HUP0302925A2

HUP0302925A2 - Gyulladásgátló szerekként alkalmazható amino-szubsztituált tetraciklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUP0302925A2
Application number: HU0302925A
Authority: HU
Inventors: Francis Beaulieu; Makonen Belema; Carl Ouellet; Yuping Qiu; Xuejie Yang; Fred C. Zusi
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date: 2000-10-03
Filing date: 2001-09-27
Publication date: 2003-12-29
Also published as: EP1325009A2; WO2002028860A3; JP5021148B2; WO2002028860A2; CA2424303A1; US20020072523A1; HUP0302925A3; ATE319713T1; AU1182702A; EP1325009B1; ES2260300T3; DE60117835D1; US6960585B2; AU2002211827B2; JP2004512281A; DE60117835T2

Abstract

A találmány tárgyát az általános képletű vegyületek - ahol X -NR1, -CR1 általános képletű csoport vagy -S- atom; Y1 és Y2 nitrogén- vagyszénatom; R1 hidrogénatom, halogénatom, alkil, szubsztituált alkil,cianocsoport, -OR5, -NR5R6, -C(=O)R5, -CO2R5 általános képletű csoportvagy arilcsoport; R2 alkil, szubsztituált alkil, alkenil, alkinil,alkoxi, alkil-tio, aril, heteroaril, heterociklo, cikloalkil- vagyszubsztituált cikloalkilcsoport; R3 és R4 egymástól függetlenülhalogénatom, alkil, szubsztituált alkil, nitro, cianocsoport, -OR7, -NR7R8, -C(=O)R7, -CO2R7, -SR7, -C(=O)NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8,-S(O)qR7, -NR7SO2R8 vagy -SO2NR7R8 általános képletű csoport; R5-R8egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil, szubsztituált alkil vagyfenilcsoport, vagy ha ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódnak (mintaz -NR5R6 vagy -NR7R8 csoportban) egymáshoz kapcsolódva egyheterociklusos vagy heteroaril-csoportot képezhetnek; és m, n és q =0, 1, vagy 2 - és gyógyászatilag alkalmazható sóik, valamintimmunbetegségek és rendellenességek kezelésében való alkalmazásaikképezik. Ó

Description

Pin 02 925

S. B. G. & K.

h _s.I, ; _t ,, ,, ti·.·: .?C bu<f . < .,,- ^vTelefo»· '! . I. » <, I ···: .··. 7.6..δ84/·ΒΕ • · · · · · ·

Gyulladásgátló szerekként alkalmazható amino-szubsztituált

tetraciklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A tumor nekrózis faktor (TNF-α) egy gyulladás gátló tulajdonságokkal rendelkező hatásos citokin, amelyet stimulálás hatására számos sejt típus felszabadít. A vizsgálatok azt mutatják, hogy kapcsolat van a megemelkedett TNF-α szintek és számos betegség, így a szeptikus sokk, hematopoiesis, tumorok, a központi idegrendszer gyulladásos betegségei, mint amilyen a HIV encephalitis, agyi láz és a meningitis, valamint a neurodegeneratív betegségek, így az Alzheimer kór, Parkinson kór, és a Creutzfeldt-Jacob kór között.

Napjainkban a kutatók figyelme a KB nukleáris faktornak (NF-KB) az aktivációs pályán betöltött azon szerepe fele fordult, ami a TNF-α és más gyulladásos citokinek és géntípusok képződését eredményezi. A TNF-α mellett az NF-κΒ számos, az immun funkcióban és a gyulladásban szerepet játszó gént modulál, ide értve a következőket: IL-2, IL-6, IL-8, IL-2Ra, GM-GSF, intercelluláris adhéziós molekula (ICAM-1), és vaszkuláris celluláris adhéziós molekula-1 (VCAM-1). így, az NF-κΒ és/vagy aktivációs pályájának gátlása eszközül szolgál számos betegség kezelésére.

Az NF-κΒ és/vagy az NF-κΒ pálya potenciális inhibitorai közé tartoznak az Interleukin-10, glukokortikoidok, szalicilátok, nitrogén-oxid (NO), és más immunszuppresszánsok. Az IKB egy citoplazmai fehérje, amely szabályozza az NF-κΒ aktivitást azáltal, hogy visszatartja az NF-KB-t a citoplazmában. Az IKB-t az IKB kináz (IKK) foszforilezi, amely két izomer formában létezik, ezek az IKK-a (vagy IKK-1) és ΙΚΚ-β (vagy IKK-2). Az IKB IKK általi foszforilezésének hatására az NF-κΒ gyorsan felszabadul a sejtben és a sejtmagba transzlokákódik, ahol számos gén promotereihez kötődik, és megnöveli a gyulladásos gének transzkripcióját. A kutatások szerint a glükokortikoidok két mechanizmus által gátolják az NF-κΒ aktivitást, azaz, az IKB fehérje szintek megnövelésével, és az NF-κΒ alegységek gátlásával. A kutatások szerint a nitrogén-oxid szintén gátolja az NF-KB-t az IKB feldúsulása által. Azonban a kölcsönhatás ezen mechanizmusai komplexek; például, a kutatási adatok szerint a nitrogén-oxid képződés limfocitákban növeli az NF-κΒ aktivitást.

A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy a jobb hatékonyságú, biológiai értékesülésű és oldhatóságú, kevesebb mellékhatással rendelkező és a fogyasztók számára a választékbővítés előnyét biztosító új vegyületek és készítmények kifejlesztésére vonatkozó gyógyszerkutatás tovább folyik. A találmány tárgya 4-aminoszubsztituált benzokinolin, benzokinoxalin és benzokinazolin vegyületek, amelyekhez öt tagú heterociklusos csoportok (így pirazolil, imidazolil, és tiazolil gyűrűk) kondenzáltak, amely vegyületek gyulladásgátló szerként és/vagy TNF-oí és NF-κΒ által befolyásolt állapotok kezelésére alkalmazhatók.

A laktám-alapú tetraciklusos vegyületek NMDA (N-metil-D-aszpartát) és AMPA (a-3-hidroxi-5-metil-izoxazol-4-propionát) receptor antagonistákként való alkalmazhatóságát ismertetik a következő irodalmak: WO 94/07893 sz. szabadalmi leírás és Mignani, Aloup és társai, Drug. Dev. Res., Vol. 48 (3) (1999), 76.684/BE

121-29, és Heterocycles, Vol. 50, No. 1 (1999), 259-267. Vegyületek, így laktámok excitátoros aminosav receptorok blokkolóiként való alkalmazhatóságát ismertetik az 5 153 196 és 5 196 421 számú USA-beli szabadalmi leírások. Amino-szubsztituált triciklusos vegyületeket ismertet az 5 182 386 számú USA-beli szabadalmi leírás (Neurogen Corp.), és a 4 160 097, 4 172 947, 4 191 766, 4 191 767, 4 198 508, 4 200 750, 4 225 724, 4 236 015 számú USA-beli szabadalmi leírások, a W097/19 079 számú szabadalmi leírás, valamint S. Ceccarelli és társai (European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, (1998), pp. 943-955) cikke.

Az előző irodalmi helyek az (I) általános képletű 4-amino-szubsztituált tetraciklusos vegyületeket nem ismertik.

A fentiekben ismertetett szabadalmi leírások és cikkek a leírás részét képezik.

A találmány tárgyát gyulladásos vagy immun betegségek vagy rendellenességek kezelésére használható általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik — ahol

X jelentése -NR¹, -CR¹ általános képletű csoport vagy -S- atom;

Y¹ és Y² jelentése nitrogén- vagy szénatom, azzal a feltétellel, hogy

a) ha X jelentése -CR¹ csoport, Y¹ és Y² közül legalább az egyik jelentése nitrogénatom, és b) ha Y¹ és Y² egyikének

76.684/BE jelentése szénatom, a másik Y¹ és Y² jelentése nitrogénatom és/vagy X jelentése -NR¹ általános képletű csoport vagy S atom, úgy, hogy az A gyűrű egy öt-tagú heteroaril gyűrűt jelent, legalább két heteroatommal;

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil, szubsztituált alkil, ciano, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -C(=O)R⁵, -CO₂R⁵ általános képletű csoport vagy arilcsoport;

R² jelentése alkil, szubsztituált alkil, alkenil, alkinil, alkoxi, alkil-tio, aril, heteroaril, heterociklusos, cikloalkil, vagy szubsztituált cikloalkilcsoport;

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül halogénatom, alkil, szubsztituált alkil, nitro, ciano, -OR⁷, -NR⁷R⁸,

-C(=O)R⁷, -CO₂R⁷, -C(=O)NR⁷R⁸, -NR⁷C(=O)R⁸, -NR⁷C(=O)OR⁸,

S(O)qR⁷, NR⁷S02R⁸, vagy -S02NR⁷R⁸ általános képletű csoport;

R⁵, R⁶, R⁷, és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil, szubsztituált alkil, vagy fenilcsoport, vagy ha ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódnak (mint az -NR⁵R⁶vagy -NR⁷R⁸ általános képletű csoportban) akkor összekapcsolódhatnak, egy heterociklusos- vagy heteroarilcsoportot képezve;

m, n és q jelentése egész szám, melynek értéke egymástól függetlenül 0, 1, vagy 2.

R² jelentése előnyösen adott esetben -OR' vagy -NR'R általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, melyek jelentése a leírásban megadott — képezik. A találmány oltalmi körébe tartoznak a valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy hígítóanyag mellett 76.684/BE legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények is. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyulladásos és immunbetegségek kezelésére.

A leírásban és az igénypontokban használt kifejezések magyarázata az alábbi. A definíciók, hacsak más jelölés nincs, egymagukban vagy más csoportok részeként ugyanolyan csoportokra vonatkoznak.

Az alkil kifejezés 1-12 szénatomos, előnyösen 1-8 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportokra vonatkozik. Legelőnyösebbek a rövidszénláncú, azaz 1-4 szénatomos alkilcsoportok. Ha a C jelölés után alsó indexben számok vannak feltüntetve, ez azoknak a szénatomoknak a számát jelenti, amelyeket a konkrét csoport tartalmazhat. így például, a Ci-galkil kifejezés 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra, így metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, n-pentil, stb. csoportra vonatkozik.

A szubsztituált alkil kifejezés a fentiekben definiált, egy, kettő vagy három szubsztituenssel rendelkező alkilcsoportra vonatkozik, ahol a szubsztituensek jelentése a következő csoportból választott: halogénatom, amino, ciano, hidroxi, alkoxi, alkil-tio, -C(=O)H, -CO2H, -(C=O)alkil, -CO₂alkil, cikloalkil, szubsztituált cikloalkil, aril, heteroaril, és heterociklusos csoport. így a szubsztituált alkil kifejezés magában foglalja a polif luor-alkilcsoportokat is, ahol az alkil lánc két vagy több hidrogénatomja fluoratommal· helyettesített, mint amilyen a trifluor-metil-csoport. A szubsztituált alkil kifejezés olyan

76.684/BE fenti definíciójú alkilcsoportot is magában foglal, ahol a szubsztituens -NR'R általános képletű csoport, ahol R' és R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következő csoportból választott: hidrogénatom, alkil, szubsztituált alkil, hidroxi, alkoxi, -C(=O)H, -CO₂H -(C=0)alkil, -COa-alkil, cikloalkil, szubsztituált cikloalkil, aril, heteroaril, és heterociklusos csoport. Alternatív módon, R' és R együtt egy heterociklusos vagy heteroaril gyűrűt képezhet. A szubsztituált rövidszénláncú alkil vagy szubsztituált Ci-4alkil kifejezés 1-4 szénatomos, egy-három szubsztituenssel rendelkező alkilcsoportra vonatkozik, ahol a szubsztituensek a fentiekben felsoroltak lehetnek.

Az alkoxi’’ kifejezés egy, a fentiek szerinti alkilcsoportra vonatkozik, amely egy oxigénatomon keresztül (-0-) kapcsolódik, az alkil-tio kifejezés egy, a fentiek szerinti alkilcsoportot jelent, amely egy kénatomon keresztül (-S-) kapcsolódik. Például, ilyen csoportok a metoxi, metil-tio, etoxi, etil-tio, n-propoxi, n-propil-tio, izopropoxi, izopropil-tio, n-butoxi, n-butil-tio, terc-butoxi, terc-butil-tio, n-pentil-oxi, n-pentil-tio, stb. csoport.

Az alkenil kifejezés 2-12 szénatomos, legalább egy kettős kötés tartalmazó egyenes- vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportokat jelent. Legelőnyösebbek a 2-6 szénatomos és egy kettős kötés tartalmazó alkenilcsoportok. Ilyen alkenilcsoportok például az etenil, 1-metil-etenil, 1- vagy 2-propenil, 1-metil-l-propenil, l-metil-2-propenil, 1,l-dimetil-2-propenil, 2-metil-2-propenil, 1-, 2- vagy 3-butenil, 1-metil-l-butenil, 2-metil76.684/BE

-1-butenil, 3-metil-l-butenil, 3,3-dimetil-l-butenil, 2,3-dimetil-l-butenil, l-metil-2-butenil, 1,l-dimetil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1,3-butadienil, 1,3-dimetil-1,3-butadienil, 1-, 2-, 3- vagy 4-pentenil, stb. csoportok.

Az alkinil kifejezés 2-12 szénatomos, és legalább egy hármas kötést tartalmazó egyenes- vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportokat jelent. Előnyösek a 2 - 6 szénatomos és egy hármas kötést tartalmazó alkinilcsoportok. Alkinil-csoportok például az etinil, 1- vagy 2-propinil, l-metil-2-propinil, 1,1-dimetil-2-propinil, 1-, 2- vagy 3-butinil, 3-metil-l-butinil, 3,3-dimetil-l-butinil, l-metil-2-butinil, 1,l-dimetil-2-butinil, 1-, 2-, 3- vagy 4-pentinil és hasonló csoportok.

Az amino kifejezés önmagában használva az -NH₂ csoportra vonatkozik. Amikor egy szubsztituens meghatározására használjuk, mint a 4-amino-szubsztituált tetraciklusos vegyületek esetében, az amino kifejezés az NR'R általános képletű csoportra vonatkozik, ahol R' és R jelentése a fentiekben az alkilcsoportnál megadott.

A karbonil kifejezés a -C(=O)- csoportra, és a karboxil kifejezés a -C0₂- csoportra vonatkozik. így, a karbonilCi-4alkil kifejezés -C(=0) csoportot jelent, amely egy Ci-4alkil-csoporthoz kapcsolódik

A halo vagy halogénatom kifejezés klór, bróm, fluor- és jódatomot jelent.

A cikloalkil kifejezés 3-9 szénatomos, előnyösen 3-7 szénatomos, teljesen telített és részlegesen telítetlen szénhidrogén gyűrűkre vonatkozik, valamint az olyan gyűrűkre, amelyek 76.684/BE « » egy kondenzált aril gyűrűt, így indánt, vagy három-négy szénatomból képzett hidat tartalmaznak, mint a bicikloheptán csoport.

A szubsztituált cikloalkil kifejezés a fenti, egy, kettő vagy három szubsztituenssel rendelkező gyűrűs vegyületekre vonatkozik, ahol a szubsztituensek, előnyösen egy szubsztituens a következő csoportból választott(ak): alkil, szubsztituált alkil, alkoxi, alkil-tio, halo, hidroxi, ciano, amino, -NH(alkil), NH(cikloalkil), -N(alkil)₂, -CO₂H, -CO₂rövidszénláncú alkil, aril, heterociklusos, heteroaril, keto (=0), =N-OH, =N-O-rövidszénláncú alkil, és egy öt vagy hattagú ketál, így 1,3-dioxolán vagy 1,3-dioxán csoport.

Az aril kifejezés fenil, 1-naftil és 2-naftil-csoportot jelent, előnyös a fenilcsoport. Ha az aril kifejezést használjuk, ide tartoznak a a nulla, egy, kettő vagy három szubsztituenssel rendelkező gyűrűk, ahol a szubsztituensek a következő csoportból választottak: alkil, szubsztituált alkil, alkoxi, alkil-tio, halo, hidroxi, nitro, ciano, amino, -NH(alkil), -NH(cikloalkil), -N(alkil) ₂, -CO₂H, - (C=0)alkil, -C0₂-alkil, cikloalkil, szubsztituált cikloalkil, -(C=O)NH₂, -(C=0)NH(alkil), -(C=0)NH(cikloalkil), -C=0)N (alkil) ₂, -NH-CH2-CO2H, -NH-CH₂-CO₂-alkil, fenil, benzil, fenil-etil, fenoxi, fenil-tio, heterociklusos és heteroaril csoport .

A „heterociklusos kifejezés szubsztituált és szubsztituálatlan nem-aromás 3-7 tagú monociklusos csoportokat, 7-11 tagú biciklusos csoportokat, és 10-15 tagú triciklusos csoportokat jelent, amelyek legalább egy heteroatomot (0, S vagy N) tartalmaznak legalább egy gyűrűben. Ha a heterociklusos csoport

76.684/BE monociklusos, előnyösek az öt vagy hattagú gyűrűs vegyületek; ha biciklusos, akkor előnyösek a kondenzált 5,6- vagy 6,6-tagú gyűrűs vegyületek; és ha triciklusos, akkor előnyösek az egy öttagú és két hattagú gyűrűt, vagy három hattagú gyűrűt tartalmazó gyűrűrendszerek. Az egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport minden gyűrűje tartalmazhat egy vagy két oxigén- vagy kénatomot és/vagy egy-négy nitrogénatomot, feltéve, ha a heteroatomok összes száma minden gyűrűben négy vagy ennél kevesebb, és feltéva, ha a gyűrű legalább egy szénatomot tartalmaz. A biciklusos és triciklusos csoportokat kiegészítő kondenzált gyűrűk csak egy szénatomot tartalmazhatnak és telítettek, részlegesen talítettek vagy telítetlenek lehetnek. A nitrogén és kénatomok adott esetben oxidáltak, és a nitrogénatomok kvaternerezettek lehetnek. A heterociklusos csoport bármilyen rendelkezésre álló nitrogén- vagy szénatomhoz kapcsolódhat.

Ha a heterociklusos kifejezést használjuk, a csoport bármelyik gyűrűje adott esetben egy, kettő, vagy három szubsztituenst tartalmazhat, a következő csoportból választva: halogénatom, amino, ciano, alkil, szubsztituált alkil, -NH(alkil), -NH(cikloalkil), -N (alkil) ₂, alkoxi, alkil-tio, hidroxi, nitro, fenil, benzil, fenil-etil, fenil-oxi, fenil-tio, -CO₂H, -CO₂-alkil, cikloalkil, szubsztituált cikloalkil, -(C=O)NH₂, -(C=O)NH(alkil), -(C=0)NH(cikloalkil), -(C=0)N(alkil)₂, -NH-CH₂-CO₂H, -NH-CH₂-CO₂-alkil, heterociklo, heteroaril, keto, =N-OH, =N-O-rövidszénláncú alkil, és egy öt- vagy hattagú ketál, így 1,3-dioxolán vagy 1,3-dioxán csoport.

Monociklusos csoportok például a tetrahidrotienil, tetra

76.684/BE hidrofuril, azetidinil, pirrolidinil, oxetanil, imidazolinil, oxazolidinil, izoxazolinil, trazolidinil, izotiazolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, 2-oxo-piperazinil, 2-oxo-piperidinil, 2-oxo-pirrolodinil, 2-oxo-azepinil, azepinil, 4-piperidonil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil-szulfoxid, tiamorfolinil-szulfon, 1,3-dioxolán és tetrahidro-1,1-dioxo-tienil, stb. csoportok. Biciklusos heterociklusos csoportok közé tartozik például a kinuklidinilcsoport.

A heteroaril kifejezés szubsztituált és szubsztituálatlan aromás 5 vagy 6 tagú monociklusos csoportokat, 9 vagy 10 tagú biciklusos csoportokat, és 11-14 tagú triciklusos csoportokat jelent, amelyek legalább egy heteroatomot (0, S vagy N) tartalmaznak legalább egy gyűrűben. Ha a heteroarilcsoport monociklusos, előnyösek az öt vagy hattagú gyűrűk; ha biciklusos, előnyösek a kondenzált 5,6- vagy 6,6-tagú gyűrűs rendszerek; és ha triciklusos, akkor az egy öttagú vagy három hattagú gyűrűt tartalmazó gyűrűrendszerek. A heteroaril csoport minden heteroatomot tartalmazó gyűrűje egy vagy két oxigén vagy kénatomot és/vagy egy-négy nitrogénatomot tartalmazhat, feltéve ha a heteroatomok összes száma minden gyűrűben négy, vagy ennél kevesebb és mindegyik gyűrű legalább egy szénatomot tartalmaz. A biciklusos és triciklusos csoportokat kiegészítő kondenzált gyűrűk csak egy szénatomot tartalmazhatnak és telítettek, részlegesen telítetettek, vagy telítetlenek lehetnek. A nitrogén- és kénatomok adott esetben oxidáltak és a nitrogénatomok adott esetben kvaternerezettek lehetnek. A A biciklusos vagy triciklusos heteroaril csoportok legalább egy teljesen aromás gyűrűt

76.684/BE tartalmaznak, de a többi kondenzált gyűrű vagy gyűrűk aromásak vagy nem-aromásak lehetnek. A heteroaril csoport bármilyen gyűrű bármilyen rendelkezésre álló nitrogén- vagy széatomjához kapcsolódhat .

Ha a heteroaril kifejezést használjuk, a heteroaril csoport bármelyik gyűrűje adott esetben egy, két vagy három szubsztituenst tartalmazhat, a következő csoportból választva: halo, amino, ciano, alkil, szubsztituált alkil, -NH(alkil), -NH(cikloalkil), -N(alkil)₂, alkoxi, alkil-tio, hidroxi, nitro, fenil, benzil, fenil-etil, fenil-oxi, fenil-tio, -C0₂H, -C0₂-alkil, cikloalkil, szubsztituált cikloalkil, -(C=O)NH₂, -(C=0)NH(alkil), -(C=0)NH(cikloalkil), -(C=0)N(alkil)₂, -NH-CH₂-CO₂H, -NH-CH₂-CO₂-alkil, heterociklusos, és heteroaril csoport.

Monociklusos heteroaril csoportok közé tartozik például a pirrolil, pirazolil, pirazolinil, imidazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, furanil, tienil, oxadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, triazolil, stb. csoport.

Biciklusos heteroaril csoportok például az indolil, izoindolil, benzotiazolil, benzodioxolil, benzoxaxolil, benzotienil, kinolinil, tetrahidroizokinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, izobenzofuranil, chromonil, coumarinil, benzopiranil, cinnolinil, kinoxalinil, kinazolinil, indazolil, pirrolopiridil, furopiridinil, dihidroizoindolil, tetrahidrokinolinil, naftiridinil, pteridinil, stb. csoportok.

76.684/BE

Triciklusos heteroaril csoportok például a karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, xantenil, stb. csoportok.

Ha a leírásban a kötést egy folyamatos és szaggatott vonallal jelöljük -- akkor a kötés egyes vagy kettős kötés egyaránt lehet, a szomszédos atomoktól függően. Például, a

XÁző esetben: ha X jelentése kénatom vagy -NH csoport követkeaz X-et a szomszédos A és B atomokhoz kapcsoló kötések egyes kötések.

Azonban, ha a fenti esetben

X jelentése -CRi csoport, vagy nitrogénatom, az X-et A vagy B-hez kapcsoló kötések egyike kettős kötés, a másik egyes kötés.

A leírás egészét tekintve, a csoportokat és szubsztitu enseket a szakember választja meg úgy, hogy stabil csoportok és vegyületek keletkezzenek.

Az (I) általános képletű vegyületek sókat képeznek, ezek a sók szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ha más jelölés nincs, bármely találmány szerinti vegyületre való utalás esetén ide értendők annak sói is. A só(k)ⁿ kifejezés szervetlen és/vagy szerves savakkal és bázisokkal képzett savas és/vagy bázisos sókat jelent Ezen kívül, a ,,só(k) kifejezés jelenthet ikerionokat (belső sók) is, például ha egy (I) általános képletű vegyület egy bázisos csoportot, így amin vagy piridin vagy imidazol csoportot, és egy savas csoportot, így karbonsavat is tartalmaz. Előnyösek a gyógyászatilag alkalmazható (vagyis nem toxikus, fiziológiásán alkalmazható) sók, így például, alkalmas

76.684/BE fém és amin sók, amelyekben a kation nem járul hozzá meghatározóan a só toxicitásához vagy biológiai aktivitásához. Más sók is alkalmazhatók, így például az előállítás során alkalmazható izolációs vagy tisztítási lépésekben, ezek is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az (I) általános képletű vegyületek sói például úgy állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet valamilyen mennyiségben vett, igy ekvivalens mennyiségű savval vagy bázissal reagálhatunk egy, a só számára kicsapó közegben vagy liofilizálást követően egy vizes közegben.

Savaddíciós sók például az acetátok, (így az ecetsavval vagy trihalo-ecetsavval, például trifluor-ecetsavval képzett sók) , adipátok, alginátok, aszkorbátok, aszpartátok, benzoátok, benzol-szulfonátok, biszulfátok, borátok, butirátok, cifrátok, kamforátok, kámforszulfonátok, ciklopentán-propionátok, diglükonátok, dodecilszulfátok, etánszulfonátok, fumarátok, glükoheptanoátok, glicerofoszfátok, hemiszulfátok, heptanoátok, hexanoátok, hidrokloridok (sósavval képzett sók), hidrobromidok (hidrogén-bromiddal képzett sók), hidrojodidok, 2-hidroxi-etánszulfonátok, laktátok, maleátok (maleinsavval képzett sók), metánszulfonátok (metánszulfonsavval képzett sók), 2-naftalinszulfonátok, nikotinátok, nitrátok, oxalátok, pektinátok, perszulfátok, 3-fenil-propionátok, foszfátok, pikrátok, pivalátok, propionátok, szalicilátok, szukcinátok, szulfátok (kénsavval képzett sók), szulfonátok, tartarátok, tiocianátok, toluolszulfonátok, így tozilátok, undekanoátok, stb.

Bázisos sók például az ammonium sók, alkáli fém sók, így nátrium, lítium, és kálium sók; alkáli földfém sók, így kalcium

76.684/BE és magnézium sók; bárium, cink, és aluminum sók; szerves bázisokkal (például, szerves aminokkal) képzett sók, így trialkilaminok, mint a TEA, prokain, dibenzil-amin, N-benzil-β-ίenetil-amin, 1-efenamin, N,N'-dibenzil-etilén-diamin, dehidroabietil-amin, N-etíl-piperidin, benzil-amin, diciklohexil-amin vagy hasonló gyógyászatilag alkalmazható aminok, és aminosavakkal, mint amilyen az arginin, lizin, stb. képzett sók. Bázisos nitrogéntartalmú csoportok kvaternerezhetők például rövidszénláncú alkil-halogenidekkel (például metil, etil, propil, és butil-kloridokkal, bromidokkal és jodidokkal), dialkil-szulfátokkal (például dimetil, dietil, dibutil, és diamil-szulfátok), hosszú láncú halogenidekkel (például decil, lauril, mirisztil és stearil kloridok, bromodok és jodidok) , aralkil-halogenidekkel (például benzil és fenetil-bromidok), stb. Előnyösek a nátrium és kálium sók.

A találmány szerinti vegyületek prodrugjai és szolvátjai is az oltalmi körbe tartoznak. A prodrug kifejezés egy olyan vegyületet jelent, amely, a páciensnek való beadás után metabolikus vagy kémiai folyamatok által kémiai átalakuláson megy át az (I) álzalános képletű vegyületet és/vagy egy sóját és/vagy szolvátját képezve. Például, karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek fiziológiás körülmények között hidrolizálni képes észtereket képezhetnek, amelyek azáltal, hogy hidrolizálnak a testben, az (I)-(II) általános képletű vegyületek prodrugjaiként szolgálnak. Az ilyen prodrugokat előnyösen orálisan adjuk be, mivel a hidrolízis már az emésztő enzimek hatására megkezdődik. A parenterális beadás akkor alkalmazható, amikor az észter önmagában aktív, vagy amikor a hidrolízis a vérben történik meg. Az 76.684/BE (I) általános képletű vegyületek fiziológiás körülmények között hidrolizálni képes észterei például a Ci-galkil-benzil, 4-metoxi-benzil, indanil, ftalil, metoxi-metil, Ci-galkanoil-oxi-Ci-ealkilcsoport, így az acetoxi-metil, pivaloil-oxi-metil vagy propionil-oxi-metil-csoport, Ci-ealkoxi-karbonil-oxi-Ci-ealkil, így metoxi-karbonil-oxi-metil- vagy etoxi-karbonil-oxi-metil-csoport, glicil-oxi-metil, fenil-glicil-oxi-metil, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metil-csoport és más, az irodalomban, például a penicillin és a cefelosporin irodalomban jól ismert és alkalmazott fiziológiás körülmények között hidrolizálni képes észterek. Az ilyen észterek az irodalomban jól ismert módszerekkel állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik tautomer formákban is létezhetnek, amelyekben a hidrogénatomok a molekulák más részere helyeződnek át és ebből következően a molekulák atomjai közötti kémiai kötések átrendeződnek. Minden tautomer forma, amely létezhet, a találmány oltalmi körébe tartozik. A fentieken kívül a találmány szerinti vegyületeknek transz és cisz (E és Z) izomerjei léteznek és egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak, ezért enantiomer és diasztereomer formákban léteznek. A találmány oltalmi köre kiterjed minden ilyen izomerre, valamint a cisz és transz izomerek keverékeire, a diastereomer keverékekre és az enantiomerek (optikai izomerek) racém keverékeire is. Ha a vegyület konfigurációja (cisz, transz, vagy R vagy S) vagy egy aszimmetrikus szénatom nincs említve, akkor a vegyület köré értendő minden izomer vagy az izomerek keveréke is.

76.684/BE

A találmány szerinti vegyületek az alábbi (I)-(V) reakcióvázlatban ismertetettek szerint állíthatók elő. A kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomban lévő anyagok, vagy a szakember számára könnyen előállítható vegyületek. Az R¹, R², R³ és R⁴ általános képletü csoportok jelentése minden reakcióvázlatra és vegyületre vonatkozóan az (I) általános képletnél megadott, hacsak más jelölés nincs. Az R' jelölésű csoportok, valamint az oldószerek, hőmérsékletek, nyomások, és más reakcióparaméterek a szakember által megválasztottak lehetnek. Például, a reakcióvázlatokban a klórozószerek közé tartozik a foszfor-oxi-klorid, a katalitikus szerek közé tartoznak a fémek, így a Pd, az oldószerek pedig a következők közül választottak lehetnek: 1,2-diklórbenzol, metilén-klorid, dimetil-formamid, tetrahidrofurán, alkoholok, éterek, dioxán, acetonitril, víz, éterek és víz keverékei, stb.

A leírásban és a példákban a következő rövidítéseket használjuk:

Me = metil

Et = etil

MeOH = metanol

EtOH = etanol i-PrOH = izopropil-alkohol F = fenil Bz = benzil DCM = diklór-metán DMF = dimetil-formamid DMSO = dimetil-szulfoxid

76.684/BE

NaOH = nátrium-hidroxid

TEA vagy Et₃N = trietil-amin

TEA = trifluor-ecetsav

THE = tetrahidrofurán

K2CO3 = kálium-karbonát

NajSsCb = nátrium-tioszulfát

TLC = vékonyrétegkromatográfia

HPLC = nagynyomású folyadékkromatográfia

LC/MS = nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia/tömegspektrometria

MS = tomegspektrometria

NMR = magmágneses rezonancia spektroszkópia

A reakcióvázlatokban használt kifejezések magyarázata:

Acetál, ketál, tioacetál vagy tioketál képzés: ismert, például a következő irodalmakban ismertetett eljárások: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Ed., T. W. Green és P. G. W. Wuts, John Wiley & Sons, New lork, 1991, Chapter 4, melyek a leírás részét képezik.

Savhalogenid képzés: karbonsav savhalogeniddé való átalakításának módszereit jelenti. Például, ezt a reakciót végrehajthatjuk tionil-kloriddal, oxalil-kloriddal vagy bromiddal dimetil-formamid jelenlétében, diklór-metánban és foszfortrikloridban vagy tribromidban.

Alkilezés: magában foglal minden alkilezési eljárást, így a kívánt alkohol vagy keton csoportok alkilezését szerves vagy szervetlen bázissal való kezeléssel, valamilyen megfelelő szerves oldószerben, ezután egy alkilező szernek, így alkil, allil

76.684/BE vagy benzil-halogenidnek, mezilátnak vagy tozilátnak a generált enoláthoz, fenoláthoz vagy tio-fenoláthoz való hozzáadásával.

Aromás szubsztitúció: minden, a vonatkozó irodalomban ismert aromás szubsztitúciót magában foglal, ide értve az aromás halogenidek nukleofil szubsztitúcióit vízzel, kénsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében, vagy alkoxidok, aril-oxidok, tioalkoxidok vagy tio-aril-oxidok segítségével, egy szerves oldószerben. Réz sók is használhatók az aril-halogenidek alkoxidokkal való reakciójának elősegítésére, tio-alkoxidokkal való reakció esetén Pd(0) sók használhatók.

Aromás halogénezés: klór, bróm vagy jód egy aromás gyűrűhöz való addícióját jelenti adott esetben egy katalizátor, így vas vagy egy Lewis sav segítségével. Ide értendő az N-klór és Nbróm-amidok reakciója is savak hozzáadásával katalizálva. Jódozáshoz jód használható réz sókkal, ezüst-trifluor-metánszulfonáttal, tallium(I)-acetáttal, vagy egy oxidáló szerrel, mint amilyen a salétromsav, jódsav, kén-trioxid vagy hidrogén-peroxid segítségével. Jód-monoklorid is alkalmazható.

Keresztkapcsolás: minden, az irodalomban ismert keresztkapcsolási eljárás ide értendő. Ezek a reakciók egy vinil vagy aromás triflát, bromid vagy jodid és egy ón (Stille-típusú), cink, magnézium vagy boronát (Suzuki-típusú) származék között jönnek létre, egy palládium(O), palládium (II), nikkel(0) vagy nikkel(II) katalizátorral katalizálva. Réz-jodid, lítium-klorid, cink-klorid vagy trifenil-arzin, trisz(2-furil)—foszfin vagy trisz(2,4,6-trimetoxi-fenil)-foszfin előnyösen szintén alkalmazható. Ha egy boronsav származékot alkalmazunk, a reakciót egy

76.684/BE szervetlen bázis, így kálium-foszfát vagy karbonát vagy nátriumkarbonát jelenlétében végezzeük. A keresztkapcsolási reakciókat inert szerves oldószerben hajtjuk végre.

Grignard típusú reakció: egy szerves fémvegyületnek egy karbonil-tartalmú vegyülethez való addícióját jelenti. Ide tartoznak a Grignard reagensek, alkil vagy aril-lítiumok, alkilcink, alkil-alumínum, szerves titán, szerves cirkónium vagy szerves cérium vegyületek addíciója egy inert szerves oldószerben, mint amilyen az etil-éter, tetrahidrofurán, diklór-metán, benzol, toluol, stb. A keton vagy a Grignard reagens komplexképzése cérium-halogenidekkel, perklorát sókkal vagy tetraalkilammónium-halogenidekkel néha előnyös lehet az addíciós reakció javítása céljából. A Grignard típusú reakció magában foglalja egy Grignard reagens addícióját egy savkloridhoz, amit először tributil-foszfinnal reagáltatunk a megfelelő foszfónium só előállítása céljából. A reakciót valamilyen inert szerves oldószerben hajtjuk végre.

Hidrolízis: észterek és karbonil védőcsoportok hidrolízisét jelenti. Például, metil- vagy etil-észterek eltávolíthatók nátrium- vagy kálium-alkoxidokkal tetrahidrofuránban vagy etilalkoholban. A terc-butil-észterek hidrolízisét előnyösen savas körülmények között, így 90%-os trifluor-ecetsav vagy 6 M sósav jelenlétében, oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy diklórmetánban hajtjuk végre. Allil-észterek eltávolíthatók Pd(0) katalizátor jelenlétében valamilyen szerves oldószerben. Szililészterek, így trimetil-szilil-etil-észterek hasíthatok tetrabutil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban. A ketálok és

76.684/BE

acetálok hidrolízisét savas körülmények között, így 1 M sósav, 80 %-os ecetsav vagy p-tololszulfonsav jelenlétében, oldószerekben, így tetrahidrofurán vagy acetonban hejthatjuk végre.

Imin képzés: az irodalomban ismert eljárásokkal hajtható végre. Például, egy ketont egy aminnal reagáltathatunk sav jelenlétében, adott esetben egy szárítószer jelenlétében. Különböző szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatók, így cink-klorid, titá-klorid, sósav, kénsav, trifluor-ecetsav, ecetsav, p-toluolszulfonsav, stb., oldószerekben, mint amilyen a diklór-metán, etanol, benzol, toluol, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, stb.

76.684/BE

I. reakcióvázlat

Benzο-imidazo-kinoxalinok

(3) (4a) (5a)

(4b) (5b) (la) általános képletű benzo-imidazo-kinoxalinok (ahol az (I) képlet Y¹ csoportjának jelentése N atom, X jelentése -CR¹ csoport és R¹ jelentése hidrogénatom) a fentiek szerint állíthatók elő. Άζ (1) általános képletű szubsztituált 2,3

-diamino-naftalinokat például dietil-oxaláttal vagy oxalilkloriddal reagáltatjuk a (2) általános képletű annellált kinoxalin-dionok keletkezése közben. A (2) dionokat egy klórozó szerrel reagáltatjuk a (3) általános képletű dikloridok keletkezése közben. A (3) képletű dikloridokat amino-acetaldehid acetál tartalmú amin reagensekkel és egy megfelelő primer aminnal (R2-NH2) reagáltatjuk és ciklizáljuk, ahol a reaktivitás rendje a klóratom reakcióképességétől függően szabályozható.

76.684/BE

Például, a (3) általános képletű dikloridok először egy amino-acetaldehid acetállal reagáltathatók a (4a) általános képletű amino-klór-származékok keletkezése közben. A (4a) általános képletű amino-klór-származékok ciklizálhatók az (5a) általános képletű klór-benzo-imidazo-kinoxalin keletkezése közben, amely viszont különféle primer aminokkal (R2-NH2) reagáltatható, az (la) általános képletű vegyületek keletkezése közben.

Alternatív módon eljárva, ha a nem kívánt klóratom nagyobb reakcióképességű (például, az R³ és R⁴ szubsztituenseknek köszönhetően) , az amin reagensek addíciójának rendje megfordulhat, amint a (4b) és (5b) képleteken látható. A (3) általános képletű dikloridot primer aminokkal (R2-NH2) reagáltatjuk a (4b) általános képletű amino-klór-származékok keletkezése közben, amelyet ezután egy amino-acetaldhid acetállal reagáltatunk az (5b) általános képletű diamino vegyület keletkezése közben, amelyet azután ciklizálunk, az (la) általános képletű vegyület keletkezése közben.

Amino-acetaldehid acetálok például az amino-acetaldehid, dimetil-acetál, vagy az amino-acetaldehid, dietil-acetál. A ciklizációt általában savas körülmények között hajtjuk végre.

76.684/BE

II. reakcióvázlat 1-szubsztituált benzo-imidazo-kinoxalinok

Az (Ib) általános képletű 1-szubsztituált benzo-imidazo(1,2-a)kinoxalinokat (ahol az (I) általános képlet Y¹ csoportjának jelentése N atom, X jelentése CR¹ általános képletű csoport és R¹ jelentése szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport) a II reakcióvázlatban ismertetettek szerint állíthatjuk elő. A (3) általános képletű diklór vegyületeket az I reakcióvázlat szerint állítjuk elő és szubsztituált propargil-aminokkal (R¹-C=C-CH2-NH2) reagáltatjuk, a (6a) általános képletű amino-klór-származékok keletkezése közben, amelyeket a (7) általános képletű 1-szubsztituált klór-benzo-imidazo-kinoxalinok keletkezése közben ciklizálunk. A (7) vegyületet megfelelő primer aminokkal reagálhatva megkapjuk az (Ib) általános képletű vegyületet.

Alternatív módon eljárva, a reaktivitás rendje szabályozható, ha a (3) általános képletű diklór vegyületeket először megfelelő primer aminokkal reagáltatjuk, a (4b) általános képletű

76.684/BE származékok keletkezése közben, mint az (I) reakcióvázlatban, majd propargil-aminokkal reagálhatva (6b) általános képletű amino-származékokat kapunk, ezt ciklizálva megkapjuk a fenti (Ib) általános képletű vegyületeket.

III. reakcióvázlat

Benzo-pirazolo-kinazolinok

(12) (13) (le)

Az (Ic) általános képletű benzo-pirazolo-kinazolinokat (ahol az (I) általános képlet Y² csoportjának jelentése N atom, X jelentése -CHR¹ általános képletű csoport, és R¹ jelentése a fenti) a III reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A (8c) és (9c) általános képletű reagenseket kondenzáljuk egy katalizátor jelenlétében, Stille-típusú reakcióban, a (10) általános képletű kapcsolt vegyület keletkezése közben, amelyet hidrolizálunk a (11) általános képletű vegyület keletkezése közben. A (11) álta

76.684/BE lános képletü vegyületet például difenil-foszforil-aziddal kezeljük, majd melegítés után megkapjuk a (11b) általános képletü izocianát intermediert. Ezt spontán ciklizáljuk a reakció körülményei között, a (12) általános képletü vegyület keletkezése közben. A (12) vegyületnek egy klórozószerrel való kezelésével megkapjuk a (13) általános képletü klórvegyületet, amelyet egy megfelelő primer aminnal (R2-NH2) reagáltatunk az (Ic) általános képletü vegyület keletkezése közben.

Illa, reakcióvázlat

A III reakcióvázlatban használt (8) és (9) általános képletű reagenseket a Illa reakcióvázlatban ismertetettek szerint állíthatjuk elő. A (8a) általános képletü szubsztituált 3-amino-2-naftoesavakat (8) általános képletü szubsztituált 3-jód-2-naftoesavakká például diazotálással, majd egy jodid sóval való kezeléssel alakíthatjuk át. A (8b) vegyület észterezésével megkapjuk a (8) általános képletü 3-jód-2-nafoesav-észtereket. A (9a) általános képletü 4-szubsztituált pirazolokat kezelhetjük egy p-toluolszulfonáló szerrel, így p-toluolszulfonil-kloriddal, így megkapjuk a (9b) általános képletü p-toluolszulfonamidot. A

76.684/BE (9b) általános képletü vegyületet egy erős bázissal, igy tercbutil-litiununal deprotonál juk, majd egy ónozó szerrel, így trimetil-klór-ónhidriddel kezelve megkapjuk a (9) általános képletű reagenst.

IV. reakcióvázlat

Benzo-imidazo-kinolinok

Az (Id) általános képletü benzo-imidazo-kinolinokat (ahol az (I) általános képletü vegyület X csoportjának jelentése -NR¹általános képletü csoport és R¹ jelentése metilcsoport) a IV reakcióvázlaban ismertetettek szerint állíthatjuk elő. A Illa reakcióvázlat szerint előállított (8) általános képletü szubsztituált 3-jód-2-naftoésav-észtereket (14) általános képletű boronát származékokká alakítjuk át egy katalizátor és egy reagens, így bisz(pinakolato)diboron segítségével.

76.684/BE

A (14) általános képletű vegyület kondenzációja l-metil-5bróm-imidazol és egy katalizátor segítségével, Suzuki-típusú reakcióban eredményezi a (15) általános képletű kapcsolt észtert. A (15) észtert hidrolizálva megkapjuk a (16) általános képletű savat, amelyet difenil-foszforil-azidos és t-butanolos kezeléssel (a (11b) izocianát intermedieren keresztül) (17) általános képletű védett aminná alakítunk. A (17) általános képletű vegyületet savas kezeléssel átalakítjuk a (18) általános képletű szabad aminná, amelyet egy magas forráspontú inert oldószerben, így 1,2-diklór-benzolban melegítünk karbonil-diimidazollal, így megkapjuk a (19) általános képletű ciklizált terméket. Egy klórozó szerrel való kezeléssel a (19) általános képletű vegyületet átalakítjuk a (20) általános képletű klór-származékká, amelyet egy megfelelő primer aminnal (R₂-NH₂) kezelve megkapjuk az (Id) általános képletű vegyületet.

V. reakcióvázlat

76.684/BE

(le)

A benzo-tiazolo-kinolinokat az V. reakcióvázlatban ismertetettek szerint állíthatjuk elő. A (14) általános képletű szubsztituált 3-boronát-2-naftoésav-észtert 5-bróm-tiazollal kondenzáljuk egy Suzuki-típusú reakcióban, fém katalizátor, így Pd katalizátor jelenlétében, a (21) általános képletű kapcsolt vegyület keletkezése közben. A (21) észtert standard körülmények között hidrolizáljuk, a (22) általános képletű sav keletkezése közben, amelyet ezután difenil-foszforil-azidos és t-butanolos kezeléssel (egy, a (11b) vegyülethez hasonló izocianát intermedieren keresztül) a (23) általános képletű aminná alakítunk. A (23) általános képletű vegyületet savas kezeléssel a (24) szabad aminná alakíthatjuk, amelyet egy magas forráspontú inert oldószerben, így 1,2-diklór-benzolban melegítünk karbonil-diimidazollal, a (25) általános képletű ciklizált termék keletkezése közben. A (25) általános képletű vegyületet a (26) általános képletű klór-származékká alakíthatjuk egy klórozószerrel való kezeléssel, és a (26) általános képletű vegyületet egy megfelelő primer aminnal (R₂-NH₂) kezelve megkapjuk az (le) általános képletű vegyületet.

76.684/BE

Az alábbiakban a találmány szerinti előnyös vegyületeket ismertetjük.

Előnyösek az

általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, ahol

X jelentése NR¹, CR¹ általános képletű csoport, vagy S atom;

Y¹ és Y² jelentése nitrogén- vagy szénatom, azzal a feltétellel, hogy 1 z 1 z 9

a) ha X jelentese CR általános kepletu csoport, Y es Y egyikének jelentése nitrogenatom, es b) ha Y es Y egyikenek jelentése szénatom, vagy a másik Y¹ és Y² jelentése nitrogénatom, vagy X jelentése NR¹ általános képletű csoport vagy S atom, úgy, hogy az A gyűrű egy öt tagú heteroaril gyűrűt jelent két heteroatommal;

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilvagy szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport;

R² jelentése alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport.

Még előnyösebbek azok a fentiek szerinti (If) általános képletű vegyületek, és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik, ahol X jelentése NR¹ vagy CR¹ általános képletű csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilvagy trifluor-metilcsoport;

R² jelentése Ci-2alkilcsoport, amely adott esetben -OR⁹ vagy Nr10rU általános képletű csoporttal szubsztituált;

76.684/BE • * ο ·

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és R¹⁰ és R¹¹ jelentése (i) egymástól függetlenül hidrogénatom,

Ci-₂alkil, Ci-2szubsztituált alkil, vagy - (C=O) Ci~₂alkilcsoport, vagy alternatív módon (ii> együtt egy öt-hat tagú heterociklusos vagy heteroaril csoportot képeznek.

Legelőnyösebb (If) általános képletű vegyületek és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik, ahol az A gyűrű a következő csoportok közül választott:

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, etil, metil, vagy trifluor-metil-csoport; és

R² jelentése adott esetben szubsztituált Ci-salkil-csoport, ahol a szubsztituens a következő csoportból választottak egyike:

OH, NH₂, NH (Ci-₂alkil) , N (Ci-₂alkil) 2, NH (Ci-₂-szubsztituált alkil), N (Ci-₂szubsztituált alkil) ₂, NH (C=O) Ci-₂alkil- és piperidinilcsoport.

Rí jelentése előnyösen hidroxicsoporttól vagy hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoporttól eltérő.

A találmány szerinti vegyületek és készítmények NF-κΒ felszabadulással és/vagy megnövekedett TNF-oí szintekkel jellemzett állapotok kezelésében használhatók. A kezel vagy kezelés kifejezés a betegség megelőzését, részleges enyhítését vagy gyógyítását jelenti. Az NF-κΒ és/vagy TNF-α szuppresszió gátlása történhet helyileg, például, az ilyen betegségben szenvedő páciens bizonyos szövetein belül, vagy kiterjedtebben, a kezelt páciens egész szervezetére kiterjedően. Az NF-κΒ és/vagy TNF-oí 76.684/BE szuppresszió gátlása egy vagy több mechanizmussal történhet meg, így a pálya(pályák) bármelyik lépésének gátlásával vagy visszaszorításával, így az az IKK gátlásával. Az NF-κΒ kapcsolatú állapot olyan betegségekre vonatkozik, amelyeket az ΝΓ-κΒ-nek a citoplazmából való felszabadulása jellemez (például az IkB foszforilezését követően). A TNF-α kapcsolatú állapot olyan állapot, amelyet megnövekedett TNF-α szintek jellemeznek. A leírásban az NF-κΒ kapcsolatú állapot magában foglalja a TNF-oí kapcsolatú állapotot, de nincs arra korlátozva, mivel az NF-κΒ egyéb gyulladásos fehérjék és gének aktivitásából és felszaporodásából következik. A gyulladásos vagy immun betegségek vagy rendellenességek kifejezés magában foglalja mind az NF-KB-kapcsolatú állapotokat, mind a TNF-oí kapcsolatú állapotokat, így bármilyen állapotot, betegséget, vagy rendellenességet, ami az NF-κΒ felszabadulással és/vagy megnövekedett TNF-oí szintekkel kapcsolatos, beleértve az alábbiakban specifikusan ismertetett állapotokat.

A találmány szerinti vegyületek és készítmények számos betegség kezelésében használhatók, így például transzplantációs kilökődés (például vese, máj, szív, tüdő, hasnyálmirigy, csontvelő, szaruhártya, vékonybél, bőr allograftok, bőr homograftok valamint heterograftok, stb.) kezelése; reumatoid artritisz, pszoriatikus artritisz, szklerózis multiplex, gyulladásos bélbetegség (így Crohn féle betegség és ulceratív colitis); antivirális és autoimmun betegségek, így 1 típusú herpes simplex (HSV-1), 2 típusú herpes simplex (HSV-2), citomegalovirus, Epstein-Barr, humán immunelégtelenség vírus (HIV), Addison betegség (a mellékvesék autoimmun betegsége), idiopátiás mellékvese elégtelenség,

76.684/BE és autoimmun poliglanduláris betegség (autoimmun poliglanduláris szindróma néven is ismert); Alzheimer kór, Parkinson kór, és Creutzfeldt-Jacob kór; szeptikus sokk; hematopoiesis; gyulladásos betegségek, így oszteoartritisz, akut pankreatítisz, és krónikus pankreatitisz; a központi idegrendszer gyulladásos betegségei, így HÍV encefalitisz, agyi láz, és meningitisz, ateroszklerózis, és ataxia telangiektázis; respirációs allergiák, így asztma, szénanátha, valamint allergiás rinitisz; pszoriázis, glomerulonefritisz, szérum betegség, lupus (szisztémás lupus erithematózis), urtikária, scleraclerma, kontakt dermatitisz, dermatomizitisz, alopecia, atopiás ekcémák, ichtiózis; és gombafertőzések, így micosis fungoides. A találmány szerinti vegyületek hatásosak onkológiai betegségek kezelésében is, így daganat és tumorok, így szolid tumorok, limfomák és leukémia, továbbá főként emlődaganat, prosztata daganat, és Hodgkin limfoma kezelésében is.

A találmány oltalmi köre kiterjed az ilyen állapotok kezelési eljárásaira, ahol az arra rászoruló egyednek legalább egy (I) általános képletű vegyület vagy egy sója hatásos mennyiségét beadjuk. Más terápiás szerek, így a későbbiekben ismertetettek is beadhatók az (I) általános képletű vegyületekkel kombinációban. A találmány szerinti eljárásokban a más terápiás szer(ek) a találmány szerinti vegyületek előtt, azokkal egyidejűleg, vagy azokat követően egyaránt beadhatók.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek alkalmasak az NF-kB, TNF-α aktivitással és/vagy NF-κΒ és/vagy TNF-oí szint moduláló enzimekkel, mint ami76.684/BE lyen az IKK, kapcsolatos állapotok kezelésére. A találmány szerinti készítmények más terápiás szereket is tartalmazhatnak, és közönségesen alkalmazott szilárd vagy folyékony hordozó- vagy hígítóanyagokkal, valamint a kívánt beadási módhoz megfelelő, az irodalomban jól ismert gyógyszeripari adalékanyagokkal (például, amilyenek az excípiensek, kötőanyagok, konzerválószerek, stabilizálószerek, ízesítőszerek, stb.) gyógyszerkészítményekké alakíthatók.

Az (I) általános képletű vegyületek bármilyen, a kezelendő állapot kezelésére alkalmas módon beadhatók, a beadás módja a specifikus kezeléstől, vagy a gyógyszer mennyiségétől függhet. Bőrrel kapcsolatos betegségek esetében általában előnyös a helyi beadás, a szisztémás kezelés daganatos vagy daganatot megelőző állapotok kezelésében előnyös, bár a beadás más módja is alkalmazható. Például, a vegyületek beadhatók orálisan, így tableták, kapszulák, granulátumok, porok, vagy folyékony készítmények, mint amilyenek a szirupok, formájában; helyileg, így oldatok, szuszpenziók, gélek vagy kenőcsök formájában; szublinguálisan; bukkálisan; parenterálisan, így szubkután, intravénás, intramuszkuláris módon vagy intraszternális injekciós vagy infúziós módszerekkel (például steril injektálható vizes- vagy nem vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában); nazálisán, így inhalációs spray segítségével; topikálisan, így krém vagy kenőcs formájában; rektálisan, így kúpok formájában; vagy liposzomálisan. Nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható hordozó- vagy hígítóanyagokat tartalmazó egység dózis készítmények is beadhatók. A vegyületek beadhatók rögtöni hatóanyagleadásra vagy késleltetett hatóanyagleadásra alkalmas készítmények formájában. A rögtöni

76.684/BE hatóanyagleadás vagy késleltetett hatóanyagleadás megfelelő gyógyszerkészítményekkel, vagy főként késleltetett hatóanyagleadás esetében eszközök, így szubkután implantátumok vagy ozmotikus pumpák segítségével valósítható meg.

Helyi beadásra alkalmas készítmények például egy topikális hordozóanyagot, így PLASTIBASE®-t (polietilénnel gélezett ásványolaj) tartalmaznak.

Orális beadásra alkalmas készítmények például a szuszpenziók, amelyek tartalmazhatnak például mikrokristályos cellulózt kiszereletlen anyag előállítása esetén alginsavat vagy nátriumalginátot szuszpendálószerként, metil-cellulózt viszkozitás javító szerként, és valamilyen ismert édesítőszert vagy ízesítőszert; a rögröni hatóanyagleadású tabletták, amelyek például mikrokristályos cellulózt, dikalcium-foszfátot, keményítőt, magnézium-stearátot és/vagy laktózt és/vagy más excipienst, kötőanyagot, extendert, dezintegrálószert, hígítóanyagot és lubrikánst tartalmazhatnak, az irodalomban ismert módon. A találmány szerint vegyületek orális úton beadhatók szublinguális és/vagy buccalis beadási móddal is, így például pasztillázott, sajtolt, vagy fagyasztva szárított tabletták formájában. A készítmények tartalmazhatnak oldódás gyorsító hígítószereket is, mint amilyen a mannit, laktóz, szacharóz és/vagy a ciklodextrinek. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak nagy molekulatömegű excípienseket is, így cellulózokat (AVICEL®) vagy polietilén-glikolokat (PEG); a nyálkához való tapadást elősegítő excipienst, mint amilyen a hidroxi-propil-cellulóz (HPC), hidroxi-propil-metil-cellulózt (HPMC), nátrium-karboxi-metil

76.684/BE cellulózt (SCMC) , és/vagy maleinsav-anhidrid kopolimert (például GANTREZ®); és hatóanyag leadást szabályozó szereket, így poliakril kopolimert (például CARBOPOL 934®). A gyártást és a felhasználást megkönnyítendő, lubrikánsok, glidánsok, ízesítő szerek, színező szerek, és stabilizáló szerek is adhatók a készítményekhez .

A nazális vagy inhalációs beadásra alkalmas készítmények lehetnek oldatok, amelyek tartalmazhatnak például benzilalkoholt vagy más megfelelő konzerválószereket, abszorpció elősegítő szereket az abszorpció és/vagy biológiai értékesülés megsegítésére, és/vagy más, az irodalomban ismert szolubilizáló vagy diszpergálószereket.

Parenterális beadásra alkalmas készítmények például az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, amelyek tartalmazhatnak például megfelelő nem-toxikus, parenterálisan elfogadható hígítószereket vagy oldószereket, mint amilyen a mannit, 1,3-butándiol, víz, Riger féle oldat, izotóniás nátrium-klorid oldat, vagy más negfelelő diszpergáló vagy nedvesítő és szuszpendáló szereket, ide értve a szintetikus mono- vagy diglicerideket, és zsírsavakat, így olajsavat.

Rektális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak a kúpok, amelyek tartalmazhatnak például megfelelő nem irritáló excípienseket, így kakaóvajat, szintetikus glicerid észtereket vagy polietilén-glikolokat, amelyek környezeti hőmérsékleten szilárdak, de a rektális üregben folyékonnyá válnak és/vagy feloldódnak, így adják le a gyógyszer hatóanyagot.

A találmány szerinti vegyületek hatásos mannyiségét a szak76.684/BE ember határozza meg, ezek például egy emlős esetében a következő dózis mennyiségek lehetnek: körülbelül 0,05-100 mg/kg testtömeg közötti aktív anyag naponta, amely egy dózisban, vagy egyedi osztott dózisokban adható be, így 1-4-szer naponta. Nyilvánvaló, hogy a konkrét beadott dózis milyensége számos faktor függvénye, így függ a beadott vegyület hatásosságától, a vegyület metabolikus stabilitásától és hatásának tartamától, a kezelt fajtól, annak életkorától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, ivari hovatartozásától és étrendjétől, a beadás módjától és a beadás idejétől, a kiválasztás sebességétől, gyógyszer kombinációktól, és a szóbanforgó állapot komolyságától. A kezelés alanyi előnyösen állatok, legelőnyösebben emlősök, így emberek, és domesztikált állatok, mint amilyen a kutya, macska, ló, stb., amely alanyok NF-ΚΒ és/vagy TNF-ct kapcsolatú állapotok szenvedő alanyai.

A találmány szerinti vegyületek egymagukban, vagy más, az NF-ΚΒ és TNF-α kapcsolatú állapotok kezelésében használatos megfelelő terápiás szerekkel kombinációban is alkalmazhatók. Ilyen más terápiás szerek például a kortikoszteroidok, rolipram, calfostin, CSAIDs, 4-szubsztituált imidazo[1,2-A]kinoxalinok (4 200 750 számú USA-beli szabadalmi leírás és Ceccarelli és társai, lásd fenn); Interleukin-10, glükokortikoidok, szalicilátok, nitrogén-oxid, és más immunszuppresszánsok; nukleáris transzlokációs inhibitorok, mint a dezoxispergualin (DSG); nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID) így az ibuprofen, celecoxib és rofecoxib; szteroidok, így prednizon vagy dexametazon; vírusellenes szerek, így abacavir; antiproliferatív szerek, így

76.684/BE metotrexát, leflunomid, FK506 (tacrolimus, Prograf); citotoxikus szerek, így azatiprin és ciklofoszfamid; TNF-α inhibitorok, mint amilyen a tenidap, anti-TNF antitestek vagy oldható TNF receptor, és rapamicin (sirolimus vagy Rapamune) vagy ezek származékai; valamint más daganat-gyógyszerek és kezelő szerek, ide értve a sugárkezelést és a daunorubicint.

A fenti egyéb terápiás szerek a találmány szerinti vegyületekkel alkalmazva például a Physicians' Desk Reference (PDR) által előírt mennyiségekben, vagy más, a szakember által meghatározott mennyiségekben alkalmazhatók.

TNFa képződés

ATCC-ből kapott THP-l-et (humán monocita sejtvonal) 10% FBS-sel, nátrium-piruváttal, HEPES-szel, 2-merkapto-etanollal, valamint Penicillin-Streptomycinnel kiegészített RPMI-1640 közegben tenyésztettünk. 180 μΐ RPMI-1640-ben TP-1 sejteket (l,4xl0⁶/ml, 2,5xl0⁵ sejt/lyuk) tartalmazó 96 lyukú lemezre 20 μΐ vizsgálandó vegyületet helyeztünk 10% dimetil-szulfoxidban. A mérés során a vizsgálati vegyületeket általában 0,1-100 μΜ-os koncentrációkban alkalmaztuk. Egy órán át 37 °C hőmérsékleten való tartás után 1000 ng/ml-es koncentrációjú lipopolisaccharid (LPS Salmonella tifosa-ból, Sigma) 20-20 μΐ-jét adtuk minden lyukba. A lemezt 37°C -on tartottuk további 6 órán át, majd a lemezt 5 percig centrifugáltuk és a felülúszókat összegyűjtöttük. Ezután mértük a felülúszók TNFa tartalmát egy TNFa-specifikus ELISA (Farmingen) alkalmazásával. Miután kivontuk a TNFa mennyiséget egy LPS-sel nem kezelt kontroll TNFa mennyiségéből, a százalékos gátlást olyan kontroll minta értékhez viszonyítva

76.684/BE számítottuk ki, ahol a kísérletben TNF-el kezeltünk de nem adtunk az elegyhez vizsgálati vegyületet. Az IC_5o értékeket a különböző dózisoknál kapott százalékos gátlásokból számítottuk. Az 1-8 példa szerinti vegyületek 9 alatti ICs_o értékeket mutattak, az előnyös és még előnyösebb vegyületek pedig 2 μΜ és 1 μΜ alatti IC50 értékeket adtak.

ΙκΒα TNFoí-stimulált lebomlása THP-1 sejtekben

Monocita THP-1 sejtek TNFa általi stimulációja az IKBa proteolitikus lebomlásához vezet. Az IKBa IKK függő foszforilezése és ubikitin ligáz függő ubikitinezése lényeges lépések a TNFa stimulált pályán, melynek célja az IKBa proteosommal való proteolitikus lebomlás esetén. A TP-1 sejteket olyan RPMI-1640 közegben szuszpendáltuk, amelyet 10% magzati borjú szérummal egészítettünk ki, 60 peercen át előinkubáltuk a teszt szerrel, majd 15 percen át stimuláltuk TNFa -val (100 ng/ml, R&D Systems). Az összes sejt lizátumot nátrium-dodecilszulfátpoliakrilamidos elektroforézissel, majd Western folt analízissel frakcionáltuk. Az ΙΚΒα-t egy poliklonális antitesttel (Santa Cruz, #sc-4094 katalógus) és ECL reagenssel (Amersham) detektáltuk. Az IKBa mennyiség számítására filmeket szkenneltünk egy Kodak ID képanalizáló rendszer segítségével. THP sejtekben ΙΟμΜnál az (I) általános képletü vegyületek 100%-ig gátolták az IKBa TNFa-indukált lebomlását.

LPS-indukált szérum TNFa egérben

Az NF-KB-függő TNFa képződés gátlásának in vivo mérése céljából vizsgálati vegyületeket adtunk be BALB/c egereknek, majd E. coli LPS (1 pg 100 ml foszfát-puff erőit sóoldatban) egy int

76.684/BE ravénás dózisát adtuk be az állatoknak. Az LPS terhelés után 1 órával a vért összegyűjtöttük az egerekből és mértük a szérum TNFa szinteket EIA (R&D Systems) segítségével. A gátlást olyan kontroll állatok értékeiből mértük, amelyek kaptak LPS terhelést, de nem kaptak vizsgálati vegyületet. Az (I) általános képletű vegyületek LPS-indukált szérum TNFoí szinteket gátló értékei in vivo 10 mg/kg orális beadásnál a körülbelül 30-65% közötti; 30 mg/kg orális beadásnál a körülbelül 70-90% közötti; és 100 mg/kg orális beadásnál a fenti 90%-os tartományba estek.

Az (I) általános képletű vegyületek fenti farmakológiai vizsgálatai és a vizsgálatok adatai azt bizonyítják, hogy a vegyületek TNF-a gátló hatást mutatnak és gátolják az NF-KB pályát.

Az alábbi példák a találmányt illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra és az általuk meghatározott igénypontokra korlátoznánk. Az 1-19. előkészületi példák esetén a reagensek és kiindulási anyagok az (I) általános képletű vegyületeknek vagy sóiknak az I-V reakcióvázlatok által bemutatott szintézisében használatosak. Az alább következő példákban vízmentes reakciókat hajtottunk végre nitrogén vagy argon atmoszférában, kereskedelemben kapható száraz oldószereket, vagy frissen desztillált oldószereket alkalmazva. Az olvadáspontokat egy nyitott kapilláris csőben, egy Thomas-Hoover olvadáspont meghatározó berendezés segítségével határoztuk meg. Az oszlopkromatográfiát EM Science szilikagél 60 (0,065 mm-0,037 mm) segítségével hajtottuk végre, eluensként a megjelölt oldószerrendszert használva. Vékonyrétegkromatográfiát E. Merck szilikagél 60 F254 lemezeken (0,5 mm) végeztünk. HPLC tisztaság meghatározásokat vagy

76.684/BE

HP 1090 DR5 segítségével egy dióda elrendezésű detektorral és egy Waters Nova-Pak C18 oszlopon (3,9 x 150 mm), vagy egy Shimadzu LC-1 OAS segítségével egy SPD-10AV UV-Vis detektorral és a következő oszlopok valamelyikén végeztünk: IMC Combiscreen ODS-A (4,6 x 50 mm); HP Zorbax SB-C18 (4,6 x 750 mm). Infravörös spektrumokat és ¹HNMR spektrumokat vettünk fel, és a kémiai változásokat ppm-ben (milliomodrész) fejeztük ki a belső standardként használt oldószerrel együtt. A csatolási állandók Hertzben vannak megadva és a multipleteket a következők szerint jelöljük; szingulett (s), dublett (d) , triplett (t), kvartett (q) , multiplett (m) , és széles (br) . Kis feloldású tömegspektrumokat egy Finnigan Matt TSQ-7000 háromállásos kvadropol spektrométer segítségével vettünk fel (pozitív/negatív ESI) amit negatív ion módban működtettünk.

Az alább következő előkészületi példákban a reagensek és kiindulási anyagok előállítását ismertetjük.

1. előkészületi példa

1,4- Dihidrobenzo[g]kinoxalin-2,3-dion H

H

2,87 g (18,14 mmol) 2,3-diamino-naftalin és 30 ml 223 mmol dietil-oxalát keverékét visszafolyató hűtő alatt 14 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A maradékot etanollal mossuk, és vákuumban szárítva barna szilárd anyag formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

76.684/BE

Termelés: 3,15 g (82%);

Olvadáspont: >350°C;

IR (KBr, cm^-1) 3045, 2942, 2869, 1716, 1642, 1406, 877;

NMR (DMSO) δ 12,11 (s, 2H) , 7,84-7,81 (m, 2H9, 7,54 (s, 2H) , 7,39 (dd, J = 6,3, 3, 0, 2H) ;

LC/MS 92.5% (220 nm) m/z (M = H⁺) 213.

2. előkészületi példa

2,3- Diklór-benzo[g]kinoxalin /N. /Cl

N Cl g (4,72 mmol) 1,4-dihidro-benzo[g]kinoxalin-2,3-diont 2 ml foszfor-oxi-kloridban 5 órán át forralunk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepárlással koncentráljuk és nagy vákuumban szárítjuk. Ezt követően telített káliumkarbonát oldatot adunk hozzá gondosan, a szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet barna szilárd anyag formájában. Termelés: 1 g (85%); Olvadáspont: 239-242°C IR (KBr, cm^-1) 1200, 1109, 998, 886, 748;

NMR (DMSO) δ 8,78 (s, 2H), 8,31-8,28 (m, 2H), 7,75-7,73 (m, 2H).

3. előkészületi példa

2-Klór-3-(propargil-amino)-benzo[g]kinoxalin H /<5\ /hl

76.684/BE

0,634 g (2,55 mmol) 2,3-diklór-benzo[g]kinoxalin, 0,21 ml (3,05 mmol) propargil-amin és 0,53 ml (3,83 mmol) trietil-amin keverékét 15 ml dioxánban forraljuk visszafolyató hűtő alatt 4,5 órán keresztül. A kapott elegy vákuumban való bepárlása után a nyers terméket kromatografáljuk (metilén-diklorid) így megkapjuk a cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában. Termelés: 0,496 g (73%); Olvadáspont: 169-172°C;

IR (KBr, cm^-1) 3412, 3283, 3235, 1570, 1508, 1335;

¹H NMR (DMSO) δ 8,44 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,16-8,06) (m, 3H) , 7,58-7,54 (m, 1H) , 7,51-7,48 (m, 1H) , 4,28 (dd, J = 6,1, 2,5, 2H) , 3,12 (t, J = 2,5, 1H) / LC/MS 97,8% (220 nm), m/z (M = H⁺) 268.

4. előkészületi példa

4-Klór-l-metil-benzo[g]imidazo[1,2-a]kinoxalin

0,420 g (1,57 mmol) 2-klór-3-(propargil-amino)-benzo[g]kinoxalint 4 ml koncentrált kénsavval elegyítünk és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és jeges vízbe öntjük. Az elegyet óvatosan semlegesítjük vizes nátrium-hidroxid oldattal és a kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet bézs színű szilárd anyag formájában.

76.684/BE

Termelés: 0,124 g (30%);

Olvadáspont: 221-223°C;

IR (KBr, cm^-1) 1538, 1479, 1456, 1398, 1101, 919;

^XH NMR (DMSO) δ 8,79 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 8,1, 1H), 8,13 (d, J = 8,5, 1H), 7,69-7,59 (m, 3H), 3,04 (s, 3H);

LC/MS 100% (220 nm), m/z (M = H⁺) 2 68.

5. előkészületi példa

3-Jód-2-naftoésav

6,01 g (80% tiszta anyag; 25,69 mmol) 3-amino-2-naftoesavhoz 10,0 ml koncentrált sósavoldatot és 15,0 ml vizet adunk. Ezt követően a kapott rózsaszínű pasztát 17 percen át keverjük, lehűtjük 0°C hőmérsékletre és 10 ml víz és 2,54 g (36, 84 mmol) nátrium-nitrit oldatával kezeljük cseppenként 8 percen át. 1 perccel később a barna reakcióelegyet 10 ml 0°-ra hűtött víz és 10,0 g (60,24 mmol) kálium-jodid oldatával kezeljük cseppenként 12 percen át. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, 15 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 95°C hőmérsékletre melegítjük 65 percen át. Ezután 50 ml vízzel hígítjuk és 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagéles minta, etil-acetát) , így megkapjuk 76.684/BE a cím szerinti vegyületet jód színű, vattaszerű szilárd anyag formájában, melynek tömege kb. 6,50 g.

NMR (DMSO, δ = 2,50): 13,36 (br s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,9, 1H), 7,93 (d, J = 8,0, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H).

6. előkészületi példa Metil-3-jód-2-naftoát

6,50 g (az 5. előkészületi példa szerint előállított) 3-jód-2-naftoesavhoz 100 ml metanolt és 2 ml koncentrált kénsavat adunk és a kapott heterogén keveréket 13 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd 6 g nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és az illékony komponenst vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 50 ml víz és 300 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist nárium-tioszulfát oldattal (4,2 g + 50 ml víz), majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagéles minta, 10%-os etil-acetát/hexán), ilyen módon a cím szerinti vegyületet világossárga szilárd anyag formájában izoláljuk. Termelés: 5,50 g (2 lépés egyesített termelése 69%).

NMR (DMSO, δ = 2,50): 8,66 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,06 (d, J = 8,0, 1H), 7,95 (d, J = 8,0, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 76.684/BE

3,91 (s, 3H) ;

(DC1) m/z (M+H)⁺ = 313,0.

Elemanalízis eredmények a C12H9IO2 összegképletre: számított: C, 46,18; H, 2,91.

talált: C, 46,28; H, 2,85.

7. előkészületi példa

4-Metil-l-(4-toluolszulfonil)-pirazol

9,81 g (51,46 mmol) tozil-kloridot adunk részletenként néhány perc alatt 4,00 g (48,72 mmol) 4-metil-pirazol és 6,0 ml (74,18 mmol) piridin 100 ml metilén-dikloridban készült oldatához. A reakcióelegyet 95 percen át keverjük, majd 250 ml metilén-dikloriddal hígítjuk és nárium-hidrogénkarbonát oldattal (20 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat és 40 ml víz keveréke) és 60 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers anyagot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagéles minta, metilén-diklorid), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában. Termelés: 10,88 g (95%);

^XH NMR (CDCI3, δ = 7,26): 7,87 (d, J = 8,4, 2H) , 7,84 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,40, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). (ESI) m/z (M+H)⁺ = 236, 7.

76.684/BE

Elemanalízis eredmények a C11H12N2O2S összegképletre: számított: C, 55,91; H, 5,12; N, 11,86;

talált: C, 55,81; H, 4,94; N, 11,76.

8. előkészületi példa

4-Metil-l-(4-toluolszulfonil)-5-trimetil-sztannil-pirazol

Terc-butil-lítiumot (1,7 M/pentán) adunk 6,01 g (25,43 mmol) 7. előkészületi példa szerinti 4-metil-l-(4-toluolszulfonil) -pirazol 60 ml -78°C-ra hűtött tetrahidrofuránban készült fél-szuszpenziójához. Miután az elegyet 10 percen át kevertük, cseppenként, 20 percen át 28,0 ml trimetil-ón-kloriddal (1,0 mol/tetrahidrofurán, 28,0 mmol) kezeljük. A kapott elegyet 4,3 órán át keverjük, miközben a fürdőt hagyjuk -55°C-ra felmelegedni, majd a keverést 70 percen át folytatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 250 ml etil-acetáttal hítjuk és 50 ml vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers anyagot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagéles minta, 15-20% etil-acetát/hexán), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet tömör fehér szilárd anyag formájában. Termelés: 4,406 g (43%).

Az el nem fogyott 7. előkészületi példa szerinti pirazolt szintén kinyerjük (1,954 g 33%).

NMR (DMSO, δ = 2,50): 7,74 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,3, 2H) , 7,45 (d, J = 8,3, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,08 (s, 3H; mellékcsúcsok: 76.684/BE

Sn-H, J = 4,5), 0,45 (s, 9H; mellékcsúcsok: Sn-H, J = 59,8 és 57,3).

(ESI) m/z (M+H)⁺ = 400,9.

9. előkészületi példa

Metil-3-(4-metil-l-(4-tololszulfonil)-pirazol-5-il)-2-naftoát

26,0 ml dimetil-formamidot adunk 2,017 (6,463 mmol) 6. előkészületi példa szerinti metil-3-jód-2-naftoát, 2,895 g (7,254 mmol) 8. előkészületi példa szerinti 4-metil-l-(4-toluolszulfonil)-5-trimetil-sztannil-pirazol, 236 mg (0,258 mmol) trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0). kloroform, 317,2 mg (1,036 mmol) trifenil-arzén és 130,7 mg (0,686 mmol) réz-jodid keverékéhez. Ezt követően nitrogén gázt buborékoltatunk át a heterogén keveréken néhány percen át, szobahőmérsékleten 7 percig keverjük, majd 90 °C hőmérsékleten 12 órán át. Az illékony komponenst vákuumban eltávolítjuk és a kapott viszkózus maradékot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagéles minta; 0-10% etil-acetát/metilén-diklorid) , így megkapjuk a cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában. Termelés 1,485 g (55%).

NMR (DMSO, δ = 2,50): 8,73 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 7,7, 1H) , 8,05 (d, J = 7,7, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,2, 2H), 7,38 (d, J = 8,2, 2H), 3,66 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H), 1,77 (s, 3H). (ESI) m/z (M+H)⁺ = 421,0.

76.684/BE

10. előkészületi példa

3-(4-Metil-pirazol-5-il)-2-naftoésav

12,0 ml tetrahidrofuránt, 8,0 ml metil-alkoholt és 7,5 ml nátrium-hidroxid oldatot (1,0 normál vizes oldat) adunk 1,240 g (2,949 mmol) 9. előkészületi példa szerinti metil-3-(4-metil-l(4-toluol-szulfonil)-pirazol-5-il)-2-naftoáthoz és a reakcióelegyet 80°C-on 4,2 órán át melegítjük. Ezt követően 20 ml vízzel hígítjuk, 1M sósavval pH ~ 4,5 értékre savanyítjuk, majd kétszer extraháljuk 75 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagéles minta; 10% metanol/metilén-diklorid), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet enyhén sárga szilárd anyag formájában. Termelés: 300 g (40%).

¹H NMR (DMSO, δ = 2,50; egy tautomert figyelhetünk meg): 12,70 (br s, 2H), 8,37 (s, 1H) , 8,08 (d, J = Ί,9, 1H) , 8,01 (d, J = 8,0, 1H), 7,93 (s, 1H), 7, 65-7,58 (m, 2íH) , 7,47 (s, 1H) , 2,01 (s, 3H).

(ESI) m/z (M+H)⁺ = 252,99.

11. előkészületi példa

1-Metil-benzo[g]pirazolo[1,5-c]kinazolin-5-on

76.684/BE

300 μΐ (2,152 mmol) trietil-amint és 440 μΐ (2,064 mmol) palládium-tetrakisz-trifenil-foszfint adunk 257 mg (1,019 mmol) 10. előkészületi példa szerinti 3-(4-metil-pirazol-5-il)-2-naftoesav 10,0 ml benzolban készült szuszpenziójához és az elegyet 50°C-ra melegítjük 2 óra időtartamra. Az illékony komponenst vákuumban eltávolítjuk és a kapott sárga szilárd anyagot 8,0 ml orto-diklór-benzolban feloldjuk és 150°C-ra melegítjük 4 órán át. Ez utóbbi melegítés alatt egy lépcsőzetes gázfelszabadulás társul a szuszpenzió képződéshez. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, a csapadékot szűrjük és bőséges éterrel mossuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet pelyhes világossárga szilárd anyag formájában. Termelés: 170,8 mg (67%).

⁴Η NMR (DMSO, δ = 2,50): 11,86 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,2, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 8,3, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 7,56 (app t, J = 7,21, 1H), 7,49 (app t, J = 7,48, 1H), 2,60 (s, 3H). (ESI) m/z (M+H)⁺ = 250,00.

12. előkészületi példa l-Metil-5-klór-benzo[gjpirazolo[1,5-c]kinazolin

1,50 ml dietil-fenil-amint és 15,0 ml foszfor-oxi-kloridot

76.684/BE adunk 184,7 mg (0,741 mmol) 11. előkészületi példa szerinti 1metil-benzo[g]pirazolo[1,5-c]kinazolin-5-onhoz és a kapott heterogén keveréket visszafolyató hűtő alatt 46 órán át forraljuk. A melegítés alatt a szuszpenzió (a kiindulási anyag) lépcsőzetesen kezd feloldódni. A sötét zöld reakcióelegyet átszűrjük az el nem reagált kiindulási anyag (16,2 mg, 8,8%) eltávolítása céljából és a szűrletet nagy vákuummal kezeljük a foszfor-oxi-klorid legnagyobb részének eltávolítása céljából. A maradékot 30 ml víz és 70 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (szilikagéles minta, 20% etilacetát/hexán), így megkapjuk a cím szerinti kloridot fehéres szilárd anyag formájában.

Termelés: 153 mg (77%).

^XH NMR (DMSO, δ = 2,50): 8,80 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,29-8,27 (m, 1H), 8,19 (s, 1H) , 8,17-8,15 (m, 1H) , 7,70-7,65 (m, 2H) , 2,70 (s, 3H).

(ESI) m/z (M+H)⁺ = 267,98.

13. előkészületi példa

Metil-[3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)-2-naftoát]

30,0 g (0,118 mól) 4,4,4' , 4' , 5, 5,5',5'-oktametil-2,2'-bi-

-1,3,2-di oxa-borolán és 33,5 g (0,107 mól) 6. előkészületi példa

76.684/BE szerinti 3-jód-2-naftoát 600 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához 2,62 g (0,21 mmol) palládium-klorid.difenil-foszfino-ferroánt és 31,51 g (0,321 mól) kálium-acetátot adunk. Az elegyet gázmentesítjük és nitrogén gázzal buborékoltatjuk át, majd 85°C-ra melegítjük 18 órán keresztül. A barna reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1,5 ml vízzel hígítjuk és 2,5 liter, majd 2 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített 9 x 500 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (2,0% metanol/kloroform), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyag formájában.

Termelés: 19,5 g (58%).

NMR (CDC1₃) : 8,50 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 8,1, 1H), 7,86 (d, J = 8,1, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,47 (s, 12H).

(ESI) m/z (M+H)⁺ = 313,16.

14. előkészületi példa Metil-3-(l-metil-imidazol-5-il)-2-naftoát

15,37 g (49,3 mmol) 13. előkészületi példa szerinti metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)-2-naftoát és

9,06 g (49,3 mmol) 5-bróm-l-metil-lH-imidazol 350 ml/36 ml) to76.684/BE luol/etanol elegyben készült keverékéhez 11,37 g (9,84 mmol) palládium-tetrakisz-trifenil-foszfint, 20,9 g (197,2 mmol) nátrium-karbonátot és 106 ml vizet adunk. Az elegyet gázmentesítjük, nitrogén gázt buborékoltatunk át rajta, majd visszafolyató hűtő alatt 20 órán át melegítjük. Ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, 100 ml 1,0 mólos sósavval semlegesítjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 300 ml víz és 1 liter etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist 2 liter vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (1,5% metanol/kloroform), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet világossárga szilárd anyag formájában.

Termelés: 9,5 g (72%).

NMR (CDC1₃) : 8,53 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,1, 1H) , 7,80 (d, J = 8,1, 1H), 7.77 (s, 1H), 7,56 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,54 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,29 (s, 3H).

(ESI) m/z (M+H)⁺ = 267, 11.

15. előkészületi példa 3-(l-Metil-imidazol-5-il)-2-naftóésav

8,5 g (32 mmol) 14. előkészületi példa szerinti metil-3-(l-metil-imidazol-5-il)-2-naftoát 120 ml 3:2 arányú tetrahidrofurán/metanol elegyben készült oldatát 48 ml 1,0 mólos vizes 76.684/BE vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. Szobahőmérsékleten 20 órán át állni hagyjuk, majd az elegyet 20 ml 1,0 mólos vizes sósav oldattal semlegesítjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 5 ml metanollal kezeljük, majd újra bepároljuk. A kapott nyers terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (5% metanol/etil-acetát), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában.

Termelés: 6,0 g (74%).

NMR (CDC1₃) : 8,34 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 8,1, 1H) , 7,90 (d, J = 8,1, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,16 (s, 3H).

(ESI) m/z (M+H)⁺ = 253,10.

16. előkészületi példa terc-Butil-{3-[(l-metil-imidazol-5-il)-2-naftil]-karbamát}

1,0 g (3,95 mmol) 15. előkészületi példa szerinti 3—(l— -metil-imidazol-5-il)-2-naftoésav és 1,1 ml (7,91 mmol) trietil-amin 20 ml terc-butil-alkoholban készült elegyéhez 1,63 g (5,93 mmol) difenil-foszforil-azidot adunk. Az elegyet 40 percen át tartjuk 80°C hőmérsékleten, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Az iszapos anyagot 300 ml etil-acetáttal hígítjuk és egyszer mossuk 50 ml vízzel, majd háromszor telített nátrium-klorid oldattal. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket gyors folyadékkromatográ

76.684/BE fiával tisztítjuk (0,5% metanol/etil-acetát), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában.

Termelés: 0,67 g (51%).

NMR (CDC1₃) : 8,34 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 8,1, 1H) , 7,90 (d, J = 8,1, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,16 (s, 3H) , 1,43 (s, 9H) .

(ESI) m/z (M+H)⁺ = 324,15

17. előkészületi példa

5- (3-2ünino-2-naftil) -1-metil-imidazol

1,0 g (2,98 mmol) 16. előkészületi példa szerinti terc-butil-{3-[(l-metil-imidazol-5-il)-2-naftil]-karbamát} 50 ml

1:10 arányú trifluor-ecetsav/metilén-diklorid elegyben készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Koncentrálás után a maradékot 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, 100 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (5% metanol/etil-acetát), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet világossárga szilárd anyag formájában. Termelés: 0,49 g (70%).

NMR (CDCI3) : 7,65 (d, J = 8,1, 1H) , 7,59 (d, J = 8,1, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 56 (s, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,13 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,96 (b, 2H) , 3,46 (s, 3H) .

76.684/BE (ESI) m/z (M+H)⁺ = 224,08.

18. előkészületi példa l-Metil-4,5-dihidro-benzo[g]imidazo[4,5-c]kinolin-4-on

0,48 g (2,14 mmol) 17. előkészületi példa szerinti 5-(3-amino-2-naftil)-1-metil-imidazol és 0,42 g (2,57 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazol 22 ml orto-diklór-benzolban készült keverékét 180°C-ra melegítjük 5 órán át. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet világossárga szilárd anyag formájában. Termelés: 0,22 g (42%).

^XH NMR (DMSO) : 11,57 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 8,4, 1H), 7,89 (d, J = 8,4, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,53 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 4,30 (s, 3H).

(ESI) m/z (M+H)⁺ = 250,08.

19. előkészületi példa l-Metil-4-klór-benzo[g]imidazo[4,5-c]kinolin

200 mg (0,80 mmol) 18. előkészületi példa szerinti 1-metil-4,5-dihidro-benzo[g]imidazo[4,5-c]kinolin-4-on és 2,5 ml (1,6 mmol) dietil-fenil-amin keverékéhez 8 ml foszfor-oxi-kloridot

76.684/BE * «w v t t · * * * ' »* * a** adunk. Az elegyet ezután visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Lehűtés után a foszfor-oxi-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk és 1 g nátrium-hidrogénkarbonáttal kezeljük a sav semlegesítése céljából. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát) , így megkapjuk a cím szerinti vegyületet világossárga szilárd anyag formájában.

Termelés: 0,18 g (90%).

^XH NMR (CDC1₃) : 8,61 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,01 (d, J = 8,8, 1H) , 7,98 (d, J = 8,8, 1H) , 7,89 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,35 (s, 3H).

(ESI) m/z (M+H)⁺ = 268,08.

1, példa l-Metil-4-metil-amino-benzo[g]imidazo[1,2-a]kinoxalin

0,063 g (0,236 mmol) 4. előkészületi példa szerinti 4-klór-1-metil-benzo[g]imidazo[1,2-a]kinoxalin 4 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,16 ml (1,88 mmol, 40%-os vizes szuszpenzió) metil-amint adunk. A reakcióedényt lezárjuk, és az elegyet 80°C-on keverjük 18 órán át. A lehűtött reakcióelegyet ezután etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, így megkapjuk

76.684/BE

5Ί a cím szerinti vegyületet bézs színű tűs kristályok formájában.

Termelés: 0,043 g (69%).

O.p. : 201-202°C.

IR (KBr, cm'¹) 3324, 1575, 1557, 1411, 1121

NMR (DMSO) δ 8,62 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1, 1H,

7,94 (d, J = 8,1, 1H), 7,77 (br d, J = 4,5, 1H) , 7,49-7,45 (m,

2H), 7,35 (s, 1H), 3,06 (d, J = 4,6, 3H), 2,98 (s, 3H);

MS (⁺ESI, M + H⁺) m/z 263;

HPLC: 99,5% (230 nm);

HRMS a C16H14N4 összegképletre:

számított: 262,1219;

talált: 262,1226.

2. példa l-Metil-4- (2-N-metil-amino-etil-amino) -benzo [g] imidazo[1,2-a] kinoxalin-hidroklorid

NHMe*HCI

0,075 g (0,281 mmol) 4. előkészületi példa szerinti 4-klór-1-metíl-benzo[g]imidazo[1,2-a]kinoxalin 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,20 ml (2,25 mmol) N-metil-etilén-diamint adunk. A reakcióedényt lezárjuk és az elegyet 80°C-on 18 órán át keverjük. A lehűtés után az etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk (metilén-diklorid/metanol 8:2), így 176.684/BE

8:2), így 1-metil-4-(2-N-metil-amino-etil-amino)—benzo[g]imidazo[1,2-a]kinoxalint kapunk. Ezt a szilárd anyagot metilén-diklorid/etanol elegyben feloldjuk és etanolos 1M sósav oldatot adunk hozzá, igy megkapjuk a hidroklorid sót, amelyet kiszűrünk, etanollal mosunk és vákuumban szárítva megkapjuk a cím szerinti sót fehéres szilárd anyag formájában.

Termelés: 0,025 g (26%).

O.p.: 265-275°C bomlással.

IR (KBr, cm^-1) 3448, 2958, 2780, 1656, 1532, 1420;

^XH NMR (CD₃OD) 8,72 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,13-8,11 (m, 1H) , 8,01-7,98 (m, 1H) , 7,63-7,57 (m, 3H) , 4,23-4,20 (m, 2H) , 3,543,51 (m, 2H) , 3,07 (s, 3H) , 2,86 (s, 3H) ;

MS (⁺ESI, M + H⁺) m/z 306;

HPLC: 98,3% (230 nm) ;

HRMS a C18H19N5 összegképletre:

számított: 306,1719;

talált: 306,1708.

3. példa l-Metil-4-(metil-amino)-benzo[gjpirazolo[1,5-c]kinazolin

24,0 mg (0,0896 mmol) 8. előkészületi példa szerinti 4-metil-1-(4-toluolszulfonil)-5-trimetil-sztannil-pirazol és 3,0 ml (6,0 mmol, 2,0 molos tetrahidrofurános oldat) metil-amin ke

76.684/BE verékét egy nyomás alatti reakcióedényben 60°C-ra melegítjük 5 órán át. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, 57 mg nátriumhidrogén-karbonáttal kezeljük, majd 2 pipetta-cseppnyi vízzel 5 percig keverjük. Szilikagélt adunk hozzá és az illékony komponenst vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilikagéles keveréket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (20%-os etilacetát/hexán), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet világossárga szilárd anyag formájában.

Termelés: 23,0 mg (98%).

Ni NMR (DMSO, δ = 2,50): 8,60 (s, 1H), 8,10 (s, d, J = 8,3, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,01, 1H), 7,92 (q, J = 4,7, 1H), 7,50 (t, J = 7,5, 1H), 7,44 (t, J = 7,4, 1H), 3,09 (d, J = 4,7, 3H), 2,66 (s, 3H) .

(ESI) m=z (M+H)⁺ = 263,02.

4. példa l-Metil-4-[2-(N-metil-amino)-etil-amino]-benzo[g]pirazolo-

250 μΐ (2,836 mmol) N-metil-etilén-diamint adunk gyorsan 30,5 mg (0,114 mmol) 8. előkészületi példa szerinti 4-metil-l-(4-toluolszulfonil)-5-trimetil-sztannil-pirazol 2,0 ml tetrahidrofuránban készült félszuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 75°C hőmérsékleten 2,3 órán át. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, 57

76.684/BE mg nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, majd 2 pipettacseppnyi vízzel és néhány percig keverjük. Az illékony komponenseket a diamin feleslegével együtt vákuumban eltávolítjuk. A nyersanyagot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (0-100% metanol/etil-acetát), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet sárga viaszos szilárd anyag formájában.

Termelés: 43,4 mg, a tömeg 8,6 mg-mal több mint a teoretikus kitermelés .

NMR (DMSO, δ = 2,50): 8,60 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 8,1, 1H) , 8,02 (s, 2H, jel átfedés), 7,95 (d, J = 8,1, 1H) , 7,73 (t, J = 5,5, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,2, 6,8, 1,1, 1H), 7,45 (ddd, J = 8,0, 6,9, 1,0, 1H) , 3,66 (apt q, J = 6,1, 2H) , 2,82 (t, J = 6,3, 2H) , 2,66 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,81 (s, 1H).

(ESI) m/z (M+H)⁺ = 306,05.

5. példa

1-Μβΐ:ϊ1~4-πιβ1;ϋ-Βΐη±ηο-Ββηζο [g] ixtiidazo [4,5-c]kinolin

130 mg (0,49 mmol) 19. előkészületi példa szerinti 1-metil-4-klór-benzo[g]imidazo[4,5-c]kinolin és 1,5 ml (2,92 mmol 2,0 molos tetrahidrofurános oldat) metil-amin keverékét egy nyomás alatti reakcióedényben 80°C-ra melegítjük 18 órán át. Miután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml telített nátrium-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A

76.684/BE nyersanyagot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (5% metanol/etil-acetát) , így megkapjuk a cím szerinti vegyületet halvány fehér szilárd anyag formájában. Termelés: 5,2 mg (4%).

^XH NMR (CDC1₃) : 8,44 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 8,3, 1H), 7,90 (d, J= 8,3, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 5,95 (b, 1H), 4,28 (s, 3H) , 3,31 (s, 3H) . (ESI) m/z (M+H)⁺ = 263,14.

6. példa l-Metil-4-(2-N-metil-amino-etil-amino)-benzo[g]imidazo

[4,5-c]kinolin

N NH-CH2CH2NH2

130 mg (0,49 mmol) 19. előkészületi példa szerinti 1-metil-4-klór-benzo[g]imidazo[4,5-c]kinolin 3,2 ml (49 mmol) etiléndiaminban készült oldatát 60°C-ra melegítjük 18 órára. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A nyers anyagot gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk (metil-alkohol), így megkapjuk a cím szerinti vegyületet halvány fehér szilárd anyag formájában. Termelés: 6,9 mg (5%).

’•H NMR (CDCI3) : 8,52 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,96 (d, J = 8,3, 1H), 7,94 (d, J = 8,3, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,42 (m, 1H) , 6,22 (b, 1H) , 4,36 (s, 3H) , 3,85 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 1,60 (b, 1H).

76.684/BE (ESI) m/z (M+H)⁺ = 292,18.

7. példa l-Metil-4-(2-hidroxi-etil-amino)-benzo[g]imidazo[1,2-a]kinoxalin

0,060 g (0,225 mmol) 4. előkészületi példa szerinti 4-klór-1-metil-benzo[g]imidazo[1,2-a]kinoxalin 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,11 ml (1,80 mmol) 2-amino-etanolt adunk. A reakcióedényt lezárjuk és az elegyet 80°C-on 16 órán át keverjük. A kapott lehűtött elegyet etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot izopropanolból átkristályosítva megkapjuk a 7. példa cím szerinti vegyületet. Termelés: 0,062 g (94%). Olvadáspont: 186-188°C. IR (KBr, cm'¹) 3370, 3147, 1549, 1485, 1414;

NMR (DMSO-d6) 8,64 (s, 1H) , 8,10-8,09 (m, 2H) , 7,96 (d, J = 7,5, 1H) , 7,51-7,46 (m, 3H) , 7,37 (s, 1H) , 4,91 (t, J = 5,2, 1H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,00 (s, 3H);

MS (⁺ESI, M + H⁺) m/z 293;

HPLC: 98,8% (230 nm).

8. példa l-Metil-4-(2-piperidin-l-il-etil-amino)-benzo[g]imidazo[1,2-a]kinoxalin

76.684/BE

0,055 g (0,206 mmol) 4. előkészületi példa szerinti 4-klór-1-metil-benzo[g]imidazo[1,2-a]kinoxalin 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,21 ml (1,65 mmol) 1-(2-amino-etil)-piperidint adunk. A reakcióedényt lezárjuk és az elegyet 80°Con 17 órán át keverjük. A kapott lehűtött elegyet ezután etilacetátban felvesszük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot izopropanolból átkristályosítva megkapjuk a 8. példa cím szerinti vegyületet. Termelés: 0,063 g (84%). Olvadáspont: 170-712°C.

IR (KBr, cm^-1) 3300, 2932, 1557, 1483, 1408;

NMR (DMSO-d6) 8,61 (s, 1H) , 8,07-8,06 (m, 2H) , 7,94 (d, J = 7,6, 1H), 7,49-7,34 (m, 4H), 3,66 (br q, J = 6,5, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,59 (br t, J = 6,5, 2H), 2,44 (br s, 4H) , 1,54-1,39 (m, 6H);

MS (⁺ESI, M + H⁺) m/z 360;

HPLC: 97,6% (230 nm).

76.684/BE

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek

, és gyógyászatilag alkalmazható sóik, ahol

X jelentése -NR¹, -CR¹ általános képletű csoport, vagy S atom;

Y¹ ás Y² jelentése nitrogén- vagy szénatom, azzal a feltétellel, hogy

1 1 z 2

a) ha X jelentése CR általános kepletu csoport, Y es Y legalább egyikének jelentése nitrogénatom, es b) ha Y es Y egyikének jelentése szénatom, Y¹ és Y² másikának jelentése nitrogénatom és/vagy X jelentése -NR¹ általános képletű csoport vagy S atom, úgy, hogy az Ά gyűrű egy öttagú heteroaril gyűrűt jelent legalább két heteroatommal;

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil, szubsztituált alkil- cianocsoport, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -C(=O)R⁵, -CO2R⁵ általános képletű csoport, vagy arilcsoport;

R² jelentése alkil, szubsztituált alkil, alkenil, alkinil, alkoxi, alkil-tio, aril, heteroaril, heterociklusos, cikloalkilvagy szubsztituált cikloalkilcsoport;

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül halogénatom, alkil, szubsztituált alkil, nitro- cianocsoport, -OR⁷, -NR⁷R⁸, C(=O)R⁷, -CO2R⁷, -SR⁷, -C(=O)NR⁷R⁸, -NR⁷C(=O)R⁸, -NR⁷C (=0) OR⁸,

76.684/BE

S(O)qR⁷, -NR⁷S02R⁸, vagy SŰ2NR⁷R⁸ általános képletű csoport;

R⁵, R⁶, R⁷, és R⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil, szubsztituált alkil- vagy fenilcsoport, vagy ha ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódnak (mint az NR⁵R⁶ vagy NR⁷R⁸ általános képletű csoportban) egymáshoz kapcsolódhatnak, egy heterociklusos- vagy heteroarilcsoportot képezve; és m, n és q jelentése egész szám, melynek értéke egymástól függetlenül 0, 1, vagy 2.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik, ahol X, Y¹ és Y² jelentése olyan, hogy az A gyűrű jelentése az alábbi csoportok egyike legyen:
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik, ahol

R² jelentése adott esetben -OR⁹ vagy -NR^1OR^1:1 általános képletű csoporttal szubsztituált Ci-4alkil-csoport;

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és

R¹⁰ és R¹¹ jelentése (i) egymástól függetlenül hidrogénatom, Ci-₄alkil, Ci-4-szubsztituált alkil, vagy - (C=O) Ci-2alkil-csoport, vagy alternatív módon (ii) együtt egy öt- vagy hattagú heterociklusos- vagy heteroarilcsoportot képeznek.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik, ahol

X, Y¹ és Y² jelentése olyan, hogy az A gyűrű jelentése

76.684/BE pirazolil, imidazolil- vagy tiazolilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, metil, etil- vagy trifluormetil-csoport; és

R² jelentése Ci-₂alkil-csoport, amely adott esetben OH, NH₂, -NH (Ci-₂alkil) , -N (Ci-₂alkil) ₂ , NH (C=0) Ci-₂alkil, vagy egy öthat tagú heterociklusos csoporttal szubsztituált.
5. Az (I) általános képletű vegyületek

vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik, ahol

X jelentése -NR¹, -CR¹ általános képletű csoport vagy S atom;

Y¹ és Y² jelentése nitrogén- vagy szénatom, azzal a feltétellel, hogy

1 1'2

a) ha X jelentése -CR általános képletű csoport, Y es Y legalább egyikének jelentése nitrogénatom, és b) ha Y és Y legalább egyikének jelentése szénatom, Y¹ és Y² másikának jelentése nitrogénatom és/vagy X jelentése -NR¹ általános képletű csoport vagy S atom, úgy, hogy az A gyűrű egy öttagú heteroaril gyűrűt jelent legalább két heteroatommal;

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy trifluor-metil-csoport;

R² jelentése Ci-4alkil-csoport, amely adott esetben az alábbi csoportok egyikével szubsztituált: hidroxi, alkoxi, -NH₂, -NH(alkil), -N(alkil)₂, -NH(szubsztituált alkil),

76.684/BE

-N(szubsztituált alkil)₂, -NH(C=0)alkil, és heterociklusos csoport;

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül halogénatom, rövidszénláncú alkil, szubsztituált rövidszénláncú alkil, nitro, ciano, alkoxi, amino, -C0₂H, -C(=O)H, vagy alkil-tio-csoport; és m és n jelentése egész szám, melyek értéke egymástól függetlenül 0, 1, vagy 2.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik, ahol

R² jelentése Ci-₂alkil-csoport, amely adott esetben a következő csoportok egyikével szubsztituált: OH, NH₂, -NH(Ci-₂ alkil), -N (Ci-₂alkil)₂, NH (Ci-2-szubsztituált alkil), N(Ci-₂ szubsztituált alkil)₂, és piperidinilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak:

(i) benzofg]-4-(2-N-metil-amino-etil-amino)-1-metil-imidazo[1,2-a]-kinoxalin;

benzo[g]-4-metil-amino-l-metil-imidazo[1,2-a]kinoxalin;

benzo[g]-4-(2-N-metil-amino-etil-amino)-1-metil-pirazolo[1,2-a]kinazolin;

benzo[g]-4-metil-amino-l-metil-pirazolo[1,2-a]kinazolin;

l-metil-4-metil-amino-benzo[g]imidazo[(4,5-c]kinolin;

l-metil-4-(2-N-metil-amino-etil-amino)benzo[g]imidazo[4,5-c]kinolin, l-metil-4-metil-amino-benzo[g]tiazolo[4,5-c]kinolin;

l-metil-4-(2-N-metil-amino-etil-amino)benzo[g]tiazolo[4,5-c]kinolin;

l-metil-4-(2-hidroxi-etil-amino)-benzo[g]imidazo[1,2-a]76.684/BE kinoxalin;

l-metil-4-(2-piperidin-l-il-etil-amino)-benzo[g]imidazo[1,2-a]kinoxalin; és (ii) gyógyászatilag alkalmazható sóik.
8. Gyógyszerkészítmény, amely (a) legalább egy 1. igénypont szerinti vegyületet, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és (b) egy gyógyászatilag alkalmazható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek gyógyszerként történő alkalmazásra.
10. A 9. igénypont szerinti vegyületek gyulladás ellenes vagy immun betegség elleni, így rheumatoid artritis, asztma, gyulladásos bélbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, és psoriasis elleni szerként való alkalmazásra.
11. A 9. igénypont szerinti vegyületek HIV, HSV-1, emlődaganat, prosztata daganat vagy Hodgkin limfoma gyógyítására való alkalmazásra.

A meghatalmazott:

76.684/BE