HUP0301625A2

HUP0301625A2 - Réztartalmú amin-oxidáz inhibitor hatású 1,3,4-oxadiazin-vegyületek, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HUP0301625A2
Application number: HU0301625A
Authority: HU
Inventors: Gábor Bernáth; Ferenc Fülöp; Markku Jalkanen; László Lázár; David John Smith; Zsolt Szakonyi
Original assignee: Biotie Therapies Corp.
Priority date: 2000-07-05
Filing date: 2001-07-04
Publication date: 2003-11-28
Also published as: CA2414807A1; HUP0301625A3; PL360353A1; US20040106654A1; ZA200300064B; NO20026282L; HUP0301336A3; IL153766A0; US6624202B2; JP2004501962A; EP1301495A2; PL360374A1; IL153767A0; NZ523464A; WO2002002541A3; CA2414799A1; HUP0301336A2; NO20026282D0; AU2001282162A1; US20020173521A1

Abstract

A jelen találmány a (I) általános képletű, 1,3,4-oxadiazin-vegyületekréztartalmú amin-oxidázok inhibitoraiként történő alkalmazásáravonatkozik. Mint VAP-1 SSAO-inhibitorok a találmány szerintivegyületek funkcionálhatnak SSAO-aktivitáson keresztül szabályozottleukocita adhéziós események meghatározására. A találmány szerintivegyületek ezért alkalmazhatók számos gyulladásos betegség és akötőszövet, a bőr és a gyomor-bél rendszer, a központi idegrendszer ésa tüdő szervrendszer betegségei - ezen belül olyan állapotok, mintamilyenek a krónikus arthritis, gyulladásos bélbetegségek és krónikusdermatózisok, a szénhidrátlebontással összefüggő betegségek, azadipocita differenciálódás vagy működés vagy a simaizomsejtfunkciózavarai és különböző érbetegségek kezelésére. A találmánytárgya továbbá egy olyan gyógyászati készítmény, amely alkalmazható azSSAO-aktivitásban bekövetkező csökkenésre érzékeny rendellenességekkezelésére, ahol az említett gyógyászati készítmény a (I) általánosképletű vegyület hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyászatilagelfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel tartalmazza. A találmányúj (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazinokra is vonatkozik. R1jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentésehidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-,aralkil-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 3-6 szénatomos alkenoil-, vagy 7-11 szénatomos aroilcsoport, amely adott esetben helyettesített, R3,R4, R5 és R6 amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, jelentésehidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben helyettesítettarilcsoport, vagy az említett R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek közülbármely kettő együtt azokkal a szénatomokkal, amelyhez kapcsolódnak,adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűtképez, vagy R2 és R3 együtt azokkal az atomokkal, amelyhezkapcsolódnak, adott esetben helyettesített karbociklusos vagyheterociklusos gyűrűt képeznek, és R7 jelentése hidrogénatom, 1-4szénatomos alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril- vagyaralkilcsoport; R8 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, aril-,helyettesített aril-, heteroaril vagy aralkilcsoport, vagy R7 és R8együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, adott esetbenhelyettesített 5-12 tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűtképeznek -. Ó

Description

FOS 01625

Réztartalmú amin-oxidázp-fc inhibitorét

-&/COCÍU ϊ<ϋι k L ild&L· _f cdjc'rúPr

A találmány az orvosi kémia szakterületére vonatkozik és tárgyát 1,3,4-oxadiazin-vegyületek és azok réztartalmú amin5 -oxidázok (E.C. 1.4.3.6) és azokhoz jelentős azonosságú enzimek inhibitoraikénti alkalmazása képezi. A találmány szerinti vegyületek terápiásán alkalmazhatók hatóanyagokként betegségek, ideértve - korlátozás nélkül - számos gyulladásos állapotot és betegséget (konkrétan krónikus gyulladásos betegsé10 geket vagy olyan betegségeket, mint amilyen a krónikus arthritis, a gyulladásos bélbetegségek és a krónikus bőr dermatózisok), továbbá a szénhidrát lebontással összefüggő betegségek és az adipocita differenciálódás vagy működés zavarai és a simaizom sejt funkció zavarai kezelésére.

A VAP-1 egy humán endotéliális sejt-adhéziós molekula, amely több különleges tulajdonsággal rendelkezik, amely megkülönbözteti azt a más gyulladással összefüggő adhéziós molekuláktól. Ezek a következők. A VAP-1 különleges és korlátozott expresszálási móddal rendelkezik és szabályozza a limfocita kötődést a vaszkuláris endotéliumhoz [Salmi, M. és Jalkanen,

S., Science, 257, 1407-1409 (1992.)]. A gyulladás a VAP-1 felülszabályozását váltja ki azon vaszkuláris endotéliális sejtek felületére, amelyek szabályozzák a leukocita behatolást a bőrbe, bélbe és a gyulladt sinoviumba [Salmi, M. és Jalkanen, S., 25 Science, 257, 1407-1409 (1992.); Salmi, M. és munkatársai; J.

Exp. Med., 178, 2255-2260 (1993.); Arvillomi, A. és munkatársai: Eur. J. Immunoi., 26, 825-833 (1996.); Salmi, M. és munkatársai: J. Clin. Invest., 99, 2165-2172 (1997.)]. A VAP-1 gyorsan áthelyeződik a vaszkuláris endotéliumra a gyulladás 30 helyein [Salmi, M. és Jalkanen, S., J. Exp. Med., 183, 569-579 (1996.); J. Exp. Med., 186,589-600 (1997.)]. Végül a VAP-1

Aktaszám: 98247-1672-MOI/KmO i :··. .*

- 2 monoamin-oxidáz aktivitással bíró katalitikus sejten kívüli (extracelluláris) területtel rendelkezik [Smith, D. J. és munkatársai: J. Exp. Med., 188, 17-27 (1998.)].

A humán VAP-1 cDNS klónozása és szekvenálása feltárta, hogy az egy olyan transz-membrán proteint kódol, amely homológiás a réztartalmú amin-oxidázoknak (E.C. 1.4.3.6) nevezett enzimek csoportjával. Az enzim vizsgálatok megmutatták, hogy a VAP-1 monoamin-oxidáz (MAO) aktivitással rendelkezik, amely jelen van a protein sejten kívüli területén [Smith, D. J. és munkatársai: J. Exp. Med., 188, 17-27 (1998.)]. Ennélfogva a VAP-1 egy ekto-enzim. A VAP-1 MAO aktivitásának elemzése megmutatta, hogy a VAP-1 a membrán-kötött MAO-végű szemikarbazid-érzékeny amin-oxidázok (SSAO) osztályához tartozik. Ezek a nagy mértékben elterjedten létező mitokondriális MAO-A és B flavoproteinektől aminosav szekvenciájukban, kofaktorukban, szubsztrát specificitásukban és bizonyos inhibitorokra való érzékenységükben különböznek. Azonban bizonyos szubsztrátok és inhibitorok közösek mind az SSAO-, mind a MAO-aktivitásokra. Az emlős SSAO-k bonthatnak különböző endogén úton képződött vagy étkezési vagy xenobiotikus anyagokként abszorbeálódott MAO-aminokat. Ezek alapvetően primer alifás vagy aromás monoaminokra, így például metil-aminra vagy benzil-aminra hatnak [Lyles, G. A., Int. J. Biochem. Cell. Bioi., 28, 259-274 (1996.)]. Ennélfogva a vaszkuláris endotéliális sejtfelületen elhelyezkedő VAP-1 keringő primer monoaminokra a következő reakcióúton hathat:

RNH₂ + O₂ + H₂O -> RCHO + H₂O₂ + NH₃.

Humán klinikai szövetmintákban VAP-1 expresszálást gyulladások helyein váltottak ki. Ezen megnövekedett VAP-1 szint a vérben jelenlévő monoaminokon lévő VAP-1 SSAO sejten kívüli terület hatására képződött H₂O₂ megnövekedett tér

- 3 melésére vezethet. Ezen H₂O₂-képződés az endotéliális sejt lokalizált környezetében más celluláris eseményeket iniciálhat. A H₂O₂ ismert jelzőmolekula, amely felülszabályozhat más adhéziós molekulákat, és ezen megnövekedett adhéziós molekula expresszálás megnövekedett leukocita forgalomra vezethet olyan területekben, amelyekben a VAP-1 expresszálódik. Előzetes, ezt alátámasztó adatokat kaptak olyan in vitro modell alkalmazásával, amelyben megnövekedett E-szelektin, VCAM-1 és ICAM-1 expresszálás volt tapasztalható tenyésztett humán köldökvéna endotéliális sejteken (HUVEC) tisztított VAP-1 SSAO protein és benzilamin (egy SSAO-szubsztrát) a sejtközeghez való hozzáadása után. Ezen növekedés az adhéziós molekula expresszálásban kevésbé volt jelentős, amikor mutáns (enzimatikus szemszögből inaktív) VAP-1 SSAO proteint adtak hozzá a természetes protein helyett.

Számos 1,3,4-oxadiazint ismertettek a szakirodalomban [lásd például Schmitz, E. és munkatársai: Liebigs Ann. Chern., 6, 1043-1046 (1983.); Samitov, Y. Y. és munkatársai: Zh. Org. Khim., 22(11), 2271-2277 (1986.); Potekhin, A. A. és munkatársai: Khim. Geterotsikl. Soedin. (11), 1461-1468 (1973.); Potekhin, A. A. és Zaitsev, B. D., Khim. Geterotsikl. Soedin, 783), 301-308 (1971.); Ioffe, B. V. és Potekin, A. A., Tetrahedron lett., (36), 3505-3508 (1967.); és Kaneko, 63 256 951 számú japán szabadalmi leírás (1988.)]. Azonban ezen vegyületek specifikus SSAO-inhibitorokkénti alkalmazását láthatóan eddig még nem ismertették.

Vizes oldatban az 1,3,4-oxadiazinok tautomer hidrazon formában létezhetnek. Lásd, például Potekhin, A. A. és Zaitsev, B. D., Khim. Geterotsikl. Soedin, 783), 301-308 (1971.); és Ioffe, B. V. és Potekin, A. A., Tetrahedron lett., (36), 3505-3508 (1967.).

- 4 Takahashi, H. és munkatársai a Yakugaku Zasshi, 101(12), 1154-1156 (1981.) szakirodalmi helyen ismertették számos N-alkilamino-efedrin, ezen belül az N-(izopropilidén-amino)-efedrin (vagy R,S-(+)-(2-hidroxi-1-metil-2-feniletil)-metilhidrazon-2-propanon) [(A) általános képletű vegyület] szintézisét. Ezen hidrazon vegyületeket azért szintetizálták, hogy értékeljék azok hatását a hörgői izomzatra és úgy találták, hogy nem fejtenek ki semmilyen jelentős hatást. Ezen szakirodalmi hivatkozásban nem említik az ismertetett hidrazonnak megfelelő 1,3,4-oxadiazint.

Grifantini, M. és munkatársai a Farmac, Ed. Sci., 23(3), 197-203 (1968.) szakirodalmi helyen több N-amino-1-efedrin és N-amino-d-pszeudoefedrin olyan alkil- és acil-származékai szintézisét ismertették, amelyek antidepresszáns és monoamin-oxidáz inhibitor tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezen vegyületek körében ismertetik a hidrazon-eritro-(3-hidroxi-a-metilfenetil)-metilhidrazon-ciklohexanont, amely a (B) szerkezeti képletű vegyület.

Azon specifikus VAP-1 SSAO-inhibitorok fejlesztése, amelyek szabályozzák a VAP-1 aktivitást, hasznos lenne krónikus gyulladásos állapotok vagy betegségek, így például krónikus arthritis, gyulladásos bélbetegségek és krónikus bőr dermatózisok, továbbá a szénhidrát lebontással összefüggő betegségek (ezen belül a diabetes és a diabetesből származó szövődmények), az adipocita differenciációban vagy működésben és a simaizomsejt funkcióban tapasztalható zavarok (különösen az érszűkület), és különböző érbetegségek kezelésére.

A következőkben röviden ismertetjük találmányunkat.

A jelen találmány széles körben a (I) általános képletű, 1,3,4-oxadiazin vegyületek réztartalmú amin-oxidázok (amelyeket szemikarbazid-érzékeny amin-oxidázokként (SSAO) ismer

- 5 nek) - ideértve a vaszkuláris adhéziós protein-1 (VAP-l)-ként ismert humán SSAO-t - csoportja inhibitoraiként történő alkalmazására vonatkozik. Mint VAP-1 SSAO-inhibitorok a találmány szerinti vegyületek funkcionálhatnak SSAO-aktivitáson keresztül szabályozott leukocita adhéziós események meghatározására. A találmány szerinti vegyületek ezért alkalmazhatók számos gyulladásos betegség és a kötőszövet, a bőr és a gyomor-bélrendszer, a központi idegrendszer és a tüdő-szerv rendszer betegségei - ezen belül olyan állapotok, mint amilyenek a krónikus arthritis, gyulladásos bélbetegségek és krónikus dermatózisok - kezelésére. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a szénhidrát lebontással összefüggő betegségek (így például a diabetes), az adipocita differenciálódás vagy működés vagy a simaizomsejt funkció zavarai (így például az érszűkület és az elhízás) és különböző érbetegségek (így például az atheromatózisos és nem-atheromatózisos ateriosclerosis, az ischémiás szívbetegség és a perifériális ateriális elzáródás) kezelésére.

A találmány tárgya továbbá egy olyan gyógyászati készítmény, amely alkalmazható az SSAO-aktivitásban bekövetkező csökkenésre érzékeny rendellenességek kezelésére, ahol az említett gyógyászati készítmény a (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel tartalmazza.

A találmányban alkalmazható számos vegyületet korábban nem ismertették. Ezért találmányunk új (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazinokra is vonatkozik.

A találmány egy további kiviteli alakját képezik eljárások a (I) általános képletű vegyületek előállítására.

A következőkben részletesen ismertetjük találmányunkat.

A találmány tárgya egyrészről a (I) általános képletű, alábbiakban meghatározott 1,3,4-oxadiazin-vegyületek specifikus

- 6 csoportjának alkalmazása egy réztartalmú amin-oxidáz gátlására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.

A találmány további tárgya az alábbiakban meghatározott (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazin vegyületek egy specifikus csoportja alkalmazása egy gyulladásos betegség vagy állapot, a szénhidrát lebontással összefüggő betegség, egy az adipocita differenciálódás vagy működés vagy a simaizomsejt működés zavarával összefüggő betegség vagy egy érbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

A találmány továbbá eljárást tesz lehetővé egy réztartalmú amin-oxidáz gátlására, amely szerint az említett amin-oxidázt a (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazin vegyület vagy annak egy tautomerje, izomerje, hidrazin-alkohol bomlásterméke vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátja, hidrátja vagy sója gyógyászatilag hatásos mennyiségével érintkezésbe hozzuk. A (I) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, aralkil-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 3-6 szénatomos alkenoil-, vagy 7-11 szénatomos aroilcsoport, amely adott esetben helyettesített,

R³, R⁴, R⁵ és R⁶ - amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek - jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben helyettesített arilcsoport, vagy az említett R³, R⁴, R⁵ és R⁶ szubsztituensek közül bármely kettő együtt azokkal a szénatomokkal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képez, vagy R² és R³ együtt azokkal az atomokkal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített heterociklusos gyűrűt képeznek, és .c .·· *··:.

• · · · · ♦ · ♦ · ·

- 7 R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril- vagy aralkilcsoport,

R⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril- vagy aralkilcsoport, vagy R⁷ és R⁸ együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített 5-12 tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képeznek.

Egy kiviteli alakban az említett érintkeztetést in vitro hajtjuk végre. Egy további kiviteli alakban az említett érintkeztetés in vivo következik be.

A találmány tárgya a (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazin vagy annak tautomerja, izomerje, hidrazin-alkohol bomlásterméke, izomerje, szolvátja, hidrátja vagy gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazásával eljárás gyulladásos betegségek vagy állapotok kezelésére vagy megelőzésére. A (I) általános képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, aralkil-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 3-6 szénatomos alkenoil- vagy 7-11 szénatomos aroilcsoport, amely adott esetben helyettesített,

R³, R⁴, R⁵ és R⁶, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben helyettesített arilcsoport, vagy az említett R³, R⁴, R⁵ és R⁶ szubsztituensek közül bármely kettő együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képeznek, vagy R² és R³ együtt azokkal az atomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képeznek, és

- 8 R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril- vagy aralkilcsoport,

R⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril- vagy aralkilcsoport vagy

R⁷ és R⁸ együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített 5-12 tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képeznek.

Egy kiviteli alakban a (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazin vegyületeket kötőszöveti gyulladásos állapotok és betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk. Konkrétan, a vegyületek alkalmazhatók olyan állapotok vagy betegségek kezelésére, mint amilyen a rheumatoid arthritis, az ankilosisos spondylitis, a psoriasisos arthritis és az osteoarthritis.

Egy további kiviteli alakban a (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazin vegyületeket gyomor-bélrendszeri gyulladásos állapotok és betegségek, konkrétan olyan betegségek, mint amilyen a Crohn-kór, a fekélyes colitis és az irritációs bél-szindróma kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk.

Egy további kiviteli alakban a (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazin vegyületeket a központi idegrendszer gyulladásos állapotai és betegségei, ezen belül a sclerosis multiplex, az Alzheimer-kór és ischémiás rohammal összefüggő ischaemia-reperfúziós károsodás kezelésére alkalmazzuk.

Egy további kiviteli alakban a (I) általános képletű 1,3,4-oxadazin vegyületeket tüdőbeli gyulladásos állapotok és betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk. Konkrétan, a vegyületek alkalmazhatók olyan állapotok vagy betegségek kezelésére vagy megelőzésére, mint amilyen az asztma és a felnőttkori légúti szorítási szindróma.

Egy további kiviteli alakban a (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazin vegyületeket krónikus bőrgyulladásos állapotok, különösen olyan bőrgyulladásos állapotok kezelésére vagy meg·· ♦ * · : :-, .· · ·*· ·· ·

- 9 előzésére alkalmazzuk, mint amilyenek a psoriasis, allergiás károsodások, a lichen planus és a pityriasis rosea.

Egy további kiviteli alakban a (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazin vegyületeket a szénhidrát lebontással összefüggő betegségek és azok szövődményei, így például diabetes és a diabetesből származó szövődmények, mikrovaszkuláris és makrovaszkuláris betegségek, így például érszűkület (atherosclerosis), vaszkuláris retinopátiák és neuropátiák, így például polineuropátia, mononeuropátiák és autonóm neuropátia kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk.

Egy további kiviteli alakban a (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazin vegyületeket az adipocita differenciálódás vagy működés zavaraival összefüggő vagy azáltal okozott betegségek, így például az érszűkület és az elhízás kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk.

Egy további kiviteli alakban a (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazin vegyületeket a simaizomsejt funkció zavaraival öszszefüggő vagy azok által okozott betegségek, így például az érszűkület kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk.

Egy további kiviteli alakban a (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazin vegyületeket érbetegségek, így például ateromatosus és nem-ateromatosus arteriosclerosis, ischémiás szívbetegség és Raynaud-kór és -jelenség kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk.

A találmány továbbá új (I) általános képletű vegyületekre, továbbá azok tautomerjeire vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjaira, hidrátjaira vagy sóira vonatkozik a fentiek szerint, feltéve, hogy a képletben R³ és R⁴ jelentése nem hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amikor R⁷ és/vagy R⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, vagy amikor R⁷ és R⁸ együtt azzal a szén- 10 atommal, amelyhez kapcsolódnak, egy helyettesítetlen 5-7 szénatomos cikloalkil gyűrűt képeznek.

Találmányunk a (I) általános képletű új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, továbbá ezen új vegyületek előállítására szolgáló eljárásokra is vonatkozik.

Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, és R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkenoil- vagy benzoilcsoport, amelyek közül bármelyik adott esetben helyettesített lehet és R²jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben helyettesített benzilcsoport. Az R² benzilcsoportra előnyös szubsztituensek a rövid szénláncú alkil-, különösen a metil- és a nitro-, a metoxicsoport és a halogénatomok, különösen a klóratom. A helyettesített benzilcsoportok különösen előnyös kiviteli alakjai körébe tartoznak a ρ-toluil-, a ρ-nitrobenzil-, a p-metoxibenzil- és a p-klór-benzilcsoport. R¹ előnyös jelentései a hidrogénatom, a metil-, az etil-, az n-propil-, az izopropil-, az n-butil- és a terc-butil-csoport. Az R² csoport megfelelő jelentései körébe tartoznak a hidrogénatom, a metil-, az etil-, a propil-, az izopropil-, a benzil-, az acetil-, a benzoil-, a p-toluil-, a ρ-nitrobenzil-, a p-metoxibenzil- és a p-klór-benzil-csoport.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak azon vegyületek is, ahol a képletben R³, R⁴, R⁵ és R⁶ - amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek - jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport. R³, R⁴, R⁵ és R⁶-csoportokra előnyös szubsztituensek a hidrogénatom és az adott esetben helyettesített fenilcsoport. Előnyös helyettesített fenilcsoportok

- 11 Ί ?··, y i ·♦* *· · azok, amelyek rövid szénláncú alkil-, különösen metilcsoporttal vagy halogénatommal, így például klóratommal vagy fluoratommal helyettesítettek. Különösen előnyös helyettesített fenilcsoportok körébe tartoznak az o-toluil-, m-toluil-, p-toluil-, p-fluorfenil- és a p-klór-fenilcsoport.

Az előnyös (I) általános képletű vegyületek másik csoportjába tartoznak azon vegyületek, ahol a képletben az említett R³, R⁴, R⁵ és R⁶ szubsztituensek közül kettő együtt adott esetben helyettesített 5-12 tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képez.

Az R³, R⁴, R⁵ és R⁶ közül két szubsztituens által képzett gyűrű és azon szénatomok, amelyekhez kapcsolódnak, előnyösen 5-7-tagú egy monociklus vagy olyan gyűrű, amelyhez további gyűrűk kondenzálnak (azaz gyűrűrendszer). Az említett 5-7-tagú gyűrű lehet akár cisz-, akár transz-helyzetben kondenzált az oxodiazin-gyűrűhöz, és lehet akár spiro- akár kondenzált vegyület. A gyűrű lehet heterociklusos vagy karbociklusos, és az említett gyűrű lehet telített vagy tartalmazhat kettöskötéseket. A gyűrű vagy gyűrűrendszer lehet helyettesítetlen vagy helyettesített, ahol a szubsztituens lehet alkil-, előnyösen metilcsoport. Előnyösen a gyűrű egy telített karbociklusos gyűrű. A megfelelő gyűrűk körébe tartozik a ciklopentán, a ciklohexán, a 4-metil-ciklohexán, a cikloheptán vagy egy adamantán-gyűrűrendszerbe foglalt gyűrű.

Abban az esetben, ahol az R³, R⁴, R⁵ és R⁶ közül két szubsztituens egy gyűrűt képez, előnyös, ha a két maradék szubsztituens jelentése hidrogénatom.

Az előnyös vegyületek további csoportját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R² és R³ együtt adott esetben helyettesített heterociklusos gyűrűt képez.

Előnyösen az R² és R³ szubsztituensek által képzett heterociklusos gyűrű egy 5-6-tagú nitrogéntartalmú telített gyűrű.

- 12 Az említett gyűrű lehet helyettesítetlen vagy helyettesített. Egy előnyös kiviteli alak szerint a szubsztituens jelentése alkilcsoport. Egy másik kiviteli alak szerint ezen 5-6-tagú nitrogéntartalmú gyűrű lehet egy másik gyűrűhöz kondenzált, így 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- vagy 2,3-dihidroindol-szerkezetet képeznek. Különösen előnyös kiviteli alakokként említhetők a piperidin-, az 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin- és a 6,7-dimetoxi-1-2,3,4-tetrahidro-izokinolin-csoportok.

Abban az esetben, ahol R² és R³ együtt heterociklusos gyűrűt képez, előnyös, hogy R⁴ jelentése hidrogénatom.

Az előnyös vegyületek körébe tartoznak azon (I) általános képletű vegyületek is, ahol a képletben R⁷ és R⁸ - amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek - jelentése 1-4 szénatomos alkil-, vagy 6-10 szénatomos ar-(1-4 szénatomos alkil)-csoport. R⁷ és R⁸ előnyös jelentései körébe tartoznak az 1-4 szénatomos alkil-, különösen a metil- és az etilcsoport.

A (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportjában R⁷ és R⁸ együtt azokkal a szénatomokkal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített 5-12 tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képez. Az 5-12 tagú gyűrű lehet telített vagy telítetlen karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű, és az említett gyűrű lehet helyettesítetlen vagy helyettesített. A szubsztituens lehet alkil-, aralkil- vagy helyettesített aralkilcsoport. Egy különösen előnyös szubsztituens a benzilcsoport. Előnyösek a telített gyűrűk. Különösen előnyös spiro-kondenzált gyűrű az N-benzil-piperidin-gyűrű.

A vegyületek előnyös alcsoportját képezik a (la) általános képletű vegyületek vagy azok tautomerjei, izomerjei vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjai, hidrátjai vagy sói, ahol a képletben .· ,.....

: í··. .·

- 13 R¹² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport,

R¹³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, vagy

R¹⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹³ és R¹⁵ együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-7-tagú cikloalkil-gyűrűt képez,

R¹⁴ és R¹⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és

R¹⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R¹⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R¹⁷ és R¹⁸ együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú telített gyűrűt képez, amely adott esetben egy gyúrűalkotó nitrogénatomot tartalmaz (NR¹⁹), ahol R¹⁹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport.

A találmány szerinti vegyületek további előnyös alcsoportját képezik a (Ib) vagy (le) általános képletű vegyületek, vagy azok tautomerjei, izomerjei vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátjai, hidrátjai vagy sói, ahol a képletben

R²² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, előnyösen metil- vagy benzilcsoport,

R²³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport,

R²⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R²⁵ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy fenilcsoport,

R²⁸ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R²⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R²⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és j :··. f .

- 14 X jelentése egy kovalens kötés, CH₂- vagy NR¹⁹-csoport, ahol a képletben R¹⁹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport.

A jelen találmányban alkalmazható vegyületek példái körébe tartoznak a következők:

9-benzil-2-metil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro [5.5] undekán, 9-benzil-2-metil-4-fenil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro [5.5] undekán, (3S,4R)-9-benzil-2,3-dimetil-4-fenil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro[5.5]undekán, (3R,4S)-2,3-dimetil-4-fenil-5-oxa-1,2-diazaspiro [5.5] undekán, (4a R*,8aS*)-4-metil-2,2-penta metil én-3,4,4a, 5,6,7,8,8a-oktahidro-2H-1,3,4-benzoxadiazin, (4aR*,8aR*)-2,2,4-trimetil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2H-1,3,4-benzoxadiazin, (4aR*,8aR*)-4-benzil-2-etil-2-metil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2H-1,3,4-benzoxadiazin és

2,2-dimetil-1,2,4a,5-tetrahidro-4H, 10H-1,3,4-oxadiazino [4,5-b] izokinolin, továbbá azok gyógyászatilag elfogadható sói, ideértve például a hidroklorid- vagy dihidroklorid-sókat.

Az alkil kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva önmagában vagy más csoport részeként mind egyenes, mind elágazó szénláncú, legfeljebb 12 szénatomot tartalmazó csoportokra, így például a metil-, az etil-, a propil-, az izopropil-, a butil-, a terc-butil-, az izobutil-, a pentil-, a hexil-, az izohexil-, a heptil-, a 4,4-dimetilpentil-, az oktil-, a 2,2,4-trimetil-pentiI-, a nonil-, a decil-, az undecil- és a dodecilcsoportra vonatkozik. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése például egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és ezért ezek körébe tartozhat a metil-, az etil-, az η-propil-, az izopropil-, az η-butil-, a szek-butil-, a terc-butil- és az izobutilcsoport.

,s /· *·*: .

I .·

- 15 Az alkenil kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-20 szénatomból álló csoportra (hacsak annak lánchosszúságát nem korlátozzuk), ezen belül - korlátozás nélkül - az etenil-, az 1-propenil-, a 2-propenil-, a 2-metil-1 -propenil-, az 1-butenil-, a 2-butenil-csoportra és hasonló csoportokra vonatkozik. Előnyösen az alkenillánc 2-10 szénatom hosszúságú, előnyösebben 2-8 szénatom hosszúságú és legelőnyösebben 2-4 szénatom hoszszúságú.

Az aril kifejezés a jelen leírásban alkalmazva önmagában vagy más csoport részeként egygyűrüs vagy kétgyűrűs, a gyűrűrészletben 6-12 szénatomot tartalmazó, előnyösen a gyűrűrészletben 6-10 szénatomot tartalmazó csoportokra, így például a fenil-, naftil- vagy tetrahidronaftil-csoportra vonatkozik.

Az aralkil kifejezés a jelen lírásban alkalmazva az alkilcsoporthoz csatlakozó bármely 1-6 szénatomos lánc-típusú arilcsoportként értendő, amely lehet egyenes vagy elágazó. Előnyösen a lánc 1-3 szénatomot tartalmaz. Előnyös arilcsoport a fenilcsoport, amely lehet helyettesített vagy helyettesítetlen. Előnyös szubsztituensek körébe tartoznak a rövid szénláncú alkilcsoportok (azaz 1-4 szénatomos alkilcsoport), különösen a metilcsoport vagy egy halogénatom. Különösen előnyös kiviteli alakokként említhetők a benzil-, a ρ-metil-benzil-, a p-klór-benzil-, a 2-fenil-etiI- és a 3-fenil-propil-csoport.

Az alkanoil kifejezés a jelen leírásban alkalmazva olyan karbonilcsoportra vonatkozik, amely a fenti alkilcsoportok bármelyikéhez kapcsolódik. Például a 2-6 szénatomos alkanoil kifejezés jelentése - korlátozás nélkül - etanoil-, propanoil-, butanoil-, 2-metil-propanoil-, pentanoil- vagy hexanoilcsoport.

Az alkenoil kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva olyan karbonilcsoport, amelyhez a fenti alkenilcsoportok közül bármelyik kapcsolódik. Például a 2-6 szénatomos • ··♦· %

- 16 alkenoil kifejezés - korlátozás nélkül - az etenoil-, az 1-propenoil-, a 2-propenoil-, a 2-metil-1-propenoil-, az 1-butenoil-, a 2-butenoil-csoportra és hasonlókra vonatkozik. Előnyösen az alkenil lánc 2-10 szénatom hosszúságú, és előnyösebben 2-6 szénatom hosszúságú.

A karbociklusos gyűrű kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva önmagában vagy más csoport részeként egy egygyűrűs vagy kétgyűrűs aromás gyűrűre vagy gyűrűrendszerre vonatkozik, amely a gyűrűrészletben 6-12 szénatomot tartalmaz a fentiekben meghatározottak szerint, vagy bármely 3-9-tagú egy vagy 7-10 tagú két gyűrűs szén-gyűrűrendszerre vonatkozik, amely bármely gyűrűje lehet telített vagy telítetlen. Ennek tipikus példái körébe tartoznak a fenil-, a naftil- és a ciklohexilcsoport.

A heterociklusos gyűrű kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva stabil, 5-7-tagú egy- vagy kétgyűrűs csoport vagy stabil 7-12-tagú kétgyűrűs heterociklusos gyűrűrendszer, amely bármely gyűrűje lehet telített vagy telítetlen, és amely szénatomokból és 1-3 N-, O- és S-atom közül kiválasztott heteroatomból áll, és ahol a nitrogén és kén heteroatomok adott esetben oxidálva lehetnek, és a nitrogén heteroatom adott esetben kvaternerizált állapotban lehet, és ide tartozik bármely két gyűrűs csoport, amelyben a fent meghatározott heterociklusos gyűrűk közül bármelyik a benzolgyűrűhöz kondenzál. Különösen megfelelők az egy oxigén- vagy kénatomot, egy-három nitrogénatomot vagy egy oxigén- vagy kénatomot és két nitrogénatomot tartalmazó gyűrűk. A heterociklusos gyűrű kapcsolódhat bármely heteroatomnál vagy szénatomnál, amely stabil szerkezet létrejöttét eredményezi. Az ilyen heterociklusos csoportok körébe tartoznak a piperidinil-, a piperazinil-, az Ν-benzil-piperidin-, a 2-oxo-piperazinil-, a 2-oxo-piperidinil-, a 2-oxopirrolidiniI-, a 2-oxoazepinil-, az azepinil-, a pirrolil-, a 4- 17 -piperidonil-, a pirrolidinil-, a pirazolil-, a pirazoIidiniI-, az imidazolil-, az imidazoIiniI-, az imidazolidinil-, a piridil-, a pirazinil-, a p i r i m i d i η i I-, a piridazinil-, az oxazolil-, az oxazolidinil-, az izoxazolil-, az izoxazolidinil-, a morfolinil-, a tiazolil-, a tiazolidinil-, az izotiazolil-, a kinuklidinil-, az izotiazolidinil-, az indolil-, a kinolinil-, az izoki no I i n i I-, a kromanil-, a benzimidazolil-, a tiadiazoil-, a benzopiranil-, a benzotiazolil-, a benzo [ b ] tiofenil-, a benzo [2,3-c] 1,2,5-oxadiazolil-, a benzoxazolil-, a furil-, a tetrahidrofuril-, a tetrahidropiranil-, a tienil-, a benzotienil-, a ti amorf ο I i n i I-, a tiamorfolinil-szulfoxid-, a tiamorfolinil-szulfon- és az oxadiazolil-csoport. A morfolino kifejezés jelentése azonos a morfolinil kifejezésével.

A heteroaril kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva 5-14 gyűrúalkotó atomból álló csoport, ahol 6, 10 vagy 14π elektron megoszlik a gyűrűs szerkezetben, és szénatomokat és 1, 2 vagy 3 oxigén-, nitrogén- vagy kén heteroatomot tartalmaz (ahol a heteroarilcsoportok példái a következők: tienil-, benzo [b] tienil-, naft [2,3-b] tieniI-, tiantrenil-, furil-, piranil-, izobenzofuranil-, benzoxazolil-, kromenil-, xantenil-, fenoxatiinil-, 2H-pirroliI-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirazinil-, piri m id ini I-, piridazinil-, indo I izi n i I-, izoindolil-, 3H-indolil-, indolil-, indazolil-, purinil-, 4 H-ki no I izi n i I-, izokinolil-, kinolil-, ftalazinil-, naftiridinil-, ki nazo I i ni I-, cinnolinil-, pteridinil-, 4aH-karbazolil-, karbazolil-, β-karboliηiI-, fenantridinil-, akridinil-, perimidiηiI-, fenantrolinil-, fenazinil-, izotiazolil-, fenotiazinil-, izoxazolil-, furazanil- és fenoxazinil-csoport).

A halogén vagy halo kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva önmagában vagy más csoport részeként klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, ahol a klóratom előnyös.

- 18 A helyettesített kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva - eltérő megjelölés hiányában - egy vagy több csoport egymástól függetlenül, a következők közül kiválasztva: halogénatom, halo(1-6 szénatomos alkil)-, ar(1-6 szénatomos alkil)-, aril-, nitro-, 1-6 szénatomos alkoxi- és 1-6 szénatomos alkilcsoport, feltéve, hogy a keletkező vegyület stabil. Előnyös adott esetben alkalmazható helyettesítők körébe tartoznak a következők: halogénatom, ar(1-6 szénatomos alkil)-, aril-, 1-6 szénatomos alkilcsoport.

A cikloalkil kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva önmagában vagy más csoport részeként 3-9 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport. Ennek tipikus példái körébe tartozik a ciklopropil-, a ciklobutil-, a ciklopentiI-, a ciklohexil-, a cikloheptiI-, a ciklooktil- és a ciklononil-csoport.

A hidroxialkil kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva a fenti alkilcsoportok bármelyike, amely egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesített.

A karboxialkil kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva a fenti alkilcsoportok bármelyike, amely egy vagy több karbonsavcsoporttal helyettesített.

A haloalkil kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva a fenti alkilcsoportok bármelyike, amely egy vagy több klór-, bróm-, fluor- vagy jódatommal helyettesített, ahol a fluor- és klóratom előnyös, ilyen csoport például a klórmetil-, a jódmetil-, a trifIuormetiI-, a 2,2,2-trifluoretil- és a 2-klóretil-csoport.

A haloalkoxi kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva a fenti haloalkilcsoportok bármelyike, amely egy oxigénatomhoz kapcsolódik, ilyen például a trifluormetoxi-, a triklórmetoxi-csoport és hasonlók.

Az alkoxi kifejezés jelentése a jelen leírásban alkalmazva olyan egyenes vagy elágazó láncú, 1-20 szénatomból álló csoport (hacsak annak lánchosszúságát nem korlátozzuk), amely • · · · · ·· · • · · · ··«· • · · · · · ·· ··

- 19 egy oxigénatomhoz kapcsolódik, ideértve - korlátozás nélkül a metoxi-, az etoxi-, az η-propoxi-, az izopropoxi-csoportot és hasonlókat. Előnyösen az alkoxicsoport 1-10 szénatom hosszúságú, előnyösebben 1-8 szénatom hosszúságú.

A találmány szerinti vegyületek általában egyensúlyban vannak azok más tautomer formáival. Például a (I) általános képletű vegyületek létezhetnek oldatban az (Id) gyűrű- és az (le) lánc-tautomerek elegyeiként, ahol a képletben R¹-R⁸ jelentése a fentiekben meghatározott. Az is érthető, hogy a (I) általános képletű vegyületek valamennyi tautomer formája, továbbá azok valamennyi lehetséges elegye a találmány körébe tartozik.

Bizonyíték van arra, hogy az ismertetett vegyületek hidrazin-alkohol formája kötődik a VAP-1-hez és gátolja annak SSAO-aktivitását. Ennélfogva érthető továbbá, hogy az ismertetett vegyületek ilyen hidrazin-alkohol bomlástermékei a (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak, amikor azokat VAP-1 SSAO-aktivitás gátlására, és az itt ismertetett különböző VAP-1 által szabályozott betegségek és állapotok kezelésére alkalmazzuk.

Az itt ismertetett vegyületek közül néhány tartalmazhat egy vagy több szimmetriacentrumot és ezért enantiomereket, diasztereomereket és más sztereoizomer formákat alakíthat ki. A találmány körébe tartoznak a racém elegyek, a rezolvált formák és azok elegyei, továbbá az egyedi enantiomerek, amelyek elkülöníthetők a szakember számára jól ismert eljárásokkal. Amikor az itt ismertetett vegyületek olefines kettőskötéseket vagy más geometriai aszimmetria centrumokat tartalmaznak eltérő megjelölés hiányában - a találmány tárgyához tartoznak mind az E, mind a Z geometriai izomerek.

A jelen leírásban alkalmazva a sztereoizomerek kifejezés jelentése egy általános kifejezés az egyedi molekulák vala• ·♦· · ·· · ···· ···· • · · *· · ·· ··

- 20 mennyi olyan izomerjére, amelyek csak atomjaik térbeli irányultságában különböznek. Ennek körébe tartoznak a vegyületek azon egynél több kiralitás központtal rendelkező enantiomerjei és izomerjei, amelyek egymásnak nem tükörképei (diasztereomerek).

Az aszimmetria-centrum vagy királis-központ kifejezések jelentése olyan szénatom, amelyhez négy különböző csoport kapcsolódik.

Az enantiomer vagy enantiomeres kifejezések jelentése olyan molekula, amely nem hozható fedésbe annak tükörképével, és ennélfogva optikailag aktív, azaz az enantiomer az egyik irányba forgatja a polarizált fény síkját, és annak tükörképe az ellenkező irányba forgatja a polarizált fény síkját.

A racém kifejezés jelentése enantiomerek egyenlő arányainak azon elegye, amely optikailag inaktív.

A rezolválás kifejezés jelentése a molekula két enantiomer formája közül egyik szeparálása vagy koncentrálása vagy mennyiségének lecsökkentése. Az enantiomer-túlsúly kifejezés jelentése olyan elegy, amelyben az egyik enantiomer nagyobb koncentrációban van jelen, mint annak tükörképi molekulája.

Amikor bármelyik változó egynél többször fordul elő bármely molekularészben vagy a (I) általános képletben, annak meghatározása valamennyi előfordulásakor független annak az összes többi előfordulásakor történő meghatározásától. Továbbá, a szubsztituensek és/vagy változók kombinációi csak akkor engedhetők meg, ha az ilyen kombinációk stabil vegyületeket eredményeznek.

A találmány további tárgyát képezik eljárások a (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a következő reakcióutak egyike útján.

- 21 A (I) általános képletű vegyületek szintézise [(I) vegyületek] a (II) általános képletű hidrazin-alkoholokból indul ki és a (IV) általános képletű ketonokat vagy keton-ekvivalenseket, például a (V) általános képletű acetálokat (ahol a képletben R⁹5 jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport) használja fel kondenzálószerekként.

A kondenzációkat 20-120^oC hőmérsékleten hajtjuk végre savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében vagy anélkül, vagy víz abszorbensek jelenlétében vagy távollétében. A savas ka10 talizátorok szemléltető jellegű példái körébe tartozik a sósav, a p-toluolszulfonsav, az ecetsav és a borkösav és oxálsavak. Egy savas katalizátor körébe tartozhat bármely erősen savas ioncserélő gyanta is, amely megfelelő a nemvizes katalízishez, így például az Amberlist® 15. A bázikus katalizátor szemlél15 tető jellegű példája a trietil-amin. A víz-adszorbens kifejezés magában foglalja a szárított magnézium-szulfátot, szilikát és a 4 A pórusméretú molekulaszűrőt.

Egy alternatív eljárás a (I) általános képletű vegyületek szintézisére a (III) általános képletű aminoalkoholokat és a (VI) 20 általános képletű oxaziridineket használja fel [Schmitz, E. és munkatársai: Liebigs Ann. Chern., 1043-1046 (1983.)].

A (II) általános képletű hidrazin-alkoholok ismertek a szakirodalomból vagy előállíthatok a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal, a (III) általános képletű aminoalkohol 25 prekurzorokból kiindulva [Taguchi, T. és munkatársai: J. Org. Chem., 29, 1097-12103 (1964.); Takahashi, H. és munkatársai: Chem. Pharm. Bull., 39, 836-842 (1991.); Shen, J. K. és munkatársai: J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2087-2097 (1993.); Rosling, A. és munkatársai: Heterocycles, 45, 95-106 (1997.); 30 Rosling, A. és munkatársai: J. Chem. Res. (S), 492 (1998.); J. Chem. Res. (M): 2237-2250 (1998.)]. Azokban az esetekben,

- 22 ahol R³ jelentése nem egyezik meg R⁴ jelentésével és R⁵ jelentése nem egyezik meg R⁶ jelentésével, a (II) általános képletú hidrazin-alkoholokat alkalmazzuk egyedüli diasztereomerekként. A (I) általános képletű vegyületek enantiomerei szintézise enantiomer tisztaságú (II) általános képletű hidrazin-alkoholokból indul ki, amelyek ismertek az irodalomból vagy előállíthatok a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal [Trepanier, D. L. és munkatársai: J. Org. Chem., 29, 668-672 (1964.)]. A kondenzációk racemizáció nélkül zajlanak le. Enantiomer tisztaságú (I) általános képletű termékek is előállíthatok általános enantiomer-elválasztási eljárásokkal a (I) általános képletű racemátokból.

Azon (I) általános képletű vegyületekre, amelyekben R⁷jelentése nem azonos R⁸ jelentésével és R³ jelentése nem azonos R⁴ jelentésével vagy R⁶ jelentése nem azonos R⁶ jelentésével, lehetséges a geometriai izoméria bekövetkezése. A kondenzációkban képződött diasztereomerek szükség esetén általános szerves elválasztási eljárásokkal elválaszthatók.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók savaddíciós sók formájában. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só kifejezés jelentése bármely (I) általános képletű vegyületek bázisának nemtoxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sója. Szemléltető jellegű szervetlen savak, amelyek megfelelő sókat képeznek a sósav, a hidrogén-bromid, a kénsav és foszforsavak. Szemléltető jellegű szerves savak, amelyek megfelelő sókat képeznek az ecetsav, a tejsav, a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, a fumársav, az almasav, a borkősav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a benzoesav, a fenil-ecetsav, a fahéjsav és szalicilsavak.

A (I) általános képletű vegyületek oldatban az (Id) gyűrű és az (le) lánc tautomer elegyeiként léteznek. Az egyensúlyok a

- 23 szubsztituensektől és az alkalmazott oldószerektől erős függést mutatnak [Dorman, L. C., J. Org. Chem., 29, 255-260 (1967.); Potekhin, A. A. és Zaitsev, B. D., Chern. Heterocyclic Compounds 7, 277-301 (1971.); Potekhin, A. S. és Bogankova, E. A., Chern. Heterocyclic Compounds 9, 1321-1461 (1973.); Valters, R. E. és munkatársai: Adv. Heterocyclic Chem., 66, 1-71 (1996.)]. Másrészről a (I) általános képletű hidroklorid-sók kristályai egyedileg gyűrű formában léteznek, amint azt szilárd fázisú NMR-mérések bizonyítják.

A találmány eljárást ismertet VAP-1 által szabályozott állapotok kezelésére VAP-1 SSAO-aktivitás szelektív gátlásával, amely eljárás szerint egy arra szoruló állatnak a (I) általános képletű vegyületek csoportjába tartozó egy vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be, ahol egy vagy több (I) általános képletű vegyületet egy vagy több nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal és/vagy hígítószerrel és/vagy adjuvánssal és - kívánt esetben - más hatóanyaggal együtt adunk be.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyulladásos állapotok és betegségek kezelésére, ideértve - korlátozás nélkül - a kötőszövet gyulladásos állapotait és olyan betegségeket, mint például az ankylosisos spondylitis, a Reiter-szindróma, a psoriasisos arthritis, az osteoarthritis vagy degeneratív ízületi betegség, a rheumatoid arthritis, a Sjögren-szindróma, a Behcet-szindróma, a visszatérő polichondritis, a szervezeti lupus erythematosus, a lemezes lupus erythematosus, a szervezeti sclerosis, az eosinophil fasciitis, a polimyositis és dermatomyositis, a polymyalgia rheumatica, a vasculitis, a temporális arteritis, a polyarteritis nodosa, a Wegener-granulomatosis, a kevert kötőszövet betegség és a fiatalkori rheumatoid arthritis, gyomor-bélrendszeri gyulladásos : :··. .· .··.. ♦.

• · · · · · ** ··

- 24 állapotok és betegségek, így például Crohn-kór, a fekélyes colitis, az irritációs bél szindróma (spastikus vastagbél), a máj fibrotikus állapotai, az orális nyálkahártya gyulladása (stomatitis), és visszatérő aftás stomatitis, a központi idegrendszer gyulladásos állapotai és betegségei, így például a sclerosis multiplex, az Alzheimer-kór és az ischémiás rohammal összefüggő ischaemia reperfúziós károsodás, tüdőbeli gyulladásos állapotok és betegségek, így például az asztma, a krónikus elzáródásos tüdőbetegség és a felnőttkori légúti szorításos szindróma, és bőr gyulladásos állapotok és betegségek, így például az érintkezési dermatitis, az atopikus dermatitis, a psoriasis, a pityriasis rosea, a lichen planus, és a pityriasis rubra pilaris.

Továbbá a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a szénhidrát lebontással összefüggő betegségek és azok szövődményei, így például diabetes és a diabetes szövődményei (ideértve - korlátozás nélkül - a mikrovaszkuláris és makrovaszkuláris betegségeket, így például az érszűkületet, a vaszkuláris retinopátiákat, a retinopátiát, a neuropátiát és a nefrotikus szindrómát, neuropátiákat, így például a polineuropátiát, a mononeuropátiákat és az autonóm neuropátiát és lábfekélyeket és ízületi problémákat, továbbá fertőzések megnövekedett kockázatát) kezelésére, az adipocita differenciálódásban vagy működésben tapasztalható zavarokkal összefüggő vagy azok által okozott betegségeket, így például az érszűkületet és az elhízást, és érbetegségeket, így például az atheromatosus és nem-atheromatosus atheriosclerosist, az ischaemiás szívbetegséget, ezen belül a szívinfarktust, a perifériás ateriális elzáródást, a thromboangiitis obliterans-t (Buerger-kór) és a Raynaud-kórt és -jelenséget.

Konkrétan a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók érszűkület kezelésére. Ismeretes, hogy a VAP-1 adipocitákon,

-25 simaizomsejteken és endotéliális sejteken expresszálódik és összefügg a gyulladással. Az érszűkület) plakk felhalmozódott intracelluláris és extracelluláris lipidekből, simaizomsejtekből, kötőszövetből és glükóz-aminoglikánokból áll. Az érszűkület legkorábbi detektálható károsodása a zsíros erezet (amely lipid-terhelt habsejtekből áll, utóbbiak olyan makrofágok, amelyek monocitákként a keringésből az intima szubendotéliális rétegébe vándoroltak), amely szövetes piákká fejlődik tovább (amely a kötőszövet által körülvett intimális simaizomsejtekből és intracelluláris és extracelluláris lipidekből áll).

Az gyulladás kezelése szakkifejezés magában foglalja a találmány szerinti vegyületek beadását egy betegnek, egy gyulladásos betegség vagy állapot megelőzése, enyhítése, megakadályozása vagy gyógyítása céljából. Az ilyen kezelésnek nem kell szükségszerűen teljesen megszüntetnie a gyulladásos állapotot vagy betegséget. Továbbá, egy ilyen kezelés alkalmazható együtt más, a szakember által ismert hagyományos kezelésekkel a gyulladásos állapot csökkentésére.

A találmány szerinti vegyületek beadhatók egy hatásos mennyiségben a körülbelül 0,1 pg/kg-tól a körülbelül 300 mg/kg-ig terjedő dózistartományban, előnyösen az 1,0 pg/kg-tól a 10 mg/testsúly kg-ig terjedő dózistartományban. A találmány szerinti vegyületek beadhatók egyszeri napi dózisban vagy a teljes napi dózis beadható osztott dózisokban kettő, három vagy négy alkalommal naponta.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények beadhatók bármely állatnak, amely esetében tapasztalhatók a találmány szerinti vegyületek előnyös hatásai. Az ilyen állatok között szerepelnek mindenekelőtt az emberek, de a találmányt nem célunk ily módon korlátozni.

- 26 A találmány szerinti gyógyászati készítmények beadhatók bármely eszközzel, amely eléri azok szándékolt célját. Az adagolás történhet például parenterális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális vagy intradermális injekciók vagy transzdermális, szájüregi (bukkális) vagy okuláris módon. Alternatív megoldásként vagy egyidejűleg, a beadás történhet orális úton. Különösen előnyös az orális beadás. A beadott dózis függ a kezelt személy életkorától, egészségi állapotától és testtömegétől - ha van ilyen - az egyidejű kezelés típusától, a kezelés gyakoriságától és a kívánt hatás természetétől.

Gyógyászatilag aktív vegyületeken kívül a vegyületek gyógyászati készítményei tartalmazhatnak megfelelő gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokat, amelyek olyan segédanyagokból és kiegészítő anyagokból állnak, amelyek elősegítik a hatóanyagok olyan készítményekké történő feldolgozását, amelyeket gyógyszerészetileg lehet alkalmazni. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például konvencionális keverési, granulálási, drazsékészítési, feloldási vagy liofilizálási eljárások segítségével. Ennélfogva orális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmények állíthatók elő az aktív vegyületek szilárd segédanyagokkal történő kombinálásával, adott esetben a keletkező keverék őrlésével és kívánt vagy szükséges esetben a keverék megfelelő segédanyagok hozzáadása után granulátumokká történő feldolgozásával, így tablettákat vagy drazsé-magokat kapunk.

Megfelelő segédanyagok konkrétan a töltőanyagok, így például szacharidok, például a laktóz vagy a szacharóz, a mannitol vagy a szorbitol, cellulóz készítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, így például a keményítő paszta, amely például kukoricakeményítőt, búzakeményítőt, rizskeményítőt, burgonyakeményítőt használ fel, a zselatin,

- 27 a tragakant, a metil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy a polivinil-pirrolidon. Kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, így például a fent említett keményítők, továbbá karboxi-metil keményítő, térhálósított polivinil-pirrolidon, agar vagy alginsav vagy annak sója, így például nátrium-alginát adható hozzá. Segédanyagok az összes áramlást szabályozó anyagon és kenőanyagon kívül például a szilika, a talkum, a sztearinsav és annak sói, így például a magnézium-sztearát vagy a kalcium-sztearát és/vagy a polietilén-glíkol. A drazsé-magokat megfelelő bevonatokkal látjuk el, amely kívánt esetben a gyomornedveknek ellenáll. Ilyen célból tömény szacharid-oldatok (amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, poIiviniI-pirrolidönt, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak), lakk oldatok és megfelelő szerves oldószerek vagy oldószer-elegyek alkalmazhatók. A gyomornedveknek ellenálló bevonatok előállítása érdekében megfelelő cellulóz preparátumok oldatai, így például acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát alkalmazhatók. Festékanyagok vagy pigmentek adhatók a tablettákhoz vagy drazsé bevonatokhoz például azonosítás céljából vagy a hatóanyag dózisok kombinációi jellemzése érdekében.

Más orálisan alkalmazható gyógyászati készítmények nyomásos illesztésű, zselatinból készült kapszulákat, továbbá lágy, zselatinból készült lezárt kapszulákat és egy lágyítószert, így például glicerint vagy szorbitolt tartalmaznak. A nyomásos illesztésű kapszulák tartalmazhatják a hatóanyagokat granulátumok formájában, amelyek töltőanyagokkal, így például laktózzal, kötőanyagokkal, így például keményítőkkel és/vagy kenőanyagokkal, így például talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizálószerekkel keverhetők. Lágy kapszulákban a hatóanyagokat előnyösen megfelelő folyadékokban, így például zsírolajokban vagy folyékony paraf

- 28 finban oldjuk fel vagy szuszpendáljuk. Továbbá stabilizálószerek adhatók hozzájuk.

Parenterális beadásra szolgáló megfelelő készítmények körébe tartoznak a vízoldékony formában lévő hatóanyagok vizes oldatai, például a vízoldékony sók vagy a lúgos oldatok. Különösen előnyös lúgos sók például Tris-szel, kolin-hidrokloriddal, bisz-Tris-propánnal, n-metil-glukaminnal vagy argininnel előállított ammónium-sók. Továbbá a hatóanyagok szuszpenziói megfelelő olajos injekció szuszpenziókként adhatók be. Megfelelő lipofil oldószerek vagy vivőanyagok körébe tartoznak a zsírolajok, például a szezámolaj vagy szintetikus zsírsav-észterek, például az etil-oleát vagy trigliceridek vagy a polietilén-glikol 400 (a vegyületek oldékonyak PEG-400-ban). A vizes injekció szuszpenziók tartalmazhatnak olyan anyagokat, amelyek növelik a szuszpenzió viszkozitását, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitolt és/vagy dextránt. Adott esetben a szuszpenzió stabilizálószereket is tartalmaz.

A következő példák szemléltető jellegűek, de nem korlátozók a találmány szerinti eljárásra és készítményekre nézve. A körülmények és paraméterek változtatásának más, megfelelő, azon módosításai és alkalmazásai, amelyek normális esetben végrehajthatók és nyilvánvalók a szakember számára, a találmány értelméhez és tárgyához tartoznak.

1. példa

9-Benzil-2-metil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro [5.5]undekán-dihidroklorid

A cím szerinti vegyületet mindhárom alábbi szintézis eljárás alkalmazásával előállíthatjuk.

la. eljárás

0,30 g (3,3 mmol) 2-(N¹-metilhidrazino)-etanol 10 ml vízmentes toluolban képzett oldatához 0,63 g (3,3 mmol) 1

- 29 -benzilpiperidin-4-ont adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óráig állni hagyjuk. A toluol-oldatot a kivált vízcseppektől dekantáljuk és szárazra pároljuk. A bepárlást megismételjük 10 ml vízmentes toluol hozzáadása után. A halványsárga színű olajos terméket 2 ml etanolban feloldjuk és 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanol (1 ml) és dietil-éter alkalmazásával a kristályos dihidroklorid-sóvá alakítjuk. A. kristályokat kiszűrjük és etanol - dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

¹³C NMR (500 MHz, szilárd állapot): δ 26,61 (széles), 33,81, 44,1, 52,2, 57,93, 83,44 (C-2), 128,42, 130,0, 133,04.

1b. eljárás

0,30 g (3,3 mmol) 2-(N¹-metilhidrazino)-etanol 10 ml vízmentes toluolban képzett oldatához 0,63 g (3,3 mmol) 1-benzilpiperidin-4-ont adunk. A reakcióelegyet 5 óráig visszafolyatjuk, majd szárazra pároljuk. A bepárlást 10 ml vízmentes toluol hozzáadása után megismételjük. A halványsárga színű olajos terméket 2 ml etanolban feloldjuk, és 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanol (1 ml) és dietil-éter alkalmazásával a kristályos dihidroklorid-sóvá alakítjuk. A kristályokat kiszűrjük és etanol - dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. ¹³C-NMR: lásd az 1a. eljárásnál.

1c. eljárás

0,30 g (3,3 mmol) 2-(N¹-metilhidrazino)-etanol 10 ml vízmentes toluolban képzett oldatához 0,63 g (3,3 mmol) 1-benzilpiperidin-4-ont adunk. A reakcióelegyet 5 óráig Dean-Stark készülékben visszafolyatjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 2 ml etanolban feloldjuk és 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanol (1 ml) és dietil-éter alkalmazásával a kristályos dihidroklorid-sóvá alakítjuk. A kristályokat kiszűrjük és etanol - dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. ¹³C-NMR: lásd az 1a. eljárásnál.

2. példa

9-Benzil-2-metil-4-fenil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro [5.5] undekán-dihidroklorid

A cím szerinti vegyületet az alábbi két szintézis eljárás bármelyikének alkalmazásával előállíthatjuk.

2a. eljárás

0,50 g (3 mmol) 2-(N¹-metilhidrazino)-1 -feniletanol 25 ml vízmentes toluolban képzett oldatához 0,57 g (3 mmol) 1-benzilpiperidin-4-ont és katalitikus mennyiségű (1 csepp) jégecetet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óráig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A bepárlást 10 ml vízmentes toluol hozzáadása után megismételjük. A halványsárga színű olajos terméket 2 ml etanolban feloldjuk, és 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanol (1 ml) és dietil-éter alkalmazásával a kristályos dihidroklorid-sóvá alakítjuk. A kristályokat kiszűrjük és etanol - dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

2b. eljárás

0,50 g (3 mmol) 2-(N¹-metilhidrazino)-1-feniletanol 25 ml vízmentes toluolban képzett oldatához 0,57 g (3 mmol) 1-benzilpiperidin-4-ont és katalitikus mennyiségű (1 csepp) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 24 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és szárazra pároljuk. A bepárlást 10 ml vízmentes toluol hozzáadása után megismételjük. A halványsárga színű olajos terméket 2 ml etanolban feloldjuk és 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanol (1 ml) és dietil-éter alkalmazásával a kristályos dihidroklorid-sóvá alakítjuk. A kristályokat kiszűrjük és etanol - dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. ¹³C-NMR: lásd a 2a. eljárásnál.

« 4» ··♦»

I «♦. ,* , ·„

t. * r wr

3. példa (3S,4R)-9-Benzil-2,3-dimetil-4-fenil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro [5.5] undekán-dihidroklorid

3a. eljárás

0,30 g (1,7 mmol) (1 R,2S)-N-aminoefedrin 30 ml vízmentes benzolban képzett oldatához 0,31 g (1,6 mmol) 1-benzilpiperidin-4-ont adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óráig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolban feloldjuk, néhány perc múlva az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot etanol - dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

¹³C NMR (500 MHz, szilárd állapot): δ 4,97, 28,41, 41,01, 46,9, 49,5, 59,57, 71,69, 83,87 (C-2), 129,67.

3b. eljárás

0,30 g (1,7 mmol) (1 R,2S)-N-aminoefedrin 30 ml vízmentes benzolban képzett oldatához 0,31 g (1,6 mmol) 1-benzilpiperidin-4-ont adunk, majd néhány csepp 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óráig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolban feloldjuk, majd néhány perc múlva az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot etanol - dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. ¹³C-NMR: lásd a 3a. eljárásnál.

4. példa (3R,4S)-2,3-Dimetil-4-fenil-5-oxa-1,2-diazaspiro[5.5]undekán-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet az alábbi négy szintézis eljárás bármelyikének alkalmazásával előállíthatjuk.

- 32 4a. eljárás

0,30 g (1,7 mmol) (1 S,2R)-N-aminoefedrin 40 ml vízmentes benzolban képzett oldatához 0,83 g (8,5 mmol) ciklohexanont adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óráig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolban feloldjuk, majd néhány perc múlva az oldatot szárazra pároljuk és a félszilárd maradékot etanol - dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

¹³C NMR (500 MHz, szilárd állapot): δ 4,28, 24,0 (széles), 38,25, 45,05, 58,98, 70,53, 87,3 (C-2), 129,67.

4b. eljárás

0,30 g (1,7 mmol) (1 S,2R)-N-aminoefedrin 40 ml vízmentes benzolban képzett elegyéhez 0,83 g (8,5 mmol) ciklohexanont és katalitikus mennyiségű (néhány kristály) p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óráig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolban feloldjuk, néhány perc múlva az oldatot szárazra pároljuk és a félszilárd maradékot etanol dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. ¹³C-NMR: lásd a 4a. eljárásnál.

4c. eljárás

0,30 g (1,7 mmol) (1 S,2R)-N-aminoefedrin 40 ml vízmentes benzolban képzett oldatához 0,83 g (8,5 mmol) ciklohexanont és 0,1 g Amberlist® 15 ioncserélő gyantát adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, az ioncserélő gyantát kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolban feloldjuk, néhány perc múlva az oldatot szárazra pároljuk és a félszilárd maradékot etanol - dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. ¹³C-NMR: lásd a 4a. eljárásnál.

- 33 4d. eljárás

0,30 g (1,7 mmol) (1 S,2R)-N-aminoefedrin 25 ml vízmentes metilén-kloridban képzett oldatához 0,83 g (8,5 mmol) ciklohexanont és 5 g vízmentes magnézium-szulfátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 óráig keverjük, a magnézium-szulfátot kiszűrjük és a szúrletet szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolban feloldjuk, néhány perc múlva az oldatot szárazra pároljuk és a félszilárd maradékot etanol - dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. ¹³C-NMR: lásd a 4a. eljárásnál.

5. példa (4AR*,8aS*)-4-Metll-2,2-pentametilén-3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2H-1,3,4-benzoxadaizin-hidroklorid

A cím szerinti vegyületet az alábbi három szintézis eljárás bármelyikének alkalmazásával előállíthatjuk.

5a. eljárás

0,60 g (5,3 mmol) 1-oxa-2-azaspiro [2.5] oktán 20 ml dietil-éterben képzett oldatához 0,68 g (5,3 mmol) cisz-2-(metilamino)ciklohexanol 5 ml dietil-éterben képzett oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolban feloldjuk, néhány perc múlva az oldatot szárazra pároljuk és a félszilárd maradékot etanol dietil-éter elegyből átkristályosítjuk.

¹³C NMR (500 MHz, szilárd állapot): δ 24,01 (széles), 42,6, 60,1, 65,9, 86,86 (C-2).

5b. eljárás

0,43 g (3 mmol) cisz-2-(N¹-metilhidrazino)-ciklohexanol 40 ml vízmentes benzolban képzett oldatához 1,47 g (15 mmol) ciklohexanont és 8 g 4 L molekulaszűrőt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 óráig keverjük, a molekulaszúrőt kiszűrjük és a szúrletet szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolban feloldjuk, néhány

- 34 perc múlva az oldatot szárazra pároljuk és a félszilárd maradékot etanol - dietil-éter elegyéböl átkristályosítjuk. ¹³C-NMR: lásd a 5a. eljárásnál.

5c. eljárás

0,43 g (3 mmol) cisz-2-(N¹-metilhidrazino)-ciklohexanol 40 ml vízmentes toluolban képzett oldatához 1,47 g (15 mmol) ciklohexanont és 2 g szilikagélt (0,035-0,07 mm) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 óráig keverjük, a szilikagélt kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolban feloldjuk, néhány perc múlva az oldatot szárazra pároljuk és a félszilárd maradékot etanol - dietil-éter elegyéböl átkristályosítjuk. ¹³C-NMR: lásd az 5a. eljárásnál.

6. példa (4aR*, 8aR* )-2,2,4-Trimetil-3,4>4a> 5,6,7,8,8a-oktahidro-2H-1,3,4-benzoxadiazin-hidroklorid

6a. eljárás

0,35 g (2,4 mmol) transz-2-(N¹-metilhidrazino)-ciklohexanol 40 ml vízmentes acetonban képzett oldatát szobahőmérsékleten 6 óráig állni hagyjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és 5 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolt adunk hozzá. Néhány perc múlva az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot etanol dietil-éter elegyéböl átkristályosítjuk.

¹³C NMR (500 MHz, szilárd állapot): δ 21,2, 25,2, 27,6, 31,5, 42,3, 68,5, 74,3, 88,46 (C-2).

6b. eljárás

0,35 g (2,4 mmol) transz-2-(N¹-metilhidrazino)-ciklohexanol 40 ml vízmentes acetonban képzett oldatát és katalitikus menynyiségű 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolt (1 csepp) szobahőmérsékleten 72 óráig állni hagyjuk. Az oldatot szárazra

- 35 pároljuk és a maradékot metanol - dietil-éter elegyéböl átkristályosítjuk, ¹³C-NMR: lásd a 6a. eljárásnál.

7. példa (4aR*,8aR*)-4-Benzil-2-etil-2-metil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2H-1,3,4-benzoxadiazin-hidroklorid

7a. eljárás

0,66 g (3 mmol) transz-2-(N¹-metilhídrazino)-ciklohexanol 25 ml 2-butanonban képzett oldatához katalitikus mennyiségű oxálsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óráig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A halványsárga olajos terméket 2 ml metanolban feloldjuk és 1 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanol és dietil-éter alkalmazásával a kristályos dihidroklorid-sóvá alakítjuk. A kristályokat kiszűrjük és metanol - dietil-éter elegyéböl átkristályosítjuk.

¹³C NMR (500 MHz, szilárd állapot): δ 7,98, 16,9, 23,4, 26,2, 30,1, 59,9, 67,2, 90,49 (C-2), 128,1, 139,3.

8. példa

2,2-Dimetil-1,2,4a,5-tetrahidro-4H,10H-1,3,4-oxadiazino[4,5-b] izokinolin-hidroklorid

8a. eljárás

0,53 g (3 mmol) 2-amino-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-metanol 25 ml 2,2-dimetoxi-propánban képzett oldatához katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óráig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A sárga színű olajos terméket 2 ml metanolban feloldjuk és 1 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanol és dietil-éter alkalmazásával a kristályos dihidroklorid-sóvá alakítjuk. A kristályokat kiszűrjük és metanol - dietil-éter elegyéböl átkristályosítjuk.

• · · · · · · · ···· ·«·« ··· ·· · ·· ··

- 36 ¹³C NMR (500 MHz, szilárd állapot): δ 15,1, 20,7, 27,8, 56,14, 89,90 (C-2), 127,4, 130,1.

8b. eljárás

0,53 g (3 mmol) 2-amino-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-metanol 25 ml vízmentes acetonban képzett oldatához katalitikus mennyiségű L-borkősavat (néhány kristály) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óráig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A halványsárga színű olajos terméket 2 ml metanolban feloldjuk 1 ml 22% hidrogén-kloridot tartalmazó etanol és dietil-éter alkalmazásával és a kristályos dihidroklorid-sóvá alakítjuk. A kristályokat kiszűrjük és metanol - dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. ¹³C-NMR: lásd a 8a. eljárásnál.

8c. eljárás

0,64 g (3 mmol) 2-amino-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-metanol-hidrokloridot 40 ml vízmentes acetonban szuszpendálunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 36 óráig keverjük, majd szárazra pároljuk. A félszilárd maradékot metanol dietil-éter elegyével történő kezelés útján kristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük és metanol - dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. ¹³C-NMR: lásd a 8a. eljárásnál.

9. példa transz-2- [1-Metil-2-(4-piridil-metilén)-hidrazino] -1-ciklohexanol

0,43 g (3 mmol) transz-2-(1-metil-hidrazino)-1-ciklohexanol 15 ml vízmentes metanolban képzett oldatához 0,33 g (3 mmol) 4-piridin-karboxaldehidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óráig állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot n-hexán és dietil-éter elegyével történő kezelés útján kristályosítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A fizikai adatokat a 3. táblázatban adjuk meg.

- 37 ^-NMR (400 MHz, CDCI₃): δ 1,20-1,45 (4H, m, (CH₂)₄), 1,77 (2H, m, (CH₂)₄), 1,86 (1H, m (CH₂)₄), 2,14 (1H, m (CH₂)₄), 2,93 (3H, s, NCH₃), 3,10 (2H, m, NCH), 3,96 (1H, m, OCH), 7,06 (1H, s, N = CH), 7,36 (m, 2H, C₅H₄N), 8,47 (m, 2H, C₅H₄N).

¹³C NMR (100,6 MHz, CDCI₃) δ 24,7, 25,4, 29,2, 33,9, 36,8,

71,6, 73,7, 119,9 (N = C), 127,2, 150,2.

1. táblázat A szintetizált racém vegyületek fizikai adatai

Elemi analízis számított/talált (%)	z	----------—_I______ 53,90 7,54 12,57 53^84 7,25 12,83	61,46 7,12 10,24 61,56 7,33 10,58	59,87 9,66 10,74 59,63 9^41 10,58
x
o
[M+1]⁺(MS)		t 262	338
Összegképlet (molekulatömeg)		1 C15H25C12N3O 334,29	( c₂₁h₂₉ci₂n₃o 410,39	CuHmCINiO (260^81)
Hozam (%)		45 (la) 38 (1b) 40 (1c) --------J	49 (2a) 54 (2b) 1	'u' in, in tn, tx en θ'» cn cn
Q. O o		00 00 1 00	1 1 186-190	170-174
Szerkezeti képlet		< NH . 2 HCI	I <^3 f NH .2 HCI cA-WO	I3H · J N x^ ®hÍ
A vegyület sorszáma		r—<	CM	in

Elemi analízis számított/talált (%)	z X o	54,41 9,59 12^69 54_;26 9_z40 12,75	65_r68 8,75 9,01 65.93 9,00 8_;99	O CO O^i-< CM ttn^co^ Os
[M + 1 ] * (MS)		185	275	219
Összegképlet (molekulatömeg)		CioHziCINiO (220,74)	Ci7H₂₇ClN₂O (310_;87)	C₁₃Hi₉aN₂O (254^76)
Hozam W		63 (6a) 68 (6b)	<M in	í? S' S' CO OO CO X· * vo Ο L·*
(Oo) do		197-201	175477	143-147
Szerkezeti képlet		1	O JY? '—z p	oxu HC1 ^{H CHj}
A vegyület sorszáma		Ό	t-	QO

2. táblázat A szintetizált enantiomer vegyületek fizikai adatai

«J N '«J

-Q

CO

Szintézis eljárás	1 9. példa
Elemanalízis számított/talált (%)	—----——----------1 66,92 8,21 18,01 67,18 7,94 17,95
Összegképlet (moleku_latömeg)	C13H19N3O (233,31)
Hozam (%)	cn
(Oo) do	153-154
Szerkezeti képlet	CH₃ ^·^Ν
Sorszám . ....... . , _	σ> _______________________________________________________________________________________________________________________________________.

- 41 *··· · ·· · ···· · · · · ··· ·· · *· · ·

10. példa A VAP-1 SSAO-aktivitás in vitro gátlása

A VAP-1 SSAO-aktivitást azon kapcsolt kolorimetriás eljárás alkalmazásával mérjük, amelyet lényegében monoamin-oxidáz és rokon enzimekre ismertettek [Holt, A. és munkatársai: Anal. Biochem., 244, 384-392 (1997.)]. Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtekben expresszált rekombináns humán VAP-1 SSAO-t alkalmazunk VAP-1 SSAO forrásként az aktivitás mérésekhez. A természetes CHO sejtek elhanyagolható SSAO-aktivitással rendelkeznek. Ezen sejteket és azok tenyésztését korábban már ismertették [Smith, D. J. és munkatársai: J. Exp. Med., 188, 17-27 (1998.)]. Sejt lizátumot állítunk elő körülbelül 3,6-10⁸ számú sejt 25 ml lízis pufferben (150 mM NaCI, 10 mM Tris-bázis, pH=7,2, 1,5 mM MgCI₂, 1 % NP40, 1% aprotinin és 1 mM PMSF) történő szuszpendálás és 4°C hőmérsékleten egy éjszakán át forgó tálcán történő inkubálás útján. A lizátumot 21 200 g mellett 30 percig 4°C hőmérsékleten történő szuszpendálással kitisztítjuk, és a felülúszót közvetlenül használjuk fel a vizsgálatban. A VAP-1 SSAO-vizsgálatot 96-üregű mikrotitráló tálcákon az alábbiak szerint hajtjuk végre. Valamennyi üreghez kívánt esetben előre meghatározott mennyiségű inhibitort adunk. Az inhibitor mennyisége valamennyi vizsgálatban változik, de az általában 10 nM és 2,5 mM közötti végső koncentráció. A kontrollok nem tartalmaznak inhibitort. Az inhibitor össztérfogata vízben 20 μ|. Ezután a következő reagenseket adjuk hozzá. 0,2 M kálium-foszfát puffer (pH=7,6) 200 μΙ ossz reakció térfogathoz, 45 μΙ frissen előállított kromogén oldat, amely 1 mM 2,4-diklórfenolt, 500 μΜ 4-aminoantipirint és 4 g/ml torma-peroxidázt tartalmaz, és a CHO sejt lizátum VAP-1 SSAO-t tartalmazó mennyisége, amely 0,6 A₄₉₀/óra változást okoz. Ez a vizsgálat lineáris válaszhatás tartományán belül van. A tálcákat 30 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, és a háttér abszorbanciát 490 nm-en Wallac Victor II többcímkés számláló alkalmazásával mérjük. Az enzim reakció iniciálására 20 μΙ 10 mM benzilamint (végső koncentráció: 1 mM) adunk hozzá, és a tálcát 1 óráig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk. Az abszorbancia VAP-1 SSAO-aktivitást tükröző növekedését 490 nm hullámhosszon mérjük. A gátlást a háttér abszorbanciára történő korrigálás után a kontrolihoz viszonyított százalékos gátlásként fejezzük ki.

11. példa

A VAP-1 SSAO-akti vitás összevetése az össz humán MAO-akti vitással

Humán MAO-t állítunk elő emberi májból 1:25 (vegyes%) máj minták jéghideg kálium-foszfát pufferben (0,2 M, pH=7,6) kézi Ten Broeck homogenizátorral történő homogenizálása útján. 1000 g mellett 4°C hőmérsékleten 15 percig történő centrifugálás után a felülúszót óvatosan eltávolítjuk és MAO forrásként alkalmazzuk. Az össz MAO aktivitást a VAP-1 SSAO-ra hasonló módon mérjük azzal az eltéréssel, hogy a 2,4-diklórfenol helyett 1 mM vanillinsavat alkalmazunk. Valamennyi üreghez előre meghatározott mennyiségű inhibitort adunk kívánt esetben. Az inhibitor mennyisége valamennyi vizsgálatba változik, de az általában a 10 mM és 2,5 mM közötti végső koncentrációban van. A kontrollok nem tartalmaznak inhibitort. Az inhibitor össz térfogata 20:1 vízben. A következő reagenseket adjuk ezután hozzá: 0,2 M kálium-foszfát puffer (pH=7,6) 300 μΙ össz reakciótérfogatra, 50 μΙ frissen előállított kromogén oldat (a fentiek szerinti összetételű) és 50 μΙ MAO preparátum. A tálcákat 30 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, és a háttér abszorbanciát 490 nm hullámhosszon Wallac Victor II többnyomjelzős számláló alkalmazásával mérjük. Az enzim reakció iniciálására 20 μΙ 5 mM tiramint (végső koncentráció: 0,5 mM) adunk hozzá, és a tálcát 1 óráig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk. Az abszorbanciában tapasztalható, a MAO-aktivitást tükröző növekedést 490 nm hullámhosszon mérjük. A gátlást a háttér abszor

- 43 banciára történő korrigálás után a kontrolihoz képest százalékos gátlásként fejezzük ki. Klórgilint és pargilint (sorrendben a MAO-A és -B inhibitorai) 0,5 μΜ koncentrációban adunk néhány üreghez MAO-gátlásra pozitív kontrollokként.

Az 1-8. példák szerinti vegyületek specifikus VAP-1 SSAOaktivitás gátlására irányuló képességét VAP-1 SSAO-ra humán MAO-val szemben a 3. táblázatban mutatjuk be. Az eredmények jelzik, hogy a találmány szerinti vegyületek (vagy azok hidrazin-alkohol bomlástermékei) specifikus inhibitorai a VAP-1 SSAOaktivitásnak és erősebb inhibitorai a VAP-1 SSAO-nak, mint a korábban ismert VAP-1 SSAO-inhibitorok, így például a szemikarbazid. A találmány szerinti vegyületek ezért elvárásaink szerint terápiásán alkalmazhatók olyan betegségek és állapotok kezelésében, amelyekben a VAP-1 humán adhéziós molekula SSAO-aktivitása szerepet játszik.

3. táblázat

A vegyület sorszáma	VAP-1 SSAO IC50 μΜ	Össz MAO IC50 μΜ	VAP szelektivitás MAO-val szemben
1.	0,29	124	428
2.	0,11	69	627
3.	0,08	118	1475
4.	0,10	140	1400
5.	0,70	211	301
6.	0,60	163	272
7.	3,80	207	54
8.	170,00	275	2

Miután találmányunkat teljes mértékben ismertetjük, értelemszerű a szakember számára, hogy találmányunk megvalósítható a reakciókörülmények, készítmények és más paraméterek széles és ekvivalens körén belül anélkül, hogy ez a találmány körét és annak kiviteli alakjait befolyásolná. Az itt idézett valamennyi szaba dalmi leírásra és publikációra azok teljes tartalmában ezúton referenciaként hivatkozunk.

Claims

-45 4 » »· · ·♦·

I * « ·*·· · »·· u A· *

Szabadalmi igénypontok

1. A (I) általános képletű oxadiazin vegyület vagy annak egy tautomerje, izomerje, hidrazin-alkohol bomlásterméke vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátja, hidrátja vagy sója - ahol a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, aralkil-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 3-6 szénatomos alkenoil-, vagy 7-11 szénatomos aroilcsoport, amely adott esetben helyettesített,

R , R , R⁵ és R⁶, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben helyettesített arilcsoport, vagy az említett R³, R⁴, R⁵ és R⁶ szubsztituensek közül bármely kettő együtt azokkal a szénatomokkal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képez, vagy R² és R³ együtt azokkal az atomokkal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képeznek, és

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril- vagy aralkilcsoport;

R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril- vagy aralkilcsoport, vagy

R⁷ és R⁸ együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített 5-12 tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képeznek alkalmazása réztartalmú amin-oxidáz (SSAO) gátlására szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása gyulladásos betegség vagy állapot, a szénhidrát lebontással összefüggő

betegség, az adipocita differenciálódás vagy működés zavarival vagy a simaizomsejt funkció zavarival összefüggő betegség vagy érbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R² jelentése alkilcsoporttal helyettesített benzil-, nitro-, metoxicsoport vagy halogénatom.
4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R² jelentése a para-helyzetben metil-, nitro-, metoxicsoporttal vagy klóratommal helyettesített benzilcsoport.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R³, R⁴, R⁵és R⁶ közül kettő együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-7-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képez.
6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R⁴ és R⁶ együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-7-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képeznek, és R³ és R⁵jelentése egyaránt hidrogénatom.
7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett 5-7-tagú gyűrű jelentése ciklopentán-, ciklohexán-, 4-metil-ciklohexán- vagy cikloheptán-csoport.
8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R² és R³együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített heterociklusos gyűrűt képez.
9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R² és R³szubsztituensek együtt 5-6-tagú, telített, nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben alkilcsoporttal helyettesített.
10. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R² és R³ együtt adott esetben helyettesített, a következők közül kiválasztott heterociklusos gyűrűt képeznek: 1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 1,2,3,4-

4 /* '*>

J ·-?

- 47 -tetrahidroizokinolin, 2,3-dihidroindol, piperidin és 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin.
11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol R⁷ és R⁸együtt adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képeznek.
12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűk alkil-, aralkil- vagy helyettesített aralkilcsoporttal helyettesítettek.
13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű jelentése N-benzil-piperidin.
14. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett gyulladásos betegség vagy állapot kötőszövet-gyulladásos betegség vagy állapot.
15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett kötőszövet-gyulladásos betegség vagy állapot ankylosisos spondylitis, a Reiter-szindróma, a psoriasisos arthritis, az osteoarthritis vagy a degeneratív ízületi betegség, a rheumatoid arthritis, a Sjögren-szindróma, a Behcet-szindróma, a visszatérő polichondritis, a szervezeti lupus erythematosus, a lemezes lupus erythematosus, a szervezeti sclerosis, az eosinophil fasciitis, a polimyositis és dermatomyositis, a polymyalgia rheumatica, a vasculitis, a temporális arteritis, a polyarteritis nodosa, a Wegener-granulomatosis, a kevert kötőszövet-betegség és a fiatalkori rheumatoid arthritis.
16. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett gyulladásos betegség vagy állapot gyomor-bélrendszeri gyulladásos betegség vagy állapot.
17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett gyomor-bélrendszeri gyulladásos betegség vagy állapot Crohn-betegség, fekélyes colitis, irritációs bél szindróma (spastikus ,ί ζ· —r ·~«

I Γ*. .· ‘ . 48 - ^Λ· * * *· vastagbél), a máj egy fibrotikus állapota, az orális nyálkahártya gyulladása (stomatitis), és visszatérő aftás stomatitis.
18. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett gyulladásos betegség vagy állapot a központi idegrendszer gyulladásos betegsége vagy állapota.
19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett központi idegrendszeri gyulladásos betegség vagy állapot sclerosis multiplex, az Alzheimer-kór és ischaemiás rohammal összefüggő ischaemia-reperfúziós károsodás.
20. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett gyulladásos betegség vagy állapot tüdőbeli gyulladásos betegség vagy állapot.
21. A 20. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett tüdőbeli gyulladásos betegség vagy állapot asztma, a krónikus elzáródásos tüdőbetegség és a felnőttkori légúti szorításos szindróma.
22. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett gyulladásos betegség vagy állapot bőr gyulladásos betegség vagy állapot.
23. A 22. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett bőr gyulladásos betegség vagy állapot érintési dermatitis, az atopikus dermatitis, a psoriasis, a pityriasis rosea, a lichen planus, és a pityriasis rubra pilaris.
24. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett szénhidrát lebontással összefüggő betegségek diabetes, érszűkület, vascularis retinopathia, retinopathia, nephropathia, nephrotikus szindróma, polineuropathia, mononeuropathia, autonóm neuropathia, láb fekélyek, ízületi problémák vagy megnövekedett fertőzésveszély.
25. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett adipocita differenciálódással vagy funkcióval vagy simaizomsejt

-49 funkcióval összefüggő zavarokkal összefüggő betegség érszűkület vagy elhízás.
26. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett érbetegség az atheromatosus és nem-atheromatosus ateriosclerosis, az ischaemiás szívbetegség, ezen belül a szívinfarktus, a perifériás ateriális elzáródás, a tromboangiitis obliterans (Buerger-kór) és a Raynaud-kór és -jelenség.
27. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett (I) általános képletű vegyület 9-benzil-2-metil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro [5.5] undekán, 9-benzil-2-metil-4-fenil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro [5.5] undekán, (3S,4R)-9-benzil-2,3-dimetil-4-fenil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro[5.5]undekán, (3R,4S)-2,3-dimetil-4-fenil-5-oxa-1,2-diazaspiro [5.5] undekán, (4aR*,8aS*)-4-metil-2_I2-pentametilén-3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2H-1,3,4-benzoxadiazin, (4aR*,8aR*)-2,2,4-trimetil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2H-1,3,4-benzoxadiazin, (4aR*,8aR*)-4-benzil-2-etil-2-metil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2H-1,3,4-benzoxadiazin, 2,2-dimetil-1,2,4a,5-tetrahidro-4H, 10H-1,3,4-oxadiazino [4,5-b] izokinolin és

2,3-dimetil-4-f eni 1-4,5-oxa-1,2-diazaspiro [5.5] undekán, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói.
28. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett (I) általános képletű vegyület (3S,4R)-9-benzil-2,3-dimetil-4-fenil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro [ 5.5] undekán, (3R,4S)-2,3-dimetil-4-fenil-5-oxa-1,2-diazaspiro [5.5] undekán vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója.
29. Eljárás az réztartalmú aminoxidáz (SSAO) gátlására, azzal jellemezve, hogy az említett amino-oxidázt az 1-28. igény

- 50 pontok bármelyike szerinti (I) általános képletű 1,3,4-oxidazin vegyület gátláshoz hatásos mennyiségével in vitro érintkezésbe hozzuk.
30. A (I) általános képletű vegyület vagy annak tautomerje, izomerje vagy gyógyászatilag elfogadható szolvátja, hidrátja vagy sója, ahol a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkenoil- vagy benzoilcsoport, amelyek közül bármelyik adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, metoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve,

R³, R⁴, R⁵ és R⁶, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amelyek közül bármelyik adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, vagy R³, R⁴, R⁵ és R⁶ közül két szubsztituens együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-12-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, vagy

R² és R³ együtt azokkal az atomokkal, amelyhez kapcsolódnak, 5-12-tagú karbociklusos vagy heterociklusos, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített gyűrűt képez, és

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, helyettesített 6-10 szénatomos aril-, heteroarilvagy (6-10 szénatomos ar)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport,

R⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, helyettesített 6-10 szénatomos aril-, heteroaril- vagy 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-csoport;

- 51 vagy R⁷ és R⁸ együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-12-tagű karbociklusos vagy heterociklusos, adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített gyűrűt képez, feltéve, hogy R³ és R⁴ jelentése nem hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amikor R⁷ és/vagy R⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, vagy amikor R⁷ és R⁸ együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, helyettesítetlen 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot képez.
31. A 30. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben R² jelentése alkil-, nitro-, metoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzilcsoport.
32. A 31. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben R² jelentése a para-helyzetben metil-, nitro-, metoxicsoporttal vagy klóratommal helyettesített benzilcsoport.
33. A 30. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-7 szénatomos karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű.
34. A 33. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R⁴és R⁶ együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-7-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képez, és R³ és R⁵ jelentése egyaránt hidrogénatom.
35. A 34. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben az említett 5-7-tagú gyűrű jelentése ciklopentán-, ciklohexán-, 4-metil-ciklohexán- vagy cikloheptán gyűrű.
36. A 30. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R²és R³ együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített heterociklusos gyűrűt képez.
37. A 36. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben az R² és R³ szubsztituensek együtt 5-6-tagú, telített, nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben alkilcsoporttal helyettesített.
38. A 37. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R²és R³ együtt adott esetben helyettesített, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-, 2,3-dihidroindol-, piperidin- és 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-gyúrú közül kiválasztott heterociklusos gyűrűt képez.
39. A 30. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R⁷és R⁸ együtt adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képez.
40. A 39. igénypont szerinti vegyületek, ahol az említett karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűk alkil-, aralkil- vagy helyettesített aralkilcsoporttal helyettesítettek.
41. A 40. igénypont szerinti vegyületek, ahol az említett karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű jelentése N-benzil-piperidin.
42. A 30. igénypont szerinti, alábbi vegyületek: 9-benzil-2-metil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro [5.5] undekán, 9-benzil-2-metil-4-fenil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro [5.5] undekán, (3S,4R)-9-benzil-2,3-dimetil-4-fenil-5-oxa-1,2,9-triazaspiro [5.5]undekán, (3R,4S)-2,3-dimetil-4-fenil-5-oxa-1,2-diazaspiro [5.5] undekán, (4aR*,8aS*)-4-metil-2,2-pentametilén-3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2H-1,3,4-benzoxadiazin, (4aR*,8aR*)-2,2,4-trimetil-3,4,4a,5,6,7,8_l8a-oktahidro-2H-1,3,4-benzoxadiazin, (4aR*,8aR*)-4-benzil-2-etil-2-metil-3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2 H-1,3,4-benzoxadiazin, 2,2-dimetil-1,2,4a,5-tetrahidro-4H,10H-1,3,4-oxadiazino [4,5-b] izokinolin,

-53 vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója.
43. Gyógyászati készítmény, amely a 33-45. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható vivöanyagot vagy hígítószert tartalmaz.
44. A 30-42. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek terápiás alkalmazásra.
45. Eljárás a 30. igénypont szerinti 1,3,4-oxadiazin vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű hidrazin-alkoholt egy (IV) általános képletű ketonnal reagáltatunk, így egy (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazint vagy annak tautomerjét, izomerjét, szolvátját, hidrátját vagy gyógyászatilag elfogadható vagy sóját állítjuk elő, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkenoil- vagy benzoilcsoport, amelyek közül bármelyik adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, metoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve,

R³, R⁴, R⁵ és R⁶ - amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amelyek közül bármelyik adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, vagy R³, R⁴, R⁵ és R⁶ közül két szubsztituens együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, olyan 5-12-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képez, amely gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, vagy

R² és R³ együtt azokkal az atomokkal, amelyhez kapcsolódnak, 5-12-tagú karbociklusos vagy heterociklusos, adott esetben 1- 54 -

-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített gyűrűt képez, és

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, helyettesített 6-10 szénatomos aril-, heteroarilvagy (6-10 szénatomos ar)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport,

R⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, helyettesített 6-10 szénatomos aril-, heteroarii- vagy 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-csoport;

vagy R⁷ és R⁸ együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-12-tagú karbociklusos vagy heterociklusos, adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített gyűrűt képez.
46. Eljárás a 30. igénypont szerinti 1,3,4-oxadiazin vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű hidrazin-alkoholt egy (V) általános képletű acetállal reagáltatjuk, így egy (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazont vagy annak tautomerjét, izomerjét, szolvátját, hidrátját vagy gyógyászatilag elfogadható vagy sóját állítjuk elő, ahol a képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkenoil- vagy benzoilcsoport, amelyek közül bármelyik adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, metoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve,

R³, R⁴, R⁵ és R⁶, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amelyek közül bármelyik adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, vagy R³, R⁴, R⁵ és R⁶ közül két szubsztituens együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-12-tagú karbo

- 55 ciklusos vagy heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, vagy

R² és R³ együtt azokkal az atomokkal, amelyhez kapcsolódnak, 5-12-tagú karbociklusos vagy heterociklusos, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített gyűrűt képez, és

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, helyettesített 6-10 szénatomos aril-, heteroarilvagy (6-10 szénatomos ar)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport,

R⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, helyettesített 6-10 szénatomos aril-, heteroaril- vagy 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-csoport;

vagy R⁷ és R⁸ együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-12-tagú karbociklusos vagy heterociklusos, adott esetben 1-6 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített gyűrűt képez.
47. A 45. vagy 46. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást egy sav vagy egy bázis katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.
48. A 45. vagy 46. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett reagáltatást egy víz adszorbens jelenlétében hajtjuk végre.
49. A 47. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett sav katalizátor sósav, p-toluolszulfonsav, ecetsav, borkösav vagy oxálsav.
50. A 47. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett sav katalizátor savas ioncserélő gyanta, amely nemvizes katalízisre alkalmas.
51. A 47. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett bázis katalizátor trietil-amin.
52. Eljárás a 30. igénypont szerinti 1,3,4-oxadiazin vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű — 5 · * * ® * amino-alkoholt a (VI) általános képletű oxaziridinnel reagáltatjuk, így a (I) általános képletű 1,3,4-oxadiazint vagy annak tautomerjét, izomerjét, szolvátját, hidrátját vagy gyógyászatilag elfogadható vagy sóját állítjuk elő, ahol a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkanoil-, 2-6 szénatomos alkenoil- vagy benzoilcsoport, amelyek közül bármelyik adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, metoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve,

R³, R⁴, R⁵ és R⁶, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amelyek közül bármelyik adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, vagy R³, R⁴, R⁵ és R⁶ közül két szubsztituens együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-12-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt képez, amely gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített, vagy

R² és R³ együtt azokkal az atomokkal, amelyhez kapcsolódnak, 5-12-tagú karbociklusos vagy heterociklusos, adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített gyűrűt képez, és

R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, helyettesített 6-10 szénatomos aril-, heteroarilvagy (6-10 szénatomos ar)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport,

R⁸ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos aril-, helyettesített 6-10 szénatomos aril-, heteroaril- vagy 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy

R⁷ és R⁸ együtt azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5-12-tagú karbociklusos vagy heterociklusos, adott eset- 57 -

ben 1-6 szénatomos alkil- vagy 6-10 szénatomos ar(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített gyűrűt képez.

A meghatalmazott:

Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroída Kft.

dr. Molna^lstván szabadalmi ügyvivőjelölt