HUP0300578A2 - Alkilezett imidazopiridinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents
Alkilezett imidazopiridinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0300578A2 HUP0300578A2 HU0300578A HUP0300578A HUP0300578A2 HU P0300578 A2 HUP0300578 A2 HU P0300578A2 HU 0300578 A HU0300578 A HU 0300578A HU P0300578 A HUP0300578 A HU P0300578A HU P0300578 A2 HUP0300578 A2 HU P0300578A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- alkoxy
- atom
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 121
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 112
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 78
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- -1 trifluoromethyl- Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 90
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 19
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- AGGKIUHIZDLLQA-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)methanol Chemical compound C=1C(CO)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 AGGKIUHIZDLLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCWWVMBAINFWOV-SZVBFZGTSA-N (7r,8r,9r)-2,3,7-trimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@](C)(O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 RCWWVMBAINFWOV-SZVBFZGTSA-N 0.000 description 2
- IYVLJJWENFDKKI-LMMKCTJWSA-N (7r,8s,9r)-2,3,8-trimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](O)[C@]2(O)C)C)C)=CC=CC=C1 IYVLJJWENFDKKI-LMMKCTJWSA-N 0.000 description 2
- HZARBZKYLFMYGP-RHSMWYFYSA-N (8r,9r)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 HZARBZKYLFMYGP-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 2
- LEIIWODOEBDUMK-APWZRJJASA-N (8s,9r)-8-hydroxy-2,3,8-trimethyl-9-phenyl-9,10-dihydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@]2(O)C)C)C)=CC=CC=C1 LEIIWODOEBDUMK-APWZRJJASA-N 0.000 description 2
- 125000004814 1,1-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:1])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004816 2,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:2])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- YTVAVHFVWDJYTF-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC(Br)=CN2C(C)=C(C)N=C21 YTVAVHFVWDJYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVQJKRFLJGJENU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C(Br)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 CVQJKRFLJGJENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKVIQODYSREJQH-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC(C)=C[Mg+] Chemical compound [Br-].CC(C)=C[Mg+] BKVIQODYSREJQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- XFZLCTUONFKKGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)OCC)C=C1OCC1=CC=CC=C1 XFZLCTUONFKKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical class C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- AFPZHFDKTVWWQX-URVUXULASA-N (7s,8s,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3,8-trimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(C)=C(C)N4C=CC=3[C@@H]([C@@]2(C)O)OCCOC)=CC=CC=C1 AFPZHFDKTVWWQX-URVUXULASA-N 0.000 description 1
- DEYSNLOBJLTCQE-HBFSDRIKSA-N (7s,8s,9r)-7-methoxy-2,3,8-trimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(C)=C(C)N4C=CC=3[C@@H]([C@@]2(C)O)OC)=CC=CC=C1 DEYSNLOBJLTCQE-HBFSDRIKSA-N 0.000 description 1
- XVZZFDAPTMFMCX-CUYJMHBOSA-N (7s,8s,9r)-8-benzyl-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@H](O)[C@@]2(CC=2C=CC=CC=2)O)C)C)=CC=CC=C1 XVZZFDAPTMFMCX-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- ZTMJZKMLDXOTNZ-AEFFLSMTSA-N (8s,9r)-2,3-dimethyl-7-methylidene-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=C)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 ZTMJZKMLDXOTNZ-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 1
- REFFAOXFNWGTCG-RDGATRHJSA-N (8s,9r)-8-benzyl-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@@]2(CC=2C=CC=CC=2)O)C)C)=CC=CC=C1 REFFAOXFNWGTCG-RDGATRHJSA-N 0.000 description 1
- HZARBZKYLFMYGP-PBHICJAKSA-N (8s,9r)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 HZARBZKYLFMYGP-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMTADULPJIAIEO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound O=C1CCCN2C(C)=C(C)N=C21 DMTADULPJIAIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BSOMHGMEAAOHHY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=NC(C)=CN21 BSOMHGMEAAOHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQHMQYTXQHBND-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-oxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1CCCN2C(C=O)=C(C)N=C21 PUQHMQYTXQHBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAWOZJVIXLAJEV-UHFFFAOYSA-N 2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C1=CC=C(N)C2=NC(C)=CN21 IAWOZJVIXLAJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WJMJWMSWJSACSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1Br WJMJWMSWJSACSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutan-2-one Chemical compound CC(Br)C(C)=O BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AYOLELPCNDVZKZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CC(O)C1=CC=CC=C1 AYOLELPCNDVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCRDWRXUCGFAT-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound O=C1CC(CO)CN2C(C)=C(C)N=C21 FOCRDWRXUCGFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPKOXXLZIRVKF-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1C(COC)CC(=O)C2=NC(C)=C(C)N21 CNPKOXXLZIRVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLAUHUXHDMHSQX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1C(Cl)CC(=O)C2=NC(C)=CN21 DLAUHUXHDMHSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEJLSFXVRDXFAX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-oxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1CC(Cl)CN2C(C=O)=C(C)N=C21 ZEJLSFXVRDXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAMIIPMEMHXOHA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=C(Cl)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MAMIIPMEMHXOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQWQPBTQQWCAC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C(Cl)=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 XQQWQPBTQQWCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical class C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061172 Gastrointestinal injury Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006226 butoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- KXTWAYJAWXMGGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-hydroxy-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC(O)C2=NC(C)=C(C)N21 KXTWAYJAWXMGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik[mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4szénatomos alkoxi-l-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(1-4 szénatomosalkil)-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom, 2-4 szénatomosalkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport; R3 jelentésehidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, karboxil-, -CO-(1-4szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomosalkoxi-(1-4 szénatomos alkil)-, fluor-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4szénatomos alkil)- vagy -CO-NR3aR3b csoport; R4a és R4b közül az egyikhidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenil-vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy R4' csoportot képvisel; vagy R4aés R4b együtt oxigénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilidén-csoportotképez; R4' jelentése fiziológiai körülmények között hidroxilcsoportkialakítására alkalmas csoport; R5a és R5b közül az egyikhidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenil-vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot és a másik hidrogénatomot,hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy R5'csoportot képvisel; vagy R5a és R5b együtt oxigénatomot vagy 1-7szénatomos alkilidéncsoportot képez; R5' jelentése fiziológiaikörülmények között hidroxilcsoport kialakítására alkalmas csoport;vagy R4a és R4b közül az egyik egyrészről és R5a és R5b közül az egyikmásrészről minden esetben hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7szénatomos alkenil-, fenil vagy fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoportotképvisel és a többi helyettesítő minden esetben együtt 1-4 szénatomosalkilén-dioxi-csoportot képez; R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom,1-4 szénatomos a1kil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonit-amino- vagy trifluor-metil-csoport; R7 jelentésehidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomosalkoxicsoport; és X jelentése -O- (oxigénatom) vagy -NH- ; a gyomor-és bélrendszer betegségeinek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.A találmány kiterjed a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekreis. Ó
Description
A találmány műszaki területe
Találmányunk a gyógyszeriparban gyógyszerek előállítására felhasználható hatóanyagok előállítására vonatkozik.
A találmány ismert műszaki háttere
A 4 468 400 sz. USA szabadalmi leírásban az imidazopiridin szerkezethez kondenzálva különböző gyűrűrendszereket targalmazó triciklikus imidazo[l,2-a]piridin-származékok kerültek ismertetésre, amelyek gyomorfekély kezelésére alkalmazhatók. A WO 95/27714 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban bizonyos helyettesített triciklikus imidazo[l,2-a]piridin-származékok kerültek ismertetésre, amelyek a közrebocsátási irat szerint a gyomorsavkiválasztást reverzibilisen gátolják és a gyomor-bél rendszer gyulladásos betegségeinek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A WO 98/42707 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin-származékok kerültek ismertetésre, amelyek a gyomor-bél rendszer betegségeinek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A WO 98/54188 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett kondenzált dihidropirán-származékok a közrebocsátási irat szerint gyomorfekély rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.
A találmány leírása
Találmányunk (1) általános képletű vegyül etekre és sóikra vonatkozik [mely képletben
RÍ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, karboxil-, -CO-(l-4 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-, fluor-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy -CO-NR3aR3b csoport;
R4a és R4b közül az egyik hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos .··. :···:......:
« ··· ··· · ·····«· · · · · alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy R4' csoportot képvisel; vagy
R4a és R4b együtt oxigénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilidén-csoportot képez;
R4’ jelentése fiziológiai körülmények között hidroxil-csoport kialakítására alkalmas csoport;
R5a és R5b közül az egyik hidrogénatomot, 1 -7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot és a másik hidrogénatomot, hidroxil-, 1 -4 szenatomos alkoxi-, 1 -4 szenatomos alkoxi-( 1 -4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy R5' csoportot képvisel; vagy R5a és R5b együtt oxigénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilidén-csoportot képez;
R5’ jelentése fiziológiai körülmények között hidroxilcsoport kialakítására alkalmas csoport; vagy
R4a és R4b közül az egyik egyrészről és R5a és R5b közül az egyik másrészről minden esetben hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenilvagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel és a többi helyettesítő minden esetben együtt 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képez;
mimellett R4a, R4b, R5a és R5b közül legalább az egyik kötelezően 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel; vagy R4a és R4b vagy R5a és R5b együtt kötelezően 1-7 szénatomos alkilidén-csoportot képez;
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy trifluor-metil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport; és
X jelentése -O- (oxigénatom) vagy -NH-;
ahol
R3a jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport és
R3b jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy «· j*** *··· · · * J • ··· ··· · ··««··· ··· ·
R3a és R3b a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-csoportot képez].
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő.
Az 1-4 szénatomos alkil-csoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportok értendők, pl. butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etil- vagy metil-csoport.
Az 1-4 szénatomos alkoxi-csoport kifejezés oxigénatomot és a fentiekben meghatározott egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó csoportokra vonatkozik, pl. butoxi-, izobutoxi-, szekunder butoxi-, tercier butoxi-, propoxi-, izopropoxi-csoport, előnyösen etoxi- vagy metoxi-csoport.
Az 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport kifejezésen a fentiekben meghatározott, fentemlített 1-4 szénatomos alkoxi-csoportokkal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoportok értendők, pl. metoxi-metil-, metoxi-etil- vagy butoxi-etil-csoport.
A hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport kifejezés a fentiekben meghatározott, hidroxil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoportokra vonatkozik, pl. hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil- vagy 3-hidroxi-propil-csoport.
A halogénatom kifejezésen bróm-, klór- és fluoratom értendő.
A 2-4 szénatomos alkenil-csoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 2-4 szénatomot tartalmazó alkenil-csoportokra vonatkozik, pl. 2-butenil-, 3-butenil-, 1-propenil-, 2-propenil- (allil) vagy vinil-csoport.
A 2-4 szénatomos alkinil-csoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 2-4 szénatomot tartalmazó alkinil-csoportok értendők, pl. 2-butinil-, 3-butinil-csoport, előnyösen 2-propinil- (propargil)-csoport.
A fluor-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport kifejezésen fluor-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal helyettesített, a fentiekben meghatározott 1-4 szénatomos alkil-csoportok értendők. A fluor-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportok fluorral teljesen vagy részlegesen helyettesített, a fentiekben említett 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok. A fluorral részlegesen vagy teljesen helyettesített 1-4 szénatomos alkoxi-csoport pl.
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propoxi-, 2-(trifluor-metil)-2-propoxi-, 1,1,1 -trifluor-2-propoxi-, perfluor-tercier butoxi-, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-l-butoxi-, 4,4,4-trifluor-l-butoxi-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi-, perfluor-etoxi-, 1,2,2-trifluor-etoxi-csoport, előnyösen 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, trifluor-metoxi-csoport, különösen előnyösen difluor-metoxi-csoport lehet.
Az 1-7 szénatomos alkil-csoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-7 szénatomotot tartalmazó alkil-csoportok értendők, pl. heptil-, izoheptil- (5-metil-hexil-csoport), hexil-, izohexil- (4-metil-pentil-csoport), neohexil- (3,3-dimetil-butil-csoport), pentil-, izopentil- (3-metil-butil-csoport), neopentil- (2,2-dimetil-propil-csoport), butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etil- vagy metil-csoport.
A 2-7 szénatomos alkenil-csoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 2-7 szénatomot tartalmazó alkenil-csoportokra vonatkozik, pl. 2-butenil-, 3-butenil-, 1-propenil-, 2-propenil- (allil-csoport) vagy vinil-csoport. Előnyösek a már fentemlített 2-4 szénatomos alkenil-csoportok.
A fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport kifejezés fenil-csoporttal helyettesített, a korábbiakban említett 1-4 szénatomos alkil-csoportokra vonatkozik. A fenetil-csoportok közül különösen a benzil-csoport előnyös.
Az 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport kifejezésen 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített, a fentiekben részletezett 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok értendő, pl. 2-metoxi-etoxi-csoport (CH3-O-CH2-CH2-O-) vagy 2-etoxi-etoxi-csoport (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-).
.*·. !···:......
« · · » ··· * ··«···· · · · ·
Az 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport kifejezésen karbonil-csoportot és a korábbiakban részletezett 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó csoportok értendők, pl. acetil-csoport.
Az 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport” kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó 1-4 szénatomos alkil-karbonjl-csoportokra vonatkozik, pl. acetoxi-csoport (CH3CO-O-).
Az 1-7 szénatomos alkilidén-csoport kifejezésen a fentiekben meghatározott, azonban kettőskötésen keresztül kapcsolódó 1-7 szénatomos alkil-csoportók értendők, pl. izopropilidén-csoport [(CH3)2-C=] és előnyösen metilén-csoport (H2C=).
A fiziológiai körülmények között hidroxil-csoporttá alakítható csoport kifejezésen -OR' csoportok értendők, ahol R'jelentése az emberi vagy állati testben hidrolitikusan -OH csoport és R’OH általános képletű nem-toxikus vegyület képződése közben hidrolitikusan eltávolítható csoportok értendők. Az R' csoport tehát hidroxil-védőcsoportnak vagy valamely előgyógyszer (prodrug) csoportnak tekinthető. Az ilyan hidroxil-védőcsoportok vagy prodrug csoportok pl. az alábbi szabadalmi leírásokból vagy közrebocsátás! iratokból ismertek: DE 4308095, WO 95/14016, EP 694547, WO 95/11884, WO 94/05282 és US 5 432 183. így pl. R jelentése valamely -C(O)R, -C(O)NRaRb, P(O)ORaORb vagy -S(O)2OR képletű csoport, ahol R, Ra és Rb jelentése bármely megfelelő szerves csoport, vagy adott esetben hidrogénatom. Találmányunk egyik kiviteli alakja szerint R4' és R5' közös R hidroxil-védőcsoportot képez, amely pl. a -CRaRb-, -CRa(ORb)-, -C(ORa)(ORb)- vagy -P(O)OR- szerkezetnek felel meg.
Az 1-4 szénatomos alkilén-csoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilén-csoportokra vonatkozik (pl. metilén-csoport (-CH2-), etilén-csoport (-CH2-CH2-), trimetilén-csoport (-CH2-CH2-CH2-), tetrametilén-csoport (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1,2-dimetil-etilén-csoport (-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-dimetiletilén-csoport [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-dimetil-etilén-csoport [-CH2-C(CH3)2-], izopropilidén-csoport [-C (CH3)2-], vagy 1-metil-etilén-csoport [-CH(CH3)-CH2-].
Az 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoport előnyösen metilén-dioxi-csoport (O-CH2-O-), etilén-dioxi-csoport (-O-CH2-CH2-O-) vagy izopropilidén-dioxi-csoport [-O-C (CH3)2-O-] lehet.
Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport kifejezésen karbonil-csoporton keresztül kapcsolódó, a fentiekben meghatározott 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok értendők, pl. metoxi-karbonil-csoport [CH3O-C(O)-] vagy etoxi-karbonil-csoport [CHjCH^O-QO)-].
Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport kifejezésen a fentiekben meghatározott 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített amino-csoportok értendők, pl. etoxi-karbonil-amino- vagy metoxi-karbonil-amino-csoport.
Az 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport kifejezés karbonil-csoporton keresztül kapcsolódó, a fentiekben meghatározott 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportokra vonatkozik, pl. 2-metoxi-etoxi-karbonil-csoport (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) vagy 2-etoxi-etoxi-karbonil-csoport (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-).
Az 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport kifejezésen a fentiekben meghatározott 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített amino-csoportok értendők, pl. 2-metoxi-etoxi-karbonil-amino- vagy 2-etoxi-etoxi-karbonil-amino-csoport.
A jelen szabadalmi leírásban szereplő R' csoport jelentése pl. valamely alábbi csoport lehet:
-C(O)-NR8R9
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
-P(O) (OH)2,
-S(O)2-NR8R9,
-C(O>R8,
-C(O)-C6H3R10Rll, ·· ι**· ·*·* **’· * * «·· ··· · ·····«· ··· ·
-C(0)-0R8,
-C(0)-alk-C(0)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
-C(0)-C(0)-0R8 vagy
-CH2-OR8, ahol alk jelentése 1-7 szénatomos alkilén-csoport;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-csoport vagy halogénatommal, karboxil-, hidroxil-, szulfo- (-SO3H), szulfamoil- (-SO2NH2), karbamoil (-CONH2), 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;
RIO jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy trifluor-metil-csoport és
Rll jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport.
Az 1-7 szénatomos alkilén-csoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-7 szénatomos alkilén-csoportok értendők (pl. metilén-csoport (-CH2-), etilén-csoport (-CH2-CH2-), trimetilén-csoport (-CH2CH2CH2-), tetrametilén-csoport (-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-dimetil-etilén-csoport [-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-dimetil-etilén-csoport [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-dimetil-etilén-csoport [-CH2-C(CH3)2-], izopropilidén-csoport [-C(CH3)2-], 1-metil-etilén-csoport [-CH(CH3)-CH2-], pentametilén-csoport (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexametilén-csoport (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) vagy heptametilén-csoport (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
Az 1-10 szénatomos alkil-csoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú vagy gyűrűs 1-10 szénatomot tartalmazó alkil-csoportok értendők, pl. mentil-, neomentil-, izomentil-, neoizomentil-, oktil-, izooktil- (6-metil-heptil), heptil-, izoheptil- (5-metil-hexil), hexil-, izohexil- (4-metil-pentil), neohexil- (3,3-dimetil-butil), pentil-, izopentil- (3-metil-butil), neopentil- (2,2-dimetil-propil), butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etil- vagy metil-csoport.
R'jelentése különösen előnyösen pl. valamely alábbi csoport: -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, ,-C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3, -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-mentil-, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(0)-C(0)-0 C2H5 és -CH2OCH(CH3)2; vagy - ha R4' és R5' közös hidroxil-védőcsoportot képez - -C(CH3)2, -P(O)(OH)- és -CH[C(CH3)3]-.
Az (1) általános képletű vegyületek sói - a helyettesítésektől függően - előnyösen savaddíciós sók lehetnek. E célra a gyógyászatban felhasználható gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók állíthatók elő. A sók vízoldhatók és vízben oldhatatlanok lehetnek. A sóképzéshez pl. sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, salétromsav, kénsav, ecetsav, citromsav, D-glükonsav, benzoesav, 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesav, vaj sav, szulfoszalicilsav, maleinsav, laurinsav, almasav, fümársav, borostyánkősav, oxálsav, borkősav, embonsav, sztearinsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy 3-hidroxi-2-naftoesav alkalmazhatók. A sóképzéshez a savat ekvimoláris vagy attól eltérő arányban alkalmazhatjuk, attól függően, hogy egybázisú vagy több-bázisú savat használunk-e, illetve milyen sót kívánunk előállítani.
Az eljárásnál kezdetben keletkező gyógyászatilag alkalmatlan sókat - pl. a találmány szerinti vegyületek ipari mértekben történő előállításánál keletkező sókat - kívánt esetben az irodalomból ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket és sóikat az irodalomból ismert módszerekkel izolálhatjuk és ezek esetenként kristályos formában képződnek, vagy változó mennyiségű oldószert tartalmazhatnak. Találmányunk az (1) általános képletű vegyületek valamennyi szolvátj ára, különösen hidrátjára, valamint az (1) általános képletű vegyületek sóinak valamennyi szolvátjára és különösen hidrátjára is kiterjed.
Az (1) általános képletű vegyületek legalább két királis központot tartalmaznak. Találmányunk az (1) általános képletű vegyületek bármely sztereoizomerjeinek tetszés szerinti arányú keverékére kiterjed, beleértve a tiszta enantiomereket is. Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik a tiszta enantiomerek.
Találmányunk egyik kiviteli alakját (a. kiviteli alak) képezik az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek.
Találmányunk másik kiviteli alakját (b. kiviteli alak) képezik az R3 helyén halogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek.
Találmányunk további kiviteli alakját képezik (c. kiviteli alak) az R3 helyén karboxil-, -CO-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy -CO-NR3aR3b csoportot képező (1) általános képletű vegyületek.
Találmányunk további kiviteli alakját (d. kiviteli alak) képezik az R3 helyén hidroxil-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy fluor-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek.
Találmányunk további előnyös kiviteli alakját (e. kiviteli alak) képezik azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R4a vagy R4b nem azonos az R4' csoporttal és egyidejűleg R5a vagy R5b nem azonos az R5' csoporttal.
RÍ jelentése előnyösen pl. metil-csoport.
R2 jelentése előnyösen pl. hidroxi-metil-csoport vagy különösen előnyösen metil-csoport.
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom, halogénatom, karboxil-, -CO-(l-4 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-, fluor-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy -CO-NR3aR3b csoport.
Találmányunk különösen előnyös kiviteli alakját képezik azok az (1) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
RÍ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, karboxil-, -CO-(l-4 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-, fluor-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy -CO-NR3aR3b csoport;
R4a és R4b közül az egyik hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy -OR' csoportot képvisel; vagy
R4a és R4b együtt -O-atomot (oxigénatom) vagy 1-4 szénatomos alkilidén-csoportot képez;
R5a és R5b közül az egyik hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot és a másik hidrogénatomot, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy -OR' csoportot képez; vagy
R5a és R5b együtt -O-atomot (oxigénatom) vagy 1-4 szénatomos alkilidén-csoportot képez; vagy
R4a és R4b közül az egyik egyrészről és R5a és R5b közül az egyik másrészről minden esetben hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenilvagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel és a többi helyettesítő minden esetben együtt 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képez;
mimellett R4a, R4b, R5a és R5b közül legalább az egyik kötelezően 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel; vagy R4a és R4b vagy R5a és R5b együtt kötelezően 1-4 szénatomos alkilidén-csoportot képez;
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy trifluor-metil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport; és
X jelentése -O-atom (oxigén) vagy -NH-;
ahol
R3a jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport és
R3b jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-( 1-4 szénatomos alkil)vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy
R3a és R3b a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-csoportot képez; és
R’ jelentése
-C(O)-NR8R9
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
- P(O) (OH)2,
-S(O)2-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10Rll,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-R8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
-C(O)-C(O)-R8,
- C(O)-C(O)-OR8 vagy
- CH2-OR8; ahol alk jelentése 1-7 szénatomos alkilén-csoport;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-csoport vagy halogénatommal, karboxil-, hidroxil-, szulfo- (-SO3H), szulfamoil- (-SO2NH2), karbamoil(-CONH2), 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;
RIO jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy trifluor-metil-csoport és
Rll jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport.
Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik az (1 *) általános képletű vegyületek és sóik [mely képletben
RÍ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, hidroxi-metil-, difluor-metoxi-metil- vagy -CO-NR3aR3b csoport;
R4a és R4b közül az egyik hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy -OR' csoportot képvisel; vagy
R4a és R4b együtt -O-atomot (oxigén) vagy metilén-csoportot képez;
R5a és R5b közül az egyik hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy -OR' csoportot képvisel; vagy
R5a és R5b együtt -O-atomot (oxigén) vagy metilén-csoportot képez; vagy R4a és R4b közül az egyik egyrészről és R5a és R5b közül az egyik másrészről minden esetben hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenilvagy benzil-csoportot képvisel és a többi szubsztituens minden esetben együtt metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;
mimellett R4a, R4b, R5a és R5b közül legalább az egyik kötelezően 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot képvisel; vagy R4a és R4b vagy R5a és R5b együtt kötelezően metilén-csoportot képez;
R6 jelentése hidrogénatom;
R7 jelentése hidrogénatom; és
X jelentése -O-atom (oxigén) vagy -NH-;
ahol
R3a jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l,-4 szénatomos alkil)-csoport és
R3b jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; és
R' jelentése
-C(O)-NR8R9
-C(O)-alk-NR8R9,
-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,
- P(O) (OH)2,
-S(O)2-NR8R9,
-C(O)-R8,
-C(O)-C6H3R10Rll,
-C(O)-OR8,
-C(O)-alk-C(O)-OR8,
- C(O)-C(O)-OR8 vagy
- CH2-OR8; ahol alk jelentése 1-7 szénatomos alkilén-csoport;
R8 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-csoport karboxil-csoporttal vagy szulfo-csoporttal (-SO3H) helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport;
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;
RIO jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy trifluor-metil-csoport és
Rll jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport.
Különösen előnyösek pl. azok az (1*) általános képletű vegyületek, amelyekben R' jelentése -C(O)-N(CH3)2, -C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5, -C(O)-CH2CH2NH2, -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2, -C(O)-CH2N(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5, -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C6H5, -C(O)-C6H4-4-NO2, -C(O)-C6H4-3-NO2, -C(O)-C6H4-4-OCH3j -C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-mentil-, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 vagy -CH2OCH(CH3)2.
Az (1*) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok és sóik, amelyekben
RÍ jelentése metil-csoport;
R2 jelentése metil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, hidroxi-metil-, difluor-metoxi-metil- vagy -CO-NR3aR3b csoport;
R4a és R4b közül az egyik hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot képvisel; vagy
R4a és R4b együtt -O-atomot vagy metilén-csoportot képez;
R5a és R5b közül az egyik hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot és a másik hidroxil-csoportot képvisel; vagy
R4a és R4b közül az egyik egyrészről és R5a és R5b közül az egyik másrészről minden esetben hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoportot képvisel és a többi szubsztituens minden esetben együtt metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;
mimellett R4a, R4b, R5a és R5b közül legalább az egyik kötelezően 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot képvisel; vagy R4a és R4b együtt kötelezően metilén-csoportot képez;
R6 jelentése hidrogénatom;
R7 jelentése hidrogénatom; és
X jelentése -O-atom vagy -NH- csoport;
R3a jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, 2-hidroxi-etil- vagy 2-metoxi-etil-csoport és
R3b jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport.
Az (1*) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok és sóik, amelyekben
RÍ jelentése metil-csoport;
R2 jelentése metil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, hidroxi-metil-, difluor-metoxi-metil- vagy -CO-NR3aR3b csoport;
R4a és R4b közül az egyik hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot képvisel; vagy
R4a és R4b együtt -O-atomot vagy metilén-csoportot képez;
R5a jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil-, benzil- vagy hidroxil-csoport;
R5b jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, azzal a feltétellel, hogy
R5a és R5b nem lehet egyidejűleg hidroxilcsoport; vagy
R4a és R4b közül az egyik egyrészről és R5a és R5b közül az egyik másrészről minden esetben hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoportot képvisel és a többi helyettesítő együtt minden esetben metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;
mimellett R4a, R4b, R5a és R5b közül legalább az egyik kötelezően 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot képvisel; vagy R4a és R4b kötelezően együtt metilén-csoportot képez;
R6 jelentése hidrogénatom;
R7 jelentése hidrogénatom; és
X jelentése -O-atom vagy -NH- csoport;
R3a jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, 2-hidroxi-etil- vagy 2-metoxi-etil-csoport és
R3b jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport.
A példákban az (1 *) általános képletű vegyületek 8- és 9-helyzetének abszolút konfigurációját R betűvel jelöljük, ha R5a jelentése hidroxil-csoport. Az (1*) általános képletű vegyületekben a 8S,9R konfigurációt abban az esetben jelöljük, ha R5b jelentése hidroxil-csoport.
A találmány szerinti (1*) általános képletű vegyületek a) kiviteli alakja esetében R3 jelentése előnyösen hidrogénatom.
A találmány szerinti (1*) általános képletű vegyületek b) kiviteli alakja esetében R3 jelentése előnyösen klór- vagy fluoratom.
A találmány szerinti (1*) általános képletű vegyületek c) kiviteli alakja esetében R3 jelentése előnyösen -CO-NR3aR3b csoport.
A találmány szerinti (1*) általános képletű vegyületek d) kiviteli alakja esetében R3 jelentése előnyösen hidroxi-metil- vagy difluor-metoxi-metil-csoport.
A találmány szerinti (1*) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben RÍ jelentése metil-csoport, R2 jelentése metil-csoport, R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése hidrogénatom, és R3, R4a, R4b, R5a, R5b és X jelentése az 1. táblázatban megadott. A táblázatban Ph jelentése fenil-csoport.
1. Táblázat
| R3 | R4a | R4b | R5a _______ | R5b | X |
| H | ch3 | OH | OH _____ | H | 0 |
| H | Ph | OH | OH | _H____________ | 0 |
| H | PhCH2_______ | OH | OH | _H____________ | 0 |
| H | CH2=CH______ | OH | OH | H | o |
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X__ |
| Η | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | 0__ |
| Η | ch3 | OH | H | OH | 0__ |
| Η | Ph | OH | H___ | OH | 0__ |
| Η | PhCH2________ | OH | H _____ | OH | 0__ |
| H | ch2=ch | ri OH | H | OH | 0__ |
| Η | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | 0__ |
| Η | H | OH | ch3 | OH | o__ |
| u | H | OH | Ph | OH | 0__ |
| ΙΊ — Η | H | OH | PhCH2__ | OH | o__ |
| U | H | OH | ch2=ch | OH | p_ |
| )4 | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | p_ |
| Η | OH | H | ch3__ | OH | p_ |
| μ | OH | H | Ph | OH | p_ |
| U | OH | H | PhCH2______ | OH | p_ |
| Η | OH | H | CH?=CH | OH | p_ |
| μ | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | p_ |
| μ | CH3O | H | ch3 | OH | o__ |
| Η | ch3o | H | Ph | OH | o__ |
| μ | ch3o | H | PhCH2 | OH | p_ |
| LJ | ch3o | H | ch2=ch | OH | 0__ |
| ΓΊ_______________ μ | ch3o | H | (CH3)2C=CH— | OH | o |
| Π________ μ | CH3OCH2CH2O | H | ch3 | OH | o__ |
| LJ | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | p_ |
| ΓΊ______ UI | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | p_ |
| η ___ 1 1 | CH3OCH2CH2O | H | ch2=ch____ | OH | 0__ |
| π_____ II | ch3och2ch2o | H | ίθΗ3)2ϋ=ΟΗ | OH | p_ |
| ΓΊ______________________________ | ch3 | OH | OH__ | H | p_ |
| Γ___________— c | Ph | OH | OH__ | H | _0_ |
| Γ____________-— C | PhCH2 | OH | OH | H | o |
| Γ_________ | ch2=ch | OH | OH ______ | __H__________ | o |
| F _______ _______ | (CH3) 2C=CH | OH | OH | H | 0 |
| Γ_________—__ | ch3 | OH | H | OH______ | 0 |
| F____________ F __________ F___ | Ph PhCH2 | OH OH | .. . . .................... | OH______ OH | o o |
| R3 | R4a | R4b | R5a__ | R5b | X__ |
| F | ch2=ch______ | OH | H | OH | 0__ |
| F | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | 0__ |
| F | H | OH | CH3__ | OH | 0 |
| F | H | OH | Ph | OH | 0__ |
| F | H | OH | PhCH2 | OH | 0_ |
| F | H | OH | CH2=CH | OH | 0__ |
| F | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | 0__ |
| F | OH | H | ch3 | OH | 0__ |
| F | OH | H | Ph | OH__ | 0__ |
| F | OH | 4 | PhCH, | OH | o_ |
| F | OH | H | ch2=ch | OH | 0__ |
| F | OH | H | (CH3bC=CH | OH | p_ |
| F | ch3o | 4 | CH3 | OH | p_ |
| F | ch3o | H | Ph _____ | OH | p_ |
| F | ch3o | H | PhCH2 | OH_______ | p_ |
| F | ch3o | 4 | ch2=ch | OH | p_ |
| F | ch3o | H | (ΟΗ3)2Ο=ΟΗ | OH | p_ |
| F | ch,och2ch2o | H | ch3 | OH | o_ |
| F | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | o_ |
| F | οη3οοη2οη2ο | H | PhCH2 | OH | p_ |
| F | ch3och2ch2o | H | ch?=ch | OH | o |
| F | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | 0__ |
| /ΓΜ,ΟΟΗΌΗΔΝΗΟΟ | ch3 | OH | OH | H | p_ |
| ícH^OCHoCHűNHCO | Ph | OH | OH | JH____________ | p_ |
| ίΓ.Μ,ΟΟΗοΟΗ,ΙΝΗΟΟ | PhCH2_______ | OH | OH____ | H | p_ |
| (CH3OCH2CH2)NHCO fCt-LnCHoCHANHCO | ch2=ch______ (CH3)2C=CH | OH_______ OH | OH OH | _H___________ _H________ | p_ p_ |
| rri-kOCHC^lNHCO | ch3 | OH | H | OH | p_ |
| r r M, C HH-> 1N H C 0 | Ph | OH | H | OH | 0 |
| /ru nci-LCH-hNHCO | PhCH2 | OH | H | OH_______ | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | CH2=CH_____ | OH_______ | H | OH______ | _0_ |
| /ΓΊ-ΐ Η-ΛΝΗΩΟ | (CH3)2C=CH | OH | H __ | OH | _p_ |
| /ci-i nCHoCHANHCO | H | OH | CH3_ | OH_______ | _p_ |
| ( V ΓΊ 3\J<^ ΓΊ «* 2 /1N1 iC.H?OCH2CH2)NHCO | H _________ | OH | Ph | OH | 0 |
| R3 | R4a | R4b | R5a___ | R5b | X__ |
| (CH^OCHzCHílNHCO | H | OH | PhCH2 | OH | p_ |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | H | OH | CH2=CH | OH | 0_ |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | 0__ |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | ch3 | OH | p_ |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | fr. H | Ph _____ | OH | 0__ |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | PhCH2 | OH | 0 |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | ch2=ch | OH | 0_ |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | (CH3bC=CH | OH | p_ |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | CH3O | 4 | CH3__ | OH | 0__ |
| ÍCH1OCH2CH2)NHCO | ch3q_______ | 4 | Ph | OH | 0__ |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | PhCH2 | OH | 0__ |
| (CHiOCH2CH2)NHCO | ch3o | H | CH2=CH__ | OH | p_ |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o_______ | H | (CH3)2C=CH | OH | p_ |
| (CH30CH2CH2)NHC0 | CH3OCH2CH2O | H | ch3___ | OH | p_ |
| ch3och2ch2o | H | Ph___ | OH | p_ | |
| (CH2OCH2CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | PhCH2______ | OH | o__ |
| íCH.OCH2CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | ch2=ch | OH | 0__ |
| ÍCH.OCH.CHMNHCO | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | _p__ |
| ch3__________ | OH | OH | H | 0__ | |
| hoch? | Ph | OH | OH | H | 0__ |
| HOCH·, | PhCH2 | OH | OH__ | H | 0 |
| HOCHí> | ch2=ch_____ | OH | OH | H | o_ |
| HOCHo | (CH3)2C=CH | OH | OH___ | H | p_ |
| ch3 | OH | H | OH | p_ | |
| HOCHo | Ph | OH | H _______ | OH | 0__ |
| ι-ιπγή-, | PhCH2 | OH | _H__ | OH | p_ |
| Ij ____________ | ch2=ch | OH | H__ | OH | 0__ |
| FiUk^n 2__ | (CHabC^H | OH__ | H | OH | 0 |
| nU'^n2 hoch. | Η | OH | ch3 | OH | 0 |
| Η | OH | Ph | OH______ | 0 | |
| nUvn;_____ uncM-. | Η | OH | PhCH2 | OH | 0 |
| Γία/\_/Γ>2 — unn-L | Η | OH | ch2=ch | OH | 0 |
| nUv->rl2_________ | Η | OH | (CH3)2C~CH | OH______ | 0 |
| riOCn? ___________ HOCH? | OH | H | ch3_______ | OH | 0 |
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X__ |
| hoch2 | OH | H | Ph | OH | O_ |
| hoch2 | OH | H | PhCH2 | OH | 0__ |
| hoch2 | OH | H | ch2=ch | OH | 0__ |
| HOCH2 | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | 0_ |
| HOCH2 | CH3O | b H | ch3 | OH | 0_ |
| HOCH2 | CH3O | H | Ph | OH | 0__ |
| HOCH2 | CH3O | H | PhCH2 | OH | 0__ |
| HOCH2 | CH3O | H | ch2=ch | OH | 0__ |
| hoch2 | CH3O | H | (CH3)2C=CH | OH | 0__ |
| HOCH2 | CH3OCH2CH2O | H | ch3 | OH | 0__ |
| HOCH2 | CH3OCH2CH2O | H | Ph | OH | 0__ |
| HOCH2 | CH3OCH2CH2O | H | PhCH2 ........ | OH | 0__ |
| HOCH2___________ | CH3OCH2CH2O | H | ch2=ch | OH | 0_ |
| HOCH2___________ | CH3OCH2CH2O | H | (CH3)2C=CH | OH | 0_ |
| CHF2OCH2 | ch3 | OH | OH | H | 0__ |
| CHF2OCH2________ | Ph | OH | OH | H | 0_ |
| chf,och2 | PhCH2 | OH | OH | H | 0_ |
| CHF2OCH2 | ch2=ch | OH | OH__ | H | 0_ |
| CHF2OCH2________ | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | 0_ |
| CHF2OCH2 | ch3 | OH | H | OH | 0_ |
| chf?och2 | Ph | OH | H__ | OH | 0_ |
| CHF2OCH2 | PhCH2 | OH | H | OH | 0__ |
| CHF2OCH2 | ch2=ch | OH | H ______ | OH | 0__ |
| CHF2OCH2 | (CH3)2C=CH | OH | H | OH______ | 0__ |
| CHF5OCH2 | H | OH | CH3___ | OH | 0__ |
| CHF2OCH2 | H | OH | Ph _______ | OH | 0__ |
| CHF2OCH2 | H | OH | PhCH2 | OH_______ | 0 |
| CHF7OCH2 | H | OH | ch2=ch | OH | 0 |
| CHF9OCH2 | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| C.HFoOCH? | OH | H | CH, | OH_______ | 0 |
| CHF9OCH7 | OH | H | Ph | OH | 0 |
| CHFoOCH^ | OH_________ | H | PhCH; | OH | _0__ |
| CHFoOCH, | OH | H | CH,=CH | OH | 0_ |
| CHF2OCH2 | OH | H ______ | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X__ |
| CHF20CH2 | CH3O | H | ch3 | OH | O_ |
| CHF2OCH2 | CH3O | H | Ph__ | OH | 0_ |
| CHF2OCH2 | CH3O_______ | H | PhCH2 | OH | 0 |
| CHF2OCH2 | CH3O | H s | ch2=ch________ | OH | 0_ |
| CHF2OCH2 | CH3O | H | (CH3)2C=CH | OH | 0 |
| CHF2OCH2 | CH3OCH2CH2O | H | ch3 | OH | 0_ |
| CHF2OCH2 | CH3OCH2CH2O | H | Ph | OH | 0 |
| CHF2OCH2 | CH3OCH2CH2O | H | PhCH2 | OH | 0_ |
| CHF2OCH2 | CH3OCH2CH2O | H | ch2=ch | OH | 0_ |
| chf2och2________ | CH3OCH2CH2O | H | (CHabC=CH | OH | 0__ |
| H | ch3__________ | OH | OH | H | NH |
| 4 | Ph | OH | OH | H | NH |
| PhCH2 | OH | OH__ | H | NH | |
| H | ch2=ch | OH | OH_______ | H | NH |
| H | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | NH |
| H | ch3 | OH | H_________ | OH | NH |
| H | Ph | OH | H | OH | NH |
| H___________ | PhCH2 | OH | H__ | OH | NH |
| H | ch2=ch | OH | H | OH | NH |
| H | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | NH |
| H | H _________ | OH | CHa | OH | NH |
| H | H | OH | Ph__ | OH | NH |
| μ | H | OH | PhCH2 | OH | NH |
| u | H | OH | ch2=ch____ | OH | NH |
| μ | H | OH | (CH 3) 2C=CH | OH | NH |
| μ | OH_________ | H | ch3 —____ | OH | NH |
| H | OH | H | Ph | OH_______ | NH |
| μ | OH | H | PhCH2 | OH | NH |
| OH_________ | H | CH,=CH | OH | NH | |
| ΓΊ U | OH__ | H | (CH4?C=CH | OH | NH |
| ΓΊ________________ LJ | CH3O | H | CH3__ | OH______ | NH |
| ΓΊ __________ -__________ I I | CH3O ______ | H | Ph | OH______ | NH |
| ΓΊ | CH3O | H | PhCH2 | OH | NH |
| n____________ H | ch3o________ | H | ch2=ch | OH | NH |
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X__ |
| Η | CH3O | Η | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| Η | CH3OCH2CH2O | H | ch3 | OH | NH |
| Η | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | NH |
| Η | ch3och2ch2o | H , | PhCH2 ______ | OH | NH |
| Η | ch3och2ch2o | f H | ch2=ch | OH | NH |
| Η | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| F | ch3 | OH | OH | H | NH |
| F | Ph | OH | OH | H | NH |
| F | PhCH2 | OH | OH | H - | NH |
| F | ch2=ch | OH | OH | H | NH |
| F | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | NH |
| ch3 | OH | H | OH | NH | |
| Γ- | Ph | OH | H__ | OH | NH |
| F | PhCH2 | OH | H ____ | OH | NH |
| ch2=ch | OH | H _____ | OH | NH | |
| Γ | (CH3)2C=CH | OH | H ___ | OH | NH |
| F | H | OH | ch3 | OH | NH |
| F | H | OH | Ph | OH | NH |
| F | H | OH | PhCH2 | OH | NH |
| F | H | OH | ch2=ch | OH | NH |
| F | H | OH | íchú7c=ch | OH______ | NH |
| F ______________ | OH | H | ch3 | OH | NH |
| F | OH | H | Ph | OH | NH |
| F | OH | H | PhCH2 | OH | NH |
| F | OH | H | ch2=ch____ | OH | NH |
| F | OH | H | (CHibC=CH | OH | NH |
| F | CH3O | H | ch3 | OH_______ | NH |
| ρ | ch3o | H | Ph _______ | OH | NH |
| F | ch3o_______ | H | PhCH2 | OH | NH |
| F | CH3O ______ | H | CH,=CH | OH | NH |
| Ρ | CH3O | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| ρ | ch3och2ch2o | H | CH_3__ | OH | NH |
| ρ | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | NH |
| F | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | NH |
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X__ |
| CH3OCH2CH2O | H | ch2=ch______ | OH | NH | |
| f- | ch3och2ch2o | Η | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3 | oh | OH ____ | H | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | Ph | OH | OH | H | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | PhCH2 | A OH | OH | H | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch2=ch | OH | OH | H | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3 | OH | H | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | Ph | OH | H | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | PhCH2 | OH | H | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch2=ch | OH | H | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | Η | OH | CH3 | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | Η | OH | Ph__________ | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | Η | OH | PhCH2 | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | Η | OH | CH2=CH | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | Η | OH | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | ch3 ______ | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | Ph | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | PhCH2 | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | ch2=ch | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | OH. | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | Ph | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o________ | H | PhCH2___ | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | C H ,-CH_____ | OH | NH |
| (CH3OCH2CH2)NHCO | ch3o | H | (CH3)2C=CH | OH______ | NH |
| iCH3OCH?CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | ch3 | OH | NH |
| (CH,OCH,CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | NH |
| iCH,OCH,CH2)NHCO | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | NH |
| ÍCH.OCH,CH,)NHCO | ch3och2ch2o | H | ch2=ch | OH | NH |
| ÍCH,OCH,CH,)NHCO | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| ΜΠΟΗ, | ch3 | OH | OH | H | NH |
| HOCH,______ | Ph | OH | OH__ | H | NH |
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X__ |
| hoch2 | PhCH2 | OH | OH__ | H | NH |
| HOCH2 | CH2=CH | OH | OH | H | NH |
| HOCH2 | (CH3)2C=CH | OH | OH | H | NH |
| hoch2 | ch3 | OH | 4 _______ | OH | NH |
| HOCH2 | Ph | *< OH | 4 | OH | NH |
| HOCH2 | PhCH2 | OH | H | OH | NH |
| hoch2 | CH2=CH | OH | 4 _______ | OH | NH |
| hoch2 | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | NH |
| HOCH2 | H | OH | CH3 ______ | OH | NH |
| hoch2___________ | H | OH | Ph _____ | OH | NH |
| hoch2 | H | OH | PhCH2______ | OH | NH |
| hoch2 | H | OH | CH2=CH____ | OH | NH |
| hoch2 | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| hoch2 | OH | 4 | ch3__ | OH | NH |
| hoch2 | OH | 4 | Ph _______ | OH | NH |
| HOCH? | OH | H | PhCH2 | OH | NH |
| HOCH? | OH | H | CH?=CH | OH | NH |
| hoch2 | OH | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| worn, | CH3O | H | ch3 | OH | NH |
| nem 1CH3O | H | Ph | OH | NH | |
| HOCH? | CH3O | H | PhCH? | OH | NH |
| HOCH? | CH3O________ | H | ch2=ch | OH | NH |
| HOCH? | CH3O | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| HOCH? | CH3OCH2CH2O | H | ch3 | OH | NH |
| HOCH? | ch3och2ch2o | H | Ph | OH_______ | NH |
| HOCH? | ch3och2ch2o | H | PhCHz | OH | NH |
| HOCH? | ch3och2ch2o | H | CH?=CH____ | OH | NH |
| HOCH? | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| CHF?OCH? | ch3 | OH | OH | H | NH |
| rnF«nc.n? | Ph | OH | OH___ | H | NH |
| L/ΓΊ rgkJV/ri 2__ CHF?OCH? | PhCH2 | OH | OH | H | NH |
| Fl 1 »2 - CUF.OCH? | ch2=ch | OH | OH | H | NH |
| _ | OH | OH__ | H | NH | |
| brirzucn; _____ CHF2OCH2________ | ch3 | OH | H | OH | NH |
| R3 | R4a | R4b | R5a | R5b | X |
| CHF2OCH2 | Ph | OH | H | OH | NH |
| chf2och2 | PhCH2 | OH | H | OH | NH |
| chf2och2 | ch2=ch | OH | H | OH | NH |
| chf2och2 | (CH3)2C=CH | OH | H | OH | NH |
| chf2och2 | H | OH.' | ch3 | OH | NH |
| chf2och2 | H | OH | Ph | OH | NH |
| chf2och2 | H | OH | PhCH2 | OH | NH |
| chf2och2 | H | OH | ch2=ch | OH | NH |
| chf2och2 | H | OH | (CH3)2C=CH | OH | NH |
| chf2och2 | OH | H | ch3 | OH | NH |
| chf2och2 | OH | H | Ph | OH | NH |
| chf2och2 | OH | H | PhCH2 | OH | NH |
| chf2och2 | OH | H | ch2=ch | OH | NH |
| chf2och2 | OH | H | (CH-,)2C=CH | OH | NH |
| chf2och2 | ch3o | H | ch3 | OH | NH |
| chf2och2 | ch3o | H | Ph | OH | NH |
| chf2och2 | ch3o | H | PhCH2 | OH | NH |
| chf2och2 | ch3o | H | CH2=CH | OH | NH |
| chf2och2 | ch3o | H | (CHÚ2C=CH | OH | NH |
| chf2och2 | ch3och2ch2o | H | ch3__ | OH | NH |
| chf2och2_________ | ch3och2ch2o | H | Ph | OH | NH |
| CHF2OCH2 | ch3och2ch2o | H | PhCH2 | OH | NH |
| chf2och2 | ch3och,ch2o | H | ch2=ch | OH | NH |
| chf2och2 | ch3och2ch2o | H | (CH3)2C=CH | OH | NH |
Előnyösek továbbá az 1. táblázatban felsorolt vegyületek sói.
A találmány szerinti vegyületeket az alábbi példákban ismertetett vagy azokkal analóg eljáráslépésekkel, a megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva állíthatjuk elő [lásd pl.: WO 98/42707, WO 98/54188, EP-A-299470 vagy Kaminski és tsai: J. Med. Chem., 28, 876-892 (1985) ésAngew. Chem., 108, 589-591 (1996)]. A kiindulási anyagok ismertek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon készíthetetők el. A találmányunk szerinti vegyületek előállítási eljárásait példálódzó jelleggel az alábbi reakciósémákon tüntetjük fel.
1. reakcióséma
Az 1. reakciósémán olyan (1) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyekben RÍ jelentése metil-csoport, R2 jelentése metil-csoport, R4a vagy R4b és R5a vagy R5b jelentése hidroxilcsoport és X jelentése oxigénatom.
Az 1. reakciósémán a 7,8-diolok (R4.a vagy R4b és R5a vagy R5b jelentése hidroxil-csoport) enantioszelektív szintézisét mutatjuk be. A kapott diolokat ezután alkilezhetjük és kívánt esetben megfelelő módon éterezhetjük, vagy az előgyógyszer (prodrug) csoportot bevihetjük.
A (3) általános képletű vegyületben Y jelentése megfelelő kilépő csoport, pl. halogénatom, előnyösen klóratom. Az acilezést a szakember által jólismert módon hajthatjuk végre, előnyösen bisz-(trimetil-szilil)-nátrium-amidot vagy -kálium-amidot alkalmazhatunk, ha a kilépő csoport klóratom.
Az acilezést követő oxidációt szintén szokásos módszerekkel végezhetjük el. így pl. klóranilt, atmoszférikus oxigént vagy mangán-dioxidot alkalmazhatunk oxidálószerként. A védőcsoport ezt követő eltávolításánál és a gyűrűzárásnál a felhasznált kiegészítő sav tekintetében bizonyos körülményeket be kell tartani. Találmányunk értelmében kiegészítő savként előnyösen hangyasavat alkalmazhatunk.
A diollá történő redukciót standard körülmények között végezhetjük el, pl. a
WO 98/54188 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban leírt módon. így pl. redukálószerként nátrium-borohidridet alkalmazhatunk, amikoris a 7,8-transz-diolt 90 %-nál magasabb diasztereomer tisztaságban nyerjük. Kívánt esetben éterezést is végrehajthatunk, hasonlóképpen szokásos módszerekkel. íly módon olyan (1*) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R4a és R5b jelentése hidrogénatom.
Az R5a és R5b helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén kiindulási anyagként (3) általános képletű vegyületek helyett 3-hidroxi-3-fenil-propionsav-származékokat alkalmazunk (amelyekben a hidroxil-csoportot megfelelő en megvédjük) és amelyekben Y - a reakciósémával analóg módon - megfelelő kilépő csoportot jelent.
2. reakcióséma
A 2. reakciósémán olyan (1) általános képletű vegyületek előállítását tüntetjük fel, amelyekben RÍ jelentése metil-csoport, R2 jelentése metil-csoport, R4a vagy R4b jelentése hidroxilcsoport és X jelentése -NH- csoport. Kiindulási anyagként (2) általános képletű vegyületeket alkalmazunk (lásd 1. reakcióséma).
A 2. reakciósémán hasonlóképpen enantioszelektív szintézist mutatunk be. Y jelentése ez esetben is kilépő csoport, előnyösen metoxi-csoport. G jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport (pl. megfelelő szilil-védőcsoporttal megvédve) attól függően, hogy R5a és R5b helyén hidrogénatomot vagy R5a vagy R5b helyén hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületet kívánunk-e előállítani.
A keto-csoport nátrium-borohidrides redukciója, majd az azt követő gyűrűzárás után - amennyiben G jelentése hidroxilcsoport - a 7,8-transz-diolt 90 % feletti diasztereomer tisztaságban nyerjük. A kívánt esetben végrehajtott éterezést önmagukban ismert módszerekkel végezzük el és ennek során R4a és R5b helyén hidrogénatomot tartalmazó (1*) általános képletű végterméket nyerünk. A megfelelő 7,8-cisz-vegyületet a 7,8-transz-vegyület elválasztása után nyert anyalúgból kromatográ-fiás tisztítással kapjuk.
Az R' előgyógyszer (prodrug) csoportot olyan (1) általános képletű vegyületekbe visszük be acilezéssel, amelyekben R4a, R4b, R5a és R5b közül legalább az egyik hidroxil-csoportot képvisel. Ezt a hidroxi-vegyületet valamely R'-Z általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba (ahol Z jelentése megfelelő kilépő csoport, pl. halogénatom). A reakciót önmagában ismert módon, pl. a példákban leírtak szerint végezzük el és előnyösen megfelelő bázis jelenlétében dolgozhatunk. Az R4a vagy R4b helyén 1-4 szénatomos alkoxivagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot és R5a vagy R5b helyén R5' csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely, R4a vagy R4b helyén 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot és R5a vagy R5b helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet valamely R'-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az R4a vagy
R4b helyén hidroxil-csoportot és R5a vagy R5b helyén R5' csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely olyan (1) általános képletű vegyületet, amelyben R4a és R4b együtt oxigénatomot képez és R5a vagy R5b jelentése hidroxil-csoport, valamely R'-Z általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba. Ezután a keto-csoportot hidroxil-csoporttá redukáljuk. Hasonlóképpen olyan (1) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben az előgyógyszer csoport a 7-helyzetben helyezkedik el és a hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport a 8-helyzethez kapcsolódik.
Az 1. és 2. reakcióséma szerint kapott vegyületeknek az R4a, R4b, R5a vagy R5b helyén 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekhez vezető alkilezését a példákban leírt és általában a 3. és 4. reakciósémán feltüntetett módon végezzük el.
3. reakcióséma
A 3. reakciósémán R4a vagy R4b helyén 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítását tüntetjük fel.
Az R4a vagy R4b csoportot (jelölése röviden R4) a 7-helyzetbe megfelelő szerves fém-vegyületekkel (M jelentése fém) önmagában ismert módon vihetjük be. Szerves fém-vegyületként pl. metil-lítiumot, fenil-lítiumot, 2,2-dimetil-vinil-magnézium-bromidot stb. alkalmazhatunk. A 8-helyzetű hidroxil-csoportot kívánt esetben megvédhetjük, pl. megfelelő szilil-védőcsoporttal. Kiindulási anyagként a 7-oxo-vegyület helyet egy kívánt esetben védett hidroxi-vegyületet is alkalmazhatunk. A kapott alkilezett termékeket ezután kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel további reakcióknak vethetjük alá (éterezés, előgyógyszer-csoportok bevitele).
4. reakcióséma
A 4. reakciósémán olyan (1) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, amelyekben R5a vagy R5b jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenilvagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport.
Az R5a vagy R5b csoportot (jelölése röviden R5) a 8-helyzetbe pl. előnyösen bázikus körülmények között önmagában is-mert módon megfelelő halogenidekkel (Hal jelentése halogénatom) pl. metil-jodiddal, benzil-bromiddal stb. történő reagáltatással vihetjük be. A reakciót előnyösen fázistranszfer körülmények között hajthatjuk végre. A kapott alkilezett terméket kívánt esetben önmagában ismert módon további reakcióknak vethetjük alá (a 7-helyzetben oxo-csoport redukciója, éterezés, előgyógyszer-csoportok bevitele, stb.).
A találmány szerinti vegyületek izolálását és tisztítását szokásos módszerekkel végezhetjük el, pl. az oldószer vákuumban történő ledesztillálása és a maradék megfelelő oldószerből történő átkristályosítása útján, vagy valamely szokásos tisztítási módszer (pl. megfelelő hordozón végzett oszlopkromatográfía) alkalmazásával.
A sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a szabad (1) általános képletű vegyületet a kívánt savat tartalmazó megfelelő oldószerben (pl. klórozott szénhidrogének mint pl. metilén-klorid vagy kloroform; vagy kis molekulatömegű alifás alkoholok, pl. etanol, izopropanol) oldjuk, vagy a szabad vegyület fenti oldószerrel képezett oldatához a kívánt savat hozzáadjuk. A sókat szűréssel, kicsapással, a savaddíciós sót nem oldó oldószerrel végzett lecsapással vagy az oldószer elpárologtatásával nyerhetjük ki. A kapott sókat meglúgosítással vagy megsavanyítással a szabad vegyületekké alakíthatjuk, amelyekből ismét sókat képezhetünk. íly módon a gyógyászati szempontból nem alkalmas sókat gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk.
A tiszta enantiomereket - különösen a találmányunk előnyös kiviteli alakját képező (Γ) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeit - a szakember által ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. enantioszelektív szintézissel (lásd pl. a reakciósémákat), királis elválasztóoszlopon végzett kromatográfiás szétválasztással, királis reagensekkel végzett származék-képzéssel, a diasztereomerek azt követő szétválasztásával, majd a királis védőcsoport eltávolításával, vagy királis savakkal képezett sóképzéssel, a kapott sók rezolválásával, majd a kívánt vegyületnek a sóból történő felszabadításával, vagy megfelelő oldószerből végzett (frakcionált) kristályosítással. A kapott transz-vegyületeket (pl. R4a és R5b helyén hidrogénatomot tartalmazó (1*) általános képletű vegyületek) legalábbis részben a megfelelő cisz-vegyületekké alakíthatjuk (pl. amelyekben R4b és R5b jelentése hirogénatom) oly módon, hogy savas körülmények között (pl. 2 ekvivalens sav, mint pl. kénsav jelenlétében) a megfelelő R4a-OH általános képletű vegyületben állni hagyjuk. Hasonlóképpen a cisz-vegyületeket a megfelelő transz-vegyületekké alakíthatjuk. A ciszés transz-vegyületeket szétválaszthatjuk, pl. kromatográfiás úton vagy kristályosítással.
A (2) általános képletű kiindulási anyagokat az irodalomból ismert vegyületekböl állíthatjuk elő vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módszerekkel készíthetjük el [pl. Kaminski és tsai: J. Med. Chem., 28, 876-892 (1985)]. Az eljárást pl. az 5. reakciósémán feltüntetett módon hajthatjuk végre.
5. reakcióséma
Az 5. reakciósémán pl. R3 helyén etoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (2) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be.
A (4) képletű vegyülethez vezető reakciót a szakember által ismert módon hajtjuk végre. A (4) képletű vegyületnek (5) képletű vegyületté történő átalakítását többféleképpen hajthatjuk végre. így pl. Heck-reakciót végezhetünk el [palládium(II), szén-monoxid és etanol alkalmazása] vagy a 6-helyzetben fém-származékot alakítunk ki (lítiummal vagy magnéziummal), majd azt követő Grignard-reakciót végzünk el. A fém-származék képzésének segítségével a 6-heIyzetbe más kívánt R3-csoportokat is bevihetünk (pl. fluoratomot, klóratomot vagy karboxil-csoportot). Az (5) képletű vegyület debenzilezését és redukcióját hasonlóképpen önmagában ismert módon végezzük el, pl. hidrogénZPd(O) felhasználásával. R3 helyén -CO-NR5R6 csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén a származékká történő átalakítást önmagában ismert módon végezzük el (egy észtert amiddá alakítunk) az (5) képletű vegyület szintjén vagy a debenzilezési/redukciós eljárás után.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. Hasonlóképpen azon (I) általános képletű vegyületeket, amelyek előállítását a példákban nem mutatjuk be, analóg módon vagy a szakember által ismert bármely megfelelő módszerrel szokásos eljárások segítségével készíthetjük el. A példákban alkalmazott ee rövidítés enantiomer fölösleget jelent.
Példák
Végtermékek előállítása
1. példa (8S,9R)-2,3,8-Trimetil-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin-7-on g (8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroxi-9-feniI-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin-7-on (WO 98/42707 sz. nemzetközi közrebocsátási irat) 10 ml diklór-metánnal képezett oldatához 4 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, 70 ml 50 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 5 ml metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át erőteljesen keverjük, a pH-t féltömény sósavval 7-re állítjuk be hűtés közben és az elegyet 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kevés vízzel kétszer mossuk és forgóbepárlón szárazrapároljuk. A maradékot szilikagélen történő kétszeres kromatografálással (1. eluálószer: 100:3 arányú diklór-metán/metanol elegy és 2. eluálószer: 100:1 arányú diklór-metán/metanol elegy) tisztítjuk. Sárgás kristályos termék alakjában 7,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 240 °C.
2. példa (7R,8S,9R)-2,3,8-TrimetiI-7,8-dihidroxi-9-feniI-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin g (8S,9R)-2,3,8-trimetil-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[ 1,2-h][ 1,7]naftiridin-7-ont 160 ml vízmentes metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz spatulával 2 g nátrium-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük; ekkor oldat képződik. A kapott oldatot vákuum-forgóbepárlón szárazrapároljuk, majd a maradékot 50 ml víz és 50 ml diklór-metán között megosztjuk. A vizes fázis pH-ját híg sósavval 8-ra állítjuk be és az elegyet 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kevés vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot keverés közben acetonnal mossuk. Színtelen kristályok alakjában 5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 180 °C.
3. példa (8S,9R)-2,3-Dimetil-8-benzil-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin-7-on g (8S,9R)-2,3-dimetil-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftiridin-7-on, 1 g Adogen 464, 7 ml 50 %-os vizes nátrium-hidroxid oldat és 0,8 ml benzil-bromid 10 ml diklór-metánnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át erőteljesen keverjük. A reakcióelegy pH-ját féltömény vizes sósavval 7-re állítjuk be hűtés közben, majd 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kevés vízzel kétszer mossuk, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 100:3 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Sárgás kristályok alakjában 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 248-251 °C.
4. példa (7S,8S,9R)-2,3-Dimetil-8-benzil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[ 1,2-h] [l,7]naftiridin
0,8 g (8S,9R)-2,3-dimetil-8-benzil-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin-7-on 20 ml metanollal képezett szuszpenziójához részletekben 30 perc alatt 3,3 g nátrium-borohidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot keverés közben 20 ml víz és 20 ml diklór-metán elegyében felvesszük, a pH-t híg sósavval hűtés közben 8-ra állítjuk be, majd a vizes fázist elválasztjuk és 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kevés vízzel mossuk és forgóbepárlón vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 13:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 115-122 °C (diizopropil-éter).
5. példa (7R,8S,9R)-2,3,8-Trimetil-7,8-0,0-izopropilidén-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo [1,2-h] [ 1,7] naftiridin
0,5 g (7R,8S,9R)-2,3,8-trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin 20 ml 2,2-dimetoxi-propánnal képezett szuszpenziójához 2 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük és 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 13:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Sárgás kristályok alakjában 0,28 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 236-237 °C (dietil-éter).
6. példa (7S,8S,9R)-2,3,8-Trimetil-7-(2-metoxí-etoxi)-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftirídin
0,5 g (7R,8S,9R)-2,3,8-trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-hJ[l,7]naftiridin és 0,2 ml tömény kénsav 10 ml 2-metoxi-etanollal képezett elegyét olajfürdőn 60 °C-on 24 órán át hevítjük, majd szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük. A reakció-oldatot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 50 ml diklór-metán elegyébe öntjük és erőteljesen keverjük. A szerves fázis elválasztása után a vizes rétegeket 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokból az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-éter/dietil-amin eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 173-174 °C (dietil-éter).
7. példa (7S,8S,9R)-2,3,8-Trimetil-7-metoxi-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin
A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon, (7R,8S,9R)-2,3,8-trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin és metanol reakciójával állítjuk elő. Op.: 190 °C (zsugorodás).
8. példa (7R,8R,9R)-2,3,7-Trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo-[l,2-h][l,7]naftiridin
3,5 g (8R,9R)-2,3-dimetil-8-hidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin-7-ont 70 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk argon-atmoszférában és -50 °C-on 1,6 mólos dietil-éteres metil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, az elegyet telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés vízzel mossuk, nátrum-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 13:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Színtelen kristályok alakjában 1,66 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 137-138 °C (dietil-éter).
9. példa (7R,8R,9R)-2,3,7-T rimetil-7,8- [ 1,3] dioxoIo-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[ 1,2-h] [ 1,7]naftiridin
0,5 g (7R,8S,9R)-2,3,7-trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin, 0,1 g tetrabutil-ammónium-bromid, 10 ml 50 %-os vizes nátrium-hidroxid oldat és 10 ml diklór-metán elegy ét szobahőmérsékleten 2 napon át erőteljesen keverjük. A reakcióelegy pH-ját híg sósavval hűtés közben 8,7-re állítjuk be és az elegyet 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 100:3 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványsárga kristályok alakjában 0,07 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 145-148 °C (bomlás; dietil-éterből).
10. példa (8S,9R)-2,3-Dimetil-8-hidroxi-7-metilidén-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[ 1,2-h] [1,7] naftiridin
1,0 g (7R,8R,9R)-2,3,7-trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[ 1,2-h][l,7]naftiridin és 0,45 g tömény kénsav 15 ml 2-metoxi-etanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten 48 órán át erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük és 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kevés vízzel mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 100:1 arányú diklór-me tán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványsárga kristályok alakjában 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 199-202 °C (dietil-éter).
11. példa (7S,8R,9R)-2,3,7-Trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[l,2-a]piridin
2,40 ml (2,39 millimól) 1 mólos tetrahidrofurános metil-lítiumot lassan -78 °C-on 0,40 g (1,19 millimól) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[l,2-a]piridin (WO 98/54188 sz. nemzetközi közrebocsátási irat) 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd lassan 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciót telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával tesszük teljessé. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. A diasztereomer keveréket HPLC segítségével választjuk szét. Halványbama szilárd anyag alakjában 80,0 mg (0,25 millimól; 21 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: >203 °C.
12. példa (7R,8R,9R)-2,3,7-Trimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[l,2-a]piridin
2,40 ml (2,39 millimól) 1 mólos tetrahidrofurános metil-lítiumot -78 °C-on lassan 0,40 g (1,19 millimól) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[l,2-a]piridin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához csepegtetünk és a reakcióelegyet további 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd lassan 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciót telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával tesszük teljessé. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatografálással tisztítjuk. A diasztereoizomer keveréket HPLC úton választjuk szét. Halványbama szilárd anyag alakjában 65,0 mg cím szerinti vegyületet kapunk (0,20 millimól; 17 %). Op.: >205 °C.
13. példa (7S,8R,9R)-2,3-Dimetil-7,8-dihidroxi-7,9-difenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo [ 1,2-a] piridin
11,90 ml (11,90 millimól) 1 mólos tetrahidrofurános fenil-lítiumot lassan -78 °C-on 2,00 g (5,95 millimól) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[l,2-a]piridin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd lassan 25 C-ra hagyjuk felmelegedni és további 8 órán át keverjük. A reakciót telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával tesszük teljessé. A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 1,66 g cím szerinti vegyületet kapunk (4,29 millimól; 72 %).
Op.: 281 °C.
14. példa (7S,8R,9R)-2,3-DimetiI-7-(2',2'-dimetil-vinil)-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[l,2-a]piridin
23,80 ml (11,90 millimól) 0,5 mólos tetrahidrofurános 2,2-dimetil-vinil-magnézium-bromidot lassan -78 °C-on 2,00 g (5,95 millimól) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[l,2-a]piridin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten további 2 órán át keverjük, lassan 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni és további 5 órán át keverjük. A reakciót telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával tesszük teljessé. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 1,23 g cím szerinti vegyületet kapunk (3,37 millimól; 57 %). !H-NMR (200 MHz, [D6] DMSO): δ 1,64 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,91-4,08 (m, 1H), 4,99 (d, 1H), 5,51 (széles, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,38-7,52 (m, 5H), 7,77 (d, 1H).
·*'. ·*“* 5-·· Λ · · · ·
15. példa (7R,8R,9R)-2,3-Dimetil-7,8-0-izopropilidén-9-fenil-7-vinil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c] imidazo [1,2-a] piridin
0,40 g (3,03 millimól) alumínium-klorid 5,0 ml éterrel képezett oldatát 0,34 g (1,01 millimól) (7R,8R,9R)-2,3-dimetil-7,8-dihidroxi-9-fenil-7-vinil-7H-8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo[l,2-a]piridin és 10 ml aceton szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 25 °C-on 18 órán át keverjük. A reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával tesszük teljessé. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot elválasztjuk és kromatográfiás úton tisztítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 0,05 g cím szerinti vegyületet kapunk (0,12 millimól; 12 %).
Op.: 207 °C.
Kiindulási anyagok előállítása
A-példa
6,8-Dibróm-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin
31,8 g 2-amino-3,5-dibróm-piridin, 22 g 3-bróm-2-butanon és 350 ml tetrahidrofurán elegyét 9 napon át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, 1 liter vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal 8-ra állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. 28 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 90 °C felett (zsugorodás).
B-példa
8-Benziloxi-6-bróm-2,3-dimetil-imidazo [ 1,2-a] piridin
34,8 ml benzil-alkoholt jéghűtés közben 13,5 g nátrium-hidrid (60 %-os paraffinos szuszpenzió) és 510 ml dimetil-formamid szuszpenziójához csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át a gázfejlődés teljesséválásáig keverjük, majd kis részletekben 51,2 g 6,8-dibróm-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük, 1 liter jegesvízbe öntjük és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes ammónium-klorid oldattal és vízzel kétszer mossuk, majd vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot kevés etil-ace• *t ♦·*· e*e· ·*♦· 9 ·»· ··» fc tattal keverjük. A kiváló csapadékot szüljük és vákuumban szárítjuk. 43,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 151-153 °C (etil-acetát).
C-példa
8-Benziloxi-6-etoxikarbonil-2,3-dimetii-imidazo[l,2-a]piridin g 8-benziloxi-6-bróm-2,3-dimetil-iniidazo[l,2-a]piridin, 0,4 g palládium(II)acetát, 1,33 g trifenil-foszfin, 10 ml trietil-amin és 50 ml etanol elegyét szénmonoxid-atmoszférában autoklávban (5 bar) 16 órán át hevítjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 140-141 °C (dietil-éter).
D-példa
6-Etoxikarbonil-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin-8-on g 8-benziloxi-6-etoxikarbonil-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin 5 ml etanollal képezett szuszpenziójához 0,5 g 10 %-os palládium/aktívszén katalizátort adunk és 50 bar hidrogén nyomáson 75 °C olajfurdő hőmérsékleten 20 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, a katalizátort szűrjük és a szűrletet vákuumban térfogatának 1/5-ére bepároljuk. A kiváló színtelen csapadékot szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 100:3 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 0,32 g 6-etoxikarbonil-8-hidroxi-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridint kapunk.
A címvegyületté történő átalakítás céljából a fentiek szerint kapott terméket kloroformban oldjuk, 1,6 g mangán-dioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 13:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 138-140 °C (dietil-éter).
E-példa
8-Benziloxi-6-(hidroxi-metil)-2,3-dimetiI-imidazo[l,2-a]piridin
1,2 g 8-benziloxi-6-etoxikarbonil-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához szobahőmérsékleten kis részletekben 0,2 g lítium-alumínium40
-hi dridet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd egymásután 0,2 ml vizet, 0,2 ml 6 mólos nátrium-hidroxid oldatot és 0,6 ml vizet adunk hozzá és a 2x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot sziligélen kromatografáljuk és 13:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 213-215 °C (aceton).
F-példa
6-(Hidroxi-metil)-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l,2-a]piridin-8-on
A cím szerinti vegyületet a D-példában ismertetett eljárással analóg módon 8-benziloxi-6-(hidroxi-metil)-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridinből palládium-aktívszén jelenlétében végzett debenzilezéssel és hidrogénezéssel állítjuk elő.
G-példa
2,3-Dimetil-6,7-dihidro-5H-imidazo[l,2-a]piridin-8-on
a) 500 g (2,35 millimól) 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin (EP-A-299470) és 150 mg 10 %-os palládium-aktívszén katalizátort 5,0 liter 6 n sósavban szuszpendálunk. A szuszpenziót 50 °C-on 10 bar hidrogénnyomáson 24 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban 2,0 literre bepároljuk. A kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját tömény ammónium-hidroxid oldattal 4,8-5,0 értékre állítjuk be és diklór-metánnal extraháljuk. Ezt a műveletet tízszer megismételjük. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket izopropanolból kristályosítjuk. Halványbama kristályok alakjában 334,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 178,5 °C (izopropanol).
A cím szerinti vegyületet alternatív módon a következőképpen állíthatjuk elő: b) 252 g 8-benziloxi-2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a]piridin, 84 g nátrium-hidrogén-karbonát és 27 g 10 %-os tisztaságú palládium/aktívszén katalizátor 500 ml metanollal képezett elegyét előbb 40 °C-on 5 bar hidrogén-nyomáson autoklávban 20 órán át hidrogénezzük. A hőmérsékletet ezután 20 °C-ra csökkentjük, a hidrogén-nyomást 2 bar értékre vesszük le és a hidrogénezést a lassú hidrogénfelvétel teljesséválásáig folytatjuk (kb. 10 óra, vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint). A katalizátort leszűrjük, a szűrő lepényt 200 ml metanollal mossuk és a szűrletet vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot 200 ml kloroformban elkeverjük és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrőlepényt 150 ml kloroformmal alaposan mossuk és a szűrletet vákuumban szárazrapároljuk.
142 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 178-179 °C (2-propanol).
H-példa
2-MetiI-6,7-dihidro-5H-imidazo[l,2-a]piridin-8-on
A cím szerinti vegyületet a G-a) példában ismertetett eljárással analóg módon, 8-amino-2-metil-imidazo[l,2-a]piridinből kiindulva (EP-A 299 470) állítjuk elő. A cím szerinti vegyületet világosbarna szilárd anyag alakjában kapjuk. Op.: 147-149 °C (diklór-metán).
I-példa
3-Formil-2-metíl-6,7-dihidro-5H-imidazo[l,2-a]piridin-8-on
A cím szerinti vegyület a G-a) példában ismertetett eljárással analóg módon, 8-amino-3-formil-2-metil-imidazo[l,2-a]piridinből (EP-A 299 470) kiindulva állítjuk elő.
J-példa
6-Klór-2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[l,2-a]piridin-8-on
A cím szerinti vegyületet a D-példában ismertetett eljárással analóg módon 8-benziloxi-6-klór-2-metil-imidazo[l,2-a]piridinből (EP-A-299 470) kiindulva, palládium-aktív-szén katalizátoron végzett debenzilezéssel/hidrogénezéssel állítjuk elő.
K-példa
6-Klór-3-formil-2-metil-6,7-dihidro-5H-imidazo[l,2-a]piridin-8-on
A cím szerinti vegyületet a D-példában ismertetett eljárással analóg módon, 8-benziloxi-6-klór-3-formil-2-metil-imidazo[l,2-a]pirídinből (EP-A-299 470) kiindulva, palládium/aktívszén katalizátoron végzett debenzilezéssel/hidrogénezéssel állítjuk elő.
L-példa
6-(Metoxi-metil)-2,3-dimetil-6,7-dihidro-5H-imidazo[l,2-a]piridin-8-on
A cím szerinti vegyületet a D-példában ismertetett eljárással analóg módon, 8-benziloxi42
-6-(metoxi-metil)-2,3-dimetil-imidazo[l ,2-a]piridinből kiindulva, palládium/aktívszén katalizátor jelenlétében debenzilezéssel/hidrogénezéssel állítjuk elő. Op.: 103-104 °C.
Kereskedelmi alkalmazhatóság
Az (1) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai tulajdonságaik révén a kereskedelemben alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek a gyomorsavkiválasztást kifejezetten gátolják és melegvérű állatokon - különösen az emberen - kitűnő gyomor- és bélvédő hatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületeket magasfoku szelektivitás, előnyös hatásidőtartam, különösen jó enterális aktivitás, szignifikáns mellékhatások hiánya és nagy terápiás szélesség jellemzi.
A szabadalmi leírásban használt gyomor- és bélrendszer védelme kifejezésen emlősökön - beleértve az embert - a gyomor-bélrendszeri betegségek megelőzése és kezelése, különösen a gasztrointesztinális gyulladásos betegségek és sérülések, valamint a gyomorsavval összefüggő betegségek megelőzése és kezelése értendő. Idetartoznak pl. az alábbi indikációk: gyomorfekély, nyombélfekély, gastritis, hiperaciditással vagy gyógyszerekkel összefüggő funkcionális gasztropátia, reflux esophagitis, Zollinger-Ellison szindróma, pl. mikroorganizmusok (mint pl. Helicobacter pylori), bakteriális toxinok, gyógyszerek (pl. bizonyos gyulladásgátló és reumaellenes gyógyszerek), vegyi anyagok (pl. etanol), gyomorsav vagy stresszhelyzetek által okozott betegségek és rendellenességek.
A találmány szerinti vegyületek kitűnő tulajdonságokkal rendelkeznek és fekélyellenes és gyomorsavkiválasztást gátló hatás meghatározásán alapuló különböző modell-tesztekben az irodalomból ismert vegyül eteknél meglepő módon jelentősen hatékonyabbnak bizonyultak. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik kiváló tulajdonságaik révén a humán- és állatgyógyászatban alkalmazhatók, különösen a gyomor- és/vagy bélrendszer rendellenességeinek kezelésére és/vagy megelőzésére.
Találmányunk tárgya ennek megfelelően továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználása a fentemlített betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére.
Találmányunk tárgya továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználása a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy vagy több (1) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert eljárásaival állíthatjuk elő. A találmány szerinti gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül előnyösen megfelelő gyógyászati excipienseket vagy hordozóanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények pl. tabletták, bevonatos tabletták, kapszulák, kúpok, tapaszok (pl. TTS), emulziók, szuszpenziók vagy oldatok formájában állíthatók elő. A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma előnyösen 0,1-95 %. A gyógyászati készítmény adagolási módját, a hatóanyag felszabadulásának formáját (pl. késleltetett vagy a bélben történő hatóanyagfelszabadulás) és/vagy a hatóanyag hatáskifejtésének időpontját és/vagy a hatás időtartamát az excipiensek és hordozóanyagok megfelelő megválasztásával alakíthatjuk ki.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben alkalmazott excipiensek és hordozóanyagok megválasztása a szakember tudásához tartozik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények oldószereken, gélképzőkön, kúpalapokon, tabletta excipienseken és más hatóanyaghordozókon kívül pl. antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeálószereket, habzásgátlókat, ízjavító adalékokat, tartósítószereket, szolubilizálószereket, színezőanyagokat, vagy a hatóanyag behatolását elősegítő anyagokat és komplexképző adalékokat (pl. ciklodextrinek) tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan, parenterálisan vagy perkutáns úton adagolhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket a humán gyógyászatban orálisan, előnyösen kb. 0,01 mg/kg testtömeg és kb. 20 mg/kg testtömeg közötti dózisban, előnyösen 0,05-5 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen 0,1-1,5 mg/kg testtömeg dózisban adagolhatjuk. A napi hatóanyagdózist előnyösen 1-4 részletben adhatjuk be. Parenterális adagolás esetén (különösen intravénás adagoláskor) általában alacsonyabb dózisokat alkalmazunk. Az optimális dózis meghatározása minden esetben a szakember tudásához tartozik.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a fenti betegségek kezelése esetén az (1) általános képletű vegyületen vagy gyógyászatilag alkalmas sóján kívül adott esetben további gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak. E célra pl. az alábbi hatóanyagokat használhatjuk: nyugtatok (pl. a benzodiazepin-csoportba tartozó hatóanyagok mint pl. diazepam), spazmolitikumok (pl. biamiverin vagy camylofme), antikolinerg hatóanyagok (pl. oxyphencyclimine vagy phencarbamide), helyi érzéstelenítők (pl. tetracain vagy prokain) és esetenként enzimek, vitaminok vagy aminosavak.
Különösen előnyöseknek bizonyultak a találmány szerinti vegyületeknek az alábbi típusú hatóanyagokkal képezett kombinációi: a gyomorsavkiválasztást gátló hatóanyagok, pl. H2-blokkolók (pl. cimetidine, ranitidine), H+/K+ ATPáz inhibitorok (pl. omeprazole, pantoprazole) vagy az un. perifériás antikolinerg szerek (pl. pirenzepine, telenzepine); a föhatás additív vagy szuperadditív fokozása és/vagy a mellékhatások kiküszöbölése vagy csökkentése céljából gasztrikus antagonisták; továbbá antibakteriális hatóanyagok (pl. cefalosporinok, tetraciklinek, penicillinek, makrolidok, nitro-imidazolok vagy alternatív módon bizmut-sók), Helicobacter pylori működésének szabályozására. A kombinációkban felhasználható antibakteriális hatóanyagok közül pl. az alábbiakat említjük meg: mezlocillin, ampicillin, amoxicillin, ceflothin, cefoxitin, cefotaxime, imipenem, gentamycin, amikacin, erythromycin, ciprofloxacin, metronidazole, clarithromycin, azithromycin és kombinációik (pl. clarithromycin + metronidazole).
Farmakológia
A találmány szerinti vegyületek kitűnő gasztrikus védőhatását és gyomorsavkiválasztás gátló hatását állatkísérleteken igazoljuk. A teszteknél felhasznált találmány szerinti vegyületeket az előállításai példa számával azonosítjuk.
Gyomorsavkiválasztás gátló hatás vizsgálata perfundált patkánygyomron
A találmány szerinti intravénásán beadott vegyületeknek a gyomorsavkiválasztásra kiváltott hatását pentagastrinnal ingerelt perfundált patkánygyomron határozzuk meg.
A-táblázat
| Teszt-vegyület példa sorszáma | Dózis (μηιόΐ/kg) i.v. | Gyomorsavkiválasztás gátlása (%) |
| 2. | 1 | 100 |
| 8. | 1 | 100 |
| 10. | 1 | 100 |
| 12. | 1 | 100 |
Módszer
Érzéstelenített patkányok (CD patkányok, nőstény állatok, testtömeg 200-250 g;
1,5 g/kg i.m. uretán) hasát tracheotomia után középső felső hasi vágással felnyitjuk és a nyelőcsőbe transz-orálisan PVC-katétert illesztünk és a pyloruson keresztül egy másik PVC-katétert illesztünk oly módon, hogy a csövek vége a gasztrikus lumenbe még éppen beérjen. A pylorusból kivezető katéter kifelé egy oldalvágáson keresztül a jobb hasfalba vezet.
Alapos átöblítés után (kb. 50-100 ml) a gyomron folyamatosan 37 °C-on meleg fiziológiai konyhasó-oldatot vezetünk át (0,5 ml/perc, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). A 15 perces időközökben összegyűjtött effluens pH-ját minden esetben meghatározzuk (pH-mérő 632, üvegelektród EA 147; 0 = 5 mm, Metrohm) és a kiválasztott sósavat 0,01 n nátrium-hidroxid oldattal pH 7 értéke történő titrálással meghatározzuk (Dosimat 665 Metrohm).
A gyomorsavkiválasztást kb. 30 perccel az operáció befejezése után (azaz két kezdeti frakció meghatározása után) 1 pg/kg (= 1,65 ml/óra) pentagastrin (bal femorális véna) i.v. folyamatos infúziójával ingereljük. A teszt-vegyületet 60 perccel a folyamatos pentagastrin infúzió megindítása után intravénásán 1 ml/kg dózisban adagoljuk.
Az állatok hőmérsékletét infravörös besugárzással és melegítőlemezekkel (automatikus, rektális hőmérséklet szenzoron keresztül végzett lépésmentes ellenőrzés) 37,8-38 °C állandó értéken tartjuk.
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. (1) általános képletű vegyületek vagy sóik[mely képletbenRÍ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport;R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinil-csoport;R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, karboxil-, -CO-(l-4 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-, fluor-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy -CO-NR3aR3b csoport;R4a és R4b közül az egyik hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy R4' csoportot képvisel; vagyR4a és R4b együtt oxigénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilidén-csoportot képez;R4’ jelentése fiziológiai körülmények között hidroxil-csoport kialakítására alkalmas csoport;R5a és R5b közül az egyik hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot és a másik hidrogénatomot, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi- vagy R5' csoportot képvisel; vagy R5a és R5b együtt oxigénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilidén-csoportot képez;R5' jelentése fiziológiai körülmények között hidroxilcsoport kialakítására alkalmas csoport; vagyR4a és R4b közül az egyik egyrészről és R5a és R5b közül az egyik másrészről minden esetben hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenil vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel és a többi helyettesítő minden esetben együtt 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képez;mimellett R4a, R4b, R5a és R5b közül legalább az egyik kötelezően 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel; vagy R4a és R4b vagy R5a és R5b együtt kötelezően 1-7 szénatomos alkilidén-csoportot képez;R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy trifluor-metil-csoport;R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport; ésX jelentése -O- (oxigénatom) vagy -NH-;aholR3a jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport ésR3b jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagyR3a és R3b a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-csoportot képez].
- 2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek vagy sóik[mely képletbenRÍ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport;R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, karboxil-, -CO-(l-4 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-, fluor-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy -CO-NR3aR3b csoport;R4a és R4b közül az egyik hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy -OR' csoportot képvisel; vagyR4a és R4b együtt -O-atomot (oxigénatom) vagy 1-4 szénatomos alkilidén-csoportot képez;R5a és R5b közül az egyik hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot és a másik hidrogénatomot, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy -OR' csoportot képez; vagyR5a és R5b együtt -O-atomot (oxigénatom) vagy 1-7 szénatomos alkilidén-csoportot képez; vagyR4a és R4b közül az egyik egyrészről és R5a és R5b közül az egyik másrészről minden esetben hidrogénatomot, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil-, fenilvagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel és a többi helyettesítő minden esetben együtt 1 -4 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képez;mimellett R4a, R4b, R5a és R5b közül legalább az egyik kötelezően 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkenil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel; vagy R4a és R4b vagy R5a és R5b együtt kötelezően 1-4 szénatomos alkilidén-csoportot képez;R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy trifluor-metil-csoport;R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport; ésX jelentése -O-atom (oxigén) vagy -NH- ;R3a jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport ésR3b jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; vagyR3a és R3b a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-csoportot képez; ésR' jelentése-C(O)-NR8R9-C(O)-alk-NR8R9,-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,-P(O) (oh)2,-S(O)2-NR8R9,-C(O)-R8,-C(O)-C6H3R10RU,-C(O)-OR8,-C(O)-alk-C(O)-R8,-C(O)-alk-C(O)-OR8,-C(O)-C(O)-R8,-C(O)-C(O)-OR8 vagy-CH2-OR8; ahol alk jelentése 1-7 szénatomos alkilén-csoport;R8 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-csoport vagy halogénatommal, karboxil-, hidroxil-, szulfo- (-SO3H), szulfamoil- (-SO2NH2), karbamoil(-CONH2), 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport;R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport;RIO jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy trifluor-metil-csoport ésRll jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport].
- 3. Az 1. igénypont szerinti (1*) általános képletű vegyületek vagy sóik[mely képletbenRÍ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport;R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport;R3 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, hidroxi-metil-, difluor-metoxi-metil- vagy -CO-NR3aR3b csoport;R4a és R4b közül az egyik hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot vagy -OR' csoportot képvisel; vagyR4a és R4b együtt -O-atomot vagy metilén-csoportot képez;R5a és R5b közül az egyik hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy -OR’ csoportot csoportot képvisel; vagy R5a és R5b együtt oxigénatomot vagy metilén-csoportot képez; vagyR4a és R4b legalább az egyik egyrészről és R5a és R5b közül az egyik másrészről minden esetben hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot képvisel és a többi szubsztituens minden esetben együtt metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;mimellett R4a, R4b, R5a és R5b közül legalább az egyik kötelezően 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot képvisel; vagy R4a és R4b vagy R5a és R5b együtt kötelezően metilén-csoportot képez;R6 jelentése hidrogénatom;R7 jelentése hidrogénatom; ésX jelentése -O-atom vagy -NH- csoport;R3a jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;R3b jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;R' jelentése-C(O)-NR8R9-C(O)-alk-NR8R9,-C(O)-alk-C(O)-NR8R9,-P(O) (OH)2,-S(O)2-NR8R9,-C(O)-R8,-C(O)-C6H3R10Rll,-C(O)-OR8,-C(O)-alk-C(O)-OR8, γ;· :~· ·'·:··*· ··· ··· ·-C(0)-C(0)-0R8 vagy-CH2-OR8;alk jelentése 1-7 szénatomos alkilén-csoport;R8 jelentése hidrogénatom 1-10 szénatomos alkil-csoport vagy karboxil- vagy szulfo- (-SO3H) csoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-csoport;R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;RIO jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino- vagy trifluor-metil-csoport; ésRll jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport].
- 4. A 3. igénypont szerinti (1*) általános képletű vegyületek vagy sóik [mely képletbenRÍ jelentése metil-csoport;R2 jelentése metil-csoport;R3 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, hidroxi-metil-, difluor-metoxi-metil- vagy -CO-NR3aR3b csoport;R4a és R4b közül az egyik hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxij-csoportot képvisel; vagyR4a és R4b együtt -O-atomot vagy metilén-csoportot képez;R5a és R5b közül az egyik hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot és a másik hidroxil-csoportot képvisel; vagyR4a és R4b közül az egyik egyrészről és R5a és R5b közül az egyik másrészről minden esetben hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoportot képvisel és a többi helyettesítő együtt minden esetben metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;mimellett R4a, R4b, R5a és R5b közül legalább az egyik kötelezően 1 -4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot képvisel; vagy ζ·. :-· :··· • ··· ·**R4a és R4b együtt kötelezően metilén-csoportot képez;R6 jelentése hidrogénatom;R7 jelentése hidrogénatom; ésX jelentése -O-atom vagy -NH- csoport ;R3a jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, 2-hidroxi-etil- vagy 2-metoxi-etil-csoport ésR3b jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport].
- 5. A3, igénypont szerinti (1*) általános képletű vegyületek vagy sóik[mely képletbenRÍ jelentése metil-csoport;R2 jelentése metil-csoport;R3 jelentése hidrogénatom, klóratom, fluoratom, hidroxi-metil-, difluor-metoxi-metil- vagy -CO-NR3aR3b csoport;R4a és R4b közül az egyik hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot képvisel; vagy R4a és R4b együtt -O- atomot (oxigén) vagy metilén-csoportot képez;R5a jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil-, benzil- vagy hidroxil-csoport;R5b jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, azzal a feltétellel, hogyR5a és R5b nem lehet egyidejűleg hidroxil-csoport; vagyR4a és R4b közül az egyik egyrészről és R5a és R5b közül az egyik másrészről minden esetben hidrogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoportot képvisel és a többi szubsztituens együtt minden esetben metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;mimellett R4a, R4b, R5a és R5b közül legalább az egyik kötelezően 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot képvisel; vagy R4a és R4b együtt kötelezően metilén-csoportot képez;R6 jelentése hidrogénatom;R7 jelentése hidrogénatom;X jelentése -O- (oxigénatom) vagy -NH-;R3a jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, 2-hidroxi-etil- vagy 2-metoxi-etil-csoport ésR3b jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport].
- 6. A 3. igénypont szerinti (1 *) általános képletű vegyületek vagy sóik[mely képletbenRÍ jelentése metil-csoport;R2 jelentése metil-csoport;R3 jelentése hidrogénatom;R4a és R4b közül az egyik hidrogénatomot, 1 -4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot és a másik hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot képvisel; vagy R4a és R4b együtt -O- atomot (oxigén) vagy metilén-csoportot képez;R5a jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil-, benzil- vagy hidroxil-csoport;R5b jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, azzal a feltétellel, hogyR5a és R5b nem lehet egyidejűleg hidroxil-csoport; vagyR4a és R4b közül az egyik egyrészről és R5a és R5b közül az egyik másrészről minden esetben hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenil-csoportot képvisel és a többi helyettesítő együtt minden esetben metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilidén-dioxi-csoportot képez;mimellett R4a, R4b, R5a és R5b közül legalább az egyik kötelezően 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy benzil-csoportot képvisel; vagy R4a és R4b együtt kötelezően metilén-csoportot képez;R6 jelentése hidrogénatom;R7 jelentése hidrogénatom;X jelentése-O-atom vagy-NH-].
- 7. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és szokásos gyógyászati excipienseket és/vagy hordozóanyagokat tartalmaz.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása a gyomor- és bélrendszer betegségeinek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása a gyomor- és bélrendszer betegségeinek megelőzésére és kezelésére.) C U’k'Á -'W μ .? l‘í. cA bejelentő helyett a meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00106696 | 2000-03-29 | ||
| PCT/EP2001/003507 WO2001072754A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-03-28 | Alkylated imidazopyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300578A2 true HUP0300578A2 (hu) | 2003-07-28 |
| HUP0300578A3 HUP0300578A3 (en) | 2009-01-28 |
Family
ID=8168272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300578A HUP0300578A3 (en) | 2000-03-29 | 2001-03-28 | Alkylated imidazopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6916825B2 (hu) |
| EP (1) | EP1313739B1 (hu) |
| JP (1) | JP2003528876A (hu) |
| KR (1) | KR100823762B1 (hu) |
| CN (1) | CN1213049C (hu) |
| AT (1) | ATE332302T1 (hu) |
| AU (1) | AU783764B2 (hu) |
| BR (1) | BR0109542A (hu) |
| CA (1) | CA2404460A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20023116A3 (hu) |
| DE (1) | DE60121345T2 (hu) |
| EA (1) | EA005215B1 (hu) |
| ES (1) | ES2267737T3 (hu) |
| HR (1) | HRP20020853A2 (hu) |
| HU (1) | HUP0300578A3 (hu) |
| IL (1) | IL151201A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02009552A (hu) |
| NO (1) | NO20024597L (hu) |
| NZ (1) | NZ520835A (hu) |
| PL (1) | PL357811A1 (hu) |
| SK (1) | SK13872002A3 (hu) |
| WO (1) | WO2001072754A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200207636B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20023194A3 (cs) * | 2000-03-29 | 2003-01-15 | Altana Pharma Ag | Prekursory imidazopyridinových derivátů |
| NZ520836A (en) * | 2000-03-29 | 2005-01-28 | Altana Pharma Ag | Pyrano[2,3-c]imidazo[-1,2-a]pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders |
| KR20040011423A (ko) | 2000-10-25 | 2004-02-05 | 알타나 파마 아게 | 위액 분비 억제제로서의 다중치환된 이미다조피리딘 |
| KR20040023697A (ko) * | 2001-08-03 | 2004-03-18 | 알타나 파마 아게 | 위장관계 장애의 치료를 위한 알킬 치환 이미다조피리딘 |
| DE10145457A1 (de) * | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
| KR20040081204A (ko) | 2002-02-15 | 2004-09-20 | 알타나 파마 아게 | 트리시클릭 ｎ-아실 화합물 |
| EA008304B1 (ru) | 2002-11-19 | 2007-04-27 | Алтана Фарма Аг | 8-замещённые имидазопиридины |
| JP2006515848A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-06-08 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | シリルエーテル |
| WO2004071391A2 (en) * | 2003-02-17 | 2004-08-26 | Altana Pharma Ag | Imidazopyridines containing combinations and their use in treating gastrointestinal inflammatory disorders |
| AR044129A1 (es) | 2003-05-06 | 2005-08-24 | Altana Pharma Ag | Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion. |
| CA2544325A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Astrazeneca Ab | Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
| CA2549860A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Altana Pharma Ag | Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives |
| US7215655B2 (en) * | 2004-01-09 | 2007-05-08 | Interdigital Technology Corporation | Transport format combination selection in a wireless transmit/receive unit |
| NZ549011A (en) * | 2004-02-17 | 2009-04-30 | Altana Pharma Ag | Tricyclic imidazopyridines and intermediates for the synthesis thereof |
| WO2006037748A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Altana Pharma Ag | Substituted tricyclic benzimidazoles |
| WO2007039464A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-12 | Nycomed Gmbh | Isotopically substituted imidazopyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2008058990A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Nycomed Gmbh | 7,7-disubstituted pyrano-[2,3-c]-imidazo-[1,2-a]-pyridine derivatives and their use as gastric acid secretion inhibitors |
| RU2010151953A (ru) | 2008-05-20 | 2012-06-27 | Ньюроджесэкс, Инк. (Us) | Карбонатные продукты и способы их применения |
| CN105254662A (zh) | 2008-05-20 | 2016-01-20 | 阿索尔达治疗公司 | 水溶性对乙酰氨基酚类似物 |
| US10105349B2 (en) * | 2014-12-06 | 2018-10-23 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| SE9401197D0 (sv) | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Astra Ab | Active compounds |
| DK0971922T3 (da) * | 1997-03-24 | 2004-08-16 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropyrido-forbindelser |
| DE69839696D1 (de) | 1997-05-28 | 2008-08-21 | Nycomed Gmbh | Anellierte dihydropyrane |
| HUP0001555A3 (en) * | 1997-10-30 | 2001-01-29 | Altana Pharma Ag | Tetrahydro-imidazo-naphthyridine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation |
| CZ20023194A3 (cs) * | 2000-03-29 | 2003-01-15 | Altana Pharma Ag | Prekursory imidazopyridinových derivátů |
| IL151198A0 (en) * | 2000-03-29 | 2003-04-10 | Altana Pharma Ag | Tricyclic imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| NZ520836A (en) * | 2000-03-29 | 2005-01-28 | Altana Pharma Ag | Pyrano[2,3-c]imidazo[-1,2-a]pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders |
-
2001
- 2001-03-28 SK SK1387-2002A patent/SK13872002A3/sk unknown
- 2001-03-28 PL PL01357811A patent/PL357811A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 EP EP01917121A patent/EP1313739B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-28 KR KR1020027012843A patent/KR100823762B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-28 US US10/240,039 patent/US6916825B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-28 NZ NZ520835A patent/NZ520835A/en unknown
- 2001-03-28 WO PCT/EP2001/003507 patent/WO2001072754A1/en not_active Ceased
- 2001-03-28 IL IL15120101A patent/IL151201A0/xx unknown
- 2001-03-28 CZ CZ20023116A patent/CZ20023116A3/cs unknown
- 2001-03-28 ES ES01917121T patent/ES2267737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-28 CN CNB018071619A patent/CN1213049C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-28 MX MXPA02009552A patent/MXPA02009552A/es active IP Right Grant
- 2001-03-28 BR BR0109542-0A patent/BR0109542A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 HU HU0300578A patent/HUP0300578A3/hu unknown
- 2001-03-28 AT AT01917121T patent/ATE332302T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 AU AU44225/01A patent/AU783764B2/en not_active Ceased
- 2001-03-28 HR HR20020853A patent/HRP20020853A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-03-28 JP JP2001570663A patent/JP2003528876A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-28 CA CA002404460A patent/CA2404460A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-28 DE DE60121345T patent/DE60121345T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-28 EA EA200200876A patent/EA005215B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-23 ZA ZA200207636A patent/ZA200207636B/xx unknown
- 2002-09-25 NO NO20024597A patent/NO20024597L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1115725B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| EP0971922B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| HUP0300578A2 (hu) | Alkilezett imidazopiridinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| KR100860627B1 (ko) | 이미다조피리딘 유도체의 프로드러그 | |
| AU740578B2 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| KR100823761B1 (ko) | 트리시클릭 이미다조피리딘 | |
| HUP0300569A2 (hu) | Pirano[2,3-c]imidazo[1,2-a]piridin-származékok, gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HK1056173B (en) | Alkylated imidazopyridine derivatives | |
| HK1056175B (en) | Prodrugs of imidazopyridine derivatives | |
| HK1055304B (en) | Tricyclic imidazopyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished |