HUT66873A - Process for preparation of 2. substituted saccharin-derivatives as proteolitic enzyme inhibitors - Google Patents

Description

A találmány üj (I) általános képletű 2-helyettesített szacharin-származékok előállítására- vonatkozik^ A vegyületek a proteolítikus enzimek enzimatikus aktivitását gátolják, és alkalmazhatók degeneratív megbetegedések kezelésére. A képletben

L jelentése -0-, -S-, -S0- vagy -S0₂~, m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,

Rl jelentése fenilcsoport, heterociklusos csoport, vagy helyettesített heterociklusos csoport, vagy ha

L jelentése -0-, és n értéke 1, akkor R^ jelentése cikloheptatrienon-2-il-csoport, vagy ha L jelentése -S- és n értéke 1, akkor Rj jelentése ciano- vagy rövidszénláncú alkoxi-tio^Xarbonil-csoport, vagy ha L jelentése -SO2- és n értéke 1, akkor Rj jelentése rövidszénláncú alkil- vagy trifluor-metil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, fenil- vagy fenil-tio-csoport, és

R₃ és R4 jelentése hidrogénatom vagy különböző szubsztituenspl,

KÖZZÉTÉTEL· Χ : <

^PÉLDANY 6CS7 3

KÉPVISELŐ:

DANUBIA SZABADALMI ÉS

VÉDJEGY IRODA KFT

BUDAPEST

CO'Tfr 1TA/C’<S -I u il <7/ c í

-1|_ <)<>//£. — \j ift'f'l'O

STERLING WINTHROP INC., New York, I t

Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók: DUNLAP Richard Paul, BOAZ Neil Warren, MURA Albert Joseph, HLASTA Dennis John,

T\ C Λ <· K í , ^Λ c- >A \ éHTMANLAUi Ran j it, SUBRAMANYAM, Chakrapani LATIMER Lee Hamilton, LODGE Eric Piatt,

Penfield, NS

Waterloo, NY

Rochester, NY

Clifton Park, NY

Latham, NY

East Greenbush, NY

Rochester, NY

Pottstown, PA

Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja:

1992. 11. 13.

Elsőbbsége:

1991. 11. 15. (793 033)

Amerikai Egyesült Államok

76224-6458-SZŐ/KmO

A találmány tárgyát proteolítikus enzimek enzimatikus aktivitását gátló hatású 2-helyettesített szacharin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, a vegyületek előállítási eljárása és degeneratív megbetegedések kezelésére való alkalmazása képezi.

A proteolítikus enzimeknek nem-toxikus reagensekkel való gátlása a degeneratív rendellenességek, így az emphysema, a reumatoid arthritis és a hasnyálmirigygyulladás kezelésében hasznos. Ezekben a megbetegedésekben a proteolízis lényeges szerepet játszik.

A proteáz inhibitorokat széles körben alkalmazzák orvos-biológiai kutatásban. A proteolítikus enzimek közül a legszélesebb körben elterjedtek a szerin proteázok. A szerin proteázok között vannak olyanok, amelyek a kimotripszinhez hasonlóak, és vannak, amelyek az elasztázhoz hasonlóak a szubsztrát specifikusságuktól függően. A kimotripszin és a kimotripszinhez hasonló enzimek a peptid kötést általában azon az oldalon hasítják, ahol a karbonilrészhez kapcsolódó aminocsoport általában Trp, Tyr, Phe, Met, Leu vagy más aromás vagy hosszúszénláncú alkilcsoportot tartalmazó aminosav. Az elasztáz és az elasztához hasonló enzimek a peptidkötést általában azon az oldalon hasítják, ahol a karbonilcsoporthoz kapcsolódó aminosav általában Alá, Val, Ser, Leu vagy más hasonló kisebb aminosav. Mind a kimotripszinhez hasonló mind az elasztázhoz hasonló enzimek a magasabb fejlettségű szervezetek fehérvérsejtjeiben, hízósejtjeiben és hasnyálmirigyváladékában találhatók, és különböző baktériumok, élesztő vagy paraziták által választód3 nak ki.

Különböző típusú szerin proteáz inhibitor hatású vegyületek ismertek. így például a 4 659 855 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban elasztáz inhibitorokként alkalmas aril-szulfonil-fluorid-származékokat ismertetnek. A 4 547 371 és 4 623 645 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban cefalosporin-szulfon-származékokat és -szulfoxid-származékokat ismertetnek, amelyek potenciális elasztáz inhibitorok, és alkalmazhatók gyulladásos megbetegedések, különösen arthritis és emphysema kezelésére.

A J. Bioi. Chem. 257 (9), 5085-5091 (1982) irodalmi helyen szerin proteázok (humán leukocita elasztáz, porcin hasnyálmirigy elasztáz, katepszin G és szarvasmarha kimotripszin A_a) vizsgálati eredményeit közük, a vizsgálatokban N-trifluoracetil-antranilátok 4-nitro-fenil-észtereit vagy -tioésztereit,

2-helyettesített-4H-3,l-benzoxazin-4-on-származékokat, 2-helyettesített-4-kinazolinon-származékokat vagy 2-helyettesített-4-klór-kinazolin-származékokat használtak.

A Biochem. Pharmacol. 24., 2177-2185 (1975) irodalmi helyen inhibitoroknak makromolekulákhoz, így enzimekhez való kötődésének a kinetikai megközelítését, valamint különböző paramétereknek, így a gátlási állandóknak, a reakciósebességnek és a kötött és nem kötött enzim-koncentrációnak a meghatározását írják le.

Bizonyos 2-helyettesített szacharin-származékok proteáz típusú enzimgátló hatásúak. így például a 4 195 023 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Rf-2-R2CO-l,24

-benzizotiazol-3-on-származékokat ismertetnek, ahol R₃ jelentése halogénatom, alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-, amino-, nitrocsoport vagy hidrogénatom a benzolgyűrűben, és R₂ jelentése hidrogénatom, alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, halogén-fenil-, heteroaril- vagy helyettesített heteroaril-csoport, és ugyancsak megemlítenek olyan Ri~2A-CO-szachar in-származékokat, ahol az előzőekben az

1,2-benzizotiazol-3-on-származékoknál a benzolgyűrű szubsztituenseként megadott szubsztituensekkel azonos jelentésű lehet, és A jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, fluor-fenil-, heteroaril- vagy helyettesített heteroaril-csoport. A vegyületek elasztázgátló hatásúak, és alkalmasak emphysema kezelésére.

A 4 276 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 2-R-l, 2-benzizotiazolinon-l, 1-dioxid-származékokat ismertetnek, ahol R jelentése fluor atommal, dinitro-, trifluor-metil-, ciano-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbonil-, karboxil-, karbamoil-, alkil-acil-amino-, alkilszulfonil-, N,N-dialkil-szulfamoil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, trifluor-metilszulfonil- vagy trifluor-metilszulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy jelentése az előzőekben a fenilcsoportra megadott szubsztituensekkel helyettesített piridilcsoport, amely a megadott szubsztituenseken kívül még egyszeresen is lehet helyettesítve nitrocsoporttal. A vegyületek proteáz enzim gátló hatásúak, különösen elasztáz gátló hatásúak, és alkalmasak az emphysema, a rheumatoid arthritisz és egyéb gyulladásos megbetegedések kezelésére.

A Biochem 24. 2048-2058 (1985) irodalmi helyen négy kimotripszinhez hasonló enzim, így a katepszin G, patkány hízósejt proteáz I és II, humán bőr kimáz és kimotripszin A_a enzimek gátlását írják le N-furoil-szacharinnal és N-(2,4-diciano-fenil)-szacharinnal.

Svoboda és munkatársai a Coll. Czech Chem. Commun. 51, 1133-1139 (1986) irodalmi helyen 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxilátok előállítását ismertetik 2H-l,2-benzizotiazol-3-οη-2-acetát-l, 1-dioxid-észterek Dieckmann-féle intramolekuláris kondenzálása útján.

A 4 263 393, 4 350 752 és 4 363 865, valamint 4 410 618 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban fotográfiai reagenseket (4 350 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), fotográfiai festékeket (4 363 865 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), és fotográfiai elemeket és film egységeket (4 263 393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ismertetnek. A szabadalmi leírásokban a megadott alkalmazások céljára használható 2-helyettesített-szacharin-származékokat ismertetnek, így például a 4 263 393 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 2-aroil-metil-szacharid-származékokat írnak le, a 4 350 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban imido-metil-blokkoló csoporthoz heteroatomon keresztül kapcsolódó fotográfiai reagenseket, a 4 363 865 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az imid nitrogénatomjához 1,1-alkilén-csoporton keresztül kapcsolódó, hordozóban diffundálható fotográfiai festé keket, valamint a 4 410 618 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban blokkolt fotográfiai reagensekként alkalmazható N-acil-metil-imid-származékokat írnak le, amelyek heteroatomot tartalmazó szerves fotográfiai reagensből származó csoportot tartalmaznak, és a heteroatomon keresztül kapcsolódnak a blokkoló csoporthoz. A 4 350 752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 28. számú vegyületként a 2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint írják le, a 4 410 618 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban pedig számos 2-(1-R*-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharin-származékokat ismertetnek, amelyek a metilénrészen aroil- vagy terc-butil-karbonil-csoporttal helyettesítettek .

A 3 314 960 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyugtatóként alkalmazható 2-(l,l,3-trioxo-l,2-benzlzotiazol-2-il)-glutárimid-származékokat ismertetnek.

A 72/00419 számú japán közrebocsátási iratban számos 2-RZ-metil-szacharin-származékot írnak le, amelyek erős hatással rendelkeznek a rizs fonnyadását, a rizshüvely foltosságát, a rizs férgek által okozott levélioltosodását, a rizs baktériumok által okozott levélfoltosodását okozó kórokozókkal szemben. A képletben RZ jelentése rövidszénláncú alkoxi, butoxi-etoxi-, etil-tio-etoxi-, di-(rövidszénláncú alkil-amino-etoxi)-, etil-tio-, 2-klór-etoxi-, 1-(2-propenil-oxi)-, 1-(2-propinil-oxi)-,

2-szacharinil-metoxi-, fenoxi (vagy klóratommal, metil-, nitrovagy meti1-tio-csoporttal helyettesített fenoxi)-, fenil-tio-, klór-fenil-tio-, benzil-tio- (vagy klór-benzil-tio)-, acetoxi-, diklór-acetoxi-, benzoil-oxi- (vagy klóratommal vagy nitrocsoporttal helyettesített benzoil-oxi)-, acetil-tio-, diklór-acetil-oxi-, klór-benzoil-tio-, metil-, etil-karbamil-oxi-, dimetil-karbamoil-oxi-, fenil-karbamil-oxi-, etil-karbamil-tio-, fenil-karbamil-tio-, dimetil-tioil-karbamo-tioil-, etil-tio-tioil-tio-, etoxi-karbonil-tio-, etoxi-tioil-tio- vagy etil-tio-karbonil-tio-csoport.

Az 1 451 417 számú francia szabadalmi leírásban 2-klór-metil-szacharint írnak le, amely alkalmazható intermedierként az N-(metil-szacharin)-d,1-transz-krizantemát előállításánál, amely inszekticid hatású, és a 3 002 884 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban pedig 2-klór-, 2-brómilletve 2-jód-metil-szacharinokat ismertetnek, amelyek fungicid hatásúak.

A WO 90/13549 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a (VII) általános képletű proteolitikus enzim gátló hatású szacharin-származékokat ismertetik. A képletben

L jelentése -0-, -S-, -SO- vagy -S0₂-, m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,

Rl jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkanoil-, 1-oxofenalenil-, fenil- (vagy halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di(rövidszénláncú alkil-amino)-csoporttal helyettesített fenilcsoport, lH-(5-tetrazolil)-csoport, 5-oxo-l-tetrazolil-csoport, 5-tioxo-l-tetrazolil-csoport (ha R₂ jelentése fenil-tio-csoporttól eltérő), pirimidinil-, 2-benzoxazolil-, 2-benzotiazolil-,

2-ftálimidil-, 2-(1,3,4-tiadiazolil)-, 5-(1,2,4-tiadiazolil)-, 5-tioxo-3-(1,2,4-tiadiazolil)-, 4-(5-oxo-

1,3,4-tiadiazolil)-, 4,5-tioxo-l,3,4-tiadiazolil)-, 3(1,2,4-triazolil)-, 4-(1,2,4-triazolil)-, 1-(1,2,3triazolil)-, 2-imidazolil- vagy 3-(l,2,4-triazolo[4,3-a]piridinil)-csoport, vagy a nitrogénatomon a következő csoportokkal helyettesített, előzőekben említett heterociklusos csoport: rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkilesöpört, 2-, 3- vgy 4-piridinil-, karboxi-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, aminokarbonil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, 1-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, 1-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)- vagy fenil- (vagy fenilcsoport, amely az alábbi csoportokkal lehet helyettesítve: amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-, karbo(rövidszénláncú alkoxi)-, rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom), vagy a szénatomon a következő csoportokkal helyettesített heterociklusos csoport: nitro-, rövidszénláncú alkil-, amino-, (rövidszénláncú alkil)amino-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-, cikloalkil-amino-, merkapto-, (rövidszénláncú alkil)-tio-, amino(rövidszénláncú alkil)-tio-, (rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 1-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 1-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy fenilcsoport, (vagy amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport);

R₂ jelentése hidrogénatom, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)-, fenil- vagy fenil-tio-csoport;

R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, karbo-(rövidszénláncú alkoxi)-, fenil-, fluor-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil- vagy cianocsoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy vagy kettő a következő szubsztituensek közül: ciano-, nitro-, amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, fenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, difenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, polifluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil-, hidroxi-metil-, formil-, amino-metil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, polihalogén(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-szulfonil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)poli-(rövidszénláncú alkilénoxi)- és ahol a -CHR₂ csoport mindig az L szubsztituens heteroatomjához vagy az Rf szubsztituens heteroatomjához kapcsolódik, azzal a kikötéssel, hogy (i) ha m és n értéke 0 és R₂, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rí jelentése halogénatomtól eltérő;

(ii) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -0-, -S- és R₂, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, Rf jelentése 1-fenil-1H-(5-tetrazolil)-csoporttól eltérő;

(iii) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -0-, vagy -Sés R₂, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, akkor R^ jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoporttól eltérő, (iv) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -0-, -S- vagy -S0-, és R₂, R3 és R₄ jelentése hidrogénatom, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S-, R₂ és R4 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése halogénatomtól eltérő, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S0- vagy -S0₂-, R₂ jelentése karbo-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, és R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, akkor R₇ jelentése fenilcsoporttól vagy helyettesített fenilcsoporttól eltérő.

Azt tapasztaltuk, hogy az új 2-helyettesített (I)

- 11 általános képletű vegyületek szintén proteáz enzim gátló hatásúak, és alkalmasak degeneratív megbetegedések kezelésére.

Az (I) általános képletben

L jelentése -0-, -S-, -S0- vagy -SO2- csoport;

m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;

Rj jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van a következő csoportokkal: 1-[4-(rövidszénláncú alkil)-piperazin-l-il]-karbonil-, 4-morfolinil-szulfonil-, forrnilesöpört, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, 4-tia-morfolinil-szulfonil- vagy ezek S-dioxidja, hidroxi(rövidszénláncú alkil)-, halogén-(rövidszénláncú alkil)-,

4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, l-[4-(rövidszénláncú alkil)-piperazin-l-il)-szulfonil, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkoxi)-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil- vagy ezek N-(rövidszénláncú alkil)-származékai, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, 4,5-dihidrooxazol-2-il-, (rövidszénláncú alkil)-tetrazol-5-il-, 4-morfolinil-karbonil-, nitro-fenilazo-, karboxil- vagy di-(rövidszénláncú alkil)foszfonil-csoport, vagy helyettesítve van az előzőekben felsorolt csoportokkal, és halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal a WO/13549 számú nemzetközi közzétételi iratban leírtak szerint, vagy a következő heterociklusosos csoportok egyike:

piridazin-3-il-, 4-piron-3-il-, kinolin-8-il-, 1,3,4-oxadiazol-2-il-, kumarin-7-il-, szacharin-6-il-, imidazol-1-il-, l,3,4-triazol-2-il-, tiazol-2-il-, 2-tioxo-2,3-dihidro-l,3,4-oxadiazol-3-il-, l,2,5-tiadiazol-3-il-, 2-tioxo-2,3-dihidro-l,3,4-dtiadiazol-3-il~, 2-tioxo-2,3-dihidro-l, 3,4-tiadiazol-5-il-, 1,2,3-triazol-2-il~, 1,2,4-triazin-5-il-, 5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin—3—il-, izoxazol-5-il-, izoxazol-3-il-, 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-4-il-, piridil-, 1,1,3-trioxo-tetrahidro-1,2,5-tiadiazol-2-il-, 6,7-dihidro-lH-l,2,4-triazol[3,4-b][1,3]txazin-3-xl-, 4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-il-, 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il-, 3-indolil-, oxazol-2-il-, tiazol-4-il-, 2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1,3,4-tiadiazol-3-il-, 2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1,3,4-oxadiazol-3-il-, 6-oxo-l,2-dihidro-l,2,4-triazin-l-il-,

1,2,3-triazin-l-il- és 1-indolil-csoport, vagy a heterociklusos csoport nitrogénatomon helyettesített a következő csoportokkal: rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkil-, 2-, 3- vagy

4-piridinil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, 1-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, 1-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)- vagy fenilcsoport (vagy fenilcsoport, amely amino, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, rövidszénláncú alkoxivagy halogénatommal van helyettesítve), vagy a heterociklusos csoport szénatomon a következő csoportokkal helyettesített: nitro-, rövidszénláncú alkil-, amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, cikloalkil-amino-, merkapto-, (rövidszénláncú alkil)-tio-, amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkil)-tio-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 1-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 1-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-amino-, ciano-, 1-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-szulfonil-, toluil-szulfonil-csoport, halogénatom, tri(rövidszénláncú alkil) -szilil-, karboxil- vagy ennek alkálifémsója, furil-, trifluor-metil-, 2-benzotiazolil-, (rövidszénláncú alkil)szulfonil-, amino-karbonil-, benzil-, 4-morfolinil-, piridinil-, rövidszénláncú alkoxi-, pirazinil-, (rövidszénlán cú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-, 1-piperidinil-karbonil-, benziloxi-, hidroxi-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, benzoil-csoport vagy benzoil-csoport, amely helyettesítve van rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, vagy fenilcsoport, (vagy fenilcsoport, amely helyettesítve van amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxivagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal), vagy 1H-(5-tetrazolil)-, 5-oxo-l-tetrazolinil-, 5-tioxo-l-tetrazolinil-csoport (ha R2 jelentése fenil-tio-csoporttól eltérő), pirimidinil-, 2-benzoxazolil-, 2-benzotiazolil-, 2-ftálimidil-, 2-(1,3,4-tiadiazolil)-,

5-(l,2,4-tiadiazolil)-, 5-tioxo-3-(l,2,4-tiadiazolinil)-,

4-(5-oxo-l,3,4-tiadiazolinil)-, 4-(5-tioxo-l,3,4-tiadiazolinil)-, 3-(l,2,4-triazolil)-, 4-(l,2,4-triazolil)-,

1,2,3-triazol-l-il-, 2-imidazolil- és 3-(l,2,4-triazolo[4,3—ajpiridinil-csoport, amelyek a szénatomon a következő csoportokkal vannak helyettesítve: di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil(rövidszénláncú alkil)-amino-, ciano-, 1-piperidinil(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-szulfonil-, toluol-szulfonil-csoport, halogénatom, tri-(rövidszénláncú alkil)-szilil-, karboxil- vagy ennek alkálifémsója, furil-, trifluor-metil-, 2-benzotiazolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, amino-karbonil-, benzil-, 4-morfolinil-, piridinil-, rövidszénláncú alkoxi-, pirazinil-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-,

1-piperidinil-karbonil-, benziloxi-, hidroxi-, 4-(morfolinil- (rövidszénláncú alkil)-, benzoil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzoil-csoport, vagy trifluor-metil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxi- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy ha R4 jelentése karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-oxi-csoport, akkor a heterociklusos csoport 1-feniltetrazol-5-il-csoport, vagy ha L jelentése -0- és n értéke 1, akkor Rf jelentése cikloheptatrienon-2-il-csoport, vagy ha L jelentése -S- és n értéke 1, akkor Rf jelentése ciano- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-tio-karbonil-csoport, vagy ha L jelentése -SO2- és n értéke 1, akkor Rf jelentése rövidszénláncú alkil- vagy trifluor-metil-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, fenil- vagy fenil-tio-csoport;

R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil, fenil-, fluor-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil-, ciano- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport; és

R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy-három a következő szubsztituensek közül:

halogénatom, ciano-, nitro-, amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, fenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, difenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, polifluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkil-, polihalogén -(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil-, hidroxi-metil-, formil-, amino-metil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-szulfonil-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilénoxi)-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy dirövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-oxi-, azzal a megkötéssel, hogy (1) ha n értéke 0, R^ jelentése heterociklusos csoport, és CHR₂ az R^ szubsztituens gyűrúbeli nitrogénatomjához kapcsolódik, és (2) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -O-,

-S- vagy -S0-, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S-, R2 és R4 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése halogénatom, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S0- vagy -S0₂-, R2 jelentése (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, és R3 és R₄ jelentése hidrogénatom, akkor Rj jelentése helyettesített fenilcsoporttól eltérő.

Találmányunk tárgyát képezik tehát (I) általános képletű

2-helyettesített szacharin-szármázékok, amelyek proteáz-enzim gátló hatásúak, és amelyek alkalmasak a degeneratív megbetegedések kezelésére.

Találmányunk tárgyát képezik degeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas készítmények is, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és az (I) általános képletű új 2-helyettesített szacharin-szármázékok proteolítikus enzim gátlás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazzák.

Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű 2-helyettesített szacharin-szármázékoknak degeneratív megbetegedések kezelésére való alkalmazására szolgáló eljárás az ilyen kezelésre szoruló betegeknél, ahol a gyógyszerkészítmény a 2-helyettesített szacharin-származék proteolítikus enzim gátlás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazza.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében m értéke 0, R₂ jelentése hidrogénatom, R₃ jelentése hidrogénatom, halogénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R4 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)poli(rövidszénláncú alkilénoxi)karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport, és n értéke 1, L jelentése -0- és Rf jelentése fenilcsoport, amely a következő szubsztituensekkel helyettesített: l-[4(rövidszénláncú alkil)-piperazin-l-il]-karbonil-, 4-morfolinil-szulfonil-, 4-tia-morfolinil-szulfonil- vagy ennek S-dioxidja,

4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, l-[4-(rövidszénláncú alkil)-piperazin-l-il]-szulfonil-, di(rövidszénláncú alkil)amino-(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil- és 4-morfolinil-karbonil- vagy 4-morfolinil-csoporttal helyettesített 1,2,5tiadiazol-3-il- vagy 1,2,5-tiadiazol-3-il-csoport, vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített izoxazolil-csoport, vagy n értéke 1, L jelentése -S- és Rf jelentése 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport, amely bármely hozzáférhető szénatomon furil-, benzil-, piridinil-, pirazinil- vagy fenilcsoporttal helyettesített; vagy n értéke 0, és Rj jelentése 1,2,3-triazol-l-il- vagy 1,2,3triazol-2-il-csoport, amelyek bármely hozzáférhető szénatomon ciano- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesítettek.

Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében L jelentése -O- vagy -S-, m értéke 0, n értéke 0 vagy 1 és R₂ jelentése hidrogénatom, különösen ahol R3 jelenté se hidrogénatom, klór- vagy brómatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, szek-butil-, metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy fenilcsoport, és ahol R4 jelentése hidrogénatom, 7-klór-, 5-nitro-, 6-nitro-, 5-amino-, 5-acetil-amino-, 5-(3,3-difenil-propionamido)-, 5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-, 6-hidroxi-, 7-hidroxi-, 5-metoxi-, 6-metoxi-, 7-metoxi-, 5,6-dimetoxi-,

5,7—dimetoxi-, 6,7-dimetoxi-, 6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-, 7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-, 7-(karboxi-metoxi)-, 7-[(terc-butoxi-karbonil)-metoxi]-, 7-(dimetil-amino-karbonil-oxi)-, 6-propil-7-metoxi-, 5,7-dimetoxi-6-metil- vagy 5-hidroxi-6-metoxi-csoport.

Az (I) általános képletü vegyületeket az irodalomban általában 1,2-benzizotiazol-(2H)-3-on-l,1-dioxid-származékokként jelölik. Az egyszerűség kedvéért ezeket a vegyületeket azonban gyakran nevezik szacharin-származékoknak, és ezt a nomenklatúrát használjuk mi is a találmány szerinti vegyületek említése során.

A rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- és rövidszénláncú alkán kifejezések egyértékű alifás csoportokat jelölnek, amelyek lehetnek elágazó szénláncúak is, és 1 - 10 szénatomot tartalmaznak. így például a rövidszénláncú alkilcsoport (vagy rövidszénláncú alkáncsoport) lehet például metil-, etil-, propil- izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, 2-metil-3-butil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 2-hexil-, 3-hexil-, 1,1,3,3-tetrametil-pentil-, 1,1-dimetil-oktil-csoport.

A rövidszénláncú alkanoil-csoport 2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú csoport lehet.

A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.

A cikloalkilcsoport karbociklusos gyűrű, amely 3-6 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz, ilyen például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoport, amelyek bármely gyűrűbeli szénatomon egyszeresen vagy többszörösen rövidszénláncú alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve.

A rövidszénláncú alkenilcsoport egyértékű telítetlen egyenes vagy elágazó szénláncú 3-10 szénatomos csoportot jelent, ilyenek például az 1-(2-propenil)-, 1-(2-butenil)-, 1-(l-metil-2-propenil)-, l-(4-metil-2-pentenil)-, 4,4,6-trimetil-2-heptenil-csoport.

A találmány szerinti vegyületek szerin proteáz gátló aktivitású, különösen humán leukocita elasztáz- és kimotripszin-szerű enzimek esetén gátló hatásúak, és alkalmasak a degeneratív megbetegedések, így az emphysema, a reumatoid artritisz, a hasnyálmirigygyulladás kezelésére. A proteolítikus enzimhez való kötődés, illetve ennek hatásosságának gátlása során a találmány szerinti vegyületek valószínűleg elhasadnak a metiléncsoport (CHR₂) és az L_nRi csoportok közötti kötésnél, és az L_nRj csoport anionként lehasad, amelyet így lehasadó csoportként jelölünk. A lehasítást elektronvonzó csoport, így cianocsoport, halogénatom, nitro-, karboxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, acil- vagy fenil-tio-csoport jelenléte elősegíti, és mivel így az R^ szubsztituens elektronegativitása nő, ezt a lehasadó csoport sav-alakjának pKa értékével lehet kifejezni, és ez az érték ideális esetben mintegy 7-nél kevesebb. Különösen előnyös ilyen (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő.

Találmányunk tárgyát képezi a 2-szacharin-származékok előállítására szolgáló eljárás is, amely szerint a 2-halogén-metil-szacharint az L_nR₃ csoport alkálifém-sójával vagy az LfjRl-csoporttal reagáltatjuk savakceptor jelenlétében.

Találmányunk tárgyát képezi a 2-szacharin-származékok előállítására szolgáló olyan eljárás is, amely szerint a

2-helyettesítetlen szacharin alkálifém- vagy talliumsóját halogén-CHR2-L_nRi általános képletű csoporttal reagáltatjuk, vagy 3-kIór-3-(fenil-tio)-propil-L_nRj általános képletű csoporttal reagáltatjuk, majd a kapott terméket persavval oxidáljuk, és az így kapott 2-[l-(fenil-szulfinil)-propil-L_nR]J-szacharint melegítjük és így állítjuk elő a 2-[l-(2-propenil)-L_nRj]-szacharint.

Találmányunk tárgyát képezi az előzőekben ismertetett 2-szacharin-származékok előállításánál intermedierként alkalmazható 4-primer- vagy szekunder-(rövidszénláncú alkil)-R4-2-helyettesítetlen-szacharin-származékok előállítására szolgáló eljárás is, amely szerint a 2-primer-(rövidszénláncú alkil)-N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-benzamidot rövidszénláncú alkil-lítiummal reagáltatjuk inért szerves oldószerben, a kapott lítium sót rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk, majd az így kapott 2-primer- vagy -szekunder-(rövidszénláncú alkil)R₄-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot rövidszénláncú alkil-lítiummal és a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd az így kapott vegyületet hidroxil-amin-szulfonsawal reagáltatjuk bázis jelenlétében, majd a kapott terméket savas közegben melegítjük.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében m értéke 0, R₂ jelentése hidrogénatom, L jelentése —O- vagy -S-, úgy állítjuk elő, hogy az olyan (I) általános képletű 2-halogén-metil-szacharin-származékot, amelynek képletében Rj jelentése halogénatom, R₂ jelentése hidrogénatom, m és n értéke 0 és R3 és R4 jelentése a megadott, a megfelelő Lj^R^ csoporttal reagáltatjuk. A reakciót lefolytathatjuk savakceptor, így alkálifém-karbonát, tri(rövidszénláncú alkil)-amin, alkálifém- vagy tallium-rövidszénláncú alkoxid vagy alkálifém-hidrid jelenlétében, vagy pedig használhatjuk az L_nRj csoportnak megfelelő alkálifémsót. A reakciót szerves oldószerben inért légkörben folytatjuk le, így például alkalmazhatunk acetont, metil-etil-ketont (MEK), tetrahidrofuránt (THF), dietil-étert, dimetil-formamidot (DMF), metilén-dikloridot (MDC) vagy rövidszénláncú alkanolt szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R jelentése -SO- vagy -SO₂~, előállíthatjuk az olyan (I) általános képletű vegyületek oxidálásával, amelyeknek képletében L jelentése -S-, ahol az oxidálószer például egy vagy két mólekvivalensnyi persav, így 3-klór-perbenzoesav.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében m értéke 0, előállíthatók alkálifém- vagy tallium23

-szacharin-sóból (ezeket a megfelelő 4-R3-R4~2-helyettesítetlen szacharin-származékokból alkálifém-alkoxiddal vagy talliumrövidszénláncú alkoxiddal állítjuk elő) halogén-CHR₂-L_nR₁ csoporttal történő reagáltatással, a képletekben R_lr R₂, R₃, R4, L jelentése és n értéke az (I) általános képletnél megadott. A talliumsót akkor használhatjuk, ha R₂ jelentése az előzőekben megadott, de az alkálifémsót csak abban az esetben használhatjuk, ha R₂ jelentése hidrogénatom. A reakciót inért szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban vagy DMF-ben folytatjuk le 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében m értéke 1 és R₂ jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk a 3-(fenil-tio)-propil-Lj^Rf általános képletű vegyületekből - ezeket L_nRf-propil-halogenidnek nátrium-tiofenoxiddal metil-etil-ketonban (MEK) lefolytatott reakciójával állíthatjuk elő - N-klór-szukcinimiddel és így a 3-klór-3-(fenil-tio)-propil-LnRf származékot kapjuk. A vegyületnek a megfelelő

4-R₃-R4-szacharin-tallium-sóval történő reagáltatásával az előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknek a szacharinsóból és halogén-CHR₂-L_nRf csoportból történő előállításánál ismertetett körülmények között történő reagáltatásával kapjuk a

2—[1—(fenil-tio)-propil-L_nRi)-szacharint. A vegyületet oxidáljuk, így a 2-[1-(fenil-szulfinil)-propil-L_nRi]-szacharint kapjuk, amelyet alkilén-glikol-éterben, például etilén-glikol-dimetil-éterben melegítünk, és így kapjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében m értéke és R₂ jelentése hidrogénatom.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Rf jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom, L jelentése -0-, m értéke 0, n értéke 1 és R3 és R4 jelentése a megadott, előállíthatók a megfelelő 2-hidroxi-metil-szacharinból a megfelelő savanhidriddel katalitikus mennyiségű ásványi sav vagy erős szerves sav, például kénsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében n értéke 0 és Rf jelentése 1,2,3-triazol-l-il-csoport, előállíthatók a megfelelő, Rj helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek alkálifém-aziddal történő kondenzálásával, majd a kapott azidnak a megfelelően helyettesített vagy helyettesítetlen acetilénnel történő cikloaddicionálásával. Alkálifém-azidként előnyösen nátrium-azidot használunk. A kondenzációt melegítés vagy hűtés közben, vagy enélkül folytatjuk le, előnyösen szobahőmérsékleten, inért oldószerben, például benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, adott esetben koronaéter, például 18-korona-6-éter felhasználásával. A cikloaddiciós reakciót előnyösen ugyanabban az oldószerben folytatjuk le melegítés közben.

Az olyan (I) általános képletű 2-halogén-metil-szacharin-származékokat, amelyeknek képletében Rf jelentése halogénatom, R₂ jelentése hidrogénatom, m és n értéke 0, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és a megfelelő 4-R3-R4-2-helyettesítetlen szacharin-származékokat, amelyeket olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására használunk, amelyek nek képletében R^, L jelentése, m és n értéke az előzőekben megadottól eltérő, előállíthatjuk például D'Alelio és munkatársai, J. Macromol. Sci-Chem. A3(51. 941 (1969) és Saari és munkatársai, J. Hét. Chem. 23, 1253 (1986) szerint. A Saari-féle eljárásban a megfelelő antranilsav metil-észterét állítjuk elő ismert módon helyettesített antranilsavból és a diazotált észterből. A diazónium-sót ezután kén-dioxiddal és réz-kloriddal reagáltatjuk a szulfonil-klorid-származék előállításának céljából, amelyet ezután tömény ammónium-hidroxiddal reagáltatunk, és így kapjuk a (II) általános képletű helyettesített szacharin-származékot. Ezt a vegyületet formaldehiddel reagáltatjuk rövidszénláncú alkanol oldószerben, és így kapjuk a (III) általános képletű 2-hidroxi-metil-szacharin-származékot, amelyet tionil-halogeniddel vagy foszfor-trihalogeniddel reagáltatva kapjuk a megfelelő 2-halogén-metil-szacharin-származékot. Az ismertetett eljárásokat az a) reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlatban megadott képletekben R3 és R4 jelentése a megadott és X jelentése halogénatom.

Az olyan (I) általános képletű halogén-metil-szacharinszármazékok, amelyeknek képletében Rí jelentése halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, m és n értéke 0, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, előállíthatók a megfelelő 2-fenil-tio-metil-szacharinból is szulfuril-halogeniddel inért szerves oldószerben, például MDC-ben, etilén-dikloridban (EDC) vagy szén-tetrakloridban mintegy 0 °C és mintegy 30 °C közötti hőmérsékleten.

Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R3 jelentése primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport, és amelyek az (I) általános képletű vegyületeknél intermedierként használhatók, előállíthatók két eljárás szerint. Az R3 helyén primer rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk

4-metil-R₄-2-helyettesítetlen szacharinnak 2 mólekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-lítiummal inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban történő reagáltatásával, majd a kapott lítiumsónak 1 mólekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-halogeniddel való reagáltatásával. Mindkét ismertetett reakciót lefolytathatjuk mintegy -50 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten.

Az R3 helyén primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk 2-primer-rövidszénláncú alkil-R₄-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidnak 1 mólekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-lítiummal tetra(rövidszénláncú alkil)-etilén-diamin jelenlétében inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban történő reagáltatásával, majd a kapott lítiumsónak 1 mólekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-halogeniddel mintegy -50 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten történő reagáltatásával. A kapott 2-primervagy szekunder-(rövidszénláncú alkil)-R₄-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamid-származékot ezután 1 mólekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-lítiummal reagáltatjuk tetra(rövidszénláncú alkil)-etilén-diamin jelenlétében inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, és a kapott lítiumsót kén-dioxiddal reagáltatjuk, -50 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott vegyületet hidroxil-amin-szulfonsawal reagáltatjuk bázis jelenlétében. A kapott 2-(rövidszénláncú alkil)-R4-6-amino-szulfonil-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamid-származékot ezután savas közegben melegítjük, így az említett vegyületet a kívánt (II) általános képletű 4-primer- vagy szekunder-(rövidszénláncú alkil)-R4-2-helyettesítetlen-szacharin-származékká ciklizáljuk. A ciklizálást előnyösen visszafolyatás közben jégecetben folytatjuk le. Ha a 2-(rövidszénláncú alkil)R4~N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-benzamidban a 2-(rövidszénláncú alkilcsoport) metilcsoport, az alkilezés során olyan vegyületeket kapunk, amelyekben a 2-(rövidszénláncú alkil)-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú attól függően, hogy az alkilezés során egyenes vagy elágazó szénláncú rövidszénláncú alkil-halogenidet használtunk. Ha a kiindulási vegyületben a 2-(rövidszénláncú alkilcsoport) egynél több szénatomot tartalmaz, az alkilezés a benzolgyúrűvel szomszédos szénatomon megy végbe, és így olyan termékeket kapunk, amelyek a 2-helyzetben szekunder-rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmaznak.

A (II) általános képletű intermedierek esetén bizonyos esetekben szükség van a szacharinmagot alkotó két gyűrű felépítésére. így az R₃ helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot, R4 helyén 7-hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a 3,3-ditio-biszpropionsavat a bisz-savkloriddá alakítjuk a savnak tionil-kloriddal való reagáltatása útján, majd a kapott savkloridot két molekvivalensnyi benzil-aminnal reagáltatjuk, és így állítjuk elő a bisz-N-benzil-amidot. Ezt a ve gyületet azután szulfuril-kloriddal reagáltatjuk szerves oldószerben, így MDC-ben, EDC-ben vagy szén-tetrakloridban, és így kapjuk az 5-kl6r-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont, amelyet 1 mólekvivalensnyi persavval, így perbenzoesawal vagy 3-klór-perbenzoesawal oxidálunk az 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxiddá. Ez utóbbi vegyületet nyomás alatt melegítjük szerves oldószerben, így benzolban, toluolban vagy xilolban 2-(rövidszénláncú alkoxi)-furánnal, és így kapjuk a 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-2-benzil-l,2-benzizotiazol-3H-l-oxidot. A 7-hidroxilcsoportot kívánt esetben rövidszénláncú alkil-halogeniddel vagy rövidszénláncú alkoxi-poli(rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkil)-halogeniddel reagáltatjuk, és így a megfelelő 4,7-di(rövidszénláncú alkoxi)- vagy 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-(rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilén-oxi)-2-benzil-l,2-benzizotiazol-2H-3-on-l-oxidot kapjuk. A kapott terméknek 1 mólekvivalensnyi persavval a leírtak szerinti további oxidálása, majd katalitikus debenzilezés után a megfelelő 4-(rövidszénláncú alkoxi-)7-R₄-2-helyettesítetlen szacharin-származékot kapjuk.

A találmány szerinti vegyületek funkciós csoportjaiban a szokásos módon cserélhetünk ki egy vagy több csoportot. így például a nitrocsoport katalikusan redukálható a megfelelő aminocsoporttal helyettesített vegyület előállítására, az aminocsoporttal helyettesített vegyület acilezhető a megfelelő amiddá, a szulfidok oxidálhatok szulfoxidokká, vagy szülfonókká.

A biológiai vizsgálatok alapján a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek humán leukocita elasztáz (HLE) és kimotripszin gátló hatásúak, és alkalmasak a degeneratív megbetegedések, így az emphysema, a reumatoid artritisz és a hasnyálmirigygyulladás kezelésére.

Az (I) általános képletű, bázisos csoportokkal rendelkező vegyületek átalakíthatók a bázisnak savval történő kezelésével savaddíciós sókká. A szabad bázist a savaddíciós sóból regenerálhatjuk is, ennek során a sót hideg, gyenge, vizes bázissal, például alkálifém-karbonáttal vagy alkálifém-hidrogén-karbonáttal kezeljük. A regenerált bázisokat reagáltathatjuk ugyanazzal vagy különböző savval, és így ismét ugyanazt, vagy másik savaddíciós sót állíthatunk elő. A bázisok és a savaddíciós sók tehát könnyen egymásba alakíthatók.

A savas (I) általános képletű vegyületek, azaz a karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek is sóvá alakíthatók a savnak bázissal, így alkálifém- vagy ammónium-hidroxiddal vagy szerves bázissal, így alkil-, dialkil- vagy trialkil-aminnal való reagáltatása útján, és a savak a sókból a sóknak vizes savakkal történő kezelésével regenerálhatok.

Az (I) általános képletű vegyületek nemcsak bázisokként vagy savakként lehetnek jelen, hanem lehetnek a bázisok vagy savak sói is. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a továbbiakban részletesen leírt farmakológiai hatásai rendelkeznek. A farmakológiai hatásosságuk révén alkalmazhatók a szabad bázisok vagy a szabad savak, illetve ezeknek gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal képzett sói gyógyászati célokra. A gyógyászatilag elfogadható savak vagy bázisok olyan savak illetve bázisok, amelyeknek anionjai vagy kationjai a kezelt szervezetre nem ártalmasak a só hatásos mennyiségében és a savaknak, illetve a bázisoknak a hasznos tulajdonságait az anionok vagy kationok mellékhatásuk révén nem befolyásolják. A gyógyászati alkalmazás során előnyösek a sók, természetesen a gyógyászatilag elfogadható sók. Bár a vízben való oldhatatlanság, a magas toxicitás vagy pedig a kristályos előfordulás hiánya bizonyos sókat alkalmatlanná vagy kevésbé alkalmassá tehet a gyógyászati felhasználásra, a vízben oldhatatlan vagy toxikus sók átalakíthatók a megfelelő gyógyászatilag elfogadható bázisokká a sóknak vizes bázissal vagy vizes savval az előzőek szerinti elbontásával, vagy pedig gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatók kétszeres bontási reakcióban, amelyben az aniont és a kationt is eltávolítjuk, például ioncserélő eljárásban .

A gyógyászati felhasználás mellett a sók alkalmazhatók a szabad bázisnak vagy szabad savnak a jellemzésére illetve azonosítására, vagy pedig izolálás vagy tisztítás céljára. Mint minden sót, a jellemzésre vagy tisztítás céljára alkalmazott sószármazékot is kívánt esetben használhatjuk a gyógyászatilag elfogadható szabad bázisnak vagy szabad savnak a regenerálására, amelynek során a sót vizes bázissal vagy vizes savval reagáltatjuk, vagy pedig gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk, például ioncserélő eljárásban.

A találmányunk újdonságát az (I) általános képletű 4-R₃-R4-2-helyettesített szacharin-származékok bázisos alakjai, valamint kátionos és anionos alakjai képezik, és az újdonság nem az adott savas vagy bázisos csoportban vagy a vegyületek sóformáiban résztvevő savas anionban vagy bázisos kationban van; a savas és bázisos csoportok és a sóformákban résztvevő anionok és kationok önmagukban se nem újak, se nem kritikusak, és így bármilyen sav-anion vagy bázis-kation alkalmas a bázisokkal vagy savakkal való sóképzésre.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati felhasználás céljából adagolási egységek formájában állíthatjuk elő. Ilyenek a tabletták és a kapszulák orális adagolás esetén, a készítményekben a vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy megfelelő adjuvánsokkal, így kalcium-karbonáttal, keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal, akácgumival együtt. A vegyületek formálhatók orális, parenterális vagy aeroszolos inhalációs készítményekké, és lehetnek a vízben oldható sók vizes oldatai, vagy vizes alkoholokban vagy glikolokban készített oldatok, olajos oldatok vagy olajos-vizes emulziók, ilyen készítményeket ismert módon állíthatunk elő.

A készítményekben a hatóanyag százalékos mennyisége olyan, hogy a megfelelő adagolást érjük el. Az adagolási mennyiség függ az orvos megítélésétől, az adagolás módjától, a kezelés időtartamától, a beteg testtömegétől és fizikai állapotától, a hatóanyag hatásosságától és a betegnek a hatóanyaggal szembeni viselkedésétől. A hatóanyag hatásos mennyiségét így tehát az orvos határozza meg, figyelembevéve minden körülményt.

A találmány szerinti vegyületek molekuláris szerkezetét az infravörös és NMR spektrumukkal igazoltuk. A szerkezeteknek az igazolására meghatároztuk az elemanalízis számított és kapott értékeit.

A következő nem korlátozó példákkal találmányunkat szemléltetjük. A megadott olvadáspont értékek korrigálatlanok.

1. példa

Kálium-hidroxid port (7,4 g, 132 mmól, 2 ekvivalensnyi) összekeverünk dimetil-szulfoxiddal (DMSO) (100 ml), és az elegyet 5 percig keverjük. A kapott elegyhez 6-metil-antranilsavat (10,0 g, 66 mmól) adunk, majd hozzácsepegtetünk jód-metánt (4,52 ml, 73 mmól, 1,1 ekvivalens). A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd éterrel (250 ml) hígítjuk, vízzel (3 x 100 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4) és bepároljuk. A kapott nyersterméket flash fokozatú szilikagél betéten (32-63) szűrjük és 1:9 arányú éter/hexán eleggyel eluáljuk, így 4,23 g (39 %) metil-6-metil-antranilátot kapunk olajként.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,078 (1H, t, J = 7,67 Hz); 6,529 (2H, d, J = 7,79 HZ), 5,111 (2H, széles s) , 3,887 (3H, s) , 2,424 (3H, s).

IR (neat film, cm-1): 3480 (m), 3380 (m), 2950 (w), 1690 (s), 1605 (s).

Az a) lépésben előállított metil-6-metil-antranilátot (4,23 g, 25,6 mmól) feloldjuk ecetsavban (25 ml), és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz tömény sósav-oldatot (45 ml) adunk, így kátrányszerű iszapos anyagot kapunk. A kapott anyaghoz keverés közben hozzácsepegtetjük nátrium-nitritnek (1,89 g, 27,4 mmól, 1,07 ekvivalens) vízben (8 ml) készített oldatát, és a kapott narancssárga oldatot 0 °C hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd hozzáadjuk 6 részletben réz-klorid-dihidrátnak (2,18 g, 12,8 mmól, 0,5 ekvivalens) és kén-dioxidnak (6,3 g felesleg) ecetsavban (33 ml) és vízben (6 ml) készített oldatát 0 ’C hőmérsékleten. A kapott sötétzöld oldatot szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, jeges vízbe (300 ml) öntjük és a kiváló szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, leszivatással szárítjuk, így 1,11 g szulfonil-klorid-származékot kapunk, amelyet rögtön jéghideg ammónium-hidroxid-oldathoz (100 ml) adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet tömény sósav-oldattal pH = 1 értékre savanyítjuk meg, és a kiváló csapadékot összegyűjtjük, és levegőn szárítjuk, így 729 mg (12 %) 4-metil-szacharint kapunk. Olvadáspont: 224-226 ’C.

ÍH-NMR (300 MHz, CD₃CN): 9,5 (1H, széles s), 7,882 (2H, d, J = 4,35 HZ); 7,644 (1H, t, J = 4,20 Hz); 2,683 (3H, s).

IR (KBr, cm-1): 3400 (w), 3100 (s), 3000 (s), 1720 (s), 1580 (m).

FDMS: m/e 197 (M⁺).

A b) lépés szerint előállított 4-metil-szacharint (500 mg,

2,54 mmól) feloldjuk 2,53 ml meleg etanolban (gőzfürdő). Amikor homogén oldatot kapunk, az oldathoz hozzácsepegtetünk formaiint (37 %-os metanolban, 1,76 ml felesleg), a kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 4 napon át 0 ’C hőmérsékleten hűtjük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, levegőn szárítjuk, így 476 mg (82 %) 2-(hidroxi-metil)-4-metil-szacharint kapunk.

Olvadáspont: 196-198 °C.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,767 (1H, 5, J = 6,75 Hz), 7,732 (1H, d, J = 7,72 HZ); 7,600 (1H, d, J = 6,64 Hz); 5,361 (2H, d, J = 8,00 Hz), 3,296 (1H, t, J = 8,16 Hz); 2,793 (3H, s) . IR (KBr, cm-1): 3505 (s), 3070 (w), 1735 (s) ; 1580 (m).

A c) lépés szerint előállított 2-(hidroxi-metil)-4-metil-szacharint (76 mg, 0,33 ml) összekeverjük ecetsavanhidriddel (1 ml felesleg) és hozzáadunk 2 csepp tömény kénsav-oldatot. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ekkor a vékonyrétegkromatográfiás analízis (TLC) alapján nem poláris pont figyelhető meg. A reakcióelegyet MDC-vel (50 ml) hígítjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2 x 15 ml) mossuk. Szárítás (Na₂SO4) után az oldószert eltávolítjuk, így 64 mg (72 %) 2-(acetoxi-metil)-4-metil-szacharint kapunk. Olvadáspont: 198-205 °C (bomlik).

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7,8 (2H, m) , 7,64 (1H, d, J = 6,18

Hz); 5,84 (2H, s), 2,82 (3H, s), 2,15 (3H, s) .

IR (KBr, cm-1): 2920 (w), 1745 (s), 1735 (s), 1630 (w). FDMS: m/e 269 (M⁺).

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint dolgozunk, és 6-klór-antranilsavat (5,00 g, 29,2 mmól) és jód-metánt (2,75 ml, 44 mmól, 1,5 ekvivalens) reagáltatunk kálium-hidroxid por (4,08 g,

72,7 mmól, 2,5 ekvivalens) jelenlétében, így 4,22 g (78 %) metil-6-klór-antranilátot kapunk olajként.

^XH-NMR (300 MHZ, CDCI3): 7,077 (1H, t, J = 8,06 Hz), 6,744 (1H, d, J = 6,7 HZ), 6,575 (1H, d, J = 8,25 Hz), 4,871 (1H, széles s); 3,929 (3H, s) .

IR (neat film, cm-1): 3480 (m), 3380 (m), 2950 (w), 1705 (s), 1610 (s).

4-Klór-szacharint állítunk elő a 4-metil-szacharin előállításával azonos módon metil-klór-antranilátból (4,22 g,

22,7 mmól) ecetsavban (22 ml) tömény sósav-oldatot (40 ml) és nátrium-nitritet (1,68 g, 24,3 mmól) vízben (7 ml) használva, és így kapjuk a diazónium-sót, amelyet hozzáadunk réz-kloriddihidráthoz (1,93 g, 11,4 mmól, 0,5 ekvivalens), és kén-dioxidhoz (6,5 g, felesleg) ecetsav (30 ml)/víz (5 ml) elegyében. A kapott szulfonil-kloridot ammónium-hidroxid-oldattal (150 ml) kezeljük az előzőekben leírtak szerint, és így 3,07 g (62 %) 4-klór-szacharint kapunk halványsárga szilárd anyagként. Olvadáspont: 245-246 °C.

Ih—NMR (300 MHz, CD₃CN): 7,918 (1H, dd, J - 7,39, 1,91 Hz), 7,865 (1H, t, J = 7,52 Hz), 7,829 (1H, széles d, J = 7,30 Hz). IR (KBr, cm-1): 3570 (s), 3520 (s), 2950 (s, b), 1735 (s), 1630 (m) .

FDMS: m/e 217 (M⁺).

2-(Hidroxi-metil)-4-klór-szacharint állítunk elő a 2-

-(hidroxi-metil)-4-metil-szacharin 1. példában leírt előállításához hasonlóan 4-klór-szacharinból (1,00 g, 4,60 mmól) és formaiinból (37 %-os, 3,22 ml; felesleg). A kapott viszkózus olaj nem kristályosítható, mivel ebben az esetben a kiindulási vegyületekké bomlik, így a kapott terméket fizikai állandó meghatározása nélkül használjuk fel a következő lépésben.

2-(Acetoxi-metil)-4-klór-szacharint állítunk elő a 2-(acetoxi-metil)-4-metil-szacharinnak az 1. példában leírt előállítása szerint nyers 2-(hidroxi-metil)-4-klór-szacharinból (0,34 g, 1,4 mmól) és ecetsavanhidridből (25 ml) 2 csepp kénsav-oldattal. Ebben az esetben izolálás után a terméket szilikagél betéten való szűréssel tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú éter/hexán elegyet használunk. így kapjuk a 2(acetoxi-metil)-4-klór-szacharint (35 mg, 95 %) fehér szilárd anyagként. Olvadáspont: 138-142 °C.

^H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,921 (1H, dd, J = 6,54, 2,63 Hz) ,

7,874 (1H, t, J = 7,98 Hz); 7,842 (1H, dd, J = 6,70, 2,20 Hz), 5,869 (2H, s), 2,172 (3H, s).

IR (KBr, CM1) : 1745 (s) , 1735 (m, váll), 1575 (w) . Elemanalízis: számított: C % = 41,46, H % = 2,78, N % = 4,83; kapott: C % = 41,17, H % = 2,81, N % = 4,75.

3. példa

A 2. példa szerinti nyers 2-(hidroxi-metil)-4-klór-szacharint (609 mg, 2,46 mmól legfeljebb) összekeverjük dietil-éterrel (5 ml), és hozzáadunk tionil-kloridot (3 ml, feleslegben). A kapott reakcióelegyet teljes feloldódás céljából melegítjük, egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, éterrel (20 ml) hígítjuk és homokkal borított celite betéten szűrjük, és éterrel eluáljuk. Az oldószer eltávolítása után 430 mg nyers klór-metil-származékot kapunk. A kapott termék egy részét (225 mg) a további reakciók céljára félretesszük. A visszamaradó anyagot (205 mg) flash-kromatográfiásan kezeljük szilikagél oszlopon, eluálószerként 40 % éter/pentán elegyet használva. így 137 mg 2-(klór-metil)-4-klór-szacharint kapunk. Olvadáspont: 135-136 °C.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) : 7,925 (1H, dd, J = 6,62, 2,26 Hz),

7,882 (1H, t, J = 8,18 Hz), 7,846 (1H, dd, J = 7,42, 2,36 Hz), 5,561 (2H, S).

IR (KBr, CM¹): 3090 (w) , 3050 (w), 1750 (s), 1575 (m). FDMS: m/e 265 (M⁺).

4. példa

A 3. példa szerinti klór-metil-származékot (225 mg, 0,85 mmól) és nátrium-l-fenil-5-merkapto-lH-tetrazolt (200 mg, 1,01 mmól, 1,2 ekvivalens) feloldunk acetonban (5 ml), így kátrányszerű oldatot kapunk. 10 perc elteltével csapadék válik ki, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át történő keverés után a TLC analízis alapján 2-(klór-metil)-4-klór-szacharin már nincs jelen. A reakcióelegyet vízbe öntjük és MDC-vel (3 x 25 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk (Na₂SŰ4), bepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan kezeljük szilikagélen, eluálószerként 1:1 arányú éter/hexán elegyet használva. A nagyobb mennyiségben jelenlévő anyagot összegyűjtjük, így 122 mg 4-klór-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint kapunk fehér szilárd anyagként. Olvadás pont: 175-177 ’C.

^-NMR (300 MHz, CDCI3) : 7,813 (3H, m) , 7,515 (2H, s) .

IR (KBr, cm¹): 3080 (w), 1740 (s) , 1590 (w) . FDMS: m/e 407 (M⁺); 230 (M⁺-PMT); 178 (1%, PMT) .

5. példa

A 3. példa szerinti klór-metil-származékot (337 mg nyerstermék, legfeljebb 1,27 mmól) feloldjuk (a lehetőségekhez képest) acetonban (10 ml). A kapott elegyhez nátrium-l-fenil-5-merkapto-lH-tetrazolt (304 mg, 1,52 mmól, 1,2 ekvivalens) adunk, és a reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet MDC-vel (50 ml) hígítjuk, vízzel (3 x 25 ml) mossuk és szárítjuk (Na2SO4), bepároljuk, és szilikagél betéten szűrjük (1:1 arányú éter/hexán eluálás). A kapott anyagot flash szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként 1:1 arányú éter/hexán elegyet használva. így 44 mg (8,5 %) 4-klór-2-(4-fenil-5-tioxo-tetrazolin-l-il-metil) -szacharint kapunk. Olvadáspont: 158-162 °C.

ÍH-NMR (300 MHz, CDC1₃): 7,981 (1H, d, J = 7,12 Hz), 7,95 (2H, m), 7,887 (1H, t, J = 6,74 Hz); 7,864 (1H, d, J = 7,32 Hz), 6,567 (3H, m), 6,392 (2H, s).

IR (KBr, CM¹): 1745 9s), 1185 (s) . FDMS: m/e 407 (M⁺); 230 (M⁺-PMT).

6. példa

2-(Klór—metil)-szacharinnak (0,98 g, 4,2 mmól), l-(3-acetamido-fenil)-5-merkapto-lH-tetrazolnak (lg, 4,2 mmól) és kálium-hidrogén-karbonátnak (0,84 g, 8,4 mmól) metil-etil-ketonban (50 ml) készített elegyét 50 °C hőmérsékleten melegítjük nitrogén légkörben egy éjszakán át. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, híg sósav-oldat/jeges víz elegyébe (300 ml) öntjük, és a vizet a félszilárd termékről dekantáljuk, amely forró etil-acetáttal való triturálás során megszilárdul. A kapott fehér szilárd anyagot acetonitrilből (MeCN) átkristályosítjuk csontszén alkalmazásával, így 0,82 g 2-[1-(3-acetamido-fenil)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil]-szacharint kapunk is fehér tűkristályok formájában.

Olvadáspont: 195-196 °C (bomlás).

l-H-NMR (90 MHz, CDC1₃) : 2,05 (3H, s) , 5,65 (2H, s) .

FDMS: m/e 430 (M⁺).

Elemanalízis:

számított: C % = 47,43, H % = 3,28, N % = 19,52; kapott: C % = 47,02, H % = 3,27, N % = 19,53.

7. példa

2-(Bróm-metil)-szacharinnak (2,7 g, 9,8 mmól), l-(3-heptánamido-fenil)-5-merkapto-lH-tetrazolnak (3 g, 9,8 mmól) és kálium-karbonátnak (3,4 g, 24,5 mmól) az elegyét visszafolyatás közben melegítjük metil-etil-ketonban (50 ml) 1 órán át nitrogén légkörben. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és nátrium-hidrogén-karbonát/jég oldatába öntjük. A vizes fázist a kapott fehér félszilárd anyagról leöntjük. A félszilárd anyagot vízzel mossuk, majd feloldjuk forró acetonitrilben, és az oldatot aktívszénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott szilárd anyagot kromatografáljuk (szilikagél, 95:5 arányú CH₂C12/aceton elegy), így tiszta olajat kapunk. Az olajat forró etanolból kristályosítjuk, így 1,6 g 2-[l-(3-heptánamido-fenil)-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil-szacharint kapunk fehér szilárd anyagként, olvadáspont: 146-147,5 °C.

¹H-NMR (90 MHZ, CDC1₃): 5,65 (2H, s) .

FDMS: m/e 500 (M⁺).

Elemanalízis:

számított: C % = 52,79, H % = 4,83, N % = 16,79; kapott: C % = 52,44, H % = 4,75, N % = 16,64.

8. példa

2-(Bróm-metil)-szacharinnak (3 g, 10,8 mmól) és 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol-nátrium-sónak (1,49 g, 10,8 mmól) az elegyét visszafolyatás közben forraljuk 2 órán át metil-etilketonban (75 ml) . A reakcióelegyet lehűtjük, híg nátrium-hidrogén-karbonát/jég oldatába öntjük és MDC-vel (kétszer) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk (Na2S04) és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyersterméket kromatografáljuk (szilikagél, 95:5 arányú CH2C12/éter elegy), és a kapott olajat forró izopropanolból kristályosítjuk. így 2,7 g (80 %) 2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-

-tio-metil)-szacharint kapunk fehér szilárd anyagként. Olvadáspont: 106-110 °C.
1H-NMR (90 MHz, CDC13):	5,55	(2H, s).
FDMS: m/e 311	(M+) .
Elemanalízis:
számított: C	% = 38,58,	H %	= 2,91,	N	% = 22,49;
kapott: C	% = 38,53,	H %	= 2,79,	N	% = 22,60.

9. példa

2-(Klór-metil)-szacharinnak (3 g, 12,9 mmól), 1-ciklohexil-4-merkapto-lH-tetrazolnak (2,37 g, 12,9 mmól) és kálium-karbonátnak (45 g, 32,2 mmól) az elegyét metil-etil-ketonban (50 ml) 1 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A kapott

reakcióelegyet lehűtjük, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldat/jég oldatába öntjük és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk (Na2S0₄), és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatográfiás kezelés (szilikagél, MDC) után 2 g 2-(l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint kapunk fehér habként, amelyet forró ciklohexánból kristályosítunk. Olvadáspont: 103-105 °C.

iH-NMR (90 MHZ	, CDCI3):	5,	65	(2H, S).
FDMS: m/e 379	(M+).
Elemanalízis:
számított: C	% = 47,78,	H	%	= 4,52,	N	% = 18,46;
kapott: C	% = 47,84,	H	%	= 4,61,	N	% = 18,36.

10. példa m-Klór-perbenzoesavnak (0,43 g, 2,67 mmól) és 2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharinnak (lg, 2,67 mmól) MDCben készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A TLC vizsgálat (95:5 arányú CH^C^/éter elegy) alapján kiindulási szulfid van jelen. A reakcióelegyhez további persavat (0,2 g) adunk, és a reakcióelegyet további 2 napon át keverjük. A kapott reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk (Na2S0₄), és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kromatografálás (szilikagél-95:5 arányú CH2C12/éter elegy) után habot kapunk, amelyet éterből kristályosítunk, így fehér szilárd anyagként kapjuk a 2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-szulfinil-metil)-szacharint. Olvadáspont: 161-162 °C.

¹H-NMR (90 MHZ, CDC1₃) : 5,5-6,0 (2H, q) .

FDMS: m/e 196	(M+-PMT), 389	(M+) .
Elemanalízis:
számított: C	% = 46,27, H	% = 2,85,	N	% = 17,98;
kapott: c	% = 46,00, H	% = 2,83,	N	% = 17,76.

11. példa

2-(Bróm-metil)-5-nitro-szacharinnak (2 g, 6,2 mmól) és 1-fenil-5-merkapto-lH-tetrazol-nátrium-sónak metil-etil-keton (40 ml)/DMF (10 ml) elegyben készített elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldat/jég oldatába öntjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel izoláljuk, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott vegyületet 50:50 arányú MDC/aceton elegyben ultrahanggal kezeljük, majd az oldható szennyeződések eltávolítására az elegyet szűrjük. A kapott szilárd anyagot 2:1 arányú acetonitril/etanol elegyből átkristályosítjuk, így 1,5 g

5-nitro-2-(1-fenil-l-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint kapunk szürkésfehér szilárd anyagként. Olvadáspont: 189-190 °C.

iH-NMR (90 MHz	:, CDC13) :	5,75	(2H, S).
FDMS: m/e 418	(M+) .
Elemanalízis:
számított: C	% = 43,06,	H %	= 2,41,	N	% = 20,09;
kapott: C	% = 42,29,	H %	= 2,43,	N	% = 20,13.

12. példa m-Klór-perbenzoesavnak (2,2 g, 12,8 mmól) és 2-(fenil-szulfinil-metil)-szacharinnak (3,75 g, 11,6 mmól) MDC-ben (50 ml) készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A kapott elegyhez 1 spatulányi persavat adunk, és a keverést további 1 órán át folytatjuk. Az m-klór-benzoesavat szűréssel eltávolítjuk, és a szilárd anyagot kis mennyiségű MDC-vel mossuk. A szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk (Na2S04), és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot 50:50 arányú etanol/acetonitril elegyből átkristályosítjuk, így kapjuk a 2-(fenil-szulfonil-metil)-

-szacharint fe	hér szilárd anyagként.
Ο1vadáspont: 1	69—171 ’C.
1H-NMR (90 MHZ	, DMSO-dg,	CDC13): 5,15	(2H, S).
FDMS: m/e 196	(M+-PMT).
Elemana1í zis:
számított: C	% = 49,84,	H % = 3,29,	N	% » 4,15;
kapott: C	% = 49,92,	H % = 3,24,	N	% = 4,13.

13. példa m-Klór-perbenzoesavnak (0,9 g, 5,37 mmól) és 2-(2-pirimidil-tio-metil) -szacharinnak [1,5 g, 4,8 mmól, a 9. és 11. példában leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő MDC-ben (75 ml)] készített elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk (Na2SC>4) és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyerstermék egy részét (0,5 g) a szulfonná történő közvetlen átalakítás céljából eltesszük, a maradék anyagot kromatografáljuk (szilikagél, 95:5 arányú CH2C12/acetn elegy). Etanol/acetonitril elegyéből való átkristályosítás után 0,95 g 2-(2-pirimidil-szulfinil-metil)-szacharint kapunk fehér kristályos anyagként.

Olvadáspont: 197-198 °C (bomlás).

ÍH-NMR (90 MHZ,	DMSO-d6,	CDC13): 5,1-5,5 (2H, q).
Elemanalízis:
számított: C %	= 44,57,	H % = 2,81, N % = 13,00;
kapott: C %	= 44,67,	H % = 2,84, N % = 12,97.
14. példa

m-Klór-perbenzoesavnak (0,4 g, 2,3 mmól) és a 13. példa szerinti szulfoxidnak (0,75 g, 2,3 mmól) MDC-ben (50 ml) készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük TLC-vel (95:5 arányú MDC/aceton elegy) történő ellenőrzéssel egyidejűleg. 2 óra elteltével a kiindulási szulfoxidnak egy része még jelen van, ekkor további spatulányi persavat adunk a reakcióelegyhez és ezt egy éjszakán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez metilén-kloridot (100 ml) adunk, és a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk (Na2SO4), és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot acetonitril/etanol elegyéből átkristályosítjuk, így 0,95 g 2(2-pirimidil-szulfonil-metil)-szacharint kapunk fehér szilárd anyagként. Olvadáspont: 225-227 °C (bomlás).

ÍH-NMR (90 MHZ	;, DMSO-dg)	: 5,	,78 (2H, S)	•
FDMS: m/e 196	(M+-PMT),	339	(M+) .
Elemanalízis:
számított: C	% = 42,47,	H	% = 2,67,	N	% = 12,38;
kapott: C	% = 42,20,	H	% = 2,62,	N	% = 12,46.

15. példa

2-(Klór-metil)-szacharinnak (3 g, 12,9 mmól) és nátrium-p-

-nitro-fenoxidnak (2,55 g, 12,9 mmól) tetrahidrofuránban (50 ml) készített elegyét egy éjszakán át 50 °C hőmérsékleten mele gítjük, majd 45 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldat/jég oldatába öntjük és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk (Na₂SO₄), és vákuumban szárazra pároljuk. Kromatografálás (szilikagél, MDC) után olajat kapunk, amelyet forró ciklohexán/éter elegyéből kristályosítunk. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályositjuk, így 0,92 g 2-(4-nitro-fenoxi-metil)-szacharint kapunk fényes lemezek formájában. Olvadáspont: 162-164 °C.

^H-NMR (90 MHz, CDC13, DMSO-d6): 5,95 (2H, S) .

FDMS: m/e 334 (M+).

Elemanalízis:

számított: C % = 50,30, H % = 3,02, N % = 8,38;

kapott: C % = 50,06, H % = 2,91, N % = 8,28.

16. példa

5-Nitro-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint (4 g, 9,56 mmól) (11. példa) feloldunk tetrahidrofuránban (250 ml) és Parr rázóedénybe viszünk. Az elegyhez hozzáadunk két spatulányi 10 %-os, csontszénre felvitt palládium katalizátort nitrogén légkörben, és a reakcióelegyet hidrogén légkörben (55 psi) rázzuk 2,5 napon át. A kapott reakcióelegyet Celite diatomaföldön szűrjük, és a szűrletet összekeverjük vízzel, majd MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk (Na₂SO₄), az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott sárga habot meleg etanollal ultrahanggal kezeljük, majd lehűtjük és szűr46 jük. A megfelelő 5-amino-szacharin-származékot (0,5 g) krémszínű szilárd anyagként izoláljuk.

FDMS: m/e 388 (M⁺).

Az előzőek szerint kapót 5-amino-szacharin-származéknak (0,5 g, 1,29 mmól) és 3,3-difenil-propanoil-kloridnak (0,315 g, 1,29 mmól) acetonitrilben (50 ml) készített elegyét visszafolyatás közben melegítjükj 2,5 órán át. A TLC analízis (95:5 arányú metilén-klorid/aceton elegy) alapján kis mennyiségű kiindulási amin még jelen van. A reakcióelegyhez kis mennyiségű további savkloridot adunk, majd a visszafolyatást további 1,5 órán át folytatjuk, és a kapott reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízbe (400 ml) öntjük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet szűrjük és a kapott kátrányszinű szilárd anyagot vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Szilikagélen végzett kromatografálás (95:5 arányú MDC/éter elegy) után habot kapunk, amelyet forró etanolból kristályosítunk, így 0,68 g 5-(3,3-difenil-propionamido) -2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil) -szacharint kapunk fehér szilárd anyagként. Olvadáspont: 92-93 °c (bomlik).

FDMS: m/e 596 (M+) .

^ΧΗ—NMR (90 MHz, CDC1₃): 3,25 (1H, d) ; 4,28 (2H, t) , 5,6 (2H, s), 6,9-8,2 (m, Ar).

NMR spektrum alapján a vegyület mintegy két molekula etanollal kristályosodik: 1,25 (t); 3,7 (q) .

Elemanalízis a C3QH24N6O4S2 + 2C2H5OH képlet alapján: számított: C % = 59,28, H % = 5,27, N % = 12,2;

kapott: C % » 58,09, H % = 5,15, N % = 12,09.

- 47 17. példa

Metil-2-klór-2-fenil-tio-acetátot állítunk elő I. Fleming és J. Igbal, Tetra. Lett. 24., 327 (1983); M. Campbell és munkatársai, Tetra Lett., 21, 3305 (1980) iroldami helyeken leírtak szerint.

Szacharint (10 g, 54,6 mmól) feloldunk etanolban (500 ml) enyhe melegítés közben. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk tallium-etoxidot (13,6 g, 54,6 mmól) és a kapott heterogén reakcióelegyet szobahőmérsékleten kezeljük 2 órán át, majd lehűtjük, szűrjük, és a szilárd anyagot hideg etanollal mossuk. A kapott szürkésfehér kristályos szilárd anyagot vákuumban exszikkátorban szárítjuk, így 19,4 g (92 %) szacharin-tallium-sót kapunk.

A szacharin-tallium-sónak (1,78 g, 4,6 mmól) és metil-2-klór-2-fenil-tio-acetátnak (lg, 4,6 mmól) dimetil-formamidban (25 ml) készített elegyét 7 napon át 60 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és jeges vízbe (400 ml) öntjük. 30 perc elteltével az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Szilikagélen végzett kromatográfálás (MDC) után tiszta olajat kapunk, amelyet forró etanolból kristályosítunk, így 0,87 g (51 %) fehér tűkristályokat kapunk, amely a metil-2-(fenil-tio)-2-(2-szacharinil)-acetát. Olvadáspont: 144-146 °C.

¹H-NMR (90 MHZ, CDC1₃): 3,8 (3H, s), 5,95 (1H, s), 7,2-8,15 (9H, m) .

FDMS: m/e 363 (M⁺).

Metil-2-(fenil-tio)-2-(2-szacharinil)-acetátnak (2 g, 5,5 mmól) és szulfuril-kloridnak (0,74 g, 5,5 mmól) MDC-ben (50 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott sárga olajat forró etanolból kristályosítjuk, így 0,94 g terméket kapunk. Az NMR spektrum alapján 50 %-nál nagyobb mennyiségű kiindulási anyag van jelen. A nyerstermékhez további kiindulási vegyületet (1 g, 2,75 mmól) adunk, és ismét feloldjuk metilén-kloridban. Az oldathoz ismét szulfuril-kloridot (0,5 ml) adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük mintegy 12 órán át. Az előzőekben ismertetettek szerint történő feldolgozás után 0,66 g nyers metil-2-klór-2-(2-sazcharinil)-acetátot kapunk_L amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben.

A kapott nyers kloridnak (0,66 g nyers keverék) és a nátriumsó formájában lévő l-fenil-5-merkapto-lH-tetrazolnak (0,44 g, 2,2 mmól) az elegyét metil-etil-ketonban (25 ml) visszafolyatás közben forraljuk 4 órán át. A kapott reakcióelegyet 2 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A kapott kátrányszerű szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Szilikagélen végzett kromatografálás (MDC) után szürkésfehér habot kapunk, amelyet etanolból kristályosítunk, így 0,36 g metil-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio)-2-(2-szacharinil)-acetátot kapunk fehér kristályos szilárd anyagként. Olvadáspont: 160-162 °C.

Ih-NMR (90 MHz, CDC1₃): 3,8 (3H, s), 7,05 (1H, s), 7,4-8,1 (9H, m) .

FDMS: m/e 431 (M⁺).

Elemanalízis a C17H13N5O5S2 összegképlet alapján:

számított: C % = 47,33, H % = 3,04, N % = 16,23;

kapott: C % = 47,15, H % = 3,09, N % = 16,30.

18. példa

6,0 g (0,03 mól) réz-jodidnak 100 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához hozzáadunk 25 ml dimetil-szulfidőt, és a kapott sárga oldatot lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és cseppenként 23 ml (0,06 mól) 3,0 m, dietil-éterben készített fenil-magnézium-bromid-oldattal kezeljük. A kapott halvány narancssárga oldatot -78 °C hőmérsékleten keverjük, nitrogén légkörben 1 órán át, majd 3,02 g (0,03 mól) 2-ciklohexenonnal kezeljük 100 ml tetrahidrofuránban. A kapott reakcióelegyet hagyja θ °C hőmérsékletre felmelegedni 2 óra alatt, visszahat jük -78 °C hőmérsékletre, 15 ml hexametil-foszforamiddal kezeljük, 30 percig keverjük, 8,0 g (0,09 mól) metil-ciano-formiáttal kezeljük és hagyjuk egy éjszakán át szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet 100 ml 2 n sósavoldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist visszaextraháljuk MDC-vel. Az egyesített szerves extraktumot szárazra pároljuk vákuumban, és a visszamaradó anyagot telített ammónium-klorid-oldattal, majd vízzel, sóoldattal trituráljuk, Ismét szárazra pároljuk, így 3,2 g metil-2-fenil-ciklohexán-6-on-karboxilátót kapunk olajként.

A kapott vegyületet (3,0 g, 0,013 mól), 4,8 g (0,039 mól) benzil-merkaptánt és 1,0 g Amberlyst(^R)-15 gyantát (Rohm and Haas cég terméke) kloroformban melegítünk 20 órán át visszafolyatás közben, majd a reakcióelegyet további 1,5 g gyantával kezeljük, és további 4 órán át melegítjük. A kapott reakció- 50 elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot hexánnal trituráljuk, és a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. így 0,85 g (19 %) terméket kapunk, amely a metil-2- (benzil-tio)-6-fenil-ciklohex-2-én-karboxilát és a metil-2-(benzil-tio)-6-fenil-ciklohex-l-én-karboxilát elegye. A kapott termékből 0,6 g-ot (0,0018 mól) 2,0 g 2,3-diklór-5,6-dicianobenzokinonnal melegítünk 25 ml toluolban keverés közben nitrogén légkörben 24 órán át. A kapott reakcióelegyet szilikagél betéten szűrjük, eluálószerként 2:1 arányú MDC/hexán elegyet használunk, és az eluátumot szárazra pároljuk. így 0,3 g (67 %) metil-2-(benzil-tio)-6-fenil-benzoátot kapunk.

Az utóbb kapott vegyületből 0,52 g-ot (0,0016 mól) feloldunk 10 ml MDC-ben és az oldatot 20 ml ecetsawal és 5 ml vízzel hígítjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük -10 °C hőmérsékletre, és az elegyen klórgázt buborékoltatunk át, míg az exoterm reakció abbamarad. A kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, így 0,41 g (85 %) metil-2-(klór-szulfonil)-6-fenil-benzoátot kapunk, amelyet feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban és a kapott oldatot hozzáadjuk 25 ml tömény ammónium-hidroxid-oldathoz jég/aceton fürdőn való hűtés közben. Az így kapott reakcióelegyet MDC-vel extraháljuk, a szerves fázist elöntjük, és a vizes fázis pHértékét tömény sósav-oldattal 1-re állítjuk be, és MDC-vel extraháljuk. A szerves extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, így 0,33 g (97 %) 4-fenil-szacharint kapunk.

A 21. példában leírtak szerint az utóbb kapott szacharint (0,33 g, 0,0012 mól) 0,3 g (0,0019 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk 15 ml toluolban 0,08 g (0,0025 mól) tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében, és a kapott terméket a

2-(fenil-tio-metil)-4-fenil-szacharint (0,48 g, 100 %) szulfuril-kloriddal kezeljük MDC-ben, így 0,36 g (95 %) 2-(klór-metil)-4-fenil-szacharint kapunk.

19. példa

2,2 g (0,0071 mól) 2-(fenil-klór-metil)-szacharinnak és

1,4 g (0,0071 mól) l-fenil-5-merkapto-tetrazol-nátrium-sónak 30 ml dimetil-formamidban készített oldatát 55 ’C hőmérsékleten melegítjük 3,5 órán át, majd szobahőmérsékleten keverjük mintegy 16 órán át, és ezután híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazó jeges vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 98:2 arányú MDC/dietil-éter elegyet használva. így 2 g (63 %) 2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-fenil-metil)-szacharint kapunk. Olvadáspont: 192-193 ’C.

20. példa

4,53 g (0,022 mól) szacharin-nátrium-sónak és 5 g (0,022 mól) l-fenil-4-(klór-metil)-tetrazolin-5-tionnak 50 ml dimetil-formamidban készített oldatát 4 órán át 130 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként MDC-t használva, így 4,8 g (58 %) 2-(l-fenil-5-tioxo-tetrazolin-4-il-metil)- 52 -szacharint kapunk. Olvadáspont: 140-142 °C.

21. példa

3,27 g (0,012 mól) 4-bróm-szacharinnak [58/79 034 számú japán közrebocsátási irat, C.A. 100. 7773w (1984)], 1,63 g (0,015 mól) kálium-terc-butoxidnak, 0,39 g (0,0012 mól) tetrabutil-ammónium-bromidnak és 3,00 ml (0,022 mól) klór-metil-fenil-szulfidnak 100 ml toluolban készített elegyét nitrogén légkörben 8 órán át, majd szobahőmérsékleten mintegy 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot toluol/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 3,86 g (84 %) 4-bróm-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kapunk. Olvadáspont: 174,5-178 °C.

Az utóbb kapott vegyületnek (3,27 g, 0,0085 mól) 85 ml MDC-ben készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 1,02 ml (0,0127 mól) szulfuril-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot hexánnal trituráljuk majd szűrjük, így 2,61 g nyersterméket kapunk, amelyet toluol/hexán elegyéből átkristályosítunk, így 2,24 g (85 %) 2-(klór-metil)-4-bróm-szacharint kapunk. Olvadáspont: 157-159 °C.

22A. példa

8,0 ml (0,053 mól) tetrametilén-diaminnak (TMEDA) 350 ml tetrahidrofuránban készített oldatához -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 42 ml (0,055 mól) 1,3 m, hexánban készített s-butil53

-lítium-oldatot, és a reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kapott oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 10,36 g (0,050 mól) 2-metoxi-N,N-dietil-benzamidnak 150 ml tetrahidrofuránban készített oldatát, miközben a hőmérsékletet -60 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten tartjuk, ezután a reakcióelegybe -50 °C alatti hőmérsékleten kén-dioxidot buborékoltatunk, míg a reakcióelegy nedves lakmusz papíron savas reakciót mutat. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, 450 ml hexánnal hígítjuk és a kapott szilárd anyagot elválasztjuk, feloldjuk 200 ml vízben és az elegyet 65 g nátrium-acetáttal kezeljük, majd hozzáadunk 21,5 g (0,19 mól) hidroxil-amin-o-szulfonsavat, keverés közben részletekben. így fehér szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk és szárítunk, így 7,04 g (49 %) 2-(amino-szulfonil)-6-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, olvadáspont: 190-194,5 ’C.

A kapott terméknek (7,3 g, 0,015 mól) 75 ml dioxánban és 25 ml tömény sósav-oldatban készített elegyét gőzfürdőn melegítjük 70 órán át, majd lehűtjük, vákuumban bepároljuk, vízzel és jéggel hígítjuk és tömény nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A kapott elegyet MDC-vel extraháljuk, és a terméket a szerves extraktumból izoláljuk, így 1,29 g (40 %) 4metoxi-szacharint kapunk. Egy másik előnyös eljárásban a 2- (amino-szulfonil)-6-metoxi-N,N-dietil-benzamid ciklizálásával 65 %-os kitermeléssel kapjuk a 4-metoxi-szacharint, a reakciót jégecetben 6,5 órán át visszafolyatás közben folytatjuk le.

A 21. példában leírtak szerint 1,14 g (0,0053 mól) előzőek szerint kapott vegyületet 1,31 ml (0,0097 mól) klór-metil54

-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban 0,72 g (0,0064 mól) kálium-terc-butoxid és 174 mg (0,00054 mól) tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében. így 1,23 g (69 %) 4-metoxi-2-(fenil-tio-metil)-szacharint kapunk. Olvadáspont: 152,5-154,5 °C (etil-acetát/hexán elegyéből), amelyből 1,02 g-ot (0,003 mól) 0,36 ml (0,0045 mól) szulfuril-kloriddal kezelünk MDC-ben, és így 282 mg (36 %) 2-(klór-metil)-4-metoxi-szacharint kapunk. Olvadáspont: 169-174 °C.

22B. példa

4,74 ml (0,031 mól) tetrametilén-diaminnak 300 ml tetrahidrofuránban (felhasználás előtt alumínium-oxidon vezetjük át) készített oldatához hozzáadunk 5,8 g (0,03 mól) 2-etil-N,N-dietil-benzamidot. A kapott oldatot lehűtjük -78 °C hőmérsékletre, és 34,9 ml (0,031 mól) 0,9 m, ciklohexánban készített s-butil-lítium-oldattal kezeljük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 3,2 ml (0,04 mól) etil-jodid-oldattal kezeljük, miközben a hőmérsékletet -78 °C-on tartjuk. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérséklete felemelkedni, és a reakcióelegyet mintegy 16 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A kapott olajat elválasztjuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/hexán elegyet használva. így 2,86 g (43 %) 2-szek-butil-N,N-dietil-benzamidot kapunk sárga olajként.

A 22A példában leírtak szerint az előzőek szerint kapott vegyületet (10,45 g, 0,045 mól) feloldjuk 70 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadjuk a kapott oldatot 39,2 ml (0,047 mól)

1,2 m, ciklohexánban készített s-butil-lítium-oldathoz, és 7,1 ml (0,047 mól) tetrametilén-diaminnak 250 ml tetrahidrofuránban készített oldatához, miközben a hőmérsékletet -78 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további fél órán át keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd kén-dioxiddal kezeljük -70 °C hőmérsékleten, és ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk vízben és keverés közben hozzáadjuk 15,2 g (0,134 mól) hidroxil-amin-kénsavnak és

15,4 ml (0,134 mól) 35 %-os nátrium-hidroxid-oldatnak az oldatához, és így 10,1 g (72 %) 2-(amino-szulfonil)-6-szek-butil-N,N-dietil-benzamidot kapunk.

Az előzőek szerint kapott vegyületet (6,83 g, 0,22 mól) feloldjuk 100 ml jégecetben, és az oldatot 13 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel trituráljuk és szűréssel összegyűjtjük, így 5,7 g (83 %) 4-szek-butil-szacharin-dietil-ammónium-sót kapunk.

Az így kapott vegyületet (3,0 g, 0,0096 mól) 1,13 ml (0,012 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk toluolan, és így 3,47 g (100 %) 2-(fenil-tio-metil)-4-szek-butil-szacharint kapunk.

Ezt a vegyületet (3,2 g, 0,0097 mól) 2,3 ml (0,029 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatjuk 20 ml MDC-ben, és így 2,4 g (87 %) 2-(klór-metil)-4-szek-butil-szacharint kapunk.

22C. példa

9,3 ml (0,058 mól) tetrametilén-diaminnak 340 ml tetrahidrofuránban készített oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk • ·

- 56 52 ml, 1,1 m, tetrahidrofuránban készített s-butil-lítium-oldatot (0,057 mól). A kapott oldatot 11,37 g (0,052 mól) 2-propil-N,N-dietil-benzamidnak 75 ml tetrahidrofuránban készített oldatával kezeljük -78 °C hőmérsékleten, majd az oldatot 15 percig keverjük, és 8,3 ml (0,104 mól) etil-jodiddal kezeljük tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 1,5 órán át keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd telített ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá -78 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, dietil-éterrel hígítjuk, először híg sósav-oldattal, majd vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, így 12,91 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfálunk, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/hexán elegyet használva. így 3,23 g (25 %) 2—(3—pentil)—N,N—dietil-benzamidot kapunk sárga olajként.

A 22A példában leírtak szerint a kapott vegyületet (3,05 g, 0,0115 mól) tetrahidrofuránban 10,5 ml (0,126 mól) 1,2 m, tetrahidrofuránban készített s-butil-lítium-oldattal reagáltatjuk 2,1 ml (0,014 mól) tetrametilén-diamin jelenlétében. A kapott lítiumsót először kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-szulfonáttal reagáltatjuk, és így 1,97 g (52 %) 2-(amino-szulfonil)-6-(3-pentil)-Ν,Ν-dietil-benzamidot kapunk halványsárga kristályos anyagként. Olvadáspont: 118-120 °C (lágyuláspont 102 °C). A kapott termékből 1,84 g-ot (0,0056 mól) 22 ml jégecetben visszafolyatás közben forralunk, és ciklizálunk, így 1,28 g (70 %) 4-(3-pentil)-szacharin-dietil-

-ammónium-sót kapunk. Olvadáspont: 107,5-109,5 °C.

A kapott vegyületet (0,0037 mól) 0,74 ml (0,0055 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk 116 mg (0,0004 mól) tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében 45 ml toluolban. így 1,93 g 2-(fenil-tio-metil)-4-(3-pentil)-szacharint kapunk halványsárga olajként. A kapott termékből 1,93 g-ot (0,0037 mól) 0,59 ml (0,0073 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk 37 ml MDC-ben, így 1,2 g 2-(klór-metil)-4-(3-pentil)-szacharint kapunk halványsárga olajként.

22D-22N. példa

A 22A példában leírtak szerint dolgozunk, és a 2-metoxi-Ν,Ν-dietil-benzamid helyett a megfelelő 2-R3-R4-helyettesített Ν,Ν-dietil-benzamidot és az A táblázatban felsorolt 2-(halogén-metil)-4-R3-R4-helyettesített-szacharin-származékot állítjuk elő a megfelelő 2-fenil-tio-metil-szacharin-származékon keresztül. Ahol lehetséges, megadjuk a 2-helyettesítetlen-szacharin-származék, a 2-(fenil-tio-metil)-szacharin-származék és a 2-(klór-metil)-szacharin-származék olvadáspontját, az átkristályosítás oldószerét és a kitermelést. Az intermedier 2-(fenil-tio-metil)-szacharin-származékot a következő lépésben fizikai jellemző meghatározása és tisztítás nélkül használjuk fel.

33 Φ	Ο			rH	Ο	ο
Ο Ν	Η			Λ
rH η	Ο		Ο	•Η	ΟΙ	0*
ϋ Ό	φ			υ	σι	00
1 Ό	rH		co	I	rH	rH
CM r-l	1	33	σι	33	1	|
0	Ο	Ο		Ο	Ο	Ο
	%	Μ	ο	Η	%
•	00	3<		CU	Ο	Φ
Λ	ιη	1	Φ		σι	00
0	rH	•Η	σ»	•Η	rH	rH

r*» σ» σι

4>

Φ

Μ Μβ rH 3 4» c •Η

Μ <0 43 υ <0

Ν <η

ΟΙ -. X ω Ο ο « ·σ ιη*-π X Ο

Φ^.

U ·

I Λ 04 Ο m Ό) rH ε

ιη θ' ιη σι ι

Μ Φ Ρ •Η Μ

00	^1·	φ	φ	ο·
00	φ	ο*	σ»	00

σ»

sr X «η &

CN ΙΟ 04

Ο Φ 04

Ο I Γ*

0				C
				«0
00				X
Γ*				φ
rH				Χ3 1
Ο				1 υ
	η	(0		Λ	φ
r*	ο			Ο
0*	φ			μ
rH	X			Μ

m	Ο	m
S		ο	σι	X
0	X	<η	X	0
			Ο	δ
33		υ	1	δ
Ο			ω	ο

in X X

X

ο

6-CH3O

φ	*	φ		φ	φ	•
Q	Μ	fa	0	X	Η	>0
04	04	ΟΙ	ΟΙ	οι	04	ΟΙ
ΟΙ	ΟΙ	04	οι	οι	04	οι

üo-utc-1 1 b <-+&

K.UUHK L I υ ΓΗ I tH I UCT I

Γ . □-59-

Ό μ-

XftBLEC

Ε E

E E

E

d á u

<—« <*>

ΤΠΤΡ1 P m

23. példa

Az 1. példában leírtak szerint 18,3 g (0,1 mól) szacharint 70 ml 37 %-os formaiinnal reagáltatunk etanolban, és így kapunk 3,58 g (70 %) 2-hidroxi-metil-szacharint, amelyből 25 g-ot (0,117 mól) 63,3 g (0,234 mól) foszfor-tribromiddal reagáltatunk dietil-éterben, és így 29,8 g (92 %) 2-brőm-metil-szacharint kapunk. Olvadáspont: 155-157 °C.

24. példa g (0,0175 mól) 6-nitro-szacharinnak 240 ml etanolban készített oldatához hozzáadunk 4,4 g (0,0175 mól) tallium-etoxidot, és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni 1 órán át, hűtjük mintegy 16 órán át, és a kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk, így 7,6 g (100 %) 6-nitro-szacharin-tallium-sót kapunk. A kapott terméket 50 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és az elegyet 3,07 g (0,0194 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal kezeljük, a kapott elegyet mintegy 63 °C hőmérsékleten melegítjük 5 órán át, szobahőmérsékleten hagyjuk állni mintegy 16 órán át, majd jeges vízbe öntjük. A kapott nyersterméket szűrjük, majd MDC-ben keverjük, és a tallium-só eltávolítására szűrjük. A szűrletből az oldószert eltávolítjuk, és a kapott halványsárga szilárd anyagot meleg etanolban ultrahanggal kezeljük, ismét összegyűjtjük és szárítjuk, így 4,6 g (75 %) 6-nitro-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk. Olvadáspont: 161-163 °C. A kapott vegyületet szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben a 17. példában leírtak szerint, és így 3,7 g 2-(klór-metil)-6-nitro-szacharint kapunk.

»4 · «

- 61 25Α. példa

49,8 g (0,199 mól) 2-hidroxi-5-(l,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoesavnak 200 ml metanolban készített oldatát 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd cseppenként mintegy 80 g kénsav-oldattal kezeljük olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy visszafolyatás közben follyon. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk további 11 órán át, majd lehűtjük és megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így 48,6 g (92 %) metil-2-hidroxi-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kapunk.

A kapott vegyületet feloldjuk 250 ml dimetil-formamidban, majd először 40,4 g (0,36 mól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal, majd 3,4 g (0,27 mól) dimetil-tiokarbamoil-kloriddal és 100 ml dimetil-formamiddal kezeljük. A kapott reakcióelegyet 45 °C hőmérsékleten melegítjük mintegy 8 órán át, lehűtjük, jég/víz és tömény sósav-oldat elegyébe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot híg sósav-oldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. így 48,2 g (76 %) metil-2-(Ν,Ν-dimetil-tiokarbamil-oxi)-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kapunk, amelyet 15 órán át 220 °C hőmérsékleten melegítünk, majd lehűtünk, feloldunk toluolban és szilicium-dioxidon kromatografálunk, eluálószerként 1:9 arányú etil-acetát/toluol elegyet alkalmazva. így 3,6 g (14 %) metil-2- (Ν,Ν-dimetil-karbamil-tio)-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)62

-benzoátot kapunk.

A kapott vegyületnek (0,025 mól) 40 ml MDC-ben készített oldatát keverés közben 80 ml jégecettel, majd 16 ml vízzel kezeljük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre, és klórgázt buborékoltatunk át a reakcióelegyen mintegy 5 percig, miközben hőmérsékletét 5 és 24 °C között tartjuk. A kapott reakcióelegyet további 30 percig keverjük, vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot jeges vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és a terméket az egyesített szerves extraktumból izoláljuk. így 6,8 g (78 %) metil-2-(klór-szulfonil)-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kapunk.

A kapott terméket (9,0 g, 0,026 mól) feloldjuk tetrahidrofuránban, és jégfürdőn való hűtés közben hozzáadjuk 100 ml tömény ammónium-hidroxid-oldathoz. A kapott reakcióelegyet mintegy 16 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a bepárolt oldatot tömény sósav-oldattal pH = 3 értékre megsavanyítjuk. Az így kapott reakcióelegyet több órán át keverjük, majd a kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 9,0 g 5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kapunk. Olvadáspont: 213-215 ’C.

A 17. példában leírtak szerint 9,0 g (0,30 mól) kapott terméket tallium-etoxiddal reagáltatunk etanolban, és a kapott talliumsót 3,33 g (0,021 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltat juk dimetil-formamidban, így 5,76 g (66 %) 2-(fenil-tio-metil)-5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kapunk. 3,3 g (0,007 mól) így kapott vegyületet 0,944 g szulfuril-kloriddal kezelünk MDC-ben, így 1 g (41 %) 2-(klór-metil)-5-(l,l,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kapunk.

25B. példa

A 25A. példában leírtak szerint 1,55 g (0,086 mól) etil-2hidroxi-6-metil-benzoátot 15,9 g (0,129 mól) N,N-dimetil-klór-tiokarbamáttal reagáltatunk 19,3 g (0,172 mól) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán jelenlétében dimetil-formamidban, és így

22,1 g (96 %) etil-2-(Ν,Ν-dimetil-tiokarbamil-oxi)-6-metil-benzoátot kapunk, amelyet 220 ’C hőmérsékleten melegítünk 10 órán át. A kapott terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk MDC-ben, így kapjuk vörösbarna olajként az etil-2-(N,N-d imet i1-karbami1-tio)-6-met il-benzoátot.

A kapott vegyületnek (22,6 g, 0,0844 mól) 170 ml MDC-ben készített oldatát 340 ml jégecettel és 68 ml vízzel kezeljük jég/aceton fürdőn való hűtés közben, majd a reakcióelegyen 1015 percen át klórgázt buborékoltatunk keresztül. A reakcióedényt vákuum alá helyezzük, így a feleslegben lévő klórgázt és MDC-t eltávolítjuk, majd a kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és megosztjuk MDC és víz között. A szerves fázist szárítjuk, szárazra pároljuk, így 19 g etil-2-(klór-szulfonil)-6-metilbenzoátot kapunk, amelyből 5 g-ot (0,019 mól) tömény ammónium-hidroxid-oldattal reagáltatunk tetrahidrofuránban, így 6,1 g (67 %) 4-metil-szacharint kapunk.

A 17. példában leírtak szerint a kapott terméket (10,1 g, 0,0512 mól) talliumsóvá alaktjuk 12,8 g (0,0512 mól) tallium-etoxiddal etanolban történő reagáltatás útján, majd a talliumsót 6,7 g (0,0427 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk dimetil-formamidban, és így 6,85 g (50 %) 2-(fenil-tio-metil)-4-metil-szacharint kapunk.

A kapott vegyületet (6,7 g, 0,021 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben, így 4,9 g (95 %) 2-(klór-metil)-4-metil-szacharint kapunk.

26Ά. példa g (0,36 mól) 3,3-ditio-bisz-propionsavnak, 102 ml tionil-kloridnak és katalitikus mennyiségű piridinnek az elegyét mintegy 24 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot MDC-vel kezeljük és ismét szárazra pároljuk, így a visszamaradó tionil-kloridot és piridint eltávolítjuk, így kapunk 87 g (98 %) megfelelő bisz-savkloridot, amelyből 44,8 g-ot (0,18 mól) feloldunk tetrahidrofuránban, és hozzácsepegtetünk 77,16 g (0,72 mól) benzil-aminnak tetrahidrofuránban készített oldatához. A reakcióelegyet 2 órán át 40-45 ’C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük és a kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 59 g (84 %) 3,3-ditio-biszpropionsav-N,N'-dibenzil-karboxamidot kapunk. Olvadáspont: 162-165 ’C.

7,0 g (0,018 mól) előzőek szerint kapott vegyületet 10,25 g (0,076 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így kapjuk a 2-benzil-2H-izotiazol-3-on és 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on elegyét, amelyeket MDC-ben ultrahangos kezeléssel elválasztunk egymástól (az MDC nagyrészt az elsőként említett vegyületet szolubilizálja). Az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük és szilikagélen MDC-vel kromatografáljuk. így kapjuk az 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont. Olvadáspont: 5865 °C.

Az előzőek szerint kapott 10 g (0,044 mól) vegyületnek MDC-ben készített oldatát lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és az oldatot 7,6 g (0,044 mól) 3-klór-perbenzoesawal kezeljük, majd a reakcióelegyet 10 percig keverjük, ezután második 7,6 g mennyiségű perbenzoesavval kezeljük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, a szűrőt MDC-vel mossuk és a szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyagot MDC-ben szilikagélen kromatografáljuk, a terméket pedig 50:50 arányú hexán/MDC eleggyel eluáljuk, így kapunk 7,15 g (46 %) 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxidot.

A kapott oxid 1,1 g-ját (0,0045 mól) feloldjuk 8 ml benzolban, és az oldatot 0,55 g (0,0051 mól) 2-metoxi-furánnal kezeljük, és a reakcióelegyet nyomás alatti edényben 70 ^qC hőmérsékleten melegítjük 1,5 órán át, majd lehűtjük, és a szilárd anyagot összegyűjtjük, benzollal mossuk és szárítjuk, így kapjuk a 2-benzil-7-hidroxi-4-(metoxi-benzizotiazol)-3-on-l-oxidot, olvadáspont: 235-237 °C.

A kapott terméknek (1,85 g, 0,006 mól), 2,48 g (0,018 mól) kálium-karbonátnak és 1,70 g (0,012 mól) metil-jodidnak acetonban készített elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 1,70 g (89 %) 2-benzil-4,7-dimetoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk, amelyből 1,13 g-ot (0,0035 mól) 1,2 g (0,007 mól) 3-klór-perbenzoesawal oxidálunk MDC-ben a már leírt eljárás szerint, és így kapunk 1,03 g (88 %) 2-benzil-4,7-dimetoxi-szacharint.

2,07 g (0,0062 mól) így kapott terméknek, 1,37 g (0,02 mól) ammónium-formiátnak és 1,5 g 10 %-os, csontszénre felvitt palládium katalizátornak 80 ml metanolban készített elegyét visszafolyatás közben forraljuk 1 órán át, majd lehűtjük és szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk, így 0,92 g (57 %)

4,7-dimetoxi-szacharin-ammónium-sót kapunk.

1,11 g (0,0042 mól) ammónium-sót feloldunk dimetil-formamidban, és hozzáadunk 0,67 g (0,0042 mól) klór-metil-fenil-szulfidőt, és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 0,50 g (33 %) 2-(fenil-tio-metil)-4,7-dimetoxi-szacharint kapunk.

A kapott vegyületet (0,5 g, 0,0013 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben a 17. példában leírtak szerint, és így kapunk 0,22 g (58 %) 2-(klór-metil)-4,7-dimetoxi-szacharint.

26B és 26C. példa

A 26A. példában leírtak szerint állítunk elő további 2-(klór-metil)-szacharin-származékokat a következők szerint.

26B. példa

5,8 g (0,024 mól) 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont 3,76 g (0,0335 mól) 2-etoxi-furánnal reagáltatunk, így 3,05 g (40 %)

2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk,

- 67 amelyből 5,7 g-ot 3,6 g (0,0197 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etilbromiddal reagáltatunk 4,95 g (0,0358 mól) kálium-karbonát jelenlétében 125 ml metil-etil-ketonban és 25 ml dimetilformamidban, így 7,0 g (93 %) 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk, amelyet a már leírtak szerint oxidálunk 3-klór-perbenzoesawal MDC-ben, és így kapjuk a 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint. A kapott vegyület 6,6 g-ját (0,015 mól) 3,34 g (0,053 mól) ammónium-formiáttal debenzilezzük 6,4 g 10 %-os, csontszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében, metanolban, és így kapjuk a 4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharin-ammónium-sót, amelyet 2,38 g (0,015 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk 100 ml dimetil-formamidban, és így kapunk 1,46 g (21 %) 2-(fenil-tio-metil)-

4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint, olvadáspont: 73-75 °C (izopropanolból). A kapott vegyület 1,4 g-ját (0,0029 mól) 0,4 g (0,0029 mól) szulfuril-kloriddal kezeljük MDC-ben, és így 1,16 g (100 %) 2-(klór-metil)-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk.

26C. példa

3,03 g (0,01 mól) 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot (26A. példa) 2,01 g (0,011 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-bromiddal reagáltatunk metil-etil-ketonban 2 g (0,015 mól) kálium-karbonát jelenlétében, és így 2,58 g (64 %) 2-benzil-4-metoxi-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk, amelyet 1,1 g (0,0063 mól) 3-klór-perbenzoesawal oxidálunk MDC-ben, így kapjuk a 2-benzil-468

-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint. 0,25 g (0,0006 mól) így kapott terméket 0,13 g (0,0021 mól) ammónium-formiáttal debenzilezünk metanolban 0,25 g 10 %-os, csontszénre felvitt palládium jelenlétében, és így kapunk 0,21 g (100 %) 4metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint. 1,4 g (0,004 mól) ammóniumsót 0,63 g (0,004 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk dimetil-formamidban, és így kapjuk a 2-(fenil-tio-metil)-4-metoxi-7-[-2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint, amelyet szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így kapunk 0,53 g (35 %) 2-(klór-metil)-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint.

27. példa

1,89 g (0,011 mól) dietil-amino-kén-trifluoridnak (DAST) ml MDC-ben készített oldatát hozzáadjuk 2,13 g (0,01 mól) 2-hidroxi-metil-szacharinnak 25 ml MDC-ben készített szuszpenziójához, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -78 °C-on tartjuk.

A kapott reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd a hőmérsékletét lassan hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, így 2,2 g terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, így 1,6 g (74 %) 2-fluor-metil-szacharint kapunk. Olvadáspont: 96-98 °C.

28A. Példa θ/5 9 (0,0025 mól) 4-metil-szacharinnak THF-ben készített, szárazjég/aceton fürdőben -78 °C-ra hűtött oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 5,2 ml, 1,3 m tetrahidrofuránban készített s-butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet további órán át keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd 0,16 ml (0,025 mól) metil-jodiddal kezeljük 1,5 órán át. A kapott reakcióelegyet 1 óra és 45 percen át keverjük, 25 ml 1 n sósav-oldattal elegyítjük, és a kapott reakcióelegyet meglúgosítjuk, a vizes reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, majd megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 10 %os nátrium-tioszulfát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, az így kapott termék PMR spektruma alapján 74 % 4-etil-szacharint és 21 % 4,7-dimetil-szacharint tartalmaz.

A 17. példában leírtak szerint a kapott nyersterméket (0,47 g, 0,022 mól) 0,24 ml (0,0028 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk toluolban tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében, és a kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként MDC-t használva, és 5 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 420 ml eluátumot elöntjük. A következő 20 frakciót bepároljuk, így 0,07 g terméket kapunk, amely túlnyomórészt 4,7-dimetil-szacharin, és ezt eldobjuk. A következő 25 frakcióból 0,37 g 2-(fenil-tio-metil)-4-etil-szacharint kapunk, amelyet szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, így kapunk 0,19 g (66 %) 2-(klór-metil)-4-etil-szacharint.

28B. példa

A 28A példában leírtak szerint reagáltatunk 10 g (0,051 adagolt bázisos katalizátort, azaz kálium-karbonátot, trietil-amint (TEA), etil-diizopropil-amint (EDIPA) illetve nátrium-metoxidot, ezeket a táblázatban X/bázis fejléc alatt soroljuk fel. A reakcióban alkalmazott oldószert (DMF, THF, MDC, MEK vagy aceton) az Oldószer oszlopban adjuk meg. Az olvadáspontokat és az átkristályosításhoz használt oldószert az Op/oldószer oszlopban soroljuk fel. A B táblázatban és a többi táblázatokban az jelentésében szereplő különböző heterociklusos csoportok jelölésére a következő rövidítéseket használjuk:

tét.	tetrazolil
triaz.	triazolil
Mór.	morfolinil
thiadiaz.	tiadiazol
imidaz.	imidazolil
benzthiaz.	benzotiazolil
benzoxaz.	benzoxazolil

mól) 4-metil-szacharint 80 ml (0,10 mól) 1,18 m, tetrahidrofuránban készített s-butil-lítium-oldattal, és a kapott reakcióelegyet 4,5 ml (0,050 mól) etil-jodidoddal kezeljük, így kapunk 10,15 g (89 %) 4-propil-szacharint, amelyet 5,32 ml (0,056 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében. így kapjuk 65 %-os kitermeléssel olajként a 2-(fenil-tio-metil)-4-propil-szacharint, amelyből

1,8 g-ot (0,0052 mól) 1,25 ml (0,016 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, és így 0,94 g (66 %) 2-(klór-metil)-4-propil-szacharint kapunk.

29. példa

A 28A példa szerinti kromatográfiás elválasztás korai frakcióiból származó anyagból 0,07 g mintát 0,05 ml szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben, és a kapott terméket ciklohexán/etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 20 mg (51 %)

2-(klór-metil)-4,7-dimetil-szacharint kapunk.

Olvadáspont: 107-108 °C.

30Ά-30ΒΚ példa

A 4. példában leírtak szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy a 2-(klór-metil)-4-klór-szacharin és a nátrium-1-fenil-tetrazol-só helyett mólekvivalensnyi mennyiségű megfelelő 2-(halogén-metil)-4-R₃-R₄-helyettesített-szacharint és megfelelő L_nRj csoportot használunk, és állítjuk elő a következő B táblázatban felsorolt vegyületeket. A táblázatban megadjuk a felhasznált 2-(halogén-metil)-szacharin-származék halogénatomját, a reakció katalizálásához használt bázist, azaz az ^Ln^Rl reakciópartner nátrium- vagy tallium-sőját, vagy az

Példa R1/R2 R3/R4 n/L X/Bázis Oldószer Op./oldószer Kitermelés

	Q.
		O
		tn
		0
0		c
		•r-l
1	X	c
00	O	A
V©	fi	x> co
	x:

-Η (Λ

«Λ

LL

Ε-

CO

CQ tn

co

CO

co

X** o

ha m

K2CO3 EtOH-CH₃CN

O V	s	•H £.
s t	X	‘•5 E X
VJ	cn	•c
	=5>	•^1 Cl.
	u	Cl

u.

B táblásat (folytatás)

<0 'Φ r—1 0) ε M 0) +4 ffl	vn
ff
Φ
N
n o 0 rH	«	3
0	cn	(N
•	<3	O »—<
δ*

Φ M

N «β

ffl c

•«r « co

CH

CQ

I

c V
CN	«Η
tó	4-3
	o
rH tó	?.£* «H C V °
	v© 73

« « •ο ε ffl «8 MD N & u

Φ

O cn

u CQ

</} co iá

X

o cn

n
X
u
u ©	© .A X
	vn 1
4	n
	X
rM	u

cn

7-CH₃(OCH₂CH₂)₂O S »·*-só

• ·

Példa R1/R2 R3/R4 n/L X/Bázis Oldószer Op./oldószer Kitermelés száma ^4

I e-M iá

—· co o

co

s	X	Q	D*
0	0	ó	O
			<*>

υ w

I •n

- 75 B táblázat, (folytatás)

<n

z O U §8 ® S u	m	US Λ
•6 E	A	v <
	cn*^	o
00 S m	cn ^4	ϋ

	o	o	O
E1	E	E	E	£ E
u		u	9 r>	u

l

E

CM X r-1 α	1	s	Ο		4)
•ó ci.	1 Φ—4 ó K δ	υ £ U I	Έ £ Ε 1	Ά ν ν’) ε
	5	ΐ 1 •η	tn 4	Ε ο U	0 Ο I

<β <4 Ό έ •Η «φ N A <0 t£ (72

O cn

tn

* ·· ·· ♦ · • ·

Példa R1/R2 R3/R4 n/I· X/Bázis Oldóezer Op./oldószer Kitermelés

Γ	Ch cn				CM m
o £ Él T Λ	pH		σ> m		c ©Jx £ -c	\O
	«Α aÁ	X 0	0	X 0	Q\ J— ó O	1
22 fí	cn	Ö.	in	a	§8 β
X
0
cn	&		&		n	>
O	ö		Q		Q	Q
0
Λί			1
CQ O	u		u		u 1	CQ
Z		IU f-		(u E-
-H co		GO	0	1	co	44

EtOH

•c	X	c • «»	ό b£
a.		ex	O.
cn	ω	cA	•λΖ
V »4	w •A	ír	1 un

		<
>-	N	<
0	0	ö
cn	cn	cn

<η Ό)

ΊΊ

ra	Ο	η
ra	cn	m

Φ +>

Tjen	Q	o ra 00 I	ra u X u 1 Q	o oi 1	X
»Ή 1	<	o	<	o	o
ra	o	o	o	S	ífc
ra FM	a	oo		wM rH	cu 1

ζ υ

υ

ζ

«

« χ ΰ r·

CM	X o 1c	3			£	1 τζ <n
A rH		*<* v> i	Ή ΪΕ 4 * <n	•ή X ra X, Ό u	«Ί o	Ά n	1 *T4 tn λ t X tf	1 ra « ω X
		ra	•4	1	Ί-	>·✓	i	1 «η
«J	<d	Q		w	α,		o	X
Ό	J	<C		<	<		<	<
r-4 XD Λ	VO N (0	o ra		O ra	o ra		o ra	ο ra

• »

Példa ^r1/^r2 R3/R4 n/L X/B&zis Oldószer Op./oldószer Kitermelés

							z
o				o		q	u
s		oí		V		*4	X
							u
ό	X	ó	X	ó	X	ó	X
$	S	00 Γ-	O	ö V	s	oi o	o m	l 1 CM

w

		Ό
ό	__ v>	— w	•M
Q |	u 1	u 1	u
4	te	w
Z	Z	z

co r- co

X		X
z—s cn I	X	9. S *T-< X x	£ o 1
U		o	e

uS

I

«-»		eJ	w	tn
«9 X »n	ι «5 Ό X 29 Ί*	2 •9 X <n	2 1 - ιη I 1	«•4 S.Z 1 CM 1	3 =	v\ t
	X o	X \0	x \0	cn X	1	X
u	U .2	u 1	u	u	•M	u
1	4 *	1	1 IT)	4	1
	»		u	s		z
<	<	<	<	<		<
o	o	o	O	o		o
cn	tn	tn	tn	tn		tn

Példa R1/R2 R3/R4 n/L X/Bázis Oldószer Op./oldószer Kitermelés

Ím A	n
X	X	N	s
u n X X	0 4·	rt Ό Ε X	8 0
u	V)	’T	z
0 X Q>	% r s	<0	3

σ	t*	V)
<	<	<
o	0	©
co	co	co

- 80 Példa ^ri/^r2 ^r3/^r4 n/L X/Bázis Oldószer Op./oldószer Kitermelés száma

m $

in σί m •n vi n

I •n n

t o

M5 Tt

X

X

V)

(Λ

X
X	X	£ <s
u		U

X

0 .A ®	0 .á E	CM X O X	X 8	X	CM X 8
<n	<n	u	u		u
	>h	z	z		z
£	£	CM O +* J*í <D	0		w
u	υ	S 3	S	υ	S
1 •M	1	A	1	1 <n	t
H		>	&		X
<	<	<	<
O	0	0	0		0
fO	m	tn	m		<n

		•n		R	So
o		o		o	o
vi		VO		S	rí
Ό		04		Γ	Γ	8
	Z	04			*—4	z
o 2	u tn X O	q 'T n 04	Q á ffl	ó vi Γ	ó o Γ	WH 1 vn 00 ^-4	u tn X U

ί i

Χβ	<n •H N	— &	u	1		•Ó	Ut
4> 4	vd CQ	O 1	CQ	O	Ü	3 « t	CQ
u	X	« z				H
H

^4 v«x	/*s
1 <S	É s
CM	•6
X	g
z 1 <n
,4

a? 3 a	w <A 3C 1	04	8 =
04	Ή *T*	04
Ü	$	o	β
vó	u	z	c
04*	1 fM	vó

Λ Μ •Ö S rH Md mi n to

cn

CQ	υ	Q
CQ	CQ	CQ
O	o	o
m	cn	cn

B táblázat (folytatás) <ο

N «a « x

Ut	Ό	u ό CQ ω			O
m	K |	co	<	m	u	u	<
	1 P	1 tz		w H		C4		w F

oo ο I

K <0 X

X XX

C4 A>	x X
O	8
Z	c
M3	£

ε •H

X

X

a n

O O.

<D

O m o m

X

- 83 • · ·· «· · · · · « · · ♦ e · · · ··* ·· ··· «e ·· « · · « » ·*·· ····

Példa R1/R2 R3/R4 n/L X/Bázis Oldószer Op./oldószer Kitermelés

o

L.	O		fi
CQ	U	u	1
			W
			Z
	CO	^4	co

u o

•m G § X	a
•A x
E	Ό
• w	%
ex	u
Cl	1H

« o tn • ·· ·· «* • < ♦ · · · · ····.* • · · ·

- 84 31A-31C. példa

A 17. példában leírtak szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy a szacharin és a metil-2-klór-2-fenil-tio-acetát helyett mólekvivalensnyi megfelelő 4-R3-R4-helyettesített szacharin-származékot és megfelelő CI-CHR2-S-R1 általános képletű csoportot használunk, és állítjuk így elő a C táblázatban felsorolt vegyületeket; az (I) általános képletben n értéke minden esetben 1 és L jelentése -S-. Minden esetben a szacharin-származék talliumsóját használjuk, és a reakciókat dimetil-formamidban folytatjuk le.

• « .

- 85 Példa R1/R2 R3/R4 Op./oldószer Kitermelés

Ox r~

Λ K

Ό

< 05

ΓΛ <*1 υ

^4

- 86 32Α. példa

0,28 g (0,00067 mól) 2-(2,6-diklór-fenil-tio-metil)-szacharinnak 5 ml MDC-ben készített oldatát mintegy 0,3 g (0,0017 mól) 3-klór-perbenzoesawal kezeljük keverés közben, és a reakcióelegyet mintegy 16 órán át keverjük, majd vizes 10 %os nátrium-hidrogén-szulf it-oldattal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet MDC-vel hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist egymás után vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk 10:1 arányú MDC/dietil-éter elegyével. így 0,1 g (10 %) 2-(2,6diklór-fenil-szulfonil-metil)-szacharint kapunk, olvadáspont: 201,0-203,0 °C.

32B. példa

A 32A. példában leírtak szerint dolgozunk, és 0,75 g (0,0023 mól) 2-(2-pirimidinil-szulfinil-metil)-szacharint oxidálunk 0,4 g (0,0023 mól) 3-klór-perbenzoesawal 50 ml MDCben, majd a kapott terméket 75:25 arányú acetonitril/etanol elegyéből átkristályositjuk, így kapjuk a 2-(2-pirimidinil-szulfonil-metil)-szacharint. Olvadáspont: 225-227 °C.

33Ά. példa

0,345 g (0,001 mól) 2-(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-szacharinnak és 0,46 ml (0,003 mól) dietil-aminnak 2 ml dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk 0,37 g (0,002 mól) 4-(2-klór-etil)-morfolin-hidrokloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük mintegy 24 órán át, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárazra pároljuk, így sárga olajat kapunk, amelyet felveszünk kloroformban és szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,225 g (49 %) 2-[5-2-(4-morfolinil)-etil-tio-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil]-szacharint kapunk, olvadáspont: 129-131 °C.

33B. példa

A 33A példában leírtak szerint dolgozunk, és 1,72 g (0,005 mól) 2-(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-szacharint reagáltatunk 1,44 g (0,01 mól) 2-dimetil-amino-etil-klorid-hidrokloriddal 10 ml dimetil-formamidban 1,72 g (0,017 mól) trietil-amin jelenlétében, és így 1,2 g (58 %) 2-{5-[2-(N,N-dimetil-amino-etil-tio]-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil}-szacharint kapunk. Olvadáspont: 90,5-91,5 °C (etil-acetátból).

33C. példa

A 33a példában leírtak szerint dolgozunk, és reagáltatunk 0,69 g (0,002 mól) 2-(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-szacharint 0,74 g (0,004 mól) 1-(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloriddal 4 ml dimetil-formamidban 0,4 g trietil-amin jelenlétében, és így kapunk 0,55 g (60 %) 2-(5-(2(1-piperidinil)-etil-tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil}-szacharint, olvadáspont: 100,0-101,0 ’C (etil-acetátból).

33D. példa

A 33A. példában leírtak szerint dolgozunk, és reagáltatunk

2-(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-szacharint 2-klór-etil-dietil-amin-hidrokloriddal dimetil-formamidban trietil-amin jelenlétében, és így kapjuk a 2-{5-[2-(dietil88

-amino)-etil-tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil}-szacharint, olvadáspont: 93,0-94,5 °C (ciklohexán/etil-acetát elegyéből).

33E. példa

A 33A. példában leírtak szerint dolgozunk, és reagáltatunk 1,72 g (0,005 mól) 2-(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-szacharint 1,84 g (0,01 mól) 1-(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloriddal 10 ml dimetil-formamidban 2,4 ml trietil-amin jelenlétében, és így kapunk 1,08 g (47 %) 2-{5-(2-(l-piperidi~ nil) -etil-tio]-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolin-3-il-metil}-szacharint, olvadáspont: 89,0-92,0 °C, amelyben az 1,3,4tiadiazol-2-il-tio-metil-csoport a reakció során átrendeződött.

34. példa

0,44 g (0,0013 mól) 2-(1-(2-hidroxi-etil)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil]-szacharinnak 10 ml acetonban készített oldatához hozzáadunk híg kénsav-oldatből és nátrium-dikromát-dihidrátból készített krómsavat (Jones-reagens), miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 ’C-on tartjuk, míg állandó narancsbarnás színű marad az oldat. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd mintegy 6 órán át szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként 5-15 %-os metanol/MDC elegyet használva, így 0,29 g (63 %) 2-(1-(2-karboxi-metil)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil]-szacharint kapunk, olvadáspont: 173-175 ’C.

A Μ

35. példa ¹ 9 (0,0026 mól) 2-[l-(3-amino-fenil)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil]-szacharinnak és 0,26 g (0,0026 mól) borostyánkősavanhidridnek 50 ml dioxánban készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét visszafolyatás közben forraljuk és hozzáadunk néhány óra alatt további kis mennyiségű borostyánkősavanhidridet, míg a vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján a reakcióelegyben kiindulási vegyület már nincs jelen. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, híg sósav-oldat és jeges víz elegyébe öntjük, a kiváló szilárd anyagot elválasztjuk, szárítjuk és 50:50 arányú etanol/acetonitril elegyből átkristályositjuk, így 0,5 g (39 %)

2-[1-(3-szukcinoil-amino-fenil)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil]-szacharint kapunk, olvadáspont: 197-199 °C.

36. példa

5-Nitro-2-(1-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint (lg, 0,0024 mól) 3 spatula Raney-nikkel (felhasználás előtt tetrahidrofuránnal mossuk) felett redukálunk 150 ml tetrahidrofuránban, 50 psi hidrogéngáz nyomáson. Amikor a redukció befejeződik (mintegy 5 óra), a reakcióelegyet szűrjük, a szűrőbetétet tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk, így halványsárga zavaros olaj marad vissza, amelyet felveszünk forró etanolban és szűrünk. Hűtés során termék válik ki, amelyet összegyűjtünk, így 0,4 g (43 %) 5-amino-2-(1-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint kapunk sárga kristályos anyagként.

37. példa

0,4 g 5-amino-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharinnak 25 ml acetonitrilben készített szuszpenzióját 0,08 g (0,001 mól) acetil-kloriddal kezeljük, majd a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, további csepp acetil-kloriddal kezeljük, és 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapottt reakcióelegyet szárazra pároljuk, így fehér habot kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfálunk 95:5 arányú MDC/etil-acetát eleggyel, így 200 mg (43 %) 5-(acetil-amino)-2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-szacharint kapunk.

38. példa g (0,025 mól) 1-fenil-5-merkapto-tetrazol-nátrium-sónak ml metil-etil-ketonban készített oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük 3-klór-l-jód-propánnak 300 ml MEK-ben készített meleg oldatához. A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten keverjük 6 órán át, szobahőmérsékleten hagyjuk állni mintegy 2 napig, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk MDC-ben, az oldatot vízzel mossuk és a vizes mosófolyadékot MDC-vel visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk, így sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfálunk, eluálószerként MDC-t használva. így 3,6 g (57 %) l-fenil-5-(3-klór-propil-tio)-ΙΗ-tetrazolt kapunk halványsárga olajként. (Egy másik eljárásban ugyanezt a vegyületet kapjuk fehér kristályos szilárd anyagként, olvadáspont: 33-34 °C.)

A kapott terméket (3,5 g, 0,014 mól) feloldjuk 100 ml MEK ben, hozzáadunk 1,7 g (0,014 mól) tiofenol-nátrium-sót és a reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten keverjük 3 órán át, kálium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és a kapott reakcióelegyet MDC-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk, így halványsárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk MDC-vel, így 3,85 g (86 %) l-fenil-5-[3-(fenil-tio)-propil-tio]-ΙΗ-tetrazolt kapunk. (Egy másik eljárásban fehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 57-59 °C.)

A 3,8 g (0,012 mól) előzőek szerint kapott terméknek 100 ml széntetrakloridban készített oldatát 1,5 g (0,012 mól) N-klór-szukcinimiddel kezeljük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni 1 órán át, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk, így 4,3 g l-fenil-5-[3-klór-3-(fenil-tio)-propil-tio]-ΙΗ-tetrazolt kapunk.

A kapott terméket (0,012 mól) és 4,58 g (0,12 mól) szacharin-tallium-sót feloldunk 75 ml dimetil-formamidban, és az oldatot 50 °C hőmérsékleten melegítjük 3 órán át, szobahőmérsékleten hagyjuk állni két órán át, szűrjük, és a szűrőbetétet dimetil-formamiddal mossuk. Az egyesített szűrletet vízbe öntjük, az elegyet MDC-vel extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, szárazra pároljuk, így halványsárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk MDC-vel, így 2,45 g (41 %) 2-[1-fenil-tio-3-(1-fenil-lHtetrazol-5-il-tio)-propil]-szacharint kapunk.

A kapott terméket (1 g, 0,002 mól) feloldjuk MDC-ben, és

0,34 g (0,002 mól) 3-klór-perbenzoesawal oxidáljuk a 32A.

példában leírtak szerint. így 0,8 g (76 %) 2-[l-fenil-szulfinil-3-(l-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio)-propil]-szacharint kapunk.

Az előzőek szerint kapott terméket (1,6 g, 0,003 mól) 130 ml dietilén-glikol-dimetil-éterben melegítjük 120 °C hőmérsékleten 45 percig, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, szárítjuk és feloldjuk MDC-ben, majd a kapott oldatot szilikagélen MDC-vel kromatografáljuk. így 1,2 g transz-2-[3-(1-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio)-1-propenil]-szacharint kapunk. Olvadáspont: 191-193 °C.

39. példa

További, az (I) általános képletü vegyületek előállításánál használható (II) általános képletü 2-helyettesítetlen-szacharin-származékokat állíthatunk elő a következők szerint:

3-(Trifluor-metil)-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatunk, a kapott 3-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot dietil-aminnal reagáltatjuk, és így a 3-(trifluor-metil)-N,N-dietil-benzamidot kapjuk. A 22A. példában leírtak szerint ezt a vegyületet s-butil-lítiummal reagáltatjuk, és a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-szulfonáttal reagáltatjuk, és így kapjuk a 3-(trifluor-metil)-2-(amino-szulfonil)-N,N-dietil-benzamidot, amely jégecetben melegítés hatására a 7-(trifluor-metil)-szacharinná alakul.

Ugyancsak reagáItathatunk 4-ciklohexil-benzoesavat tionil-kloriddal és így 4-ciklohexil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietil-aminnal reagáltatva a 4-ciklohexil-N,N-dietil-benzamidot kapjuk. A 22A. példában leírtak szerint ezt a vegyületet s-butil-lítiummal és a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxil-amin-szulfonáttal reagáltatva kapjuk a 4-ciklohexil-2-(amino-szulfonil)-Ν,Ν-dietil-benzamidot, amely jégecetben melegítés hatására 6-ciklohexil-szacharinná alakul.

6-amino-szacharint metánszulfonil-kloriddal, majd trifluor-metil-szulfonil-kloriddal MDC-ben piridin jelenlétében reagáltatva kapjuk a 6-metil-szulfonil-amino-szacharint, illetve a 6-(trifluor-metil)-szulfonil-amino-szacharint.

A 6-amino-szacharin-származékoknak salétromsavval savas közegben történő diazotálása és a kapott diazóniumsónak réz(II)-cianid vagy réz(II)-klorid és kén-dioxid vagy réz(II)-klorid és metil-merkaptán-alkálifém-só vagy trifluor-metil-merkaptán jelenlétében történő elbontásával kapjuk a 6-ciano-szacharint, a 6-klór-szulfonil-szacharint, a 6-metil-tio-szacharint, illetve a 6-(trifluor-metil)-tio-szacharint. A 6-klór-szulfonil-szacharinnak ammóniával vagy metán-szulfonil-amiddal in situ történő reagáltatása eredményekképpen a 6-amino-szulfonil-szacharint illetve a 6-metán-szulfonil-amino-szulfonil-szacharint kapjuk. A 6-metil-tio-szacharinnak és a

6-(trifluor-metil)-tio-szacharinnak 2 mólekvivalensnyi 3-klór-perbenzoesawal történő oxidálása során kapjuk a 6-metil-szulfonil-szacharint illetve a 6-(trifluor-metil)-szulfonilszacharint.

A 6-ciano-szacharinnak melegítés közben vizes nátrium-hidroxid-oldattal történő hidrolizálása során a szacharin 694

-karbonsavat kapjuk. A 6-ciano-szacharinnak melegítés közben katalitikus mennyiségű etanolos kénsav-oldattal történő reagáltatásával kapjuk az etil-szacharin-6-karboxilátot, amelyet lítium-bór-hidriddel redukálunk, és így kapjuk a 6-hidroxi-metil-szacharint. Ezt a vegyületet piridin/króm-trioxid (2:1) komplexszel (Collins-reagens) oxidáljuk MDC-ben, és így kapjuk a 6-formil-szacharint, amelyet ammóniával és nátrium-ciano-bór-hidriddel reduktív aminálunk, és így kapjuk a

6-amino-metil-szacharint.

Az előzőek szerint előállított 2-helyettesítetlen szacharin-származékoknak klór-metil-fenil-szulfiddal kálium-terc-butoxid és tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében lefolytatott reakciójával, majd a kapott 2-(fenil-tio-metil)-szacharinnak szulfuril-kloriddal MDC-ben történő reagáltatásával kapjuk a D táblázatban felsorolt (I) általános képletű R4-2-helyettesitétlen szacharin-származékokat, a képletben m és n értéke 0, Rj jelentése klóratom, R2 és R3 jelentése hidrogénatom.

D táblázat

Példa	r4
száma
39A	7-CF3
39B	6-ciklohexil
39C	6-CH3SO2NH
39D	6-CF3SO2NH
39E	6-CN
39F	6-NH2SO2

D táblázat (folytatás)

Példa	r4
száma
39G	6-CH3SO2NHSO2
39H	6-CH3SO2
391	6—CF3SO2
39J	6-HOOC
39K	6-HOCH2
39L	6-OHC
39M	6-NH2CH2

40. példa

A 4. példában leírtak szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy a 2-(klór-metil)-4-klór-szacharin és a nátrium-1-fenil-tetrazol-só helyett mól ekvivalensnyi mennyiségű, a D táblázatban felsorolt megfelelő 2-(klór-metil)-R₄-szacharin-származékot és megfelelő L_nRi csoportot használunk, és állítjuk így elő az E táblázatban felsorolt vegyületeket, a képletben R3 jelentése minden esetben hidrogénatom.

E táblázat

Példa	n	L	*1	r4
száma
40A.	1	S	l-C6H5-5-tet.	7-CF3
40B.	1	S	l-C6H5-2-(1,3,4-triaz.)	6-ciklohexil

R₄

B táblázat (folytatás)

Példa n L száma ^R1

40C. 1 S

1-(4-mór.CH₂CH₂)-5-tet.

6-CH₃SO₂NH

40D. 1 S

3-(piridil)-5-tet.

6-CF₃SO₂NH

40E. 0

4-(3-piridil)-6-tioxo-l-tet. 6-CN

40F. 0

2-Me-5-tioxo-l-tet.

6-NH₂SO₂

40G. 1 S

2-Me-5-tet.

6-CH₃SO₂NHSO₂

40H. 1 S

401. 1S

40J. 1S

40K. 1S

40L. 01

40M. 1S

40N. 1S

5-Me-2-(l,3,4-tiadiaz.)

6-CH₃SO₂

l-Me-2-(1,3,4-triaz.)	6-CF3SO2
4-C6H5-2-(1,3,5-tiadiaz.)	6-HOOC
5-HS-2-(1,3,4-tiadiaz.)	6-HOCH2
4-C6H5-5-tioxo-l-tet.	6-OHC
5-CH3-2-(1,3,4-tiadiaz.)	6-NH2CH2
l-C6H5-5-tet.	5-CH3OÍa)

A 40N. számú vegyületben (a) R₃ jelentése izopropil-csoport. A vegyületet Ν,Ν-dietil-karbamil-kloridnak 2-bróm-5-metoxi-izopropil-benzol-lítium-sóval történő reagáltatásával, majd a kaott (79 %) N,N-dietil-2-izopropil-4-metoxi-benzamidnak s-butil-lítiummal, majd kén-dioxiddal és nátrium-hidroxil-amin-szulfonáttal történő reagáltatásával, a kapott (56 %) N,N-dietil-2-(amino-szulfonil)-4-metoxi-6-izopropil-benzamidnak jégecetben történő melegítésével, a kapott (100 %) 4-izopropil-6-metoxi-szacharin-dietil-ammónium-sónak klór-metil-fenil-szulfiddal történő reagáltatásával, a kapott (88 %) 2-(fenil97

-tio-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak szulfuril-kloriddal történő reagáltatásával, majd a kapott (88 %) 2- (klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak 1-fenil-5-merkapto-tetrazol-nátrium-sóval történő reagáltatásával állítjuk elő.

Biológiai vizsgálati eredmények

Egy HLE-inhibitor komplex Kf gátló állandójának a mérését teljesen reverzibilis gátlási állandókra írják le, amelyek általában kompetitív inhibitorok esetén állnak fenn [Cha.

Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975)]. A találmány szerinti vegyületek azonban nem valójában reverzibilis inhibitor komplexek, hanem ezeket az enzim bizonyos mértékben elfogyasztja. így a Kf érték mérése helyett egy Kf* értéket számítunk, ez ^{a k}off/^kon értékek aránya, azaz az enzim reaktiválódási sebességének az enzim inaktiválódási sebességéhez viszonyított arány. A k_off és k_on értékeket mérjük, és ezekből számítjuk azután a K|* értéket.

Az enzimatikus aktivitás k_on inaktiválódási sebességét a vizsgált vegyületek vonatkozásában a megfelelő enzim alikvot részeinek enzim aktivitásával mérjük, a vizsgált vegyület beadagolását követően az idő függvényében. A lóg enzim aktivitást az idő függvényében felvéve a k_ofe_s megfigyelt inaktiválódási sebességet kapjuk, amely k_oij_S = ln2/tf/2, ahol ti/₂ az enzim aktivitás 50 %-os csökkenéséhez szükséges idő. Az inaktiválódási sebesség a következő:

^on ⁼ Koff/C¹] ahol a [I] a gátló vegyület koncentrációja.

A k_off reaktiválódási állandót hasonlóan határozzuk meg, és a K£* gátlási állandót ezután számítjuk:

Ki* - ^koff/^kon

A különböző helyettesített szacharin-származékokra meghatározott k_on és K^* értékeket az F táblázatban adjuk meg. A vegyületeket az előállítási példák számával jelöljük.

F táblázat

Példa száma	Elasztáz	a-kimotrÍDszin
ΙΟ”3 x kon K£* (m-1 sec-1) (nm)	ΙΟ-3 x kon (m-1 sec-1)	Ki* (nm)
1	0.63	102	1.2	917
2	4.9	45	2.9	51
3	450	0.5	5.8	26
4	20	12
5	44	6	6.0	25
6	5.5	15	3.7	300
7	5.2	15
8	1.0	81	2.1	523
9	2.5	32
10	7.0	11	7.0	157
11	4.6
12	0.97	82	1.1	1000
13	0.3	285	2.6	423
14	0.6	138	2.8	392
15	3.2	69
16		2,600
17	2.9	270
18	1.0	100	0.21	620
19		8,500
21	950	0.5
22A	12.4	6.0
22B	2.4	90
22C	105	0.4
22D	75.8	1.3
22E	4.7	91
22F	20	6.5
22G	3.0	50
22H	25	1.2
23A	30	9

100

F táblázat (folytatás)

Példa száma	Elasztáz	a-kimotrimszin
103 x kon (m-1 sec-1)	Ki* (nm)	10-3 x kon (m-1 sec-1) /	Ki* (nm)
23B	50	4.4
27	7.5	13
28	50.7	2.5
29	1.1	120
30A		10,500
30C	2.5	17
30D	0.8	85
30E	7.3	12.7
30F		»85,000
30G	9.3	7.7
30H	3.2
301	0.45	650
30J	14.0	10
30L	6.5	7.6
30M	1.0	10
30N	0.25	220
30-0	0.03	2,000
30Q	1.38	70.4
30R	2.3	36
30S	1.81	40.4
3OT	1.1	14.5
30U	5.6	13.6
30V	24	15
30W	1.5	80
30X	0.55	143
30Z	70	0.5
30AB	2.8	23
30AC	0.19	246
30AD	7.0	11.6

101

F táblázat (folytatás)

Példa száma	Elasztáz	a-kimotrÍDszin
10”3 x kon (m-1 sec-1)	Ki* (nm)	10“3 X kon K|* (m-1 sec-1) (nm)
30AE	63.2	2.0
30AF	4.2	12.5
30AG		>1,000
30AH	1.1	60
30AI	53.8	2
30AJ	1.8	15.5
30AK	94	0.3
30AL	100	0.7
30AM	12.3	4.5
30AN	19	30
30AP	1.3	51
30AQ	0.9	260
30AR	0.3	153
30AS	1.7	40
30AT	45.3	3
30AU	8.9	17.5
30AV	7.6	15
30AW	30	1
30AX	7.5	16
30AY	49	0.6
30BA	42	0.8
30BB		>500
30BC	5.8	80
30BD	11.7	8
30BE	7.4	250
30BF	0.02	40,000
30BG	1.7	50
30BH		>10,000	\
30BI	39	0.5

- 102 F táblázat (folytatás) _______Elasztáz_________ a-kimotripszin

ΙΟ”³ x kon Ki* ΙΟ³ x kon Ki*

Példa (m^-1 sec^-1) (nm) (m^-1 sec^-1) (nm) száma

31C	3.4	300
32A	0.6	145
33A	3.6	12
33B	4.0	18
33C	0.2	350
34	0.4	256
35	3.6	22
37		>90,000
38	43	2

103

41A-L. példa

További (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében m értéke 0, R2, R3 és R₄ jelentése hidrogénatom, 2-(klór-metil)-szacharinból (vagy ha jelöljük, 2-(bróm-metil)-szacharinból), és minden példában a megfelelő Rj-L_n-H általános képletű vegyületet használjuk, ha nem adjuk meg másként. Az adatokat a G táblázat tartalmazza.

G táblázat

Példa száma Ri~L_n

Op. (’C) oldószer

Kitermelés (%) eljárás

41A.	{5-[2-(1-piperidinil)-etil- -tio]-1,3,4-tiadiazol-2- -il}-tio	100-101 EtOAc	60 A
41B.	(5-[2-(dietil-amino)-etil]-	93-94,5	44
	-1,3,4-tiadiazol-2-il}-tio	c6H12/Et0Ac	B
41C.	<5-[2-(4-morfolinil-etil-	159-161	57
	-amino]-1,3,4-tiadiazol-	EtOAc	B
	-2-il}-tio
41D.	4,5-diciano-imidazol-l-il	143-146	50
		CHCI3	D
41E.	(trifluor-metil)-szulfonil	134-137	25
			E
41F.	2-formil-4-nitro-fenoxi	168-171

EtOH/MeCN

I vagy J ··

- 104

G táblázat (folytatás)

Op. (°C)

Kitermelés (%)

Példa Ri~L_n oldószer

Eljárás

41G.	2-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenoxi	150-152	92 G
41H.	2-(klór-metil)-4-nitro-	148-(lassú)	30,6
	-fenoxi		H
411.	(5,7-diklór-kinolin-8-il)-	220,5-222,5	46
	-oxi	EtOH/MeCN	I
41J.	4-(klór-metil)-2-nitro-	131-133	32
	-fenoxi	EtOH	J
41K.	4-(4-nitro-fenilazo)-	217-219	63
	-fenoxi		J
41L.	2,4-diklór-3-(4-metil-l-	>190*	32
	-piperazinil-karbonil)-	Et2O	L
	-fenoxi

Megjegyzések a G táblázathoz:

A: 1-(2-Klór-etil)-piperidinnel dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 2-[(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-szacharint alkilezünk, amelyet 2-(bróm-metil)-szacharinnak és

1,3,4-tiadiazol-2,5-ditiolnak nátrium-metoxiddal etanolban visszafolyatás közben waló kondenzálásával állítunk elő 38 %os kitermeléssal (olvadáspont: 204-206,5 °C, 1,2-diklóretánből, 38 %-os kitermelés).

105

Β: 2-(Bróm—metil)-szacharinból oldószerként etanollal és bázisként nátrium-metoxiddal.

D: 2-(Bróm—metil)-szacharinból oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazva.

E: A megfelelő szulfoxid oxidálásával.

G: A 41F. példa szerinti vegyület redukálásával.

H: A 41G. példa szerinti vegyűletben a hidroxilcsoportnak klóratommal való helyettesítésével.

I: Oldószerként acetonitrilt és bázisként metil-triazabiciklodecént alkalmazva.

J: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként tallium-etoxidot használva.

L: Oldószerként metil-etil-ketont és bázisként kálium-karbonátot használva.

* Hidroklorid-só.

42A-BÜ példa

További (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében m értéke 0, kivéve a 42B. példa szerinti vegyületet, ahol m értéke 1, továbbá R2 és R₄ jelentése hidrogénatom, R₃ jelentése izopropil-csoport, és ezeket a vegyületeket 2-(klór-metil)-4-izopropil-szacharinból (22E. példa) (vagy ha külön jelöljük, 2-(bróm-metil)-4-izopropil-szacharinból) állítjuk elő, és minden példában, ha másként nem jelöljük, a megfelelő Rj-Lyj-H általános képletű vegyületet használjuk. Az adatokat a H táblázatban adjuk meg.

106

Példa száma Ri“Ln

H táblázat

Op. (°C) Kitermelés (%), oldószer eljárás

42A.	[ (5-ciklohexil-amino)- -1,3,4-tiadiazol-2-il]-tio	202-205 EtOH	51 A
42B.	(2-fenil-tetrazol-5-il)-tio	95-97	39,5
	(m = 1)	EtOH	B
42C.	metil-szulfonil	148,5-150,5	40,3
		EtOH	C
42D.	1,1,3-trioxo-tetrahidro-	hab	53
	-1,2,5-tiadiazol-2-il		D
42E.	(2-metil-4-piron-3-il)-	136,5-138	48
	-oxi	EtOAc/CgHg	E
42F.	4-[(4-metil-piperazin-	160-165*	60
	-1-il-karbonil]-fenoxi	Et2O	F
42G.	(6-hidroxi-metil-4-piron-	144-145	38
	-3-il)-oxi	EtOAC/C6H14	A
42H.	{5-[2-(4-morfolinil)-	53-93*	87
	-etil-tio]-1,3,4-tia-	iPrOH/Et2O	H
	diazol-2-il}-tio
421.	2,4-diklór-6-(4-morfo-	153-155	53
	linil-szulfonil)-fenoxi	EtOH	I
42J.	2-klór-4-(4-morfolinil-	194-196	54
	-szulfonil)-fenoxi	EtOH	J

107

H táblázat (folytatás)

Példa száma Rj- Ln

Op. (°C) Kitermelés (%), oldószer eljárás

42K.	(5-[2-(l-piperidinil)-	olaj	50 %
	-etil]-tio]-l,3,4-		K
	-tiadiazol-2-il}-tio
42L.	(5—[2-(dietil-amino)-	olaj	38
	-etil]-1,3,4-tiadiazol-		L
	-2-il}-tio
42M.	{5-[2-(diemtil-amino)-	124-125,5*	62
	-etil-tio]-1,3,4-	iPrOH	M
	-tiadiazol-2-il}-tio
42N.	{5-[2-(4-morfolinil)-	142-143*	71 %
	-etil]-1,3,4-tiadiazol-	ÍPrOH	L
	-2-il}-tio
420.	{5-[2-(l-piperidinil)-	149-150*	61
	-etil]-1,3,4-tiadiazol-	EtOH	0
	-2-il}-tio
42P.	(4,5-diklór-piridaz in-	183-186	40
	-3-il)-oxi	Et2O	E
42Q.	4,5-di(metoxi-karbonil)-	153-154	30
	-1,2,3-triazin-l-il	EtOAc/CgH14	Q
42R.	2-(metoxi-karbonil)-5-	104-105	30

-metoxi-fenoxi

J

108

H táblázat (folytatás)

Példa

Op. (°C) Kitermelés (%), száma R^-L_n oldószer eljárás

42S.	2-fluor-4-(4-morfolinil- -szulfonil)-fenoxi	165-167 EtOH	68,7 J
42T.	2-klór-4-(1,l-dioxo-4-	nem éles	29,6
	-tia-morfolinil-szulfonil)- -fenoxi	EtOH	T
42U.	5-(fenil-szulfonil)-1,2,3-	163,5-168	32
	-triazol-l-il	EtOAc	Q
42V.	4-(trimetil-szilil)-5-	200,5-201,5	22
	-(fenil-szulfonil)-1,2,3- -triazol-l-il	EtOAc	Q
42W.	4-(metoxi-karbonil)-	192-193	66
	-1,2,3-triazol-l-il	EtOAc	Q
42X.	(2-etil-4-piron-3-il)-oxi	93-98	85 X
42Y.	5-(metoxi-karbonil)-	150,5-151,5	23
	-1,2,3-triazol-l-il	EtOAc	Q
42Z.	4-(etoxi-karbonil)-5-	177,5-179	37
	-fenil-1,2,3-triazol-l-il	EtOAc	Q
42AA.	4-fenil-5-(etoxi-kar-	117-119	56
	bonil)-1,2,3-triazol-l-il	EtOAc/C6H12	Q
4 2 AB.	2,6-difluor-4-(4-morfo-	185-187	40
	linil-szulfonil)-fenoxi	EtOH	J

109

H táblázat (folytatás)

Példa száma Ri~L_n

Op. (°C) Kitermelés (%), oldószer eljárás

42AC.	4,6-difluor-2-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi	176-178 EtOH	38,6 J
4 2 AD.	4,5-difluor-2-(4-morfo-	140,5-142,5	58,6
	linil-szulfonil)-fenoxi	EtOH	J
42AE.	(3-fenil-kumarin-7-il) -	145-147	63
	-oxi	EtOAc/C6H12	E
42AF.	(4-fenil-kumarin-7-il)-	219-221	53
	-oxi	MeCN	E
42AG.	4-fluor-2-(4-morfolinil-	169-171	27,4
	-szulfonil)-fenoxi	EtOH	J
4 2 AH.	2,5-difluor-4-(4-morfo-	158-160	44
	linil-szulfonil)-fenoxi	EtOH	J
42AI.	3-[2-(4-morfolinil)-etil-	hab	10
	-amino-karbonil]-fenoxi		F
4 2 AJ.	pentafluor-fenoxi	90-92	10
		C6H14	F
42AK.	2,4-diklór-3-[2-(4-	hab*	30
	-morfolinil)-etoxi-		F
	-karbonil]-fenoxi
4 2AL.	(5-fenil-i,3,4-oxadiazol-	132-134,5	60
	-2-il)-tio	EtOH	AL

110

H táblázat (folytatás)

Példa száma ^Ri^-L_n

Op. (°C) Kitermelés (%) , oldószer eljárás

42AM.	4-karboxi-l,2,3-triazol- -1-il	182,5-183,5 MeCN	21 Q
42AN.	4-fenil-5-(4-metil-fenil-	173-174,5	32
	-szulfonil)-1,2,3-	EtOAc	Q
	-triazol-l-il
42AO.	4-(4-metil-fenil-szul-	179-181,5	40
	fonil)-5-fenil-l,2,3-	EtOAc	Q
	-triazol-l-il
42AP.	[6-klór-4-(trifluor-	169-170	29
	-metil)-kumarin-7-il]-oxi	EtOH	X
42AQ.	(4-metil-kumarin-7-il)-oxi	178-179,5	18
		iPrOH	E
42AR.	3-[(4-metil-piperazin-	>150*	34
	-1-il)-szulfonil]-fenoxi	Et2O	F
42AS.	3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-	102-105*	35
	-fenoxi	Et2O	F
4 2 AT.	3—{2—[(dimetil-amino)-	115-118*	60
	-etil]-metil-amino-	Et2O	F
	-szulfonil}-fenoxi
4 2 AU.	[3-(benzotiazol-2-il)-	239-240	30
	-kumarin-7-il]-oxi

111

H táblázat (folytatás)

Példa száma Ri~L_n

Op. (°C) Kitermelés (%), oldószer eljárás

42AV.	(szacharin-6-il)-oxi	90-110	11 AV
42AW.	4-(fenil-szulfonil)-1,2,3-	219,5-220,5	87
	-triazin-l-il	EtOAc	Q
42AX	etoxi-tiokarbonil-tio	olaj	57
			AX
42AY.	2-fluor-4-(4-morfolinil-	149-151	83,7
	-szulfonil)-fenil-tio	EtOH	J
42AZ.	4-(etil-szulfonil)-5-	137-139	20
	-izopropil-1,2,3-triazin-	EtOAc/C6H12	Q
	-1-il
42BA.	4-izopropil-5-(etil-	150-152	6-11
	-szulfonil)-1,2,3-	EtOAc/C6H12	Q
	-triazin-l-il
42BB.	2-fluor-4-(4-morfolinil-	198-201	42,5
	-szulfonil)-fenil-szulfinil		BB
42BC.	2-fluor-4-(4-morfolinil-	219-221	87,5
	-szulfonil)-fenil-szulfonil	EtOH	BC
42BD.	4,5-di(amino-karbonil)-	261-262	68
	-1,2,3-triazin-l-il	MeCN	Q

112

H táblázat (folytatás)

Példa	Op. (°C) oldószer	Kitermelés eljárás
száma	Rl“Ln
42BE.	4,5-dikarboxi-l,2,3-	211-215	15
	-triazin-1-il (mono-	THF	Q
	nátrium-só)
42BF.	4,5-dikarboxi-l,2,3-		Qr BF
	-triazin-l-il
42BG.	[4-(4-morfolinil)-1,2,5-	132-134	50
	-tiadiazol-3-il]-oxi	EtOH	J
42BH.	4-(metil-szulfonil)-	147-150	79
	-fenoxi		J
42BI	[4-(etoxi-karboni1)-	96-97	20
	-metil)-tiazol-2-il]-tio	CC14/C6H12	Bl
42BJ	4-(trimetil-szilil)-5-	196-198	91
	-(dimetil-amino-szul-	MeCN	Q
	fonil)-1,2,3-triazol-l-il
42BK.	4-(1,l-dimetil-etil-5-	207-209	7
	-(dimetil-amino-szulfonil) -	EtOAc/C6H12	Q
	-1,2,3-triazol-l-il
42BL.	4-(dimetil-amino-szul-	201-202	3
	fonil)-5-(1,1-dimetil)-	EtOAc/C6H12	Q
	-etil-1,2,3-triazol-l-il
42BM.	4-(trimetil-szilil)-	olaj	81
	-1,2,3-triazol-l-il		Q

113

H táblázat (folytatás)

Példa	Op. (°C) oldószer	Kitermelés eljárás
száma	Rl“Ln
42BN.	2,6-diklór-fenoxi	146-148	70
		Et2O/C6H14	F
42B0.	2,4,6-triklór-fenoxi	140-142	28
		t-BuOMe	BO
42BP.	2,4-diklór-3-(4-metil-	>175*	75
	-1-piperazinil-karbonil) -	Et2O	F
	-fenoxi
42BQ.	2,4-diklór-3-karboxi-	194-196	57
	-fenoxi	c6h14/ch2c12	BQ
42BR.	3-[2-(4-morfolinil)-etoxi-	>115*	51
	-karbonil]-fenoxi	Et20	F
42BS.	2,4-diklór-3-[2-(4-	149-152*	30
	-morfolinil)-etil-amino-	Et2O	F
	-karbonil]-fenoxi
42BT.	4-(4-morfolinil-szulfonil)-	üveg
	-fenoxi		BT
42BU.	4-(trimetil-szilil)-5-	122,5-123,5	68
	-metoxi-karbonil-1,2,3-	EtOAc/C6H12	Q

-triazol-l-il

114

Megjegyzések a H táblázathoz

A: Dimetil-formamiddal oldószerként és trietil-aminnal bázisként.

B: Három lépésben, először a 4-izopropil-szacharinból és tallium-etoxidból 1-fenil-5-[3-klór-3-(fenil-tio)-propil]-tetrazollal dimetil-formamidban 77 %-os kitermeléssel előállított 4-izopropil-szacharin-tallium-sónak a kondenzálásával, a kapott 2-[3-(l-fenil-tetrazol-5-il)-1-(fenil-tio)-propil]-4-izopropil-szacharinank m-klór-perbenzoesawal való oxidálásával 87 %-os kitermeléssel, majd a kapott 2-[3-(l-fenil-tetrazol-5-il)-1-(fenil-tio)-propil]-4-izopropil-szacharin termikus bontásával 59 %-os kitermeléssel.

C: Két lépésben, első lépésben 2-(klór-metil)-4-izopropilszacharinnak nátrium-metil-tioláttal való kondenzálásával, majd a kapott 2-(metil-tio)-4-izopropil-szacharin oxidálásával.

D: Oldószerként toluolt, továbbá 1,1,3-trioxotetrahidro-1,2,5-tiadiazolt és tetrabutil-ammónium-bromidot használva.

E: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként nátrium-hidridet használva.

F: Oldószerként metil-etil-ketont és bázisként kálium-karbonátot használva. * Hidroklorid-só.

H: Két lépésben, először 2-(klór-metil)-4-izopropil-szacharinnak 1,3,4-tiadiazol-2,5-ditiol-monokálium-sóval metanolban való kondenzálásával 83 %-os kitermeléssel, majd a kapott 2-[(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-4-izopropil-szacharinnak 4-(2-klór-etil)-morfolin-hidrokloriddal oldószerként dimetil-formamidban és bázisként trietil-amint

115 használva végzett kondenzálásával 87 %-os kitermeléssel.

* Hidroklorid-só

I: Oldószerként diklór-metánt, bázisként diazabiciklo-undecént használva.

J: Oldószerként acetonitrilt, bázisként metil-triazabiciklodecént használva.

K: 2-[(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-4-izopropil-szacharinnak (42H példa) 1-(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloriddal dimetil-formamidban mint oldószerben, bázisként trietil-amint használva végzett alkilezésével.

L: Oldószerként etanolt, bázisként nátrium-metoxidot használva.

M: 2-[(5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-4-izopropil-szacharinnak (42H példa) (2-klór-etil)-dimetil-amin-hidrokloriddal, oldószerként dimetil-formamidot és bázisként trietil-amint használva végzett alkilezésével. * Maleát-só.

N: Oldószerként etanolt és bázisként nátrium-metoxidot használva. * Maleát-só.

O: Oldószerként etanolt és bázisként trietil-amint használva.

* Maleát-só.

Q: Két lépésben, először 2-(klór-metil)-4-izopropil-szacharinnak nátrium-aziddal és katalitikus mennyiségű 18-korona-6-éterrel benzolban vagy benzol/tetrahidrofurán vagy benzol/dimetil-formamid elegyében szobahőmérsékleten végzett kondenzálásával, majd a kapott 2-(azido-metil)-4-izopropil-szacharinnak a megfelelő acetilénnel végzett cikloaddíciójával, jelen esetben dimetil-acetilén-dikarboxiláttal végzett reakcióval azonos ol4 4

- 116 dószerben melegítéssel vagy melegítés nélkül.

T: Két lépésben, először 2-(klór-metil)-4-izopropil-szacharinnak és 2-klór-4-(4-tiamorfolinil)-fenolnak oldószerként acetonitrilt és bázisként metil-triazabiciklodecént alkalmazva végzett kondenzálásával 74,7 %-os kitermeléssel, majd, a kapott

2-[2-klór-4-(4-tiamorfolinil)-fenoxi-metil]-4-izopropil-szacharinnak m-klór-perbenzoesawal 38,5 %-is kitermeléssel végzett oxidálásával.

X: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként cézium-karbonátot használva.

AV: Két lépésben, először 2-(klór-metil)-4-izopropil-szacharinnak és 2-benzil-6-hidroxi-szacharinnak metil-etil-keton oldószerben bázisként kálium-karbonátot alkalmazva végzett kondenzálásával 43 %-os kitermeléssel, majd szénre felvitt palládium felett katalitikus hidrogénezéssel végzett debenzilezéssel ammónium-formiátot tartalmazó metanolban 26 %-os kitermeléssel.

AX: Oldószerként metil-etil-ketont valamint kálium-O-etilditiokarbonátot alkalmazva.

BB: A 42AY példa szerinti vegyületnek 1 mól ekvivalensnyi m-klór-perbenzoesawal végzett oxidálásával.

BC: A 42B példa szerinti vegyületnek 1 mól ekvivalensnyi m-klór-perbenzoesawal végzett oxidálásával.

BF: Szennyezett termék.

Bl: Oldószerként acetonitrilt és bázisként nátrium-hidridet használva.

BO: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként kálium-kar1

- 117 bonátot használva.

BQ: Két lépésben, először 2-(klór-metil)-4-izopropil-szacharinnak és benzil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoátnak dimetil-formamidot oldószerként és nátrium-hidridet bázisként alkalmazva végzett kondenzálásával, majd szénre felvitt palládium felett katalitikus hidrogénezéssel végzett debenzilezéssel ecetsavat tartalmazó metanolban.

BT: Oldószerként tetrahidrofuránt, bázisként trietil-amint használva.

43A-BY. példa

2-Klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharin előállítása

300 ml Ν,Ν,Ν*,N'-tetrametil-etilén-diaminnak (TMEDA, 1,99 mól) 4 liter vízmentes éterben készített oldatához 1550 ml szek-BuLi-t (1,3 mól) adunk, és az elegyet lehűtjük -70 °C hőmérsékletre nitrogén légkörben. A kapott elegyhez hozzácsepegtetjük 454,2 g 2-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidnak (1,82 mól) 300 ml vízmentes éterben készített oldatát 30 perc alatt. A hőmérsékletet -60 °C-on vagy ez alatt tartjuk az adagolás ideje alatt. A beadagolás után az elegyet -70 °C hőmérsékleten egy óráig keverjük, hagyjuk -50 °C hőmérsékletre melegedni, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig, utána ismét -70 °C hőmérsékletre hűtjük. 200 g S0₂-nak 200 ml száraz éterben készített, -40 °C hőmérsékletre hűtött oldatát adagoljuk be ezután kanülező csövön keresztül pozitív nitrogén nyomáson 20 perc alatt. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt -40 °C alatt tartjuk. Majdnem azonnal aril-lítium-szulfinát válik ki fehér porszerű csapadék formájában. A

118 beadagolás után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd -5 ’C hőmérsékletre hűtjük. Folyamatos keverés közben 190 ml szulfuril-kloridot (2,36 mól) csepegtetünk 15 perc alatt az elegyhez, mialatt a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartjuk. További 0-5 ’C hőmérsékleten történő 30 perces keverés után fehér csapadék válik ki, melyet szűrünk és 2 liter vízmentes éterrel mosunk. Az oldószer atmoszférikus nyomáson történő eltávolítása után a szulfonil-kloridot kapjuk (nyers sötét olaj formájában), amelyet 1,4 liter tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot -10 °C hőmérsékletre hűtjük, 540 ml tömény vizes ammónium-hidroxidoldatot (28 %) adunk hozzá részletekben 15 perc alatt. A hőmérsékletet 15 ’C-on vagy ez alatti értéken tartjuk a beadagolás alatt. 15 percig szobahőmérsékleten történő keverés után a tetrahidrofuránt és az ammónia felesleget vákuumban eltávolítjuk, ily módon sötét olajat kapunk, amelyet 6,0 liter vízzel hígítunk és 3 n sósav-oldattal pH = 1 értékre megsavanyítunk. A kapott halványsárga oldatot szűréssel összegyűjtjük, 800 ml vízzel mossuk, 60 ’C hőmérsékleten vákuumban 18 órán át szárítjuk és 800 ml etil-acetátból és 3 liter hexánból átkristályosítjuk, ily módon 429 g (72 %) 2-amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk, olvadáspont: 122-125 ’C.

429,6 g (1,31 mól) dietil-benzamidnak 1,5 liter ecetsavban készített oldatát 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot feloldjuk 6 liter vízben és pHértékét 1-re állítjuk be 6 n sósav-oldattal. A nyersterméket

119 szűréssel összegyűjtjük, 2 liter vízzel mossuk, 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk 18 órán át, majd etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 303 g (91 %) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk. Olvadáspont: 188 °C.

g (0,8 mól) páraformaldehidnek és 86,4 g klór-trimetil-szilánnak (1,6 mól) 200 ml 1,2-diklór-etánban készült szuszpenziójához 0,8 ml vízmentes ón(IV)-klóridőt adunk, és a kapott oldatot gőzfürdőn egy órán át keverjük. 51,4 g (0,2 mmól) 4izopropil-6-metoxi-szacharint adunk a kapott tiszta oldathoz, és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük és vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felettt szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből történő kristályosítással tisztítjuk, ily módon 57 g (87 %) 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk, olvadáspont: 151 °c.

Az 1. táblázatban felsoroljuk a 43A-CA példa szerinti vegyületeket, ahol m értéke 0, valamint R² jelentése hidrogénatom, R³ jelentése izopropilcsoport és R⁴ jelentése 6-metoxi-csoport. A vegyületeket 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharinból állítjuk elő a megfelelő Ri-Ln-H általános képletű vegyülettel.

120

I táblázat

Példa	Op. (°C), oldószer	Kitermelés eljárás
száma	Ri_Ln
43A.	(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio	hab	83
			A
43B.	[2-(4-morfolinil-etil)-	144-145	71
	-tetrazol-5-il]-tio		B
43C.	4-fenil-5-tioxo-tetra-	188,5-189,5	69
	zolin-l-il		C
43D.	4-(fenil-szulfonil)-	175-177	32
	-5-(trimetil-szilil)-	C6H12/C6H6	D
	-1,2,3-triazol-l-il
43E.	[5-(2-furil)-1,3,4-oxa-	125-127	70
	diazol-2-il]-tio	EtOH	E
43F.	(1-fenil-tetrazol-5-il)-tio	160-161,5
(m	= 1)	EtOH
			F
43G.	(5-fenil-1,3,4-oxa-	136-137,5	53
	diazol-2-il)-tio	EtOH	E
43H.	[1-(3-szukcinoil-amino-	122,125	78,6
	-fenil)-tetrazol-5-il]-tio	EtOH	B
431.	2-benzoil-4,5-dibrőm-	177-180	32
	-imidazol-l-il	MeCN/EtOH	I
43J.	(5-benzil-l,3,4-oxadiazol-	121-123	76
	-2-il)-tio	EtOH	E

121

I táblázat (folytatás)

Példa száma Ri~Ln

Op. (°C), oldószer

43K. (5-hidroxi-6-metil-6,7- *

-dihidro-lH-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3]tiazin-3-il)-tio

43L.	(2-(3-piridil)-1,3,4-	139-141
	-oxadiazol-5-il]-tio	EtOH
43M.	(3-etoxi-4-metil-l,2,4-	167-168
	-triazol-5-il)-tio
43N.	{5-[4-(trifluor-metil) -	201,5-203
	-fenil]-1,3,4-oxadiazol-	EtOH
	-2-il}-tio
430.	[5-(4—metoxi-fenil)-1,3,4-	138-139
	-oxadiazol-2-il]-tio	EtOH
43P.	[5-(4-piridil)-l,3,4-	184-185
	-oxadiazol-2-il]-tio	EtOH
43Q.	[5-(4-bifenilil)-l,3,4-	153-155
	-oxadiazol-2-il]-tio	EtOH
43R.	[5-(2-pirazinil)-1,3,4-	153-154
	-oxadiazol-2-il]-tio	EtOH/MeCN
43T.	[5-(2-piridil)-1,3,4-	148-149
	-tiadiazol-2-il]-tio	EtOH

Kitermelés (%), eljárás

K

77.6

K

K

72.7

K

85,1

K

45.4 K

78,9 K

54.5

K

71.7

K

122

I táblázat (folytatás)

Példa		Op. (°C),	Kitermelés
száma	Rl“Ln	oldószer	eljárás
43U.	2-tioxo-2,3-dihidro-	250-251	36
	-1,3,4-oxadiazol-3-il	MeCN	K
43V.	[5-(3-furil)-1,3,4-	109-111
	-oxadiazol-2-il]-tio	EtOH	K
43W.	[4-metil-5-(etoxi-kar-	131-132
	bonil-tiazol)-2-il]-tio	EtOH	K
43X.	2-tioxo~2,3-dihidro-5-(2-	275-276
	-piridil)-1,3,4-tiadiazol-		K
	-3-il
43Y.	(4-fenil-tiazol-2—il)-tio	121-122	63,0
		EtOH	K
43Z.	(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-	nem kris-	53,6
	-tio	tályos	K
43AA.	2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-	204-205	73
	-1,3,4-tiadiazol-3-il	MeCN	K
4 3 AB.	[4-(4-morfolinil)-l,2,5-	124,5-125,5	48
	-tiadiazol-3-il]-tio	EtOH	K
43AC.	[5-(2-piridil)-1,3,4-	161-163	64,4
	-oxadiazol-2-il]-tio	EtOH/MeCN	K
43AD.	(3-fenil-2-tioxo-2,3-	112-114	73,6
	-dihidro-1,3,4-tiadiazol-	EtOH	AD

-5-il)-tio f

- 123 -

I táblázat (folytatás)

Példa száma ^Ri~L_n

Op. (°C), oldószer

Kitermelés (%), eljárás

43AE.	2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1,3,4-oxadiazol-3-il	190-191	61 K
43AF.	4-(4-morfolinil-szulfonil) -	201-203	58
	-3-(trifluor-metil)-	EtOH	K
	-fenoxi
43AG.	2,5-difluor-4-(4-morfo-	171-172	46
	linil-szulfonil) -fenoxi		K
4 3 AH.	2,6-diklór-4-(4,5-dihidro-	176-178	50
	-oxazol-2-il)-fenoxi	Et2O	AH
43AI.	4,5-diciano-l,2,3-	163,5-165
	-triazol-l-il	CC14	I
43AJ.	2,6-diklór-4-(2-metil-	190-192	76
	-tetrazol-5-il)-fenoxi	EtOH	AH
43AK.	4,5-diciano-l,2,3-	185-187
	-triazol-2-il	c6h6	I
43AL.	4,5-di(terc-butil-szul-	207,5-209	87
	fonil)-1,2,3-triazol-	EtOAc	D
	-1-il
43AM.	3,5-difluor-4-(4-morfo-	146-149	70
	linil-karbonil)-fenoxi		K

124

I táblázat (folytatás)

Példa

Op. (°C),

Kitermelés (%), száma Rf-L_n oldószer eljárás

43AN.	3,5-difluor-fenoxi	127-129	79 K
43AO.	4,5-di(1-piperidinil-	240-242	8
	-karbonil)-1,2,3-triazol-		I
	—1—il
43AP.	4,5-di(trifluor-metil)-	200,5-202,5	71
	-1,2,3-triazol-l-il	c6h6	D
43AQ.	4,5-di(1-piperidinil-	225-226	64
	-karbonil)-1,2,3-	EtOAc	I
	-triazol-2-il
43AR.	3,5-difluor-4-(4-morfo-	üveg	50
	linil-szulfonil)-fenoxi		K
43AS.	2-(metil-tio)-5-metil-6-	200-202	41
	-oxo-1,2-dihidro-l,2,4-		K
	-triazin-l-il
43AT.	[5-(3,5-dimetoxi-fenil)-	144-145	75
	-1,3,4-oxadiazol-2-il]-tio	EtOH	K
4 3 AU.	[5-(4,5-dimetoxi-fenil)-	65-80	35,7
	-1,3,4-oxadiazol-2-il]-tio	EtOH	K
43AV.	ciano-tio	102-104	44,4

EtOH

125

I táblázat (folytatás)

Példa száma Ri*-L_n

OP· (°C), oldószer

Kitermelés (%), eljárás

43AW.	(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-	39 AW
-4,5-dihidro-l,2,4- -triazin-3-il)-tio	EtOAc
43AX.	2,6-diklór-4-(etoxi-kar-	olaj
	bonil)-fenoxi		K
43AY.	(cikloheptatrienon-2-il)-	148-149	47
	-oxi		AH
43AZ.	(5-(4-pentiloxi-fenil)-	113-114	65,5
	-1,3,4-oxadiazol-2-il]-tio	EtOH	K
43BA.	(4-etoxi-karboni1-izoxazο1-	158-160	14
	-5-il)-oxi	EtOH	K
43BB.	(2,5-dioxo-pirrolidin-l-	227-228	54
	-il)-oxi	C?H16	BB
43BC.	2-metil-4,5-di(hidroxi-	167-168	10
	-metil)-3-piridil-oxi	Et2O	K
43BD.	2,4-diklór-3-[2-(4-mor-	>130*	43
	folinil)-etoxi-karbonil]-	Et2O	E
	-fenoxi
43BE.	5-(fenil-szulfonil)-1,2,3-	14-165	25
	-triazol-l-il	EtOAc	D
43BF.	2-dietil-foszfonil-	104-106	27

fenoxi

BF

f

- 126 I táblázat (folytatás)

Példa száma R^-L_n

Op. (°C), Kitermelés (%), oldószer eljárás

43BG.	2,6-difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenoxi	172-174	27 K
43BH.	2,5-difluor-4-(4-metil-l-	201-203	37
	-piperazinil-szulfonil)-		BH
	-fenoxi
43BI.	2,6-difluor-4-(4-metil-l-	201-203	8
	-piperazinil-szulfonil)-		BH
	-fenoxi
43BJ.	3-benziloxi-4,5-dihidro-	155,5-157	70
	-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-		AH
	-4-il
43BK.	1,2,5-tiadiazol-3-il	107-109	39,5
		EtOH	K
43BL.	{5-{4-[2-(2-metoxi-etoxi) -	106-108	79,7
	-etoxi]-fenil}-l,3,4-		K
	-oxadiazol-2-il}-tio
43BM.	[5-(3,4-metilén-dioxi-	162-163
	-fenil)-1,3,4-oxadiazol-	EtOH/MeCN	K
	-2-il]-tio
43BN.	[5-(2,5-dimetoxi-fenil)-	124-126	71
	-1,3,4-oxadiazol-2-il]-tio	EtOH	K

127

I táblázat (folytatás)

Példa

Op. (°C),

Kitermelés (%) , száma Ri^_L_n oldószer eljárás

43BO.	(5-metoxi-karbonil- -izoxazol-3-il)-oxi	131-132
EtOH	K
43BP.	(l-metil-2-etoxi-karbonil-	150-152	38,9
	-indol-3-il)-oxi		AH
43BQ.	[5-(2-metoxi-fenil)-1,3,4-	olaj
	-oxadiazol-2-il]-tio		K
43BR.	(5-fenil-oxazol-2-il)-tio	128-129
		EtOH	K
43BS.	2-(4-metoxi-benzoil)-indol-	177-178	58
	-1-il		I
43BT.	2-metil-3-(2,6-diklór-	268-270	86
	-benzoil)-indol-l-il	EtOAc	I
43BU.	(2-fenil-5-metil-tiazol-	157-158	51
	-4-il)-oxi	EtOH	K
43BV.	(2-metil-5-fenil-tiazol-	102-103,5	11
	-4-il)-oxi	EtOH	K
43BW.	[l-(3-piridil)-tetrazol-	134-136	63,6
	-5-il]-tio	EtOH	K
43BX.	2,3,5-trifluor-4-(4-mor-	170-171,5	49,3
	folinil-szulfonil)-fenoxi	EtOH	K
43BY.	[1-(2,5-dimetoxi-fenil)-	142-143	15,8
	-tetrazol-5-il]-tio	EtOH	K

128

Megjegyzések az I táblázathoz

A: Oldószerként dimetil-formamidot és l-fenil-tetrazol-5tiol-nátrium-sót alkalmazva.

B: Oldószerként diklór-metánt és bázisként trietil-amint használva,

C: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként nátrium-metoxidot használva.

D: Két lépésben először 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-metoxi-szacharint nátrium-aziddal és katalitikus mennyiségű 18korona-6-éterrel kondenzálunk benzolban vagy toluolban szobahőmérsékleten, majd ezt követően a kapott 2-(azido-metil)-4-izopropil-szacharint a megfelelő acetilén-származékkal cikloaddíciós reakcióba visszük, az acetilén-származék ebben a példában fenil-szulfonil-trimetil-szilil-acetilén, és a reakciót azonos oldószerben melegítés nélkül vagy melegítés közben folytatjuk le.

E: Oldószerként metil-etil-ketont és bázisként kálium-karbonátot használva, * hidroklorid-só

F: Három lépésben, először a 4-izopropil-6-metoxi-szacharin-tallium-sóját amelyet 4-izopropil-6-metoxi-szacharinból és tallium-etoxidból állítottunk elő, l-fenil-5-(3-klór-3-feniltio-propil)-tetrazollal kondenzáljuk dimetil-formamidban 57 %os kitermeléssel, másodszor a kapott 2-[3-(l-fenil-tetrazol-5-il) -1-(fenil-tio)-propil]-4-izopropil-6-metoxi-szacharint m-klór-perbenzoesawal oxidáljuk 60,5 %-os kitermeléssel, majd harmadszor a kapott 2-[3-(l-fenil-tetrazol-5-il)-1-(fenil-tio)-propil]-4-izopropil-6-metoxi-szacharint termikus eliminációs

129 reakciónak vetjük alá, a reakció 75 %-os kitermeléssel megy végbe.

I: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként nátriumhidridet használva.

K: Oldószerként acetonitrilt és bázisként metil-triazabiciklo-decént használva.

* A geometriai izomerek elegye (1:1).

AD: Oldószerként metil-etil-ketont és 3-fenil-2-tioxo-2,3dihidro-1,3,4-tiadiazol-5-tiol-kálium-sót használva.

AH: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként kálium-karbonátot használva.

AV: Oldószerként acetont és kálium-tiocianátot használva.

AW: Oldószerként dimetil-formamidot és bázisként diizopropiletil-amint használva.

BB: Oldószerként acetonitrilt és bázisként diizopropil-etil-amint használva.

BF: Oldószerként tetrahidrofuránt és bázisként kálium-tercbutoxidot használva.

BH: Oldószerként acetonitril és dimetil-formamid elegyét és bázisként metil-triazabiciklo-decént használva.

44. példa

2-(Klór-metil)-4-etil-5,7-dimetoxi-szacharinnak (22L példa, 0,4 g) és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sónak (0,28 g) dimetil-formamidban (3 ml) készített oldatát 110 °C hőmérsékleten melegítjük 2 órán át, majd vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot etanol/víz elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 2

130

-(1-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etil-5,7-dimetoxi-szacharint (0,44 g, 74 %), olvadáspont: 162-164 °C.

45. példa

A. 5-Klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxidnak (26A példa, 1,50 g) és l-metoxi-3-trimetil-szilil-oxi-butadiénnek (d = 0,885, 1,30 ml) az oldatát nyomás alatti csőben melegítjük 65 °C hőmérsékleten egy éjszakán át. A reakcióelegyhez további 1-metoxi-3-trimetil-szilil-oxi-butadiént (0,74 ml) adunk, és az oldatot ismét nyomás alatti csőben melegítjük 65 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd az illékony komponenseket kisztrippeljük. A visszamaradó reakcióelegyhez diklór-metánt adunk, az illékony komponenseket kisztrippeljük és a beadagolást és a kisztrippelést megismételjük, végül finom vákuum alkalmazásával. A visszamaradó arany ámbra színű olajhoz diklór-metánt adunk, így az néhány óra után megszilárdul, így kapjuk a 2-benzil-6hidroxi-1,2-benzizotiazol-(1H)-3-on-l-oxidot (1,16 g, 68 %).

B. 2-Benzil-6-hidroxi-l,2-benzizotiazol-(1H) -3-on-l-oxidnak (3,75 g) metanolban (75-100 ml) készített oldatát hozzácsepegtetjük o-monoperftálsav-magnézium-sónak (8,14 g) vízben (70-100 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez metanolt (200-250 ml) adunk, így a kiváló csapadék feloldódik, és a kapott oldatot egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután azonos térfogatnyi vizet adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a diklór-metánt kisztrippeljük. A visszamaradó szilárd anyagnak (4,17 g) diklór-metánban • ·

131 készített oldatát vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a diklór-metánt kisztrippeljük, így kapjuk a 2-benzil-6-hidroxi-szacharint (3,87 g, 98 %).

C. 2-Benzil-6-hidroxi-szacharinnak (0,86 g), 2-(bróm-etil)-2-(metoxi-etil)-éternek (d = 1,347, 0,45 ml), kálium-karbonátnak (1,24 g), metil-etil-ketonnak (50 ml) és dimetil-formamidnak (2 ml) az elegyét visszafolyatás közben forraljuk 5 órán át, majd jeges vízbe (500 ml) öntjük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így kapjuk a 2-benzil-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint (0,92 g, 78 %, olvadáspont: 86-88 °C).

D. 2-Benzil-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharinnak (2,05

g), metanolnak (75-100 ml), ammónium-formiátnak (1,10 g) és szénre felvitt palládiumnak (10 %-os, 1,0 g) az elegyét 40 percig visszafolyatás közben forraljuk, hagyjuk lehűlni és szűrjük. A szűrlétből az illékony komponenseket kisztrippeljük, így kapjuk a 6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharin-ammónium-sót, amelynek klór-metil-fenil-szulfiddal (0,79 g) és dimetilformamiddal készített elegyét 8 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és jeges vízbe (600 ml) öntjük. A kapott reakcióelegyet diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a diklór-metánt kisztrippeljük. A visszamaradó anyagot (1,70 g) szilikagélen kromatográfiásan kezeljük, eluálószerként diklőr-metán/aceton (98:2) elegyét, majd ismét * ·

- 132 diklór-metán/aceton (99:1) elegyét alkalmazva. így kapjuk a 2-(fenil-tio-metil)-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint (0,96 g, 45 %).

E. Szulfuril-kloridot (0,34 g) keverés közben hozzácsepegtetünk 2-(fenil-tio-metil)-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharinnak (0,96 g) diklór-metánban készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át, majd az illékony komponenseket kisztrippeljük. A kapott reakcióelegyhez diklór-metánt adunk, és ismét sztrippeljük. A visszamaradó anyaghoz hexánt adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk, így kapjuk a 2-(klór-metil)-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint (0,69 g, 89 %). Olvadáspont: 113-115 °C.

F. A 44. példában leírtak szerint 2-(klór-metil)-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint (34 g) és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,19 g) kondenzálunk metil-etil-ketonban 60 °C hőmérsékleten, majd a kapott terméket (470 mg) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként először diklór-metánt, majd diklór-metán/aceton (97:3 arányú) elegyét alkalmazva. így kapjuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-6-[2—(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint olajként (390 g, 82 %).

46. példa

2—(5-fenil-l-tetrazolil)-tio-metil-4-etil-szacharinnak (30AE példa, 0,020 g) és 1-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sónak (0,0026 g) dimetil-formamidban (1 ml) készített oldatát 100 °C hőmérsékleten melegítjük 3 napon át, majd vízbe öntjük. A * ·«····

- 133 kiváló szilárd anyagot etanol/víz elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 2-(4-fenil-5-tioxo-l-tetrazolil)-metil-4-etil-szacharint (0,012 g, 60 %), olvadáspont: 127-129 °C.

47. példa

A. A 22A példában leírtak szerint 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dimetil-benzamidot (9,2 g) kén-dioxiddal és hidroxil-amin-0-szulfonsawal (5,6 g) aminoszulfonilezünk, és így kapjuk a 2- (amino-szulfonil) -4,5-dimetoxi-6-propil-N,N-dimetil-benzamidot (7,4 g, 63 %), amelyet kvantitatív kitermeléssel ciklizálunk 4-propil-5,6-dimetoxi-szacharinná, amelyet fenil-tio-metilezünk klór-metil-fenil-szulfiddal (1,42 ml), és így kapjuk a 2-

-(fenil-tio-metil)-4-propil-5,6-dimetoxi-szacharint (4,07 g), amelynek egy részét (3,59 g) szulfuril-kloriddal (2,12 ml) reagáltatjuk és így kapjuk a 2-(klór-metil)-4-propil-5,6-dimetoxi-szacharint (2,84 g, 97 %) .

B. A 44. példában leírtak szerint kondenzálunk 2-(klór-metil)-4-propil-5,6-dimetoxi-szacharint (0,6 g) és 1-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,36 g) dimetil-formamidban (5 ml), és a kapott terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként etil-acetát/hexán (3:7) elegyét alkalmazva, majd a kapott terméket hexánnal trituráljuk, és így kapjuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-propil-5,6-dimetoxi-szacharint (0,65 g, 76 %) . Olvadáspont: 145-146 ’C.

48. példa

A. A 22A. példában leírtak szerint állítunk elő 2-(amino

-szulfonil)-4,5-dimetoxi-6-izopropil-N,N-dimetil-benzamidot

134 (10,75 g) és ciklizálunk 4-izopropil-5,6-dimetoxi-szacharinná (olvadáspont: 186-188 °C, éter/hexán elegyéből átkristályosítva) , majd a kapott vegyület egy részét (5 g) klór-metil-fenilszulfiddal (2,48 ml) fenil-tio-metilezzük, és így kapjuk a 2-(fenil-tio-metil)-4-izopropil-5,6-dimetoxi-szacharint (4,07 g), amelyet szulfuril-kloriddal (3 mól ekvivalensnyi) reagáltatunk, és így kapjuk a 2-(klór-metil)-4-izopropil-5,6-dimetoxi-szacharint (85 %). Olvadáspont: 117-119 ’C, etil-acetát/hexán elegyéből.

B. A 44. példában leírtak szerint kondenzálunk 2-(klór-metil)-4-izopropil-5,6-dimetoxi-szacharint (1,46 g) és 1-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,92 g) dimetil-formamidban (5 ml), majd a kapott terméket etanol/víz elegyéből átkristályosítjuk, és így kapjuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-

4-izopropil-5,6-dimetoxi-szacharint (1,05 g, 51 %-os kitermelés) , olvadáspont: 69-71 °C.

49. példa

A. Etán-tiolt (43,9 g) keverés közben hozzáadunk alumínium-kloridnak (62,74 g) kloroformban (500 ml) készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten. A kapott oldathoz hozzáadjuk 4-izopropil-6-metoxi-szacharinnak (20,0 g) kloroformban (550 ml) készített oldatát 30 perc alatt. A kapott oldatot 60 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3-4 órán át, majd jeges vízbe öntjük, amelyet sósav-oldattal savanyítottunk meg. A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így kapjuk a 4-izopropil-6-hidroxi-szacharint (18,4 g, 97 %) .

135 • ···«·« • * · <· · » ν » « · r • * · » ·

B. A 21. példában leírtak szerint 4-izopropil-6-hidroxi-szacharint (0,004 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal (0,61 ml) fenil-tio-metilezünk, így kapjuk a 2-(fenil-tio-metil)-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint (0,32 g, 21 %), amelyet szulfuril-kloriddal (0,73 g) reagáltatunk és így kapjuk a 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint (84 %). Olvadáspont: 149-150 ’C.

C. A 44. példában leírtak szerint kondenzálunk 2-(klór-metil)-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint (0,3 g) és 1-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,23 g) dimetil-formamidban (10 ml), és a kapott terméket szilikagélen flash-kromatográfiásan kezeljük, eluálószerként hexán/etil-acetát (7:3) elegyét használva, és így kapjuk a 2-(l-fenil-tetrazol-l-il)-tio-metil-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint (0,3 g, 67 %). Olvadáspont:

188,5-189,5 °C.

50. példa

A. 5-Klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxidnak (26A. példa,

5,8 g) és 2-etoxi-furánnak (3,76 g) benzolban (40 ml) készített oldatát 50 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez további benzolt (30 ml) adunk, így az megszilárdul. A kapott reakcióelegyet ezután 15 percig visszafolyatás közben, majd 45 percig 70 ’C hőmérsékleten forraljuk, majd hűtőszekrényben egy éjszakán át hűtjük. A kiváló sárga szilárd anyagot összegyűjtjük, hideg benzollal mossuk és szárítjuk, így kapjuk a 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-l, 2-benzizotiazol- (1H) -3-on-l-oxidot (3,05 g, 40 %).

B. m-Klór-perbenzoesavat (8,6 g) keverés közben hozzáadunk 2136

-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-l,2-benzizotiazol-(1H)-3-on-l-oxidnak (7,9 g) diklór-metánban (mintegy 500 ml) és metanolban (31 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet néhány órán át keverjük, majd további m-klór-perbenzoesavat (8,6 g) adunk hozzá, és a keverést néhány napon át folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután diklór-metánt adunk. A kapott oldatot vízzel mossuk. Az ismételt vizes mosás során kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük (2,33 g), olvadáspont: 196-199 °C. További szilárd anyag válik ki, ha a diklór-metános fázist telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, ezt is összegyűjtjük (4,10 g), olvadáspont: 196-199 °C. Mindkét kapott szilárd anyag a 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-szacharin.

C. 2-Benzil-4-etoxi-7-hidroxi-szacharinnak (1,0 g), allil-bromidnak (0,36 g), kálium-karbonátnak (0,62 g) és metil-etil-ketonnak (mintegy 20 ml) az elegyét 80 °C hőmérsékleten melegítjük 1 órán át. A reakcióelegyhez további allil-bromidot (0,36 g) adunk, és a melegítést 1,5 órán át folytatjuk 80 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és jeges vízbe (500 ml) öntjük. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, így kapjuk a 2-benzil-4-etoxi-7-(allil-oxi)-szacharint (1,08 g, 96 %), olvadáspont: 148-149 °C.

D. 2-Benzil-4-etoxi-7-(allil-oxi)-szacharinnak (0,25 g) és triglimnek az elegyét 20 percig 200 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd vékonyrétegkromatográfiásan megvizsgáljuk a reakció előrehaladtát, majd a reakcióelegyet további 20 percig 200 °C hőmérsékleten melegítjük, egy éjszakán át keverjük és jeges vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot feloldjuk diklór137

-metánban. A diklór-metános oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szülfát felett szárítjuk és a diklór-metánt kisztrippeljük. A visszamaradó anyagot (0,29 g) szilikagélen oszlopkromatográfiásan kezeljük, eluálószerként diklór-metánt és diklór-metán/aceton (99:1) elegyét haszálva, így kapjuk a 2-benzil-4-etoxi-6-allil-7-hidroxi-szacharint (90 mg, 36 %) . A vegyület tömegspektruma molekulaiont mutat 373 értéknél.

E. A 2-benzil-4-etoxi-6-allil-7-hidroxi-szacharinnak (2,45

g), kálium-karbonátnak (2,76 g) és metil-jodidnak (1,84 g) acetonban készített elegyét 50 °C hőmérsékleten melegítjük keverés közben 2 órán át, majd keverés közben jeges vízbe (500 ml) öntjük. A kapott ragadós csapadékot egy éjszakán át kristályosítjuk, így kapjuk a 2-benzil-4-etoxi-6-allil-7-metoxi-szacharint (2,35 g, 92 %). Olvadáspont: 92-94 °C.

F. A 45. példa D lépése szerint 2-benzil-4-etoxi-6-allil-7-metoxi-szacharint (2,35 g) egyidejűleg debenzilezünk és hidrogénezünk ammónium-formiáttal (1,51 g) és szénre felvitt palládiummal (10 %-os, 1,25 g) metanolban (70-100 ml), így kapjuk a

4-etoxi-6-propil-7-metoxi-szacharin-ammónium-sót (1,94 g) , amelyet klór-metil-fenil-szulfiddal (0,95 g) dimetil-formamidban feni 1-tio-metilezünk, és a kapott terméket (sárga olaj, 2,67 g) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként diklór-metán/hexán (80:20) elegyét használva, így kapjuk a 2-(fenil-tio-metil)-4-etoxi-6-propil-7-metoxi-szacharint (0,85 g, 34 %).

G. A 45. példa E lépése szerint 2-(fenil-tio-metil)-4-etoxi138

-6-propil-7-metoxi-szacharint (0,85 g) szulfuril-kloriddal (0,30 g) reagáltatunk diklór-metánban és tisztítunk hexánnal, és így kapjuk a 2-(klór-metil)-4-etoxi-6-propil-7-metoxi-szacharint (0,62 g, 89 %) . Olvadáspont: 131-133 °C.

H. A 45. példa F lépése szerint kondenzálunk 2-(klór-metil)-4-etoxi-6-propil-7-metoxi-szacharint (0,62 g), és 1-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,36 g kezdetben, és kis mennyiség 3,5 óra reakcióidő után, összes reakcióidő 8 óra), és az olajos terméket diklór-metánnal történő extrahálással izoláljuk és tisztítjuk először szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként diklór-metánt használva, majd másodszor a kapott olajnak (0,62 g, 71 %) etanolból való kristályosításával. így kapjuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi-6-propil-7-metoxi-szacharint. Olvadáspont: 110-111 °C.

51. példa

A. s-Butil-lítiumot (0,87 m ciklohexánban készített oldat,

20,4 ml) hozzácsepegtetünk 1 óra alatt keverés közben -78 °C hőmérsékleten 4-etil-5,7-dimetoxi-szacharinnak (22L példa, 2,2 g) tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet -78 ’C hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd hozzáadunk metil-jodidot (1,5 ml). A keverést 15 percig folytatjuk 78 ’C hőmérsékleten, majd a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és a reakcióelegyet vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyhez vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,5 %-os, 200 ml) adunk. Az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (200 ml) mossuk, tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal (200 ml) extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vizes

139 nátrium-tioszulfát-oldattal (10 %-os, 50 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az etil-acetátot kisztrippeljük. így kapjuk a 4-etil-5,7-dimetoxi-6-metil-szacharint (0,73 g, 32 %).

B. A 21. példában leírtak szerint 4-etil-5,7-dimetoxi-6-metil-szacharint (0,65 g) klór-metil-fenil-szulfiddal (0,24 ml) fenil-tio-metilezünk, és így kapjuk a 2-(fenil-tio)-metil-4-etil-5,7-dimetoxi-6-metil-szacharint, amelyet szulfuril-kloriddal reagáltatunk és így kapjuk a 2-(klór-metil)-4-etil-5,7-dimetoxi-6-metil-szacharint (0,16 g, 22 %) .

C. A 44. példában leírtak szerint kondenzálunk 2-(klór-metil)-4-etil-5,7-dimetoxi-6-metil-szacharint (0,17 g) és 1fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,084 g) dimetil-formamidban (4 ml), és a kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (75:25) elegyét használva. így kapjuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etil-5,7-dimetoxi-6-metil-szacharint (0,15 g, 76 %), olvadáspont: 44-46 °C.

52. példa

A. 2-Benzil-4-etoxi-7-hidroxi-szacharinnak (50. példa B lépése, 0,5 g), terc-butil-bróm-acetátnak (0,3 g, 0,25 ml), kálium-karbonátnak (0,30 g) és metil-etil-ketonnak (mintegy 10 ml) az elegyét 70-80 °C hőmérsékleten melegítjük mintegy 1 órán át, hagyjuk lehűlni és jeges vízbe (400 ml) öntjük. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, és a kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük, így kapjuk a 2-benzil-4-etoxi-7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-szacharint (0,58 g, 86 %).

140

B. A 45. példa D lépése szerint két egymás után előállított

2-benzil-4-etoxi-7- (terc-butoxi-karbonil-metoxi) -szacharint (0,5 g, 6,5 g) debenzilezünk ammónium-formiáttal (0,25 g, 3,66 g) és szénre felvitt palládiummal (10 %-os, 0,25 g, 2 g) metanolban, és így kapjuk a 7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-szacharin-ammónium-sót (0,44 g, 5,63 g) , amelyet klór-metilfenil-szulfiddal (0,2 g, 2,38 g) fenil-tio-metilezünk dimetil-formamidban, és az egyesített terméket (0,46 g, 6,42 g) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként diklór-metánt és diklór-metán/aceton (98:2) elegyét alkalmazva, és így kapjuk a 2-(fenil-tio-metil)-4-etoxi-7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-szacharint (1,92 g, 40 %).

C. A 45. példa E lépése szerint 2-(fenil-tio-metil)-4-etoxi-

7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-szacharint (1,92 g) szulfuril-kloriddal (0,54 g) reagáltatunk diklór-metánban mintegy 5 °C hőmérsékleten, és a kapott terméket hexánnal tisztítjuk, így kapjuk a 2-(klór-metil)-4-etoxi-7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-szacharint (1,54 g, 95 %), olvadáspont: 117-119 °C.

D. A 45. példa F lépése szerint kondenzálunk 2-(klór-metil)-4-etoxi-7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-szacharint (1,42 g) és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,70 g kiinduláskor és kis mennyiségű 6 óra reakciódő után, összes reakcióidő 8 óra), és a terméket (1,20 g) diklór-metános extrahálással izoláljuk, majd egy részét (0,42 g) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként diklór-metán/aceton (98:2 arányú) elegyét használva, és így kapjuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi-7- (terc-butoxi-karbonil-metoxi) -szacharint

- 141 (300 mg, 71 %), olvadáspont: 110-112 °C.

53. példa

2-(l-Fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi-7-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-szacharinnak (52. példa, 0,47 g) trifluor-ecetsavban (5-10 ml) és diklór-metánban (5-10 ml) készített oldatát két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az illékony komponenseket kisztrippeljük, majd a diklór-metánt még további három alkalommal kisztrippeljük, majd az acetont sztrippeljük ki. A visszamaradó olajnak acetonban (1 ml) készített oldatát hozzáadjuk tömény sósav-oldatot (1 ml) tartalmazó jeges vízhez (100 ml). A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk (0,34 g). A kapott terméknek diklór-metánban készített oldatát szilikagélen eluáljuk 15 ml-es szinterezett üveg tölcsérben kloroform/metanol (95:5) elegyével. így kapjuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi-7-(karboxi-metoxi)-szacharint (70 mg, 17 %), olvadáspont: 187-189 ’C.

54. példa

A. l,2-Dimetoxi-4-izopropil-benzolt (31 g) N-bróm-szukcinimiddel brőmozunk Kieselgelen szén-tetrakloridban Hisatoshi és munkatársai (Bulletin of the Chemical Society of Japan, 32. kötet, 591-593. oldal (1989)) eljárása szerint, és így kapjuk az 5-bróm-l,2-dimetoxi-4-izopropil-benzolt, amelyet n-butil-lítiummal éterben lítiumozunk, így az 5-litium-l,2-dimetoxi-4-izopropil-benzolt kapjuk, amelyet a megadott oldószerben dietil-amino-karbonilezünk, és így kapjuk a 2-izopropil-4,5-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot (15,2 g) viszkózus olajként.

142

Β. A 43. példában leírtak szerint az előzőek szerint kapott

2-izopropil-4,5-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot s-butil-lítiummal, kén-dioxiddal, szulfuril-kloriddal és tömény ammónium-hidroxid-oldatttal amino-szulfonilezzük, és így kapjuk a 2izopropil-4,5-dimetoxi-7-(amino-szulfonil) -N,N-dietil-benzamidot (4,5 g), olvadáspont: 181-182 °C, amelyet ecetsavban ciklizálunk, és így kapjuk a 4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharint (2,86 g), olvadáspont: 210-212 °C.

C. Diizopropil-etil-amint (0,5 ml) hozzáadunk 4-izopropil-

6,7-dimetoxi-szacharinnak (0,5 g) dimetil-formamidban (3 ml) készített oldatához. 15 perc elteltével a reakcióelegyhez klór-metil-fenil-szulfidot (0,35 g) adunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük, etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátrium-karbonát-oldattal, sósav-oldattal (3 n) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószereket kisztrippeljük. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként diklór-metánt használva, így kapjuk a

2-(fenil-tio-metil)-4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharint (0,35 g), amelyet szulfuril-kloriddal (0,1 ml) diklór-metánban (3 ml) klórozunk, majd a kapott terméket hexánnal való triturálással tisztítjuk, és így kapjuk a 2-(klór-metil)-4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharint (0,3 g).

D. A 44. példában leírtak szerint kondenzálunk 2-(klór-metil)-4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharint (0,095 g) és 1-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (0,120 g) acetonitrilben (2 ml), és a kapott terméket etanolból való kristályosítással

143 tisztítjuk, így kapjuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4 -izopropil-6,7-dimetoxi-6-metil-szacharint (0,099 g, 70 %), ol vadáspont: 169-171 ’C.

55. példa

A. A 45. példa D és E lépése szerint 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-szacharint (50. példa B lépése) debenzilezünk ammónium-formiáttal és szénre felvitt palládiummal metanolban, így kapjuk a 4-etoxi-7-hidroxi-szacharin-ammónium-sót, amelyet klór-metil-fenil-szulfiddal fenil-tio-metilezünk dimetil-

-formamidban, és így kapjuk a 2-(fenil-tio-metil)-4-etoxi-7-hidroxi-szacharint, amelyet szulfuril-kloriddal reagáltatunk diklór-metánban, és így kapjuk a 2-(klór-metil)-4-etoxi-7-hidroxi-szacharint.

B. A 45. példa F lépése szerint kondenzálunk 2-(klór-metil)-4-etoxi-7-hidroxi-szacharint (1,95 g) és l-fenil-tetrazol-5-tiol-nátrium-sót (1,5 g, reakcióidő mintegy 8 óra), és a kapott termék egy részét (2,5 g, 88 %) etanolból tisztítjuk, így kapjuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi-7-hidroxi-szacharint, olvadáspont: 178-180 °C.

56. példa

2-(l-Fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-etoxi-7-hidroxi-szacharinnak (55. példa, 0,5 g), dimetil-karbamil-kloridnak (0,14 ml, 0,16 g), diazabiciklooktánnak (0,27 g) és N,N-dimetil-acetamidnak (20 ml) az elegyét 4-5 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük és keverés közben jeges vízbe (400 ni) öntjük. A kapott szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan kezeljük, eluálószerként diklór-metánt és

144 diklór-metán/aceton (98:2) elegyét használjuk, és így kapjuk először a 2-(4-fenil-5-tioxo-l-tetrazolil) -metil-4-etoxi-7-(dimetil-amino-karbonil)-szacharint (olvadáspont: 172-173 °C, etanolböl való átkristályosítás után), majd a 2-(l—feniltetrazol-5-il) -tio-metil-4-etoxi-7-(dimetil-amino-karbonil-oxi)-szacharint (olvadáspont: 145-146 °C, éterben történő ultrahangos kezelés után).

57. példa

2-(l-Fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-izopropil-5,6-dimetoxi-szacharint (0,48 g) keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk alumínium-kloridnak (0,4 g) és etán-tiolnak (0,15 ml) kloroformban (3 ml) készített oldatához. A hőmérsékletet hagyjuk emelkedni, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegyet szilikagélen vezetjük át, eluálöszérként etil-acetát/hexán (2:3) elegyét alkalmazva, így színtelen olajként kapjuk a 2-(l-fenil-tetrazol-5-il)-tio-metil-4-izopropil-5-hidroxi-6-metoxi-szacharint (0,3 g, 77 %), amelynek a szerkezetét 13 C mágneses rezonancia, tömegspektrometria és Overhauser-féle maganalízis bizonyítja. Ez utóbbi alapján a metoxi proton jel 19 %-kal, a C-7 proton jel 10 %-kal erősödik.

Biológiai vizsgálati eredmények

A leírásunkban az előzőekben a humán leukocita elasztáz felhasználásával végzett elasztáz gátlási vizsgálatban a 41-57. példa szerinti (I) általános képletű vegyületek Kf* értékei 0,024 nm (43AL példa) és 1000 nm (42D példa, például) közöttiek.

145

Az igénypontokban a megfelelő” kifejezés azt jelenti, hogy az 1. igénypont szerinti szerkezeti képlet (az (I) általános képlet) szubsztituensei másik képletben ugyanazzal a jelentéssel bírnak, mint az 1. igénypontban, amennyiben másként nem adjuk meg. A helyettesített fenil és a helyettesített heterociklusos csoport kifejezések az 1. igénypont szerint helyettesített fenil- és heterociklusos csoportokat jelentik.

Claims (11)

146

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek - a képletben

L jelentése -0-, -S-, -S0- vagy -S0₂- csoport;

m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;

Rj jelentése fenilcsoport, amely helyettesítve van a következő csoportokkal: l-[4-(rövidszénláncú alkil)-piperazin-l-il]-karbonil-, 4-morfolinil-szulfonil-, forrnilesöpört, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, 4-tia-morfolinil-szulfonil- vagy ezek S-dioxidja, hidroxi(rövidszénláncú alkil)-, halogén-(rövidszénláncú alkil)-,

4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, l-[4-(rövidszénláncú alkil)-piperazin-l-il)-szulfonil, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkoxi)-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil- vagy ezek N-(rövidszénláncú alkil)-származékai, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, 4,5-dihidrooxazol-2-il-, (rövidszénláncú alkil)-tetrazol-5-il-, 4-morfolinil-karbonil-, nitro-fenilazo-, karboxil- vagy di-(rövidszénláncú alkil)foszfonil-csoport, vagy helyettesítve van az előzőekben felsorolt csoportokkal, és halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoporttal a WO/13549 számú nemzetközi közzétételi iratban leírtak szerint,

147 vagy a következő heterociklusosos csoportok egyike: piridazin-3-il-, 4-piron-3-il-, kinolin-8-il-, 1,3,4-oxadiazol-2-il-, kumarin-7-il-, szacharin-6-il-, imidazol-1-il-, 1,3,4-triazol-2-il~, tiazol-2-il-, 2-tioxo-2,3-dihidro-l,3,4-oxadiazol-3-il-, l,2,5-tiadiazol-3-il-, 2-tioxo-2,3-dihidro-l,3,4-dtiadiazol-3-il-, 2-tioxo-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol-5-il-, 1,2,3-triazol-2-il~, 1,2,4-triazin-5-il-, 5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-il-, izoxazol-5-il-, izoxazol-3-il-, 4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-il-, piridil-, 1,1,3-trioxo-tetrahidro-1,2,5-tiadiazol-2-il-, 6,7-dihidro-lH-l,2,4-triazol[3,4-b][1,3]tiazin-3-il-, 4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-il-, 2,5-dioxo-pirrolidin-l-il-, 3-indolil-, oxazol-2-il-, tiazol-4-il-, 2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1,3,4-tiadiazol-3-il-, 2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil—1,3,4-oxadiazol-3-il-, 6-oxo-l, 2-dihidro-l,2,4-triazin-l-il-,

1,2,3-triazin-l-il- és 1-indolil-csoport, vagy a heterociklusos csoport nitrogénatomon helyettesített a következő csoportokkal: rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkil-, 2-, 3- vagy

4-piridinil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino-karbonil- (rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, amino(rövidszénláncú alkil)-, (rövidszénláncú alkil)-amino(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino148 (rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, 1-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, 1-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)- vagy fenilcsoport (vagy fenilcsoport, amely amino, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-(rövidszénláncú alkán)-amido-, karboxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, rövidszénláncú alkoxivagy halogénatommal van helyettesítve), vagy a heterociklusos csoport szénatomon a következő csoportokkal helyettesített: nitro-, rövidszénláncú alkil-, amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, cikloalkil-amino-, merkapto-, (rövidszénláncú alkil)-tio-, amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkil)-tio-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 1-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, 1-pirrolidinil-(rövidszénláncú alkil)-tio-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-amino-, ciano-, 1-piperidinil-(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-, fenil-szulfonil-, toluil-szulfonil-csoport, halogénatom, tri(rövidszénláncú alkil) -szilil-, karboxil- vagy ennek alkálifémsója, furil-, trifluor-metil-, 2-benzotiazolil-, (rövidszénláncú alkil)szulfonil-, amino-karbonil-, benzil-, 4-morfolinil-, piri dinil-, rövidszénláncú alkoxi-, pirazinil-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-, 1-piperidinil-karbonil-, benziloxi-, hidroxi-, 4-morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, benzoil-csoport vagy benzoi1-csoport, amely helyettesítve van rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, vagy fenilcsoport, (vagy fenilcsoport, amely helyettesítve van amino-, (rövidszénláncú alkil)-amino-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkán)-amido-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxivagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal), vagy lH-(5-tetrazolil)-, 5-oxo-l-tetrazolinil-, 5-tioxo-l-tetrazolinil-csoport (ha R₂ jelentése fenil-tio-csoporttól eltérő), pirimidinil-, 2-benzoxazolil-, 2-benzotiazolil-, 2-ftálimidil-, 2-(1,3,4-tiadiazolil)-,

5-(1,2,4-tiadiazolil)-, 5-tioxo-3-(1,2,4-tiadiazolinil)-, 4-(5-oxo-l,3,4-tiadiazolinil)-, 4-(5-tioxo-l,3,4-tiadiazolinil)-, 3-(1,2,4-triazolil)-, 4-(l,2,4-triazolil)-,

1,2,3-triazol-l-il-, 2-imidazolil- és 3-(l,2,4-triazolo[4,3-a]piridinil-csoport, amelyek a szénatomon a következő csoportokkal vannak helyettesítve: di(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkil)-, 4-morfolinil(rövidszénláncú alkil)-amino-, ciano-, 1-piperidinil(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-,

150 fenil-szulfonil-, toluol-szulfonil-csoport, halogénatom, tri-(rövidszénláncú alkil)-szilil-, karboxil- vagy ennek alkálifémsója, furil-, trifluor-metil-, 2-benzotiazolil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, amino-karbonil-, benzil-, 4-morfolinil-, piridinil-, rövidszénláncú alkoxi-, pirazinil-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkil)-, di-(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-,

1-piperidinil-karbonil-, benziloxi-, hidroxi-, 4-(morfolinil-(rövidszénláncú alkil)-, benzoil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzoil-csoport, vagy trifluor-metil-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkoxi)-, metilén-dioxi- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy ha R₄ jelentése karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-amino-karbonil-oxi-csoport, akkor a heterociklusos csoport 1-feniltetrazol-5-il-csoport, vagy ha L jelentése -O- és n értéke 1, akkor jelentése cikloheptatrienon-2-il-csoport, vagy ha L jelentése -S- és n értéke 1, akkor jelentése ciano- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-tio-karbonil-csoport, vagy ha L jelentése -SO2- és n értéke 1, akkor jelentése rövidszénláncú alkil- vagy trifluor-metil-csoport;

R₂ jelentése hidrogénatom, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, fenil- vagy fenil-tio-csoport;

151

R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, primer vagy szekunder rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil, fenil-, fluor-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenil-, ciano- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport; és

R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy-három a következő szubsztituensek közül:

halogénatom, ciano-, nitro-, amino-, (rövidszénláncú alkán)-amido-, fenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, difenil-(rövidszénláncú alkán)-amido-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, polifluor-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-, amino-szulfonil-, rövidszénláncú alkil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil)-, cikloalkil-, polihalogén -(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxil-, hidroxi-metil-, formil-, amino-metil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, polihalogén-(rövidszénláncú alkil)-szulfonil-, (rövidszénláncú alkil)-szulfonil-amino-szulfonil-, (rövidszénláncú alkoxi)-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-poli(rövidszénláncú alkilénoxi)-, karboxi-(rövidszénláncú alkoxi)-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy dirövidszénláncú alkil)-amino-karboniΙ-oxi-, azzal a megkötéssel, hogy (1) ha n értéke 0, R^ jelentése heterociklusos csoport, és CHR2 az R^ szubsztituens gyűrűbeli nitrogénatomjához kapcsolódik, és

9 ·

V ·

- 152 - (2) ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -0-,

-S- vagy -S0-, R₂, R3 és R₄ jelentése hidrogénatom, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S-, R2 és R₄ jelentése hidrogénatom és R3 jelentése halogénatom, vagy ha m értéke 0, n értéke 1, L jelentése -S0- vagy -S0₂-, R₂ jelentése (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, és R3 és R₄ jelentése hidrogénatom, akkor jelentése helyettesített fenilcsoporttól eltérő azzal jellemezve, hogy ^a) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése halogénatom - egy megfelelő H-L_nRj_ általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatunk savakceptor jelenlétében, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében m értéke 0 és R₂ jelentése hidrogénatom, vagy

b) egy (II) általános képletű vegyület alkálifém- vagy talliumsóját egy megfelelő halogén-CHR2~Ln^Rí általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében m értéke 0, vagy

c) egy (II) általános képletű 2-helyettesített szacharin-származék alkálifém- vagy talliumsóját egy megfelelő 3klór-3-(fenil-tio)-propil-L_nRi általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet persavval oxidáljuk, és az így kapott (VI) általános képletű vegyületet melegítjük, és így olyan (I)

153 általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében m értéke 1 és R₂ jelentése hidrogénatom, vagy

d) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben X' jelentése halogénatom - alkálifém-aziddal kondenzálunk, majd a kapott szintén (IV) általános képletű vegyületet a képletben X' jelentése azidocsoport - a megfelelően helyettesített vagy helyettesítetlen acetilén-származékkal cikloaddíciós reakcióba visszük, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében R₃ jelentése 1,2,3-triazol-l-il-csoport.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében L jelentése —O— vagy -S-, m értéke 0, n értéke 0 vagy 1 és R₂ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében

R₃ jelentése hidrogénatom, klór- vagy brómatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, szek-butil-, metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy fenilcsoport és

R4 jelentése hidrogénatom, 7-klór-, 5-nitro-, 6-nitro-,

5-amino-, 5-acetil-amino-, 5-(3,3-difenil-propionamido)-,

5-(l,l,3,3-tetrametil-butil)-, 6-hidroxi-, 7-hidroxi-, 5-metoxi-, 6-metoxi-, 5,6-dimetoxi-, 5,7-dimetoxi-, 6,7-dimetoxi-, 6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-, 7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-, 7-(karboxi-metoxi)-, 7-(terc-butoxi-karbonil) -metoxi-, 7-dimetil-amino-karbonil-oxi-, 6-propil-7-

- 154 -metoxi-, 5,7-dimetoxi-6-metil- vagy 5-hidroxi-6-metoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében

L jelentése -0-, n étéke 1 és

Rj jelentése a következőkben felsorolt helyettesített fenilcsoport:

2-formil-4-nitro-fenil-,

2-(hidroxi-metil)-4-nitro-fenil-,

2-(klór-metil)-4-nitro-fenil-,

4-(klór-metil)-2-nitro-fenil-,

4-(4-nitro-fenil-azo)-fenil-,

2.4- diklór-3-(4-metil-l-piperazinil-karbonil)-fenil-,

4—[(4-metil-piperazin-l-il)-karbonil]-fenil-,

2.4- diklór-6-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,

2-klór-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,

2-(metoxi-karbonil)-5-(metoxi-fenil)-,

2-fluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,

2-klór-4-(l,l-dioxo-4-tiamorfolinil-szulfonil)-fenil-,

2.6- difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,

4.6- difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,

4.5- difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,

4-fluor-2-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,

2.5- difluor-2-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-, ·- '·

- 155 3 - [ 2-(4-morfolinil)-etil-amino-karbonil]-fenil-,

2.4- diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi-karbonil]-fenil-,

3-[(4-metil-piperazin-l-il)-szulfonil]-fenil-,

3 - [ 2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil-,

3-{2-[(dimetil-amino)-etil]-metil-amino-szulfonil}-fenil-,

2.4- diklór-3-karboxi-fenil-,

3- [ 2-(4-morfolinil)-etoxi-karbonil]-fenil-,

2.4- diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etil-amino-karbonil]-

-fenil-,

4- (4-morfolinil-szulfonil)-3-(trifluor-metil)-fenil-,

2.5- difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,

2.6- diklór-4-(4,5-dihidrooxazol-2-il)-fenil-,

2.6- diklór-4-(2-metil-tetrazol-5-il) -fenil-,

3.5- difluor-4-(4-morfolinil-karbonil)-fenil-,

3.5- difluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-,

2.6- diklór-4-(etoxi-karbonil)-fenil-,

2.4- diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi-karbonil]-fenil-,

2-dietil-foszfonil-fenil-,

2.5- difluor-4-(4-metil-l-piperazinil-szulfonil)-fenil-,

2.6- difluor-4-(4-metil-l-piperazinil-szulfonil)-fenil-, vagy

2,3,5-trifluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek elő állítására, amelyeknek képletében

Rj jelentése fluoratommal és 4-morfolinil-szulfonil-csoport156 tál helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében

R1 jelentése 2,3,5-trifluor-4-(4-morfolinil-szulfonil)-fenil-csoport,

R₃ jelentése izopropilcsoport és

R4 jelentése 6-metoxi-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

7. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében

L jelentése -0-, n értéke 1 és

R1 jelentése a következőkben felsorolt heterociklusos vagy helyettesített heterociklusos csoport:

5,7-diklór-kinolin-8-il-,

2-metil-4-piron-3-il-,

6-(hidroxi-metil)-4-piron-3-il-,

4,5-diklór-piridazin-3-il-,

2- etil-4-piron-3-il-,

3- fenil-kumarin-7-il-,

4- fenil-kumarin-7-il-,

6-klór-4-(trifluor-metil)-kumarin-7-il-,

4-metil-kumarin-7-il-,

3-(benzotiazol-2-il)-kumarin-7-il-,

157 szacharin-6-il-,

4-(4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il-,

3- (metil-tio)-6-metil-l,2,4-triazin-5-il-,

4- (etoxi-karbonil)-izoxazol-5-il-,

2,5-dioxo-pirrolidin-l-il-,

2-metil-4,5-di(hidroxi-metil)-3-piridil-,

5- (metoxi-karbonil-izoxazol)-3-il-,

1- metil-2-(etoxi-karbonil)-indol-3-il-,

2- fenil-5-(metil-tiazol)-4-il- vagy

2-metil-5-(fenil-tiazol)-4-il-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

8. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében

L jelentése -S-, n értéke 1 és

Rj jelentése a következőkben felsorolt heterociklusos vagy helyettesített heterociklusos csoport:

5-(2-dietil-amino-etil)-1,3,4-tiadiazol-2-il-,

5-[2-(4-morfolinil)-etil-amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il-,

5—[2-(4—morfolinil)-etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il-,

5-[2-(1-piperidinil)-etil]-1,3,4-tiadiazol-2-il-,

5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

4- (etoxi-karbonil-metil)-tiazol-2-il-,

5- (2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-benzil-l,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-hidroxi-6-metil-6,7-dihidro-lH-l,2,4-triazolo[3,4-b]158 [1,3]tiazin-3-il~,

5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

3- etoxi-4-metil-l,2,4-triazol-5-il-,

5-[4-(trifluor-metil-fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-(4-metoxi-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-(4-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-(4-bifenilil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-(pirazinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-(2-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-(3-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

4- metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il-,

4-fenil-tiazol-2-il-,

4,5-dimetil-tiazol-2-il-,

4— (4-morfolinil)-1,2,5-tiadiazol-3-il-,

5- (2-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

3- fenil-2-tioxo-2,3-dihidro-l,3,4-tiadiazol-5-il-,

5-(3,5-dimetoxi-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-(4,5-dimetoxi-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

4- metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-il-,

5- (4-pentiloxi-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-fenil}-l,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-(2,5-dimetoxi-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il-,

5-(2-metoxi-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il- vagy

5-fenil-oxazol-2-il-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási

- 159 vegyületeket alkalmazunk.

9. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében n értéke 0 és

Rj jelentése a következőkben felsorolt heterociklusos vagy helyettesített heterociklusos csoport:

4.5- diciano-imidazol-l-il-,

1,1,3-trioxo-tetrahidro-l,2,5-tiadiazol-2-il-,

4.5- di(metoxi-karbonil)-1,2,3-triazin-l-il-,

5-(fenil-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il-,

4-(trimetil-szilil)-5-(fenil-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il-,

4— (metoxi-karbonil)-1,2,3-triazin-l-il-,

5- (metoxi-karbonil)-1,2,3-triazin-l-il-,

4-(etoxi-karbonil)-5-fenil-1,2,3-triazol-l-il-,

4-fenil-5-(etoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-l-il-,

4-karboxi-l,2,3-triazol-l-il-,

4-fenil-5-(4-metil-fenil-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il-,

4-(4-metil-fenil-szulfonil)-5-fenil-1,2,3-triazol-l-il-,

4-(fenil-szulfonil)-1,2,3-triazin-l-il-,

4—(etil-szulfonil)-5-izopropil-l,2,3-triazin-l-il-,

4-izopropil-5-(etil-szulfonil)-1,2,3-triazin-l-il-,

4.5- di(amino-karbonil)-1,2,3-triazin-l-il-,

4.5- dikarboxi-l,2,3-triazin-l-il-,

4-(trimetil-szilil)-5-(dimetil-amino-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il-,

4-(1,1-dimetil)-etil-5-(dimetil-amino-szulfonil)-1,2,3-

-triazol-l-il-,

4-(dimetil-amino-szulfonil)-5-(1,1-dimetil-etil)-1,2,3-triazol-l-il-,

4-(trimetil-szilil)-1,2,3-triazol-l-il-,

4-(trimetil-szilil)-5-(metoxi-karbonil)-1,2,3-triazol-l-il-,

4-(fenil-szulfonil)-5-(trimetil-szilil)-1,2,3-triazol-l-il-,

2-benzoil-4,5-dibr6m-imidazol-l-il-,

2-tioxo-2,3-dihidro-l,3,4-oxadiazol-3-il-,

2-tioxo-2,3-dihidro-5-(2-piridil)-1,3,4-tiadiazol-3-il-,

2.3- dihidro-2-oxo-5-fenil-1,3,4-tiadiazol-3-il-,

2.3- dihidro-2-oxo-5-fenil-l,3,4-oxadiazol-3-il-,

4.5- diciano-l,2,3-triazol-l-il-,

4.5- diciano-l,2,3-triazol-2-il-,

4.5- di(terc-butil-szulfonil)-1,2,3-triazol-l-il-,

4.5- di(1-piperidinil-karbonil)-1,2,3-triazol-l-il-,

4.5- di(trifluor-metil)-1,2,3-triazol-l-il-,

4.5- di(1-piperidinil-karbonil)-1,2,3-triazol-2-il-,

2- (metil-tio)-5-metil-6-oxo-l,2-dihidro-l,3,4-triazin-l-il-,

3- (benzil-oxi)-4,5-dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-4-il-,

1.2.5- tiadiazol-3-il-,

2-(4-metoxi-benzoil)-indol-l-il- vagy

2-metil-3-(2,6-diklór-benzoil)-indol-1-il-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

161

10. Eljárás a (II) általános képletü vegyületek - a képletben

R₃ jelentése 2-10 szénatomos primer rövidszénláncú alkilcsoport, és

R₄ jelentése az 1. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelő azonos képletü vegyületet, amelyben R₃ jelentése metilcsoport, két mólekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-lítium-vegyülettel reagáltatjuk inért szerves oldószerben, majd a kapott lítiumsót a megfelelő rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk -50 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten.

11. Eljárás a (II) általános képletü vegyületek - a képletben

R₃ jelentése primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport , és r₄ jelentése az 1. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő 2-R₃-3,4és/vagy 5-R₄-N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-benzamidot - a képletben R₃ jelentése primer rövidszénláncú alkilcsoport - 1 mólekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-lítium-vegyülettel reagáltatjuk inért szerves oldószeren -50 °C és -80 ^eC közötti hőmérsékleten, majd a kapott lítiumsót a megfelelő rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk, az így kapott 2-R₃-3,4és/vagy 5-R₄-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot - a képletben R₃ jelentése primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport - 1 mólekvivalensnyi rövidszénláncú alkil-lítium-vegyülettel vagy lítium-di(rövidszénláncú alkil)-amiddal reagál• *

- 162 tatjuk inért szerves oldószerben -50 °C és -80 °C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott 2-R3~3,4- és/vagy 5-R4-6lítium-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot - a képletben R₃ jelentése primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport kén-dioxiddal reagáltatjuk, majd az így kapott 2-R3~3,4és/vagy 5-R4-6-lítium-szulfinil-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot - a képletben R3 jelentése primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport - hidroxil-amin-O-szulfonsav-alkálifém-sóval reagáltatjuk, majd a kapott 2-R3~3,4- és/vagy 5-R4-6-(amino-szulfonil)-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot a képletben R3 jelentése primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoport - melegítjük savas közegben.

A meghatalmazott:

kA/PÓ/2(xc \ 1 f .., Π,