ΡΟ(Ο’)2·2Μ + , (c) -PO(O')2*D2 + , ahol D2+ jelentése gyógyászatilag elfogadható kétértékű ellenion, (d) -CH(R4)-PO(OH)O'»M + , ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, (e) -CH(R4)-PO(O~)2*2M + , (f) -CH(R4)-PO(O)2»D2\ (g) -so3-.m+, (h) -CH(R4)-SO3‘*M + , (i) -CO-CH2CH2-CO2**M + , (j) -CH(CH3)-O-CO-R5, ahol R5 jelentése (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, ahol M jelentése a fenti; és (k) hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha p jelentése 0 és R11, R12 vagy R13 jelentése -OX képletű csoport, akkor X hidrogénatomtól eltérő;
    Y jelentése:
    (l) egyes kötés, (2) -0-,
    - 276 • · · · · · · · ·· »· ·· (3) -S-, (4) -C0-, (5) -CH2-, (6) -CHR15- vagy (7) -CR15R16- általános képletű csoport, ahol R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül:
    (a) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (i) hidroxilcsoport, (ii) oxocsoport, (iii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iv) fenil-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (V) fenilcsoport, (vi) -CN csoport, (vü) halogénatom, (viii) -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (ix) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (X) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10jelentése a fenti, (xi) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és RI0jelentése a fenti, (xü) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti,
    (xiii) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti, • * ·« ···· *·
    - 277 (b) fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet az alábbi szubsztituensek közül eggyel vagy többel:
    (i) hidroxilcsoport, (ii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iii) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (iv) 2-5 szénatomos alkenilcsoport, (v) halogénatom, (vi) -CN csoport, (vii) -NO2 csoport, (viii) -CF3 csoport, (ix) -(CH2)m-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben m, R9 és R10 jelentése a fenti, (x) -NR9COR10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (xi) -NR9CO2R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (xii) -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (xiii) -CO2NR9R10 általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése a fenti, (xiv) -COR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    (xv) -CO2R9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentése a fenti;
    Z jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy (3) hidroxilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelenté- 278 ···· ··>· «« ·* »ν • *·····» • · »·· »» se -Ο-, akkor Ζ jelentése csak hidroxilcsoporttól eltérő lehet, vagy pedig ha Y jelentése -CHR15- képletű csoport, akkor Z és R15 adott esetben együtt egy kettőskötést képezhetnek -, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet ahol A, Β, Y, Z, p, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12 és R13 jelentése a fenti, azonban X jelentése csak hidrogénatomtól eltérő lehet -, egy megfelelő elővegyület-átvivő reagenssel érintkeztetünk egy megfelelő bázis jelenlétében annyi ideig, amennyi elegendő az (I) általános képletű vegyület előállításához.
HU9602409A 1994-03-04 1995-02-28 3-phenyl-morpholine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them HUT76324A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20677194A 1994-03-04 1994-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602409D0 HU9602409D0 (en) 1996-11-28
HUT76324A true HUT76324A (en) 1997-08-28

Family

ID=22767887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602409A HUT76324A (en) 1994-03-04 1995-02-28 3-phenyl-morpholine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5716942A (hu)
EP (1) EP0748320B1 (hu)
JP (1) JP3073770B2 (hu)
KR (1) KR977001713A (hu)
CN (1) CN1075812C (hu)
AT (1) ATE227722T1 (hu)
AU (1) AU700611B2 (hu)
BG (1) BG62811B1 (hu)
BR (1) BR9507046A (hu)
CA (1) CA2183250C (hu)
CO (1) CO4340689A1 (hu)
CZ (1) CZ288241B6 (hu)
DE (2) DE122008000037I1 (hu)
ES (1) ES2184794T3 (hu)
FI (1) FI963450A0 (hu)
FR (1) FR08C0019I2 (hu)
HR (1) HRP950099A2 (hu)
HU (1) HUT76324A (hu)
IL (1) IL112778A0 (hu)
LV (1) LV11688B (hu)
MX (1) MX9603845A (hu)
NO (1) NO310074B1 (hu)
NZ (1) NZ282586A (hu)
PL (1) PL180522B1 (hu)
RU (1) RU2170233C2 (hu)
SK (1) SK112396A3 (hu)
TW (1) TW385308B (hu)
WO (1) WO1995023798A1 (hu)
YU (1) YU14495A (hu)
ZA (1) ZA951780B (hu)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
CN1067683C (zh) * 1993-12-29 2001-06-27 默克·夏普-道姆公司 取代的吗啉衍生物及其作为治疗剂的用途
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5747491A (en) * 1994-05-05 1998-05-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6117855A (en) * 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
DE69731658T2 (de) * 1996-12-02 2005-12-01 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von bewegungsstörungen
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
WO1998024447A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
WO1998024443A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
US6613765B1 (en) * 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
JP2001504851A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 性的機能不全の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
JP2001524960A (ja) * 1997-04-24 2001-12-04 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 摂食障害を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
GB9813025D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
DK1035115T3 (da) 1999-02-24 2005-01-24 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og anvendelse deraf som NK-1-receptorantagonister
IL144717A0 (en) 1999-02-24 2002-06-30 Hoffmann La Roche Phenyl-and pyridinyl derivatives
TR200102489T2 (tr) 1999-02-24 2002-04-22 F.Hoffmann-La Roche Ag 3-Fenilpiridin Türevleri ve bunların NK-1 alıcı antagonistler olarak kullanılması
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
FR2792835B3 (fr) * 1999-04-27 2001-05-25 Sanofi Sa Utilisation du saredutant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement ou la prevention de l'ensemble des troubles de l'humeur, des troubles de l'adaptation ou des troubles mixtes anxiete-depression
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
DK1246806T3 (da) 1999-11-03 2008-06-16 Amr Technology Inc Aryl- og heteroarylsubstituerede tetrahydroisoquinoliner og anvendelse deraf til blokering af genoptagelse af norepinefrin, dopsmin og serotonin
US6552025B1 (en) * 1999-11-24 2003-04-22 Emory University Diimino-piperazine derivatives for use as modulators of cell regulation
ES2208205T3 (es) * 1999-11-29 2004-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
WO2002004455A2 (en) 2000-07-11 2002-01-17 Albany Molecular Research, Inc 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
HRP20030003B1 (en) 2000-07-14 2011-01-31 F. Hoffmann - La Roche Ag N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
MY130373A (en) * 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
AU2003244455A1 (en) * 2002-02-08 2003-09-02 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
WO2003101459A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
CA2492065A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives_as b3 adrenergic receptor agonist
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
ATE366576T1 (de) * 2003-01-31 2007-08-15 Hoffmann La Roche Neue kristallmodifikation von 2-(3,5-bis- trifluormethyl-phenyl)-n-6-(1,1-dioxo-1lamda-6-
ES2291891T3 (es) 2003-07-03 2008-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antagonistas duales de nk1/nk3 para tratamiento de esquizofrenia.
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
CA2551749C (en) 2003-12-31 2014-02-11 Cydex, Inc. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
WO2005088655A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-22 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin A magnetoresistive medium
AU2005237523A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Cydex Pharmaceuticals, Inc. DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
JPWO2006016548A1 (ja) * 2004-08-09 2008-05-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
AU2005273961A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Williamsburg Holdings Llc Noncardiotoxic pharmaceutical compounds
US7223737B1 (en) 2004-08-13 2007-05-29 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using glycosides
AR051475A1 (es) * 2004-11-05 2007-01-17 Merck & Co Inc Procedimiento para acido{3- [2 (r) -[(1r) - 1-[ 3,5- bis( trifluorometil)- fenil] etoxi] -3 (s) - (4- fluorfenil) morfolin -4- il]metil -5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4]-triazol-1-il} fosfonico
CA2601935C (en) 2005-02-22 2013-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Nk1 antagonists
DE602006005624D1 (de) 2005-03-23 2009-04-23 Hoffmann La Roche Metaboliten für nk-i-antagonisten zur emesis
JP4874958B2 (ja) * 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
US8362075B2 (en) 2005-05-17 2013-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
NZ565111A (en) 2005-07-15 2011-10-28 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
DE602006011485D1 (de) 2005-09-23 2010-02-11 Hoffmann La Roche Neue dosierformulierung
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
EP2266980A1 (en) * 2005-10-05 2010-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic form of aprepitant intermediate
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
WO2007088483A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Glenmark Pahrmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
US20070191327A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Verus Pharmaceuticals, Inc. Sterilization of corticosteroids with reduced mass loss
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008035726A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CA2674436C (en) 2007-01-10 2012-07-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
AU2008208920A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or R(-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an NK1
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
WO2008128891A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
CN102702185A (zh) * 2007-04-27 2012-10-03 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐的结晶
EP1994930A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-26 Novartis AG Triazol compounds for treating biofilm formation
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US12370352B2 (en) 2007-06-28 2025-07-29 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Nasal and ophthalmic delivery of aqueous corticosteroid solutions
RU2010106974A (ru) 2007-08-07 2011-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Ариловые эфиры пирролидина в качестве антагонистов рецепторов nk3
US20090076008A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosaprepitant
US20090076007A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched aprepitant
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US20100048524A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2303901B2 (en) 2008-07-17 2018-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
BRPI1008745A2 (pt) 2009-02-05 2019-09-17 Tokai Pharmaceuticals Inc pró-fármacos de inibidores esteroidais de cyp17/antiandrogênios
NZ595723A (en) 2009-03-17 2012-10-26 Daiichi Sankyo Co Ltd Amide derivative
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
ES2528404T3 (es) 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
ES2446971T3 (es) 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
AR077328A1 (es) 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011045817A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Sandoz Private Limited Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof
WO2011120044A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Duke University Conjugated neuroactive steroid compositions and methods of use
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
SG178311A1 (en) * 2010-07-13 2012-03-29 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US9446029B2 (en) 2010-07-27 2016-09-20 Colorado State University Research Foundation Use of NK-1 receptor antagonists in management of visceral pain
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
HRP20191232T1 (hr) 2010-08-17 2019-11-01 Sirna Therapeutics Inc Inhibicija, posredovana rna interferencijom, ekspresije gena virusa hepatitisa b (hbv) korištenjem kratkih interferirajućih nukleinskih kiselina (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
US8637508B2 (en) 2011-01-13 2014-01-28 Novartis Ag Heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
CN102127031B (zh) * 2011-01-17 2012-10-17 江苏江神药物化学有限公司 一种麻黄碱类化合物季胺盐及其合成方法和应用
US9067924B2 (en) * 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
FR2973031B1 (fr) * 2011-03-23 2013-11-29 Univ Strasbourg Derives de l'allopregnanolone et de l'epiallopregnanolone et leurs utilisations pour traiter un etat neuropathologique
AU2012234682A1 (en) * 2011-03-25 2013-10-10 Universite Laval Inhibitors of 17beta-HSD1, 17beta-HSD3 and 17beta-HSD10
AU2012245455A1 (en) 2011-04-21 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor inhibitors
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
KR20140041590A (ko) * 2011-06-07 2014-04-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 [1,3]옥사진
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
CN102977142B (zh) * 2011-09-02 2017-03-29 江苏豪森药业集团有限公司 福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
HRP20230747T1 (hr) 2011-09-08 2024-01-05 Sage Therapeutics, Inc. Neuroaktivni steroidi, pripravci i njihova uporaba
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013087964A1 (es) 2011-12-13 2013-06-20 Servicio Andaluz De Salud Uso de agentes modificadores del ambiente peritumoral para el tratamiento del cáncer
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
WO2013168176A2 (en) * 2012-03-30 2013-11-14 Glenmark Generics Limited Process for preparation of fosaprepitant and salt thereof
CZ304982B6 (cs) * 2012-04-30 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob přípravy a čištění nových polymorfů intermediátu fosaprepitantu
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CN102675369B (zh) * 2012-05-16 2017-07-11 北京华众思康医药技术有限公司 一种制备[3‑[(2r)‑[(1r)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3(s)‑(4‑氟苯基)吗啉‑4‑基]甲基]‑5‑氧代‑4，5‑二氢‑[1，2，4]‑三唑‑1‑基]膦酸一苄酯的新方法
EA030444B1 (ru) * 2012-05-31 2018-08-31 Репрос Терапьютикс Инк. Способ лечения прогестеронзависимого состояния
HUE051147T2 (hu) 2012-07-06 2021-03-01 Pharmathen Sa Neurokinin-1-receptor antagonista stabil injektálható gyógyszerkészítmény és eljárás annak elõállítására
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
WO2014070784A1 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Allergan, Inc. Phosphate esters of bimatoprost and the prostamides
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
KR102196882B1 (ko) 2012-12-20 2020-12-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
US20160009755A1 (en) * 2013-03-01 2016-01-14 Revlon Consumer Products Corporation Cyrrhetinic alkyl esters and protected derivatives thereof
CN105246486B (zh) 2013-03-13 2020-11-03 萨奇治疗股份有限公司 神经活性甾类化合物
EP4066841A1 (en) 2013-03-14 2022-10-05 University of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
CN104936971B (zh) * 2013-04-18 2017-10-13 西安力邦医药科技有限责任公司 具有抗癌活性的7‑α‑[9‑(4，4，5，5，5‑五氟戊基亚硫酰基)壬基]‑雌甾‑1，3，5(10)‑三烯‑3，17β‑二醇的酯类衍生物及其制备方法
CN105339368B (zh) 2013-06-04 2017-08-15 拜耳制药股份公司 3‑芳基‑取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶及其用途
WO2015023710A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
JP6548641B2 (ja) 2013-10-28 2019-07-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 転移性前立腺癌の治療
CN104650142B (zh) * 2013-11-25 2018-06-22 山东新时代药业有限公司 一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法
CN103694146B (zh) * 2013-12-04 2015-10-28 深圳万乐药业有限公司 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
JP2017502973A (ja) * 2013-12-30 2017-01-26 オンコプレフェント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を予防する方法において使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニスト
WO2015124544A1 (de) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine
WO2015140199A1 (de) 2014-03-21 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
JP6628745B2 (ja) 2014-06-18 2020-01-15 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド オキシステロールおよびその使用方法
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
EP3227287B1 (de) 2014-12-02 2019-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung
ES2865258T3 (es) 2015-07-06 2021-10-15 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos
KR20240166589A (ko) 2015-07-06 2024-11-26 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
US10610532B2 (en) 2015-08-03 2020-04-07 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Liquid formulations of fosaprepitant
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
US9913853B2 (en) 2015-11-03 2018-03-13 Cipla Limited Stabilized liquid fosaprepitant formulations
EP3383829B1 (en) 2015-12-01 2020-10-21 Piramal Enterprises Limited A process for preparation of fosaprepitant dimeglumine and an intermediate thereof
CN105837526B (zh) * 2016-01-22 2018-02-27 浙江工业大学 一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的制备方法
MA44526A (fr) 2016-04-01 2021-06-02 Sage Therapeutics Inc Oxystérols et leurs méthodes d'utilisation
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN107353303B (zh) 2016-05-09 2020-09-01 上海奥博生物医药技术有限公司 一种福沙匹坦磷酸酯中间体的制备方法
PH12018502524B1 (en) 2016-06-06 2022-04-27 Helsinn Healthcare Sa Physiologically balanced injectable formulations of fosnetupitant
EP3919502A1 (en) 2016-07-07 2021-12-08 Sage Therapeutics, Inc. 11-substituted 24-hydroxysterols for use in the treatment of nmda related conditions
MA46351A (fr) 2016-09-30 2021-06-02 Sage Therapeutics Inc Oxystérols substitués en c7 et procédés en tant que modulateurs nmda
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
RU2019115113A (ru) 2016-10-18 2020-11-24 Сейдж Терапьютикс, Инк. Оксистеролы и способы их применения
EP4105223B1 (en) 2016-10-18 2025-04-30 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
IL312486B2 (en) 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
KR20200026920A (ko) 2017-06-30 2020-03-11 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법
WO2019038656A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd NEW TRIPLE COMBINATION FORMULATIONS FOR ANTIEMETIC THERAPY
CN109694390A (zh) * 2017-10-24 2019-04-30 齐鲁制药有限公司 一种福沙匹坦氮氧化物
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN111918647A (zh) 2018-02-26 2020-11-10 圣拉斐尔医院有限公司 用于治疗眼痛的nk-1拮抗剂
CN112805006B (zh) 2018-08-07 2024-09-24 默沙东有限责任公司 Prmt5抑制剂
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency
US20230190740A1 (en) 2020-04-03 2023-06-22 Nerre Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
EP4157270A1 (en) 2020-06-02 2023-04-05 NeRRe Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs
WO2022107843A1 (ja) 2020-11-19 2022-05-27 日本化薬株式会社 血管障害を発症する水溶性薬含有組成物、血管障害を発症する水溶性薬含有投与液調製用溶液、キット、血管障害抑制剤、及びノニオン型界面活性剤含有溶液
EP4052696A1 (en) 2021-03-04 2022-09-07 Extrovis AG Stable ready-to-use parenteral compositions of fosaprepitant
CN113582982B (zh) * 2021-06-15 2023-06-16 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种nk1受体拮抗剂的制备方法
WO2025008409A2 (en) 2023-07-03 2025-01-09 Preeti Jha Substituted 2-phenylpiperidine compounds for use in the diagnosis, treatment and/or prevention of cancer
WO2025085662A1 (en) 2023-10-17 2025-04-24 Vanderbilt University Compounds for tocolytic use

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA676161A (en) * 1963-12-17 Hoffmann Karl Benzimidazolyl-acetic acid derivatives and process for their manufacture
US2943022A (en) * 1958-02-25 1960-06-28 Ravensberg G M B H Substituted 1-phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino methyl pyrazolone-(5) compounds and process of making same
DE1138057B (de) * 1958-04-03 1962-10-18 Ravensberg G M B H Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten
GB852727A (en) * 1959-06-24 1960-11-02 Ravensberg G M B H Analgesic compounds
US3458509A (en) * 1966-10-24 1969-07-29 Dow Chemical Co 4-allyltetrahydro-dimethyl-2h-1,4-thiazines
DE1670840A1 (de) * 1967-03-31 1971-03-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Tetra-hydro-1,4-thiazin-1,1-dioxiden
US3506673A (en) * 1968-03-29 1970-04-14 Aldrich Chem Co Inc 2-(4'halo)-benzhydryl-3-quinuclidinols
GB1452701A (en) * 1974-05-07 1976-10-13 Ici Ltd Morpholine derivatives
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
US4476311A (en) * 1980-03-12 1984-10-09 The Purdue Frederick Company Analgesic 4-carboxy-pyrrolidin-2-one compound
DE3134842A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
FR2534915B1 (fr) * 1982-10-26 1985-10-25 Lafon Labor Nouveaux derives de 2-(phenoxymethyl)-morpholine, utilisation en therapeutique et procede de preparation
US4435395A (en) * 1983-03-03 1984-03-06 Usv Pharmaceutical Corporation N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions
DE3421810A1 (de) * 1984-06-12 1985-12-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylalkylamine - bioregulatoren
FR2612926B1 (fr) * 1987-03-24 1989-06-09 Adir Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3800977A1 (de) * 1988-01-15 1989-07-27 Ant Nachrichtentech Digitalsignal-uebertragungssystem mit linienersatzbetrieb
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
DK247789A (da) * 1988-05-23 1989-11-24 Glaxo Group Ltd Piperazinderivater
EP0360390A1 (en) * 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
DE3901244A1 (de) * 1989-01-18 1990-07-19 Basf Ag Phenylalkylamine und diese enthaltende fungizide
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
AU648317B2 (en) * 1990-06-01 1994-04-21 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
ES2071334T3 (es) * 1990-09-28 1995-06-16 Pfizer Analogos de anillos fusionados de nitrogeno conteniendo heterociclos no aromaticos.
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
EP0566589A1 (en) * 1991-01-10 1993-10-27 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance p antagonists
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
DE69220258T2 (de) * 1991-02-11 1997-12-18 Merck Sharp & Dohme Azabicyclische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre therapeutische Verwendung
EP0600952B1 (en) * 1991-08-20 1996-04-17 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE195867T1 (de) * 1991-09-20 2000-09-15 Glaxo Group Ltd Neue medizinische indikation für tachykinin- antagonisten
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
FR08C0019I2 (fr) 2009-10-30
MX9603845A (es) 1997-07-31
JPH09509935A (ja) 1997-10-07
LV11688A (lv) 1997-02-20
CA2183250A1 (en) 1995-09-08
US5512570A (en) 1996-04-30
CZ258896A3 (en) 1997-03-12
PL180522B1 (pl) 2001-02-28
KR977001713A (ko) 1997-04-12
HU9602409D0 (en) 1996-11-28
BG62811B1 (bg) 2000-08-31
US5691336A (en) 1997-11-25
ATE227722T1 (de) 2002-11-15
IL112778A0 (en) 1995-05-26
DE69528823D1 (en) 2002-12-19
FI963450A7 (fi) 1996-09-03
CZ288241B6 (en) 2001-05-16
CO4340689A1 (es) 1996-07-30
EP0748320B1 (en) 2002-11-13
NO963675D0 (no) 1996-09-03
FI963450L (fi) 1996-09-03
NZ282586A (en) 1998-07-28
ZA951780B (en) 1995-11-15
CA2183250C (en) 2006-03-21
TW385308B (en) 2000-03-21
NO963675L (no) 1996-11-04
SK112396A3 (en) 1997-03-05
JP3073770B2 (ja) 2000-08-07
DE69528823T2 (de) 2003-07-03
US5716942A (en) 1998-02-10
WO1995023798A1 (en) 1995-09-08
LV11688B (en) 1997-06-20
BG100798A (bg) 1997-03-31
AU1975095A (en) 1995-09-18
BR9507046A (pt) 1997-09-09
AU700611B2 (en) 1999-01-07
CN1075812C (zh) 2001-12-05
RU2170233C2 (ru) 2001-07-10
DE122008000037I1 (de) 2008-11-06
CN1147254A (zh) 1997-04-09
FI963450A0 (fi) 1996-09-03
ES2184794T3 (es) 2003-04-16
YU14495A (sh) 1999-07-28
NO310074B1 (no) 2001-05-14
FR08C0019I1 (hu) 2008-07-18
US5780467A (en) 1998-07-14
EP0748320A1 (en) 1996-12-18
HRP950099A2 (en) 1998-04-30
PL316143A1 (en) 1996-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76324A (en) 3-phenyl-morpholine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0734381B1 (en) Morpholine tachykinin receptor antagonists
US5872116A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
EP0577394B1 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
HK1009046B (en) Morpholine tachykinin receptor antagonists
HK1009268B (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal