HUP0203800A2 - Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid előállítására átmeneti fém-katalizált aminálással, és intermedierek - Google Patents
Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid előállítására átmeneti fém-katalizált aminálással, és intermedierek Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0203800A2 HUP0203800A2 HU0203800A HUP0203800A HUP0203800A2 HU P0203800 A2 HUP0203800 A2 HU P0203800A2 HU 0203800 A HU0203800 A HU 0203800A HU P0203800 A HUP0203800 A HU P0203800A HU P0203800 A2 HUP0203800 A2 HU P0203800A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- formula
- carboxamide
- Prior art date
Links
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000007704 transition Effects 0.000 title abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RYRZAVADTFQKDB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 RYRZAVADTFQKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- MOFGAMHXBBQMMQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 MOFGAMHXBBQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- HURFXWYAABUPFZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-formyl-4-hydroxyphenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 HURFXWYAABUPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RXWUUFACDXGVIO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-carbamoyl-1-benzofuran-5-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(OC(=C2)C(N)=O)C2=C1 RXWUUFACDXGVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMJAIEYASUCCMJ-UHFFFAOYSA-N (1-isoquinolin-1-ylnaphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CN=1)C1=CC=CC=C1 YMJAIEYASUCCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIFYTSPGUTYFI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]piperazin-1-yl]benzaldehyde Chemical compound C1CN(OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 VLIFYTSPGUTYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDTASEYRNDUTJV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 JDTASEYRNDUTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOVDZISUHLGQJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 RCOVDZISUHLGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXVRPLXUIYUTIQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound IC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 VXVRPLXUIYUTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ULTUFOOAYSLYBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-formylphenoxy]acetate Chemical compound C1=C(C=O)C(OCC(=O)OCC)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 ULTUFOOAYSLYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQSUQZWOZPLHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ONQSUQZWOZPLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UGJBHBXXMCVEIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-ethoxycarbonyl-1-benzofuran-5-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UGJBHBXXMCVEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXOMQVYDOYRDI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-3-formylphenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C=O)C(OCC(=O)OCC)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UOXOMQVYDOYRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid előállítására a) 5-bróm-szalicil-aldehidet egy egyedényes eljárásban először egy (I) általánosképletű vegyülettel - ahol L jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagyreakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, és R1 jelentése 1-6szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, majd formamiddal 5-L-benzofurán-2-karboxamiddá reagáltatnak, ahol L jelentése a fenti, majd ezt egyátmenetifémmel katalizált aminálással R2-piperazinnal reagáltatva, -kívánt esetben az aminovédőcsoport lehasításával - a céltermékkéalakítják, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol Ljelentése a fent megadott; R3 jelentése hidrogénatom vagy -CH2R6; R4és R5 jelentése egymástól függetlenül -OR7 vagy -SR7 képletű csoportvagy R4 és R5 együtt =O, =S, =N-C(R7)2, =N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[R8)2] vagy -O-(CH2)n O- képletű csoport; R6 jelentéseciano-, karboxil-, -COOR7 vagy -CONH2 csoport; R7 jelentése alkil-vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport; n értéke 2 vagy 3 - egy átmenetifémmel katalizált aminálással R2-piperazinnal, ahol R2 jelentése a fenti, (V) általános képletűvegyületté alakítják - ahol a szubsztituensek jelentése a fentmegadott; majd egy egyedényes reakcióban először egy (I) általánosképletű vegyülettel - ahol L és R1 jelentése a fent megadott; majdformamiddal reagáltatva, - kívánt esetben az aminovédőcsoportlehasításával - a céltermékké alakítják vagy c) egy (V) általánosképletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott,klór-acetamiddal reagáltatva - kívánt esetben az aminovédőcsoportlehasításával - a céltermékké alakítják, és kívánt esetben az a)-c)eljárások valamelyikével kapott termék savaddíciós sóját képezik. Ó
Description
KÖZZÉTÉTELI.......
Képviselő: PÉLDÁNY A 7
Danubia Szabadalmi és
Védjegy Iroda Kft.
Budapest
Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid előállítására átmeneti fémkatalizált aminálással
A találmány tárgya eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2karboxamid előállítására oly módon, hogy
a) egy (I) általános képletű vegyületet egy egyedényes reakcióval 5-bróm-szalicil-aldehiddel reagáltatunk, ahol az (I) általános képletben
L jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, és
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, majd formamiddal (II) általános képletű 5-L-benzofurán-2karboxamiddá alakítjuk, ahol L jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, majd a (II) képletű vegyületet átmeneti fémkatalizált aminálással R2-piperazinnal kezeljük, ahol R2 hidrogénatom vagy amino-védőcsoport; (III) képletű vegyületet kapunk, ahol R hidrogénatom vagy amino-védőcsoport;
majd, ha R2 hidrogénatomtól eltérő, akkor R2-t lehasítjuk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol
L jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy CH2R6;
Aktaszám: 97014-903 KY/hzs
-2R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül OR7, OR8, SR7 vagy SR8; és
R es R együtt lehet még karbonilcsoport, =S, =N-C(R7)2, = N-C(R8)2, = N-OH, = N-OR7, =N[(R7)2], = N-N[(R8)2J vagy -O-(CH2)n-O-;
R6 jelentése ciano-, karboxil-, COOR7 vagy CONH2 csoport;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy kétszer R7, OR7, SR7 csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; és n értéke 2 vagy 3;
egy átmeneti fémmel katalizált aminálással R2-piperazinnal reagáltatunk, ahol R2 hidrogénatom vagy amino-védöcsoport, (V) általános képletű vegyületté, ahol
R2 hidrogénatom vagy amino-védöcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy CH2R6;
R4 és R5 egymástól függetlenül lehet OR7, OR8, SR7 vagy SR8;
és R4 és R5 együtt karbonilcsoport, =S, =N-C(R7)2, =N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] vagy -O-(CH2)n-O-;
R6 jelentése ciano-, karboxilcsoport, COOR7 vagy CONH2 csoport;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy kétszer R7, OR7, SR7 csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és n értéke 2 vagy 3;
majd a kapott vegyületet egy egyedényes reakcióban először egy (I) általános képletű vegyülettel - ahol L jelentése klór-,
-3bróm- vagy jódatom vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, és R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, reagáltatunk, majd (III) általános képletű vegyületté alakítjuk formamiddal, ahol R2 hidrogénatom vagy aminovédőcsoport;
majd ha R2 hidrogénatomtól eltérő, akkor az R2 csoportot lehasítjuk, vagy
c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol
R jelentése amino-védőcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, CH2R6;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül OR7, OR8, SR7 vagy SR8;
R4 és R5 együtt jelenthet karbonilcsoportot vagy =S, =N-C(R7)2, = N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, = N-N[(R7)2], = N-N[(R8)2] vagy -O-(CH2)n-O- csoportot;
R6 jelentése ciano-, hidroxil-, COOR7 vagy CONH2 csoport;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy kétszer R7, OR7, SR7 csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és n értéke 2 vagy 3;
klór-acetamiddal (III) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R2 jelentése amino-védőcsoport, majd R2-t lehasítjuk;
és/vagy az 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamidot savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány kiterjed az (V) általános képletű vegyületekre is, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport;
-4R3 jelentése hidrogénatom, CH2R6;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül OR7, OR8, SR7 vagy
SR8;
R4 és R5 jelentése együtt karbonil- vagy =S, =N-C(R7)2, = N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, = N-N[(R7)2], = N-N[(R8)2] vagy -O-(CH2)n-O- csoport;
R6 jelentése ciano-, karboxil-, COOR7 vagy CONH2 csoport;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy kétszer R7, OR7, SR7 csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport; és n értéke 2 vagy 3 valamint ezek sói és szolvátjai.
Az 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid fontos közbenső termék gyógyászati hatóanyagok előállításához. Ennek leírása megtalálható például az alábbi publikációkban: DE 19730989, WO 9857953, EP 738722, EP 736525, DE 4414113, DE 4333254 vagy DE 4101686. A kiindulási anyagként használt benzofuránszármazékok megtalálhatók például a DE 1951457 sz. szabadalmi leírásban.
Ismeretes továbbá eljárás heterociklusos aromás aminok vagy aril-aminok előállítására, pl. az EP 0 802 173 sz. szabadalmi leírásból, melynek során átmeneti fémkatalizátort alkalmaznak.
Általános aminálási reakciók szerepelnek J. F. Martinez: Angew. Ch. Int. 37, 1998, 2046-2062 sz. cikkében is. A tercier aril-aminok előállítására szolgáló más eljárások katalizátor felhasználásával, amely katalizátor trialkil-foszfinból és palládi
-5umból áll, ismeretesek a JP 10-310561 sz. szabadalmi bejelentésből (-119477 Kokai) vagy a JP-80346 sz. japán szabadalmi leírásból (Kokai, bejelentés száma: 9-2245218).
Az aril-aminok előállítása átmeneti fémkatalízissel szerepel az 5 576 460 sz. USA szabadalmi leírásban (S.L. Buchwald és tsai). További eljárás ismeretes az aromás aminok előállítására klór-aromás vegyületekből palládium katalizátor jelenlétében a következő irodalomból: EP 0 846 676: J. F. Hartwig és tsai, J. Org. Chem. 1999, 5575-5580.o., vagy S. L. Buchwald és tsai, J.A.C.S. 1999, 121, 9550-9561.
A Tetrahedron Letters 39 (1998) 617-620 irodalom szerint N-aril-piperazinokat állítanak elő aril-halogenidből és piperazinból átmeneti fémkatalízissel (M. Nishiyama).
Meglepő módon a DE 43 33 254 (EP 0 648 767) irodalomban leírt gyógyszerek szintézisének keretében végzett kísérletek szerint az 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid a technika állásával összevetve legalább összehasonlítható vagy jobb termeléssel állítható elő, és a döntő előny az egyszerűen végrehajtható reakció, valamint az ezáltal elérhető egyszerű termék-izolálás. Ez kisebb oldószer- és energiafelhasználást is jelent.
Amennyiben az (I), (II), illetve (IV) általános képletű vegyületeknél L jelentése reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, akkor ennek jelentése előnyösen 1-6 szénatomos a I ki I-szu If on i I-oxi-, előnyösen metil-szulfonil-oxi- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-, 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-, előnyösen fenil- vagy para-tolil-szulfonil-oxi-, valamint 2naftalin-szulfonil-oxi-, vagy fluor-szulfonil-oxi-csoport lehet.
-6R1 jelentése alkil- vagy benzilcsoport, ahol az alkilcsoport 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos, különösen előnyösen metil- vagy etil-, valamint propil-, izopropil-, továbbá butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületeknél L jelentése előnyösen klór-, valamint brómatom lehet.
R jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport. Különösen előnyösen R2 amino-védőcsoport. Az amino-védőcsoport kifejezés általánosságban ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyekkel az aminocsoportot megvédhetjük a kémiai reakcióktól, és amelyek könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula más helyein végbement. Tipikus ilyen csoportok pl. a szubsztituálatlan acil-, aril-, aralkoxi-metil- vagy aralkilcsoportok. Minthogy az amino-védöcsoportokat a kívánt reakció vagy reakciósor után eltávolítjuk, fajtájuk és nagyságuk rendszerint nem döntő, előnyösen azonban 1-20, különösen 1-8 szénatomosak. Az acilcsoport kifejezés a találmány szerinti eljárás összefüggésében és a jelen vegyületekkel kapcsolatban a legtágabb értelemben értendő. Magában foglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezetett acilcsoportokat, különösen az alkoxikarbonil-, aril-oxi-karbonil-, és mindenekelőtt az aralkoxikarbonil-csoportokat. Ilyen acilcsoportok például a következők: alkanoil-, pl. acetil-, propionil-, butirilcsoport; aralkanoii-, pl. fenil-acetil-csoport; aroii-, pl. benzoil- vagy toluilcsoport; ariloxi-alkanoil-, pl. fenoxi-acetil-csoport; alkoxi-karbonil-, pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-,
-7 - ......‘ ·’
BOC, azaz terc-butoxi-karbonil-, 2-jód-etoxi-karbonil-csoport; aralkoxi-karbonil-, pl. CBZ, vagyis karbobenzoxi-karbonil- vagy más néven „Z”, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, FMOC, azaz 9fluorenil-metoxi-karbonil-csoport; áril-szuIfoniI-, pl. Mtr, azaz 4metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-szulfonil-csoport.
R2 jelentése különösen előnyösen benzil- vagy BOC csoport.
Egy (III) általános képletü vegyületből az aminovédöcsoport lehasítását a használt védőcsoportnak megfelelően végezhetjük pl. erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsavval vagy perklórsavval vagy más erős, szervetlen savval, pl. sósavval vagy kénsavval, erős szerves karbonsavakkal, pl. triklórecetsavval, vagy szulfonsavakkal, pl. benzol- vagy paratoluolszulfonsavval. További inert oldószer jelenléte is lehetséges, de nem mindig szükséges. Inert oldószerként előnyösen szerves savakat, pl. karbonsavat, pl. ecetsavat, vagy étert, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidot, pl. dimetil-formamidot, halogénezett szénhidrogént, pl. diklór-metánt, valamint alkoholt, pl. metanolt, etanolt vagy izopropanolt, valamint vizet is használhatunk. A fenti oldószerek elegyei is szóbajöhetnek. Előnyösen a trifluor-ecetsavat feleslegben használjuk további oldószer hozzáadása nélkül. Perklórsavat ecetsav és 70 %-os perklórsav 9:1 arányú elegye formájában használhatunk. A reakció hőmérséklete célszerűen kb. 0 - 50 °C között változik, előnyösen 15 - 30 °C között dolgozunk. A BOC csoportot előnyösen TFA-val hasítjuk le diklór-metánban vagy 3-5 N sósavval dioxánban, 15-30 °C-on.
-8A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat, pl. CBZ-t vagy benzilcsoportot például hidrogénes kezeléssel katalizátor, pl. nemesfém katalizátor, pl. palládium, célszerűen palládium/csontszén jelenlétében hasíthatunk le. Az oldószerek közül a fent megadottak, különösen pl. az alkoholok, pl. a metanol vagy etanol, vagy amidok, pl. dimetil-formamid alkalmasak. A hidrogenolízist rendszerint kb. 0-100 °C-on és kb. 1-200 bar nyomáson, előnyösen 20-30 °C-on és 1-10 bar nyomáson hajtjuk végre.
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom.
R és R jelentése előnyösen metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy fenoxicsoport. n4 * 5
R es R jelentése különösen együtt karbonilcsoport.
A (IV) általános képletű vegyületeknél Hal jelentése előnyösen brómatom. A (IV), illetve (V) általános képletű vegyületek dimer, azaz megfelelő szalicil-aldehidekké visszahasítható formában fordulnak elő, ahol L és R2 jelentése a fenti.
R7 jelentése alkilcsoport, amely lehet 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos, különösen előnyös a metil- vagy etilcsoport, valamint a propil-, izopropilés a butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport.
A (IV), illetve (V) általános képletű vegyületeknél
-9= N-C(R7)2 előnyösen =N-C(CH3)2i = N-C(R8)2 előnyösen =N-C(fenil)2, = N-OR7 előnyösen =-OCH3, = N-N[(R7)2] előnyösen = N-N[(CH3)2], = N-N[(R8)2] előnyösen = N-N[(feniI)2].
Az (I) és (IV) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módszerrel előállíthatok, ahol az szerepel az irodalomban (pl. standard művek, mint Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), mégpedig olyan reakciókörülmények között, amelyek ismeretesek és alkalmasak a megadott reakciókra. Önmagában ismert, itt közelebbről nem említett változatokat is használhatunk.
a) eliárásváltozat
Az 5-bróm-szalicil-aldehid (I) általános képletű vegyülettel, majd ezt követően formamiddal történő reagáltatását megfelelő inert oldószerben végezzük bázis hozzáadásával, egyedényes reakcióval.
Inert oldószerként például szénhidrogéneket, pl. hexánt, petrolétert, benzolt, toluolt vagy xilolt; klórozott szénhidrogéneket, pl. triklór-etilént, 1,2-diklór-etánt, szén-tetrakloridot, kloroformot vagy diklór-metán; étert, pl. dietil-étert, diizopropilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; glikol-étert, pl. etilénglikol-monometil- vagy monoetil-étert (metil-gIikölt vagy etilglikolt), etilén-glikol-dimetil-étert, azaz diglimet; ketont, pl. acetont vagy butanont; nitrilt, pl. acetonitrilt; szulfoxidot, pl. dimetil-szulfoxidot; kénhidrogént; nitrovegyületeket, pl. nitrometánt vagy nitrobenzolt; adott esetben a fenti oldószerek egymással képezett elegyét használhatjuk. A reakcióidő az al
-10kalmazott feltételek függvényében néhány perctől kezdve 14 napig terjedhet, a reakció hőmérséklete mintegy 0 - 150 °C, előnyösen 60 — 120 °C között változik. Egész különösen előnyösen a reakcióidő 4 — 20 óra között és a hőmérséklet 90 — 115 °C között van. Bázisként például nátrium-, kálium- vagy cézium-karbonátot használhatunk.
Egy egyedényes reakcióban ezt követően formamiddal reagáltatunk, előnyösen szerves bázis, előnyösen alkáli-alkoholát jelenlétében, ilyen lehet pl. a nátrium-terc-butilát, valamint ennek megfelelően alkoholt használva (II) képletű 5-halogénbenzofurán-2-karboxamidot kapunk. Hal előnyösen brómot jelent. A reakciót előnyösen 0-60 °C-on hajtjuk végre. A (II) képletű vegyületek előállítására szolgáló egyéb eljárások találhatók például a következő irodalmakban: Bull. Soc. Chim. Fr., 1971; 4329 és O. Dann és tsai, Justus Liebigs Ann. Chern. 1975; 160-194.
A fent leírt egyedényes eljárás jobb termeléssel megy végbe, mint az ismert reakciók.
A (II) képletű vegyület és az R2-piperazin (III) általános képletű vegyületté történő reagáltatását megfelelő inert oldószerben, bázisban és átmeneti fémkatalizátor jelenlétében végezzük.
Átmeneti fémként többek között használhatunk palládiumkloridot vagy palládium-diacetátot vagy más Pd2+-származékot, amelyek például nátrium-bórhidriddel vagy foszfinekkel előredukálhatók (ezt a lépést R3P ligandum feleslegének alkalmazása esetén kihagyhatjuk), vagy Pd-(0)-reagenst, pl. Pd(DBA)2-t
-11 vagy PD2(DBA)3-at használhatunk (ahol DBA jelentése dibenzilidén-aceton).
A palládium-komplexekhez megfelelő nikkel vagy réz ligandum komplexek is párosulhatnak. Továbbá alkalmazhatók ligandumként az N,N-diaril-imidazóliumsók (J. Huang és tsai, Org. Lett., 1, 1999, 1307-1309).
Az alkalmazott foszfán-, illetve aza-/foszfán-ligandumok a következők lehetnek többek között:
trisz-orto-tolil-foszfin, triciklohexil-foszfin,
-(2-difenil-foszfin-1 -n aft i I)-izoki no I in (QUINAP),
1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalin,
Phe2P-CH2-PPhe2, különösen P(terc-butil)3 = P(t-Bu)3,
1,1 ’-bisz(difenil-foszfano)ferrocén (DPPF, mint DPPFxPdCI2 komplex),
2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1 ’-binaftil ( = BINAP), (S)-dibutfosz = 1 -(2-d i-terc-but i l-foszfa n i l-fen i I )-et i l-d i m éti Iamin,
1-(N,N-dimetil-amino)-1’-(diciklohexil-foszfino)-bifenil,
-(d i-t-b ut i l-foszf i n )-b ifen i I,
1,1 ’-b i sz(d i-t-but i I-f o szf i η o)-b if en i I, (t-Bu)2P-(CH2)n-P(t-Bu)2, n = 1, 2, 3, (t-Bu)2P-(CH2)m-X-(CH2)n-P(t-Bu)2, m, n = 1, 2, 3; X = O, valamint
DB* PF = 1,1 -bisz(di-terc-butil-foszfino)-ferrocén.
Oldószerként alkalmazhatunk például szénhidrogéneket, pl. benzolt, toluolt, xilolt; klórozott szénhidrogéneket, pl. diklór
-12metánt; ketonokat, pl. acetont, butanont; étereket, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt; nitrileket, pl. acetonitrilt, és adott esetben ezen oldószerek elegyeit.
A reakcióidő az alkalmazott feltételeknek megfelelően néhány perctől 14 napig, a reakció hőmérséklete mintegy 0 - 180 °C-ig, rendszerint 30 - 130 °C-ig változhat.
Bázisként például alkáli-alkoholátokat, pl. nátrium-tercbutilátot használhatunk.
b) eljárásváltozat
A (IV) képletű vegyületeket R2-piperazinnal az a) eljárásnál megadott körülmények között reagáltathatjuk. Adott esetben R4 és R5 átalakítható karbonilcsoporttá. Az ezt követő egyedényes reakció az (V) általános képletű vegyület és az (I) általános képletű vegyület között, majd a formamidos reakció ugyancsak a fent leírt körülmények között megy végbe. Ha R2 hidrogénatomtó eltérő, akkor R2 lehasítását is a leírt körülmények között végezzük.
Az (I) általános képletű bázist, illetve az (V) általános képletű bázist savval megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk, például ekvivalens mennyiségű bázist és savat reagáltathatunk inert oldószerben, pl. etanolban, majd bepároljuk. Ehhez a reakcióhoz különösen olyan savak jöhetnek szóba, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat eredményeznek. így szervetlen savként használhatunk például kénsavat, salétromsavat, hidrogénhalogenidet, pl. sósavat vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, pl. orto-foszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavat, pl.
-13hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietilecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és diszulfonsavat, lauril-kénsavat. A fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat, pl. pikrátokat az (I) általános képletű vegyületek izolálásához és/vagy tisztításához használhatjuk.
A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. Az alábbi példákban a szokásos feldolgozás a következőt jelenti: szükség esetén vizet adunk hozzá, majd, ha szükséges, a végtermék szerkezetének megfelelően a pH-t 2-10-re állítjuk, etil-acetáttal vagy diklórmetánnal extraháljuk, elválasztjuk a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és kovasavgélen kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
1. példa
1) 5-Bróm-benzofurán-2-karboxamid szintézise
1. reakcióvázlat
Az etil-bróm-acetáttal végzett reakció:
200 g 5-bróm-2-hidroxi-benzaldehidet 200 ml NMP-ben keverés közben oldunk, hozzáadunk 144 g kálium-karbonátot és 175 g etil-bróm-acetátot. Nitrogénáramban 15 órát 105 °C-on keverjük. A keletkező narancsszínű és kristályokkal teli oldatot 25 °C-ra lehűtjük, 135 g formamiddal elegyítjük és 30 percig keverjük. Ezután 15 percig hűtés nélkül hozzáengedünk 557 ml 30 %-os metanolos nátrium-metilátot. 3 óra múlva kristályos, bar-14nás oldatot kapunk. Ezt 6 liter 10 °C-os VE-vízre öntjük, és 30 percig keverjük. A kristályokat leszívatjuk, 1 liter VE-vízzel mossuk, még 4 liter VE-vízzel szuszpendáljuk és leszívatjuk. Újra 1 liter VE-vízzel mossuk. Egész éjjel a kristályokat súlyállandósági vákuumban 60 °C-on szárítjuk. 113 g világos beige színű kristályokat kapunk, op. 210 - 213 °C; CAS 35351-21-4.
A fizikai és színképelemzési adatok a publikált adatoknak megfelelnek: Rene; Royer; BSCFAS; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1971; 4329 és Dann. 0. és tsai; JLACBF; Justus Liebigs Ann. Chern.; GE; 1975; 160-194.
Ugyanilyen módszerrel és hasonló termeléssel állítható elő az 5-klór-benzofurán-2-karboxamid (op. 200-202 °C), az 5-fluorbenzofurán-2-karboxamid és az 5-jód-benzofurán-2-karboxamid.
2) 5-Bróm-benzofurán-2-karboxamid benzil-piperazinnal végzett átmeneti fémkatalizált aminálásával 5-(4-benzil-1piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid szintézise
2. reakcióvázlat
Rd(OAc)2/P(t-Bu)3 katalizátorrendszerrel végzett reakció
0,085 g palládium(Il)acetát 150 ml xilolos szuszpenziójához 15 perc keverés után 0,30 g P(t-Bu)3-at, 4,5 g 5-brómbenzofurán-2-karboxamidot, 4,9 g benzil-piperazint és 5,0 g nátrium-t-butilátot adunk, és nitrogén védőgázban 125 °C-ra 1218 órát melegítjük. Lehűtés után 500 ml 2N sósavat adunk hozzá, és a vizes fázist 3 x 200 ml EE-vel extraháljuk. A vizes fázist 20-25 °C-os hőmérséklet mellett, pH és hőmérsékletellenőrzés közben 20 %-os vizes nátrium-hidroxiddal pH-10-re lúgosítjuk, és a szilárd anyagként kiváló 5-(4-benzil-1 piperazinil)-benzofurán-2-karboxamidot leszűrjük. Például eta-15nol és víz elegyéből kristályosítjuk. Termelés: 4,0 g, 64 %, op. 277 - 279 °C.
3) 5-(1 -Piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid előállítása 5[4-benzil-1 -Piperazinil)-benzofurán-2-karboxamidból
3. reakcóvázlat
Hidrogenolízis
300 ml etanolhoz 5,0 g 5-(4-benzil-1 -piperazinil)benzofurán-2-karboxamidot adunk, és 9 g, 5 %-os palládiumcsontszén hozzáadása után még hozzáadunk 5 g, 100 %-os ecetsavat 20-30 °C-on, és hidrogénnel kimerítően debenzilezzük. A terméket szűrés és az oldószer vákuumban történő eltávolítása után alkoholból vagy vízből kristályosítjuk, és 60 °C-on vákuumban szárítva izoláljuk. 3,1 g, 85 % terméket kapunk, amely 252-255 °C-on olvad, és spektroszkópikusan az előző módon előállított anyaggal azonos (lásd pl. DE 4101686 / Offenleg. 23.7.92; DE 4333254 / Offenleg. 6.4.95; EP 0648767 / Veröff. 19.4.95; EP 0738722 / Veröff. 23.10.96).
2. példa
D----5-(4-terc-Butoxi-karbonil-1-piDerazinil)-benzofurán-2karboxamid előállítása 5-bróm-benzofurán-2-karboxamidból
4. reakcióvázlat
0.06 g Pd(DBA)2 és 0,25 g P(t-Bu)3 40 ml dietiIén-gIikoIdimetil-éteres szuszpenziójához 0,9 g 5-bróm-benzofurán-2karboxamidot, 1,1 g, BOC-piperazint és 1,45 g nátrium-tbutilátot adunk, és védőgázban melegítjük 16 óra hosszat 120130 °C-on. Lehűlés után vízre öntjük, a szerves fázist 100 ml MTBE-vel hígítjuk, és 3 x 50 ml vízzel mossuk. Az oldószert bepároljuk, a szilárd anyagként kiváló terméket leszűrjük, és eta
-16nolból kristályosítva tisztítjuk. Termelés: 0,7 g, 55 %, op. 210213 °C.
Az ezt követő reakcióegyenleggel ábrázolt BOCvédőcsoport sósavas lehasítását és az 5-(1 -piperazinil)benzofurán-2-karboxmid előállítását például a következő irodalom szerint végezhetjük: GREENE T.W. és WUTS P.G.M., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS : 5. reakcióvázlat
3. példa
5-(1-Piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid szintézise 5bróm-benzofurán-2-karboxamidból
6. reakcióvázlat
0,06 g Pd(DBA)2 és 0,07 g 1 -(N, N-dimetil-amino)-1 (diciklohexil-foszfino)-bifenil szuszpenziójához 50 ml toluolban hozzáadunk 0,9 g 5-bróm-benzofurán-2-karboxamidot, 0,97 g piperazint és 2,20 g nátrium-terc-butilátot, és védőgázban melegítjük 120-130 °C-on 16 óra hosszat. Lehűlés után az elegyet 50 ml víz és 10 ml, 37 %-os sósav elegyére öntjük, hozzáadunk 100 ml etil-acetátot és 20 percig keverjük. Ezt követően a kevéssé oldhatatlan terméket eltávolítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk.
A vizes fázist még egyszer kirázzuk 50 ml etil-acetáttal, és vákuumban az oldószer maradékokat eltávolítjuk, szénnel derítjük és leszűrjük. A szúrletből 20-22 °C-on 20-25 ml, 32 %-os nátrium-hidroxiddal kristályosán kicsapódik a termék. Leszűrjük, szárítjuk, termelés: 0,65 g, 70 , op. 252-255 °C.
4. példa
1) 5-(4-Benzil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-benzaldehid szintézise
7. reakcióvázlat
200 ml toluolhoz nitrogénáramban 0,6 g bisz(dibenzilidénaceton)-palládiumot és 0,16 g tri-terc-butil-foszfint adunk, és a keletkező sötétpiros oldatot 20 percig 20 °C-on keverjük. Ezután hozzáadunk 10 g 5-bróm-2-hidroxi-benzaldehidet, 9,7 g 1benzil-piperazint és 7,2 g nátrium-terc-butilátot. 24 órát 60 °Con keverve lehűtjük, hozzáadunk 800 ml vizet, és 2 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 300 ml vízzel mossuk és vákuumban 30 °C-on az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó sötét narancsszínű 9,7 g olajat kromatográfiásan 300 g kovasavgélen tisztítjuk, MTB-éter/heptán 5:1 arányú 1,5 liternyi elegyével eluálva 9,9 g halványsárga kristályt kapunk (67 %). Op.: 101 103 °C; MS 296 (M + ), 205, 119, 91 (100).
2)_____4-(4-Benzil-piperazín-1-il)-2-formil-fenil-oxi-ecetsavetilészter szintézise
8. reakcióvázlat
Keverés közben 0,5 g 5-(4-benzil-piperazin-1 -iI)-2-hidroxibenzaldehidet nitrogénáramban 20 °C-on 5 ml NMP-ben feloldunk, és hozzáadunk 0,25 g kálium-karbonátot és 0,2 ml etilbróm-acetátot. 4 órát 120 °C-on keverjük és lehűtjük 15 °C-ra. Az elegyet 30 ml vízzel és 30 ml etil-acetáttal elegyítjük, és fázis-szétválasztás után a vizes fázist 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 2 x 30 ml vízzel mossuk, és vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A 0,7 g visszamaradó, sárgás olajat 10 g kovasavgélen kromatografáljuk. MTB-18éter/heptán 5:1 arányú elegyével eluálva 0,45 g, 70 % sárgás olajat kapunk.
MS 382 (M + ), 296, 263, 199, 149, 119, 91 (100 %).
5. példa
U______5-(4-Benzil-piperazin-1-il)-benzofurán-2-karbonsavetilészter szintézise
9. reakcióvázlat ml NMP-hez keverés közben 20 °C-on 0,5 g 5-(4-benzilpiperazin-1-il)-2-hidroxi-benzaldehidet adunk, és az oldatot 0,25 g kálium-karbonáttal és 0,2 ml etil-bróm-acetáttal elegyítjük. 15 órát keverjük 105 °C-on, majd lehűtjük 25 °C-ra. AZ elegyet keverés közben 30 ml, 10 °C-os vízhez adjuk, a vizes fázist 10 °C-on 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, majd vákuumban az oldószert eltávolítva 1,2 g narancsszínű olajat kapunk. 30 g kovasavgélen oszlopkromatografálva, MTB-éter/heptán 5:1 arányú elegyével eluálva 0,43 g halványsárga kristályt kapunk 71 %-os termeléssel, op. 105 - 107 °C.
MS 364 (M + ). 268, 204, 146, 119, 91 (100 %).
Etanolban feloldjuk, hozzáadunk 1N vizes sósavat, a kiváló szilárd anyagot izoláljuk, vákuumban szárítva a megfelelő hidrokloridot kapjuk, amely 219-222 °C-on olvad.
6. példa
U______5-(4-Benzil-piperazin-1-il)-benzofurán-2-karboxamid szintézise
10. reakcióvázlat ml NMP-hez nitrogénáramban 20 °C-on keverés közben 500 mg 5-(4-benzil-piperazin-1 -il)-2-hidroxi-benzaldehidet
- 19adunk, és az oldatot 0,25 g kálium-karbonáttal és 0,2 ml etilbróm-acetáttal elegyítjük. 15 órát 105 °C-on keverjük és 25 °Cra lehűtjük. Az elegyet 0,2 ml formamiddal elegyítjük és 30 percig keverjük. Ezután 15 percig 25 °C-on hozzáadunk 1 ml nátrium-metilátot 30 %-os metanolos oldat formájában, és további 3 órát keverjük 25-30 °C-on. A reakcióelegyet 30 ml, 10 °C-os vízre öntjük, a vizes fázist 10 °C-on 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, vákuumban az oldószert eltávolítva 0,7 g narancsszínű olajat kapunk, amelyet 10 ml toluolból átkristályosítva 375 mg halványsárga kristályt kapunk 66 %-os termeléssel, op. 206-208 °C. MS 335 (M + ), 244, 189, 146, 91 (100 %).
A védőcsoport lehasításával 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2karboxamidot kapunk.
7. példa
1)________5-(4-terc-Butoxi-karbonil-piperazin-1-il)-2-hidroxibenzaldehid szintézise
11. reakcióvázlat
200 ml toluolhoz nitrogénáramban 0,58 g bisz(dibenzilidénaceton)-palládiumot és 0,16 g tri-terc-butil-foszfint adunk, és a keletkező sötétpiros színű oldatot 30 percig 20 °C-on keverjük. Ezt követően hozzáadunk 10 g 5-bróm-2-hidroxi-benzaldehidet, 10,2 g terc-butil-1-piperazin-karboxilátot és 7,2 g nátrium-tercbutilátot. 24 órás keverés után 60 °C-on lehűtjük, 800 ml vízzel elegyítjük és 2 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 300 ml vízzel mossuk és vákuumban 30 °Con az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó sötétnarancs 11 g olajat 300 g kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, MTB
-20éter/heptán 5:1 arányú 1,5 I elegyével eluálva tisztítjuk. 7,8 g, 51 % halványsárga kristályt kapunk, amely 84-86 °C-on olvad.
MS 306 (M + ), 250 (100 %), 233, 176, 164.
2)____4-(4-terc-Butoxi-karbonil-piperazin-1-il)-2-formil-feniloxi-ecetsav-etilészter szintézise
12. reakcióvázlat
Keverés közben nitrogénáramban 0,5 g 5-(4-terc-butoxipiperazin-1-il)-2-hidroxi-benzaldehidet 20 °C-on feloldunk 5 ml NMP-ben, és hozzáadunk 0,25 g kálium-karbonátot és 0,2 ml etil-bróm-acetátot. 30 percig 110 °C-on keverjük, 25 °C-ra lehűtjük. Az elegyet 30 ml vízzel és 30 ml etil-acetáttal elegyítjük, és a fázisok elválasztása után a vizes fázist 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 30 ml vízzel mossuk, vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó kristálykását 30 ml toluollal, 30 ml vízzel és 5 ml 1N sósavval elegyítjük, a toluolos fázist vákuumban eltávolítjuk, a kristályos csapadékot elválasztjuk, és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 0,48 g, 75 % terméket kapunk, amely 93-94 °C-on olvad.
MS 392 (M + ), 336 (100 %), 250/249, 57.
8. példa
1) 5-(4-terc-Butoxi-karbonil-piperazin-1 -il)-benzofurán-2kar bon sav-etil észter
13. reakcióvázlat ml NMP-hez nitrogénáramban 20 °C-on keverés közben hozzáadunk 520 mg 5-(4-terc-butoxi-karbonil-piperazin-1 -il)-2hidroxi-benzaldehidet, és az oldatot 0,25 g kálium-karbonáttal és 0,2 ml etil-bróm-acetáttal elegyítjük. 3 órát keverjük 105 °Con, majd lehűtjük 25 °C-ra. Az elegyet keverés közben 30 ml 10
-21 °C-os vízre öntjük, a vizes fázist 10 °C-on 3 x 30 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített nátrium-klorid oldattal és 30 ml vízzel mossuk, majd vákuumban az oldószert eltávolítva 0,6 g narancsszínű, kristályrészeket tartalmazó olajat kapunk. 30 g kovasavgélen kromatografáljuk, MTB-éter/heptán 5:1 arányú elegyével eluáljuk, és 0,45 g, 70 % halványsárga izolálható kristályt kapunk, op. 116-117 °C. MS 374 (M + ), 318 (100 %), 244, 232.
9. példa
1) 5-(4-terc-Butoxi-karbonil-piperazin-1 -il)-benzofurán-2-karboxamid szintézise . reakcióvázlat ml NMP-hez keverés közben 20 °C-on nitrogénáramban 1,04 g 5-(4-terc-butoxi-karbonil-piperazin-1 - i I)-2-h i droxi- benzaldehidet adunk, és az oldatot 0,5 g kálium-karbonáttal és 0,4 ml etil-bróm-acetáttal elegyítjük. 5 órát 120 °C-on keverjük és lehűtjük 25 °C-ra. Ezután az elegyet 0,4 ml formamiddal összekeverjük és 30 percig keverjük. Ezután 15 percig hűtés nélkül hozzáadunk 1,9 ml, 30 %-os metanolos nátrium-metilát oldatot, és további 1 órát 25-30 °C-on keverjük, majd 30 ml vízzel és 30 ml etil-acetáttal elkeverjük, és a fázisok szétválasztása után a vizes fázist 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml vízzel mossuk, vákuumban oldószert eltávolítjuk, és 1,1 g narancsszínű kristálykását kapunk. 20 ml toluollal kristályosítva 500 m világos beige színű kristályokat kapunk. Az anyalúgot bepároljuk, és a visszamaradó olajat 10 ml toluolban oldjuk. 0 °C-on 3 óra múlva további vilá-22gos beige színű, ez első kristályoktól ezonos 70 mg kristály keletkezik. Össztermelés: 0,57 g, 49 %, op. 202-204 °C.
MS 345 (M + ), 289 (100 %), 272, 244, 215, 203.
A BOC-csoport lehasítását a leírt módon végezzük, és 5-(1piperazinil)-benzofurán-2-karboxamidot kapunk.
10. példa
U----5-(4-terc-Butoxi-karbonil-piperazin-1 -il)-benzofurán-2-karboxamid szintézise
0,5 g 5-(4-terc-butoxi-karbonil-piperazin-1-il)-2-hidroxibenzaldehidhez 20 °C-on keverés közben nitrogénáramban 5 ml 1-metil-pirrolidont, 0,16 g klór-acetamidot és 0,25 g káliumkarbonátot adunk. 16 óra hosszat 60 °C-on keverjük, majd lehűtve szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot MTB-éter elegyében felvesszük, újra szűrjük, bepároljuk és a maradékot toluolból kristályosítjuk. Az izolált termelés 0,34 g, 60 %.
------5-(4-Benzil-piperazin-1-il)-benzofurán-2-karboxamid szintézise
1,0 g 5-(4-benzil-piperazin-1 -il)-2-hidroxi-benzaldehidhez 20 °C-on keverés közben nitrogénáramban 10 ml 1-metil-2pirrolidont, 0,4 g klór-acetamidot és 0,8 g kálium-karbonátot adunk. 16 órát keverjük 60 °C-on, majd lehűtés után szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot MTB-éter elegyében felvesszük és újra leszűrjük, bepároljuk és a maradékot toluolból kristályosítjuk. Az izolált termelés 0,73 g, 65 %.
Claims (5)
1. Eljárás 5-(1 -piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid és/vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) 5-bróm-szalicil-aldehidet egy egyedényes eljárásban először egy (I) általános képletű vegyülettel - ahol
L jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, és
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, majd formamiddal (II) általános képletű 5-L-benzofurán-2karboxamiddá reagáltatunk, ahol L jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, majd a (II) képletű vegyületet egy átmeneti fémmel katalizált aminálással R2-piperazinnal reagáltatunk, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, (III) általános képletű vegyületté, ahol R2 hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, és ezt követően, ha R2 hidrogénatomtól eltérő, akkor R2-t lehasítjuk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol
L jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy CH2R6;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül OR7, OR8, SR7 vagy SR8;
R4 és R5 együtt jelenthet még karbonil-, =S, =N-C(R7)2, = N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] vagy -O-(CH2)n-O- csoportot;
R6 jelentése ciano-, karboxil-, COOR7 vagy CONH2 csoport;
-24R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy kétszer R7tel, OR7-tel, SR7-tel vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
n értéke 2 vagy 3 egy átmeneti fémmel katalizált aminálással R2-piperazinnal, ahol R2 hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, (V) általános képletű vegyületté reagáltatunk - ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, CH2R6;
R4 és R5 egymástól függetlenül OR7, OR8, SR7 vagy SR8;
R4 és R5 jelentése lehet még karbonilcsoport vagy =S, = N-C(R7)2, = N-C(R8)2i = N-OH, = N-OR7, = N-N[(R7)2], = N-N[(R8)2] vagy -O-(CH2)n-O- csoport;
R6 jelentése ciano-, karboxil-, COOR7 vagy CONH2 csoport;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R jelentése szubsztituáltatlan vagy egyszer vagy kétszer R7, OR7, SR7 csoporttal vagy Hal-lal adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
n értéke 2 vagy 3 -, majd egy egyedényes reakcióban először egy (I) általános képletű vegyülettel - ahol
L jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, és
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport -, majd formamiddal egy (III) általános képletű vegyületté reagáltatunk, ahol R2 hidrogénatom vagy amino-védőcsoport,
-25majd ha R2 hidrogénatomtól eltérő, akkor R2-t lehasítjuk, vagy
c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol
R2 jelentése amino-védőcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy CH2R6;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül OR7, OR8, SR7 vagy SR8;
R4 és R5 jelentése együtt karbonilcsoport, =S, =N-C(R7)2, = N-C(R8)2, = N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] vagy -O-(CH2)n-O- csoport;
R6 jelentése ciano-, karboxil-, COOR7 vagy CONH2 csoport;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy kétszer R7, OR7, SR7 csoporttal vagy Hal-lal szubsztituált fenilcsoport;
n értéke 2 vagy 3 klór-acetamiddal (III) általános képletű vegyületté reagáltatunk, ahol R2 amino-védőcsoport, majd R2-t lehasítjuk, és/vagy az 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamidot savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületben Hal jelentése brómatom.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy átmeneti fémkatalizátor rendszerként Pd(OAc)2/P(tercbutil)3-at használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 5-bróm-szalicil-aldehid, illetve egy (V) általános kép-
-26letü vegyület és egy (I) általános képletű vegyület reagáltatásánál oldószerként N-metil-pirrolidont használunk.
5. (V) általános képletű vegyületek - ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, CH2R6;
R4 és R5 egymástól függetlenül OR7, OR8, SR7 vagy SR8;
R4 és R5 jelentése együtt karbonilcsoport, =S, =N-C(R7)2, = N-C(R8)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(R8)2] vagy -O-(CH2)n-O-;
R6 jelentése ciano-, karboxil-, COOR7 vagy CONH2 csoport;
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy kétszer R7, OR7, SR7 csoporttal vagy Hal-lal szubsztituált fenilcsoport;
n értéke 2 vagy 3 -, valamint ezek sói és szolvátjai.
A meghatalmazott:
DANUBIA
Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
KeréKy/Judit szabadqpTii ügyvivő
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19958496A DE19958496A1 (de) | 1999-12-04 | 1999-12-04 | Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung |
| PCT/EP2000/011980 WO2001040219A2 (de) | 1999-12-04 | 2000-11-29 | Verfahren zur herstellung von 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch übergansmetall-katalysierte aminierung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203800A2 true HUP0203800A2 (hu) | 2003-04-28 |
| HUP0203800A3 HUP0203800A3 (en) | 2004-12-28 |
| HU228841B1 HU228841B1 (hu) | 2013-06-28 |
Family
ID=7931421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203800A HU228841B1 (hu) | 1999-12-04 | 2000-11-29 | Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid elõállítására átmeneti fémkatalizált aminálással |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6762300B2 (hu) |
| EP (1) | EP1233961B9 (hu) |
| JP (1) | JP4897174B2 (hu) |
| KR (1) | KR100759072B1 (hu) |
| CN (1) | CN1232519C (hu) |
| AR (1) | AR026677A1 (hu) |
| AT (1) | ATE299141T1 (hu) |
| AU (1) | AU783355B2 (hu) |
| BR (1) | BR0016149B1 (hu) |
| CA (1) | CA2393183C (hu) |
| CZ (1) | CZ300428B6 (hu) |
| DE (2) | DE19958496A1 (hu) |
| DK (1) | DK1233961T3 (hu) |
| ES (1) | ES2243347T3 (hu) |
| HU (1) | HU228841B1 (hu) |
| IL (2) | IL149974A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02005515A (hu) |
| MY (1) | MY127851A (hu) |
| NO (1) | NO327913B1 (hu) |
| PL (1) | PL199197B1 (hu) |
| PT (1) | PT1233961E (hu) |
| RU (1) | RU2266292C2 (hu) |
| SI (1) | SI1233961T1 (hu) |
| SK (1) | SK287467B6 (hu) |
| TW (1) | TWI290554B (hu) |
| UA (1) | UA76944C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001040219A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200205326B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006060597A1 (de) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| BRPI1009252A2 (pt) * | 2009-03-10 | 2016-03-15 | Takeda Pharmaceutical | composto, pró-droga, composição farmacêutica, métodos para prevenir ou tratar doenças do sistema nervoso central, e mal de alzheimer, e, uso do composto ou de uma pró-droga do mesmo |
| CZ305317B6 (cs) * | 2011-12-20 | 2015-07-29 | Masarykova Univerzita | Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu |
| WO2013168126A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Dr.Reddys Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| CN104045608B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-06-01 | 天津药物研究院有限公司 | 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法 |
| CN103360374B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-03-09 | 苏州永健生物医药有限公司 | 维拉唑酮及其盐的合成方法 |
| CN103965148B (zh) * | 2014-05-15 | 2016-04-06 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法 |
| CN105367525A (zh) * | 2014-08-28 | 2016-03-02 | 天津药物研究院 | 一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法 |
| CN113214200B (zh) * | 2021-05-26 | 2022-03-29 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210646A (en) * | 1978-04-11 | 1980-07-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines |
| EP0264730B1 (en) * | 1986-10-10 | 1993-07-14 | Konica Corporation | Silver halide photographic light-sensitive material to provide dye-image with improved color-fastness to light |
| RU2095355C1 (ru) * | 1993-07-12 | 1997-11-10 | Уральский научно-исследовательский институт технологии медицинских препаратов | Способ получения 1-нитрозо-4-метилпиперазина |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
| US5929281A (en) * | 1996-04-19 | 1999-07-27 | Tosoh Corporation | Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine |
| JP3161360B2 (ja) * | 1996-04-19 | 2001-04-25 | 東ソー株式会社 | アリールアミン類の製造方法 |
| DE19650213A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Ag | Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten |
-
1999
- 1999-12-04 DE DE19958496A patent/DE19958496A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-11-29 KR KR1020027007022A patent/KR100759072B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 MX MXPA02005515A patent/MXPA02005515A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 EP EP00993257A patent/EP1233961B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 AU AU28382/01A patent/AU783355B2/en not_active Expired
- 2000-11-29 SI SI200030744T patent/SI1233961T1/sl unknown
- 2000-11-29 UA UA2002075518A patent/UA76944C2/uk unknown
- 2000-11-29 DE DE50010680T patent/DE50010680D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 DK DK00993257T patent/DK1233961T3/da active
- 2000-11-29 PT PT00993257T patent/PT1233961E/pt unknown
- 2000-11-29 SK SK745-2002A patent/SK287467B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 CN CNB00816701XA patent/CN1232519C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 JP JP2001541903A patent/JP4897174B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 HU HU0203800A patent/HU228841B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 RU RU2002117421/04A patent/RU2266292C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 ES ES00993257T patent/ES2243347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 CZ CZ20021822A patent/CZ300428B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 BR BRPI0016149-7A patent/BR0016149B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 IL IL14997400A patent/IL149974A0/xx unknown
- 2000-11-29 CA CA002393183A patent/CA2393183C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 PL PL355227A patent/PL199197B1/pl unknown
- 2000-11-29 AT AT00993257T patent/ATE299141T1/de active
- 2000-11-29 US US10/148,567 patent/US6762300B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 WO PCT/EP2000/011980 patent/WO2001040219A2/de not_active Ceased
- 2000-11-30 MY MYPI20005614A patent/MY127851A/en unknown
- 2000-12-01 AR ARP000106337A patent/AR026677A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-02 TW TW089125682A patent/TWI290554B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-02 IL IL149974A patent/IL149974A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 NO NO20022620A patent/NO327913B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-03 ZA ZA200205326A patent/ZA200205326B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9174959B2 (en) | Process for preparation of dronedarone by N-butylation | |
| HUP0203800A2 (hu) | Eljárás 5-(1-piperazinil)-benzofurán-2-karboxamid előállítására átmeneti fém-katalizált aminálással, és intermedierek | |
| JP4790910B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
| CA2421287A1 (en) | Chromanone derivatives | |
| Katritzky et al. | New routes to selectively methylated benzimidazoles | |
| JP4908706B2 (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
| HU208966B (en) | Process for producing 6-(substituted amino-propionyl)-forskoline derivatives | |
| JPH075594B2 (ja) | 新規ピリドピリミジン誘導体 | |
| JPS5924151B2 (ja) | ジヒドロベンゾフラン誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |