[go: up one dir, main page]

HUT74876A - Sexual steroid-containing transdermal therapeutic systems - Google Patents

Sexual steroid-containing transdermal therapeutic systems Download PDF

Info

Publication number
HUT74876A
HUT74876A HU9602283A HU9602283A HUT74876A HU T74876 A HUT74876 A HU T74876A HU 9602283 A HU9602283 A HU 9602283A HU 9602283 A HU9602283 A HU 9602283A HU T74876 A HUT74876 A HU T74876A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
transdermal
adhesive
optionally
estrogen
dimethyl isosorbide
Prior art date
Application number
HU9602283A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602283D0 (en
Inventor
Clemens Guenther
Ralph Lipp
Jutta Riedl
Ulrich Taeuber
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU9602283D0 publication Critical patent/HU9602283D0/hu
Publication of HUT74876A publication Critical patent/HUT74876A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány olyan szexuálszteroidokat és adott esetben penetrációjavítókat és kristályosodási inhibitorokat tartalmazó transzdermális terápiás rendszerekre vonatkozik, amelyek dimetil-izoszorbidot tartalmaznak, olyan rendszerek kivételével, amelyek hatóanyagot tartalmazó, nem folyósodó gélfázisúak vagy amelyek 3-keto-dezogesztrélt tartalmaznak.
A találmány szerinti szexuálszteroidokon előnyösen gesztagéneket és/vagy ösztrogéneket kell érteni, bár a találmány szerinti szerek előállítására alkalmasak egyéb szexuálszteroidok, így az androgének, antiösztrogének vagy antigesztagének is.
A találmány szerinti szer céljára alkalmas gesztagének például a gesztodén, a levonorgesztrél, a dezogesztrél, a noretiszteron és a noretiszteron-acetát. A találmány szerinti szer előállítása céljára alkalmas a 3-keto-dezogesztrél is, amely a jelen találmány elsőbbségi időpontjában még nem publikált PCT/EP93/02224 bejelentésből ismerhető meg.
A találmány szerinti szer céljára alkalmas ösztrogének például az ösztradiol, az ösztriol, az etinil-ösztradiol, a mesztranol, a 14a,17a-etanoösztra-1,3,5(10)-trién-3,17S-diol (WO 88/001275), a 14a,17a-etanoösztra-1,3,5(10)-trién-3S,16a,17a-triol (WO 91/08219) és ezek észterei (EP-A 163 596), mint az ösztradiol dipropionát, az ösztradiol-dihexanoát és az ösztradiol didekanoát. A találmány szerinti kombinációs készítmények legalább egy gesztagén mellett előnyösen 1-3, különösen előnyösen 1-2 ösztrogént tartalmaznak.
A nem folyósodó gélfázisba beágyazott hatóanyagot tartalmazó transzdermális terápiás rendszerekre vonatkozó EP-B
137 278 számú szabadalmi iratban olyan általános utalás található, hogy azokban oldószerként dimetil-izoszorbidot lehetne alkalmazni. Az iratból azonban nem derül ki, hogy ennek az oldószernek a transzdermális terápiás rendszerben különösebb haszna lenne.
Ismert, hogy rendszerek azzal az a transzdermálisan alkalmazandó terápiás előnnyel rendelkeznek, hogy hosszabb ideig teszik lehetővé hatóanyag egyenletes felszabadulását, mint az a más módon - például per orálisan alkalmazandó szereknél lehetséges. Ezeket a tulajdonságokat előnyösen alkalmazzák az endokrin megbetegedések egész soránál.
Rendszerint azonban nagy problémát okoz a vízben nehezen oldódó szteroidhormonokra, mint például gesztagénekre olyan transzdermális rendszert kidolgozni, amely kielégítően biztosítja, hogy a gyógyításhoz elegendő mennyiségű hatóanyag a bőrön keresztül behatolj on.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti készítmény segítségével, amely a szexuálszteroid(ok) mellett dimetil-izoszorbidot tartalmaz, meglepő módon mód van arra, hogy a szteroid hormonok terápiásán kielégítő, nagyon egyenletes behatolási sebességét érjük el a bőrön keresztül, miközben az ismert szteroid hormonokat tartalmazó transzdermálisan alkalmazandó szerek esetében ez csak feltételekhez kötötten lehetséges (EP-A 137 278 és EP-A
275 716), ami viszonylag nagy rendszerek alkalmazását teszi szükségessé.
Ismert, hogy az (I) képletü dimetil-izoszorbid a szerves vegyületek jó oldóképességgel rendelkező oldószere (H.P.
Fiedler, Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendorf, 1989). Ezt például az US 4082881 számú szabadalmi iratban hasznosítják annak érdekében, hogy különböző helyileg alkalmazható készítményekben, de nem transzdermális rendszerekben, a szerves gyógyszereket nagy koncentrációban oldatban tartsák. Az US 4814173 számú szabadalmi iratban dimetil-izoszorbidot alkalmaznak különböző gyógyszerek, de nem szexuálszteroidok oldószereként oldatokban, emulziókban, valamint szilikon bázisú adhéziós bőrtapaszok összetetten felépített transzdermális terápiás rendszereiben.
Megállapítottuk, hogy a dimetil-izoszorbid figyelemreméltó mértékben oldja a szexuálszteroidok egész sorát. Ezen szteroidok közül mutatunk be néhányat az 1. táblázatban.
Elsősorban, a legtöbb transzdermális alkalmazásra szolgáló standard oldószerben csak kis mértékben oldódó levonorgesztrél oldható jelentősen nagyobb koncentrációban a dimetil-izoszorbidban.
1. táblázat
Szexuálszteroidok oldhatósága transzdermális alkalmazásra szolgáló oldószerekben
Szexuálszteroid
Oldószer dimetil- paraffin izopropil- Tween 80 1,2-proizoszorbid mirisztát pán-diol
Levonor- 9,0 0 , 006 0,42 3,2 1,0
gesztrél
Gesztodán 74 0,022 2,2 18,7 13,4
Ösztradiol 55 0,008 1,5 34 84,4
Emellett a dimetil-izoszorbid kiegyenlíti a gesztagén és az ősztrogén oldhatóságát. Ez további nagy előnyt jelent különösen a kombinációs transzdermális rendszerek fejlesztésében, mert ezáltal először van lehetőség arra, hogy gesztagének és ösztrogének nagy koncentrációjú biner elegyét előnyösen kb. 5:1-1:5 betölthetőségi arányban molekuláris diszperzitással lehessen egy mátrixban eloszlatni. Ezáltal biztosítható, hogy mindkét hatóanyag egyidejűleg nagy termodinamikus aktivitással legyen jelen a rendszerben.
A DD-A 217989 számú szabadalmi irat szerint a dimetil-izoszorbid megfelelő mértékben elegyíthető transzdermális rendszerek előállítására alkalmas szokásos bőrhöz tapadó ragasztókkal.
Azt tapasztaltuk, hogy bőrhöz tapadó ragasztókból és dimetil-izoszorbidból álló bizonyos keverék-rendszerek a szexuálszteroidokat kifejezetten jobban oldják, mint a dimetil-izoszorbid nélküli rendszerek. Ezek az új rendszerek, amelyek felépítését az 1. ábra mutatja, szemben az EP-A 137287 számú szabadalmi iratban említett szexuálszteroid-tartalmú sziloprén-rendszerekkel egyfázisúak és jellemzőjük, hogy a bőrön öntapadóak. Egyszerű felépítésük miatt különböznek a WO 89/04179 számú szabadalmi iratban ismertetett helyi kezelésre alkalmas készítményektől is, elsősorban az ott említett hatóanyagot tartalmazó tapasztól. Ezeket egyszerűbben lehet előállítani, mint az előbb említett transzdermális rendszereket és vékony, flexibilis felépítésük miatt előnyösebben viselhetők.
A dimetil-izoszorbid a szerves molekulákkal kapcsolatos jó oldási tulajdonsága mellett penetrációt növelő tulajdonsággal is rendelkezik. In vitro végzett penetráció vizsgálatok meglepő módon azt mutatták, hogy a dimetil-izoszorbid oldószer erős penetráció növelő hatást fejt ki a szexuálszteroidokra (lásd 2. táblázat).
A találmány szerinti készítményekben a teljes hatóanyagfázisra vonatkoztatva normál esetben 1-40 tömeg %, előnyösen 5-25 tömeg % dimetil-izoszorbidot alkalmazunk.
• · · ♦ • · • · ··· · ··· ··· ·· · ·
2. táblázat
Penetráció-növelőt nem tartalmazó szexuálszteroidok perkután reszorpciója ^g/cm^/h) szőrtelen egér bőrén keresztül
Szteroid Formálás Közepes behatolás Maximális behatolás
1. nap 2. nap
0,2 mg LN PG 0,18±0,06 0,53±0,07 0,74±0,14
0,2 mg LN PGML 0,25±0,06 0,42±0,03 0,64±0,06
0,2 mg LN DMI 0,31±0,14 0,66±0,10 1,23±0,32
1 mg LN DMI 0,62±0,20 l,02±0,40 1,62±0,61
0,2 mg LN IPM 0, 13 0,11 0,16
0,2 mg E2 DMI 0,51±0,17 0,79±0,48 0,97±0,57
1 mg E2 DMI 2,63±1,21 3,10±l,99 4,17±1,57
0,2 mg E2 PG 0,92±0,26 0,25±0,01 1,34±0,24
0,2 mg E2 IPM 0,47 0,29 0,69
DMI: dimetil-izoszorbid
IPM: izopropil-mirisztát
PG: propilén-glikol
PGML: propilén-glikol-monolaurát
LN: levonorgesztrél
E2· ösztradiol
A dimetil-izoszorbid egyéb ismert penetráció növelőkkel képzett alkalmas kombinációi in vitro még tovább növelik a szexuálszteroidok transzdermális behatolását (lásd 3. táblázat).
3. táblázat
Penetráció-növelőt tartalmazó szexuálszteroidok. perkután reszorpciója ^g/cm2/h) szőrtelen egér borén keresztül
Szteroid Formálás Közepes behatolás Maximális behatolás
1. nap 2. nap
0,2 mg LN DMI+10%LA 1,7010,18 0,9110,16 3,6210,76
0,2 mg LN DMI+10%LS 1,9510,81 1,2710,62 3,2811,40
0,2 mg LN PG+10%LA 0,6710,04 0,6410,11 1,3210,05
0,2 mg LN PG+5%Azone 0,7110,22 0,7510,16 1,1310,43
0,2 mg E2 DMI+10%LA 7,3511,15 4,8611,97 11,5711,72
0,2 mg E2 DMI+10%LS 9,0610,50 7,55+0,33 15,2910,61
0,2 mg E2 PG+5%Azone 1,9210,18 0,9010,10 5,1510,84
LA: lauril-alkohol
LS: laurinsav ····
- 9 A találmány szerinti szer segítségével elő lehet állítani molekuláris diszperzitású szexuálszteroidok oldatát nagy koncentrációban tartalmazó transzdermális terápiás rendszereket. Ennek az új rendszereknek alkalmazásával különösen hatékony koncentráció-gradienst érünk el a gyógyszer és a bőr között. A dimetil-izoszorbid, illetve a dimetil-izoszorbid — penetrációnövelő-kombinációk nagy koncentrációgradiense és erős penetrációt növelő hatása együttesen a feldolgozott szteroidhormonok nagy transzdermális áthatolását eredményezik.
Egyes esetekben, ha az előbb említett rendszerekhez kristályosodási inhibitorokat adunk (lásd WO 93/08795 sz. szabadalmi iratban leírtakat) javítható a találmány szerinti transzdermális rendszerek tárolási stabilitása.
Nagyon egyenletes alkalmazás érhető el a hatóanyag vagy a hatóanyagkeverék beállított dózisával, ha a hatóanyagot vagy a keveréket transzdermális terápiás rendszerbe (TTR), ez esetben mátrix-rendszerbe visszük be. Alkalmas mátrix-rendszerek, azok a rendszerek, amelyeket hatóanyagok szokásos perkután alkalmazására használnak. (Yie W. Chien: Transdermal Controlled Systemic Medications, Maróéi Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984 és Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers Membráné Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).
• · ···· ·· ·· 4 · • · ··· · · · · • · · · · · · így például alkalmazhatunk, olyan transzdermális terápiás rendszert, amely
a) egy átnemeresztő fedőrétegből, egy-három, a fedőrétegre tapadó, a gesztagént és/vagy az ösztrogént és a dimetil-izoszorbidot és kívánt esetben penetrációt növelő szereket és egy vagy több kristályosodási inhibitort tartalmazó, ezen komponensek számára áteresztő, öntapadó vagy kívánt esetben penetrációt növelő szert tartalmazó, bőrhöz tapadó ragasztóval befedett vagy körülvett mátrixréteg(ek)bői, egy lehúzható védőrétegből, vagy
b) egy adott esetben penetrációt növelő szert tartalmazó ragasztóval ellátott lefedő rétegből, egy vagy két, a ragasztószegélyt fedetlenül hagyó, lefedés útján a ragasztóra erősített, a gesztagént és/vagy az ösztrogént és a dimetil-izoszorbidot és adott esetben penetrációt növelő szereket és kristályosodási inhibitorokat tartalmazó mátrixréteg(ek)bői és egy lehúzható védőrétegből állnak.
Az a) variáns szerinti transzdermális terápiás rendszer egyszerű mátrixrendszert képez. Ez lehet kerek, ovális vagy szögletes formájú és az alábbiak szerint állítható elő.
Legfeljebb 25 tömeg % hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket tartalmazó oldatot, 1-40 tömeg % dimetil-izoszorbidot vagy dimetil-izoszorbidból és egyéb penetrációt növelő szerből álló elegyet, 30-70 tömeg % gyógyászatilag szokásos ragasztót feltöltünk 100 tömeg %-ra megfelelő illékony oldószerrel és átnemeresztő fedőrétegre kenjük fel. Száradás után erre a rétegre egy második és kívánt esetben később még egy harmadik, adott esetben hatóanyagot, penetrációt növelő szereket és ragasztót tartalmazó réteget vihetünk fel, majd megszárítjuk. Ezután a mátrixrendszert lehúzható védőréteggel látjuk el.
Amennyiben olyan, gyógyászatilag szokásos mátrixképzőt alkalmazunk, amely a rendszer megszáradása után nem kielégítő mértékben tapad a bőrhöz, akkor a lehúzható réteg felvitele előtt a rendszert még pótlólag bőrhöz tapadó ragasztóval boríthatjuk vagy vehetjük körül.
Alkalmas illékony oldószerek például a kevés szénatomszámú alkoholok, ketonok vagy kevés szénatomszámú karbonsav-észterek, így etanol, izopropanol, aceton vagy etil-acetát, poláros éterek, így terahidrofurán, kevés szénatomszámú szénhidrogének, így ciklohexán, vagy benzin, vagy halogénezett szénhidrogének is, így diklór-metán, triklór-metán, triklór-trifluor-etán és triklór-fluor-etán. Természetesen ezeknek az oldószereknek az elegyei is alkalmazhatók.
Alkalmas penetrációt növelő szerek például az egy- és többértékű alkoholok, így etanol, 1,2-propán-diol vagy benzil-alkohol, 8-18 szénatomos telített vagy telítetlen zsíralkoholok, így lauril-alkohol vagy cetil-alkohol, szénhidrogének, így ásványi olajok, 8-18 szénatomos telített vagy telítetlen zsírsavak, így sztearinsav vagy olajsav, legfeljebb 24 szénatomos zsírsav-észterek vagy legfeljebb 24 szénatomos dikarbonsav-diészterek.
Gyógyászatiag szokásos ragasztókként alkalmasak például a poliakrilátok, szilikonok, poliuretánok, blokkpolimerek, sztirol-butadién-kopolimerek, valamint a természetes vagy szintetikus kaucsukok, mint például a poliizobutilének és főként a poliakrilátok. További mátrixképzőkként szóba jönnek a cellulóz-éterek, polivinil-vegyületek vagy szilikátok. A tapadóképesség növelésére a kapott mátrixhoz a szokásos adalékokat, így például ragasztóképességet biztosító gyantákat és olajokat adunk.
A találmány szerinti készítményben alkalmazható zsírsavészterek például az ecetsav, kapronsav, laurinsav,
mirisztinsav, sztearinsav és palmitinsav észterei, így például
metilésztere, etilésztere, propilésztere, izopropilésztere,
butilésztere, szek-butil-észtere, terc-butil-észtere, izobu-
til-észtere vagy monoglicerinsavésztere. Különösen előnyös észterek a mirisztinsav vagy az olaj sav észterei, így ezek, metilésztere és főként izopropilésztereik. Alkalmas dikarbon sav-diészterek például a diizopropil-adipát, diizobutil-adipát és diizopropil-szebacát.
További penetrációt növelő szerek a foszfátszármazékok, így a lecitin, a terpének, amidok, ketonok, a karbamid és származékai vagy éterek, így például a dimetil-izoszorJoid és a dietilén-glikol-monoetil-éter. Nem kíván közelebbi magyaráza tot, hogy ezen penetrációt növelő szereknek a keverékei is alkalmasak a találmány szerinti készítmények előállítására.
A találmány szerinti rendszerek tárolási stabilitásának egyes esetekben történő javítására kristályosodási inhibitorokként alklamasak például a nagydiszperzitású szilícium-dioxid vagy a makromolekulájú anyagok, így polivinil-pirrolidon (például a BASF Kollidon 12PF, Kollidon
17PF, Kollidon 25 és Kollidon 30 terméke), vinil-pirrolidon —vinil-acetát-kopolimer (például a BASF Kollidon VA 64 terméke), térhálósított polivinil-pirrolidon,
-alkohol, hidroxi-propil-cellulóz, etil-cellulóz, polivinilzselatin, keményítő(származékok) és dextrán.
Védőrétegként alkalmas minden fólia, amelyet transzdermális terápiás rendszereknél alkalmaznak. Ilyen fóliák például a szilikonozott vagy fluorpolimerrel rétegezett fóliák.
Fedőrétegként ebben a rendszerben alkalmazhatunk például 10-100 Mm vastagságú polietilén vagy poliészter fóliákat tetszés szerint pigmentált vagy fémmel bevont formában. Az erre felvitt gyógyszerréteg vastagsága előnyösen 20-500 gm. A hatóanyag leadása 1-100 cm^, előnyösen 5-100 cnA felületről történik.
A többrétegű mátrixrendszerek esetében például az átnemeresztő fedőrétegre felvitt mátrixokba a gesztagént, a dimetil-izoszorbidot és adott esetben a penetrációt növelő szereket vihetjük be, miközben az alatta található réteg vagy rétegek az ösztrogén mellett dimetil-izoszorbidot és adott esetben ugyancsak penetráció növelő szereket tartalmaznak. Másrészt mód van azonban arra is, hogy egy ilyen transzdermális rendszerben egymás mellett több, hatóanyagot tartalmazó mátrixrendszert helyezzünk el.
A b) variáns szerinti transzdermális terápiás mátrixrendszer lehet például ugyancsak kerek, ovális vagy szögletes és az alábbiak szerint állíthatjuk elő.
Egy fedőréteget bőrhöz tapadó ragasztóval vonunk be.
Azután erre az elő-TTR-re egy vagy két, átnemeresztő réteggel ellátott, a gesztagént, a dimetil-izoszorbidot és adott esetben az ösztrogént vagy az ösztrogén(eke)t és adott esetben a penetrációt növelő szereket tartalmazó mátrixrétegből kivágott felületeket ragasztunk fel úgy, hogy a fedőréteg a bőrön való rögzítéshez megfelelő peremmel rendelkezzék és több felület esetén elegendő köztes terület is maradjon, majd lehúzható védőréteggel látjuk el a rendszert. Az ebben a mátrixrendszerben alkalmazott anyagok lehetnek ugyanazok, mint az a) variánsnál.
Ebben a rendszerben a dimetil-izoszorbid mellett alkalmazhatók a fent említett penetrációt növelő szerek. Áteresztő polimerrétegként például 20-200 μτη. vastagságú cellulózészterek, cellulózéterek, szilikonok vagy poliolefin fóliákat alkalmazunk. Ezen polimerréteg változtatásával a hatóanyag vagy hatóanyagkeverék diffúziósebessége széles határok között variálható.
Ragasztó és védőrétegként alkalmasak ugyanazok az anyagok, amelyeket az a) variáns szerinti transzdermális terápiás rendszernél leírtunk.
Két egymás mellett lévő, hatóanyagtartalmú mátrixréteggel vagy gyógyszertartállyal rendelkező transzdermális terápiás rendszer előállításakor gyakran célszerű az egyikbe a gesztagént és a másikba az ösztrogént bevinni. Ilyen esetekben a hatóanyagot tartalmazó mátrixrendszerek vagy gyógyszertartályok nemcsak különböző hatóanyagokat, hanem ráadásul még különböző penetrációt növelő szereket is tartalmazhatnak.
Az a) és b) variáns szerinti mátrixrendszer esetében gondoskodnunk kell a felületek közötti megfelelő távolságról, hogy a hatóanyagnak a másik felületbe való diffúzióját mindig megakadályozzuk.
A találmány szerinti transzdermális rendszer további ismertetőjegyeit a csatolt, nem mérethelyes rajzok alapján mutatjuk be.
Az 1. ábra az a) variáns szerinti egyszerű, kerek mátrixrendszer keresztmetszetét ábrázolja lehúzható védőréteg nélkül. Ez átnemeresztő 1 fedőrétegből és a gyógyszert tartalmazó 2 mátrixrétegből áll.
A 2. ábra a b) variáns szerinti mátrixrendszer kereszt-
metszetét ábrázolj a a lehúzható védőréteg nélkül.
A 3. . ábra ennek a rendszernek a hosszmetszetét mutatj a
be. A rendszer 4 tapadó ragasztóréteggel ellátott 3
fedőréteggel rendelkezik. Ezen a ragasztórétegen van rögzítve az 5 és 7 átnemeresztő fedőréteg segítségével a 6 és 8 gyógyszert tartalmazó mátrixréteg.
A transzdermális felhasználásra alkalmas, találmány szerinti gesztagén-készítmények ugyanazon betegségek kezelésére alkalmazhatók, mint a korábban ismert, például orálisan alkalmazandó nagyhatékonyságú gesztagéneket tartalmazó kézítmények. Ezenkívül a találmány szerinti, adott esetben ösztrogéntartalmú preparátumok fogamzásgátlásra és menopauza utáni állapotban szubsztitúciús terápiaként is alkalmazhatók. Különleges előnyökkel rendelkeznek a találmány szerinti készítmények olyan betegségek kezelése esetén, amelyek hosszú időtartamú kezelést igényelnek a hatóanyag viszonylag magas dózis16 ával. Itt a kezelés gyakorisága lényegesen csökkenthető és lényegében egyenletes vérplazmaszint érhető el. További előny, hogy nem kell számítanunk gasztrointesztinális mellékhatásokra és az ősztrogéntartalmú kombinációs készítmények esetében az első máj kapu elkerülhető és az ösztrogén dózisa csökkenthető.
Ezen előnyöknek köszönhetően a találmány szerinti gesztagéntartalmú monoterapeutikumok különösen alkalmasnak tűnnek például az endometriosis, a gesztagénfüggő tumorok, a jóindulatú mellbetegségek vagy a premenstruációs szindróma kezelésére.
Az ösztrogének transzdermális alkalmazása a gesztagénnel adott esetben szekvenciális vagy folyamatos kombinációkban különösen előnyösek például a klimaxos panaszok kezelésére, a csontritkulás megelőzésére, ciklusszabályozásra és ciklusstabilizálásra.
A következő példák a találmány jobb megvilágítására szolgálnak. Ezekben az alábbi kereskedelmi termékeket alkalmazzuk: 0,074 mm vastag poliészterfólia (SkotchpakR 1009), gyártó 3M; polipropilénfólia (CelgardR 2500) gyártó Celanese; Linerfólia (SkotchpakR 1022 és 1360), gyártó 3M;
Transferkleber 9871, gyártó 3M; SichelloR J 6610-21 típusú
poliakril-észter ragasztó, gyártó Henkel KG; X-7-2960 típusú
szilikon ragasztó, gyártó Dow Corning és KlucelR HXF típusú
hidroxi-propil-cellulóz, gyártó Hercules; OppanolR B 15 SF
típusú poliizobutilén, gyártó BASF AG; ArlasolveR DMI típusú
dimetil-izoszorbid, gyártó ICI Surfactionts; Kollidon 12 PF
típusú polivinil-pirrolidon valamint Kollidon VA 64 típusú
vinil-acetát — vinil-pirrolidon-kopolimer, gyártó BASF AG.
1. példa
62,4 g szilikonragasztó benzinnel készített 50 %-os oldatába keverés közben egymás után
0,8 g dezogesztrélt és
8,0 g dimetil-izoszorbidot viszünk be. A kiindulási keverék gáztalanítása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 40 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően fluorpolimerrel rétegezett poliészter védőfóliával (Liner) kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 10 cm2 alapterületű kerek tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. Az 1. ábra egy ilyen tapasz keresztmetszetét ábrázolja poliészter védőfólia nélkül. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
A hatóanyagtartalom meghatározás a készítményben 0,08 mg/cm2 egyenletes hatóanyag eloszlást mutat.
2. példa
170 g poliakril-észter ragasztó acetonnal és benzinnel készített 50 %-os oldatában keverés közben egymás után
5,0 g gesztodént és
10,0 g dimetil-izoszorbidot feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanítása után az oldatot rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 100 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 10 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
A gesztodén tartalom a készítményben 0,5 mg/cm2.
3. példa
112 g poliakril-észter ragasztó acetonnal és benzinnel készített 50 %-os oldatában keverés közben egymás után
3,5 g ösztradiolt
3,5 g levonorgesztrélt és
7,0 g dimetil-izoszorbidot 10 % laurinsavval feloldunk illetve szuszpendálunk. A kiindulási keverék gáztalanítása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 70 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 10 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
Az ösztradiol és a levonorgesztrél tartalom egyaránt 0,35 mg/cm2.
4. példa
Az 1. példával analóg módon két különböző mátrixrendszert állítunk elő, amelyek a 2. és 3. ábrán bemutatott formájúak. Az (I) mátrixrendszer 7 poliészterfóliával ellátott 8 mátrixrétegből áll, amely az alábbi összetételű:
1,0 mg noretiszteron-acetát
5,0 mg dimetil-izoszorbid és mg akrilát ragasztóanyag, és a felülete 5 cm^.
A (II) mátrixrendszer 5 poliészterfóliával ellátott 6 mátrixrétegből áll, amely az alábbi összetételű:
2,0 mg etinil-ösztradiol
10,0 mg dimetil-izoszorbid és mg akrilát ragasztóanyag, es a felülete 10 cm .
Mindkét mátrixrendszert bőrre tapadó ragasztóval ellátott lenvászonra ragasztjuk, amint azt a 3. rajz ábrázolja. Kasírozás és kivágás után a 2. és 3. ábrán bemutatott típusú tapaszok keletkeznek.
5. példa
112 g poliizobutilén-műanyag (OppanolR B 15 SF, gyártó BASF AG) acetonnal és benzinnel készített 50 %-os oldatába keverés közben egymás után
3,5 g etinil-ösztradiolt
3,5 g dezogesztrélt és
7,0 g izopropil-mirisztátot dolgozunk be és a 3. példában leírtak szerint feldolgozzuk.
6. példa
100 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és izopropanollal készített 50 %-os oldatában keverés közben egymás után
1,0 g gesztodént
8,0 g dimetil-izoszorbidot és
9,0 g Kollidon 12 PF-et feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanítása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 80 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 15 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
7. példa
100 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és izopropanollal készített 50 %-os oldatában keverés közben egymás után
1,0 g gesztodént
2,0 g ösztradiolt
8,0 g dimetil-izoszorbidot és
9,0 g Kollidon 12 PF-et feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanítása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 80 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 15 crrt alapterületű tapaszokra osztjuk es alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
8. példa
100 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és izopropanollal készített 50 %-os oldatában keverés közben egymás után
1,0 g levonorgesztrélt
8,0 g dimetil-izoszorbidot és
9,0 g Kollidon 12 PF-et feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanítása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliésztertóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 80 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 20 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
9. példa
100 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és izopropanollal készített 50 %-os oldatában keverés közben egymás után
1,0 g levonorgesztrélt
1,0 g ösztradiolt
8,0 g dimetil-izoszorbidot és
9,0 g Kollidon 12 PF-et feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanítása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 80 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 20 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
10, példa
100 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és izopropanollal készített 50 %-os oldatában keverés közben egymás után
2,0 g ösztradiolt
8,0 g dimetil-izoszorbidot és
9,0 g Kollidon VA 64-et feloldunk.. A kiindulási keverék gáztalanitása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 80 g/m szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 15 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
11. példa
170 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és izopropanollal készített 38 %-os oldatában keverés közben egymás után
0,9 g levonorgesztrélt
1,8 g ösztradiolt
19,0 g dimetil-izoszorbidot
4,5 g laurinsavat és
13,5 g Kollidon VA 64-et feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanitása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 100 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 20 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védofólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
12. példa
170 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és izopropanollal készített 38 %-os oldatában keverés közben egymás után
0,9 g levonorgesztrélt
19,0 g dimetil-izoszorbidot
4,5 g laurinsavat és
13,5 g Kollidon VA 64-et feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanítása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 100 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védofóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 20 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
13. példa
170 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és izopropanollal készített 38 %-os oldatában keverés közben egymás után
0,9 g geszodént
1,8 g ösztradiolt
19,0 g dimetil-izoszorbidot
4,5 g laurinsavat és
13,5 g Kollidon VA 64-et feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanitása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 100 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 20 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
14. példa
170 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és izopropanollal készített 38 %-os oldatában keverés közben egymás után
0,9 g gesztodént
19,0 g dimetil-izoszorbidot
4,5 g laurinsavat és
13,5 g Kollidon VA 64-et feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanitása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 100 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 20 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
15. példa
170 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és izopropanollal készített 38 %-os oldatában keverés közben egymás után
0,9 g levonorgesztrélt
1,8 g ösztradiolt
19,0 g dimetil-izoszorbidot
4,5 g laurinsavat és
13,5 g Kollidon 12 PF-et feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanítása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 100 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt kővetően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 20 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
16, példa
170 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és • «
- 27 izopropanollal készített 38 %-os oldatában keverés közben egymás után
0,9 g levonorgesztrélt
19,0 g dimetil-izoszorbidot
4,5 g laurinsavat és
13,5 g Kollidon 12 PF-et feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanitása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 100 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 20 cm2 alapterületű tapaszokra osztjuk és alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
17, példa
170 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és izopropanollal készített 38 %-os oldatában keverés közben egymás után
0,9 g gesztodént
1,8 g ösztradiolt
19,0 g dimetil-izoszorbidot
4,5 g laurinsavat és
13,5 g Kollidon 12 PF-et feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanitása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel
- 28 oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 100 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségevei 20 cmz alapterületű tapaszokra osztjuk es alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.
18. példa
170 g poliakril-észter ragasztó etil-acetáttal és izopropanollal készített 38 %-os oldatában keverés közben egymás után
0,9 g gesztodént
19,0 g dimetil-izoszorbidot
4,5 g laurinsavat és
13,5 g Kollidon 12 PF-et feloldunk. A kiindulási keverék gáztalanítása után a keveréket rétegező-berendezés segítségével poliészterfóliára visszük fel oly módon, hogy az illékony oldószer eltávolítása után 100 g/m2 szilárd anyagot tartalmazó egyenletes film keletkezzék. Ezt követően szilikonozott, hatóanyagmentes védőfóliával kasírozzuk. Az így kapott laminátumot kivágóberendezés segítségével 20 cmz alapterületű tapaszokra osztjuk es alufóliába csomagoljuk. A tapasz a védőfólia lehúzása után a bőrhöz tapad.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Szexuálszteroidokat és adott esetben penetráció növelőket és kristályosodási inhibitorokat tartalmazó transzdermális terápiás rendszerek, azzal jellemezve, hogy dimetil-izoszorbidot tartalmaznak, olyan rendszerek kivételével, amelyek hatóanyagot tartalmazó, nem folyósodó gélfázisúak vagy amelyek 3-keto-dezogesztrélt tartalmaznak.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszerek, azzal jellemezve, hogy szexuálszteroidként egy gesztagént és/vagy egy ösztrogént tartalmaznak.
  3. 3. Az 2. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszerek, azzal jellemezve, hogy gesztagénként gesztodént, levonorgesztrélt, dezogesztrélt, noretiszteront vagy noretiszteron-acetátot tartalmaznak.
  4. 4.
    Az 2. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszerek, azzal jellemezve, hogy ösztrogén(ek)ként ösztradiolt, ösztriolt, 17a-etinil-ösztradiolt, mesztranolt,
    14a,17a-etanoösztra-1,3,5(10)-trién-3,17β-dióit,
    14a,17a-etanoösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a,17β-trióit vagy ezeknek a vegyületeknek az észtereit tartalmazzák.
  5. 5. Az 1-5. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszerek, azzal jellemezve, hogy a teljes hatóanyagfázisra vonatkoztatva 1-40 tömeg % dimetil-izoszorbidot tartalmaznak.
    « · *· · · • ♦ · · «
  6. 6. Az 1-5. igénypont szerinti transzdermális terápiás rendszerek, azzal jellemezve, hogy
    a) egy átnemeresztő fedőrétegből, egy-három, a fedőrétegre tapadó, a gesztagént és/vagy az ösztrogént és a dimetil-izoszorbidot és kívánt esetben penetrációt növelő szereket és kristályosodási inhibitorokat tartalmazó, ezen komponensek számára áteresztő, öntapadó vagy kívánt esetben penetrációt növelő szert tartalmazó, bőrhöz tapadó ragasztóval befedett vagy körülvett mátrixréteg(ek)bői, egy lehúzható védőrétegből, vagy
    b) egy adott esetben penetrációt növelő szert tartalmazó ragasztóval ellátott lefedő rétegből, egy vagy két, a ragasztószegélyt fedetlenül hagyó, átnemeresztő lefedés útján a ragasztóra erősített a gesztagént és/vagy az ösztrogént és a dimetil-izoszorbidot és adott esetben penetrációt növelő szereket és kristályosodási inhibitorokat tartalmazó mátrixréteg(ek)bői és egy lehúzható védőrétegből állnak.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti transzdermális felhasználásra alkalmas készítmény, azzal jellemezve, hogy egy hatóanyagot tartalmazó mátrixréteget tartalmaz.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti transzdermális felhasználásra alkalmas készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy két hatóanyagot tartalmazó mátrixréteget tartalmaz.
    ···· ·· ·· ·· ·· • · ··· * ··· • · · · * · ·
  9. 9. A 8. igénypont szerinti transzdermális felhasználásra alkalmas készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot tartalmazó mátrixrétegek különböző hatóanyagokat tartalmaznak.
  10. 10. Az 1-9. igénypont szerinti transzdermális felhasználásra alkalmas ösztrogénmentes készítmények alkalmazása transzdermális fogamzásgátlásra, az endometriosis, gesztagénfüggő tumorok és a premenstruációs szindróma kezelésére.
  11. 11. Az 1-9. igénypont szerinti transzdermális felhasználásra alkalmas készítmények alkalmazása adott esetben ösztrogén tartalmú szerekkel kombinációban klimaxos panaszok kezelésére, csontritkulás megelőzésére, ciklusszabályozásra, ciklusstabilizálásra és transzdermális fogamzásgátlásra.
HU9602283A 1994-02-18 1995-02-09 Sexual steroid-containing transdermal therapeutic systems HUT74876A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4405898A DE4405898A1 (de) 1994-02-18 1994-02-18 Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602283D0 HU9602283D0 (en) 1996-10-28
HUT74876A true HUT74876A (en) 1997-02-28

Family

ID=6511044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602283A HUT74876A (en) 1994-02-18 1995-02-09 Sexual steroid-containing transdermal therapeutic systems

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5904931A (hu)
EP (1) EP0744944B1 (hu)
JP (1) JPH09508912A (hu)
KR (1) KR100392435B1 (hu)
AT (1) ATE186213T1 (hu)
AU (1) AU1706695A (hu)
CA (1) CA2183543C (hu)
DE (2) DE4405898A1 (hu)
DK (1) DK0744944T3 (hu)
ES (1) ES2140658T3 (hu)
GR (1) GR3032512T3 (hu)
HU (1) HUT74876A (hu)
NO (1) NO313813B1 (hu)
NZ (1) NZ279820A (hu)
PT (1) PT744944E (hu)
RU (1) RU2154455C2 (hu)
WO (1) WO1995022322A1 (hu)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19635883A1 (de) * 1996-09-04 1998-03-05 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer Östriol enthaltenden Wirkstoffkombination
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
DE19739916C2 (de) 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
GB9720470D0 (en) 1997-09-25 1997-11-26 Ethical Pharmaceuticals South Inhibition of crystallization in transdermal devices
FR2774595A1 (fr) * 1998-02-06 1999-08-13 Rech D Innovation Et De Dev Ce Emulsion pour l'administration transdermique de steroides
DE19827732A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
DE19828273B4 (de) * 1998-06-25 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
CA2331264C (en) * 1999-01-14 2008-09-23 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for drug delivery
US20030170195A1 (en) * 2000-01-10 2003-09-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for drug delivery
DE19906152B4 (de) 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
US6846496B1 (en) * 1999-10-15 2005-01-25 Orion Corporation Treatment of osteoporosis
US7384650B2 (en) * 1999-11-24 2008-06-10 Agile Therapeutics, Inc. Skin permeation enhancement composition for transdermal hormone delivery system
WO2001052823A2 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions to effect the release profile in the transdermal administration of drugs
NZ534348A (en) * 2000-01-28 2006-06-30 Endorech Inc Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens
DE10025971B4 (de) * 2000-05-25 2004-09-02 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung
DE10033853A1 (de) * 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
EP1307232B1 (en) 2000-08-03 2007-03-07 Antares Pharma IPL AG Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
US20070225379A1 (en) * 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
EP1216699A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Transdermalsystem enthaltend ein hochpotentes Gestagen
SE0102152L (sv) * 2001-06-18 2002-12-19 Sca Hygiene Prod Ab Ny produkt
DE10211832A1 (de) * 2002-03-16 2003-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Hormonhaltiges transdermales therapeutisches System mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer mit verbesserter Kohäsion
SI1594483T1 (sl) * 2003-02-21 2006-12-31 Schering Ag UV-stabilni transdermalni terapevtski obliz
US20050037040A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of urea and ammonium lactate
US20050036953A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of ammonium lactate
US20050042182A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Moshe Arkin Topical compositions of urea
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050025833A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
BRPI0414551B8 (pt) * 2003-10-10 2021-05-25 Antares Pharma Ipl Ag formulação farmacêutica transdérmica ou transmucosa e método de protelação ou inibição da cristalização de um agente ativo
ME00114B (me) * 2003-10-28 2011-02-10 Noven Pharma Kompozicije i postupci za kontrolisanje gubitka i oslobađanja lijeka u transdermalnim sistemima oslobađanja lijeka
UA89766C2 (en) 2003-12-12 2010-03-10 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Transdermal delivery system of gestodene
US8668925B2 (en) 2003-12-12 2014-03-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers
NZ548091A (en) * 2003-12-12 2009-12-24 Bayer Schering Pharma Ag Transdermal delivery system of hormones without penetration enhancers
US9205062B2 (en) * 2004-03-09 2015-12-08 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
US20070231373A1 (en) * 2004-04-28 2007-10-04 Hunter-Fleming Limited Transdermal Steriod for Formulation
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
WO2006034147A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-30 Abraxis Bioscience, Inc. Compositions and methods for the preparation and administration of poorly water soluble drugs
WO2006041907A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of estradiol
US20060078602A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers
US8962013B2 (en) * 2005-05-02 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
DE102005050729A1 (de) * 2005-10-19 2007-04-26 Schering Ag Verfahren zur präventiven bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption
CA2646667C (en) 2006-04-21 2014-03-11 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
WO2008067991A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Antares Pharma Ipl Ag Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
WO2008136699A1 (fr) * 2007-05-04 2008-11-13 Igor Alexandrovich Bazikov Patch transdermique à microcapsules et procédé de fabrication correspondant
EP2060261B1 (en) * 2007-11-13 2016-03-09 Athenion AG C-19 steroids for cosmetic uses
PL2949361T3 (pl) 2007-11-13 2017-09-29 Athenion Ag Steroidy C-19 do leczenia celulitu
US8231906B2 (en) 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
US9616073B2 (en) 2009-04-14 2017-04-11 Laboratoire Hra-Pharma Method for on-demand contraception
US20120129825A1 (en) 2009-04-14 2012-05-24 Andre Ulmann Method for on-demand contraception using levonorgestrel or norgestrel
AR077490A1 (es) * 2009-07-21 2011-08-31 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas topicas para el tratamiento de una condicion hiperproliferativa de la piel
GB0919210D0 (en) * 2009-11-03 2009-12-16 Syntopix Ltd Formulations
US8563031B2 (en) 2010-05-27 2013-10-22 Absize, Inc. Piroxicam-containing matrix patches and methods for the topical treatment of acute and chronic pain and inflammation therewith
DE102010040299A1 (de) 2010-09-06 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner)
EP2613772B1 (en) 2010-09-06 2016-12-14 Bayer Intellectual Property GmbH Low-dose transdermal patches with high drug release
JP6152092B2 (ja) * 2011-05-15 2017-06-28 エーセラス ファーマシューティカルズ コーポレーション 経鼻投与のための徐放テストステロン鼻腔内ゲル、方法および複数回用量プレフィルアプリケーターシステム
RS61048B1 (sr) * 2011-09-12 2020-12-31 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens, postupak i njihove primene
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CA2856520C (en) 2011-11-23 2021-04-06 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
AU2014281317A1 (en) * 2013-06-20 2016-02-04 Mylan Technologies, Inc. Storage stable transdermal patch of rotigotine
MX2016014281A (es) 2014-05-22 2017-02-22 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo de combinación de hormonas naturales.
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
MX2018011705A (es) 2016-04-01 2019-06-10 Therapeuticsmd Inc Composicion farmaceutica de hormona esteroide.
RU2705896C1 (ru) * 2019-07-26 2019-11-12 Артем Олегович Бахметьев Трансдермальный пластырь
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4082881A (en) * 1976-12-23 1978-04-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Topical and other type pharmaceutical formulations containing isosorbide carrier
DE3333240A1 (de) * 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
DE3714140A1 (de) * 1987-04-28 1988-11-10 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges pflaster zur kontrollierten verabreichung von wirkstoffen an die haut, seine verwendung sowie verfahren zur gesteuerten verabreichung von wirkstoffen an die haut
US5538736A (en) * 1987-04-28 1996-07-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Active substance-containing plaster for the controlled administration of active substances to the skin
IT1223343B (it) * 1987-11-03 1990-09-19 Also Lab Sas Formulazioni farmaceutiche per somministrazione transdermica
US4973468A (en) * 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
DK0461290T3 (da) * 1990-06-14 1994-02-21 Henning Berlin Gmbh Væskefyldte stikkapsler
CN1439375B (zh) * 1993-01-19 2012-08-08 恩多研究公司 脱氢表雄酮的制药用途
US5867860A (en) * 1996-07-29 1999-02-09 Harris Research, Inc. Reciprocating head for cleaning textiles and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
PT744944E (pt) 2000-04-28
NZ279820A (en) 1998-08-26
EP0744944A1 (de) 1996-12-04
CA2183543A1 (en) 1995-08-24
NO963447L (no) 1996-08-19
HU9602283D0 (en) 1996-10-28
KR970701039A (ko) 1997-03-17
EP0744944B1 (de) 1999-11-03
ES2140658T3 (es) 2000-03-01
KR100392435B1 (ko) 2003-11-28
RU2154455C2 (ru) 2000-08-20
AU1706695A (en) 1995-09-04
NO313813B1 (no) 2002-12-09
CA2183543C (en) 2009-07-14
JPH09508912A (ja) 1997-09-09
GR3032512T3 (en) 2000-05-31
US5904931A (en) 1999-05-18
WO1995022322A1 (de) 1995-08-24
DK0744944T3 (da) 2000-04-25
DE4405898A1 (de) 1995-08-24
DE59507188D1 (de) 1999-12-09
ATE186213T1 (de) 1999-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74876A (en) Sexual steroid-containing transdermal therapeutic systems
US5788984A (en) Gestodene-containing agent for transdermal administration
US5145682A (en) Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration
HUT69406A (en) Transdermal application agent containing 3-keto-desogestrel
AU710760B2 (en) Drug delivery compositions for improved stability of steroids
US5560922A (en) Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
US20060088580A1 (en) Hormone-containing transdermal therapeutic system with an active substance reservoir based on vinylacetate-vinylpyrrolidone copolymer with improved cohesion
HU220861B1 (en) Active-substance patch for releasing estradiol to the skin
RU2044541C1 (ru) Способ получения лечебного средства для трансдермального применения
HUT74458A (en) Desogestrel-containing transdermal application agent
AU724308B2 (en) Transdermal therapeutic systems that contain sex steroids
JP2005528432A (ja) ノルエチンドロン徐放処方物およびそれに関連する方法
JPH09510697A (ja) １４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤
HUT74616A (en) Agent, intended for transdermal administration, containing 14alfa, 17alfa-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol
CA2182188A1 (en) Agent, intended for transdermal administration, containing 14.alpha.,17.alpha.-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17.beta.-diol

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees