HUT74224A - Use of indenoindole compounds - Google Patents
Use of indenoindole compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74224A HUT74224A HU9503962A HU9503962A HUT74224A HU T74224 A HUT74224 A HU T74224A HU 9503962 A HU9503962 A HU 9503962A HU 9503962 A HU9503962 A HU 9503962A HU T74224 A HUT74224 A HU T74224A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solution
- compound
- compounds
- organ
- formula
- Prior art date
Links
- RXXXUIOZOITBII-UHFFFAOYSA-N indeno[1,2-g]indole Chemical class C1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1N=CC=C1C=C2 RXXXUIOZOITBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 27
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 22
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 19
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 11
- -1 indenoindole compound Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 239000000162 organ preservation solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229940100084 cardioplegia solution Drugs 0.000 claims 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 17
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 14
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 6
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 5
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N levodropropizine Chemical compound C1CN(C[C@H](O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000082 organ preservation Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108030002440 Catalase peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108700042768 University of Wisconsin-lactobionate solution Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960001425 deferoxamine mesylate Drugs 0.000 description 1
- IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N desferrioxamine B mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036722 left ventricular developed pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010630 lipid peroxidation (MDA) assay Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/10—Preservation of living parts
- A01N1/12—Chemical aspects of preservation
- A01N1/122—Preservation or perfusion media
- A01N1/126—Physiologically active agents, e.g. antioxidants or nutrients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/10—Preservation of living parts
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány az (I) és (II) képletű indeno-indol-származékoknak az orvosi terápiában szervek in vitro és in vivő tartósítására történő felhasználására vonatkozik. A lipid-peroxidációs folyamatokat a szabad gyökök kioltásával megakadályozó (I) vagy (II) képletű vegyületeket szervek tartósítására szolgáló oldatokhoz adalékanyagként adják hozzá. Az ilyen tartósító oldatok a szervnek a donorban in situ történő kezelésére, illetve a szervnek az eltávolítás utáni tárolására egyaránt felhasználhatók. A találmány kiterjed a szervek tartósítására szolgáló javított oldatokra is.
S.B.G. & K
Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323 “A
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
61.895/RAZ
Indeno-indol-származékok felhasználása
ASTRA AKTIEBOLAG, SÖDERTÁLJE, SE, UNIVERSITY OF CINCINNATI, OH, US és THE UNIVERSITY OF ΒΑΤΗ, ΒΑΤΗ, GB
Feltalálók:
SAINSBURY Malcolm, BRISTOL, GB
SHERTZER Howard G.,CINCINNATI, OH, US SJÖQVIST Per-Ove, MÖLNLYCKE, SE
A bejelentés napja: 1994.07.14.
Elsőbbsége: 1993.07.16. (9302431-3), SE
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE94/00692
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/02323 • · ♦ ·
A találmány indeno-indol-szerkezettel rendelkező hicrofób antioxidánsoknak az orvosi terápiában szervek in vitro és in vivő tartósítására történő felhasználására vonatkozik. Az ilyen vegyületekről ismert, hogy lipidekben és lipid bifázisokban igen hatékonyan redukálják, azaz kioltják a szabad gyökökeket, miáltal leállítják a lipid-peroxidációs folyamatokat és megakadályozzák az ilyen vagy az ezekkel kapcsolatban álló folyamatok által elindított állapotokat és betegségeket. A jelen találmány két specifikus vegyület legalább egyikének vagy sójának, előnyösen gyógyászatilag elfogadható sójának egy szervek tartósítására szolgáló oldatban, különösen egy cardioplegia oldatban adalékanyagként történő felhasználásán alapul. Az ilyen tartósítóoldatok a szervnek a donorban in situ történő kezelésére, illetve a szervnek az eltávolítás utáni tárolására egyaránt felhasználhatók. A találmány kiterjed egy szervek tartósítására szolgáló javított oldatra is.
Bizonyos biológiai folyamatok olyan, többé-kevésbé stabil intermediereket hoznak létre, amelyek egy párosítatlan elektront tartalmaznak; a párosítatlan elektron később átkerülhet egy másik molekulába, illetve egy, a környezetből származó további elektronnal elektronpárt képezhet. Az ilyen intermediereket szabad gyököknek nevezzük. A szabad gyökök különféle er.zimatikus és nemenzimatikus reakciók termékei; az ilyen reakciók közül néhány, például a DNS-szintézishez a ribonukleozid-difoszfátok redukciója vagy a prosztaglandin-szintetáz reakcióban a prosztaglandinok képződése, létfontosságú a test funkcionális működésének a szempontjából. A prosztaglandinok képződése a sejtek sérülését követő gyulladásos válaszreakciók és számos egyéb funkció számára esszenciális jelentőségűek. Az egyéb jellegű gyökös reakciók közé tartozik például a r.eutrofilekben és a makrofágokban lejátszódó myeloperoxidáz reakció, amely a baktériumok és egyéb idegen részecskék megsemmisítéséért felelős, valamint a mitokondriális légzési láncban lejátszódó elektrontranszport. A legtöbb organizmus tartalmaz kémiai antioxidár.sokat, például α-tokoferolt (E-vitamint) , aszkorbinsavat, valamint különféle gyök- és peroxid-inaktiváló enzimeket, például szuperoxid-diszmutázt, katalázt és glutation-peroxidázt.
A különféle típusú szabad gyökök fokozott mértékben társulnak az olyan állapotokhoz, illetve betegségekhez, amilyenek például a következők: ischaemiás és reperfúziós sérülés, rheumatoid arthritis, Alzheimer-kórral kapcsolatos állapotok, Parkinson-kór, öregedés, katarakta, neoplazmák, valamint az antineoplasztikus vagy immunszuppresszív szerek és vegyszerek toxicitása. Ezeknek az állapotoknak, illetve betegségeknek az egyik lehetséges magyarázata az, hogy a gyökös károsodásokkal szembeni endogén védőanyagok nem eleggé aktívak ahhoz, hogy megvédjék a szöveteket a gyökös károsodásokkal szemben. A gyökök túlzott képződése által okozott lipid-peroxidáció lehet a fenti állapotok egyik szignifikáns biokémiai útja. Ennek megfelelően az említett lipid-peroxidáció gátlása módot nyújthatna a fenti állapotok és betegségek megelőzésére vagy gyógyítására.
Antioxidánsoknak ischaemiás/reperfúziós sérülések csillapítására történő felhasználásával kapcsolatos elképzeléseket a korábbiakban már számos közleményben ismertettek [lásd például:
Drugs, 42 (4), 569-605 (1991); és J. Láb. Clin. Med., 119 (6), 598-620 (1992)]. Indeno-indoloknak az ischaemiás és reperfúziós sérülések, valamint a fentiekben említett egyéb állapotok és betegségek csillapítására történő lehetséges felhasználásáról első ízben Sainsbury és Shertzer tett említést (409 410. számú európai szabadalmi bejelentés és 9 022 453.6. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés). Ugyanakkor azonban a gyakorlatban rendkívül nehéz bármilyen összefüggést kimutatni az antioxidáns hatékonyság és a szervvédő képesség között. A jelen találmány szerinti megoldás értelmében szervek tartósítására alkalmasnak talált két specifikus vegyületet, valamint a vegyületek előállítási eljárásait a 409 410. számú európai szabadalmi bejelentésben és a 9 022 453.6. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésban ismertették.
A jelen találmány a két ismert, indeno-indol-típusú specifikus antioxidáns új felhasználására vonatkozik; a vegyületek teljes mértékben eleget tesznek a következő két követelménynek: a) a vegyületeknek kellőképpen hidrofóbnak kell lenniük ahhoz, hogy a membránokban akkumulálódhassanak; és b) a lipid-peroxidáció potens inhibitorainak kell lenniük. Ezeket az antioxidánsokat az orvosi terápiában szervek in vitro és in vivő tartósítására használhatjuk. Más antioxidánsokkal, például a-tokoferollal összehasonlítva megállapítható, hogy a két specifikus vegyület rendkívül előnyösen alkalmazható a találmány szerinti felhasználás során.
A két indeno-indol-vegyületet, amelyekről azt találtuk, hogy szervtartósitó oldatokban adalékanyagokként felhasználha tők, a fentiekben említett szabadalmi bejelentésekben ismertették. Ezek a vegyületek különféle ischaemiás és reperfúziós sérülésekkel szemben hosszan tartó és meglepően hatásos védelmet nyújtanak. A jelen találmány szerinti megoldásban alkalmazható két indeno-indol-vegyület az (I) képletű 6-metil-8-metoxi-THI± és a (II) képletű 7-metil-9-metoxi-izo-THII .
Az (I) és (II) képletű vegyületeket racém keverékeik és tiszta enantiomereik formájában egyaránt felhasználhatjuk. A találmány magában foglalja a vegyületeknek a gyógyszerészetileg elfogadható sóik formájában történő felhasználását is.
Az (I) vagy a (II) képletű vegyületet egy szervtartósító oldathoz hozzáadhatjuk önmagában vagy egy olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely az aktív komponenst szabad bázisként vagy egy gyógvszerészetileg elfogadható, nemtoxikus savaddíciós só, például hidroklorid-, hidrobromid-, laktát-, acetát-, foszfát-, szulfát-, szulfamát-, cifrát-, tartarát-, oxalátsó vagy más, a Food and Drug Administration (FDA) által engedélyezett só formájában tartalmazza. A hatóanyagot előnyösen egy gyógyszerészetileg elfogadható dózisformában adjuk hozzá a tartósítóoldathoz .
A vegyületeket standard módszerek alkalmazásával alakíthatjuk át alkalmas sókká. Ennek megfelelően a szabad bázist és egy alkalmas savat adott esetben melegítés közben feloldunk egy megfelelő oldószerben. A spontán módon vagy hűtés közben képződött kristályokat kiszűrjük, és a hideg oldószer kis részleteivel mossuk. Szárítást és egy megfelelő oldószerből végzett átkristályosítást követően a tiszta sókat nyerjük.
A dózisforma például egy olyan folyékony oldat lehet, amely felhasználásra kész, illetve amelyet egy tartósítóoldattal meg kell hígítani. Alternatív módon a dózisforma olyan liofilizált vagy portöltött anyag is lehet, amelyből egy tartósítóoldattal lehet előállítani a felhasználásra kész formát. A liofilizált anyag alkalmasan szokásos kiegészítőanyagokat is tartalmazhat.
A tartósítóoldatban az aktív anyag végső koncentrációja körülbelül 1 χ 10'7 és 10 tömeg% közötti értékű lehet.
A tartósítóoldatok olyan tartósítóoldatok lehetnek, amelyek alkalmasak különféle típusú szervek, például szív, vese és máj, valamint az ezekből származó szövetek tartósítására. Az ilyen tartósítóoldatok közé tartoznak például a következők: a kereskedelmi forgalomban lévő Plegisol, valamint más, a származási helyükről elnevezett tartósítóoldarok, így az UW-oldat (University of Wisconsin), a Stanford-oldat és a módosított Collins-oldat [J- Heart Transplant., 7_ (6), 456-467 (1988) ] . A találmány szerinti javított tartósítóoldat a donorban történő in situ szervkezelésre és a szervek eltávolítása utáni szervtárolásra egyaránt alkalmas.
A találmány szerinti javított tartósítóoldatok szokásos ko-oldószereket, vivőanyagokat, stabilizálószereket és/vagy puffereket is tartalmazhatnak. A tartósítóoldatokat különféle dózisegységek formájában állíthatjuk elő.
A találmány szerinti megoldás során alkalmazott vegyületek ismertek. Az (I) képletű vegyület leírását a 409 410. számú eu rópai szabadalmi bejelentés 17. példájában, míg a (II) képletű • ·
- 7 vegyület ismertetését a 9 022 435.6. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés 55. példájában találhatjuk meg. A vegyületeket az előbbiekben hivatkozott szabadalmi bejelentésekben megadott kitanítás szerint, illetve más hagyományos eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő.
A vegyületek farmakológiai tulajdonságai és vizsgálatai
A találmány szerinti megoldás értelmében szervtartósításra használt indeno-indol-vegyületek hidrofób jellegűek és stabil szerkezetűek; a vegyületek oxidáció során kationos gyököket vagy gyököket képeznek. Az említett indeno-indol-származékok potens antioxidánsok; a Fe2-aszkorbináttal indukált lipid-peroxidáció in vitro gátlásának mérése során nyert IC.? értékük egészen alacsony, 10 nM volt (lásd a 409 410. számú európai szabadalmi bejelentést). Az (I) és (II) képletű vegyületek hatásos megakadályozzák a humán plazmában lévő lipidek nyúl simaizomsejtek vagy egér peritonealis makrofágok jelenlétében történő oxidációját. Amennyiben ezeket a vegyületeket szervtartósító oldatokban adalékanyagokként használjuk, a vegyületek fokozzák a szervműködést és megakadályozzák az izolált patkányszívsejtek, az izolált átáramoltatott patkányszív, patkánycsontvelő, patkányvese és patkánymáj ischaemiás és reperfúziós károsodását. Ezuek a tulajdonságok azt mutatják, hogy az (I) és (II) képletű vegyületek adalékanyagokként jól felhasználhatók a szervek, például vese, máj, szív és az ezekből származó szövetek tartósítására szolgáló oldatokban.
Az indeno-indol-vegyületek hatásos szabadgyök-mentesítő anyagok vagy antioxidánsok. Az (I) és (II) képletű vegyületek • · « · ·
- 8 esetén a lipid-peroxidáció 50 %-os gátlásához szükséges koncentrációk (ICS.) méréséhez ugyanazt az aszkorbinát/Fe‘*-függő lipid-peroxidációs vizsgálati rendszert alkalmaztuk, mint amelyet 409 410. számú európai szabadalmi bejelentésben használtak (a vizsgálati rendszerről részletes információk a hivatkozott szabadalmi dokumentumban találhatók).
1. Aszkorbinát/Fe2+-függő lipid-peroxidáció
Az 1. táblázat az indeno-indol-vegyületeknek és az cc-tokoferolnak az aszkorbinát/Fe2-függő lipid-peroxidációra gyakorolt hatásait mutatja be.
1. táblázat
Vegyüle tek pIC 5 0 (I) képletű vegyület:
6- metil-8-metoxi-THII8,0 (II) képletű vegyület:
7- metil-9-metoxi-izo-THII8,2
Összehasonlító vegyületek:
Ol-tokoferol (E-vitamin)5,0
III. számú vegyület:
4b,6,8,9b-tetrametil-THII (EP-A 409 410; 15. példa)7,4
2. A veseszövet in vitro hypoxiája és reoxigenizálása
A lipid-peroxidációt veseszövetben is teszteltük. Az anesztetizált patkányokból nyert mintákat 2 mm-es szeletekre vágtuk, majd 37 °C hőmérsékletű 40 mmol/liter Hepes-puffért (pH 7,40) tartalmazó 50 ml-es Erlenmeyer-lombikba helyeztük (10-100 mg szövet/4 ml puffer). A pufferen finom argongázáramot bocsát• · ···· ·· · ···· ...... · • · · · · · · • · ·· ······ · ···· · · · · · ··
- 9 va keresztül a szövetet 20 percen keresztül hypoxiássá tettük.
Ezt követően a pufferhez hozzáadtunk egy antioxidánst vagy egy megfelelő vivőanyagot, majd a szövetet további 20 percen keresztül argonatmoszféra alatt tartottuk. A pufferen erőteljesen 95,5 %-os oxigén/szén-dioxid gázkeveréket buborékoltatva ár a mintát reoxigenizáltuk. Harminc percen keresztül végzett reoxigenizálás után a keverékhez 45 úmol/liter végső koncentrációban hozzáadtuk a vassal kelátot képző deferoxamin-mezilátot (Ciha Geigy AG, Bázel, Svájc). A mintát jégen homogenizáltuk, majd szárazjég és alkohol keverékében gyorsan lefagyasztottuk, ezt követően pedig -70 °C hőmérsékleten tároltuk. A felolvadás után meghatároztuk a 2-tiobarbitursav-reaktiv anyagot (2-thiobarbituric acid-reactive matériái; TBARS) [Svensson et al., Scand. J. Clin. Invest., 53 (1993)]. Az antioxidánsok pIC50 formában kifejezett hatáserőssége a következő volt: (I) képletű vegyület = 6,8; (II) képletű vegyület = 6,8 (pIC50 = a megfelelő vivőanyag esetén nyert TBARS-képződés 50 %-os csökkentéséhez szükséges antioxidáns-koncentráció negatív logaritmusa).
Diszkusszió: A hypoxiának és reoxigenálásnak alávetett veseszövet ex vivő védelme
Az aszkorbinát/Fe2+ modellben a III. számú vegyületnek (azaz egy indeno-indol-szerkezettel rendelkező antioxidánsnak) a pIC50 értéke 7,4 volt, szemben az (I) képletű vegyület esetén nyert 8,0-es, illetve a (II) képletű vegyületnél tapasztalt 8,2-es értékkel. Amikor az (I) és a (II) képletű vegyületet 50 mg/kg-os orális dózisban beadtuk a patkányoknak, a vegyületek a beadás után 6 órán át megakadályozták a lipid-peroxidációt az ex vivő hypoxiának és reoxigenálásnak alávetett veseszövezben. Ezzel szemben az indeno-indol-szerkezettel rendelkező egyéb vegyületek, például a III. számú vegyület esetén csak gyenge lipid-peroxidációs gátló hatás volt megfigyelhető, az is csak a beadást követő 30 percen át volt detektálható. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az (I) és a (II) képletű vegyület egészen kiváló, egyedi hatást fejt ki a 1ipid-peroxidáció in vivő kezelésében.
3. A reoxigenációs károsodás gátlása izolált szívsejtekben és izolált szívekben
3.1. Izolált szívsejtek
A szíveket 2-6 napos patkányokból nyertük, majd kimetszéssel eltávolítottuk a szívkamrákat. A kamrától mentes szíveket kalcium- és magnéziumiontól mentes, de 0,35 g/liter nátrium-karbonátot tartalmazó Hanks-féle egyensúlyi sóoldatba helyeztük, majd apró darabokra vágtuk. A sejteket ugyanilyen, de 0,8 mg/ml 1. típusú kollagenázoldattal kiegészített oldatban 37 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül diszpergáltuk, majd 5 percen keresztül 160 χ g mellett centrifugáltuk. Ezt követően 5 sorozatban 20 perces emésztéseket végeztünk. A kezdeti emésztésből származó sejteket féretettük. Valamennyi húszperces periódus után centrifugálást végeztünk, és a kollagenázoldatot 10 % foetalis bovinszérummal (FBS), 2 mM glutaminnal, 50 NE/ml penicillinnel és 50 ng/ml streptomicinnel kiegészített Ham-féle F10 tenyésztőközegre cseréltük. A myocyták izolációjának dúsításához egy módosított eljárást alkalmaztunk, amelynek során a sejteket két alkalommal, 30, illetve 90 percen keresztül vissza• · » · · · • · • «
- 11 • · · * · · • · · · · « a · ·· ····· ···· ·· ·♦ · hajtogattuk (replaiting).
A myocytákat körülbelül 9 x 10 sejt/ml (1,8 * 10 sejt/edény) sűrűséggel 35 mm-es műanyag tenyésztőedényekbe oltottuk
A sejteket egy Forma Scienrific szén-dioxid inkubátorban 5 % szén-dioxidot tartalmazó aerób kö rülmények között 37 °C hőmérsékleten 6 napon keresztül tenyésztettük. Ennyi idő alatt a sejtek konfluenssé váltak és hozzávetőleg 20-40 összehúzódás/perc frekvenciával spontán módon öszszehúzódtak. Valamennyi tenyésztőedény 0,9 ± 0,2 mg proteint tartalmazott. A kiegészített F10 közeget minden nap cseréltük. A (II) képletű antioxidáns vegyületet etanolban adtuk a tenyésztőközeghez, amelyben az etanol végkoncentrációja 0,1 % volt. A (II) képletű vegyületnek a végkoncentrációja 0,01, 0,1, 1,0 vagy 5,0 Limol/liter volt a tenyésztőközegben. A kísérlet megkezdése előtt a myocyták feletti közeget eltávolítottuk és friss, glutaminnal kiegészített F10 közegre cseréltük, amelyet a sejtekhez történő hozzáadás előtt egy órán keresztül argonnal buborékoltatva hypoxiássá tettünk. A tenyésztőlemezeket ezt követően különlegesen tervezett, légmentesen záró, termosztált kamrákba helyeztük. A kísérletet 300 percen keresztül végeztük, amely egy 60 perces hypoxiás periódust (ennek során 5 % szén-dioxidból és 95 % nitrogénből álló gázkeveréket vezettünk át a sejtek felett), majd ezt követően egy 240 perces reoxigenálási periódust foglalt magában (az utóbbi esetben 5 % szén-dioxidból és 95 % oxigénből álló gázkeveréket alkalmaztunk). A sejtek életképességét a közegbe szivárgott LD mennyiségének mérésével határoztuk meg; az analíziseket 1, 30, 60, 90, 120, 180, 240 és 300 perc elteltével hajtottuk végre. Az eredmények azt mutat • · « • · · ···«·· • · · · · ták, hogy a (II) képletü vegyület 1 Limol/liter koncentrációban 90 %-kal csökkentette a károsodást (LD-szivárgást); a számított pIC5i, (-loglC-.) értéke 7,5 volt.
3.2. A szív javított postíschaemíás helyreállítása
Kísérletek végeztünk annak vizsgálatára, hogy az antioxidativ (II) képletü vegyületnek egy krisztalloid cardioplegiás oldathoz, például Plegisol oldathoz (Abbott) történő hozzáadása milyen hatással van egy hatórás hideg ischaemia után a mvocardialis gyógyulásra. A retrográd módon perfúzionált (Langendorff) izolált patkányszívet egy intraventricularis ballonnal használtuk. A szíveket egyetlen öblítéssel (10 ml, 4 °C) perfúzionáltuk, amelynek során tiszta Plegisolt vagy 1 pmol/liter (II) képletü vegyülettel kiegészített Plegisolt alkalmaztunk. A szíveket ezt követően 6 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten a megfelelő oldatban tároltuk. A szíveknek egy harmadik csoportját egyetlen Plegisol öblítéssel perfúzionáltuk, a szívek tárolása nélkül. A (II) képletü vegyülettel kiegészített Plegisollal kezelt szívek csoportjában a postischaemiás bal kamrai kifejtett nyomás (left ventricular developed pressure; LVDP; ennek értékét a csúcs-szisztolés és a vég-diasztolés nyomás közötti különbségként számatjuk ki) szignifikánsan jobb volt, mint a tiszta Plegisollal tartósított szívekben; az előbbi esetben az LVDP értéke 90 ± 9 % volt, míg az utóbbi esetben (azaz a tiszta Plegisollal tartósított szívek esetén) 57 ± 11 %-nak bizonyult (a számértékek jelentése: preischaemiás érték %-a, középérték ± középérték szórása). A tárolás nélkül végzett egyetlen öblítéses perfúzió esetén az LVDP értéke 89+1 %
- 13 ·· ·«·« ·· * ···· k « » · · » ’ « · · · ^ · · • · · 4 ···«*· · ···· «· ·· · · · volt.
A vizsgálat azt mutatja, hogy a (II) képletű vegyületnek egy szivtartósitó oldathoz történő hozzáadása ugrásszerűen javítja a patkányszívek funkcionális helyreállítását, és a vegyület előnyösen alkalmazható a klinikai szívtranszplantációkban, illetve más szervek transzplantációiban.
·· ··
- 14 ·· «··· ·· · »4 ♦ · » · • · · · · · · • · * · · ···· · · ···· ·· ·· · *·
Claims (9)
1. Egy, az (I) és (II) képletü indeno-indol-vegyületek csoportjából kiválasztott antioxidáns felhasználása szervtartósitásra szolgáló oldatban.
2. Egy antioxidánsnak az 1. igénypont szerinti felhasználása szervek in vitro tárolására szolgáló tartósítóoldatban.
3. Egy antioxidánsnak az 1. igénypont szerinti felhasználása, amelyben az indeno-indol-vegyület az (I) képletü vegyület.
4. Egy antioxidánsnak az 1. igénypont szerinti felhasználása, amelyben az indeno-indol-vegyület a (II) képletü vegyület.
5. Egy antioxidánsnak az 1. igénypont szerinti felhasználása, amelyben a tartósitóoldat egy cardioplegia oldat.
6. Szervek tartósítására szolgáló oldat, azzal jellemezve, hogy az oldat egy (I) vagy (II) képletü indeno-indol-vegyület és egy szokásos szervtartósító oldat kombinációjából áll.
7. A 6. igénypont szerinti tartósítóoldat, azzal jellemezve, hogy az oldat körülbelül 1 * 10’' és 10 tömeg% közötti koncentrációban tartalmazza az indeno-indol-vegyületet.
8. A 6. igénypont szerinti tartósítóoldat, azzal jellemezve, hogy a szervtartósító oldat egy cardioplegia oldat.
9. Egy, az (I) és (II) képletü indeno-indol-vegyületek csoportjából kiválasztott vegyületnek egy szervdonorban történő in situ szervkezelésre szolgáló szervtartósító oldat előállítá sára történő felhasználása.
A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939302431A SE9302431D0 (sv) | 1993-07-16 | 1993-07-16 | Use of indenoindole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503962D0 HU9503962D0 (en) | 1996-03-28 |
| HUT74224A true HUT74224A (en) | 1996-11-28 |
Family
ID=20390621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503962A HUT74224A (en) | 1993-07-16 | 1994-07-14 | Use of indenoindole compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5719174A (hu) |
| EP (1) | EP0708594A1 (hu) |
| JP (1) | JPH09503487A (hu) |
| CN (1) | CN1131898A (hu) |
| AU (1) | AU689485B2 (hu) |
| BR (1) | BR9407040A (hu) |
| CA (1) | CA2166899A1 (hu) |
| EE (1) | EE9400420A (hu) |
| HU (1) | HUT74224A (hu) |
| IS (1) | IS4180A (hu) |
| NO (1) | NO960179D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ269268A (hu) |
| SE (1) | SE9302431D0 (hu) |
| SG (1) | SG47851A1 (hu) |
| SK (1) | SK5796A3 (hu) |
| WO (1) | WO1995002323A1 (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465466B1 (en) * | 1995-12-22 | 2002-10-15 | Leif J. I. Lundblad | Uses of indolo-2 [2,3b] -quinoxalines |
| SE516133C2 (sv) | 1999-02-25 | 2001-11-19 | Lundblad Leif J I | Användning av vissa substituerade indolokinoxaliner för framställning av ett medel för skydd av vävnader, organ och celler vid transplantation |
| FR2826009B1 (fr) * | 2001-06-13 | 2003-08-15 | Servier Lab | Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US20050136125A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-06-23 | Roth Mark B. | Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells, tissues, organs, and organisms |
| US20050170019A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-08-04 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells |
| JP2007509163A (ja) | 2003-10-22 | 2007-04-12 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | 組織および臓器においてスタシスを誘導する方法、組成物、および装置 |
| BRPI0607531A2 (pt) * | 2005-04-20 | 2009-09-15 | Hutchinson Fred Cancer Res | métodos, composições e artigos de fabricação para intensificação da capacidade de sobrevivência de células, tecidos, órgãos e organismos |
| US7960098B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-06-14 | Warsaw Orthoperic, Inc. | Methods and compositions for the preservation of cells and tissues |
| US7892724B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-02-22 | Warsaw Orthopedic, Inc | Method for enhancing the viability of mammalian cells, tissues and organs using a solution comprising two low molecular weight PEGs |
| KR101098583B1 (ko) * | 2008-01-04 | 2011-12-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 세포, 조직 및 장기 보존 효과를 갖는 인돌 및 인다졸 유도체 |
| US8394624B2 (en) | 2009-01-30 | 2013-03-12 | American Air Liquide, Inc. | Process for preserving biological materials for extended periods of time |
| BRPI1101935B1 (pt) * | 2011-04-15 | 2017-12-12 | Universidade Federal De Minas Gerais | Antioxidant composition for preservation of organs and fabrics |
| CN106110326A (zh) | 2011-10-12 | 2016-11-16 | 思佰益药业股份有限公司 | 移植器官的成活促进剂 |
| EP2873417B1 (en) | 2012-07-13 | 2019-03-06 | SBI Pharmaceuticals Co., Ltd. | Immune tolerance inducer |
| KR101571598B1 (ko) | 2012-12-24 | 2015-11-24 | 주식회사 두산 | 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
| WO2014104665A1 (ko) * | 2012-12-24 | 2014-07-03 | 주식회사 두산 | 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
| PH12016501194B1 (en) | 2013-12-18 | 2022-04-22 | Commw Scient Ind Res Org | Lipid comprising long chain polyunsaturated fatty acids |
| WO2025205854A1 (ja) * | 2024-03-29 | 2025-10-02 | 国立大学法人京都大学 | 過酸化脂質蓄積抑制のための方法及び組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8902273D0 (sv) * | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Univ Cincinnati | Indenoindole compounds i |
| SE8902274D0 (sv) * | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Univ Cincinnati | Indenoidole compounds ii |
| HU9301104D0 (en) * | 1990-10-16 | 1993-07-28 | Univ Bath | Method for producing tetrahydro-indeno-indole derivatves and pharmaceutical preparatives containing it |
| US5407793A (en) * | 1991-10-18 | 1995-04-18 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | An aqueous heart preservation and cardioplegia solution |
-
1993
- 1993-07-16 SE SE19939302431A patent/SE9302431D0/xx unknown
-
1994
- 1994-06-22 IS IS4180A patent/IS4180A/is unknown
- 1994-07-14 NZ NZ269268A patent/NZ269268A/en unknown
- 1994-07-14 SK SK57-96A patent/SK5796A3/sk unknown
- 1994-07-14 CN CN94193563A patent/CN1131898A/zh active Pending
- 1994-07-14 HU HU9503962A patent/HUT74224A/hu unknown
- 1994-07-14 US US08/318,624 patent/US5719174A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-14 SG SG1996004713A patent/SG47851A1/en unknown
- 1994-07-14 CA CA002166899A patent/CA2166899A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-14 WO PCT/SE1994/000692 patent/WO1995002323A1/en not_active Ceased
- 1994-07-14 BR BR9407040A patent/BR9407040A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-07-14 JP JP7504498A patent/JPH09503487A/ja not_active Ceased
- 1994-07-14 EP EP94923123A patent/EP0708594A1/en not_active Ceased
- 1994-07-14 AU AU72787/94A patent/AU689485B2/en not_active Ceased
- 1994-11-17 EE EE9400420A patent/EE9400420A/xx unknown
-
1996
- 1996-01-15 NO NO960179A patent/NO960179D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7278794A (en) | 1995-02-13 |
| IS4180A (is) | 1995-01-17 |
| SG47851A1 (en) | 1998-04-17 |
| HU9503962D0 (en) | 1996-03-28 |
| BR9407040A (pt) | 1996-03-12 |
| AU689485B2 (en) | 1998-04-02 |
| CN1131898A (zh) | 1996-09-25 |
| SE9302431D0 (sv) | 1993-07-16 |
| JPH09503487A (ja) | 1997-04-08 |
| NO960179L (no) | 1996-01-15 |
| EP0708594A1 (en) | 1996-05-01 |
| CA2166899A1 (en) | 1995-01-26 |
| EE9400420A (et) | 1996-06-17 |
| WO1995002323A1 (en) | 1995-01-26 |
| SK5796A3 (en) | 1996-10-02 |
| NZ269268A (en) | 1998-03-25 |
| NO960179D0 (no) | 1996-01-15 |
| US5719174A (en) | 1998-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT74224A (en) | Use of indenoindole compounds | |
| US5462946A (en) | Nitroxides as protectors against oxidative stress | |
| AU2010226894B2 (en) | Organ arrest, protection, preservation and recovery | |
| DE69333775T2 (de) | Synthetische katalytische freie radikalfänger, verwendbar als antioxidantien zur prävention und therapie von krankheiten | |
| WO1998034626A1 (en) | Compounds for reducing ischemia/reperfusion injury | |
| JP2010535158A (ja) | Ｓ−アリルシステインまたはそのアナローグの使用およびそれらの医薬組成物 | |
| WO1988005044A1 (en) | Nitroxide compounds for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the prophylaxis and treatment of ischemic cell damage | |
| US6605619B1 (en) | Nitroxides as protectors against oxidatives stress | |
| US5843996A (en) | Intravenous magnesium gluconate for treatment of conditions caused by excessive oxidative stress due to free radical distribution | |
| ES2224160T3 (es) | Agente protector para organo o tejido. | |
| US5643921A (en) | Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator | |
| US5047395A (en) | Reduction of oxyradical damage in biomedical applications | |
| Ely et al. | Maintenance of left ventricular function (90%) after twenty-four-hour heart preservation with deferoxamine | |
| US5506266A (en) | Hydroxamic acids for reperfusion injury | |
| US5001141A (en) | N-(2-(2-oxo-1-imidazolidinyl)ethyl)-3-phenyl-urea and analogs as agents for induction of antioxidant enzymes | |
| US20040072801A1 (en) | Sterols bearing pendant allosteric effectors of hemoglobin, and uses thereof | |
| KR102704126B1 (ko) | 산소 운반체로서의 쿠커비투릴 유도체 | |
| Röth et al. | Free radical mediated injuries after coronary artery occlusion | |
| Haksar et al. | Chlorpromazine: Inhibition of ACTH and cyclic 3′, 5′-AMP stimulated corticosterone synthesis | |
| JPH0952801A (ja) | 移植臓器保存剤 | |
| Sydykov | Characterization of the ROS production in ischemia/reperfusion-induced lung injury | |
| GB2278277A (en) | Compositions for storing or rinsing organs before transplanting | |
| Zhao | Effects of perfluorooctylbromide emulsions on myocardial function ATP levels and the antioxidant defense system in an in vitro rat model of cardioplegia-induced ischemia/reperfusion injury |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |