HUP0301107A2 - Zsírsavak gyógyhatású kombinációi és alkalmazásuk - Google Patents

Abstract

A találmány olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyeket azeikozapentaénsav vagy bármely megfelelő származékának és azarachidonsav vagy bármely megfelelő származékának a kombinálásávalállítottak elő, ahol az eikozapentaénsav és az arachidonsavbiológiailag emészthető formában van és mindegyik legalább 90%-ostisztaságú. Ó

Description

Ρο3 01107

4378D

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Zsírsavak gyógyhatású kombinációi ú '

Az esszenciális (nélkülözhetetlen) zsírsavak (EFAs) két sorozata létezik az emberekben. Azért nevezik esszenciális-nak őket, mert ezeket az emlősök nem képesek előállítani a szervezetükben. Az esszenciális zsírsavak anyagcsereútvonalait az 1. ábrán mutatjuk be. Az egy sorozathoz tartozó zsírsavak egymásba átalakulhatnak, de emberben az omega-6 (n-6) sorozathoz tartozó zsírsavak nem alakulhatnak át az omega-3 sorozathoz tartozó zsírsavakká, és az omega-3 (n-3) sorozathoz tartozó zsírsavak sem alakulhatnak át omega-6 sorozathoz tartozó zsírsavakká. A táplálkozásban fontos esszenciális zsírsavak az omega-6 sorozathoz tartozó linolsav és az omega-3 sorozathoz tartozó alfa-linolénsav. Ahhoz, hogy a legtöbb biológiai hatásuk megnyilvánulhasson, az említett alap esszenciális zsírsavaknak le kell bomlaniuk az 1. ábrán bemutatott más zsírsavakká. Valószínűleg mindegyik zsírsavnak sajátos szerepe van a szervezetben. Az n-6 sorozatban különösen fontos zsírsavak a dihomogammalinolénsav (DGLA, 20:3n-6) és az arachidonsav (AA, 20:4n-6), míg az n-3 sorozatban különösen fontos zsírsavak az eikozapentaénsav (EPA), 20:5n-3) és a dokozahexaénsav (22:6n-3). Ez a szabadalmi leírás közelebbről az arachidonsav és az eikozapentaénsav kombinációira vonatkozik.

Azt tapasztalták, hogy az arachidonsav minden sejtmembrán, különösen az idegsejtek sejtmembránjának fontos alkotórésze. Számos olyan jelátviteli rendszer fontos alkotórésze, amelyeket a sejt ingerlésének sok különböző formája aktivál. Az arachidonsav rendszerint foszfolipidek formájában található meg a sejtekben. A sejtaktiválás az aktív foszfolipázok nagy választékát termeli, amelyek szabad savként arachidonsavat képesek felszabadítani. Önmagának a szabad savnak számos közvetlen hatása van a protein-kinázok és más enzimek szabályozásában, a kalcium- és más ionok mozgásának változtatásában, receptorok, például peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok (PPARs) aktiválásában és a génműködés változtatásában. Továbbá az arachidonsav az eikozanoidok általános néven ismert még inkább aktív származékok széles választékává alakulhat át. Ilyenek a prosztaglandinok, leukotriének, tromboxánok, hidroxisavak különféle típusai, lipoxinok, hepoxilinek és számos más vegyület. Az említett anyagok leginkább a gyulladásos és trombózisos folyamatokban vesznek részt és összhatásukat tekintve gyakran károsnak tartják őket. Ezt a negatív képet azzal a ténnyel bizonyítják, hogy az intravénás arachidonsav trombotikus hatásai miatt gyakran halálos, és hogy a széles körben alkalmazott szteroidok, különösen a gyulladásgátló hatásuk miatt, gátolják az arachidonsav foszfolipázok segítségével történő felszabadulását. Továbbá a ciklooxigenáz inhibitorokként ismert hatóanyag csoport, amely magában foglalja az aszpirint és más jól ismert vegyületeket, amelyek antitrombózisos és gyulladásgátló hatásaikról ismertek, gátolják az arachidonsav átalakulását prosztaglandinokká és tromboxánokká.

Az arachidonsav potenciális toxicitásának fogalma jól megalapozott. A nemzetközi szakértő szervezet, az International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids (ISSFAL) a US National Institues of Health-tel közösen 1999-ben összejövetelt szervezett. Az összejövetel célja az volt, hogy javaslatot tegyenek az esszenciális zsírsavak emberi alkalmazására vonatkozóan. A résztvevőknek, akik a szakterületen elismert szaktekintélyek voltak, nem volt kétségük az arachidonsav káros hatásai felől, és ezt a végső állásfoglalásukban is kihangsúlyozták (AP Simopoulos és mtsai., Essentiality of and recommended dietary intakes for omega-6 and omega-3 fatty acids, Nutrition and Metabolism 1999; 43: 127-130). Az összejövetelről beszámoló ISSFAL folyóirat rögzítette, hogy hosszú vitát követően egyetértés alakult ki az omega-6 politelítetlen zsírsavak (PUFAs) mennyiségének a csökkentése fontosságáról, éppen úgy, mint arról, hogy az omega-3 telítetlen zsírsavak mennyiségét növelni kell a felnőtt és újszülött étrendben az agy és a szív- és érrendszer optimális működése érdekében. Ez szükséges ahhoz, hogy csökkentsük az arachidonsav és eikozanoid termékeinek káros hatásait.”

Ezzel az arachidonsav toxicitására vonatkozó általános nézettel ellentétben az ISSFAL és a NIH tudósai lelkesen támogatták az n-3 esszenciális zsírsavak, különösen az eikozapentaénsav (EPA) és dokozahexaénsav (DHA) fontosságát az ember egészsége szempontjából. Úgy tartották, hogy az eikozapentaénsav és a dokozahexaénsav helyettesíti az arachidonsavat a sejtmembrán foszfolipideiben és csökkentik a linolénsavból kiinduló arachidonsav-szintézist is. Az arachidonsav mennyiségének eikozapentaénsavval és/vagy dokozahexaénsavval történő csökkentésétől azt várták, hogy az széleskörű, előnyös hatásokkal van az emberi egészségre.

A találmány azokon a meglepő megfigyeléseinken alapul, amelyek azt sugallják, hogy ez a nézet hamis lehet. Az általános szakértői véleménnyel ellentétben azt találtuk, hogy az arachidonsav jelenléte inkább erősen kívánatos, mint nem kívánatos és az arachidonsav eikozapentaénsavval együtt történő beadása inkább hasznos lehet. A találmány ezt a kombinációs kezelést nyújtja.

A találmány olyan gyógyszerkészítményeket biztosít, amelyek eikozapentaénsavat vagy bármely megfelelő származékot (a továbbiakban együttesen eikozapentaénsavként utalunk rájuk) és arachidonsavat tartalmaz az igénypontokban megadottaknak megfelelően. Az arachidonsav egy vagy több prekurzorával, a dihomogamma-linolénsavval (DGLA) vagy a gammalinolénsavval (GLA) helyettesíthető. Az eikozapentaénsav és az arachidonsav aránya előnyösen 1:1 és 20:1 között van.

Az eikozapentaénsav dózisa előnyösen 100 mg/nap és 10 000 mg/nap között van. A készítmény lehet olyan, amely csak 100 - 10 000 mg eikozapentaénsavat tartalmaz. Az eikozapentaénsav felső határa 5000 mg is lehet. Előnyösen a találmány szerinti készítmény 1 - 4 g eikozapentaénsavat és

0,1 - 2,0 g arachidonsavat tartalmaz. Még előnyösebb mennyiségek az 1,5 - 3 g eikozapentaénsav és 0,2-1 g arachidonsav.

A készítmény lehet egy olyan, naponta egyszer beadandó készítmény, amely a fenti, beadandó anyagok egyszeri dózisát biztosítja, vagy megfelelően osztott dózisú készítmény lehet, például négy lágy zselatin vagy más kapszula alkotta napi dózis, amelynek mindegyike 500 mg eikozapentaénsavat tartalmaz megfelelő formában és 150 mg arachidonsavat tartalmaz megfelelő formában.

A találmány első megközelítése szerinti készítményeket legalább 50 %-os tisztaságú, előnyösen legalább 90 %-os tisztaságú, biológiailag emészthető formában lévő eikozapentaénsav és bármilyen biológiailag emészthető formában lévő arachidonsav összekeverésével állítjuk elő. A kiindulási anyagok egyikének az eikozapentaénsav jelentős mennyiségét kell tartalmaznia. Ugyanez érvényes az arachidonsavra, amely legalább 30 %-os tisztaságú, előnyösebben legalább 90 %-os tisztaságú lehet.

Még előnyösebben, a találmány szerinti készítmények hatóanyaga alapvetően teljes egészében az eikozapentaénsavból és arachidonsavból vagy az arachidonsav prekurzorából áll. Ebben az esetben további esszenciális zsírsav nincs jelen jelentős mennyiségben.

A készítmény tartalmazhat továbbá ízesítőanyagokat vagy emulgálószereket is, hogy a készítményeket kellemes ízűvé tegyük. A készítmény tartalmazhat továbbá más hagyományos adalékanyagokat, oldószereket és kötőanyagokat. A beadásra alkalmas készítmény lehet kapszula, száraz por, tabletta, olaj, emulzió vagy bármely más megfelelő adagolási forma. A kapszula lehet kemény vagy lágy zselatin kapszula, agar kapszula vagy bármely más megfelelő kapszula.

Az eikozapentaénsav előnyösen trigliceridből vagy etil-észterből áll, amely 50 %-os tisztaságú vagy tisztább, előnyösebben 90 %-nál nagyobb tisztaságú. A zsírsavak más alkalmazható alakjai közé tartoznak a szabad savak, sók, bármilyen típusú észterek, amidok, mono-, di- vagy trigliceridek, foszfolipidek vagy bármilyen más alakok, amelyek az eikozapentaénsav testszövetekbe történő beépülését eredményezhetik. Ha foszfolpidekröl van szó, akkor kifejezetten kizárjuk a találmány oltalmi köréből azt, hogy olyan foszfolipideket alkalmazzunk, amelyek két különböző zsírsavat, azaz mind eikozapentaénsavat, mind arachidonsavat (vagy arachidonsav prekurzort) tartalmaznak. Azonban az eikozapentaénsavat tartalmazó foszfolipidek az arachidonsavat vagy az arachidonsav prekurzorát tartalmazó foszfolipidekkel együtt alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben.

A találmány szerinti készítmények számos betegség és rendellenesség kezelésére használhatók, beleértve az alábbiakat:

bármilyen pszichiátriai, neurológiai vagy más központi vagy perifériás idegrendszeri betegség, különösen a skizofrénia, a depresszió, a bipoláris idegsejtek rendellenessége és az agy degeneratív rendellenességei, beleértve az Alzheimer kórt és más elmezavarokat és a Parkinson kórt;

asztma és más légzőszervi betegségek;

a gyomor-bélrendszeri szakasz betegségei, ideértve a gyulladásos bélbetegségeket és túlérzékeny bél szindrómát;

bármely szervrendszerre ható gyulladásos betegségek;

szív- és érrendszeri betegségek;

a vér lipidtartalmának zavara, a cukorbetegség bármely formája vagy az anyagcserefolyamatokkal kapcsolatos betegségek bármely formája;

bőrgyógyászati betegségek, a vese vagy húgyvezeték betegségei;

májbetegségek;

a férfi vagy női szaporítószervek betegsége, például a mell vagy a prosztatamirigy betegségei, rák vagy rák miatt legyengült fizikai állapot (cachexia), a fej és a nyak betegségei, beleértve a száj és a fogak, a szem vagy a fül betegségeit, a vírusok, baktériumok, gombák, protozoák vagy más szervezetek okozta fertőzések.

A találmány szerinti készítmények általános táplálékkiegészítőként is adhatók.

A találmány tárgya továbbá eljárás a már említett betegségek vagy kóros állapotok, különösen a neurológiai és pszichiátriai rendellenességek, főleg a skizofrénia, depresszió, a bipoláris idegsejtek rendellenessége és az agy degeneratív rendellenességei, beleértve az Alzheimer kórt és más elmezavarokat és a Parkinson kórt, bármelyikének kezelésére vagy megelőzésére. A kezelési vagy megelőzési eljárás például az eikozapentaénsav és arachidonsav kombinált alkalmazásával történik 100 mg és 10 000 mg/nap közötti eikozapentaénsav adagolása mellett és az eikozapentaénsav és arachidonsav aránya 1 : 1 és 20 : 1 között van. Az arachidonsav helyett a dihomogamma-linolénsav és a gammalinolénsav közül választott arachidonsav prekurzor alkalmazható. Az eikozapentaénsav arachidonsavhoz (vagy prekurzorához) viszonyított aránya előnyösen 1 : 1 és 5 : 1 között van.

A találmány tárgya továbbá eljárás a következő betegségek bármelyikének kezelésére vagy megelőzésére:

asztma és más légzőszervi betegségek;

a gyomor-bélrendszer betegségei, ideértve a bél gyulladásos betegségeit és a túlérzékeny bél szindrómát;

bármely szervrendszerre ható gyulladásos betegség;

szív- és érrendszeri betegség;

a vér lipidtartalmának bármilyen zavara, a cukorbetegség bármely formája vagy az anyagcserefolyamatokkal kapcsolatos betegségek bármely formája;

bőrgyógyászati betegségek bármely formája;

a vese vagy húgyvezeték betegségeinek bármely formája;

a májbetegség bármely formája;

a férfi vagy női szaporítószervek vagy ezekkel kapcsolatos másodlagos nemi szervek, például a mell vagy a prosztatamirigy betegségének bármely formája, a rák vagy rák miatt legyengült fizikai állapot (cachexia) bármely formája, a fej és a nyak betegségének bármely formája, beleértve a száj és a fogak, a szem vagy a fül betegségeit, a vírusok, baktériumok, gombák, protozoák vagy más szervezetek okozta fertőzések bármely formája, amely eljárás például az eikozapentaénsav és arachidonsav kombinált alkalmazásából áll 100 mg és 10 000 mg/nap közötti eikozapentaénsav

beadásával, ahol az eikozapentaénsav arachidonsavhoz viszonyított aránya 1 : 1 és 20 : 1 között van. Az arachidonsav helyett egy arachidonsav prekurzor, a dihomogamma-linolénsav és a gamma-linolénsav is alkalmazható. Az eikozapentaénsav arachidonsavhoz (vagy prekurzorához) viszonyított aránya előnyösen 1 : 1 és 5 : 1 között van.

A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti készítmények alkalmazása bármely betegség vagy rendellenesség, köztük az előzőekben említettek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására.

A javasolt specifikus gyógyhatású készítmények azok, amelyek legalább 100 mg és legfeljebb 10 000 mg eikozapentaénsav/nap dózist biztosítanak arachidonsavval, dihomogamma-linolénsavval vagy gamma-linolénsavval kombinálva, 100 - 10 000 mg/nap dózisokban. A zsírsavak felső határa 5000 mg/nap is lehet. Különösen előnyös mennyiségek a 0,1 - 2,0 g/nap arachidonsavval vagy valamely prekurzorával, gamma-linolénsavval vagy dihomogamma-linolénsavval kombinált 1 - 4 g/nap eikozapentaénsav. Még előnyösebben a készítmény 1,5 - 3 g eikozapentaénsavat és 0,2 - 1 g arachidonsavat tartalmaz. A találmány tárgya továbbá egy olyan készítmény, amely például napi egyszeri dózisban 1,5 - 3 g eikozapentaénsavat és 0,1 - 2,0 g arachidonsavat vagy annak egyik prekurzorát tartalmazza.

Az eikozapentaénsav omega-6 zsírsavhoz viszonyított aránya azért fontos, mert a túl sok eikozapentaénsav valószínűleg az arachidonsav membránokból történő eltűnéséhez vezet, míg a túl sok arachidonsav káros hatásokat eredményez az arachidonsav eikozanoiddá történő túlzott átalakulása következtében. Következésképpen az eikozapentaénsav arachidonsavhoz vagy dihomogamma-linolénsavhoz vagy gamma-linolénsavhoz viszonyított aránya soha nem lehet 1 : 1 -nél kisebb, előnyösen 20 : 1 és 1 : 1 között, előnyösebben 5 : 1 és 1 : 1 között kell lennie. Az említett készítmények biztosítják, hogy az eikozapentaénsav előnyös hatásai javuljanak és megmaradjanak a viszonylag magas eikozapentaénsav dózisok mellett is, mivel az arachidonsav és prekurzorainak biztosítása megakadályozza az arachidonsav kimerülését, amely akkor következhet be, ha önmagában túl sok eikozapentaénsavat adagolunk.

A bélből és a testben történő felszívódás során az eikozapentaénsav vegyületek könnyen átalakulnak az egyik kémiai formából a másikba. Az egyszerű észterek, például az etil- vagy metil-észterek könnyen hasíthatok észterázokkal és a felszabadult zsírsavak ezután megköthetők albuminnal vagy más kötő vagy szállító fehérjékkel, vagy komplex lipidekbe, például foszfolipidekbe, koleszterinészterbe vagy gliceridekbe épülhetnek be. Következésképpen, a találmány szerinti készítményekben lévő zsírsavak bármilyen formában, így például gliceridek, észterek, szabad savak, sók, foszfolipidek, amidok formájában vagy bármely más formában beadhatók, ami a vérbe és a sejtmembránokba történő beépülésükhöz vezet.

Az eikozapentaénsav, arachidonsav, dihomogamma-linolénsav vagy gamma-linolénsav bármely megfelelő forrásból származhat, beleértve a növényi magvakból származó olajokat, algából vagy gombából származó mikrobaolajokat, vagy halból vagy más tengeri állatból származó tengeri olajokat. Ezek természetes olaj formájában alkalmazhatók, ha az olaj megfelel a kiindulási anyag számára előírt tisztasági követelményeknek, vagy 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % vagy több zsírsavat tartalmazó termékké tisztíthatok. Az eikozapentaénsav különösen hasznos formája a nagytisztaságú etil-észter, amelyet a GB 9901809.5 számú bejelentésen alapuló szabadalmi bejelentésekben ismertetnek. A zsírsavak szintetikus úton történő előállítása szintén lehetséges, habár jelenleg gazdaságosan még nem valósítható meg.

Amint megkaptuk és szükség esetén megtisztítottuk az egyedi zsírsavakat tartalmazó olajokat, a kiindulási anyagok összekeverhetők, hogy megkapjuk az eikozapentaénsav arachidonsavhoz, dihomogamma-linolénsavhoz vagy gammalinolénsavhoz viszonyított, előzőekben ismertetett előnyös arányát.

A kevert zsírsavtartalmú készítmények ezután bármilyen megfelelő orális, enterális, parenterális, rektális, vaginális, dermális vagy más úton történő beadásra alkalmas adagolási formába beépíthetők. A lágy vagy kemény zselatin kapszulák, ízesített olaj keverékek, emulziók vagy más folyékony formák és mikrokapszulázott porok vagy más, száraz formájú hordozók mindegyike alkalmas a termékek beadására.

Készítmény példák (a) Lágy vagy kemény zselatin kapszulák, amelyek mindegyike 500 mg vagy 1000 mg, 10 tömegrész 95 % tisztaságú etil-eikozapentaénsavból és 2 tömegrész 95 % tisztaságú arachidonsavból álló keveréket tartalmaz.

(b) Ugyanaz, mint az (a) pontban, de az arachidonsavat és az eikozapentaénsav etil-észterét bármely más, biológiailag megfelelően emészthető formájú zsírsavval helyettesítjük, ilyen például a szabad sav, tri-, di- vagy monoglicerid, más észterek, sók, például nátrium-, kálium- vagy lítium-sók, amidok, foszfolipidek vagy bármely más megfelelő származékok.

(c) Ugyanaz, mint az (a) vagy a (b) pontokban, de az eikozapentaénsav vagy az eikozapentaénsav származék 50 %, 60 %, 70 %, 80 % vagy 90 % tisztaságú, és az arachidonsav vagy az arachidonsav származék 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % vagy 90 % tisztaságú.

(d) Ugyanaz, mint az (a)-(c) pontokban, de az eikozapentaénsav arachidonsavhoz viszonyított aránya 1 : 1 és 20 : 1 között van.

(e) Ugyanaz, mint az (a)-(d) pontokban, de a készítmény mikrokapszulázott por formájú, amely porként alkalmazható vagy tablettává préselhető. Az ilyen porok szakember által ismert különféle technológiák segítségével állíthatók elő.

(f) Ugyanaz, mint az (a)-(d) pontokban, de a készítmény egy folyadék vagy emulzió, amely az orális beadás céljából megfelelően ízesített.

(g) Ugyanaz, mint az (a)-(d) pontokban, de a készítményt helyi alkalmazásra szolgáló anyaggá, például krémmé vagy kenőccsé formulázzuk.

(h) Ugyanaz, mint az (a)-(g) pontokban, de az arachidonsavat valamelyik prekurzorával, gamma-linolénsavval vagy dihomogamma-linolénsavval helyettesítjük.

Az ábra rövid ismertetése

Az 1. ábra az esszenciális zsírsavak két sorozatának anyagcsere útvonalait mutatja.

Kísérleti adatok

Kísérletet végeztünk placebo és három különböző, 1, 2, és 4 g/nap dózisú eikozapentaénsav beadásával skizofrénia kezelésére olyan betegeken, akik klozapin antiskizofrén hatóanyagot is kaptak. Előzetes próbakísérletek azt sugallták, hogy az eikozapentaénsav előnyös hatásokkal rendelkezik és előre láthatóan minél nagyobb az eikozapentaénsav dózisa, annál jobb hatást eredményez. 31 beteget vontunk be a kísérletbe, amely 12 hétig tartott. Megállapítottuk a kiindulási alapértéket és 12 héten át a tüneteket a skizofrénia esetére megállapított pozitív és negatív tüneti skála alapján (PANSS). Az alapértéktől mért százalékos javulásokat az 1. táblázatban mutatjuk be. A placebo gyenge hatást eredményezett, az 1 g/nap dózis nagyobb hatást váltott ki, a 2 g/nap dózis 26,0 %-os nagyobb hatást eredményezett a skizofrénia kezelésére szolgáló meglévő hatóanyagokkal elért, a skála szerinti 15-20 %-os javuláshoz képest. Azt vártuk, hogy a 4 g/nap dózis fogja a legjobb hatást eredményezni, de nem ez történt. A 4 g/nap dózis hatása lényegesen kisebb, mint a 2 g/nap dózis hatása és hasonló az 1 g/nap dózishoz.

1. táblázat

Százalékos javulás az alapértékhez képest 12 hét után a a skizofrénia esetére megállapított pozitív és negatív tüneti skála alapján (PANSS) a placebo-t, 1 g/nap, 2 g/nap vagy 4 g/nap dózisú etil-eikozapentaénsavat kapott betegekben

	Placebo	lg	2_g	±S
N	7	9	9	6
Javulás	6,0 %	18,3 %	26,0 %	16,3 %

Ezekben a betegekben és további betegcsoportokban megmértük a vörösvérsejtekben lévő dihomogamma-linolénsav, arachidonsav, eikozapentaénsav és dokozahexaénsav mennyiséget a kezelés kezdetén és 12 héttel később. Az eredmények részben a vártnak megfelelőek, részben meglepőek és a 2. táblázatban mutatjuk be őket. A vártnak megfelelően az eikozapentaénsav mennyiségének emelkedése dózis-függő volt, amely annál nagyobb, minél nagyobb a dózis. Azt vártuk továbbá, hogy fokozatosan csökken az arachidonsav mennyisége, minél nagyobb az eikozapentaénsav dózisa, annál nagyobb az arachidonsav mennyiségének csökkenése. Azonban ez nem következett be. Az 1 g/nap dózisú eikozapentaénsav az arachidonsav mennyiségének kis növekedését eredményezte, míg a 2 g/nap dózis nagyobb növekedést eredményezett. A 4 g/nap dózisú eikozapentaénsav az arachidonsav mennyiségének a várt csökkenését eredményezte.

2. táblázat

Az eikozapentaénsav (EPA) és az arachidonsav (AA) koncentrációinak változása a vörös vérsejtekben (pg/g-ban kifejezve) a kiindulási állapottól a 12. hétig a skizofréniás betegek négy csoportjában, akiknek placebo-t vagy 1 g/nap, 2 g/nap vagy 4 g/nap etil-eikozapentaénsavat adtunk. A + növekedést és a - csökkenést jelent.

	Placebo	lg	2_g	lg
EPA	-0,6	+2,4	+33,7	+49,0
AA	-12,6	+2,7	+29,4	-26,5

Úgy tűnik, hogy a skizofréniás tünetekben beálló javulás jobban összefügg az arachidonsav mennyiségének változásával, mint az eikozapentaénsav mennyiségének változásával. Ezt megvizsgáltuk a betegek nagyobb csoportján, ahol a PANSS-érték szerinti javulás az összes fő esszenciális zsírsav mennyiségének változásával függ össze. Az r, azaz a korrelációs koefficiens értékeit a 3. táblázatban mutatjuk be, amelyek a kapcsolat statisztikai szignifikanciáját jelentik. Az 1,0-es r érték azt jelenti, hogy a két paraméter egyértelmű kapcsolatban van egymással, míg a 0,0 érték azt jelenti, hogy semmilyen összefüggés sincs közöttük.

3. táblázat

Az teljes PANSS értéknek a kiindulási állapot és a 12. hét közötti változása és a különféle esszenciális zsírsavak vörös vérsejtben lévő koncentrációjának a kiindulási állapot és a 12. hét közötti változása közötti összefüggés. A táblázatban az r értéket, azaz a lineáris regressziós vizsgálatból származó korrelációs koefficienst adjuk meg. A p érték az összefüggés statisztikai szignifikanciája.

Zsírsav	Korrelációs koefficiens, r	Szignifikancia p
Dihidro-gammalinolénsav (DGLA)	-0,51	0,09
Arachidonsav (AA)	-0,81	0,001
Eikozapentaénsav (EPA)	-0,07	0,84
Dokozapentaénsav (DPA)	-0,12	0,76
Dokozahexaénsav (DHA)	-0,35	0,13

A táblázatból kitűnik, hogy messze a legerősebb kapcsolat az arachidonsav esetében van, és a második legerősebb kapcsolat a dihomogamma-linolénsav esetében tapasztalható. E két zsírsav mennyiségének növekedése erősen összefügg a skizofréniás tünetek javulásával, amit a PANSS értékben tapasztalható csökkenés jelez, ebből ered a negatív korreláció. Ezzel ellentétben, gyakorlatilag nincs kapcsolat az eikozapentaénsavval, mert az eikozapentaénsav magas dózisai a vörösvérsejtben lévő arachidonsav mennyiség csökkenésével és a klinikai hatás elvesztésével járnak együtt.

Ezek teljesen váratlan eredmények. Szó sincs arról, hogy az eikozapentaénsav önmaga lenne a legfontosabb zsírsav a sejtmebránokban, úgy tűnik, hogy az arachidonsav és a dihomogamma-linolénsav sokkal hasznosabb. Ennek a legvalószínűbb magyarázata az, hogy az arachidonsav akkor kívánatos, amikor a membrán foszfolipidjei között marad és nem alakul át potenciálisan veszélyes eikozanoidokká. Az eikozapentaénsav hatása az lehet, hogy gátolja a foszfolipázokat és így foszfolipid formában tartja az arachidonsavat. Az EPA nagyon magas dózisa azonban helyettesíti az arachidonsavat és így a terápiás hatás elvész.

Ezt a magyarázatot támasztotta alá az a kísérlet, amelyben önmagában arachidonsavat adtunk öt skizofréniában szenvedő betegnek. Azt vártuk, hogy javul az állapotuk, de valójában romlott az állapotuk. Az arachidonsav beadása az eikozapentaénsav foszfolipáz-gátló hatása nélkül inkább az eikozanoidok megnövekedett képződéséhez vezethet, mintsem az arachidonsav foszfolipidekbe történő beépülését eredményezné.

A vizsgálatokból arra a következtetésre jutunk, hogy az eikozapentaénsav nem önmagában előnyös, hanem azért, mert növeli az arachidonsav mennyiségét a membrán foszfolipidekben. Az önmagában távolról sem értékes eikozapentaénsav magas dózisai nemkívánatosak lehetnek, mivel az arachidonsav túlzott fogyásához vezetnek a membránokban. Ennek a megkerülése és az eikozapentaénsav tisztán előnyös hatásának fokozása érdekében az eikozapentaénsavat viszonylag alacsony dózison kell tartani, de ugyanakkor fokozni kell az arachidonsav mennyiségét oly módon, hogy az eikozapentaénsavat arachidonsavval vagy annak egyik prekurzorával, azaz a dihomogamma-linolénsavval vagy gamma-linolénsavval együtt adjuk be. Amikor 1 g/nap dózisú arachidonsavat adtunk be annak a két betegnek, akik korábban 3 hónapig 2 g/nap dózisú eikozapentaénsavat vettek be, a betegek további lényeges javulást tapasztaltak az állapotuk bármilyen rosszabbodása nélkül, amit akkor tapasztaltunk, amikor az arachidonsavat önmagában adagoltuk.

Az US 4 977 187 számú szabadalmi leírás n-3 zsírsavak és n-6 zsírsavak és E-vitamin kombinációit ismerteti a skizofrénia kezelésére. Azonban ebben a szabadalmi iratban nem fordítottak figyelmet az arachidonsavra vagy az eikozapentaénsavra, vagy az eikozapentaénsav és arachidonsav vagy közvetlen arachidonsav prekurzorok kombinációjára, sem pedig az eikozapentaénsav és arachidonsav leírásban ismertetett sajátos dózisaira és arányaira. Az US 4 977 187 számú szabadalmi leírás és az ennek megfelelő szabadalmi leírások szerint bármely n-6 zsírsav bármely n-3 zsírsavval kombinálható bármilyen arányban.

A szakirodalom áttekintése azt sugallja, hogy a leírásban ismertetett jelenség nem csak a skizofréniára igaz, hanem sok olyan rendellenességre, ahol az eikozapentaénsav terápiásán hasznos. Számos kísérlet létezik, amelyek az eikozapentaénsav alacsony dózisait tartalmazó termékek hasznosságát ismertetik a szív- és érrendszeri betegségekben, gyulladásos betegségekben és más rendellenességekben. Azonban amikor a kutatók magasabb dózisokat használtak, ezek a kívánatos terápiás hatások elvesztek. így például az eikozapentaénsav magas dózisai egyáltalán nem gyakoroltak előnyös hatást a koszorúér betegségben érplasztikán átesett betegekben, vagy gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegekben, még akkor sem, ha a kisebb eikozapentaénsav dózisokkal végzett korábbi vizsgálatok meggyőző bizonyítékot adtak a hasznosságról. A szerzőknek nem adtak igazi magyarázatot a vizsgálat sikertelenségére és nem gondoltak arra a lehetőségre, hogy az arachidonsav túlzott elfogyása volt az ok.

A találmány szerinti készítmények alkalmazása széleskörű lehet.

Claims (15)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Gyógyszerkészítmények, amelyeket az eikozapentaénsav (EPA) vagy bármely megfelelő származékának és az arachidonsav (AA) vagy bármely megfelelő származékának a kombinálásával állítottunk elő, ahol az eikozapentaénsav és az arachidonsav biológiailag emészthető formában van és mindegyik legalább 90 %-os tisztaságú.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyekben az eikozapentaénsav és az arachidonsav aránya 1:1 és 20:1 között van.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyekben az eikozapentaénsav dózisa 100 mg/nap és 10 000 mg/nap között van.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek 1 - 4 g eikozapentaénsavat és 0,1 - 2,0 g arachidonsavat tartalmaznak.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek 1,5 - 3 g eikozapentaénsavat vagy bármely megfelelő származékát és 0.1 - 2,0 g arachidonsavat vagy bármely megfelelő származékát tartalmazzák biológiailag emészthető formában.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyekben a hatóanyag lényegében teljesen az eikozapentaénsavból és az arachidonsavból áll.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyekben az arachidonsavat annak prekurzora, a dihomogamma-linolénsav helyettesíti.

   Y1
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyekben az arachidonsavat annak prekurzora, a gamma-linolénsav helyettesíti.
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek eikozapentaénsavat és egy arachidonsav prekurzort tartalmaznak, amelyet a dihomogamma-linolénsav és a gamma-linolénsav közül választunk, ahol az eikozapentaénsav dózisa 100 mg/nap és 10 000 mg/nap között van és az eikozapentaénsav arachidonsav prekurzorhoz viszonyított aránya 1 : 1 és 20 : 1 között van.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek ízesítöanyagot vagy emulgeálószert is tartalmaznak.
11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyekben az eikozapentaénsav olyan trigliceridből vagy etil-észterből áll, amely 90 %-nál nagyobb tisztaságú.
12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények bármilyen pszichiátriai, neurológiai vagy más, központi vagy perifériás idegrendszeri betegség, különösen skrizofrénia, depresszió, a bipoláris idegsejtek rendellenességei és az agy degeneratív rendellenességei, így az Alzheimer kór és más elmezavar és a Parkinson kór kezelésére.
13. 13. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények a következő betegségek kezelésében történő alkalmazásra:

    asztma és más légzőszervi betegségek;

    a gyomor-bélrendszer betegségei, beleértve a gyulladásos bélbetegségeket és a túlérzékenységi béltünetet;

    bármely szervrendszerre ható gyulladásos betegség;

    szív- és érrendszeri betegség;

    a diszlipidémia bármely formája, a cukorbetegség bármely formája vagy az anyagcserefolyamatokkal kapcsolatos betegségek bármely formája;

    bőrgyógyászati betegségek bármely formája;

    a vese vagy húgyvezeték betegségeinek bármely formája;

    a májbetegségek bármely formája;

    a férfi vagy női szaporítószervek vagy ezekkel kapcsolatos másodlagos nemi szervek, például a mell vagy a prosztatamirigy betegségének bármely formája, a rák vagy rák miatt legyengült fizikai állapot (cachexia) bármely formája, a fej és a nyak betegségeinek bármely formája, beleértve a száj és a fogak, a szem vagy a fül betegségeit, a vírusok, baktériumok, gombák, protozoák vagy más szervezetek okozta fertőzések bármely formája.
14. 14. Eljárás bármely pszichiátriai, neurológiai vagy más, központi vagy perifériás idegrendszeri betegség, különösen skrizofrénia, depresszió, a bipoláris idegsejtek rendellenességei és az agy degeneratív rendellenességei, így az Alzheimer kór és más elmezavarok és a Parkinson kór kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy 1-14. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítményt adunk be.
15. 15. Eljárás a következő betegségek bármelyikének kezelésére vagy megelőzésére:

    asztma és más légzőszervi betegségek;

    a gyomor-bélrendszer betegségei, ideértve a gyulladásos bélbetegségeket és a túlérzékenységi béltünetet;

    bármely szervrendszerre ható gyulladásos betegség;

    szív- és érrendszeri betegség;

    a diszlipidémia bármely formája, a cukorbetegség bármely formája vagy az anyagcserefolyamatokkal kapcsolatos betegségek bármely formája;

    bőrgyógyászati betegségek bármely formája;

    a vese vagy húgyvezeték betegségeinek bármely formája;

    a májbetegség bármely formája;

    a férfi vagy női szaporítószervek vagy ezekkel kapcsolatos másodlagos nemi szervek, például a mell vagy a prosztatamirigy betegségének bármely formája, a rák vagy rák miatt legyengült fizikai állapot (cachexia) bármely formája, a fej és a nyak betegségének bármely formája, beleértve a száj és a fogak, a szem vagy a fül betegségeit, a vírusok, baktériumok, gombák, protozoák vagy más szervezetek okozta fertőzések bármely formája, azzal jellemezve, hogy egy 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítményt adunk be.

    A meghatalmazott:

    ³ ' ’ «