HUP0300685A2 - Eljárás COPD-vel kapcsolatos rohamok csökkentésére - Google Patents
Eljárás COPD-vel kapcsolatos rohamok csökkentésére Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0300685A2 HUP0300685A2 HU0300685A HUP0300685A HUP0300685A2 HU P0300685 A2 HUP0300685 A2 HU P0300685A2 HU 0300685 A HU0300685 A HU 0300685A HU P0300685 A HUP0300685 A HU P0300685A HU P0300685 A2 HUP0300685 A2 HU P0300685A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- copd
- treatment
- patients
- attacks
- pde4
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 title description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 abstract description 11
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 33
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 14
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 13
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N dsstox_cid_27248 Chemical compound N([C@@H]1N=C(C=2C=3N(C1=O)CCC=3C=C(C=2)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=NC=C1 KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- HJORMJIFDVBMOB-LBPRGKRZSA-N (-)-rolipram Chemical compound COC1=CC=C([C@H]2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-7-(2-oxopropyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1N(CC(C)=O)C=N2 HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 9-benzylpurin-6-amine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1=CC=CC=C1 MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010013971 Dyspnoea exertional Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000005528 benzodioxoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229950004687 denbufylline Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011987 exercise tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000008518 non respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány COPD (krónikus obstruktív tüdőbetegség) rohamokgyakoriságának és/vagy súlyosságának egy foszfodiészteráz-4 (PDE4)inhibitor beadásával történő csökkentésére vonatkozik. Ó
Description
PÖ3 00685
76.176/DE S. B.G.&K.
Szabadalmi Ügyvivői Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113.
Telefon: 4614000, Fax: 461-1099
ELJÁRÁS COPD-VEL KAPCSOLATOS ROHAMOK CSÖKKENTÉSÉRE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgya eljárás COPD (krónikus obstruktív tüdőbetegség) rohamok gyakoriságának és/vagy súlyosságának egy foszfodiészteráz-4 (PDE4) inhibitor beadásával történő csökkentésére .
A krónikus obstruktív tüdőbetegséget (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) a légzési áramlás csökkenése és a tüdők lassú erőltetett kiürülése jellemzi, amely tünetek több hónap alatt sem változnak jelentős mértékben (1). Az elsősorban a dohányzás által okozott, nagy mortalitású és morbiditású betegség a jelenlegi terápiákkal alig gyógyítható. Az Egyesült Királyságban a COPD a férfiak elhalálozásának hozzávetőleg 6 %-át, illetve a nők elhalálozásának körülbelül 4 %-át okozza, és az elhalálozások okozói közül a harmadik leggyakoribb ez a betegség (2). A „The World Health Organization Global Burden of Disease vizsgálat kimutatta, hogy 1990-ben világszerte a COPD volt a hatodik vezető halálok; a vizsgálat azt valószínűsítette, hogy 2020-ra már a harmadik legfőbb halálok lesz a COPD. A COPD-vel jelentős egészségügyi költségek járnak, legnagyobb részt a drága kezelések, például a hosszú ideig tartó oxigénterápia és kórházi ellátás miatt, ezenkívül a betegség közvetett költségeket is okoz, például a munkaképesség elvesztése következtében. A legutóbbi epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a betegség elterjedtségét alábecsülik. Az amerikai egyesült államokbeli alanyokkal végzett NHANES III (1988-1994) vizsgálatból nyert adatok alapján megállapították, hogy a férfiak 4,6 %-a és a nők 3,7 %-a esetén diagnosztizálták már a COPD, és a férfiak további 24,2 %-ának, illetve a nők további 16,7 %-ának volt nem diagnosztizált légúti elzáródása (4) . A COPD-ben szenvedő betegek esetén gyakran lép fel a betegség akut rohama, ami a morbiditás és a mortalitás egyik legfőbb okozója, emellett jelentős gazdasági hatása is van. A betegnek átlagosan évente egyszer van kétszer van rohama, és a betegség előrehaladtával a rohamok előfordulási gyakorisága csak növekszik [Anthonisen, N. R., Manfreda, J., Warran, C. P. W. et al., Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, Anu. Intern. Med., 106, 196-204 (1987); Fletcher, C. , Peto, R., The natural history of chronic airflow obstruction, BMJ, jL, 1645-1648 (1977)].
A ciklikus nukleotid foszfodiészterázok (PDE-k) egy olyan enzimcsaládot alkotnak, amelynek tagjai a mindenütt előforduló intracelluláris második messenger adenozin-3',5'-monofoszfátot (cAMP) és guanozin-3',5'-monofoszfátot (cGMP) a megfelelő inaktív 5’-monofiszfát metabolittá hidrolizálják. A PDE izozimek legalább hét eltérő osztályának a létezését valószínűsítik, amelyek mindegyike egyedi fizikai és kinetikai jellemzőkkel rendelkezik, és amelyek mindegyike egy eltérő géncsaládnak a terméke. Az említett hét osztályt 1-től 7-ig tartó arab számok alkalmazásával különböztetik meg egymástól.
A találmány szerinti készítmény alkalmazásával megcélzott (target) enzim a PDE4 izozim, magában foglalva az izozim valamennyi eltérő formáját és eloszlásának teljes tartományát az összes sejtben. Az izozim egy kis Km értékű cAMP-szelektív enI .· ·.:· ·„·· ο í
zim (cAMP Km = 1-5 μΜ), amely a cGMP-vel szemben csak csekély aktivitást mutat (Km > 100 μΜ). Az említett izozimosztály tagjainak érdekes jellemzője, hogy két vagy több nem-interkonvertálható vagy egymásba csak lassan átalakítható formában léteznek, amely formák eltérő mértékű hatékonysággal kötik a rolipramot és más PDE4 inhibitorokat. Tehát ugyanaz a géntermék egynél több katalitikusán aktív konformációs állapotban létezhet. Lényeges, hogy az eltérő kötő formák egymáshoz viszonyított részaránya a szöveti sejttípustól függően változhat. Például a gyulladásos sejtek viszonylag nagy részarányban tartalmazhatják azt a formát, amely csak kis affinitással köti a rolipramot, míg az agysejtek és a parietalis sejtek azt a formát tartalmazhatják viszonylag nagy részarányban, amely nagy affinitással köti a rolipramot. A gyulladás kezelésére, illetve a bronchodilatatorokként jelenleg alkalmazott PDE inhibitorok, például az olyan hatóanyagok mint a theophylline és a pentoxyfyllin, minden megkülönböztetés nélkül valamennyi szövetben gátolják a PDE izozimeket. Ezeknek a vegyületeknek súlyos mellékhatásaik vannak, valószínűleg azért, mert szelektivitás nélkül gátolják az összes PDE izozimosztályt valamennyi szövetben. A megcélzott betegség hatékonyan kezelhető az ilyen vegyületekkel, azonban a vegyületek másodlagos hatásokat mutathatnak, amelyek ha elkerülhetők vagy minimalizálhatók lennének, a hatóanyagok jelentősen mértékben növelhetnék bizonyos betegségek ily módon történő kezelésének a terápiás hatékonyságát. Bár az izozim-szelektív PDE inhibitorok elvileg jobbak, mint a nem-szelektív inhibitorok, az eddigiekben tesztelt sze lektív inhibitoroknak is vannak mellékhatásaik, mivel a kérdéses izozim gátlása kiterjed más vagy nem célzott szövetekre is. Például az anitdepresszánsként kifejlesztett szelektív PDE4 inhibitor rolipram klinikai vizsgálatai azt mutatják, hogy a hatóanyag pszichotrop aktivitással rendelkezik, valamint gastrointestinalis effektusokat, például gyomorégést, hányást és émelygést vált ki. Egy másik, a multiinfraktusos dementia kezelését célzó PDE4 inhibitor, nevezetesen a denbufylline mellékhatásaiként is gyomorégést, hányást és émelygést figyeltek meg. Feltételezhető, hogy ezeket a mellékhatásokat a PDE4-nek a központi idegrendszer és a gastrointestinalis rendszer specifikus területein történő gátlása okozza.
Viszont megfigyelték, hogy bizonyos vegyületek, amelyek hatékonyan versengenek a nagy affinitású rolipram kötő formáért (HPDE4), több mellékhatással vagy erősebb mellékhatásokkal rendelkeznek, mint azok, amelyek a kis affinitású rolipram kötő formáért (LPDE4) versengenek hasonlóan hatékonyan. Az eddigi adatok azt jelzik, hogy a vegyületek a PDE4 kis affinitású kötő formájához irányíthatók, valamint hogy ez a forma különbözik attól a kötő formától, amelyhez a rolipram nagy affinitással kötődik. A hatásukat a nagy affinitású rolipram kötő formánál, illetve a kis affinitású rolipram kötő formánál kifejtő inhibitorok esetén eltérő szerkezet/aktivitás összefüggést (structure activity relationship; SÁR) figyeltek meg. Ezenkívül az említett két forma funkcionális szerepe is különbözik. Azok a vegyületek, amelyek a kis affinitású rolipram kötő formával lépnek kölcsönhatásba, gyulladásellenes hatásuk van, míg azok, amelyek a nagy affinitású rolipram kötő formával lépnek kölcsönhatásba, mellékhatásokkal járnak vagy lényegesen erősebb mellékhatásokat okoznak.
Az előbbi megfigyelésekből az a hasznos következtetés vonható le, hogy lehetőség van azoknak a vegyületeknek az azonosítására, amelyek a cAMP katalitikus aktivitást elsődlegesen ott gátolják, ahol az enzim a rolipramot kis affinitással kötő formában van, miáltal mérséklődnek azok a mellékhatások, amelyek a rolipramot nagy affinitással kötő forma gátlásával állnak kapcsolatban. Ily módon a gyulladásellenes hatás és/vagy a hörgőtágító hatás versus mellékhatások vonatkozásában rendkívül jó terápiás index érhető el. Azt találtuk, hogy bizonyos ilyen inhibitorok, nevezetesen amelyek a COPD önmagában történő kezelésekor alkalmazott dózisok beadása esetén nem váltanak ki el nem fogadható mértékben kedvezőtlen hátrányos hatásokat, ugyanilyen vagy kisebb dózisokban beadva csökkentik a COPD rohamainak a gyakoriságát és/vagy súlyosságát a krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegekben.
A találmány első tárgya eljárás a COPD rohamok gyakoriságának és/vagy súlyosságának a csökkentésére COPD-ben szenvedő emlősökben, ahol az eljárás során egy PDE4 inhibitor hatásos mennyiségét adjuk be egy COPD-ben szenvedő betegnek.
A találmány további tárgyát képezi egy PDE4 inhibitor alkalmazása a COPD rohamok gyakoriságának és/vagy súlyosságának a csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
Az ábrák rövid ismertetése
1. ábra: A rohammentes betegek százalékos arányának Kap lan—Meier-féle becslése — ITT [a kezelési szándék szerinti (ún. „intention-to-treat) analízis] az A. klinikai vizsgálatban
2. ábra: A rohammentes betegek százalékos arányának Kaplan—Meier-féle becslése — ITT a B. klinikai vizsgálatban
3. ábra: A rohammentes betegek százalékos arányának Kaplan—Meier-féle becslése — ITT a C. klinikai vizsgálatban
4. ábra: COPD roham relatív kockázata (95 % Cl) az alapvizsgálatokban
Az akut COPD rohamokat a COPD szimptómák olyan rosszabbodásaként definiáljuk, amelyek szükségessé teszik a kezelés megváltoztatását, ezen belül antimikrobás terápia, rövid ideig tartó orális kortikoszteroidok vagy más hörgőtágító (bronchodilatator) terápia alkalmazását igénylik. A rohamokat három kategóriába soroljuk:
1. fokozat: a COPD szokásos gyógyszerelésének növelésével a beteg maga képes a rohamot otthon kezelni;
2. fokozat: a roham a családorvos vagy az elsődleges ellátást végző orvos által előírt további kezelést igényel, illetve az ambuláns betegnek fel kell keresnie a kórházat, ezen belül esetleg intenzív ellátást igényel;
3. fokozat: a roham kezeléséhez a beteget kórházba kell szállítani.
Bizonyos A. és B klinikai vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik naponta kétszer (BID) 15 mg-os azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta formájában Ariflo -t {cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsavat} kaptak, a placebóval kezelt betegekhez képest a rohamok valamennyi kategóriája esetén csökkent az előfordulási gyakoriság, valamint csökkent az orvosi vagy kórházi ellátást igénylő súlyosabb (2. és 3. fokozatú) rohamok száma is.
A naponta kétszer beadott (BID) 15 mg-os azonnali hatóanyag-felszabaditású Ariflo tabletta hatékonyságának az értékeléséhez COPD-ben szenvedő betegekkel klinikai vizsgálatokat végeztünk. A COPD kezelésében alkalmazott, naponta kétszer beadott 15 mg-os Ariflo hatékonyságának és biztonságosságának az igazolásához 6 hónapos időtartamú, placebo-kontrollált, parallel-csoporttal végzett, kettős vak vizsgálatokat hajtottunk végre.
Az egyik klinikai vizsgálatban (A. vizsgálat) az Ariflóval (15 mg-os azonnali hatóanyag-felszabadítású tablettával) végzett kezelés a Kaplan—Meier-féle becslés alapján a placebóhoz viszonyítva 39 %-kal csökkentette a roham kockázatát (P = 0,002), illetve 45 %-kal csökkentette az orvosi vagy kórházi ellátást igénylő rohamok kockázatát (P = 0,001) (1. ábra). Hasonló módon egy Ariflóval 26 héten át végzett kezelés egy második B. vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva 30 %-kal csökkentette a roham kockázatát (P = 0,005), illetve 32 %-kal csökkentette az orvosi vagy kórházi ellátást igénylő (2. és 3. fokozatú) rohamok kockázatát (P = 0,004) (2. ábra). Egy harmadik C. vizsgálatban a 6 hónapon keresztül 15 mg BID Ariflóval végzett kezelés a COPD kezelés hatékonyságának a vonatkozásában bizonytalan eredményeket adott. Az utóbbi vizsgálatban az Ariflónak a rohamokra gyakorolt hatása marginális volt (3. áb ra) .
Az első rohamig eltelt idő Kaplan—Meier-féle becslése alapján meghatározott rohammentes túlélési arányokat az 1. táblázatban összegezzük.
1. táblázat
A rohammentes túlélés összegzése egy 24 hetes vizsgálatban
| Rohammentes túlélési arány* | ||||||
| Kezelési csoport | Összes beteg száma | Rohammentes betegek száma | Becsült rohammentes (%) | Alsó 95 % Cl (%) | Felső 95 % Cl (%) | P-érték |
| A. vizsgálat | ||||||
| Összes roham | ||||||
| Placebo | 216 | 141 | 62, 4 | 55,5 | 69,3 | |
| SB207499 | 431 | 336 | 74,0 | 69,3 | 78,6 | 0,008 |
| 2. és 3. fokozatú rohamok | ||||||
| Placebo | 157 | 69, 7 | 63,1 | 76,3 | ||
| SB207499 | 364 | 81, 7 | 77,5 | 85, 8 | 0,003 |
1. táblázat (folytatás)
| C. vizsgálat | ||||||
| Összes roham | ||||||
| Placebo | 226 | 143 | 56, 0 | 48,8 | 64,2 | |
| SB207499 | 474 | 299 | 58,3 | 53,5 | 63,1 | 0,662 |
| 2. és 3. fokozatú rohamok | ||||||
| Placebo | 164 | 71, 0 | 64,7 | 77,3 | ||
| SB207499 | 354 | 70, 9 | 66, 5 | 75,3 | 0,793 | |
| B. vizsgálat | ||||||
| Összes roham | ||||||
| Placebo | 242 | 135 | 51,1 | 44,4 | 57,8 | |
| SB207499 | 469 | 318 | 63, 9 | 59,1 | 68,6 | 0,004 |
| 2. és 3. fokozatú rohamok | ||||||
| Placebo | 165 | 64, 3 | 57, 9 | 70,8 | ||
| SB207499 | 367 | 75,5 | 71,2 | 79,7 | 0,009 |
Az eredmények a kezelési szándék szerinti (ún. „intention-to-treat) populációra vonatkoznak.
*: A rohammentes túlélési arányt az első rohamig eltelt idő
Kaplan—Meier-féle becslésével állapítottuk meg. A P-érté kek log-rank teszten alapulnak.
I
Az A. és B. klinikai vizsgálatban, ahol az Ariflo (15 mgos azonnali hatóanyag-felszabaditású BID) hatékony volt a COPD kezelésében, a 15 mg-os azonnali hatóanyag-felszabaditású BID Ariflóval kezelt betegek között a rohammentes betegek becsült százalékos aránya szignifikánsan nagyobb volt, mint azoknál a betegeknél, akik placebót kaptak (az előbbi sorrendnek megfelelően P = 0,008 és P = 0,004) (4. ábra).
Az a megfigyelés, hogy a két klinikai vozsgálatban az Ariflo csökkentette a COPD rohamok kockázatát, igen jelentős, mivel a rohamok esetén igen gyenge a hosszú távú klinikai gyógyulás esélye, illetve _a rohamok nagymértékben növelik az egészségügyi költségeket.
Az inhibitorok egyik előnyös csoportjába azok az inhibitorok tartoznak, amelyek legalább körülbelül 0,1 értékű IC50 aránnyal (nagy/kis kötés) rendelkeznek, és amelyek az 5 998 428. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. A találmány szerinti megoldásban alkalmazható PDE4-specifikus inhibitorok egyik előnyös típusába azok a vegyületek tartoznak, amelyek legalább körülbelül 0,1 értékű IC50 aránnyal rendelkeznek; ahol az arány egyik tagja az 1 nM [ H]R-rolipramnak a rolipramot nagy affinitással kötő PDE4 formához történő kötésének az IC50 értéke, míg másik tagja a rolipramot kis affinitással kötő forma PDE4 kataliti3 , „ kus aktivitásának 1 μΜ [ H]-cAMP mint szubsztrattal történő gátlásának az IC5Q értéke.
A találmány szerinti készítményekben alkalmazható egyéb PDE4 inhibitorok egy további csoportját az 5 552 438. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az 5 552 438. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közül különösen jelentős a cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav, valamint a vegyület sói, észterei, prodrogjai és fizikai formái. A vegyületet a leírásban a IUPAC elnevezésével, a regisztrált Ariflo védjegyével, illetve az SB207499 alfanumerikus elnevezésével azonosítjuk. A találmány szerinti megoldás szempontjából fontos további PDE4 inhibitorok — egyebek mellett — a következők: AWD-12-281 (Astra) [Hofgen, N. et al., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chern. (Sept. 6-10, Edinburgh, 1998), Abst. P.98]; az NCS-613 jelzéssel ellátott 9-benzil-adenin-származék (INSERM); D-4418 (Chiroscience és ShceringPlough); a CI-1018 jelzéssel ellátott benzodiazepin PDE4 inhibitor (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); egy, a WO 99/16766. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett benzodioxol-származék (Kyowa Hakko); V-11294A (Napp) {Landells, L. J. et al., Eur. Resp. J. [Annu. Gong. Eur. Resp. Soc. (Sept. 19-23, Geneva, 1998), 1998, 12 (Suppl. 28); Abst P2393}; roflumilast (Byk-Gulden; CAS hivatkozási szám: 162401-32-3) és pthalazinone (Byk-Gulden; WO 99/47505. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés); valamint a T-440 jelzéssel ellátott vegyület (Tanabe Seiyaku) [Fujii, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 284 (1), 162 (1998)]. A találmány szerinti megoldásban alkalmazható vegyületek közül előnyösek azok, amely IC5Q aránya 0,5-nél nagyobb, és különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek 1,0-nél nagyobb IC5Q aránnyal ren delkeznek. Legelőnyösebb a roflumilast és a cisz-4-ciano-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-1-ciklohexánkarbonsav.
A PDE4-gyel kapcsolatos betegségek kezelésére felhasználható más hatóanyagokat is beépíthetünk a készítményekbe. Az egyéb terapeutikumok körébe tartoznak — egyebek mellett — a következő típusok: gyulladásos légúti betegségek kezelésére szolgáló hatóanyagok, például bronchodilatatorok, leukotrién receptor antagonisták és leukotrién bioszintézis inhibitorok; nem légúti gyulladásos betegségek, például gyulladásos bélbetegség (IBD) kezelésére szolgáló hatóanyagok; immunomoduláló hatóanyagok, felismerésfokozók (cognition enhancers); rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, köszvényes arthritis és egyéb arthritises állapotok kezelésére szolgáló hatóanyagok; szepszis, szeptikus sokk, endotoxikus sokk, Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma, kifejlődött respiratoricus dystress szindróma (ARDS), cerebralis malaria, szilikózis, pulmonalis sarcoidosis kezelésére szolgáló hatóanyagok; csontreszorpciós betegségek, reperfusiós sérülés, graft versus host reakció, allograft rejectiók kezelésére szolgáló hatóanyagok; fertőzés következtében fellépő láz és myalgia, például influenza, fertőzést vagy rosszindulatú betegséget követő másodlagos cachexia, humán AIDS utáni másodlagos cachexia, AIDS, ARC (AIDS-szel kapcsolatos komplex) kezelésére szolgáló hatóanyagok; keloidképződés, hegszövetképződés, Crohn-betegség, colitis ulcerosa, pyresis, autoimmun betegségek, például sclerosis multiplex, autoimmun diabetes és szisztémás lupus erythametosis kezelésére szolgáló hatóanya- 13 - ;· ·..··..··..· gok; vírusfertőzések, például cytomegalovirus (CMV), influenzavírus, adenovirus és herpes virus kezelésére szolgáé hatóanyagok; továbbá élesztő- és egyéb gombafertőzések kezelésére szolgáló hatóanyagok.
A légszőszervi betegségek kezelésére szolgáló hatóanyagok típusai közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: leukotrién antagonisták; mukolitikumok; antitussivumok és expectoransok; antibiotikumok; orális vagy inhalált béta-agonisták; PDE4-specifikus inhibitoroktól eltérő foszfodiészteráz inhibitorok; nasalis decongestansok; elasztáz inhibitorok; protein terapeutikumok, például IL4, IL5, IL8 és IL13 monoklonális antitestek, anti-IgE; vagy orális, illetve inhalált kortikoszteroidok. Különösen előnyösek azok a kombinációs terápiák, amelyekben szekunder fertőzések kezelésére egy kortikoszteroid, egy béta-agonista, egy antikolinerg, egy inhalált kromon, egy leukotrién antagonista vagy egy antibiotikum gyógyászatilag hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
Az inhibitornak a kezelési eljárásban hatásos mennyisége dózisonként 100 pg és 100 mg közötti értékű, amely dózist szükség szerint naponta egy-négy alkalommal adunk be. Előnyösen naponta egy vagy két alkalommal dózisonként 1-60 mg hatóanyagot adunk be. Legelőnyösebben naponta egy vagy két alkalommal 10-20 vagy 10-15 mg-os dózist, például naponta kétszer egy 15 mg-os dózist vagy naponta egyszer egy 30 vagy 60 mg-os dózist adunk be. A betegség rohamait és/vagy súlyosságát csökkentő dózis kisebb lehet, mint amekkora dózist magának a COPD-nek a kezelésére használunk.
Az inhibitort szokásos módszerekkel adjuk be. Például orális úton vagy inhalált por, illetve aeroszol formájában adjuk be a hatóanyagot. Lehetőség van arra is, hogy az inhibitorokat topikális tapaszokká, tartós hatású injektálható formákká vagy kúpokká formáljuk, véleményünk szerint azonban az orális készítmények és az inhalálható formák alkalmazása jelenti a legjobb módszert a hatóanyagok beadására.
A találmány céljaira az előnyös készítmény egy olyan, azonnali hatóanyag-felszabadítású vagy szabályozott hatóanyag-felszabadítású orális tabletta, amely körülbelül 1-200 mg Ariflót, még előnyösebben 5-100 mg, legelőnyösebben 5-60 vagy 10-60 mg hatóanyagot tartalmaz. Ugyancsak előnyösek a készítményenként 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 vagy 90 mg hatóanyagból álló dózismennyiségek.
Egyedi példák
A klinikai vizsgálatokat az alábbi általános protokollnak megfelelően végeztük.
A vizsgálat szempontjából azokat a betegeket tekintettük alkalmasnak, akiknél (a nemzetközi kezelési útmutatónak megfelelően) már klinikailag diagnosztizálták a COPD-t, előre valószínűsíthető százalékos FEV! értékük > 30 % és < 70 % volt (poszt-bronchodilatator), és akiknek egy béta2~agonista beadás után < 15 %-os reverzibilitású fixált légúti obstrukciójuk volt. Valamennyi vizsgálati csoportban a COPD-ben szenvedő betegek egy négyhetes placebo perióduson estek át, majd a betegeket 2:1 arányban véletlenszerűen egy naponta két alkalommal 15 mg Ariflóval kezelt és egy placebóval kezelt csoportba ősz tottuk. Ά betegeket egyhetes, kéthetes és négyhetes kezelés után, majd négyhetente vizsgáltuk meg. A vizsgálatok ideje alatt a betegek egyidejűleg salbutamolt (prn) kaphattak és/vagy rövid hatástartamú antikolinerg terápiában részesülhettek.
A kezelés megszakításának hatásait vizsgálandó a B. vizsgálat magában foglalt egy kéthetes, randomizált, kettős vak, kifutási/befejezési (run-out) fázist. A run-out fázishoz a kezdeti 24 hetes időtartamban Ariflót kapott betegeket 1:1 arányban egy 15 mg BID Ariflóval és egy placebóval kezelt csoportba osztottuk. A kezdeti 24 hét alatt placebót kapott betegek esetén a run-out fázisban folytattuk a placebo beadását.
Az első hét kivételével valamennyi vizitnél tüdőfunkciós méréseket végeztünk. A St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) kitöltését az induláskor, a 12. és a 24. héten (illetve a hatóanyag megvonásának az időpontjában) töltöttük ki. Valamennyi vizit esetén rutinvizsgálatokat, életjelvizsgálatokat és laboratóriumi vizsgálatokat végeztünk. Az SB207499-nek a cardiovascularis és a gastrointestinalis szervrendszerre gyakorolt esetleges hátrányos hatásainak az értékeléséhez a vizsgálatok során gyakran vettük fel az EKG-t, és megkülönböztetett figyelemmel vizsgáltuk azokat a betegeket, akiknek a kezeléssel kapcsolatba hozható gastrointestinalis panaszaik voltak. A kettős vak kezelési periódus időtartama alatt a kiválasztásnál, az első dózis beadás előtt és az egyes vizitek alkalmával a dózis beadása előtt 12 csatornás EKG-t végeztünk. Ezenkívül a beadás első és utolsó napján a hatóanyag beadása után 3 órával is 12 csatornás EKG-t végeztünk. A betegek egyik alcsoportjában a bevezető időszakban, valamint és az 1. és a 20. héten 24 órás Holter EKG megfigyelést is végeztünk. A kiválasztáskor, és a kettős vak kezelés kezdetekor és végén meghatároztuk az orthostaticus életjeleket. A kiválasztás és a vizsgálat megkezdése között, valamint a kettős vak kezelés 20. hete és vége (24. hét) között elvégeztük a székletek vérvizsgálatát is.
Valamennyi hatékonysági mérést a kezelési szándék szerinti (ún. „intention-to-treat, ITT) populációra nézve analizáltuk. Az ITT populáció magában foglalta az összes olyan beteget, akik randomizált vizsgálati kezelést kaptak, és akik részt vettek a kettős vak periódus ideje alatt a kezdeti értékelésben és legalább egy terápiás hatékonysági értékelésben. Az úgynevezett protokoll szerinti populáció esetén (per protocol populatio, PP; ebbe a körbe azok a betegek tartoztak, akik nem sértették meg súlyosan a protokoll előírásait) a hatékonysági elemzés a FEV^-re, valamint az SGRQ teljes értékelésére, a hatékonyság ko-primer mérésére, valamint a szekunder paraméterekre, a fizikai terheléses tolerancia tesztre, a fizikai terhelés utáni fulladásra, az összegzett tüneti értékelésre és az erőltetett vitálkapacitásra (forced vital capacity, FVC) terjedt ki.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás COPD rohamok gyakoriságának és/vagy súlyosságának a csökkentésére COPD-ben szenvedő emlősökben, azzal jellemezve, hogy egy PDE4 inhibitor hatásos mennyiségét adjuk be egy COPD-ben szenvedő betegnek.
- 2. Egy PDE4 inhibitornak az alkalmazása COPD rohamok gyakoriságának és/vagy súlyosságának a csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.A meghatalmazott:Derasi KataHn szabadalmi ügyvivő az S.B.G & K/sz/oadal&Tjgyvivői // / 'H-1062 Budapest, Audráss > 113 Telefon: 4*1-1000 Fax- 461-1099
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22127500P | 2000-07-27 | 2000-07-27 | |
| PCT/US2001/023542 WO2002009689A1 (en) | 2000-07-27 | 2001-07-26 | Method for reducing exacerbations associated with copd |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300685A2 true HUP0300685A2 (hu) | 2003-12-29 |
| HUP0300685A3 HUP0300685A3 (en) | 2004-10-28 |
Family
ID=22827112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300685A HUP0300685A3 (en) | 2000-07-27 | 2001-07-26 | Method for reducing exacerbations associated with copd |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1320361A4 (hu) |
| JP (1) | JP2004505039A (hu) |
| KR (1) | KR20030019620A (hu) |
| CN (1) | CN1444476A (hu) |
| AR (1) | AR029984A1 (hu) |
| AU (2) | AU2001279023B2 (hu) |
| BR (1) | BR0112682A (hu) |
| CA (1) | CA2417336A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ2003141A3 (hu) |
| HU (1) | HUP0300685A3 (hu) |
| IL (1) | IL153919A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03000714A (hu) |
| NO (1) | NO20030332D0 (hu) |
| PL (1) | PL365612A1 (hu) |
| WO (1) | WO2002009689A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200300476B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| DE10110772A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren |
| GB0118373D0 (en) * | 2001-07-27 | 2001-09-19 | Glaxo Group Ltd | Novel therapeutic method |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| DE10230769A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren |
| HRP20050399B1 (hr) | 2003-03-10 | 2013-09-30 | Takeda Gmbh | Novi postupci za dobivanje roflumilasta |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| KR102087661B1 (ko) * | 2018-07-27 | 2020-03-11 | 강원대학교산학협력단 | Ｇｅｂｒ―７ｂ 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DZ3019A1 (fr) * | 1999-03-01 | 2005-05-20 | Smithkline Beecham Corp | Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd. |
| SE9902937D0 (sv) * | 1999-08-18 | 1999-08-18 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical compositions |
| AP2002002446A0 (en) * | 1999-10-29 | 2002-03-31 | Smithkline Beecham Corp | Method for administering a phosphodiesterase 4 inhibitor. |
-
2001
- 2001-07-25 AR ARP010103546A patent/AR029984A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 HU HU0300685A patent/HUP0300685A3/hu unknown
- 2001-07-26 EP EP01957262A patent/EP1320361A4/en not_active Withdrawn
- 2001-07-26 JP JP2002515242A patent/JP2004505039A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-26 IL IL15391901A patent/IL153919A0/xx unknown
- 2001-07-26 BR BR0112682-2A patent/BR0112682A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 CN CN01813330A patent/CN1444476A/zh active Pending
- 2001-07-26 CA CA002417336A patent/CA2417336A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 AU AU2001279023A patent/AU2001279023B2/en not_active Ceased
- 2001-07-26 PL PL01365612A patent/PL365612A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 AU AU7902301A patent/AU7902301A/xx active Pending
- 2001-07-26 CZ CZ2003141A patent/CZ2003141A3/cs unknown
- 2001-07-26 MX MXPA03000714A patent/MXPA03000714A/es unknown
- 2001-07-26 WO PCT/US2001/023542 patent/WO2002009689A1/en not_active Ceased
- 2001-07-26 KR KR10-2003-7001144A patent/KR20030019620A/ko not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-01-17 ZA ZA200300476A patent/ZA200300476B/en unknown
- 2003-01-22 NO NO20030332A patent/NO20030332D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0300685A3 (en) | 2004-10-28 |
| CN1444476A (zh) | 2003-09-24 |
| AU2001279023B2 (en) | 2005-11-10 |
| KR20030019620A (ko) | 2003-03-06 |
| BR0112682A (pt) | 2003-06-24 |
| CA2417336A1 (en) | 2002-02-07 |
| NO20030332L (no) | 2003-01-22 |
| WO2002009689A1 (en) | 2002-02-07 |
| CZ2003141A3 (cs) | 2004-07-14 |
| ZA200300476B (en) | 2004-04-23 |
| IL153919A0 (en) | 2003-07-31 |
| EP1320361A1 (en) | 2003-06-25 |
| MXPA03000714A (es) | 2003-06-04 |
| NO20030332D0 (no) | 2003-01-22 |
| EP1320361A4 (en) | 2006-04-05 |
| AR029984A1 (es) | 2003-07-23 |
| JP2004505039A (ja) | 2004-02-19 |
| AU7902301A (en) | 2002-02-13 |
| PL365612A1 (en) | 2005-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Eriksson et al. | Clinical pharmacology of thalidomide | |
| JP2007277267A (ja) | （ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸と、ｐ４５０アイソザイム３ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質を含んでなる薬物の組み合わせ | |
| HUP0300685A2 (hu) | Eljárás COPD-vel kapcsolatos rohamok csökkentésére | |
| JP2024507810A (ja) | 高脂血症又は混合型脂質異常症に罹患しているスタチン不耐性患者における使用のためのオビセトラピブ及びエゼチミブの併用療法 | |
| US20040219137A1 (en) | Method for reducing exacerbations associated with COPD | |
| JP2020521726A (ja) | Ｐｄｅ９阻害剤を含む医薬組成物 | |
| AU772909B2 (en) | Method for administering a phosphodiesterase 4 inhibitor | |
| AU2001279023A1 (en) | Method for reducing exacerbations associated with COPD | |
| JP2003528928A (ja) | β遮断薬およびコレステロール低下薬の新組合せ | |
| HUP0200134A2 (hu) | Szabályozott hatóanyag-felszabadítású készítmény COPD kezelésére és eljárás az előállítására | |
| EP1176960A1 (en) | Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor | |
| HUP0300689A2 (hu) | Eljárás és kompozíciók gyulladásos betegségek kezelésére | |
| Myers et al. | Differential effects of felodipine and nifedipine on 24-h blood pressure and left ventricular mass | |
| JP2004502643A (ja) | 線維症性疾患の治療法および治療用組成物 | |
| CN112203658A (zh) | 包含卓匹非索和塞尼韦洛的组合 | |
| CZ20024181A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující betablokátor | |
| WO2024023441A1 (fr) | Composition pharmaceutique pour le traitement du syndrome de stress post-traumatique | |
| JP5421099B2 (ja) | 肺動脈性肺高血圧症の治療のためのバソペプチダーゼ阻害剤の使用 | |
| Duffy et al. | The antihypertensive efficacy of nifedipine alone and in combination in general practice | |
| RU2536254C1 (ru) | Таблетки-ретард с тримебутином | |
| MXPA06010598A (es) | Composicion farmaceutica de (+) -eritro-mefloquina y su uso. | |
| WO1997027850A1 (fr) | Compositions comprenant l'amiodarone et le betaxolol | |
| Lip | The year in hypertension 2003 | |
| AU3065201A (en) | Use of rofleponide in the treatment of irritable bowel syndrome (ibs) | |
| HK1051325B (en) | New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |