HUP9904693A2 - 26S és 20S Proteasome gátló hatású indanonszármazékok - Google Patents
26S és 20S Proteasome gátló hatású indanonszármazékokInfo
- Publication number
- HUP9904693A2 HUP9904693A2 HU9904693A HUP9904693A HUP9904693A2 HU P9904693 A2 HUP9904693 A2 HU P9904693A2 HU 9904693 A HU9904693 A HU 9904693A HU P9904693 A HUP9904693 A HU P9904693A HU P9904693 A2 HUP9904693 A2 HU P9904693A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lower alkyl
- substituted
- aryl
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
A találmány tárgya gyógyszerkészítmény emlősök sejtszapőrődásirendellenességeinek, imműnrendszeri rendellenességeinek és fertőzőbetegségeinek kezelésére, amely az (I) általánős képletű vegyületgyógyászatilag hatásős mennyiségét tartalmazza, ahől a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrőgén-, vagyhalőgénatőm, hidrőxil-, tiől-, kis szénatőmszámú alkil-,helyettesített kis szénatőmszámú alkil-, alkenil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkőxi-, alkil-tiő-, acil-, aril-őxi-,aminő-, amidő-, karbőxil-, aril-, helyettesített aril-,heterőciklűsős, heterőaril-, helyettesített heterőciklűsős,heterőalkil-, ciklőalkil-, helyettesített ciklőalkil-, alkil-ciklőalkil-, alkil-ciklőheterőalkil-, nitrő- vagy cianőcsőpőrt; R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fent felsőrőltakőn kívül mégőxőcsőpőrt, X jelentése hidrőgénatőm, -D1, -D2, -E, -D1-D2, -D1-E1, -D2-Eáltalánős képletű csőpőrt vagy (a) általánős képletű csőpőrt, ahől D1és D2 jelentése (b) általánős képletű csőpőrt, hidrőgén- vagyhalőgénatőm, vagy E jelentése a felsőrőlt csőpőrtők, vagy ez a csőpőrthiányzik; E jelentése (c) általánős képletű csőpőrt, hidrőgén- vagyhalőgénatőm, hidrőxil-, tiől-, kis szénatőmszámú alkil-,helyettesített kis szénatőmszámú alkil-, alkinil-, alkil-alkenil-,alkil-alkinil-, alkőxi-, alkil-tiő-, acil-, aril-őxi-, alkil-tiő-,acil-, aril-őxi-, aminő-, amidő-, karbőxil-, aril-, helyettesítettaril-, heterőciklűsős, heterőaril-, helyettesített heterőciklűsős,heterőalkil-, ciklőalkil-, helyettesített ciklőalkil-, alkil-ciklőalkil- vagy alkil-ciklőaheterőalkil-csőpőrt; ahől R10, R11, R12,R13 és R14 jelentése azőnős R5-R9 jelentésével; J1 és J2 jelentése =N-R15, =CR16R17, -O-, =S(O)0-2, =P(O)0-3; és R15, R16 és R17 jelentéseegymástól függetlenül hidrőgén- vagy halőgénatőm, hidrőxil-, őxő-,tiől-, kis szénatőmszámú alkil-, helyettesített kis szénatőmszámúalkil-, alkinil-, alkinil-alkenil-, alkil- alkinil-, alkőxi-, alkil-tiő-, acil-, aril-őxi-, aminő-, amidő-, karbőxil-, aril-,helyettesített aril-, heterőciklűsős, heterőaril-, helyettesítettheterőciklűsős, heterőalkil-, ciklőalkil-, helyettesített ciklőalkil-,alkil-ciklőalkil-, alkil-ciklőheterőalkil- vagy cianőcsőpőrt. (I) (a) (b) (c) ŕ
Description
'V
26S ÉS 20S PROTEASOME GÁTLÓ HATÁSÚ INDANONSZÁRMAZÉKOK
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik, amelyek rák, szívérrendszeri megbetegedések, például resztenózis, beültetettszövet-kilöködés, köszvény és más sejtszaporodási rendellenességek, továbbá autoimmun betegség, például reumatoid artritisz, lupusz, I típusú diabétesz, szklerózis multriplex és hasonló rendellenességek és megbetegedések kezelésére alkalmasak.
A multikatalitikus proteináz vagy proteasome igen tartós sejtszerkezettel rendelkezik, amely a legtöbb sejtfehérje ATPfüggő proteolíziséért felelős. A 20S (700-kDa) proteasome legalább öt különböző proteolitikus aktivitást foglal magában az aktív helyen egy treonin csoportottal és új típusú mechanizmussal [Coux, 0., Tanaka, K. és Goldberg, A. Ann. Rev. Biochem, 65, 801-47 (1996)].
A 20S proteasome-ot Thermoplasma acidophilum arhaebaktériumokból kristályosították [Lowe, J., Stock D., Jap. B., Zwickl, P., Bauminster, W. és Huber, R. Science 268, 533-539 (1995)]. Az arhaebakteriális 20S proteasome két különböző alegység típus, az a- és β-típusok 14 másolatát tartalmazza, amely 4 egymásra helyezett gyűrűből álló hengeres szerkezetet alkot. A felső és alsó gyűrűk mindegyike 7 a-alegységet tartalmaz, a közbülső gyűrűk 7 β-alegységet tartalmaznak. A
89446-9223-FO-fa
- 2 szerkezet közepében egy üreg fut végig, amely a proteolitikusan aktív helyeket, valamint az ezen csatornán áthaladó degradálódó fehérjéket tartalmazza. Az eukariotikus 20S proteasome komplexebb, mint az arhaebaktériumok, mivel az elkülönülő alegységek száma a fejlődés közben nő, azonban az alegységek még mindig az arhaebaktérium a- és β-ηοmenklatúa szerint osztályozhatók homológiájuk szerint. Ennek megfelelően az eukariotikus komplex kvaterner szerkezete hasonló a két a- és két β-gyűrűt magába foglaló arhaebaktériumokéhoz. Azonban az arhaebakteriális proteasome-tól eltérően ez elsődlegesen kimotripszin-szerű proteolitikus aktivitást mutat [Dahlmann, D., Kopp, F., Kuehn, L., Niedel, B., Pfeifer, G. FEBS Lett. 251. 125-Í31 (1989); Seemuller, E., Lupas, A., Zuhl, F., Zwickl, P. és Baumeister, W. FEBS Lett. 359. 173, (1995); és Lowe, J., Stock, D., Jap, B., Zwickl, P., Bauminster, W. és Huber, R. Science 268, 533-539 (1995)]. Az eukariotikus proteasome legalább 5 azonosítható proteáz aktivitást tartalmaz. Ezek kimotripszin-szerű, tripszin-szerű és peptidil-glutamil-peptid hidrolizáló tulajdonságúak. Két másik aktivitást is leírtak, ezek egyike elsősorban az elágazó láncú aminosavak karboxil-helyén lévő peptidkötést, a másik a kis méretű semleges aminosavak közötti kötéseket hasítja. [Orlowski, M. Biochemistry 29, 10289-10297 (1990)].
Habár a 20S proteasome proteolitikus magot tartalmaz, nem képes a fehérjéket in vivo degradálni, kivéve azt az esetet, ha szerkezetének valamelyik végén egy 19S végződéssel komplexet képez, amely önmaga is többszörös ATP-áz aktivitást tartalmaz. Ez a nagyobb szerkezet 26S proteasome-ként
- 3 ismert, és gyorsan degradálja a célba vett fehérjéket több 8,5 kDa-os polipeptid molekula, ubiquitin addíciójával történő degradációjával.
A fehérje ubiquitinnel történő kezelésnek első lépése egy ubiquitin molekula aktiválása ATP addícióval a glicincsoport karboxil-terminálisán, ami nagy energiájú tioészter köztiterméket eredményez. Ezt a lépést az E1 ubiquitin enzim katalizálja. Ezután az ubiquitin az E2 ubiquitin konjugáló enzim aktív ciszteincsoportjához transzferálódik. Az E2 enzimek a degradálandó fehérje szubsztrátum lizincsoportjának E-aminocsoportjához kötik az ubiquitint. Ez az eljárás bizonyos esetekben E3 ubiquitin ligázt is igényel. Ha az ubiquitin ismét a korában kötött ubiquitin rész lizíncsoportjához konjugálódik, akkor többszörös ubiquitin láncok képződnek, és ubiquitin egy állványt alkot a fehérje szubsztrátum körül. Az ubiquitinnel többszörösen kezelt fehérje szubsztrátumokat a 26S proteasome felismeri és degradálja, majd a többszörös ubiquitin láncok a komplexből felszabadulnak, és az ubiquitin újra reakcióba lép.
Még mindig kutatás tárgyát képezi, hogy a fehérje miért lép reakcióba az ubiquitinnel. Nyilvánvalóan erősen szabályzóit eseménysorozatról van szó, mivel a fehérje specifikus degradációjának kritikus időzítése sok sejtciklus funkció szempontjából döntő. Néhány jelet ismertettek, amely nagy jelentőséget tulajdonít a szubsztrátumban levő belső szerkezeti szekvenciáknak. Az egyik feltételezés az u.n. “N-végű szabályion alapul, amelyben a fehérje amino-termináliscsoportja határozza meg a felezési időt. Más fehérjék, például a ciklinek
- 4 u.n. “destrukciós dobozra” végződő igen tartós aminosavak rövid szekvenciáit tartalmazzák, amelyekre láthatóan szükség van a degradációhoz. Ezen túlmenően ismertek a “PEST” szekvenciák, amelyek prolinban, aszpartátban, glutamátban, szerinben és treoninban gazdag régiókból állnak, és szintén degradációs jeleknek látszanak. Egyes feltételezések szerint ezek a belső szekvenciák felismerő elemként működnek a fehérjeszubsztrátum ubiquitinnel történő specifikus kezelése során.
Két olyqn inhibitor típust írtak le, amely gátolja a proteasome proteolitikus hatását. Bizonyos peptid aldehidekről leírták, .hogy gátolják a proteasome-mal· kapcsolatos kimotripszin-szerü hatást [Vinitsky, A., Michaud, C.,Powers, J. és Orlowski, M. Biochemistry 31. 9421-9428 (1992); Tsubuki, S., Hiroshi, K., Saito, Y., Miyashita, N., Inomata, M. és Kawashima, S. Biochem. Biophys. Rés. Commun. 196. 11951201 (1993); Rock, K. I., Gramm, C., Rothstein, L., Clark, K., Stein, R., Dick, K., Hwang, D. és Goldberg. A. L. Cell 78, 761771 (1994)]. Ez az N-acetil-L-leucinil-L-leucinal-L-norleucinal (ALLN) és egy ezzel közeli rokonságban álló vegyület, az N-acetil-L-leucinil-L-leucinil-metional (LLM), amelynek Ki értéke 0,14 pmól/l. A leghatásosabb ilyen típusú inhibitor egy szerkezetileg rokon vegyület, az N-karbobenzoxil-L-leucinil-L-leucinil-L-norvalinal (MG 115), amelynek K, értéke 0,021 pmól/L Habár a fenti peptid-aldehidek a leghatásosabbak a proteasome-ok kimotripszin-szerű proteolitikus hatásával szemben, azonban alapos vizsgálatokkal kimutatták, hogy ezek nem specifikus proteáz inhibitorok. Nemrégiben ismertettek egy sorozat hatásos dipeptid inhibitort, amelynek IC50
- 5 4 értéke 10 nm/l és 100 nm közötti tartományba esik in vitro vizsgálatokban [Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J. C., Das, M., Messina, P., Freed, B., Biazo, W. és Simán, R. J. Med. Chem. 38. 2276-2277 (1995)], továbbá egy sorozat in vitro hasonlóan hatásos α-keto-karbonil- és bórsav-észter-származék típusú dipeptid inhibitort [Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J. C., Mallamo, J. P., Messina, P. A., Reibolds, A. és Simán, R. Bioorg. Med. Chem. 6, 287-290 (1996)].
* Egy másik ismertetés olyérT vegyülétosztályról számol ’ Fbe, amely specifikus proteasome álktivitást gátló tulajdonságot mutat [Fenteany, G., Standaert, R. F., Lane, W. S., Choi, S., Corey, E. J. és Schreiber, S. L. Science 268, 726-731 (1995)]. A laktacisztin egy sztreptomicin metabolit, amely specifikusan gátolja a proteasome-komplex proteolitikus aktivitását. Ezt a molekulát eredetileg azon tulajdonsága alapján fedezték fel, hogy neuroblasztóma sejtvonalban neurit növekedést indukál [Omura és munkatársai, J. Antibiot. 44, 113 (1991)], később kimutatták, hogy néhány sejttípus szaporodását gátolja [Fenteany és munkatársai, Proc. Nat'L Acad. Sci. USA 91. 3358 (1991)]. Fenteany és munkatársai rádioaktívan jelzet laktacisztin alkalmazásával kötési vizsgálatokkal azonosították [Science 268, 726-731 (1995)] a kötődés helyét és a hatásmechanizmust. Ezekben a vizsgálatokban kimutatták, hogy a laktacisztin irreverzibilisen kötődik a proteasomeok β-alegységének amino-terminálisán elhelyezkedő treonincsoporthoz. Egy sor laktacisztin szerkezeti analógot is megvizsgáltak [Fenteany és munkatársai, Science 268. 726-731 (1995)]. Vizsgálataikban kimutatták, hogy a β-lakton szerkezet
- 6 alapvető az inhibitor aktivitás szempontjából.
Mostanra bebizonyosodott, hogy a proteasome egy olyan fő extralizoszómás proteolitikus rendszer, amely számos különböző sejtfunkciót eredményező degradatív folyamatban vesz részt, ilyen sejtfunkciók például a sejtosztódás, antigén folyamat és a rövid élettartamú szabályzófehérjék, mint a transzkripciós faktorok, onkogén termékek és ciklinek degradációja [Ciechanover, A. Cell 79, 13-21 (1994)]. A proteasome elsődleges funkciója a fehérjék proteolízisének kis peptidékké történő katalizálása. Azonban azt is kimutatták, hogy az ubiquitin-proteasome folyamat katalizálhatja a nagy inaktív prekurzor szabályzott proteolitikus átalakulását aktív fehérjévé. Ennek legjobban dokumentált esete az NF-kB transzkripciós faktor aktiválása [Palombella, V. J., Rando, O. J., Goldberg, A. L. és Maniatis, T. Cell 78. 773-785 (1994)]. Az NF-κΒ aktív formája egy p65 és egy p50 alegységből álló heterodimer. Az utóbbi a sejt citoszólban van jelen inaktív prekurzor formában, nevezetesen p105-ként, ami a p50 105kDa polipeptid prekurzora. A p105 proteolitikus folyamata, amely p50 képződéséhez vezet, ubiquitin-proteasome folyamaton át megy végbe. Ezen túlmenően a képződő p50 és p65 a citoszólban az IkB inhibitor fehérjével képzett inaktív komplex formában marad. A gyulladási jelek a KkB teljes degradációs folyamata jelzésének iniciálásával aktiválják az NFκΒ-t, és a p105 p50-né történő átalakulását is stimulálják. Az NF-κΒ jel által indukált aktiválásához két proteolitikus eseményre van* szükség, mindkettőt az ubiquitin-proteasome folyamat irányítja. Nem ismeretes, hogy mi okozza a p105
- 7 proteolízisének befejeződését követő p50 képződést, de feltételezik, hogy a p50 konformációja teszi ellenállóvá a további folyamatokkal szemben, és kiváltja a 26S komplexről történő disszociációját.
Valójában a proteasome kritikus szerepet játszik az NFkB aktiválásában, amely klinikailag jól hasznosítható a proeasome proteolízis inhibitorként történő alkalmazással. Bizonyos betegségeknél az aktív NF-κΒ normális funkciója károsan hat a beteg egészségére, ahogy ezt bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzésre adott gyulladási válaszban megfigyelték. így az NF-κΒ aktiválás inhibitorai, citokin kiválasztást megelőző képességük miatt potenciálisan alkalmasak ARDS (akut légzési bántalom szindróma) és AIDS kezelésére. Mivel az NF-κΒ aktiválása angiogenézisben is alapvető, a proteasome inhibitorok abnormális neovaszkularizációval kapcsolatos betegségek kezelésére is használhatók.
A p53-at először onkoproteinként írták le, de azóta kimutatták, hogy sok sejtfolyamatban rész vesznek [Ko, L. J. és Proves, C. Genes Dev. 10. 1054-1072 (1996)]. A p53-ról kimutatták, hogy számos hematopoietikus sejtvonalban apoptózist indukál [Oren, M., Semin. Cancer Biol. 5, 221-227 (1994)] sok különböző stimuláns hatásán át, beleértve a DNS károsodást, vírusfertőzést és a növekedési faktorok eltávolítását. Azonban fontos megjegyezni, hogy az apoptózis a p53tól független módon indukálható, például glükokortikoidok hatása által. A p53 indukciója a sejtciklus G1 fázisában akadályozza a sejtszaporodást, továbbá apoptózis általi sejtpusztuláshoz vezet. Mindkét fenti funkció lehetővé teszi a
- 8 DNS károsodásának p53-mal történő szabályzását, azáltal sejtosztódáskor a DNS mutációk száma csökken. A p53 a Ginéi megállítja a sejteket, a p21 ciklin-függő kináz inhibitor indukálásával, amely viszont a retinoblasztóma gén termékek hipofoszforilezett formájának akkumulálódását váltja ki. Feltételezhető, hogy a p53 a DNS károsodást követően a sejtben ellenőrzési pontként működik, ahol először a sejtosztódást és az apoptózist gátolja. Ismeretes, hogy a p53 degradációja az ubiquqitin-proteasome folyamat útján megy végbe, és a p53 degradációjának megszakítása az apoptózis kiváltásának lehetséges módja. A proteasome inhibitorok másik lehetséges alkalmazása abnormális sejtszaporodásból eredő betegségek kezelése.
Jól dokumentált, hogy az ubiquitin-proteasome folyamat kritikus a ciklinek szabályzóit lebomlására nézve, ami a mitózis befejeződéséhez vezet, és lehetővé teszi, hogy a sejtek a sejtciklus következő fázisába jussanak. így a ciklinek degradációjának proteasome inhibitorok alkalmazása útján történő gátlásának hatására a szaporodás megáll. Ezért a proteasome inhibitorok másik lehetséges fel használását jelenti a felgyorsult sejtosztódásból eredő betegségek kezelése. Ilyenek például a rák, szív-érrendszeri betegségek, mint a miokarditisz, angioplasztiát követő resztenózis, vesebetegségek, mint a lupusz, policisztás vesebetegség, gombás fertőzések, dermatológiai betegségek, mint a pszoriázis, abnormális sebhegesedés, keloidok, immunológiai betegségek, mint az autoimmunitás, asztma és allergia, akut és késleltetett túlérzékenység, beültetett szövet-gazda-betegség, transzplantátum
- 9 kilökődés és neuroimmunológiai betegségek, mint a szklerózis multriplex és az akut disszeminált agy- és gerincvelő gyulladás.
Találmányunk célja emlősök sejtszaporodásának gátlására alkalmas eljárás biztosítása, melynek során egy sejtszaporodást gátló tulajdonságairól eddig nem ismert készítmény gyógyászatilag hatásos mennyiségét alkalmazzuk
Találmányunk további célja felgyorsult sejtosztódás által okozott betegségek kezelésére alkalmas hatásos eljárás biztosítása.
Találmányunk további célja proliferációs betegségek kezelésére alkalmas eljárás biztosítása, amely proteasome inhibitorok degradációjának gátlása útján megy végbe.
Találmányunk további célja a fenti készítmény gyógyászatilag hatásos mennyiségének alkalmazása emberek sejtszaporodási rendellenességeinek gátlására.
Találmányunk egyik megvalósítási módját képezi gyógyszerkészítmény biztosítása emlősök sejtszaporodásának gátlására, amely az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza. Az (I) általános képletben
Ri, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkiniI-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-οχΐ-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroaril-, cikloalkil-, helyettesített cikloal
- 10 kil-, alkil-cikloalkil-, alkil-cikloheteroalkil-, nitro- vagy cianocsoport;
Rs> Re, R7, Re és Rg jelentése egymástól függetlenül hirdogénvagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, oxo-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, alkil-cikloheteroalkil-, nitrovagy cianocsoport;
X jelentése hidrogénatom, -Dí, -D2, -E, -DrE, -D2-E, -Di-D2, általános képletű csoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol
D1 és D2 jelentése egymástól függetlenül (b) általános képletű csoport, hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklosos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkil-cikloalkil- vagy alkil-cikloheteroalkil-csoport;
E jelentése (c) általános képletű csoport, hidrogénvagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-,
- 11 amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesitet cikloalkil-, alkil-cikloalkil- vagy alkil-cikloheteroalkil-csoport.
Ha Di, D2 és/vagy E jelentése R10, Ru, R12, R13, R14, Ji és J2 csoportot magában foglaló vegyület, akkor
R10, R11, R12, R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, 0x0-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, alkinil-, alkil-alkenil-, a I ki l-a I ki n i I-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterocuklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, al ki l-ci ki oa I ki I-, alkil-cikloheteroalkil-, nitro- vagy cianocsoport; és
J1 és J2 jelentése egymástól függetlenül =N-R15, =CR16Ri7, -0-, =S(0)o-2 vagy =P(O)0-3 általános képletű csoport; ahol
R15, Rie és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 0x0-, tiol-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, aIkiI-cikioalkiI-, alkil-ci kloheteroalki I
- 12 vagy cianocsoport.
A fenti készítmények gyógyászatilag megfelelő mennyiségben beadva sejtszaporodási rendellenességek, fertőzéses betegségek és immunológiai betegségekben szenvedő emlősök, előnyösen humán betegek kezelésére alkalmasak.
Az 1. ábrán a Western Biot immunoreaktivitás vizsgálat eredménye látható RAW sejtextraktumból származó anti-κΒα antitest alkalmazásával, amelyet előzőleg azr 1. és 2. táblázatban bemutatott 173. és 187. vegyülettel kezelünk;
a 2.ábrán a Western Biot immunoréaktivitás vizsgálat eredményé látható RAW sejtextraktumok anti-P50 antitestjére vonatkozóan, amelyet előzőleg az 1. és 2. táblázatban bemutatott 187. vegyülettel kezelünk az LPS kezelés előtt; és a 3. ábrán a gél mobilitás eltolódás! vizsgálat eredménye látható RAW sejtekből előállított mag extraktum alkalmazásával, amelyet előzőleg az 1. és 2. táblázatban bemutatott 187. vegyülettel kezelük LPS kezelés előtt.
A találmány tárgya gyógyszerkészítmény biztosítása emlősök, különösen emberek sejtszaporodási rendellenességeinek, fertőzéses betegségeinek és immunológiai betegségeinek gátlására, amely készítmény az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza. Az (I) általános képletben
Rí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, alkinil-, alkil-aIkeniI-, aIkil-alkiniI-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített
- 13 aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroaril-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, alkil-cikloheteroalkil-, nitro- vagy cianocsoport;
R5, Re, R7, Re és R9 jelentése egymástól függetlenül hirdogénvagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, 0x0-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-οχι-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, alkil-cikloheteroalkil-, nitrovagy cianocsoport;
X jelentése hidrogénatom, -D1, -D2, -E, -Di-D2, -D1-E1, -D2-E általános képletű csoport vagy (a) általános képletű csoport, ahol
Dí és D2 jelentése egymástól függetlenül (b) általános képletű csoport, hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklosos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkil-cikloalkil- vagy alkil-cikloheteroalkil-csoport;
E jelentése (c) általános képletű csoport, hidrogénvagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alki
- 14 nil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesitet cikloalkil-, alkil-cikloalkil- vagy alkil-cikloheteroalkil-csoport.
A fent meghatározott vegyületekben R5, Re, R7, Re és R9 csoportok jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, 0x0-, kis széntomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkilalkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, aIkil-cikioalkiI-, alkil-cikloheteroalkil-, nitrovagy cianocsoport.
Ha Di, D2 és/vagy E jelentése R10, Rn, R12, R13, Ri4, J1 és J2 csoportot magában foglaló vegyület, akkor
R10, Rn, R12, R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, 0x0-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterocuklusos,. heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, alkil
-cikloheteroalkil-, nitro- vagy cianocsoport; és
J1 és J2 jelentése egymástól függetlenül =N-R151
- 15 =CR16Ri7> -Ο-, =S(O)o-2 vagy =P(O)0-3 általános képletű csoport; ahol
Ris, Rie és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, oxo-, tiol-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, alkil-cikloheteroalkilvagy cianocsoport.
A találmányunk szerinti készítményekben alkalmazható vegyületek szerkezetének leírására az alábbi kifejezéseket alkalmazzuk. A kifejezések meghatározása a következő:
“Halogénatom” kifejezésen fluor-, bróm-, klór- és jódatomot értünk.
“Hidroxil” kifejezésen -OH-csoportot értünk.
“Oxo” kifejezésen oxigénatomot értünk.
“Tiol-” és “merkapto-” kifejezésen -SH és -S(O)0-2 általános képletű csoportot értünk.
“Kis szénatomszámú alkil” kifejezésen 1 és 10 közötti számú szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk. Ilyenek például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, izobutil- (vagy 2-metil-propil-), ciklopropil-metil-, izoamil-, n-amil-, hexil- és hasonló csoportok.
Helyettesített kis szénatomszámú alkil kifejezésen az
- 16 előző bekezdésben meghatározott alkilcsoportokat értjük, amelyek egy vagy több alábbi csoportot tartalmaznak: hidroxil-, tiol-, alkil-tio-, halogén-, alkoxi-, amino-, amido-, karboxil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, heterociklusos, cikloheteroalkil-, helyettesített cikloheteroalkil-, acil-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, aril-oxi-, heteroaril-, helyettesített heteroaril-, aralkil-, heteroaralkil-, alkil-alkenil-, aIki I-aIkini I-, alki l-cikloalkiI-, al ki Ι-cikloheteroalkil- és cianocsoport. A megadott csoportok a kis szénatomszámú alkilcsoport bármelyik szénatomjához kapcsolódhatnak.
Alkenil kifejezésen -CR'=CRR, általános képletű csoportot értünk, ahol R', R és R' jelentése hidrogén- vagy halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, acil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril-, helyettesített heteroaril- és hasonló csoportok.
Alkinil kifejezésen -C^C-R' általános képletű csoportot értünk, ahol R' jelentése hidrogén- vagy halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, acil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril-, helyettesített heteroaril- és hasonló csoportok.
Alkil-alkenil kifejezésen -R-CR' = CR'R általános képletű csoportot értünk, ahol R jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, R', R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, acil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril- vagy helyettesített heteroarilcsoport, amelynek meghatározását lásd alább.
- 17 Alkil-alkinil kifejezésen -RC^CR' általános képletű csoportot értünk, ahol R jelentése kis szénatomszámú alkilvagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, R' jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, acil- aril-, helyettesített aril-, heteroaril- vagy helyettesített heteroarilcsoport, amelynek meghatározását lásd alább.
Alkoxi kifejezésen -OR általános képletű csoportot értünk, ahol R jelentése kis szénatomszámú alkil-, -helyettesített kis szénatomszámú alkil-, acil-, aril-, helyettesített aril-, aralkil-, helyettesített araikiI-, heteroalkil-, heteroaril-alkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, cikloheteroalkil- vagy helyettesített cikloheteroalkil-csoport, amelynek meghatározását lásd alább.
Alkil-tio kifejezésen -SR vagy -S(O)n=1.2-R általános képletű csoportot értünk, ahol R jelentése rövid szénláncú alkil-, helyettesített rövid szénláncú alkil-, aril-, helyettesített aril-, aralkil- vagy helyettesített aralkilcsoport, amelynek jelentését lásd alább.
Acil kifejezésen -C(O)R általános képletű csoportot értünk, ahol R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, helyettesített rövid szénláncú alkil-, aril-, helyettesített arilés hasonló csoportok, amelyek jelentését lásd alább.
Aril-oxi kifejezésen -OAr általános képletű csoportot értünk, ahol Ar jelentése aril-, helyettesített aril-, heteroarilvagy helyettesített hetroarilcsoport, amelynek meghatározását lásd alább.
Amino kifejezésen -NRR' általános képletű csoportot
Μ · * · · «
- 18 értünk, ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril-, cikloalkil- vagy helyettesített heteroarilcsoport, amelynek meghatározását lásd alább, vagy acilcsoport.
Amido kifejezésen -C(O)NRR' általános képletű csoportot értünk, ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril-, helyettesített heteroarilcsoport, amelynek meghatározását lásd alább.
Karboxil kifejezésen -C(O)OR általános képletű csoportot értünk, ahol R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril-, helyettesített heteroaril- és hasonló csoportok.
Arii és Ar kifejezéseken legalább egy aromás gyűrűt (például fenil- vagy bifenil gyűrűt) tartalmazó aromás karbociklusos csoportot vagy többszörösen kondenzált gyűrűrendszert értünk, amelyben legalább az egyik gyűrű aromás (például 1,2,3,4-tetrahidro-naftil-, naftil-, antril- vagy fenantrilcsoport).
Helyettesített aril kifejezésen adott esetben egy vagy több funkciós csoporttal, például halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio-, trifIuor-metiI-, amino-, amido-, karboxil-, hidroxil-, aril-, aril-oxi-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heteroaril-, nitro-, ciano-, alkil-tio-, tiol-, szül- 19 famidocsoporttal és hasonlókkal helyettesített arilcsoportot értünk.
Heterociklus kifejezésen egyetlen gyűrűt (például morfolino-, piridil- vagy furilgyűrűt) tartalmazó telített vagy telítetlen vagy aromás karbociklusos csoportot, vagy többszörösen kondenzált gyűrúrendszert (például naftpiridil-, kinoxalil-, kinolinil-, indolizinil- vagy benzo(bjtienil-csoportot) értünk, amely legalább egy heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz a gyűrűben, amely adott esetben helyettesítetlen vagy helyettesített lehet, ahol a'helyettesítő például halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio-, trifluor-metil-, amino-, amido-, karboxil-, hidroxil-, aril-, aril-oxi-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heteroaril-, nitro-, ciano-, alkil-tio-, tiol-, szulfamido- és hasonló csoportok lehetnek.
Heteroaril vagy hetaril kifejezésen olyan heterociklust értünk, amelynek legalább egyik heterociklusos gyűrűje aromás.
Helyettesített heteroaril kifejezésen adott esetben egyvagy többféle funkciós csoporttal mono- vagy poliszubsztituált heterociklust értünk, ahol a funkciós csoport halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio-, trifluor-metil-, amino-, amido-, karboxil-, hidroxil-, aril-, aril-oxi-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített hetaril-, nitro-, ciano-, alkil-tio-, tiol-, szulfamido- és hasonló csoport.
Aralkil kifejezésen -R-Ar általános képletű csoportot
- 20 értünk, ahol Ar jelentése arilcsoport és R jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport. Az arilcsoport adott esetben helyettesítetlen vagy helyettesített, például halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trif luor-meti I-, amino-, amido-, karboxil-, hidroxil-, aril-, aril-oxi-, heterociklusos, hetaril-, helyettesített hetaril-, nitro-, ciano-, alkil-tio-, tiol-, szulfamido- és hasonló csoportokkal.
Heteroalkil kifejezésen -R-Het általános képletű csoportot értünk, ahol Hét jelentése heterociklusos csoport, és R jelentésé kis szénatomszámú alkilcsoport. A heteroalkilcsoportok helyettesítetlenek vagy adott esetben helyettesítettek, például halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio-, trifluor-metil-, amino-, amido-, karboxil-, hidroxil-, aril-, aril-oxi-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heteroaril-, nitro-, ciano-, alkil-tio-, tio-, szulfamido- és hasonló csoportokkal.
Heteroaril-alkil kifejezésen -R-HetAr általános képletű csoportot értünk, ahol HetAr jelentése heteroarilcsoport és R jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport. A heteroaril-alkil-csoportok adott esetben helyettesítetlenek vagy helyettesítettek például halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-, aril-oxi-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heteroaril-, nitro-, ciano-, alkil-tio-, tiol-, szulfamido- és hasonló csoportokkal.
Cikloalkil kifejezésen kétértékű ciklosus vagy policik- 21 lusos alkilcsoportot értünk, amely 3 és 15 közötti számú szénatomot tartalmaz. A policiklusos csoportok többszörösen kondenzált gyűrűk lehetnek, amelyben az egyes gyűrűk közül egy aromás lehet, például indenil- vagy tetrahidronaftalin gyűrű.
Helyettesített cikloalkil kifejetésen egy vagy több helyettesítőt tartalmazó cikloalkilcsoportot értünk, ahol a helyettesítők például halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-, aril-οχϊ-, heterociklusos, -heteroaril-, helyettesített heteroaril-, nitro-, ciano-, alkil-tio-, tiol-, szulfamido- és hasonló csoportok lehetnek.
Cikloheteroalkil kifejezésen olyan cikloalkilcsoportot értünk, ahol egy vagy több gyűrűatom heteroatommal van helyettesítve, például nitrogén-, oxigén-, kén- vagy foszforatommal.
Helyettesien cikloheteroalkil kifejezésen olyan cikloheteroalkil-csoportot értünk, amely egy vagy több helyettesítőt, például halogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio-, trifIuor-metiI-, amino-, amido-, karboxil-, hidroxil-, aril-, aril-oxi-, heterociklusos, hetaril-, helyettesített hetaril-, nitro-, ciano-, alkil-tio-, tiol-, szulfamido- és hasonló csoportot tartalmaz.
Alkil-cikloalkil kifejezésen -R-aliciklusos általános képletű csoportot értünk, ahol a cikloalkilcsoport jelentése cikloalkilcsoport, és R jelentése kis szénatomszámú alkilvagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport. A cikloalkilcsoportok helyettesítetlenek vagy adott esetben he
- 22 lyettesítettek például halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio-, trifluor-metil-, amino-, amido-, karboxil-, hidroxil-, aril-, aril-oxi-, heterociklusos, hetaril-, helyettesített hetaril-, nitro-, ciano-, alkil-tio-, tiol-, szulfamido- és hasonló csoportokkal.
Aminosav kifejezésen természetben előforduló és szintetikus alfa-aminosavak D- vagy L-izomerjét értjük, ahol az aminosav természetben előforduló alanin, arginin, aszparagin, aszpartámsav, cisztein, glutamin, glutaminsav, glicin, hisztidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, feml-alanin, prolin, szerint, treonin, triptofán, tirozin vagy valin.
Di, D2 és E jelentése, amennyiben jelen van a készítményben, jellemzően aminosavak. Általában előnyösek a lipofil aminosavak. Az aminosavak rövidítéseinél általában az IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature rövidítéseit követjük [Eur. J. Biochem, 1 58. 9 (1984)].
R3 jelentése előnyösen metoxicsoport, -Di jelentése leucin és -D2 jelentése leucin, és E jelentése -NR'R általános képletű csoport. Legelőnyösebben -Di jelentése l-leucin és -D2 jelentése d-leucin, és E jelentése benzil-amino, 1 -indanil-amino, Ν,Ν'-dibenzil-amino, 2,6-difluor-benzil-amino, 4metoxi-benzil-amino, piperonil-amino, amino- vagy glicin-amido-csoport.
Egy előnyös megoldás szerint a készítményben R3 jelentése metoxicsoport, Di jelentése leucin, D2 jelentése leucin, és E jelentése benzil-amino-csoport. Egy másik előnyös megoldás szerint a készítményben R3 jelentése metoxicsoport, Di jelentése leucin, D2 jelentése leucin, és E
- 23 jelentése 1-indanil-amino-csoport. Egy másik előnyös készítményben R3 jelentése metoxicsoport, Di jelentése leucin, D2 jelentése leucin és E jelentése N,N-dibenzil-amino-csoport. Egy másik előnyös készítményben R3 jelentése metoxicsoport, Dí jelentése jelentése leucin, D2 jelentése leucin és E jelentése 2,6-difluor-benzil-amino-csoport.
Ezekben az előnyös készítményekben előnyös továbbá, ha Di jelentése L-Leucin és D2 jelentése D-Leucin. A találmányuQkTszerinti készítményekben az il ^táblázatban megadott ismert vegyületek alkalmazhatók.
1. táblázat
| RÍ | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | DI |
| Cl | Me | OH | |||||||
| OMe | OMe | =N-OH | OMe | ||||||
| Ph | Me | ||||||||
| Cl | Me | =N-OH | OEt | ||||||
| OMe | OH | ||||||||
| Me | OMe | ||||||||
| F | F | NH2 | |||||||
| NHEt | |||||||||
| Ph | =CHPh | OH | |||||||
| F | OH | ||||||||
| OH | |||||||||
| OMe | Me | OH | |||||||
| Me | Me | OH | |||||||
| Ph | =N-OH | OMe | |||||||
| OMe | =CH-(4dimetil-amino-fenii | OH |
| 1R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | DI |
| OMe | =N-OH | OMe | |||||||
| Ph | COOEt | Me | |||||||
| Me | =N-OH | OEt | |||||||
| Me | OMe | ||||||||
| Me | OH | ||||||||
| Cl | - | Me | NHCOCOO Et | OEt | |||||
| 1 | OMe | OMe | OH | ||||||
| Me | Me | ||||||||
| 1 F | F | OH | |||||||
| NHMe | |||||||||
| Ph | OH | ||||||||
| OMe | Me | =N-OH | OMe | ||||||
| OMe | OH | ||||||||
| Me | NHAc | OMe | |||||||
| Ph | Ph | OH | |||||||
| Ph | NH-ciklopropil | ||||||||
| OMe | OMe | OH | |||||||
| Ph | OH | ||||||||
| COO Me | OMe | ||||||||
| OMe | OMe | =N-OH | OMe | ||||||
| Ph | OMe | ||||||||
| Cl | Me | OEt | |||||||
| OMe | OM E | OMe | |||||||
| ________L | Me | OH______ |
| RI R2 R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | DI | ||||||
| Me NHCOCOO I J | Et | OEt | ||||||||
| NH-n-propil | |||||||||
| | OM | 1 [ e 1_____________1 | N02 | OH | |||||||
| 1 1 1 F | 1 C1 | ||||||||
| ( | |OMe | - | | OMe | |||||||
| || |OMe | Me | || =N-OH | OMe | ||||||||
| OMe | Me 1 1 1 | | OMe | |||||||
| | Me | | Me ( ( J | | OMe | |||||||
| |.| ( F | I 1 lMe | | OH | |||||||
| Meth oxy I I phen I 1^1 1 | OH | ||||||||
| 1 | I =N-OH J OMe | |||||||||
| Ph | CN | | COOEt | | OEt | |||||||
| Me | | OH | ||||||||
| 1 OMe | 1 OMe | ||||||||
| OMe | 4-((4-(1metil-etil)1- pi perazi nil]-karbonil]-fenoxi | ||||||||
| Cl | Me | NH2 | OEt | ||||||
| Me | OH | ||||||||
| Me | OH | ||||||||
| F | F | Cl | |||||||
| OMe_______] |
| RI | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | DI |
| Ph | OH | ||||||||
| OMe | =N-OH | OMe | |||||||
| 2naph thyl | OH | ||||||||
| OMe | Me | OMe______ | |||||||
| Ph | Ph | OMe | |||||||
| Ph | NH-n-propil | ||||||||
| Me | =N-OH | OMe______ | |||||||
| Ph | OH _____ | ||||||||
| OMe | =N-OH | OMe______ | |||||||
| Ph | SH | COOEt | OH______ | ||||||
| Cl | Me | OH______ | |||||||
| OMe | OMe | OMe______ | |||||||
| Me | OH______ | ||||||||
| Me | NH2 | OEt________ | |||||||
| NH-n-butil | |||||||||
| NO2 | OMe | OH______ | |||||||
| F | NH2______ | ||||||||
| Me | OH______ | ||||||||
| Ph | OH______ | ||||||||
| OMe | OMe______ | ||||||||
| Me | Me | 3-propánsav | 3-propánsav | OH | |||||
| Me | OMe______ | ||||||||
| OMe | Ph | OH | |||||||
| OMe | Ph | 1 | NHMe |
| RÍ | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | DI |
| Me | =N-OH____ | OMe | |||||||
| 1 | Ph | COO Et | COOEt | OEt | |||||
| - | OMe | COO Me | OMe |
A szakterületen járatos személy számára ismeretes, hogy az itt megadott vegyületek sztereoizomerjei, továbbá a komponensek izomerjei és sztereoizomerjei, amelyek a fent meghatározott készítményeket alkotják, a találmányunk szerinti készítmények oltalmi körébe tartoznak.
Ha a találmányunk szerinti készítményben alkalmazható vegyület bázisos csoportot tartalmaz, előállíthatok ennek savaddíciós sói. A vegyületek savaddíciós sói szokásos módon állíthatók elő egy megfelelő oldószerben, a megfelelő kiindulási vegyületből savfelesleggel, mint a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, maleinsav, borostyánkősav vagy metánszulfonsav. Ha a végtermék savas csoportot tartalmaz, kationos sók állíthatók elő. A végterméket jellemzően bázisos reagens feleslegével kezeljük, mint a hidroxid, karbonát vagy alkoholét, amely a megfelelő kationt tartalmazza. A gyógyászatilag elfogadható sókban jelenlévő kationok például a nátrium-, kálium-, kalcium- és ammóniumionok. Bizonyos vegyületek inert sókat vagy zwitterionokat képeznek, amelyek szintén elfogadhatók.
A fent megadott vegyületek emlősök, különösen ilyen kezelésre szoruló humán páciensek sejtszaporodási rendellenességeinek, fertőző betegségeinek és immunológiai betegsé
- 28 geinek kezelésére alkalmasak. A fent ismertetett készítmények alkalmazásával sejtszaporodási rendellenességek kezelhetők, mint például a rák, szív-érrendszeri betegségek, mint a miokarditisz és angioplasztiát követő resztenózis, vesebetegségek, mint a lupusz és policisztás vesemegbetegedés, gazda-beültetett szövet kilökődés, köszvény és más szaporodási rendellenességek. A fent megadott készítményekkel autoimmun betegségek kezelhetők, például a reumatoid artritrsz, lupusz, I típusú diabétesz, szklerózis multiplex és hasonló rendellenességek és betegségek. A fenti készítményekkel fertőzéses betegségek kezelhetők, például IBD, Crohn betegség, AIDS, ARDS és hasonló rendellenességek. A találmányunk szerinti készítmények gombás fertőzések, dermatológiai megbetegedések, mint a pszoriázis, abnormális sebhegesedés, keloidok, immunológiai rendellenességek, mint az autoimmunitás, asztma, allergia, akut és késleltetett túlérzékenység, gazda-beültetett szövet betegség, transzplantátum kilökődés és neuroimmunológiai betegség, például szklerózis multiplex és akut disszeminált agy- és gerincvelő-gyulladás.
A fenti betegségek és rendellenességek kezelése során parenterálisan vagy orálisan hatásos mennyiségű vegyületet vagy ezek kombinációit adjuk be, előnyösen gyógyászati hordozóban diszpergálva. A hatóanyag dózisegysége általában 0,01 mg/kg és 100 mg/kg közötti, amelyet a szakterületen járatos személy a beadás módja, a beteg életkora és állapota alapján határoz meg. A fenti dózisegységek beadhatók naponta egy és tíz közötti számban akut és krónikus betegségek esetén. A találmányunk szerinti készítményekben beadott ve- 29 gyületek várhatóan nem okoznak váratlan toxikológiai hatást.
A találmányunk szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállíthatok parenterálisan beadható oldatok vagy liofilizált porok formájában. A porok megfelelő hígítószer vagy gyógyászatilag elfogadható hordozó hozzáadásával felhasználás előtt újraoldhatók. A folyadék készítmény általában puffereit, izotóniás vizes oldat. Megfelelő hígítóanyagok például a normális izotóniás sóoldat, standard 5 %os vizes dextrózoldat vagy puffereit nátrium- vagy ammóniumacetát-oldat. Ezek a készítmények különösen alkalmasak parenterális beadásra, azonban orális beadás esetén is alkalmazhatók. Kívánatos lehet adalékanyagok adagolása, mint a pol i (vin i I-pi rro I id in on), zselatin, hidroxi-cellulóz, akácia, poIjetilénglikoi, mannitol, nátrium-klorid vagy nátrium-citrát. Alternatív módon ezek a vegyületek kapszulázhatok, tablettázhatók, vagy előállíthatok orális beadásra alkalmas emulzió vagy szirup formájában. A készítmény növelésére vagy stabilizálására vagy a készítmény előállításának megkönnyítésére gyógyászatilag elfogadható szilárd vagy folyékony hordozók is adagolhatok. Folyékony hordozók például a szirupok, mogyoróolaj, olívaolaj, glicerin, sóoldat, alkoholok és a víz. Szilárd hordozók például a keményítő, laktóz, kálcium-szulfát, dehidrát, terra alba, magnézium-sztearát vagy sztearinsav, talkum, pektin, akácia, agar vagy zselatin. A hordozó magában foglalhat késleltetett felszabadulású anyagokat, mint a gliceril-monosztearát vagy a glicerin-disztearát, önmagában vagy viasszal együtt. A szilárd hordozó mennyisége változó, azonban előnyösen dózisegységenként körülbelül 20 mg és
- 30 körülbelül 1 g közötti. A gyógyszerkészítmények a gyógyszerészetben szokásos eljárásokkal állíthatók elő, mint például tabletta esetén az őrlés, keverés, granulálás és kompresszálás, vagy keményzselatin kapszula esetén az őrlés, keverés és szűrés. Ha folyékony hordozót használunk, a készítmény lehet szirup, elixir, emulzió vagy vizes vagy nem-vizes szuszpenzió. A vizes készítmények beadhatók közvetlenül p.o. vagy lágy zselatinkapszulákba tölthetők.
1. példa
A találmányunk szerinti készítményben alkalmazható vegyületek a szerves kémiában szokásos eljárásokkal állíthatók elő. A kapcsolószerek a szakirodalomban jól ismertek, például DCC és más karbodiimidek, mint az EDC, BOP és PPA. Ezek adott esetben más reagensekkel együtt alkalmazhatók, mint a HOBT, NMM és a DMAP, amelyek megkönnyítik a reakciót. Az (I) általános képletű vegyületek, a képletben D1( D2 és E jelentése aminosavak előállítása jól ismert a szakirodalomban. Ennek során szokásos oldat fázisú vagy szilárd fázisú eljárásokat alkalmazunk, amelyeket Bodanszky ismertetett [The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1. kiadás (1984)]. Az aminocsoport megfelelő védőcsoportjait Greene és munkatársai ismertették [Protective Group in Organic Synthesis, 2. kiadás, John Wiley and Sons, New York (1991)]. Amino védőcsoportként különösen alkalmasak a benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- és fluorenil-metoxi-karbonil-csoportok.
- 31 A szilárd fázisú peptidszintézis az alábbiak szerint valósítható meg. Egy zsugorított szűrővel ellátott fecskendőbe Rink amingyantát helyezünk. A gyanta védőcsoportját 20 %-os dimetil-formamidos piperidin-oldatban hasítjuk le. 20 perc elteltével a gyantát ötször dimetil-formamiddal, ötször metanollal, majd ötször dimetil-formamiddal mossuk. A fecskendőbe felszívjuk az aminosav (E), karbodiimid és HOBT dimetil-formamidos oldatát, és a reakcióelegyet 4 óra és 20 óra közötti időtartamig keverjük. A reakcióelegyet injektáljuk, és a keveréket ötször dimetil-formamiddal, ötször metanollal, majd ötször dimetil-formamiddal mossuk. Ezt a ciklust a kívánt szekvencia rögzítéséig ismételjük. Kapcsolószerként végül 5-metoxi-1-indanon-3-ecetsavat, karbodiimidet és HOBT-t használunk. A gyanta utolsó mosása után a peptid fragmenst a gyantáról 95 % trifluor-ecetsav / 5 % víz eleggyel hasítjuk le. A lehasító elegy koncentrálásával fehér, szilárd anyagot állítunk elő.
2. példa
A találmányunk szerinti készítményben alkalmazott, 1. példa szerint előállított vegyületet az alábbiak szerint vizsgáltuk. A proteasome 20S katalitikus alegységét (multikatalitikus proteináz komplexként is ismert) homogén állapot eléréséig tisztítjuk marha agyból a szakirodalomban ismert módon [Wilk. S. és Orlowski, M. 40, 842 J. Neurochem (1983)]. A komplex kemotriptikus aktivitását a szukcinil-leucin-leucinvalin-tirozin-7-amino-4-metil-kumarin peptid szubsztrátum ha- 32 sítását követően a fluoreszcencia növekedése alapján határozzuk meg. A szokásos in vitro vizsgálatban 2 pg 20S proteasome-ot, 0,1 pg/ml és 100 pg/ml közötti mennyiségű proteasome inhibitort 200 pl 50 mmol HEPES-ben vizsgálunk, amely 0,1 % nátrium-dodecil-szulfátot tartalmaz pH 7,5 értéken. A proteolitikus reakciót 50 pmól/l fluorogén peptid szubsztrátum hozzáadásával indítjuk meg, és 15 percig 37 °Con hagyjuk végbemenni. A reakciót 100 μΙ 100 mmól/:l-es pH 4,0 értékű acetát puffer hozzáadásával fejezzük be. A proteolízis sebességét közvetlenül a felszabaduló aminometil-kumarin mennyiségének arányából határozzuk meg, amelyet fluoreszcens spektroszkópiával mérünk (EX 370 nm, EM 430 nm). A vizsgált vegyületek szerkezetét, továbbá a kapott eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.
2. táblázat
| Vegyület | R3 | Dl | D2 | E | IC50 ug/ml |
| 1 | MeO | d-leu-NH2 | 5 | ||
| 2 | MeO | d-leu | d-leu-NH2 | 1 | |
| 3 | MeO | leu-NH2 | >10 | ||
| 4 | MeO | d-leu | his-NH2 | >10 | |
| 5 | MeO | leu | leu-NH2 | >10 | |
| 6 | MeO | d-leu | leu-NH2 | >10 |
| Vegyüle' | R3 | DI | D2 | E | IC50 ug/ml | |
| 7 | MeO | leu | d-leu-NH2 | >10 | ||
| 8 | MeO | Nle-NH2 | >10 | |||
| 9 | MeO | d-Nle-NH2 | >10 | |||
| 10 | MeO | Nva-NH2 | >10 | |||
| 11 | MeO | d-leu | Aib-NH2 | >10 | ||
| 12 | MeO | d-phe-NH2 | >10 | 1 | ||
| 13 | MeO | CHA | Leu-NH2 | >10 | ||
| 14 | MeO | phe | leu-NH2 | >10 | ||
| 15 | MeO | Nie | d-Leu-NH2 | >10 | ||
| 16 | MeO | Nie | leu-NH2 | >10 | ||
| 17 | MeO | leu | leu | gly-NH2 | >10 | |
| 18 | MeO | d-leu | leu | gly-NH2 | 5 | |
| 19 | MeO | d-leu | d-ieu | gly-NH2 | >10 | |
| 20 | ||||||
| 21 | MeO | leu | d-leu | gly-NH2 | 0.1 | |
| 22 | MeO | d-Nle | d-leu-NH2 | >10 | ||
| 23 | MeO | d-Nle | leu-NH2 | >10 | ||
| 24 | MeO | phe-NH2 | >10 | |||
| 25 | MeO | Tic-NH2 | >10 | |||
| 26 | MeO | Tic | d-leu-NH2 | >10 | ||
| 27 | MeO | d-phe | d-leu-NH2 | 10 | ||
| 28 | MeO | leu | Aib-NH2 | >10 | ||
| 29 | MeO | CHA-NH2 | >10 | |||
| 30 | MeO | d-val | d-leu-NH2 | >10 | ||
| 31 | MeO | d-pro | d-leu-NH2 | 10 |
| Vegyület | R3 | DI | D2 | E | IC50 ug/ml |
| 32 | MeO | d-cha | d-leu-NH2 | >10 | |
| 33 | MeO | d-leu | d-val-NH2 | >10 | |
| 34 | MeO | d-val | d-val-NH2 | >10 | |
| 35 | MeO | d-cha | d-cha-NH2 | >10 | |
| 36 | MeO | d-phg-NH2 | >10 | ||
| 37 | MeO | d-phg | d-leu-NH2 | >10 | |
| 38 | MeO | benzyl | >10 | ||
| 39 | MeO | dibenzil-amir | 1 | >10 | |
| 40 | MeO | giy | giy | gly-NH2 | >10 |
| . 41 . | MeO | leu | giy | gly-NH2 | >10 |
| 42 | MeO | giy | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 43 | MeO | nle | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 44 | MeO | nva | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 45 | MeO | phe | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 46 | MeO | cha | d-leu | gly-NH2 | >10__ |
| 47 | MeO | val | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 48 | MeO | Phg | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 49 | MeO | pro | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 50 | MeO | leu | d-leu | gly-NH2 | 0.5 |
| 51 | MeO | leu | d-leu | gly-NH2 | 0.5____ |
| 52 | MeO | d-leu | ala-NH2 | >10 | |
| 53 | MeO | d-leu | d-ala-NH2 | >10 | |
| 54 | MeO | d-leu | d-pro-NH2 | >10 | |
| 55 | MeO | d-pro-NH2 | >10 | ||
| 56 | MeO | d-ieu | d-phe-NH2 | >10 |
| Vegyület | R3 | DI | D2 | E | IC50 ug/ml |
| 51 | MeO | d-nva | d-leu-NH2 | >10 | |
| 58 | MeO | nva | d-leu-NH2 | >10 | |
| 59 60 | MeO MeO | d-ala d-tic | d-leu-NH2 d-leu-NH2 | >10 >10 | |
| 61 | MeO | d-ser | d-leu-NH2 | >10 | |
| 62 63 | MeO MeO | diizopropil morfolin | >10 | ||
| >10 | |||||
| 64 | MeO | pirro lid in | >10 | ||
| 65....... | MeO | fenetil- -amin | >10 | ||
| 66 | MeO | fenpropil- -amin | >10 | ||
| 67 | MeO | piperidin | >10 | ||
| 68 69 | MeO MeO | dietil-amin ciklobutil-amin | >10 | ||
| >10 | |||||
| 70 | MeO | heptil-amin | >10 | ||
| 71 | MeO | 3-metoxi- -propil-amin | >10 | ||
| 72 | MeO | 3,4-dimetoxi-fenetil- | >10 | ||
| 73 | MeO | -amin N-metil-benzil-amin | >10 | ||
| 74 75 | MeO MeO | ciklopentil- -amin 2,6-dimetil-piperidin | _____ | >10 >10 |
| Vegyület | R3 | DI | D2 | E | IC50 ug/ml |
| 76 | MeO | N-benzil-etanol-amin | >10 | ||
| 77 | MeO | indolin | >10 | ||
| 78 | MeO | dimetil-amin | >10 | ||
| 79 | MeO | bis.z(2-metoxi-etil)-amin | >10 | ||
| 80 | MeO | pi peronilamin | >10 | ||
| 81 | MeO | 4-hidroxi- -piperidin | >10 | ||
| 82 | MeO | 3-jód-anilin | >10 | ||
| 83 | MeO | 1 -amino-indán | >10 | ||
| 84 | MeO | etanol-amin | >10 | ||
| 85 | MeO | 4-metoxi-benzil-amin | >10 | ||
| 86 | MeO | leu | d-nle | gly-NH2 | >10 |
| 87 | MeO | leu | d-nva | gly-NH2 | >10 |
| 88 | MeO | leu | d-phe | gly-NH2 | >10 |
| 89 | MeO | leu | d-cha | gly-NH2 | >10 |
| 90 | MeO | leu | d-val | gly-NH2 | >10 |
| 91 | MeO | leu | d-phg | giy-NH2 | 10 |
| 92 | MeO | leu | d-pro | gly-NH2 | >10 |
| 93 | MeO | d-arg | d-leu-NH2 | >10 | |
| 94 | MeO | d-asp | d-leu-NH2 | _______— | >10 ΐ — |
| Vegyület | R3 | DI | D2 | E | IC50 ug/ml |
| 95 | MeO | d-asn | d-leu-NH2 | 10 | |
| 96 | MeO | d-asn | d-leu-NH2 | >10 | |
| 97 | MeO | d-glu | d-leu-NH2 | >10 | |
| 98 | MeO | d-gin | d-ieu-NH2 | >10 | |
| 99 | MeO | d-his | d-leu-NH2 | >10 | |
| 100 | MeO | d-lys | d-leu-NH2 | >10 | |
| 101 | MeO | d-thi | d-leu-NH2 .. | >10 | |
| 102 | MeO | d-tyr | d-leu-NH2 | >10 ; | |
| 103 | MeO | d-trp | d-leu-NH2 | >10 | |
| 104 | MeO | 4-(amino- -metil)-pi rid i r | >10 | ||
| 105 | MeO | 1,2-diamino-propán | >10 | ||
| 106 | MeO | tiomorfolin | >10 | ||
| 107 | MeO | 2-metoxi-benzil-amin | >10 | ||
| 108 | MeO | 4-metil- -piperidin | >10 | ||
| 109 | MeO | 3-pirroIidiη ο I | >10 | ||
| 110 | MeO | 4-amino-1-benzil-pipe ridin | >10 | ||
| 111 | MeO | 3-amino-1,2-propándiol | >10 | ||
| 112 | MeO | 1-(2-amino-etil)- -pirrolidin | >10 |
| Vegyület | R3 | DI | D2 | E | IC50 ug/ml |
| 113 | MeO | 2-amino-2-metil-1-propanol | >10 | ||
| 114 | MeO | 2-(amino- -metil)- -piridin | >10 | ||
| 115 | MeO | 2-(metil- a rpin o)-etanol | >10 | ||
| 116 | MeO | 3-(3-piridil-meth-amino)-propionitril | >10 | ||
| 117 | MeO | 2-metoxi- -etil-amin | >10 | ||
| 118 | MeO | 2-amino- -1 -fen il-1,3-propándiol | . . f | >10 | |
| 119 | MeO | 2-pirrolidino-metanol | >10 | ||
| 120 | MeO | 3-fenil-1- -propil-amin | >10 | ||
| 121 | MeO | p-anizidin | >10 | ||
| 122 | MeO | anilin | >10 | ||
| 123 | MeO | leu | d-leu | d-val-NH2 | >10 |
| 124 | MeO | leu | d-leu | val-NH2 | >10 |
| 125 | MeO | leu | d-leu | d-ala-NH2 | >10 |
| 126 | MeO | leu | d-leu | ala-NH2 | >10 |
| 127 . | MeO | leu | d-leu | d-phe-NH2 | >10 |
| Vegyület 1 | R3 | DI | D2 | E | IC50 ug/ml |
| 128 | MeO | leu | d-leu | phe-NH2 | >10 |
| 129 | MeO | d-leu | d-arg-NH2 | >10 | |
| 130 | MeO | d-leu | d-asp-NH2 | >10 | |
| 131 | MeO | d-leu | d-asn-NH2 | >10 | |
| 132 | MeO | d-leu | d-cha-NH2 | >10 | |
| 133 | MeO | d-leu | d-glu-NH2 | >10 | |
| 134 | MeO | d-leu | d-nle-NH2 | >10 | |
| 135. | MeO | d-leu | d-tyr-NH2 . | >10 | |
| 136 | MeO | d-leu | d-trp-NH2 | >10 | |
| 137 | MeO | d-leu | d-gln-NH2 | >10 | |
| 138 | MeO | d-leu | d-lys-NH2 | >10 | |
| 139 | MeO | d-ieu | d-nva-NH2 | >10 | |
| 140 | MeO | d-leu | d-phg-NH2 | >10 | |
| 141 | MeO | d-leu | d-ser-NH2 | >10 | |
| 142 | MeO | d-leu | d-thi-NH2 | >10 | |
| 143 | MeO | d-leu | d-tic-NH2 | >10 | |
| 144 | MeO | N-(4-hidroxi- -f en i 1)-2naftil-amin | >10 | ||
| 145 | MeO | 2-amino-4,6-dihidroxi-5-metil-pirimidin | >10 | ||
| 146 | MeO | 5-(hidroxi-metil)-2-pirrolidinon | >10 | ||
| 147 | MeO | 3-hidroxi- -d if e nil- | >10 |
| Vegyület | Dl | D2 | E | IC50 ug/ml | |
| -amin | |||||
| 1 148 MeO | 2-amino-4- -fenil-fenol | >10 | |||
| 149 MeO | 2-(4-metoxi- -benzil-amino)-piridin | >10 | |||
| 150 MeO | hexametilén-diamin | >10 | |||
| 151 MeO | 4-hidroxi-4fenil-piperidin | >10 | |||
| 152 J MeO | 4-jőd-anilin | >10 | |||
| 153 MeO | 2-metil-6-nitro-anilin j | - | >10 | ||
| 154 MeO | (r)-(-)-5-(hidroxi-metil)-2-pirrolidinon | >10 | |||
| 155 MeO | 2-amino-4klór-6-metilpirimidin | >10 | |||
| 156 I MeO | 2-amino-5- -klór-piridin | >10 | |||
| 157 | MeO | 3,4-diklór- -anilin | >10 | ||
| 158 | MeO | 4-amino-2-merkapto-pirimidin | >10 | ||
| 159 | H | leu | d-leu | gly-NH2 | >10 |
| 160 | MeO | indolin | — | >10 |
| Vegyület | R3 1 Dl | D2 | E | IC50 ug/ml |
| 161 | MeO I fenpropil | >50 | ||
| 1 162 | MeO | P-anizidin | >50 | ||
| 1 163 | MeO 1 Piperonil | >50 | ||
| 164 | MeO 2-pirrolidin- 1 -metanol | >50 | ||
| 165 | MeO 2-amino-1-fenjl-1,3| -propándiol | >50 | ||
| 1 166 | MeO N-behzil-etajnol-adiin | - | >50 | |
| 1 167 | MeO dimetil-amid | >50 | ||
| 1 168 | MeO J a n i I i n | . >50 | ||
| 1 169 | MeO bisz-2- I -metoxi| -etil-amin | >50 | ||
| J 170 | MeO I leu | d-leu | aib-NH2 | >10 |
| 1 171 | MeO J leu | d-leu-OH | >10 | |
| 1 172 | MeO J leu | d-leu-OH | >10 | |
| 173 | MeO J leu | d-leu | benzil | 0.5 |
| 174 | MeO I leu | d-leu | morfolin | >10 |
| 175 | MeO I leu | d-leu | pi peridi n il | >10 |
| 176 | MeO I leu | d-leu | pirrolidino | >10 |
| 177 | MeO I leu | d-leu | dibenzil | I |
| 178 | MeO I leu | d-leu | hidroxi-etil | >10 |
| 179 | MeO I leu | d-leu | N-metil-benzil | >10 |
| 180 | MeO I leu | d-leu | N-metil-benzil | >10 |
| 181 | MeO amino-metil| -ciklohexán- | >10 |
| Vegyület | R3 | Dl | D2 | E | IC50 ug/ml | ||
| -amid 1 | |||||||
| I____ 182 | 1 MeO | leu | amino-meti | l-ciklohexán-a mid | 1 >10 | ||
| I 183 | MeO | leu | 1 .amino-metil- 1 ciklohexán-amid | giy-NH2 | >10 | ||
| 1 184 | 1 MeO | leu | 1 d-leu | fenti | 1 >10 | ||
| I 185 | 1 MeO | leu | 1 d-leu | fenetil | 1 >10 | ||
| 1 186 | 1 MeO | leu | d-leu | fenpropil | 1 >10 | ||
| I 187 | 1 MeO | leu | 1 d-leu | indán | 1 05 | ||
| | 188 | MeO | leu | d-leu | amino-metil -ciklohexán | I >10 | ||
| 1 189 | 1 MeO | leu | d-leu | 1- | amino-metilpiridin e | 1 >10 | |
| 1 190 | MeO | leu | d-leu | adamantil | 1 >10 | ||
| 1 191 | MeO | leu | d-leu | I tetrahidro-izokinolin | 1 >10 | ||
| 1 192 1 | MeO | leu | d-leu | 4-pi rid i 1-m éti 1 | 1 10 | ||
| 1 193 1 | MeO | leu | d-leu | N-benzil-hidroxam | in 0.4 | ||
| 1 194 1 | MeO | leu | d-leu | 4-metoxi-benzil | >10 | ||
| 1 195 1 | MeO | leu | d-leu | 4-nitro-benzil | 10 | ||
| 1 196 1 | MeO | leu | d-leu | 2 | ,6-d ifluor-be nzil | 0.08 | |
| 1 197 1 | MeO | leu J | d-leu | piperonil | 0.2 | ||
| 1 198 1 | MeO | d-leu | benzil | >10 | |||
| 1 199 1 | MeO | d-leu | dibenzil | >10 | |||
| 1 200 1 | MeO 1 | d-leu | izoamil | >10 |
3. példa
Az 1. példa szerinti eljárással előállított vegyületeket számos különböző sejtvonallal szemben vizsgáljuk. A sejt monorétegeket a vizsgált vegyület jelenlétében tenyésztjük 18 órán át, ezek sejtszaporodást gátló képességének vizsgálata céljából. A sejtszaporodást kolorimetriásan mérjük Celltiter 96 vizes nem-rádioaktív sejtszaporodási vizsgálattal (Promega), ami a sejtszaporodással közvetlenül arányos 490 nm abszorbanci.ánál. Az eredményeket IC50 értékben határozzuk meg pg/ml mértékegységben, a különböző sejttípusokban a sejtszaporodás gátlására.
| Vegyület | RAW | MCF-7 | OVCAR | CáCo | Panc-I |
| 173 | 20 | 10 | 8 | 17 | 17 |
| 187 | 1 10 | 6 | 5 | 8 | 7 |
| 194 | 1 | 3 | 8 | ||
| 196 | 7 | 2 | 8 | ||
| 197 | 12 | 2 | 8 |
4. példa
Az 1. példa szerint előállított vegyületet LPS által indukált TNF szintézis gátlásának vizsgálatára használjuk. Az RAW sejteket különböző koncentrációjú teszt-vegyülettel állítjuk elő, a lipopoliszacharid (100 ng/ml) hozzáadását megelőzően 1 órával. A sejttenyészet felülúszóját 1 óra elteltével összegyűjtjük, és TNF koncentrációját ELISÁ-val (Biosource)
- 44 határozzuk meg.
| Vegyület | IC $0 (pg/ml) |
| 173 | 5 |
| 187 | 5 |
| 194 | 3 |
| 196 | 3 |
| 197 | 3 |
5. példa
Ebben a példában az 1. és 2. táblázatban meadott 173. vegyület, és különösen a 187. vegyület proteasome aktivitás gátló képességét vizsgáljuk, amelyet részben a gátolt sejtekben az IkB és/vagy p105 jelenléte jelez. Abból a célból, hogy az NF-κΒ áthelyeződjön a magba, egy stimulusra, például lipopoliszacharidra (LPS) és aktivált transzkripcióra adott válaszként két proteolitikus eseménynek kell bekövetkeznie, nevezetesen az IkB inhibitor fehérje degradációjának, és a p105 p50-né történő átalakulásának. Ezek a proteolitikus események megszűntetik az NF-κΒ mag lokalizációs jelének maszkolását.
LPS-indukálta IkB degradáció gátlása
RAW sejteket előkezelünk a vizsgálati vegyület különböző koncentrációival 1 órán át 100 ng/ml lipopoliszacharid beadását megelőzően. 1 óra múlva a teljes sejtlizátumokat öszszegyújtjük, 10 pg fehérjét SDS-PAGE-vel elválasztunk, át
- 45 visszük nitrocellulózra, és anti-ΙκΒ antitesttel megvizsgáljuk immunoreaktivitását. A Western foltokat Boehringer Mannheim kemilumineszcencia detektáló készlet alkalmazásával vizualizáljuk, ahogy ez az 1. ábrán látható.
LPS-indukálta p150 p50 átalakulás gátlása
Az 1. és 2. táblázatban bemutatott 187. vegyületet használjuk RAW sejtek előkezelésére a fenti módon, és a fent ismertetett módon előállított teljes sejt lizátumokat immunoreaktivitás szempontjából analizáljuk egy anti-p50 antitest esetében. A 2. ábrán bemutatott eredmények azt mutatják, hogy 5 pg/ml koncentrációjú 187. vegyülettel kezelt sejtekben mind p50, mind p150 van jelen, amíg a kezeletlen sejtekben a p105 nagy része p50-né alakul át.
NF-κΒ sejtmag frakcióba történő LPS-indukálta áthelyeződéséne kgátlása
RAW sejteket 1 órán át 20 pg/ml koncentrációban 187. vegyülettel kezelünk, majd további 1 órán át 100 ng/ml koncentrációjú lipopoliszachariddal inkubáljuk. A mag frakciókat szokásos eljárásokkal állítjuk elő. A gél mobilitás eltolódás vizsgálatoknál a kötődési reakciókhoz 5 pg mag extraktum fehérjét, 50 000 cpm 32P-jelzett NF-κΒ-ί használunk, az oligonukleotidot a jelzetlen oligonukleotid 50-szeres feleslegének jelenlétében vagy ennek távollétében kötjük. A 3. ábrán bemutatott gél mobilitás eltolódás vizsgálat eredménye azt mutatja, hogy a 187. vegyület hatásosan gátolja az NF-κΒ akkumulációját a sejtmagban.
Claims (43)
- Szabadalmi igénypontok1. Gyógyszerkészítmény emlősök sejtszaporodási rendellenességeinek, immunrendszeri rendellenességeinek és fertőző betegségeinek kezelésére, amely az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza, ahol a képletbenRí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, alkil-cikloheteroalkil-, nitro- vagy cianocsoport;Rs, Re, R7, Re és Rg jelentése egymástól függetlenül hirdogénvagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, 0x0-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, alkil-cikloheteroalkil-, nitrovagy cianocsoport;X jelentése hidrogénatom, -Di, -D2, -E, -D!-D2, -Di-Ei, -D2-E általános képletű csoport vagy (a) általános képletű cső- 47 port, aholDi és D2 jelentése (b) általános képletű csoport, hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkinil-, alki l-al keni I-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklosos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, al ki l-ci kloa I kil-, alkil-cik-? lohéteroalkil-csoport vagy ez a csoport hiányzik;E jelentése (c) általános képletű csoport, hidrogénvagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkinil-, alki l-alkeni I-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkil-cikloalkil- vagy alkil-cikloheteroalkil-csoport; ahol Rio, R11, R12, R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, tiol-, oxo-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterocuklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alki l-cikloalki I-, alkil- 48 -cikloheteroalkil-, nitro- vagy cianocsoport;Jt és J2 jelentése =N-Ris, =CRi6Ri7, -0-, =S(O)o-2, = P(0)o-3! ésRl5, Rl6 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, oxo-, tiol-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkinil-, alkil-alkenil-, alkil-alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, aril-oxi-, amino-, amido-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heterociklusos, heteroalkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkil-cikloalkil-, alkil-cikloheteroalkil- vagy cianocsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben Rí, R2, R3 és R4 csoport jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, aril-oxi-, helyettesített aril-, amino-, amido-, alkoxi-, tio-, alkil-tiol-, hidroxil-, ciano-, nitro-, acil-, karboxil- vagy alkinilcsoport, és R5, Re, R7, Re és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril-, amino-, amido-, alkoxi- vagy alkinilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) képletben X jelentése -D1-E vagy -D2-E általános képletű csoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben -Ü! és -D2 jelentése (b) általános kép-- 49 letű csoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben Ji jelentése =N-Ris általános képletű csoport, és Rs, Re, R7, Re, R9, Rio, R11 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy helyettesített arilcsoport, és E jelentése kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril-, • áiköxí- vagy-aminocsoport.í : >
- 6. Az5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) képletben R5, Re, R7, Ra, R9. Rio, R11 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, és E jelentése kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril-, alkoxi- vagy aminocsoport.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben E jelentése alkoxi- vagy aminocsoport és Rí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkoxi-, amino-, nitro-, hidroxil-, ciano-, alkiniI-, tio- vagy alkil-tio-csoport.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol E jelentése NR'R általános képletű csoport, ahol R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril- vagy cikloalkilcsoport, és Rí, R2, R3- 50 • ·· · · · · .:.. ·..· ,:. ·„· ·.és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, amino-, alkil-tio-, tio-, hidroxil- vagy alkoxicsoport.
- 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, R5, Re, R7, Re, R9, Rio; Rn és Rí5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, ésR' .és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkilvagy cikloalkilcsoport.
- 10. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol X jelentése (a) általános képletű csoport.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben -D1 és -D2 jelentése (c) általános képletű csoport.
- 12. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben E jelentése hidrogénatom kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril-, amino-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkoxi- vagy alkil-cikloalkil-csoport.
- 13. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben E jelentése (b) általános képletű csoport.
- 14. A 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben J1 és J2 jelentése =NR15 általános képletű csoport, ahol R10, Rn, R12, R13 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy helyettesített arilcsoport, és R14 jelentése kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril-, amino- vagy alkoxicsoport.
- 15. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletüben R5, Re, R7, Re, R9, Rio, Rn, R12 és R13 csoport jelentése egymástól függetlenüííhidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, vagy helyettesített arilcsoport, Ri4 jelentése alkoxi- vagy aminocsoport, és R15 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy helyettesített arilcsoport.
- 16. A 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben R1t R2, R3 és R4 csoport jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, aril-oxi-, helyettesített aril-, amino-, alkil-tio-, nitro-, hidroxil-, tio- vagy alkoxicsoport.
- 17. A 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben R5, Re, R7, Ra, Rg, R10, R11, R12, R13 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport.
- 18. A 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben Rn jelentése -NR'R általános képletű csoport, ahol R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril- vagy cikloalkilcsoport.
- 19. A 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, R5, Re, R7, Re, R9, Rio, R11, R12, R13 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, és R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, cikloalkil- vagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport.
- 20. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben J1 jelentése =NRi5 általános képletű csoport, ahol R15 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy helyettesített arilcsoport.
- 21. A 20. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben R5, R6, R7, Re, Rs, R10 és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy helyettesített arilcsoport, E jelentése alkoxi- vagy aminocsoport, Rí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkil-tio-, tio-, alkoxi-, amino-, nitrovagy hidroxilcsoport, és Rís jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy arilcsoport.
- 22. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben E jelentése =NR'R általános képletű csoport, ahol R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril- vagy cikloalkilcsoport.
- 23. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentésé egymástól függetlenül hidrogénatom, alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, R5, R6, r7, Re, R9, Rio és R„ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil- vagy oikloalkilcsoport, és Ri5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport.
- 24. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben R3 jelentése metoxicsoport, -Dí jelentése leucin, és -D2 jelentése leucin, és E jelentése -NR'R általános képletű csoport.
- 25. A 24. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben -Di jelentése l-leucin, és -D2 jelentése d-leucin.
- 26. A 25. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben E jelentése benzil-amino-, 1-indanil-amino-, Ν,Ν'-dibenzil-amino-, 2,6-difluor-benzil-amino,4-metoxi-benzil-amino-, piperonil-amino- vagy aminocsoport.
- 27. A 24. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az (I) általános képletben E jelentése glicin-amido-csoport.
- 28. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény emlősként ember kezelésére.
- 29. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a gyógyászatilag hatásos hatóanyag-tartomány az emlős tömegére számítva körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg közötti.
- 30. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, sejtszaporodási rendellenességben, mégpedig reumatoid artritiszben, lupuszban, I típusú diabéteszben, szklerózis multiplexben, rákban, resztenózisban, gazda-beültetett szövet betegségben vagy köszvényben szenvedő emlősnek történő beadásra.;
- 31. A 30. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a sejtszaporodási rendellenesség resztenózis.
- 32. A 30. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a sejtszaporodási rendellenesség rák.
- 33. A 30. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a gyógyászati hatóanyag apoptózist vált ki.
- 34. A 30. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a sejtszaporodási rendellenesség policisztás vesebetegség.
- 35. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, fertőzéses megbetegedésben szenvedő emlősnek történő beadásra.
- 36. A 33. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a fertőzéses megbetegedés IBD, Crohn-betegség,AIDS, ARDS vagy gombás megbetegedés.35. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény immunológiai megbetegedésben, mégpedig reumatoid artritiszben, autoimmun betegségben, transzplantátum kilökődésben vagy pszoriázisban szenvedő emlősnek történő beadásra.36. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény oldat formában történő beadásra.
- 37. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény tabletta formában történő beadásra.
- 38. A (II) általános képletű vegyület, a képletben Rí jelentése izopropil-, benzil-, hidroxi-etil-, adamantil-, fenik, fenetil- vagy klór-hexil-metil-csoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
- 39. A 38. igénypont szerinti vegyület, ahol Rí jelentése benzilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom.
- 40. A 38. igénypont szerinti vegyület, ahol Rí és R2 jelentése hidrogénatom, 1-indanil-, piperonil-, 2,6-difluor-benzil-, indanil-, benzil-, dibenzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, pentafluor-benzil-, furfuril-, difenil-metil-, 4-fenil-benzil-, 2-fenil-benzil-, 4-benzil-oxi-benzil- vagy benzo-furfuril-csoport.
- 41. A (III) általános képletű vegyület.
- 42. A 41. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyület, a képletben R jelentése 1-indanil-, piperonil-, 2,6-difluor-bezil-, indanil-, benzil-, dibenzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, pentafluor-benzil-, furfuril-, difenil-metil-, 4-fenil-benziI-, 2-fenil-benzil-, 4-benzil-oxi-benzil- vagy benzofurfuril-csoport.
- 43. A 41. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése2,6-difluor-benzil-csoport.A bejelentő helyett a meghatalmazottDANUBIASzabadalmi és Védjegy Iroda Kft.Dr. Fehérvári Flóra
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/719,042 US5834487A (en) | 1996-09-24 | 1996-09-24 | Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones |
| PCT/US1997/017013 WO1998013061A1 (en) | 1996-09-24 | 1997-09-23 | Inhibition of 26s and 20s proteasome by indanones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9904693A2 true HUP9904693A2 (hu) | 2000-06-28 |
| HUP9904693A3 HUP9904693A3 (en) | 2000-07-28 |
Family
ID=24888555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904693A HUP9904693A3 (en) | 1996-09-24 | 1997-09-23 | Inhibition of 26s and 20s proteasome by indanones |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5834487A (hu) |
| EP (1) | EP0956031B1 (hu) |
| JP (1) | JP3347332B2 (hu) |
| KR (1) | KR100363067B1 (hu) |
| CN (1) | CN1220520C (hu) |
| AT (1) | ATE297748T1 (hu) |
| AU (1) | AU710438B2 (hu) |
| BR (1) | BR9711415A (hu) |
| CA (1) | CA2266884C (hu) |
| CZ (1) | CZ299837B6 (hu) |
| DE (1) | DE69733573T2 (hu) |
| ES (1) | ES2241057T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20012512B (hu) |
| HU (1) | HUP9904693A3 (hu) |
| IL (1) | IL128812A0 (hu) |
| NO (1) | NO323627B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ334377A (hu) |
| PL (1) | PL189262B1 (hu) |
| RU (1) | RU2195310C2 (hu) |
| TR (1) | TR199900656T2 (hu) |
| UA (1) | UA57035C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998013061A1 (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2219867A1 (en) * | 1997-10-31 | 1999-04-30 | Jiangping Wu | The use of proteasome inhibitors for treating cancer, inflammation, autoimmune disease, graft rejection and septic shock |
| US6075150A (en) * | 1998-01-26 | 2000-06-13 | Cv Therapeutics, Inc. | α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome |
| FR2779653B1 (fr) * | 1998-06-11 | 2002-12-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie |
| US6902721B1 (en) * | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
| CA2362426A1 (en) * | 1999-02-10 | 2000-08-17 | Takashi Tsuruo | Anticancer drug enhancer |
| EP1053750A1 (en) * | 1999-04-22 | 2000-11-22 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Use of proteasome-inhibitor for the induction of programmed cell death (apoptosis) |
| US20040116329A1 (en) * | 2002-01-29 | 2004-06-17 | Epstein Stephen E. | Inhibition of proteasomes to prevent restenosis |
| AU2003206945A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-09 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Use of proteinase inhibitors in the treatment of autoimmune diseases |
| US7223745B2 (en) * | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US7576206B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-08-18 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| CN102875642A (zh) * | 2004-05-10 | 2013-01-16 | 普罗特奥里克斯公司 | 用于酶抑制的化合物 |
| EP1637529A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-22 | 4Sc Ag | Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof |
| US7468383B2 (en) * | 2005-02-11 | 2008-12-23 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
| US7319152B2 (en) | 2005-09-19 | 2008-01-15 | Wyeth | 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators |
| US7414142B2 (en) | 2005-09-19 | 2008-08-19 | Wyeth | 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators |
| US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
| WO2009154737A1 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| NZ600786A (en) | 2009-12-22 | 2013-12-20 | Cephalon Inc | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
| CN103570806B (zh) * | 2012-07-26 | 2020-04-07 | 圣特莱国际公司 | 多肽环氧酮化合物 |
| EP3145526A1 (en) | 2014-05-20 | 2017-03-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy |
| CN104370795B (zh) * | 2014-10-15 | 2016-09-28 | 复旦大学 | 一种双靶向卵巢癌细胞微管蛋白及其周围血管的茚酮化合物及其制备方法与应用 |
| CN104557559B (zh) * | 2015-01-14 | 2016-08-17 | 成都中医药大学 | 茚满二酮手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途 |
| CN108976145B (zh) * | 2017-05-31 | 2020-12-01 | 首都医科大学 | 氨基正己酰氨基甲环酰氨基正己酰极性氨基酸，其合成，活性和应用 |
| CN111467331B (zh) * | 2020-05-19 | 2021-01-26 | 北京大学 | 1-茚酮在制备治疗或预防常染色体显性遗传多囊肾病药物的应用 |
| US11452708B2 (en) * | 2021-02-08 | 2022-09-27 | King Abdulaziz University | Discovery of potent [alpha]-glucosidase inhibitors from Heterophragma adenophyllum |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5021413B1 (en) * | 1988-08-24 | 1994-12-13 | Sankyo Co | Analgesic thiomorpholins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| DK0538314T3 (da) * | 1990-07-12 | 1997-10-13 | Pfizer | Indano-pyrrolidincarbamater |
| WO1992021641A1 (en) * | 1991-05-29 | 1992-12-10 | Pfizer Inc. | Dihydroxyindanone tyrosine kinase inhibitors |
| TW306910B (hu) * | 1992-09-11 | 1997-06-01 | Hoechst Ag | |
| US5409944A (en) * | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
| US5693617A (en) * | 1994-03-15 | 1997-12-02 | Proscript, Inc. | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein |
| IL112969A (en) * | 1994-03-17 | 2001-05-20 | Baxter Int | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising allogenic lymphocytes or their combination with a t-cell activator |
| US6660268B1 (en) * | 1994-03-18 | 2003-12-09 | The President And Fellows Of Harvard College | Proteasome regulation of NF-KB activity |
-
1996
- 1996-09-24 US US08/719,042 patent/US5834487A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-23 AU AU44959/97A patent/AU710438B2/en not_active Ceased
- 1997-09-23 CA CA002266884A patent/CA2266884C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 CN CNB971982058A patent/CN1220520C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 RU RU99108459/14A patent/RU2195310C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 PL PL97332383A patent/PL189262B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 CZ CZ0095599A patent/CZ299837B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 JP JP51582998A patent/JP3347332B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 TR TR1999/00656T patent/TR199900656T2/xx unknown
- 1997-09-23 WO PCT/US1997/017013 patent/WO1998013061A1/en not_active Ceased
- 1997-09-23 KR KR1019997002504A patent/KR100363067B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 GE GEAP19974769A patent/GEP20012512B/en unknown
- 1997-09-23 HU HU9904693A patent/HUP9904693A3/hu unknown
- 1997-09-23 BR BR9711415-4A patent/BR9711415A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 ES ES97943499T patent/ES2241057T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 EP EP97943499A patent/EP0956031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 IL IL12881297A patent/IL128812A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 UA UA99031659A patent/UA57035C2/uk unknown
- 1997-09-23 NZ NZ334377A patent/NZ334377A/xx unknown
- 1997-09-23 AT AT97943499T patent/ATE297748T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-23 DE DE69733573T patent/DE69733573T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-02 US US09/088,581 patent/US6117887A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-23 NO NO19991406A patent/NO323627B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP9904693A2 (hu) | 26S és 20S Proteasome gátló hatású indanonszármazékok | |
| TW593339B (en) | alpha-ketoamide inhibitors of 20S proteasome | |
| AU687449B2 (en) | Inhibitors of beta-amyloid protein production | |
| JPH11514330A (ja) | ペプチドおよびペプチドアナログプロテアーゼ阻害剤 | |
| CA2117121A1 (en) | Peptides | |
| JP2003525294A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害剤 | |
| JPH06234737A (ja) | 免疫抑制剤としての新規なアミノメチレン−ペプチド類 | |
| JP2000502050A (ja) | メタロプロテアーゼ阻害剤としての新規なマクロ環状化合物 | |
| EP1089980A1 (en) | Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis | |
| KR20080058509A (ko) | 흥분성 아미노산의 전구약물 | |
| WO2006050861A2 (en) | Statine derivatives for the treatment of alzheimer's disease | |
| AU770920B2 (en) | Phenylalanine derivatives | |
| WO1997016410A1 (en) | Novel inhibitors of peptide binding to mhc class ii proteins | |
| US8993515B2 (en) | Peptidomimetics comprising N-amino cyclic urea residues and uses thereof | |
| US6649593B1 (en) | Modulators of SREBP processing | |
| HK1020883B (en) | Inhibition of 26s and 20s proteasome by indanones | |
| Girnys et al. | Conformationally restricted analogs of the direct thrombin inhibitor FM 19 | |
| Konno et al. | Synthesis of tokaramide A, a cysteine protease inhibitor from marine sponge Theonella aff. mirabilis | |
| US20050192269A1 (en) | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds | |
| MXPA99002255A (en) | Inhibition of 26s and 20s proteasome by indanones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |