[go: up one dir, main page]

HUP0300596A2 - Amorf toraszemid módosulat, eljárás az előállítására, alkalmazása és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Amorf toraszemid módosulat, eljárás az előállítására, alkalmazása és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0300596A2
HUP0300596A2 HU0300596A HUP0300596A HUP0300596A2 HU P0300596 A2 HUP0300596 A2 HU P0300596A2 HU 0300596 A HU0300596 A HU 0300596A HU P0300596 A HUP0300596 A HU P0300596A HU P0300596 A2 HUP0300596 A2 HU P0300596A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
torasemide
amorphous
modification
torasemide modification
amorphous torasemide
Prior art date
Application number
HU0300596A
Other languages
English (en)
Inventor
Aleksandar Danilovski
Miljenko Dumic
Darko Filic
Bozena Klepic
Marijan Tudja
Original Assignee
Pliva D.D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva D.D. filed Critical Pliva D.D.
Publication of HUP0300596A2 publication Critical patent/HUP0300596A2/hu
Publication of HUP0300596A3 publication Critical patent/HUP0300596A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

A találmány N-(1-metiletilaminokarbonil)-4-(3-metilfenilamino)-3-piridinszulfonamid (toraszemid) egy amorf módosulatára, ennekelőállítási eljárására, toraszemid gyógyászatilag elfogadható sóinakelőállításánál nyersanyagként történő alkalmazására, hatóanyagként azemlített amorf toraszemid módosulatot tartalmazó gyógyászatikészítményekre, valamint a vegyület vizelethajtóként történőalkalmazására vonatkozik. A találmány szerinti amorf toraszemidmódosulatra az alábbi adatok jellemzőek: DSC: exoterm maximum mintegy147 °C-nál (kezdete mintegy 144 °C-nál); porröntgenkép (2 Q): nincsdifirrakciós maximum az amorf természet miatt; IR karakterisztikusabszorpciós sávok: 2900 és 3366 cm-1 között és 1400 és 1703 cm-1között. Ó

Description

t-03 0059 6 ·= i;· i.
AMORF TORASZEMID MÓDOSULATAI 1¾ ELC^lVU^)}
ALkMWM» é: ÖT Thmwwé H/ KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁN) tn kEXiiThbk;ieu. * '
A találmány N-(1-metiletilaminokarbonil)-4- (3-metil4 fenilamino)-3-piridinszulfonamid (a leírásban a továbbiakban a toraszemid generikus nevet használjuk) egy amorf módosulatára, ennek előállítási eljárására, toraszemid gyógyászatilag elfogadható sóinak előállításánál nyersanyagként történő alkalmazására, hatóanyagként az említett amorf toraszemid módosulatot tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint a vegyület vizelethajtóként történő alkalmazására vonatkozik.
A 25 16 025 számú német szabadalmi leírásban ismertetett (71. példa) toraszemid egy új lehetséges vizelethajtó az úgynevezett kacs vizelethajtók osztályában. Szerkezetileg teljesen különbözik az ugyenebbe az osztályba tartozó vizelethaj toktól, így a furoszemidtől, a bumetadintól és az azoszemidtől. A vizelethajtó tulajdonságain kívül magas vérnyomás elleni tulajdonságokkal is rendelkezik.
A Henle-kacs vizelethaj tójaként használható isémiával járó metabolikus vagy ion-rendellenességek által okozott szív- vagy szívszövet-károsodások megelőzésére; trombózis, angina pectoris, asztma, magas vérnyomás, vesevizenyő, tüdővizenyő, primer és szekunder aldoszteronizmus, Bartterféle szindróma, daganatok, zöldhályog, a szem belsejében levő nyomás csökkenése, akut vagy krónikus hörghurut kezelésére; trauma, ischemia, agyrázkódás, áttételek vagy epilepsziás rohamok által okozott agyödéma kezelésére; és allergének által okozott orrfertőzések kezelésére.
97635-5076/KT/LZs
PCT/HRO0/00011
- 2 Egy vegyületnek azt a képességét, hogy egynél több kristályos formában létezhet, polimorfizmusnak, a különböző kristályos formákat pedig polimorf módosulatoknak vagy polimorfoknak nevezzük. A polimorfizmust általában befolyásolja a molekulának az az adottsága, hogy képes konformációjának változtatására, vagy különféle intermolekuláris vagy intramolekuláris kötések, különösen hidrogénkötések létesítésére, melyek a különféle polimorfok kristályrétegeiben az atomok különböző elrendeződésében tükröződnek. Polimorfizmust találunk számos szerves vegyületnél. A gyógyászati hatóanyagok között polimorfizmust találunk a barbiturátok mintegy 70%-ánál, a szülfonamidok mintegy 60%ánál és a szteroidok mintegy 60%-ánál, és az említett osztályok hatóanyagainak mintegy 50%-a nem a legstabilabb formában kerül piacra [T. Laird, Chemical Development and Scale-up in the Fine Chemical Industry, Principles and Pracices, Course Manual, Scientific Update, Wyvern Cottage (1996)].
Egy vegyület különböző polimorf módosulatai a kristályrácsban különböző energiákkal rendelkeznek, ezért szilárd állapotban különböző fizikai tulajdonságokat (például alak, sűrűség, olvadáspont, szín, stabilitás, oldódási sebesség, őrölhetőség, granulálhatóság, tömörödés, stb.) mutatnak, mely tulajdonságok hatóanyagok esetén befolyásolhatják a gyógyászati készítmények előállítási lehetőségeit, stabilitásukat, oldódásukat és bio—elérhetőségüket, és következésképpen hatásukat.
97635-5076/KT/LZs
PCT/HRO0/00011
- 3 A hatóanyagok polimorfizmusa interdiszciplináris szakértőcsoportok vizsgálatainak tárgya [J. Haleblian, w. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); L. Borka, Pharm. Acta Helv., 66, 16 (1991); M. Kuhnert-Brandstátter,
Pharmazie, 51, 443 (1996); H. G. Brittain, J. Pharm. Sci., 86, 405 (1997); W. H. Streng, DDT 2, 415 (1997); K. Yoshii, Chem. Pharm. Bull., 45, 338 (1997), stb.]. A polimorfizmus alapos ismerete egyik előfeltétele a gyógyszerfejlesztési eljárás egészének kritikus megfigyelésének. Tehát egy szilárd halmazállapotú gyógyszerforma előállítása felőli döntésnél, és a dózisméretet, stabilitást, oldódást és feltételezett hatást illetően szükséges minden szilárd állapotú forma létezését megállapítani (a piacon megtalálható néhány számítógépi program, például Polymorph, mint a Cerius2 program modulja, MSI Inc., USA), és meghatározni mindegyiknek a fizikai-kémiai tulajdonságait. Csak ezen meghatározások alapján lehet kiválasztani a megfelelő polimorf módosulatot a gyógyászati készítmények kifejlesztéséhez.
Számos ilyen irányú törekvés közül csak néhányat említünk példaként. Chikaraishi és munkatársai (WO 96/26197 számú nemzetközi közzétételi irat) védték egy polimorf formán kívül a piretanid egy amorf formáját is, valamint eljárást ennek előállítására. J. B. Cha és munkatársai (WO 98/57967 számú nemzetközi közzétételi irat) védett egy amorf formát, eljárást annak előállítására és gyógyászati készítményeket, amelyek az itrakonazol hatóanyagot tartalmazták ebben az amorf formában; E. Occeli és munkatársai (WO 90/00553 számú nemzetközi közzétételi irat) védte a
97635-5076/KT/LZs
PCT/HR00/00011
- 4 rifapentin-hidroklorid és -hidrobromid hatóanyag I és II kristályos polimorfját és amorf alakját. Továbbá az új antidiabetikum troglitazon hat polimorfját: öt kristályos formát és egy amorf formát védték G. Om Reddy és munkatársai (US 5 700 820 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ismert, hogy a toraszemid három kristályos módosulatban létezhet, melynek elemi cella paraméterei különböznek, amit megerősítenek az egykristályaikon végzett röntgen-diffrakció vizsgálatok. A l-es módosulat olvadáspontja 169°C [Acta Cryst. B34, 1304-1310 (1978)] és a III-as módosulat olvadáspontja 165°C [P980532A számú horvát szabadalmi bejelentés (09/187046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés)] és monoklinként kikristályosodik a P 2x/c tércsoportban (prizmák), míg a Il-es módosulat, melynek olvadáspontja 162°C, monoklinként kristályosodik ki a P 2/n tércsoportban (lemezek) [Acta Cryst. B34, 2659-2662 (1978) ] .
A fentieken kívül az 5 914 336 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban védték egy új toraszemid polimorf alkalmazását, azonban annak csak néhány fizikai-kémiai tulajdonságát, így például olvadáspont, képződéshő, oldhatóság, az IR spektrum első sávja került kinyilvánításra, de a por és az egykristály röntgen képe nem.
A toraszemiddel kapcsolatos további kutatásaink során meglepő módón egy amorf toraszemid módosulatot találtunk, amely eddig nem volt ismert.
Az amorf toraszemid módosulat amorf laza por alakú, amely - az ebből őrléssel előállított porhoz hasonlóan
97635-5076/KT/LZs
PCT/HR00/00011
- 5 nem mutat semmiféle diffrakciós maximumot a porröntgenképén, ami az amorf természetet bizonyítja.
Oldatban az amorf módosulat azonos más ismert toraszemid módosulatokkal, ami nyilvánvaló az NMR és UV spektrumokból. Másrészt a szilárd fázisú elemzési eljárások, így például a differenciális pásztázó kalorimetria (DSC) porröntgenkép (XRD) és IR spektroszkópia különbségeket fed fel az imsert toraszemid módosulatokhoz képest.
Az amorf toraszemid módosulat DSC görbéje (1. ábra) egy exoterm maximumot mutat mintegy 147°C-nál (kezdete körülbelül 144°C-nál), ami bomlásból ered (ez nyilvánvaló az IR spektroszkópiai adatok és a vékonyréteg-kromatográfiás adatok alapján is).
Az amorf toraszemid módosulat porröntgenképe különbözik az ismert toraszemid módosulatok porröntgenképétől és nem mutat semmiféle diffrakciós maximumot, ami megerősíti az amorf természetet (2. ábra).
Az amorf módosulat egy mintájának KBr-ben felvett IR spektruma (3. ábra) különbözik az ismert toraszemid módosulatok IR spektrumaitól. Az amorf toraszemid módosulat karakterisztikus abszorpciós sávokat mutat 2900 és 3366 cm'1 között és 1400 és 1703 cm'1 között.
Az 1. ábra az amorf toraszemid módosulat egy jellemző differenciális pásztázó kalorimetriás (DSC) termogramját mutatj a.
A 2. ábra az amorf toraszemid módosulat egy jellemző porröntgenképét mutatja.
97635-5076/KT/LZs
PCT/HR00/00011
- 6 - ·:·
A 3. ábra az amorf toraszemid módosulat KBr-ben felvett jellemző IR-spetkrumát mutatja.
A találmány szerinti amorf toraszemid módosulat előállítható úgy, hogy I, II vagy III módosulatot vagy egy amorf toraszemid módosulatot vagy ezek bármely keverékét feloldjuk vízben bázis hozzáadásával vagy anélkül, és ezt követően a vizet és a bázist eltávolítjuk ebből az oldatból.
Az amorf toraszemid módosulat előállítási eljárásra az alábbi lépéseket tartalmazza:
i) toraszemid I-es polimorfot állítunk elő ismert eljárás szerint, ii) a polimorf I-et feloldjuk vízben bázis hozzáadásával vagy anélkül, 5 és 100°C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 24 óra közötti időtartamon belül, iii) a kapott oldatot szűrjük, iv) a kapott oldatot -20°C és -70°C közötti hőmérsékletre hűtjük,
v) a fagyasztott oldatból a vizet és a bázist eltávolítjuk amorf toraszemid módosulat előállítása céljából, melyet az alábbi adatok jellemeznek:
DSC: exoterm maximum mintegy 147°C-nál (kezdete mintegy 144°C-nál) (1. ábra);
porröntgenkép (2 Θ) : nincs firrakciós maximum az amorf természet miatt (2. ábra);
IR karakterisztikus abszorpciós sávok (cm’1) : 2900 és 3366 cm-1 között és 1400 és 1703 cm’1 között (3. ábra) .
97635-5076/KT/LZs
PCT/HROO/OOOll
- 7 A találmány egy további megvalósítási módja szerint az amorf toraszemid módosulat előállítási eljárása az alábbi lépéseket tartalmazza:
i) toraszemid Il-es polimorfot állítunk elő ismert eljárás szerint, ii) a polimorf Il-t feloldjuk vízben bázis hozzáadásával vagy anélkül, 5 és 100°C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 24 óra közötti időtartamon belül, iii) a kapott oldatot szűrjük, iv) a kapott oldatot -20°C és -70°C közötti hőmérsékletre hűtjük,
v) a fagyasztott oldatból a vizet és a bázist eltávolítjuk amorf toraszemid módosulat előállítása céljából, melyet az előző eljárásnál ismertetett adatok jellemeznek.
A találmány egy további megvalósítási módja szerint az amorf toraszemid módosulat előállítási eljárása az alábbi lépéseket tartalmazza:
i) toraszemid III-as polimorfot állítunk elő ismert eljárás szerint, ii) a polimorf Ill-at feloldjuk vízben bázis hozzáadásával vagy anélkül, 5 és 100°C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 24 óra közötti időtartamon belül, iii) a kapott oldatot szűrjük, iv) a kapott oldatot -20°C és -70°C közötti hőmérsékletre hűtjük,
v) a fagyasztott oldatból a vizet és a bázist eltávolítjuk amorf toraszemid módosulat előállítása céljából, melyet az előző eljárásnál ismertetett adatok jellemeznek.
97635-5076/KT/LZs
PCT/HR00/00011
- 8 A találmány egy további megvalósítási módja szerint az amorf toraszemid módosulat előállítási eljárása az alábbi lépéseket tartalmazza:
i) amorf toraszemid módosulatot állítunk elő a találmány szerinti eljárással, ii) az amorf toraszemid módosulatot feloldjuk vízben bázis hozzáadásával vagy anélkül, 5 és 100°C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 24 óra közötti időtartamon belül, iii) a kapott oldatot szűrjük, iv) a kapott oldatot -20°C és -70°C közötti hőmérsékletre hűtjük,
v) a fagyasztott oldatból a vizet és a bázist eltávolítjuk amorf toraszemid módosulat előállítása céljából, melyet az előző eljárásnál ismertetett adatok jellemeznek.
A találmány egy további megvalósítási módja szerint az amorf toraszemid módosulat előállítási eljárása az alábbi lépéseket tartalmazza:
i) toraszemid I, II és III polimorfokat állítunk elő ismert eljárások szerint és amorf toraszemid módosulatot állítunk elő a találmány szerinti eljárással, ii) toraszemid I, II és III polimorfok vagy az amorf toraszemid módosulat bármely elegyét vízben oldjuk bázis hozzáadásával vagy anélkül, 5 és 100°C közötti hőmérsékleten, és 5 perc és 24 óra közötti időtartamon belül, iii) a kapott oldatot szűrjük, iv) a kapott oldatot -20°C és -70°C közötti hőmérsékletre hűtjük,
97635-5076/KT/LZs
PCT/HR00/00011 • 9 · *’··
v) a fagyasztott oldatból a vizet és a bázist eltávolítjuk amorf toraszemid módosulat előállítása céljából, melyet az előző eljárásnál ismertetett adatok jellemeznek.
A találmány szerinti eljárás értelmében vizes ammóniaoldatot használunk bázisként az említett vizes toraszemidoldatok előállításához.
A találmány szerinti eljárás értelmében liofilizálást alkalmazunk a víz és a bázis eltávolítási módjaként.
Az találtuk, hogy a találmány szerinti eljárás alkalmazásával nem játszódik le a toraszemid bomlása, azaz kémiailag tiszta amorf toraszemid módosulatot kapunk (TLC és HPLC).
Azt találtuk továbbá, hogy az amorf toraszemid módosulat stabil rendes tárolási körülmények között és őrlés és préselés közben, azaz nem alakul át toraszemid I, II vagy III kristályos módosulatává.
A találmány szerinti eljárással előállított amorf toraszemid módosulat átalakítható toraszemid I, II és III módosulatává szokásos eljárásokkal, azaz alkalmazható kiindulási anyagként a toraszemid ismert I, II és III kristályos módosulatainak előállításánál.
A találmány szerint előállított amorf toraszemid módosulat átalakítható toraszemid gyógyászatilag elfogadható sóivá, szokásos eljárások alkalmazásával.
Az amorf toraszemid módosulat oldódási profilja (USP 24) vízben az ismert kristályos toraszemid módosulatok ugyanebben a közegben mutatott oldódási profiljához képest lassabb kioldódást mutatott. Az amorf toraszemid módosulat
97635-5076/KT/LZs
PCT/HROO/00011
- 10 J .·,· ···· tehát önmagában alkalmas rövid távú vagy nyújtott hatású gyógyászati készítmények előállítására.
A toraszemid találmány szerinti eljárással előállított amorf módosulatát megfelelő toraszemid formaként használhatjuk vizelethajtóként, valamint olyan szerként, mely alkalmas isémiával járó metabolikus vagy ion-rendellenességek által okozott szív- vagy szívszövet-károsodások megelőzésére; trombózis, angina pectoris, asztma, magas vérnyomás, vesevizenyő, tüdővizenyő, primer és szekunder aldoszteronizmus, Bartter-féle szindróma, daganatok, zöldhályog, a szem belsejében levő nyomás csökkenése, akut vagy krónikus hörghurut kezelésére; trauma, isémia, agyrázkódás, áttételek vagy epilepsziás rohamok által okozott agyödéma kezelésére; és allergének által okozott orrfertőzések kezelésére.
A találmány továbbá hatóanyagként az amorf toraszemid hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyászati készítményekre, így tablettákra, kapszulákra és injekciókra vonatkozik, akár segédanyagok nélkül, akár egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal, így cukorral, keményítővel, keményítő származékokkal, celullózzal, cellulóz-származékokkal, tapadásgátló anyagokkal és kötődés elleni anyagokkal és adott esetben folyékonyságot szabályozó anyagokkal együtt.
A talámányt az alábbi példákkal szemléltetjük, de semmiképpen sem korlátozzuk.
1. példa
3,00 g, az Acta Cryst. B34 1304-1310 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással előállított I kristá97635-5076/KT/LZs
PCT/HR0O/O0011
- 11 lyos módosulatú toraszemidet szuszpendáltunk 60 ml demineralizált vízben 25°C-on, hozzáadtunk 30 csepp vizes ammóniaoldatot és a kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 24 órán át kevertük, majd szűrtük. Ezután az oldatot mintegy ~70°C hőmérsékleten fagyasztottuk, majd a vizet és az ammóniát liofilizálással eltávolítottuk.
A liofilizációs edényből történő eltávolítás után 2,87 g amorf toraszemid módosulatot kaptunk; olvadáspont (az olvadáspont meghatározásához használt készülék: Büchi 535): lágyulás kezdődik mintegy 80°C-nál és bomlás mintegy 148°C-on.
A minta 3. ábrán bemutatott jellemző IR spektrumát KBr-ben vettük fel Nicolet-Magna 760 típusú IR spektrométerrel .
A 2. ábrán bemutatott jellemző porröntgenképet PHILIPS PW3710 típusú berendezésben vettük fel réz röntgensugarakkal [λ (CuKaJ =1,54046 A és λ (CuKa2) =1,54439 A] .
A minta 1. ábrán bemutatott jellemző DSC görbéjét Perkin-Elmer DSC7 típusú berendezésben vettük fel 5°C/perc fűtési sebességgel.
2. példa
0,08 g, az Acta Cryst. B34 1304-1310 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint előállított I kristályos módosulatú toraszemidet keverés közben feloldottunk 50 ml demineralizált vízben mintegy 80°C hőmérsékleten 3 órán belül, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük és szűrtük. Ezután az oldatot mintegy -50°C-on fagyasztottuk és a vizet liofilizálással eltávolítottuk.
97635-5076/KT/LZs
PCT/HR00/00011
- 12 - ·: .· .· ·:
··· · · ·· ·· ·
A liofilizációs edényből történő eltávolítás után 0,05 g amorf toraszemid módosulatot kaptunk; olvadáspont (az olvadáspont meghatározásához használt készülék: Büchi 535): lágyulás kezdődik mintegy 80°C—nál és bomlás mintegy 148°C-on.
Az így kapott minta IR spketeruma megfelelt az 1. példában kapott új amorf módosulat IR spektrumának.
3. példa
1,00 g, az Acta Cryst. B34 1304-1310 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással előállított II kristályos módosulatú toraszemidet szuszpendáltunk 50 ml demineralizált vízben 10°C-on, hozzáadtunk 10 csepp vizes ammóniaoldatot és a kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 12 órán át kevertük, majd szűrtük. Ezután az oldatot mintegy -60°C hőmérsékleten fagyasztottuk, és a vizet és az ammóniát liofilizálással eltávolitottuk.
A liofilizációs edényből történő eltávolítás után 0,98 g amorf toraszemid módosulatot kaptunk; olvadáspont (az olvadáspont meghatározásához használt készülék: Büchi 535): lágyulás kezdődik mintegy 80°C—nál és bomlás mintegy 148°C-on.
Az így kapott minta IR spketeruma megfelelt az 1. példában kapott új amorf módosulat IR spektrumának.
4. példa
1,00 g, a P980532A számú horvát szabadalmi bejelentésben (09/187046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben) ismertetett eljárással előállított III kristályos módosulatú toraszemidet szuszpendáltunk 50 ml
97635-5076/KT/LZs
PCT/HR00/00011
- 13 demineralizált vízben 20°C-on, hozzáadtunk 10 csepp vizes ammóniaoldatot és a kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 5 órán át kevertük, majd szűrtük. Ezután az oldatot mintegy -60°c hőmérsékleten fagyasztottuk, és a vizet és az ammóniát liofilizálással eltávolítottuk.
A liofilizációs edényből történő eltávolítás után 0,98 g amorf toraszemid módosulatot kaptunk; olvadáspont (az olvadáspont meghatározásához használt készülék: Büchi 535): lágyulás kezdődik mintegy 80°C-nál és bomlás mintegy 148°C-on.
Az így kapott minta IR spketeruma megfelelt az 1. példában kapott új amorf módosulat IR spektrumának.
5. példa
0,08 g, az Acta Cryst B34 1304-1310 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint előállított I és II kristályos toraszemid módosulat keveréket keverés közben feloldottuk 60 ml demineralizált vízben mintegy 90°C hőmérsékleten 10 órán belül, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük és szűrtük. Ezután az oldatot mintegy -40°C-on fagyasztottuk és a vizet liofilizálással eltávolítottuk.
A liofilizációs edényből történő eltávolítás után 0,06 g amorf toraszemid módosulatot kaptunk; olvadáspont (az olvadáspont meghatározásához használt készülék: Büchi 535): lágyulás kezdődik mintegy 80°C-nál és bomlás mintegy 148°C-on.
Az így kapott minta IR spketeruma megfelelt az 1. példában kapott új amorf módosulat IR spektrumának.
97635-5076/KT/LZs
PCT/HR00/00011
6. példa
Az Acta Cryst B34 1304-1310 (1978) szakirodalmi helyen, illetve a P980532A számú horvát szabadalmi bejelentés (09/187046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés) szerint előállított II és III kristályos módosulatú toraszemid keverékből 0,8 g-ot feloldottunk keverés közben 60 ml demineralizált vízben mintegy 100°C hőmérsékleten 5 órán belül, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük és szűrtük. Ezután az oldatot mintegy -50°C-on fagyasztottuk és a vizet liofilizálással eltávolítóttűk.
A liofilizációs edényből történő eltávolítás után 0,07 g amorf toraszemid módosulatot kaptunk; olvadáspont (az olvadáspont meghatározásához használt készülék: Büchi 535): lágyulás kezdődik mintegy 80°C-nál és bomlás mintegy 148°C-on.
Az így kapott minta IR spketeruma megfelelt az 1. példában kapott új amorf módosulat IR spektrumának.
7. példa
Az Acta Cryst B34 1304-1310 (1978) szakirodalmi helyen, illetve a P980532A számú horvát szabadalmi bejelentés (09/187046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés) szerint előállított I és III kristályos módosulatú toraszemid keverékből 1,00 g-ot szuszpendáltunk keverés közben 50 ml demineralizált vízben és 10 csepp vizes ammóniaoldatot adtunk hozzá, majd az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 18 órán át kevertük, majd szűrtük. Ezután az oldatot mintegy -60 C—on fagyasztottuk és a vizet és az ammóniát liofilizálással eltávolítottuk.
97635-5076/KT/LZs
PCT/HR00/00011
- 15 A liofilizációs edényből történő eltávolítás után 0,98 g amorf toraszemid módosulatot kaptunk; olvadáspont (az olvadáspont meghatározásához használt készülék: Büchi 535): lágyulás kezdődik mintegy 80°C-nál és bomlás mintegy 148°C-on.
Az így kapott minta IR spketeruma megfelelt az 1. példában kapott új amorf módosulat IR spektrumának.
8. példa
3, 0 g, a találmány szerinti 1. példa alapján előállított amorf toraszemid módosulatot szuszpendáltunk 60 ml demineralizált vízben 25°C-on, hozzáadtunk 30 csepp vizes ammóniaoldatot és a kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át kevertük, majd szűrtük. Ezután az oldatot mintegy -30°C hőmérsékleten fagyasztottuk, és a vizet és az ammóniát liofilizálással eltávolítottuk.
A liofilizációs edényből történő eltávolítás után 2,94 g amorf toraszemid módosulatot kaptunk; olvadáspont (az olvadáspont meghatározásához használt készülék: Büchi 535): lágyulás kezdődik mintegy 80°C-nál és bomlás mintegy 148°C-on.
Az így kapott minta IR spketeruma megfelelt az 1. példában kapott új amorf módosulat IR spektrumának.
9. példa
Az Acta Cryst B34 1304-1310 (1978) szakirodalmi helyen, illetve a P980532A számú horvát szabadalmi bejelentésben (09/187046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben) ismertetett módon előállított I, II és III kristályos módosulatú toraszemid és a találmány sze
97635-5076/KT/LZs
PCT/HR00/00011
- 16 rinti 1. példa alapján előállított amorf toraszemid módosulat keverékből 1,20 g-ot szuszpendáltunk 60 ml demineralizált vízben 25°C-on, hozzáadtunk 10 csepp vizes ammóniaoldatot és a kapott oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át kevertük, majd szűrtük. Ezután az oldatot mintegy -30°C hőmérsékleten fagyasztottuk, és a vizet és az ammóniát liofilizálással eltávolítottuk.
A liofilizációs edényből történő eltávolítás után 1,18 g amorf toraszemid módosulatot kaptunk; olvadáspont (az olvadáspont meghatározásához használt készülék: Büchi 535): lágyulás kezdődik mintegy 80°C-nál és bomlás mintegy 148 °C-on.
Az így kapott minta IR spketeruma megfelelt az 1. példában kapott új amorf módosulat IR spektrumának.
10. példa
A találmány szerinti 1. példa alapján előállíott amorf toraszemid módosulatot alávetettük a hatóanyag kioldódási vizsgálatának vízben, 37°C hőmérsékleten (USP 24) és az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
97635-5076/KT/LZs
PCT/HROO/OOOll

Claims (10)

  1. -
    1. táblázat
    Az amorf toraszemid módosulat kioldódása vízben (USP 24) (37°C, 50 fordulat/perc, 1000 ml)
    Idő (perc) Kioldódott toraszemid (%)
    0 0
    15 6, 8
    30 10, 2
    45 13, 0
    60 15, 9
    90 20,4
    120 24,9 |
    Szabadalmi igénypontok
    1. Amorf toraszemid módosulat, melyre az alábbi adatok jellemzőek:
    DSC: exoterm maximum mintegy 147°C-nál (kezdete mintegy 144 °C-nál);
    porröntgenkép (2 Θ): nincs difirrakciós maximum az amorf természet miatt;
    IR karakterisztikus abszorpciós sávok: 2900 és 3366 cm’1 között és 1400 és 1703 cm'1 között.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti amorf toraszemid módosulat, azzal jellemezve, hogy kémiailag tiszta.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti amorf toraszemid módosulat előállítására, azzal jellemezve, hogy toraszemid
    97635-5076/KT/LZs
    PCT/HR00/00011
    - 18 módosulatokat oldunk fel vízben bázis hozzáadásával vagy anélkül 5°C és 100°C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 24 óra közötti időtartamon belül, és az oldatokat -20°C és -70°C közötti hőmérsékletre hűtjük és a vizet eltávolítjuk.
  4. 4. A3, igénypont szerinti eljárás amorf toraszemid módosulat előállítására, azzal jellemezve, hogy toraszemid módosulatokként I, II vagy III kristályos toraszemid módosulatokat vagy amorf toraszemid módosulatot vagy I, II és III' kristályos toraszemid módosulatok és az amorf toraszemid módosulat bármilyen keverékét használjuk.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás amorf toraszemid módosulat előállítására, azzal jellemezve, hogy bázisként vizes ammóniaoldatot használunk.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás amorf toraszemid módosulat előállítására, azzal jellemezve, hogy a víz és a bázis eltávolítására liofilizálást alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti amorf toraszemid módosulat, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható toraszemid sók előállítására nyersanyagként alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti amorf toraszemid módosulat, azzal jellemezve, hogy mint toraszemid forma, vizelethajtóként, valamint olyan szerként alkalmazzuk, mely alkalmas isémiával járó metabolikus vagy ion-rendellenességek által okozott szív- vagy szívszövet-károsodások megelőzésére; trombózis, angina pectoris, asztma, magas vérnyomás, vesevizenyő, tüdővizenyő, primer és szekunder aldoszteronizmus, Bartter-féle szindróma, daganat, zöldhályog, a szem belsejében levő nyomás csökkenése, akut vagy krónikus hörghurut
    97635-5076/KT/LZs
    PCT/HROO/00011
    - 19 kezelésére; trauma, ischémia, agyrázkódás, áttételek vagy epilepsziás rohamok által okozott agyödéma kezelésére; és allergének által okozott orrfertőzések kezelésére.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti amorf toraszemid módosulatot tartalmaz gyógyászatilag elfogadható segédanyagok nélkül, vagy erre a célra egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal, így például cukorral, keményítővel, keményítő származékokkal, celullózzal, cellulóz-származékokkal, tapadásgátló anyagokkal és kötődés elleni anyagokkal és adott esetben folyékonyságot szabályozó anyagokkal együtt.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az egy tabletta, kapszula vagy injekció .
    PLIVA helyett a meghatalmazott:
    DANUBIA
    Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
    Kmethy Boglárka szabadalmi ügyvivőjelölt
    97635-5076/KT/LZs
    PCT/HRO0/0O011
HU0300596A 2000-03-20 2000-05-02 Amorphous torasemide modification, process for its preparation its use and pharmaceutical compositions containing it HUP0300596A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20000162A HRP20000162B1 (en) 2000-03-20 2000-03-20 Amorphous torasemide modification
PCT/HR2000/000011 WO2001070694A1 (en) 2000-03-20 2000-05-02 Amorphous torasemide modification

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0300596A2 true HUP0300596A2 (hu) 2003-07-28
HUP0300596A3 HUP0300596A3 (en) 2005-08-29

Family

ID=10947070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0300596A HUP0300596A3 (en) 2000-03-20 2000-05-02 Amorphous torasemide modification, process for its preparation its use and pharmaceutical compositions containing it

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6767917B1 (hu)
EP (1) EP1272470B1 (hu)
JP (1) JP2003528083A (hu)
KR (1) KR20020093847A (hu)
CN (1) CN1211368C (hu)
AR (1) AR023788A1 (hu)
AT (1) ATE256662T1 (hu)
AU (1) AU2000241348A1 (hu)
BG (1) BG107208A (hu)
BR (1) BR0017175A (hu)
CA (1) CA2401908A1 (hu)
CZ (1) CZ20023436A3 (hu)
DE (1) DE60007360T2 (hu)
EA (1) EA004950B1 (hu)
EE (1) EE200200534A (hu)
ES (1) ES2213006T3 (hu)
GE (1) GEP20043300B (hu)
HR (1) HRP20000162B1 (hu)
HU (1) HUP0300596A3 (hu)
IL (1) IL151801A0 (hu)
IS (1) IS6551A (hu)
MX (1) MXPA02009210A (hu)
NO (1) NO20024464L (hu)
PL (1) PL357154A1 (hu)
PT (1) PT1272470E (hu)
SK (1) SK15092002A3 (hu)
WO (1) WO2001070694A1 (hu)
YU (1) YU70502A (hu)
ZA (1) ZA200208309B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL354262A1 (en) * 1999-08-11 2003-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd.Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Torsemide polymorphs
IN192178B (hu) 2001-08-03 2004-03-06 Ranbaxy Lab
CA2536975A1 (en) 2003-08-28 2005-03-17 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use
US7396829B2 (en) 2005-02-24 2008-07-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
CN100421662C (zh) * 2005-11-08 2008-10-01 周卓和 托拉塞米分散片及其制备方法和应用
CN104370805B (zh) * 2013-08-13 2016-09-07 天津汉瑞药业有限公司 托拉塞米化合物
CN105949115A (zh) * 2016-05-26 2016-09-21 南京正科医药股份有限公司 一种新晶型托拉塞米
CN115417810B (zh) * 2022-09-22 2023-10-10 南京正科医药股份有限公司 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1477664A (en) 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
DE3529529A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid
GB8816620D0 (en) 1988-07-13 1988-08-17 Lepetit Spa Rifapentine hydrohalides
EP0812320B1 (en) 1995-02-22 2000-07-12 Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use
IN182496B (hu) 1996-02-20 1999-04-17 Reddy Research Foundation
HRP980532B1 (en) 1998-10-02 2005-06-30 Pliva Novel crystalline torasemide modification
US5914336A (en) * 1998-06-02 1999-06-22 Boehringer Mannheim Gmbh Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto
PL354262A1 (en) 1999-08-11 2003-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd.Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Torsemide polymorphs

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001070694A1 (en) 2001-09-27
HRP20000162B1 (en) 2004-06-30
EA200201003A1 (ru) 2003-02-27
AU2000241348A1 (en) 2001-10-03
KR20020093847A (ko) 2002-12-16
WO2001070694A8 (en) 2002-03-21
MXPA02009210A (es) 2004-09-06
BR0017175A (pt) 2002-12-10
DE60007360T2 (de) 2004-10-07
IL151801A0 (en) 2003-04-10
BG107208A (bg) 2003-07-31
HRP20000162A2 (en) 2001-12-31
EP1272470B1 (en) 2003-12-17
CA2401908A1 (en) 2001-09-27
NO20024464L (no) 2002-09-20
CN1452613A (zh) 2003-10-29
ZA200208309B (en) 2003-10-15
CZ20023436A3 (cs) 2003-03-12
CN1211368C (zh) 2005-07-20
HUP0300596A3 (en) 2005-08-29
PL357154A1 (en) 2004-07-12
GEP20043300B (en) 2004-02-10
US6767917B1 (en) 2004-07-27
EE200200534A (et) 2004-04-15
YU70502A (sh) 2006-01-16
AR023788A1 (es) 2002-09-04
ES2213006T3 (es) 2004-08-16
SK15092002A3 (sk) 2003-05-02
IS6551A (is) 2002-09-17
EP1272470A1 (en) 2003-01-08
ATE256662T1 (de) 2004-01-15
NO20024464D0 (no) 2002-09-18
EA004950B1 (ru) 2004-10-28
JP2003528083A (ja) 2003-09-24
PT1272470E (pt) 2004-05-31
DE60007360D1 (de) 2004-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1755596T3 (en) Process for the preparation of atazanavirbisulfat and novel forms
US20070238759A1 (en) Novel Polymorph V of Torasemide
WO2011113367A1 (zh) 一种氘代的ω-二苯基脲的合成及生产的方法和工艺
US6399637B1 (en) Crystal modification of torasemide
HUP0300596A2 (hu) Amorf toraszemid módosulat, eljárás az előállítására, alkalmazása és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények
TWI445697B (zh) 塔適那偉（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）硫酸氫鹽之製法及其新穎的形式
HK1058203A (en) Amorphous torasemide modification

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees