[go: up one dir, main page]

HUP0300426A2 - Antihipertenzív és anti-angiogén szerek terápiás kombinációja és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Antihipertenzív és anti-angiogén szerek terápiás kombinációja és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0300426A2
HUP0300426A2 HU0300426A HUP0300426A HUP0300426A2 HU P0300426 A2 HUP0300426 A2 HU P0300426A2 HU 0300426 A HU0300426 A HU 0300426A HU P0300426 A HUP0300426 A HU P0300426A HU P0300426 A2 HUP0300426 A2 HU P0300426A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
methoxy
quinazoline
yloxy
Prior art date
Application number
HU0300426A
Other languages
English (en)
Inventor
Jon Owen Curwen
Donald James Ogilvie
Original Assignee
Astrazeneca Ab,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab, filed Critical Astrazeneca Ab,
Publication of HUP0300426A2 publication Critical patent/HUP0300426A2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány tárgya egy anti-angiogén hatóanyag és egy antihipertenzívhatóanyag kombinációjának felhasználása melegvérűek, köztük emberekangiogenezissel járó betegségeinek vagy rendellenességeinek kezeléséreszánt gyógyszerkészítmények gyártásához. A találmány továbbá egy anti-angiogén hatóanyag és egy antihipertenzív hatóanyag kombinációjáttartalmazó gyógyászati készítményekre és gyógyszerkészletekrevonatkozik. Ó

Description

A találmány tárgya eljárás angiogenezissel járó betegségek vagy állapotok kezelésére oly módon, hogy a betegnek anti-angiogén és antihipertenzív hatóanyagot adunk be. A találmány továbbá anti-angiogén és antihipertenzív hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint anti-angiogén és antihipertenzív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészletekre vonatkozik. A találmány tárgyát képezi továbbá az anti-angiogén és antihipertenzív hatóanyagok felhasználása melegvérűeken (köztük embereken) anti-angiogén hatást kifejtő gyógyszerkészítmények gyártásában.
Az angiogenezis (azaz az új véredények képződési folyamata) egy sor normális élettani folyamatban, köztük az embriófejlődésben, a sebgyógyulásban és a női szaporító szervrendszer működésében igen fontos szerepet játszik. Ugyanakkor azonban egyes betegségeket, így például a cukorbetegség-eredetű retinabántalmakat, pikkelysömört, rákot, reumás artritiszt, kásadaganat-képződést, Kaposi szarkómát és hemangiómát nemkívánt vagy kóros érképződés kíséri [Fan és mtsai: Trends Pharmacol. Sci. 16, 57-66 (1995); Folkman: Nature Medicine! 27-31 (1995)].
Az angiogenezist a belhámsejtek növekedésének elősegítése serkenti. Már több polipeptidről kimutatták, hogy in vitro körülmények között elősegítik a belhámsejtgek növekedését; ezek közé tartozik többek között a savas éa a bázikus fibroblaszt növekedési faktor (aFGF és bFGF), valamint a vaszkuláris endotélium növekedési faktor (VEGF). AVEGF az FGF-eknél specifikusabb növekedési faktor-hatást fejt ki a belhámsejtekre, ami a VEGF receptorának korlátozott kifejeződésével magyarázható. A közelmúltban végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a VEGF jelentősen serkenti a normális és a kóros angiogenezist [Jakeman és mtsai: Endocrinology 133, 848-859 (1993); Kolch és mtsai: Breast Cancer Research and Treatment 36, 139-155 (1995)], és fokozza az érpermeabilitást [Connolly és mtsai: J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989)]. A jelenlegi felfogás szerint az érpermeabilitás változása normál és kóros élettani folyamatokban egyaránt szerepet játszik [Cullinan-Bove és mtsai: Endocrino
- 3 logy 133, 829-837 (1993); Senger és mtsai: Cancer and Metastasis Reviews 12, 303-324 (1993)].
A VEGF hatásainak antagonizálásától egy sor angiogenezissel és/vagy megnövekedett érpermeabilitással járó betegség vagy állapot (például rák, cukorbetegség, pikkelysömör, reumás artritisz, Kaposi szarkóma, hemangioma, akut és krónikus vesebetegségek, kásadaganat-képződés, artériás resztenózis, autoimmum betegségek, akut gyulladás, hegtúlképződés és összenövések, endometriózis, rendellenes méhvérzések és retinaér-burjánzással járó szembetegségek) kezelésében várható kedvező eredmény. így például a VEGF működésének antagonizálása a VEGF antitesttel való blokkolása révén a tumornövekedés gátlását eredményezheti [Kim és mtsai: Nature 362, 841-844 (1993)].
A VEGF egy belső tirozin kináz aktivitással rendelkező receptorhoz, az úgynevezett receptor tirozin kinázhoz (RTK) kötődik. Az RTK-k fontos szerepet játszanak a biokémiai jelzések keresztülvitelében a sejtek plazmahártyáján. Ezek a transzmembrán molekulák jellemzően egy sejten kívüli ligandum-megkötő domént tartalmaznak, amit a plazmamembránban lévő szegmens kapcsol egy sejten belüli tirozin kináz doménhoz. Amikor a receptorhoz ligandum kötődik, ennek hatására serkentődik a receptor tirozin kináz aktivitása, ami a receptoron és más sejten belüli molekulákon lévő tirozin maradékok foszforileződését eredményezi. A tirozin foszforilezettségében bekövetkező változások jelzéssorozatot indítanak meg, ami különféle sejtválaszokhoz vezet. Jelenleg már legalább 19 eltérő RTK alcsaládot ismerünk, amelyek az aminosavak szekvenciát tekintve egymás homológjai. Ezen alcsaládok egyikébe jelenleg az Flt-vel vagy Flt1-gyel jelölt fms-szerű tirozin kináz receptort, a KDR-rel (más jelölés szerint Flk-1 -gyei) jelölt kináz inszert domén-tartalmú receptort, és egy további, Flt4-gyel jelölt fms-szerű tirozin kináz receptort sorolnak; ezek közül kettőről (éspedig az Flt-ről és a KDR-ről) mutatták ki, hogy nagy affinitással kötik meg a VEGF-et [De Vries és mtsai: Science 255, 989-991 (1992); Termán és mtsai: Biochem. Biophys.
- 4 Res. Comm. 187, 1579-1586 (1992)]. Ha ezekhez a heterológ sejtekben kifejezett receptorokhoz VEGF kötődik, ennek hatására megváltozik a sejtfehérjékben és a kalcium fluxusban lévő tirozin foszforilezettségi állapota.
VEGF receptor tirozin kináz inhibitor hatással rendelkező vegyületeket ismertet többek között a WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 97/34876, WO 97/42187, WO 98/13354, WO 98/13350, WO 99/10349, WO 00/21955 és WO 00/47212 sz. nemzetközi közzétételi irat.
Normális állapotban az emlősök vérnyomása szoros szabályozás alatt áll. Ezt egy sor, egymással egyensúlyban lévő hatású mediátor komplex kölcsönhatása segíti elő. A szabályozó rendszer úgy működik, hogy ha az egyik mediátor szintje megváltozik, ennek hatását a többi mediátor úgy ellensúlyozza, hogy a vérnyomás értéke normális maradjon. [A vérnyomást szintentartó rendszerekről a következő közleményekben található átfogó ismertetés: Guyton és mtsai: Annual Review of Physiology 34, 13-46 (1972); Quan és mtsai: Pacing and Clinical Electrophysiology 20, 764-774 (1997)]. A vérnyomás szorosan szabályozott volta igen fontos biológiai tényező, mert a magas vérnyomás számos szív- és érrendszeri betegség vagy rendellenesség (így az agyvérzés, az akut szívizom-infarktus és a vese-elégtelenség) kiváltó oka.
Számos anyag fejt ki in vitro körülmények között olyan hatást a véredényekre, aminek alapján arra lehetne számítani, hogy ezek in vivo körülmények között hatást gyakorolnak a vérnyomásra. In vivo körülmények között azonban a vérnyomás természetes szabályozó mechanizmusa kiegyenlíti ezek esetleges hatásait, így a normális vérnyomás fennmarad.
Korábbi közleményekben utaltak már ara, hogy a VEGF és az FGF akut hatásokat gyakorol az értónusra. A VEGF in vitro körülmények között vizsgálva kutyák koszorúerén értágító hatást fejtett ki [Ku és mtsai: Am. J. Physiol. 265, H585-H592 (1993)], és csökkentette az éber patkányok vérnyomását [Yang és mtsai: J. Cardiovasc. Pharmacol. 27, 838-844 (1996)]. In vivo körülmények között azonban ezek a
- 5 hatások átmenetieknek bizonyultak. Yang és mtsai éber patkányokon végzett vizsgálataikban még igen nagy mennyiségű (250 pg/kg) VEGF beadása után is azt észlelték, hogy a vérnyomás 20 percen belül visszatért a normális értékre; kisebb dózisok használatakor a vérnyomás normalizálódása ennél lényegesen gyorsabban következett be. Hasonló jelenséget észleltek Boussairi és mtsai altatott patkányokon bFGFfel végzett kísérleteikben: az állatok vérnyomása 15 pg/kg bFGF beadása után 30 percen belül visszatért a normális értékre [J. Cardiovasc. Pharmacol. 23, 99-102 (1994)]. Ezek a vizsgálatok azt is igazolják, hogy a növekedési faktor beadása után a szervezetben gyorsan tahifilaxis (vagy érzéketlenedés) alakul ki, így további növekedési faktor beadása a vérnyomásra már nem gyakorol hatást.
Korábban már azt is közölték, hogy az FGF-fel és VEGF-fel kiváltott értágulás mértéke legalább részben a nitrogén-oxid (NO) felszabadulásától függ, amit belhám eredetű relaxáns faktornak (EDRF) is neveznek [Morbidelli és mtsai: Am. J. Physiol. 270, H411-H415 (1996); Wu és mtsai: Am. J. Physiol. 271, H1087-H1093 (1996)].
A WO 98/28006 sz. nemzetközi közzétételi irat szerint terhes asszonyok rendellenesen magas vérnyomása a VEGF mennyiségét és/vagy aktivitását szabályozó hatóanyag beadásával kezelhető. A WO 00/13703 sz. nemzetközi közzétételi iratban a magas vérnyomás kezelésére angiogén faktorok (például VEGF) vagy agonistáik beadását javasolták.
Noha éber patkányoknak nagy mennyiségű VEGF-et beadva csak átmeneti vérnyomáscsökkenés érhető el, ami tahifilaxis miatt nem tartható fenn, meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy VEGF receptor tirozin kináz inhibitor ismételt (azaz egynél többszöri) beadása hosszantartóan megnöveli a patkányok vérnyomását, különösen akkor, ha krónikus kezelést alkalmazunk. Erre a felismerésre alapozva a találmány arra ad megoldást, hogyan idézhető elő melegvérűeken (köztük embereken) antiangiogén hatás magas vérnyomás keltése nélkül.
- 6 A találmány tárgya tehát eljárás angiogenezissel járó betegségek vagy állapotok kezelésére oly módon, hogy a kezelendő melegvérűnek (például embernek) hatásos mennyiségű anti-angiogén hatóanyag és antihipertenzív hatóanyag kombinációját adjuk be.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya anti-angiogén hatóanyagok és antihipertenzív hatóanyagok kombinációjának felhasználása melegvérűek (köztük emberek) angiogenezissel járó betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére szánt gyógyszerkészítmények gyártásához.
Egy további szempont szerint a találmány melegvérűek (köztük emberek) angiogenezissel járó betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére alkalmas, anti-angiogén hatóanyagot és antihipertenzív hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás anti-angiogén és/vagy érpermeabilitást csökkentő hatás előidézésére melegvérűeken (köztük embereken9 oly módon, hogy a kezelendő melegvérűnek egy anti-angiogén hatóanyag és egy antihipertenzív hatóanyag kombinációjának hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya anti-angiogén hatóanyagok és antihipertenzív hatóanyagok kombinációjának felhasználása melegvérűeken (köztük embereken) anti-angiogén és/vagy érpermeabilitást csökkentő hatást előidéző gyógyszerkészítmények gyártásához.
Egy további szempont szerint a találmány melegvérűeken (köztük embereken) anti-angiogén és/vagy érpermeabilitást csökkentő hatást kifejtő, anti-angiogén hatóanyagot és antihipertenzív hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Egy további szempont szerint a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek
a) egy anti-angiogén hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, szolvátját vagy előgyógyszer-formáját,
b) egy antihipertenzív hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, szolvátját vagy előgyógyszer-formáját, és
c) adott esetben gyógyászati célokra alkalmas hordozóanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. ,
Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás anti-angiogén hatás előidézését igénylő melegvérűek (köztük emberek) kezelésére oly módon, hogy a kezelést igénylő melegvérűnek
a) adott mennyiségű első vegyületet, éspedig egy anti-angiogén hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, szolvátját vagy előgyógyszer-formáját vagy a felsoroltak bármelyikét tartalmazó gyógyászati készítményt, és
b) adott mennyiségű második vegyületet, éspedig egy antihipertenzív hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, szolvátját vagy előgyógyszer-formáját vagy a felsoroltak bármelyikét tartalmazó gyógyászati készítményt adunk be együtt vagy váltakozva, mimellett az utóbbi esetben az először beadott vegyület akár az a), akár a b) pontban meghatározott lehet.
Egy további szempont szerint a találmány melegvérűeken (köztük embereken) anti-angiogén és/vagy érpermeabilitást csökkentő hatás előidézésére alkalmas gyógyszerkészletre vonatkozik, ami
a) egy anti-angiogén hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, szolvátját vagy előgyógyszer-formáját vagy a felsoroltak bármelyikét tartalmazó gyógyászati készítményt,
b) egy antihipertenzív hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, szolvátját vagy előgyógyszer-formáját vagy a felsoroltak bármelyikét tartalmazó gyógyászati készítményt, és
c) az a) és b) pontban felsoroltak befogadására szolgáló tartályokat tartalmaz.
- 8 Miként már közöltük, a jelenlegi felfogás szerint a VEGF és FGF által kiváltott értágulás mértéke nitrogén-oxid-függő. Ezért - anélkül, hogy találmányunkat elméleti megfontolásokra kívánnánk korlátozni - feltételezzük, hogy a VEGF-inhibítorok által előidézett vérnyomásnövekedés mértéke is függ a nitrogén-oxid-szint változásától.
Egy további szempont szerint tehát a találmány tárgya eljárás angiogenezissel járó betegségek vagy rendellenességek kezelésére oly módon, hogy a kezelésre szoruló melegvérűnek egy, a nitrogén-oxid szintet befolyásoló anti-angiogén hatóanyag és egy antihipertenzív hatóanyag kombinációjának hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya a nitrogén-oxid szintet befolyásoló anti-angiogén hatóanyagok és antihipertenzív hatóanyagok kombinációjának felhasználása melegvérűek (köztük emberek) angiogenezissel járó betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére szánt gyógyszerkészítmények gyártásához.
Egy további szempont szerint a találmány melegvérűek (köztük emberek) angiogenezissel járó betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére alkalmas, a nitrogén-oxid szintet befolyásoló anti-angiogén hatóanyagot és antihipertenzív hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás angiogenezissel járó betegségek vagy rendellenességek kezelésére oly módon, hogy a kezelendő melegvérűnek (például embernek) egy a tirozin kinázok jelzésmegindító funkcióját gátló anti-angiogén hatóanyag és egy antihipertenzív hatóanyag kombinációjának hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya a tirozin kinázok jelzésmegindító funkcióját gátló anti-angiogén hatóanyagok és antihipertenzív hatóanyagok kombinációjának felhasználása melegvérűek (köztük emberek) angiogenezissel járó betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére szánt gyógyszerkészítmények gyártásához.
- 9 - ' *’ '
Egy további szempont szerint a találmány melegvérűek (köztük emberek) angiogenezissel járó betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére alkalmas, a tirozin kinázok jelzésmegindító funkcióját gátló anti-angiogén hatóanyagot és antihipertenzív hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A tirozin kinázok megjelölésen a receptor tirozin kinázokat és a sejten belüli tirozin kinázokat egyaránt értjük. .
A receptor tirozin kinázok közé tartoznak például a következő növekedési faktorok receptorai: VEGF, FGF, epidermisz növekedési faktor, inzulinszerű növekedési faktor, inzulin, hepatocita növekedési faktor és vérlemezke-eredetű növekedési faktor.
A belső (saját) tirozin kináz aktivitással rendelkező receptorok és az asszociált tirozin kinázokat aktiváló receptorok (például az inzulin receptorok) egyaránt a receptor tirozin kinázok közé tartoznak.
A sejten belüli tirozin kinázok közé tartozik többek között az src és a fokális adhézió kináz (FÁK).
A tirozin kinázok aktivitása többféle módon gátolható, amelyek közül példaként a következőket említjük meg: a tirozin kináz aktivitásának inhibeálása, és a ligandum receptorhoz való kötődésének meggátlása például antitest felhasználásával, receptor antagonista felhasználásával vagy a kináz konformációjának megváltoztatásával (így alíosztérikus helyhez kötődő vegyület felhasználásával.
A tirozin kinázok jelzésmegindító funkciója a tirozin kináz szintjén is gátolható, ez a funkció azonban a jelzés tovaterjedési útjának távolabbi pontján is gátolható olyan komponens aktivitásának módosításával, ami a tirozin kináz aktiválása révén kerül aktív állapotba.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás angiogenezissel járó betegségek vagy rendellenességek kezelésére oly módon, hogy a kezelendő melegvérűnek (például embernek) egy az érrendszeri hatásokkal rendelkező tirozin kinázok
-10aktivitását módosító anti-angiogén hatóanyag és egy antihipertenzív hatóanyag kombinációjának hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya az érrendszeri hatásokkal rendelkező tirozin kinázok aktivitását módosító anti-angiogén hatóanyagok és antihipertenzív hatóanyagok kombinációjának felhasználása melegvérűek (köztük emberek) angiogenezissel járó betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére szánt gyógyszerkészítmények gyártásához.
Egy további szempont szerint a találmány melegvérűek (köztük emberek) angiogenezissel járó betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére alkalmas, az érrendszeri hatásokkal rendelkező tirozin kinázok aktivitását módosító anti-angiogén hatóanyagot és antihipertenzív hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Az érrendszeri hatásokkal rendelkező tirozin kinázok közé tartoznak például a következő növekedési faktorok receptorai: VEGF, FGF, epidermisz növekedési faktor, inzulinszerű növekedési faktor, inzulin, hepatocita növekedési faktor és vérlemezke-eredetű növekedési faktor.
Egy további szempont szerint tehát a találmány tárgya eljárás angiogenezissel járó betegségek vagy rendellenességek kezelésére oly módon, hogy a kezelésre szoruló melegvérűnek egy, a nitrogén-oxid szintet befolyásoló tirozin kináz inhibitor és egy antihipertenzív hatóanyag kombinációjának hatásos mennyiségét adjuk be.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya a nitrogén-oxid szintet befolyásoló tirozin kináz inhibitorok és antihipertenzív hatóanyagok kombinációjának felhasználása melegvérűek (köztük emberek) angiogenezissel járó betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére szánt gyógyszerkészítmények gyártásához.
Egy további szempont szerint a találmány melegvérűek (köztük emberek) angiogenezissel járó betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére alkalmas, a nit
-11rogén-oxid szintet befolyásoló tirozin kinéz inhibitort és antihipertenzív hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A nitrogén-oxid szintet befolyásoló tirozin kinázok közé tartozik a VEGF receptor és az FGF receptor.
A hatóanyagok találmány szerinti kombinációját váltakozva vagy egyszerre adhatjuk be. Ha a hatóanyagokat váltakozva adagoljuk, az elsőként beadott hatóanyag akár az anti-angiogén hatóanyag, akár az antihipertenzív hatóanyag lehet.
Az antihipertenzív hatóanyag megjelölésen általánosságban értünk minden vérnyomáscsökkentő hatóanyagot. Az antihipertenzív hatóanyagok számos válfaja ismert, amelyek közül példaként a kalciumcsatorna-blokkolókat, az angiotenzin átalakító enzim-inhibitorokat (ACE-inhibítorokat), az angiogenzin II receptor antagonistákat (A-ll antagonistákat), a diuretikumokat, a β-adrenerg receptor blokkolókat (β-blokkolókat), az értágítókat és az α-adrenerg receptor blokkolókat (a-blokkolókat) említjük meg. A találmány szerinti célra az antihipertenzív hatóanyagok bármelyikét felhasználhatjuk. Az egyes osztályokba tartozó, a találmány szerint felhasználható antihipertenzív anyagok például a következők lehetnek (a hatóanyag neve után zárójelben a hatóanyagot ismertető szabadalom országjelzetét és számát is megadjuk):
Kalciumcsatorna-blokkolók: amlodipin (US 4 572 909), bepridil (US 3 962 238 /30 577 számon újra kiadva/), klentiazem (US 4 567 175), ditilazem (US 3 562 257), fendilin (US 3 262 977), gallopamil (US 3 261 859), mibefradil (US 4 808 605), prenilamin (US 3 152 173), szemotiadil (US 4 786 635), terodilin (US 3 371 014), verapamil (US 3 261 859), aranidipin (US 4 446 325), barnidipin (US 4 220 649), benidipin (EP 106 275), cilnidipin (US 4 672 068), efonidipin (US 4 885 284), elgodipin (US 4 952 592), felodipin (US 4 264 611), izradipin (US 4 466 972), lacidipin (US 4 801 599), lerkanidipin (US 4 705 797), manidipin (US 4 892 875), nikardipin (US 3 985 758), nifedipin (US 3 485 847), nilvadipin (US 4 338 322), nimodipin (US 3 799 934), nizoldipin (US 4 154 839), nitrendipin (US 3 799 934), cinnarizin (US
-122 882 271), flunarizin (US 3 773 939), lidoflazin (US 3 267 104), lomerizin (US 4 663 325), benciklán (HU 151 865), etafenon (DE 1 265 758) és perhexilin (GB 1 025 578).
ACE-inhibitorok: alacepril (US 4 248 883), benazepril (US 4 410 520), kaptopril (US 4 046 889 és 4 105 776), ceronapril (US 4 452 790), delapril (US 4 385 051), enalapril (US 4 374 829), foszinopril (US 4 337 201), imidapril (US 4 508 727), lizinopril (US 4 555 502), moveltipril (BE 893 553), perindopril (US 4 508 729), kvinapril (US 4 344 949), ramipril (US 4 587 258), spirapril (US 4 470 972), temokapril (US 4 699 905) és trandolapril (US 4 933 361).
A-ll antagonisták: kandeszartan (US 5 196 444), eproszartan (US 5 185 351), irbeszartan (US 5 270 317), loszartan US 5 138 069) és valszartan (US 5 399 578).
β-blokkolók: acebutolol (US 3 857 952), alprenolol (NL 6 605 692), amoszulalol (US 4 217 305), arotinolol (US 3 932 400), atenolol (US 3 663 607 és 3 836 671), befunolol (US 3 853 923), betaxolol (US 4 252 984), bevantolol (US 3 857 891), biszoprolol (US 4 258 062), bopindolol (US 4 340 541), bukumolol (US 3 663 570), bufetolol (US 3 723 476), bufuralol (US 3 929 836), bunitrolol (US 3 541 130), bupranolol (US 3 309 406), butidrin-hidroklorid (FR 1 390 056), butofilolol (US 4 302 601), karazolol (DE 2 240 599), karteolol (US 3 910 924), karvedilol (US 4 503 067), celiprolol (US 4 034 009), cetamolol (US 4 059 622), kloranolol (DE 2 213 044), dilevalol [Clifton és mtsai: Journal of Medicinal Chemistry 25, 670 (1982)], epanolol (US 4 167 581), indenolol (US 4 045 482), labetalol (US 4 012 444), levobunolol (US 4 463 176), mepindolol [Seeman és mtsai: Helv. Chim. Acta 54, 2411 (1971)], metipranolol (CZ 128 471), metoprolol (US 3 873 600), moprolol (US 3 501 769), nadolol (US 3 395 267), nadoxolol (US 3 819 702), nebivalol (US 4 654 362), nipradilol (US 4 394 382), oxprenolol (GB 1 077 603), penbutolol (US 3 551 493), pindolol (CH 469 002 és 472 404), praktolol (US 3 408 387), pronetalol (GB 909 357), propranolol (US 3 337 628 és 3 520 919), szotalol [Uloth és mtsai: Journal of Medicinal Chemistry
9, 88 (1966)], szulfinalol (DE 2 728 641), talinolol (US 3 935 259 és 4 038 313), tertatolol (US 3 960 891), tilizolol (US 4 129 565), timolol (US 3 655 663), toliprolol (US 3 432 545) és xibenolol (US 4 018 824).
cc-blokkolók: amoszulatol (US 4 217 305), arotinolol (a korábban leírtak szerint előállítható vegyület), dapiprazol (US 4 252 721), doxazoszin (US 4 188 390), fenspidin (US 3 399 192), indoramin (US 3 627 761), labetolol, naftopidil (US 3 997 666), nicergolin (US 3 228 943), prazoszin (US 3 511 836), tamszuloszin (US 4 703 063), tolazolin (US 2 161 938), trimazoszin (US 3 669 968) és yohimbin (természetes forrásaiból ismert módszerekkel kivonható vegyület).
Az értágítók megjelölésen az agyi értágító, koszorúér-tágító és perifériás értágító hatóanyagokat egyaránt értjük. Az agyi értágítók például a következők lehetnek: benciklán (a korábbiakban közöltek szerint előállítható vegyület), cinnarizin (a korábbiakban közöltek szerint előállítható vegyület), citikolin [természetes forrásaiból Kennedy és mtsai módszerével elkülöníthető vagy Kennedy és mtsai módszerével szintetizálható vegyület; lásd J. Am. Chem. Soc. 77, 250 (1955) és J. Bioi. Chem. 222, 185 (1956)], ciklandelát (US 3 663 597), ciklonikát (DE 1 910 481), di-izopropil-amin-diklór-acetát (GB 862 248), eburnamonin [Hermann és mtsai: J. Am. Chem. Soc. 101, 1540 (1979)], faszudil (US 4 678 783), fenoxedil (US 3 818 021), flunarizin (US 3 773 939), ibudilaszt (US 3 850 941), ifenprodil (US 3 509 164), lomerizin (US 4 663 325), nafronil (US 3 334 096), nikametát [Blicke és mtsai: J. Am. Chem. Soc. 64,1722 (1942)], nicergolin (a korábban közöltek szerint előállítható vegyület), nimodipin (US 3 799 934), papaverin [Goldberg: Chem. Prod. Chem. News 17, 371 (1954)], pentifillin (DE 860 217), tinofedrin (US 3 767 675), vinkamin (US 3 770 724), vinpocetin (US 4 035 750) és vikvidil (US 2 500 444).
Koszorúér-tágítók: amotrifen (US 3 010 965), bendazol [Feitelson és mtsai: J. Chem. Soc. 2426 (1958)], benfurodil hemiszukcinát (US 3 355 463), benziodaron (US 3 012 042), kloracizin (GB 740 932), kromonar (US 3 282 938), klobenfural (GB
-141 160 925), klonitrát [propándiolból ismert módszerekkel előállítható vegyület, lásd például Annáién 155, 165 (1870)], klorikromen (US 4 452 811), dilazep (US 3 532 685), dipiridamol (GB 807 826), droprenilamin (DE 2 521 113), efloxát (GB 803 372 és 824 547), eritritil-tetranitrát (eritrit nitrálásával ismert módon előállítható vegyület), etafenon (DE 1 265 758), fendilin (US 3 262 977), floredil (DE 2 020 464), ganglefen (SU 115 905), hexösztrol-bisz(p-dietil-amino-etil)-éter [Lowe és mtsai: J. Chem. Soc. 3286 (1951)], hexobenid (US 3 267 103), itramin-tozilát (SE 168 308), khellin [Baxter és mtsai: J. Chem. Soc. S30 (1949)], lidoflazin (US 3 267 104), mannit hexanitrát (mannit nitrálásával ismert módon előállítható vegyület), medibazin (US 3 119 826), nitroglicerin, pentaeritrit tetranitrát (pentaeritrit nitrálásával ismert módon előállítható vegyület), pentrinitol (DE 638 422 és 638 423), perhexilin (a korábban közöltek szerint előállítható vegyület), pimeftfltn (US 3 350 400), prenilamin (US 3 152 173), propatil nitrát (FR 1 103 113), trapidil (DDR 55 956), trikromil (US 2 769 015), trimetazidin (US 3 262 852), trolnitrát foszfát (trietanol-amin nitrálásával, majd foszforsavas lecsapással ismert módon előállítható vegyület) és visznadin (US 2 816 118 és 2 980 699).
Perifériás értágítók: alumínium nikotinét (US 2 970 082), bametán [Corrigan és mtsai: J. Am. Chem. Soc. 67, 1894 (1945)], benciklán (a korábban közöltek szerint előállítható vegyület), betahisztin [Walter és mtsai: J. Am. Chem. Soc. 63, 2771 (1941)], bradikinin [Hamburg és mtsai: Arch. Biochem. Biophys. 76, 252 (1958)], brovinkamin (US 4 146 643), bufeniód (US 3 542 870), buflomedil (US 3 895 030), butalamin (US 3 338 899), cetiedil (FR 1 460 571), cikloníkát (DE 1 910 481), cinepazid (BE 730 345), cinnarizin (a korábban közöltek szerint előállítható vegyület), ciklandelát (a korábban közöltek szerint előállítható vegyület), di-izopropil-amin-diklór-acetát (a korábban közöltek szerint előállítható vegyület), eledoizin (GB 984 810), fenoxedil (a korábban közöltek szerint előállítható vegyület), flunarizin (a korábban közöltek szerint előállítható vegyület), hepronikát (US 3 384 642), ifenprodil (a korábban közöl
-15tek szerint előállítható vegyület), iloproszt (US 4 692 464), inozit-niacinát [Badgett és mtsai: J. Am. Chem. Soc. 69, 2907 (1947)], izoxszuprin (US 3 056 836), kallidin [Nicolaides és mtsai: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 6, 210 (1961)], kallikrein (DE 1 102 973), moxiszilit (DE 905 738), nafronil (a korábban közöltek szerint előállítható vegyület), nikametát (a korábban közöltek szerint előállítható vegyület), nicergolin (a korábban közöltek szerint előállítható* vegyület), nikofuranóz (CH 366 523), nilidrin (US 2 661 372 és 2 661 373), pentifillin (a korábban közöltek szerint előállítható vegyület), pentoxifillin (US 3 422 107), piribedil (US 3 299 067), prosztaglandin Eí [Budaveri (szerk.): Merck Index 12. kiadás 1353. oldal (New Jersey, 1996)], szuloktidil (DE 2 334 404), tolazolin (US 2 161 938) és xantinol-niacinát (DE 1 102 750 vagy Korbonits és mtsai: Acta Pharm. Hung. 38, 98 (1968)].
A diuretikumok például a következők lehetnek: diuretikus hatású benzotiadiazin-származékok, diuretikus hatású szerves higanyvegyületek, diuretikus hatású purinvegyületek, diuretikus hatású szteroidok, diuretikus hatású szulfonamid-származékok, diuretikus hatású uracilvegyületek és egyéb diuretikumok, például amanozin (AT 168 063), amilorid (BE 639 386), arbutin [Tschitschibabin és mtsai: Annáién 479, 303 (1930)], klorazanil (AT 168 063), etakrinsav (US 3 255 241), etozolin (US 3 072 653), hidrakarbazin (GB 856 409), izoszorbid (US 3 160 641), mannit, metokalkon [Freudenberg és mtsai: Bér. 90, 957 (1957)], muzolimin (US 4 018 890), perhexilin (a korábban közöltek szerint előállítható vegyület) tikrinafen (US 3 758 506), triamteren (US 3 081 230) és karbamid.
A diuretikus hatású benzotiadiazin-származékok például a következők lehetnek: altiazid (GB 902 658), bendroflumetiazid (US 3 392 168), benztiazid (US 3 440 244), benzilhidroklórtiazid (US 3 108 097), butiazid (GB 861 367 és 885 078), klórtiazid (US 2 809 194 és 2 937 169), klórtalidon (US 3 055 904), ciklopentiazid (BE 587 225), ciklotiazid [Whitehead és mtsai: J. Org. Chem. 26, 2814 (1961)], epitiazid (US 3 009 911), etiazid (GB 861 367), fenkvizon (US 3 870 720), indapamid (US
-163 565 911), hidroklórtiazid (US 3 164 588), hidroflumetiazid (US 3 254 076), metilklotiazid [Close és mtsai: J. Am. Chem. Soc. 82, 1132 (I960)], metrikrán (FR M2790 és 1 365 504), metolazon (US 3 360 518), paraflutizid (BE 620 829), politiazid (US 3 009 911), kvinetazon (US 2 976 289), teklotiazid [Close és mtsai: J. Am. Chem. Soc. 82, 1132 (1960)] és triklórmetiazid [deStevens és mtsai: Experientia 16, 113 (I960)].
A diuretikus hatású szulfonamid-származékok például a következők lehetnek: acetazolamid (US 2 554 816), ambuszid (US 3 188 329), azoszemid (US 3 665 002), bumetanid (US 3 806 534), butazolamid (GB 769 757), klóraminofenamid (US 2 809 194, 2 965 655 és 2 965 656), klofenamid [Olivier: Rec. Trav. Chim. 37, 307 (1918)], klopamid (US 3 459 756), klorexolon (US 3 183 243), diszulfamid (GB 851 287), etozolamid (GB 795 174), furoszemid (US 3 058 882), mefruszid (US 3 356 692), metazolamid (US 2 783 241), piretanid (US 4 010 273), torszemid (US 4 018 929), tripamid (JP 73 05 585) és xipamid (US 3 567 777).
A találmány szerinti célokra az antihipertenzív hatóanyagokat és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit előgyógyszer-formában, hidrátok formájában vagy szolvátok formájában is felhasználhatjuk. Oltalmi igényünk az ezeket tartalmazó készítményekre, gyógyszerkészletekre és felhasználásokra is kiterjed.
Antihipertenzív hatóanyagokként előnyösen kalciumcsatorna-blokkolókat, A-ll antagonistákat, ACE-inhibítorokat és β-blokkolókat használhatunk.
Antihipertenzív hatóanyagokként célszerűen ACE-inhibítorokat, különösen előnyösen lizinoprilt és kaptoprilt használhatunk.
A jelenleírásban felsorolt antihipertenzív hatóanyagok túlnyomó többsége kereskedelmi forgalomban beszerezhető vegyület. A kereskedelmi forgalomban be nem szerezhető vegyületek ismert módszerekkel - köztük a korábban felsorolt közleményekben és szabadalmi leírásokban megadott módon - állíthatók elő.
-17Anti-angiogén hatóanyagként minden olyan anyagot felhasználhatunk, ami gátolja az új véredények növekedését és fennmaradását. Az anti-angiogén anyagok számos válfaja ismert, amelyek közül példaként a növekedési faktorok működését gátló anyagokat, az invázióellenes szereket és az ércélzó szereket említjük meg.
A növekedési faktorok működését gátló anti-angiogén hatóanyagok például a következők lehetnek: , (i) receptor antagonisták, például anti-VEGF receptor antitestek (Genentech, 2 213 833 sz. kanadai szabadalmai bejelentés);
(ii) protein kináz C inhibitorok;
(iii) tirozin kináz inhibitorok, például VEGF receptor tirozin kináz inhibitorok, így SU 5416 (Sugen; WO 96/40116 sz. nemzetközi közzétételi irat);
(iv) aTie-1 és/vagy Tie-2 receptor jelzésmegindítását módosító anyagok; és (v) fehérjekifejeződést gátló anyagok, például a VEGF kifejeződését gátló anyagok, így RPI 4610 (Ribozyme, US 4 987 071).
Az invázióellenes szerek közé tartoznak a mátrix metalloproteináz inhibitorok, az urokináz plazminogén aktivátor receptor antagonisták és az urokináz plazminogén aktivátor inhibitorok. A mátrix metalloproteináz inhibitorok például a következők lehetnek: prinomasztat (Agouron, US 5 753 653), ilomasztat (Glycomed, WO 92/9556 sz. nemzetközi közzétételi irat), marimasztat (British Biotechnology, WO 94/2447 sz. nemzetközi közzétételi irat) és batimasztat (British Biotechnology, WO 90/5719 sz. nemzetközi közzétételi irat). Az urokináz plazminogén aktivátor receptor antagonisták közül példaként a WO 96/40747 és WO 00/01802 sz. nemzetközi közzétételi iratban felsorolt vegyületeket, míg az urokináz plazminogén aktivátor inhibitorok közül példaként a WO 00/05245 sz. nemzetközi közzétételi iratban felsorolt vegyületeket említjük meg.
Az ércélzó szerek például a következők lehetnek: kombretasztatin A4 (Bristol Myers Squibb, US 4 996 237), továbbá a WO 99/02166 és WO 00/40529 sz. nemzet
-18közi közzétételi iratban felsorolt vegyületek. Különösen előnyös érkárosító szer a WO 99/02166 sz. nemzetközi közzétételi irat 1. példájában ismertetett N-acetil-kolchinol-O-foszfát.
Az egyéb anti-angiogén hatóanyagok közül a következőket említjük meg: AE 941 vagy neovasztat (cápaporcból elkülönített hatóanyag, lásd Aeterna: US 5 618 925, 5 985 839 és 6 025 334), talidomid (Celgene, US 5 463 063) és vitaxin vagy LM609 [anti-integrin antitest, lásd Cell 79, 1157-1164 (1994)].
Az anti-angiogén hatóanyagok előnyös képviselői a növekedési faktorok hatásait gátló szerek, ezek közül is elsősorban a tirozin kináz inhibitorok. Kiemelkedően előnyösek a VEGF receptor tirozin kináz inhibitorok.
A VEGF receptor tirozin kináz inhibitorok előnyös képviselői a WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856, WO 97/34876, WO 97/42187, WO 98/13354, WO 98/13350, WO 99/10349, WO 00/21955 és WO 00/47212 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyületek.
A VEGF receptor tirozin kináz inhibitorok különösen előnyös képviselői a WO 00/47212 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett (I) általános képletű vegyületek, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható sói, szolvátjai és előgyógyszer-formái - a képletben a C gyűrű 8-, 9-, 10-, 12- vagy 13-tagú, biciklusos vagy triciklusos, telített vagy telítetlen, aromás vagy nemaromás, adott esetben 1-3 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot is tartalmazó gyűrűs csoportot jelent;
Z vegyértékkötést vagy -Ο-, -NH-, -S- vagy -CH2- csoportot jelent;
n értéke 0 és 5 közötti egész szám;
m értéke 0 és 3 közötti egész szám;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfanil-csoport, vagy -NR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 egymástól füg
-19getlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R5-X1- általános képletű csoport, amelyben X1 vegyértékkötést vagy -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, -NR9SO2- vagy -NR10- képletű csoportot jelent [az utóbbi képletekben R6, R7, R8, R9 és R10 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel], és R5 a következő (1)-(22) pontban felsorolt csoportokat jelenti:
(1) hidrogénatom, oxiranil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, amihez adott esetben egy vagy több hidroxil-, fluor-, klór-, bróm- és/vagy amino-szubsztituens kapcsolódhat;
(2) 1-5 szénatomos alkil-X2-C(O)R’1 képletű csoport, amelyben X2-O- vagy-NR12csoportot jelent [az utóbbiban R12 hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel], és R11 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy -NR13R14 vagy -OR15 képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R13, R14 és R15 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel];
(3) 1-5 szénatomos alkil-X3-R16 képletű csoport, amelyben X3 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR17C(O)-, -C(O)NR18-, -SO2NR19-, -NR20SO2- vagy -NR21- képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R17, R18, R19, R20 és R21 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel], és R16 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, ciklopentil-csoport, ciklohexil-csoport vagy 1-2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó 5-6 tagú telített heterociklusos csoport, ahol az 1-3 szénatomos alkilcsoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, halogén- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat, és a gyűrűs csoportok adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig halogénatomot, oxo-, hidroxil-, ciano-, ciano-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos
-20hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos amino-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-1-4 szénatomos alkil-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-1-4 szénatomos alkoxi-, di-(1 -4 szsénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkoxi)- és/vagy (-O-)r(1-4 szénatomos alkil)g-D-gyűrű képletű csoportot hordozhatnak (az utóbbi képletben f értéke 0 vagy 1, g értéke 0 vagy 1, és a D gyűrű 1-2 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot jelent, amihez adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat);
(4) 1-5 szénatomos alkil-X4-(1-5 szénatomos alkil)-X5-R22 képletű csoport, amelyben X4 és X5 egymástól függetlenül -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR23C(O)-, -C(O)NR24-, -SO2NR25-, -NR26SO2- vagy -NR27- képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R , R , R , R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel], es R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoport;
(5) R28 csoport, ahol R28 a molekula további részéhez nitrogénatomon vagy szénatomon keresztül kapcsolódó, 1-2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó, 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot jelent, ami adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig halogénatomot, oxo-, hidroxil-, ciano-, ciano-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos amino-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-1-4 szénatomos alkil-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-1-4 szénatomos alkoxi-, di-(1 -4
-21szsénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkoxi)- és/vagy (-O-)r(1 -4 szénatomos alkil)g-D-gyűrű képletű csoportot hordozhat (az utóbbi képletben f értéke 0 vagy 1, g értéke 0 vagy 1, és a D gyűrű 1-2 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot jelent, amihez adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat);
(6) 1-5 szénatomos alkil-R28 képletű ^söpört, amelyben R28 jelentése a fenti;
(7) 2-5 szénatomos alkenil-R28 képletű csoport, amelyben R28 jelentése a fenti;
(8) 2-5 szénatomos alkinil-R28 képletű csoport, amelyben R28 jelentése a fenti;
(9) R29 képletű csoport, amelyben R29 piridoncsoportot, fenilcsoportot vagy a molekula további részéhez szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1-3 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó 5-6 tagú aromás heterociklusos csoportot jelent, és a felsorolt cosportok bármelyikéhez adott esetben legföljebb 5 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos amino-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkoxi-, karboxil-, trifluor-metil-, ciano-, -C(O)NR30R31, -NR32C(O)R33 és/vagy (-O-)r(1-4 szénatomos alkil)g-D-gyűrű képletű csoport kapcsolódhat [az utóbbi képletekben R30, R31, R32 és oq
R egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsosportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot jelent, f értéke 0 vagy 1, g értéke 0 vagy 1, és a D gyűrű 1-2 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot jelent, amihez adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat);
(10) 1-5 szénatomos alkil-R29 képletű csoport, amelyben R29 jelentése a fenti;
(11) 2-5 szénatomos alkenil-R29 képletű csoport, amelyben R29 jelentése a fenti;
(12) 2-5 szénatomos alkinil-R29 képletű csoport, amelyben R29 jelentése a fenti;
(13) 1-5 szénatomos alkil-X6-R29 képletű csoport, amelyben R29 jelentése a fenti, és X6 -ο-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR^CÍO)-, -C(O)NR35-, -SO2NR36-, -NR37SO2
-22vagy -NR38- képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R34, R35, R36, R37 és R38 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képviselj;
(14) 2-5 szénatomos alkenil-X -R képletű csoport, amelyben R jelentése a fenti, és X7 -ο-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR39C(O)-, -C(O)NR40-, -SO2NR41-, -NR42SO2vagy -NR43- képletű csoportot jelent [?z utóbbiakban R39, R40, R41, R42 és R43 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel];
(15) 2-5 szénatomos alkinil-X8-R29 képletű csoport, amelyben R29 jelentése a fenti, és X8 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR^CÍO)-, -C(O)NR45-, -SO2NR46-, -NR47SO2vagy -NR48- képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R44, R45, R46, R47 és R48 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel];
(16) 1-4 szénatomos alkil-X9-(1-4 szénatomos alkil)-R29 képletű csoport, amelyben R29 jelentése a fenti, és X9 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR49C(O)-, -C(O)NR50-, SO2NR51-, -NR52SO2- vagy -NR53- képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R49, R50, R51, R52 és R53 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel];
(17) 1-4 szénatomos alkil-X9-(1 -4 szénatomos alkil)-R28 képletű csoport, amelyben X9 és R28 jelentése a fenti;
(18) 2-5 szénatomos alkenilcsoport, amihez adott esetben egy vagy több hidroxil-, fluor-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, amino-szulfonil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil- és/vagy N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-szubsztituens kapcsolódhat;
(19) 2-5 szénatomos alkinilcsoport, amihez adott esetben egy vagy több hidroxil-, fluor-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, amino
-23-szulfonil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil- és/vagy N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-szubsztituens kapcsolódhat;
(20) 2-5 szénatomos alkenil-X9-(1-4 szénatomos alkil)-R28 képletű csoport, amelyben X9 és R28 jelentése a fenti;
(21) 2-5 szénatomos alkenil-X9-(1-4 szénatomos alkil)-R28 képletű csoport, amelyben X9 és R28 jelentése a fenti; és >
(22) 1-4 szénatomos alkil-RM-(1-4 szénatomos alkil)q-(X9)r-R55 képletű csoport, amelyben X9 jelentése a fenti, q értéke 0 vagy 1, r értéke 0 vagy 1, és R54 és R55 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, ciklopentil-csoport, ciklohexilcsoport vagy 1-2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó 5-6 tagú telített heterociklusos csoport, ahol az 1-3 szénatomos alkilcsoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, halogén- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat, és a gyűrűs csoportok adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig halogénatomot, oxo-, hidroxil-, ciano-, ciano-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos amino-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(1-4 szénatomos al-kil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-1-4 szénatomos alkil-, di-(1 -4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-1-4 szénatomos alkoxi-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkoxi)- és/vagy (-0-)^(1-4 szénatomos alkil)g-D-gyűrű képletű csoportot hordozhatnak (az utóbbi képletben f értéke 0 vagy 1, g értéke 0 vagy 1, és a D gyűrű 1-2 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot jelent, amihez adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat), azzal a feltétellel, hogy R54 nem jelenthet hidrogénatomot;
-24és az R5-X1- csoportban szereplő bármely 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoporthoz adott esetben egy vagy több hidroxil-, halogén- és/vagy amino-szubsztituens kapcsolódhat; és
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, oxo-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi—, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, ciano-i, amino-, 2-5 szénatomos alkenil-, 2-5 szénatomos alkinil-, 1-3 szénatomos alkanoil-oxi-, nitro-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfanil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, karbamoil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, amino-szulfonil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-, N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-, N-(1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, N,N-di-(1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-amino-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)- vagy karboxilcsoport, két gyűrűtag-szénatomhoz kapcsolódó 3-7 szénatomos alkilén-lánc, vagy R56-X10- általános képletű csoport, amelyben X10 vegyértékkötést vagy -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59-, -NR60SO2- vagy -NR61- képletű csoportot jelent [az utóbbi képletekben R57, R58, R59, R60 és R61 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel], és R56 a következő (1)-(22) pontban felsorolt csoportokat jelenti:
(1) hidrogénatom, oxiranil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, amihez adott esetben egy vagy több hidroxil-, fluor-, klór-, bróm- és/vagy amino-szubsztituens kapcsolódhat;
(2) 1-5 szénatomos alkil-X11-C(O)R62 képletű csoport, amelyben X11 -O- vagy -NR63csoportot jelent [az utóbbiban R63 hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel], és R62 1-3
-25ββ szénatomos alkilcsoportot vagy -NR R vagy -OR képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R64, R65 és R66 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel];
(3) 1-5 szénatomos alkil-X12-R67 képletű csoport, amelyben X12 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR68C(O)-, -C(O)NR69-, -SO2NR70-, -NR71SO2- vagy -NR72- képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R68, R69, R70, R71 és R72 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel], és R67 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, ciklopentil-csoport, ciklohexil-csoport vagy 1-2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó 5-6 tagú telített heterociklusos csoport, ahol az 1-3 szénatomos alkilcsoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, halogén- és/vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat, és a gyűrűs csoportok adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig halogénatomot, oxo-, hidroxil-, ciano-, ciano-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos amino-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-1-4 szénatomos alkil-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-1-4 szénatomos alkoxi-, di-(1-4 szsénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkoxi)- és/vagy (-O-)r(1 -4 szénatomos alkil)g-D-gyűrű képletű csoportot hordozhatnak (az utóbbi képletben f értéke 0 vagy 1, g értéke 0 vagy 1, és a D gyűrű 1-2 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot jelent, amihez adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat);
(4) 1-5 szénatomos alkil-X13-(1-5 szénatomos alkil)-X14-R73 képletű csoport, amelyben X13 és X14 egymástól függetlenül -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR74C(O)-,
-26-C(O)NR75-, -SO2NR76-, “NR77SO2- vagy -NR78- képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R7475, R76, R77 és R78 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel], és R73 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoport;
(5) R79 csoport, ahol R79 a molekula további részéhez nitrogénatomon vagy szénatomon keresztül kapcsolódó, 1-2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó, 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot jelent, ami adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig halogénatomot, oxo-, hidroxil-, ciano-, ciano-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil-szu!fonit)-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos amino-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-1-4 szénatomos alkil-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-1-4 szénatomos alkoxi-, di-(1-4 szsénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkoxi)- és/vagy (-O-)r(1-4 szénatomos alkil)g-D-gyűrű képletű csoportot hordozhat (az utóbbi képletben f értéke 0 vagy 1, g értéke 0 vagy 1, és a D gyűrű 1-2 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot jelent, amihez adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat);
(6) 1-5 szénatomos alkil-R79 képletű csoport, amelyben R79 jelentése a fenti;
(7) 2-5 szénatomos alkenil-R79 képletű csoport, amelyben R79 jelentése a fenti;
(8) 2-5 szénatomos alkinil-R79 képletű csoport, amelyben R79 jelentése a fenti; ÖA ΛΛ (9) R képletű csoport, amelyben R piridoncsoportot, fenilcsoportot vagy a molekula további részéhez szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, 1-3 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó 5-6 tagú aromás heterociklusos csoportot jelent, és a felsorolt csoportok bármelyikéhez adott esetben legföljebb 5
-27azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos amino-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkoxi-, karboxil-, trifluor-metil-, ciano-, -C(O)NR81R82, -NR^CÍOjR84 és/vagy (-O-)r(1-4 szénatomos
OQ OO alkil)g-D-gyűrű képletű csoport kapcsolódhat [az utóbbi képletekben R , R , R és R84 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot jelent, f értéke 0 vagy 1, g értéke vagy 1, és a D gyűrű 1-2 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot jelent, amihez adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat);
(10) 1-5 szénatomos alkil-R80 képletű csoport, amelyben R80 jelentése a fenti;
(11) 2-5 szénatomos alkenil-R képletű csoport, amelyben R jelentése a fenti;
(12) 2-5 szénatomos alkinil-R képletű csoport, amelyben R jelentése a fenti;
(13) 1-5 szénatomos alkil-X15-R80 képletű csoport, amelyben R80 jelentése a fenti, és X15 -ο-, -S-, -S0-, -SO2-, -OC(O)-, -NR85C(O)-, -C(O)NR86-, -SO2NR87-, -NR88SO2vagy -NR89- képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R85, R86, R87, R88 és R89 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel];
(14) 2-5 szénatomos alkenil-X16-R80 képletű csoport, amelyben R80 jelentése a fenti, és X16 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR90C(O)-, -C(O)NR91-, -SO2NR92-, -nr93so2vagy -NR94- képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R90, R91, R92, R93 és R94 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel];
(15) 2-5 szénatomos alkinil-X -R képletű csoport, amelyben R jelentése a fenti, és X17 -ο-, -S-, -S0-, -SO2-, -OC(O)-, -NR95C(O)-, -C(O)NR96-, -SO2NR97-, -NR98SO2vagy -NR99- képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R95, R96, R97, R98 és R99
-28egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel];
(16) 1-4 szénatomos alkil-X -(1-4 szénatomos alkil)-R képletű csoport, amelyben R80 jelentése a fenti, és X18 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR100C(O)-, -C(O)NR101-, -SO2NR102-, -NR103SO2- vagy -NR104- képletű csoportot jelent [az utóbbiakban R100, r1°i, R102, R103 és R104 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-2-3 szénatomos alkil-csoportot képvisel];
(17) 1-4 szénatomos alkil-X18-(1-4 szénatomos alkil)-R79 képletű csoport, amelyben X18 és R79 jelentése a fenti;
(18) 2-5 szénatomos alkenilcsoport, amihez adott esetben egy vagy több hidroxil-, fluor-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, amino-szulfonil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil- és/vagy N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-szubsztituens kapcsolódhat;
(19) 2-5 szénatomos alkinilcsoport, amihez adott esetben egy vagy több hidroxil-, fluor-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, amino-szulfonil-, N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil- és/vagy N,N-di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-szubsztituens kapcsolódhat;
(20) 2-5 szénatomos alkenil-X18-(1-4 szénatomos alkil)-R79 képletű csoport, amelyben X18 és R79 jelentése a fenti;
(21) 2-5 szénatomos alkenil-X18-(1-4 szénatomos alkil)-R79 képletű csoport, amelyben X18 és R79 jelentése a fenti; és (22) 1-4 szénatomos alkil-R105-(1-4 szénatomos alkil)q-(X18)r-R106 képletű csoport, amelyben X18 jelentése a fenti, q értéke 0 vagy 1, r értéke 0 vagy 1, és R105 és R106 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, ciklopentil-csoport, ciklohexiicsoport vagy 1-2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogén-heteroatomot tartalmazó 5-6 tagú telített heterociklusos csoport, ahol az 1-3 szénatomos alkilcsoportokhoz adott esetben egy vagy két oxo-, hidroxil-, halogén- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztitu
-29ens kapcsolódhat, és a gyűrűs csoportok adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig halogénatomot, oxo-, hidroxil-, ciano-, ciano-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-1 -4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos amino-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(1-4 szénatomos al-kil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-1-4 szénatomos alkil-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-1-4 szénatomos alkoxi-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-(1-4 szénatomos alkoxi)- és/vagy (-O-)r(1-4 szénatomos alkil)g-D-gyűrű képletű csoportot hordozhatnak (az utóbbi képletben f értéke 0 vagy 1, g értéke 0 vagy 1, és a D gyűrű 1-2 oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot tartalmazó, 5-6 tagú telített heterociklusos csoportot jelent, amihez adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat), azzal a feltétellel, hogy R54 nem jelenthet hidrogénatomot;
és az R56-X10- csoportban szereplő bármely 1-5 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 2-5 szénatomos alkinilcsoporthoz adott esetben egy vagy több hidroxil-, halogén- és/vagy amino-szubsztituens kapcsolódhat.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a következők: 6-metoxi-4-(2-metil-indol-5-il-oxi)-7-[3-(pirrolidin-1-il)-propoxi)-kinazolin, 4-(4-fluor-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-(1-metil-.piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin, 4-(4-fluor-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-kinazolin, 4-(6-fluor-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)-propoxi]-kinazolin, 4-(4-fluor-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[1-(pirrolidin-1-il)-propoxi]-kinazolin, 4-(4-fluor-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)-kinazolin, 4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-.oxi)-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)-propoxi]-kinazolin, 4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)-kinazolin, 4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin,
-304-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-kinazolin,
4-(4-fluor-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoxi]-kinazolin, (2R)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)-propoxi]-4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-kinazolin, és
4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoxi]-kinazolin, valamint a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói, elsősorban a megfelelő hidroklorid-sók.
Egy további szempont szerint az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a következők:
4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)-propoxi]-kinazolin, 4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-kinazolin,
4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)-kinazolin, 4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin, (2R)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)-propoxi]-4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-kinazolin, és
4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoxi]-kinazolin.
A VEGF receptor tirozin kináz inhibitorok további előnyös csoportját alkotják a (II) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatilag alkalmazható sói, szolvátjai és előgyógyszer-formái - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3;
R1 halogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
X1 -O- csoportot jelent; és
R2 a következő (1)-(3) pontban felsorolt csoportokat jelenti:
-31(1)1-5 szénatomos alkil-R3a képletű csoport, amelyben R3a adott esetben egy vagy két hidroxil-, halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil- és/vagy 14 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó piperidin-4-il-csoportot jelent;
(2) 2-5 szénatomos alkenil-R3a képletű csoport, amelyben R3a jelentése a fenti; és (3) 2-5 szénatomos alkinil-R3a képletű csoport, amelyben R3a jelentése a fenti;
és a vegyületben előforduló bármely alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoporthoz adott esetben egy vagy több hidroxil-, halogén- és/vagy amino-szubsztituens kapcsolódhat.
AVEGF receptor tirozin kináz inhibitorok még előnyösebb csoportját alkotják a (III) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható sói, szolvátjai és előgyógyszer-származékai - a képletben ma értéke 1, 2 vagy 3;
R1a halogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
X1a -O- csoportot jelent; és
R a következő (1)-(3) pontban felsorolt csoportokat jelenti:
(1) 1-5 szénatomos alkil-R3a képletű csoport, amelyben R3a jelentése a (II) általános képletnél megadott;
(2) 2-5 szénatomos alkenil-R3a képletű csoport, amelyben R3a jelentése a fenti; és (3) 2-5 szénatomos alkinil-R3a képletű csoport, amelyben R3a jelentése a fenti.
A VEGF receptor tirozin kináz inhibitorok különösen előnyös képviselői a következő vegyületek: 4-(4-klór-2-fluor-anilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin, 4-(2-fluor-4-metil-anilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin, 4-(4-bróm-2-fluor-anilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin, 4-(4-klór-2,6-difluor-anilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin, 4-(4-bróm-2,6-difluor-anilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin, 4-(4-klór-2-fluor-anilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin, 4-(2-fluor-4-metil-anilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin,
-324-(4-bróm-2-fluor-anilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin, 4-(4-klór-2,6-difluor-anilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin, 4-(4-bróm-2,6-difluor-anilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin, továbbá a felsorolt vegyületek sói, előgyógyszer-formái és szolvátjai, elsősorban a vegyületek hidroklorid-sói.
A VEGF receptor tirozin kináz inhibitorok további különösen előnyös képviselője a 6-metoxi-4-(2-metil-indol-5-il-oxi)-7-[3-(pirrolidin-1-il)-propoxi]-kinazolin, ami sói (elsősorban a hidroklorid-só), előgyógyszer-formái és szolvátjai formájában is felhasználható.
Az anti-angiogén hatóanyagok további különösen előnyös képviselője a 4-(4-bróm-2-fluor-anilino)-6-metoxi-7-[2-(1,2,3-triazol-1-il)-etoxi]-kinazolin, ami sói (elsősorban a hidroklorid-só), előgyógyszer-formái és szolvátjai formájában is felhasználható.
Az anti-angiogén hatóanyagok kiemelkedően előnyös képviselője a 4-(4-bróm-2-fluor-anilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin, ami sói (elsősorban a hidroklorid-só), előgyógyszer-formái és szolvátjai formájában is felhasználható.
Megjegyezzük, hogy az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek egyes képviselői szolvatálatlan és szolvatált (például hidratált) formában egyaránt létezhetnek. A találmány céljaira mindazok a szolvátok felhasználhatók, amelyek gátolják a VEGF receptor tirozin kináz aktivitását.
A szakirodalomból az előgyógyszer-formák számos képviselője ismert. Ilyen előgyógyszer-formákat és -származékokat ismertetnek például a következő közlemények:
a) H. Bundgaard (szerk.): Design of Prodrugs (Elsevier, 1985) és K. Widder és mtsai (szerk.): Methods in Enzymology 42, 309-396 (Academic Press, 1985);
b) Krogsgaard-Larsen és H. Bundgaard (szerk.): A Textbook of Drug Design and Development (1991) 113-191. oldal (Design and Application of Prodrugs című 5. fejezet);
c) H. Bundgaard: Advanced Drug Delivery Reviews 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard és mtsai: Journal of Pharmaceutical Sciences 77, 285 (1988); és e) N. Kakeya és mtsai: Chern. Pharrn. Bull. 32, 692 (1984).
A karboxilcsoportot tartalmazó (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek in vivo körülmények között hidrolizálható észterei például olyan gyógyászatilag alkalmazható észterek lehetnek, amelyekből az emberi vagy állati szervezetben lezajló hidrolízis révén a savas alapvegyület szabadul fel. Ilyen gyógyászatilag alkalmazható észterek például az 1-6 szénatomos alkoholokkal (így metanollal, etanollal, etilén-glikollal, propanollal vagy butanollal) képezett észterek, valamint a fenolokkal és benzil-alkoholokkal [például fenollal, benzil-alkohollal vagy szubsztituált fenolokkal és benzil-alkoholokkal, ahol a szubsztituens például halogénatom (így klór- vagy fluoratom), 1-4 szénatomos alkilcsoport (így metilcsoport) vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport (így etoxicsoport) lehet] képezett észterek. Ez a meghatározás az a-aciloxi-alkil-észtereket és azokat a rokonszerkezetű vegyületeket is magában foglalja, amelyekből lebomlás révén a hidroxilcsoportot hordozó alapvegyület szabadul fel. Az a-aciloxi-alkil-észterek közül példaként az acetoxi-metoxi-karbonil- és 2,2-dimetil-propionil-oxi-metoxi-karbonil-vegyületeket említjük meg.
A hidroxilcsoportot tartalmazó (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek in vivo körülmények között hidrolizálható észterei például oyan gyógyászatilag alkalmazható észterek lehetnek, amelyekből az emberi vagy állati szervezetben lezajló hidrolízis révén az alkoholos alapvegyület szabadul fel. Ide tartoznak például a szervetlen észterek (így a foszfátészterek), az α-aciloxi-alkil-éterek és mindazok a rokonszerkezetű vegyületek, amelyekből az észtercsoport in vivo körülmények között lezajló hidrolízise révén a hidroxilcsoportot tartalmazó alapvegyület szabadul fel. Az a-acil
-34oxi-alkil-éterek közül példaként az acetoxi-metoxi- és a 2,2-dimetil-propionil-oxi-metoxi-vegyületeket említjük meg. A hidroxilcsoport in vivo körülmények között hidrolizálható észterré alakítására alkalmas csoportok közül a következőket soroljuk fel: alkanoil- benzoil-, fenil-acetil-, szubsztituált benzoil- és szubsztituált fenil-acetil-csoportok; alkoxi-karbonil-csoportok (alkil-karbonát-észterek kialakítására); dialkil-karbamoil- és N-(dialkil-amino-etil)-N-alkil-karbamoil-csoportok (karbamátok kialakítására); dialkil-amino-acetil- és karboxi-acetil-csoport.
A karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek in vivo körülmények között hidrolizálható amidjai például a megfelelő N-(1-6 szénatomos alkil)- vagy N,N-di-(1-6 szénatomos alkil)-amidok, így az N-metil-, Ν-etil-, N-propil-, Ν,Ν-dimetil-, N-etil-N-metil- és Ν,Ν-dietil-amidok lehetnek.
A kellően bázikus (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek gyógyászatílag alkalmazható sói például savaddíciós sók lehetnek; a sóképző sav szervetlen sav (így sósav, hidrogén-bromid és kénsav) vagy szerves sav (így trifluor-ecetsav, citromsav és maleinsav) lehet. A kellően savas (I) általános képletű vegyületek bázisokkal is képezhetnek gyógyászatílag alkalmazható sókat; a só például alkálilfém- vagy alkáliföldfém-só (így kalcium- vagy magnéziumsó), ammóniumsó vagy szerves bázisokkal, így metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel, morfolinnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal képezett só lehet.
A találmány szerinti célokra felhasználható anti-angiogén hatóanyagokat ismert módszerekkel, például a korábban idézett szabadalmi leírásokban megadott eljárásokkal állíthatjuk elő.
A találmány további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példával szemléltetjük. A példához tartozó 1. ábra a 4-(4-bróm-2-fluor-anilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin (VEGF receptor tirozin kináz inhibitor) patkányok diasztolés vérnyomására gyakorolt hatását szemlélteti.
-35Példa
Éber patkányok vérnyomásának radio-telemetriás mérése
A vérnyomást a Data Sciences International cég (Saint Paul, Minnesota, USA) radio-telemetriás készülékével mértük. Ezzel a műszerrel távolról mérhető az éber, szabadon mozgó patkányok vérnyomása, szívfrekvenciája és tevékenysége. Az így végzett méréssel kiküszöbölhetők a sebészeti beavatkozás és mozgáskorlátozás okozta stresszhatások. A mérőműszenek TA11PA-C40 típusú nyomásátvivője van (ezt a továbbiakban implantum-nak nevezzük), amit a patkányok hasi részébe ültetünk be. Ez az egység a patkány aortájában uralkodó nyomást jelző rádiójeleket bocsát ki. A jeleket a patkány tartására használt műanyag ketrec alá elhelyezett RA1010 típusú vevőkészülék fogja fel. A felfogott jeleket automatikusan értékeljük és rögzítjük egy erre a célra kifejlesztett számítógépes program (Jntel 486 processzort tartalmazó IBM-kompatibilis személyi számítógépre írt DataQuest IV program) segítségével.
Az implantum beültetése: n A patkányokat Fluothane belélegeztetésével altattuk. A patkányok hasi részét leborotváltuk, és a bőrt helyi fertőtlenítővel kentük be. A külső bőr bemetszésével szabaddá tettük a hasizom falát, amit a középvonal mentén felvágtunk és felnyitottunk. Az állat zsigereit fogókkal elhúztuk, és megkerestük a hasi aortát. Az aortát 2-3 cm hosszban megtisztítottuk a kötőszövetektől, és gondosan elválasztottuk a hozzátartozó vena cava-tól. Ügyelnünk kell arra, hogy az aorta kipreparált része a vese érrendszere alatt legyen, hogy kiküszöbölhessük a műtét utáni esetleges veseelzáródás veszélyét.
Az aorta alá lazán sebészeti kötözőszalagot helyeztünk, aminek felemelésével elzártuk az eret. Az érbe 21-es méretű Micro Lance típusú sebészeti tűt (gyártja: Becton Dickinson) szúrtunk, aminek hegyét előzetesen a tű palástjához képest körülbelül 90°-kal elhajlítottuk. Ezután az érben tartott tű lejtése mentén óvatosan bevezettük az érbe az implantum katéter hegyét. A tűt visszahúztuk, és a katéteren egy kis
-36csepp Vet Bond 3M típusú sebészeti ragasztót lecsurgatva lezártuk a katéter és az érfal közötti részt.
Az implantumot finom hálóval borítottuk be, és ezt felhasználva a beültetett testet a hasfal belső oldalához varrtuk. A hasizom falát felszívódó varratokkal zártuk le. A varratok végeit lenyírtuk, és az állat külső bőrét sebészeti csipeszekkel lezártuk. Ezeket a csipeszeket a műtét után 7 nappal eltávolítottuk.
A vérnyomás mérése:
A vizsgálatokat hím Wistar patkányokon végeztük. A beültetést követően, a sebészeti csipeszek eltávolítása után a patkányokat naponkénti kezeléssel hozzászoktattuk a vizsgálandó anyagok beadásának módszeréhez. Ezután a patkányoknak 1 héten keresztül minden nap hordozóanyagot (1 %-os vizes poliszorbát oldat) adtunk be.
A mérési időszakban 10 percenként jegyeztük fel az állatok vérnyomás-adatait. Az állatokat műanyag ketrecben naponta 12 órán át sötétben és 12 órán át világosban tartottuk. A vizsgálat során a patkányok szokásosan viselkedtek, azaz a világos időszakban pihentek, míg a sötét időszakban tevékenykedtek. Az eredmények reprodukálhatóságának fokozása céljából az összes mérési adatot a 12 órás világos időszakban vettük fel, amikor az állatok pihentek. Ezzel a módszerrel az állatok vérnyomását a hatóanyag beadását közvetlenül megelőző 4 napon keresztül kísértük figyelemmel.
Ezután az állatoknak 10 napon keresztül napi egyszeri orális dózisban 12,5 mg/kg 4-(4-bróm-2-fluor-anilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolint adtunk be. Az ezt követő 4 napon keresztül (tehát a kezelés megkezdésétől számított 11-14. napon) a patkányoknak a kinazolin-vegyületen kívül naponta egyszeri orális dózisban 30 mg/kg kaptoprilt (ACE-inhibítor) is beadtunk. Naponta kiszámítottuk az állatok átlagos vérnyomását, és a számított napi átlagos vérnyomás és a kiindulási
-37vémyomás közötti különbséget grafikusan ábrázoltuk. A görbéket az 1. ábra mutatja be.
Miként az 1. ábráról leolvasható, a 4-(4-bróm-2-fluor-anilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolin (VEGF receptor tirozin kináz inhibitor) által okozott kezdeti diasztolés vérnyomásnövekedés kaptopril (ACE-inhibítor) adagolásának hatására visszafordult. Az 1. ábrán bemutatott görbék egy kontroli-állaton és három VEGF tirozin kináz inhibitorral kezelt állaton mért értékeket szemléltetik.

Claims (2)

  1. -38Szabadalmi igénypontok
    1. Egy anti-angiogén hatóanyag és egy antihipertenzív hatóanyag kombinációjának felhasználása melegvérűek, köztük emberek angiogenezissel járó betegségeinek vagy rendellenességeinek kezelésére szánt gyógyszerkészítmények gyártásához.
    2. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy anti-angiogén hatóanyagként a nitrogén-oxid szintjét befolyásoló anyagot használunk.
    3. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy anti-angiogén hatóanyagként VEGF receptor tirozin kináz inhibitort használunk.
    4. A 3. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy anti-angiogén hatóanyagként 6-metoxi-4-(2-metil-indol-5-il-oxi)-7-[3-(pirrolidin-1-il)-propil]-kinazolint, 4-(4-fluor-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolint, 4-(4-fluor-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-kinazolint, 4-(6-fluor-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)-propoxi]-kinazolint, 4-(4-fluor-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)-propoxi]-kinazolint, 4-(4-fluor-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)-kinazolint, 4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)-propoxi]-kinazolint, 4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)-kinazolint, 4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolint, 4-(4-fluor-2-metil-.indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-kinazolint, 4-(4-fluor-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoxi]-kinazolint, (2R)-7-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)-propoxij-4-(4-fluor-2-metil-.indol-5-il-oxi)-6-metoxi-kinazolint, vagy 4-(4-fluor-2-metil-indol-5-il-oxi)-6-metoxi-7-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etoxi]-kinazolint, vagy a felsoroltak gyógyászatilag alkalmazható sóit használjuk.
    5. A 3. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy anti-angiogén hatóanyagként egy (II) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját használjuk - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3;
    R1 halogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    X1 -O- csoportot jelent; és
    R2 a következő (1)-(3) pontban felsorolt csoportokat jelenti:
    (1) 1-5 szénatomos alkil-R3a képletű csoport, amelyben R3a adott esetben egy vagy két hidroxil-, halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil- és/vagy 14 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó piperidin-4-il-csoportot jelent;
  2. (2) 2-5 szénatomos alkenil-R3a képletű csoport, amelyben R3a jelentése a fenti; és (3) 2-5 szénatomos alkinil-R3a képletű csoport, amelyben R3a jelentése a fenti;
    és a vegyületben előforduló bármely alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoporthoz adott esetben egy vagy több hidroxil-, halogén- és/vagy amino-szubsztituens kapcsolódhat.
    6. Az 1., 2., 3. és 5. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy anti-angiogén hatóanyagként 4-(4-bróm-2-fluor-anilino)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-il-metoxi)-kinazolint vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját használjuk.
    7. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy anti-angiogén hatóanyagként egy ércélzó szert használunk.
    8. A 7. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy anti-angiogén hatóanyagként N-acetil-kolchinol-O-foszfátot használunk.
    9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy antihipertenzív hatóanyagként egy kalciumcsatorna-blokkolót, egy A-ll antagonistát, egy ACE-inhibítort vagy egy β-blokkolót használunk.
    10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy antihipertenzív hatóanyagként egy ACE-inhibítort használunk.
    ···; i*** '’*»
    -40- X ΣΧ'
    11. A 10. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy antihipertenzív hatóanyagként lizinoprilt vagy kaptoprilt használunk.
    12. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy
    a) egy anti-angiogén hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, szolvátját vagy előgyógyszer-formáját,
    b) egy antihipertenzív hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, szolvátját vagy előgyógyszer-formáját, és
    c) adott esetben gyógyászati célokra alkalmas hordozóanyagot vagy hígítószert tartalmaz.
    13. Gyógyszerkészlet anti-angiogén és/vagy érpermeabilitást csökkentő hatás előidézésére melegvérűeken, köztük embereken, azzal jellemezve, hogy a) egy anti-angiogén hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, szolvátját vagy előgyógyszer-formáját vagy a felsoroltak bármelyikét tartalmazó gyógyászati készítményt,
    b) egy antihipertenzív hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, szolvátját vagy előgyógyszer-formáját vagy a felsoroltak bármelyikét tartalmazó gyógyászati készítményt, és
    c) az a) és b) pontban felsoroltak befogadására szolgáló tartályokat tartalmaz.
    14. Eljárás angiogenezissel járó betegségek vagy rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelésre szoruló melegvérűnek, köztük embereknek, egy anti-angiogén hatóanyag és egy antihipertenzív hatóanyag kombinációjának hatásos mennyiségét adjuk be.
    A bejelentő helyett a meghatalmazott:
    ür. JalsoVszky'^^pyn^
    1093 Buc
    Tel.: 21
    24.
HU0300426A 2000-04-05 2001-04-02 Antihipertenzív és anti-angiogén szerek terápiás kombinációja és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUP0300426A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0008269.3A GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-04-05 Combination chemotherapy
PCT/GB2001/001522 WO2001074360A1 (en) 2000-04-05 2001-04-02 Therapeutic combinations of antihypertensive and antiangiogenic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0300426A2 true HUP0300426A2 (hu) 2003-06-28

Family

ID=9889176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0300426A HUP0300426A2 (hu) 2000-04-05 2001-04-02 Antihipertenzív és anti-angiogén szerek terápiás kombinációja és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7829573B2 (hu)
EP (3) EP1790340A3 (hu)
JP (1) JP2003528917A (hu)
KR (2) KR20080034523A (hu)
CN (1) CN1431902A (hu)
AT (1) ATE355065T1 (hu)
AU (2) AU4438601A (hu)
BR (1) BR0109729A (hu)
CA (1) CA2401854A1 (hu)
CY (1) CY1107615T1 (hu)
CZ (1) CZ299410B6 (hu)
DE (1) DE60126923T2 (hu)
DK (1) DK1272186T3 (hu)
EE (1) EE200200578A (hu)
ES (1) ES2280349T3 (hu)
GB (1) GB0008269D0 (hu)
HU (1) HUP0300426A2 (hu)
IL (1) IL151503A0 (hu)
IS (2) IS2455B (hu)
MX (1) MXPA02009743A (hu)
NO (2) NO323467B1 (hu)
NZ (2) NZ520938A (hu)
PL (1) PL357605A1 (hu)
PT (1) PT1272186E (hu)
RU (1) RU2002129353A (hu)
SI (1) SI1272186T1 (hu)
SK (1) SK14302002A3 (hu)
WO (1) WO2001074360A1 (hu)
ZA (1) ZA200206959B (hu)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7381413B1 (en) * 1998-04-17 2008-06-03 University Of Vermont And State Agricultural College Methods and products related to metabolic interactions in disease
IL149034A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
EP1272185B1 (en) 2000-03-06 2005-07-27 AstraZeneca AB Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
AU779695B2 (en) 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
KR101093345B1 (ko) * 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
JP2005530735A (ja) * 2002-04-16 2005-10-13 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の処置のための併用療法
US7358236B1 (en) 2002-06-21 2008-04-15 Oxigene, Inc. Control of acute hypertension and cardiotoxicity in patients treated with vascular targeting agents
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7335362B2 (en) * 2002-07-19 2008-02-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods of treating pre-eclampsia or eclampsia
MXPA05000832A (es) * 2002-07-19 2005-10-19 Beth Israel Hospital Metodos de diagnosticar y tratar pre-eclampsia o eclampsia.
US7435419B2 (en) * 2002-07-19 2008-10-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia
GB0218526D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0223380D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2003278383B2 (en) 2002-11-04 2007-06-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors
JP2006517575A (ja) * 2003-02-13 2006-07-27 アストラゼネカ アクチボラグ 組合せ療法
GB0307333D0 (en) * 2003-03-29 2003-05-07 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
CA2529409A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-29 Angiogene Pharmaceuticals Limited Compositions comprising zd6126 together with 5-fu, cpt-11 or 5-fu and cpt-11 having vascular damaging activity for treating e.g. colorectal cancer
BRPI0412426A (pt) * 2003-07-10 2006-09-05 Astrazeneca Ab uso da zd6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e de um agente antitumoral de platina, composição farmacêutica, kit, e método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2314444T3 (es) 2003-08-29 2009-03-16 Pfizer Inc. Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
UA82577C2 (en) * 2003-12-23 2008-04-25 Пфайзер Инк. Quinoline derivatives
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007530517A (ja) * 2004-03-23 2007-11-01 アストラゼネカ アクチボラグ 組合せ療法
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
US20070142433A1 (en) * 2004-04-06 2007-06-21 Helmut Augustin Angiogenesis-affecting compounds and methods of use thereof
JP2007532536A (ja) * 2004-04-06 2007-11-15 アンジオジェネティクス・スウェーデン・アクチボラゲット 血管新生に作用する化合物およびその使用方法
US20070142308A1 (en) * 2005-04-06 2007-06-21 Helmut Augustin Angiogenesis-affecting compounds and methods for use thereof
US8273383B2 (en) * 2004-05-04 2012-09-25 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for treatment of preeclampsia
CA2568640C (en) 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US7740849B2 (en) * 2004-09-24 2010-06-22 Beth Israel Deaconess Medical Center Use of compounds that bind soluble endoglin and SFLT-1 for the treatment of pregnancy related hypertensive disorders
SG155257A1 (en) * 2004-09-24 2009-09-30 Beth Israel Hospital Methods of diagnosing and treating complications of pregnancy
CA2578956A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Astrazeneca Ab Combination comprising zd6474 and an imatinib
GB0424339D0 (en) * 2004-11-03 2004-12-08 Astrazeneca Ab Combination therapy
CA2587791C (en) 2004-12-06 2012-03-13 Avigen, Inc. Method for treating neuropathic pain and associated syndromes
AU2005337873A1 (en) * 2004-12-15 2007-05-10 Beth Israel Deaconess Medical Center Nucleic acids and polypeptides useful for diagnosing and treating complications of pregnancy
US7354581B2 (en) * 2005-02-11 2008-04-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic combination of a VEGF antagonist and anti-hypertensive agent
MX2007010965A (es) * 2005-03-09 2007-09-19 Merck & Co Inc Antagonistas de canales de calcio de tipo t de quinazolinona.
MX2007016497A (es) * 2005-07-06 2008-03-07 Astrazeneca Ab Terapia de combinacion para cancer con azd2171 y gemcitabina.
CA2615760A1 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of n,2-dimethyl-6-[7-(2-morpholinoethoxy)quinolin-4-yloxy]benzofuran-3-carboxamide
JP2009504679A (ja) * 2005-08-12 2009-02-05 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｖｅｇｆアンタゴニストを用いて疾患を処置する方法
KR20080077678A (ko) * 2005-12-22 2008-08-25 아스트라제네카 아베 Ａｚｄ2171 및 페메트렉시드의 조합물
PL1971338T3 (pl) * 2005-12-22 2011-07-29 Astrazeneca Ab Połączenie ZD6474 i premetreksedu
US20090286271A1 (en) * 2006-05-31 2009-11-19 Karumanchi Ananth S Methods of Diagnosing and Treating Complications of Pregnancy
WO2008037996A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Astrazeneca Ab Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy
US20080153819A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Bingaman David P Methods for treating macular edema and pathologic ocular angiogenesis using a neuroprotective agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor
DK2131841T3 (da) * 2007-01-30 2012-10-15 Avigen Inc Fremgangsmåder til behandling af akut smerte
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
JP2010526073A (ja) * 2007-05-02 2010-07-29 ティーエーユー・セラピューティクス・エルエルシー 癌または前癌性症状およびその他の症状の治療のためのジヒドロピリジン誘導体
US20080287402A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-20 Johnson Kirk W Use of a glial attenuator to prevent amplified pain responses caused by glial priming
WO2009009015A1 (en) * 2007-07-10 2009-01-15 Merck & Co., Inc. Quinazolinone t-type calcium channel antagonists
EP2313095A4 (en) 2008-07-14 2013-04-17 Univ Colorado METHOD AND PRODUCTS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
KR101821343B1 (ko) 2010-03-01 2018-01-23 타우 쎄라퓨틱스 엘엘씨 암 진단 및 영상화
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
CN103110614B (zh) * 2013-01-18 2015-02-18 杭州雷索药业有限公司 舒洛地尔在制备抗血管生成类药物中的应用
AU2014219024B2 (en) 2013-02-20 2018-04-05 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP2017515800A (ja) 2014-04-08 2017-06-15 ザ・メソジスト・ホスピタル ｉＮＯＳ阻害組成物および乳がん治療薬としてのその使用
HUE043951T2 (hu) 2014-07-18 2019-09-30 Sanofi Sa Eljárás rákgyanús beteg aflibercepttel történõ kezelése kimenetének elõrejelzésére
US10265111B2 (en) 2016-04-26 2019-04-23 Medtronic Holding Company Sárl Inflatable bone tamp with flow control and methods of use
US10799138B2 (en) 2018-04-05 2020-10-13 University Of Maryland, Baltimore Method of administering sotalol IV/switch
WO2020028007A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Colorado State University Research Foundation Compositions, methods and uses for modulating the tumor microenvironment to enhance antitumor immunity
US10512620B1 (en) 2018-08-14 2019-12-24 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US12396970B2 (en) 2021-08-20 2025-08-26 AltaThera Pharmaceuticals LLC Anti-arrhythmic compositions and methods
US11610660B1 (en) 2021-08-20 2023-03-21 AltaThera Pharmaceuticals LLC Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems
US11696902B2 (en) 2018-08-14 2023-07-11 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US11344518B2 (en) 2018-08-14 2022-05-31 AltaThera Pharmaceuticals LLC Method of converting atrial fibrillation to normal sinus rhythm and loading oral sotalol in a shortened time frame
US11484355B2 (en) 2020-03-02 2022-11-01 Medtronic Holding Company Sàrl Inflatable bone tamp and method for use of inflatable bone tamp

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010797A1 (de) 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5646136A (en) * 1994-01-04 1997-07-08 Duke University Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CN1125817C (zh) * 1996-02-13 2003-10-29 曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
JP4464466B2 (ja) * 1996-03-05 2010-05-19 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド ４―アニリノキナゾリン誘導体
US6514971B1 (en) * 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE300521T1 (de) * 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
AU5331298A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Cambridge University Technical Services Limited Diagnosis and treatment of pathological pregnancies
DE69838172T2 (de) * 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DK2016951T3 (da) * 1998-03-17 2012-09-24 Genentech Inc VEGF- og BMP1-homologe polypeptider
US6191144B1 (en) * 1998-08-17 2001-02-20 Warner-Lambert Company Method of using angiotensin converting enzyme inhibitor to stimulate angiogenesis
AU5910599A (en) 1998-09-09 2000-03-27 Scios Inc. Treatment of microvascular angiopathies
AU773050B2 (en) * 1999-01-15 2004-05-13 Medstar Research Institute Inhibiting development of microvessels within vascular walls
SK288365B6 (sk) * 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
IL149034A0 (en) * 1999-11-05 2002-11-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
JP2004504348A (ja) * 2000-07-13 2004-02-12 アルテオン　インコーポレーテッド 線維症性疾患または他の適応症ｉｃを治療する方法
GB0126879D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0218526D0 (en) 2002-08-09 2002-09-18 Astrazeneca Ab Combination therapy
BR0313116A (pt) 2002-08-09 2005-07-05 Astrazeneca Ab Método para a produção de um efeito redutor de permeabilidade vascular e/ou antiangiogênico em um animal de sangue quente tal como um humano, método para o tratamento de um câncer em um animal de sangue quente tal como humano, e, uso de zd6474 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
GB0223380D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
JP2006517575A (ja) 2003-02-13 2006-07-27 アストラゼネカ アクチボラグ 組合せ療法
GB0310401D0 (en) 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
BRPI0412426A (pt) 2003-07-10 2006-09-05 Astrazeneca Ab uso da zd6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e de um agente antitumoral de platina, composição farmacêutica, kit, e método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
GB0316123D0 (en) 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316127D0 (en) 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406446D0 (en) 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
JP2007530517A (ja) 2004-03-23 2007-11-01 アストラゼネカ アクチボラグ 組合せ療法
GB0406445D0 (en) 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
CA2579067A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Astrazeneca Ab Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib
CA2578956A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Astrazeneca Ab Combination comprising zd6474 and an imatinib
GB0424339D0 (en) 2004-11-03 2004-12-08 Astrazeneca Ab Combination therapy
MX2007016497A (es) 2005-07-06 2008-03-07 Astrazeneca Ab Terapia de combinacion para cancer con azd2171 y gemcitabina.
CA2633211A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Astrazeneca Ab Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or flt1 antagonist for treating cancer
KR20080077678A (ko) 2005-12-22 2008-08-25 아스트라제네카 아베 Ａｚｄ2171 및 페메트렉시드의 조합물
PL1971338T3 (pl) 2005-12-22 2011-07-29 Astrazeneca Ab Połączenie ZD6474 i premetreksedu
WO2008037996A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Astrazeneca Ab Combination of zd6474 and bevacizumab for cancer therapy
CN101678001A (zh) 2007-04-13 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含azd2171和azd6244或mek-抑制剂ⅱ的组合治疗

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200578A (et) 2004-06-15
PL357605A1 (en) 2004-07-26
IS8726A (is) 2008-04-16
AU2001244386B2 (en) 2005-01-27
NZ534455A (en) 2007-01-26
NO20062050L (no) 2001-10-08
CZ299410B6 (cs) 2008-07-16
NO20024814D0 (no) 2002-10-04
NO20024814L (no) 2002-11-12
WO2001074360A1 (en) 2001-10-11
ES2280349T3 (es) 2007-09-16
SI1272186T1 (sl) 2007-06-30
NO323467B1 (no) 2007-05-21
IL151503A0 (en) 2003-04-10
EP1658849A2 (en) 2006-05-24
IS2455B (is) 2008-11-15
JP2003528917A (ja) 2003-09-30
KR20080034523A (ko) 2008-04-21
EP1272186B1 (en) 2007-02-28
DE60126923T2 (de) 2007-10-31
US7829573B2 (en) 2010-11-09
KR20030007491A (ko) 2003-01-23
CA2401854A1 (en) 2001-10-11
NO326277B1 (no) 2008-10-27
PT1272186E (pt) 2007-04-30
CN1431902A (zh) 2003-07-23
KR100849149B1 (ko) 2008-07-31
DK1272186T3 (da) 2007-05-21
AU4438601A (en) 2001-10-15
EP1658849A3 (en) 2009-02-18
ATE355065T1 (de) 2006-03-15
MXPA02009743A (es) 2003-03-27
GB0008269D0 (en) 2000-05-24
US20030144298A1 (en) 2003-07-31
SK14302002A3 (sk) 2003-05-02
DE60126923D1 (de) 2007-04-12
BR0109729A (pt) 2003-02-04
IS6557A (is) 2002-09-20
RU2002129353A (ru) 2004-03-20
EP1272186A1 (en) 2003-01-08
EP1790340A2 (en) 2007-05-30
ZA200206959B (en) 2003-12-01
NZ520938A (en) 2005-08-26
EP1790340A3 (en) 2009-03-18
CY1107615T1 (el) 2013-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0300426A2 (hu) Antihipertenzív és anti-angiogén szerek terápiás kombinációja és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2001244386A1 (en) Therapeutic combinations of antihypertensive and antiangiogenic agents
RU2316318C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор ренина, блокатор кальциевых каналов и диуретик
US20030162824A1 (en) Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
US20020099046A1 (en) Combination therapy
AU2007219981A1 (en) Compositions and methods to treat diseases characterized by cellular proliferation and angiogenesis
RU2426532C2 (ru) Применение органических соединений
EP4326268A1 (en) Treatment of cns diseases with sgc stimulators
WO2008112167A1 (en) Combination of metformin r-(+) lipoate and antihypertensive agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
HK1089947A (en) Therapeutic combinations of antihypertensive and antiangiogenci agents
HK1106436A (en) Combination chemotherapy
WO2014149973A2 (en) Compositions and methods for treating bone diseases
JP2025536344A (ja) ｓＧＣ刺激剤でのミトコンドリア疾患の処置
US11554123B2 (en) Compositions and methods for reactivating latent HIV-1 infections
WO2011000562A1 (en) Eltoprazine for the treatment of certain movement disorders
CZ2000342A3 (cs) Kombinační terapie zahrnující atorvastatin a antihypertensní činidlo
MXPA00012096A (en) Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees