[go: up one dir, main page]

HUP0200783A2 - Maduraftalazinszármazékok alkalmazása gyulladást okozó citokinin inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Maduraftalazinszármazékok alkalmazása gyulladást okozó citokinin inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUP0200783A2
HUP0200783A2 HU0200783A HUP0200783A HUP0200783A2 HU P0200783 A2 HUP0200783 A2 HU P0200783A2 HU 0200783 A HU0200783 A HU 0200783A HU P0200783 A HUP0200783 A HU P0200783A HU P0200783 A2 HUP0200783 A2 HU P0200783A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
aryl
mono
group
polyunsaturated
Prior art date
Application number
HU0200783A
Other languages
English (en)
Inventor
Regina Draheim
Udo Grafe
Wolfgang Haas
Lothar Heinisch
Norbert Höfgen
Peter Jütten
Thomas Kronbach
Hildegard Poppe
Ernst Roemer
Walter Werner
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden Gmbh. filed Critical Arzneimittelwerk Dresden Gmbh.
Publication of HUP0200783A2 publication Critical patent/HUP0200783A2/hu
Publication of HUP0200783A3 publication Critical patent/HUP0200783A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány ismert, valamint új maduránsav-származékok gyulladástokozó citokinek inhibitorakénti alkalmazására vonatkozik olyangyógyszerkészítmények előállítására, amelyek az említett citokinekközvetítetett megbetegedések kezelésére alkalmazhatók. A (4) általánosképletű maduraftalazin-származékok az interleukin-2, interleukin-4 ésinterleukin-5 citokinek hatását képesek gátolni. A (4) általánosképletben R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-12 szénatomos alkil-, 1-12 szénatomos alkenilcsoport, melyek adottesetben szubsztituáltak, továbbá C6-C14 arilcsoport, vagy mono-, bi-vagy triciklusos telített vagy telítetlen 5-15 gyűrűtagú 1-6heteroatomot előnyösen N-, O- és S-atomot tartalmazó heterociklusoscsoport, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző éshidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, -CO-(1-6 szénatomos)-alkil-,-COO-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, melyek adott esetbenszubsztituáltak. A és B jelentése -CH2- vagy -H(OH)-csoport, vagyegyütt -CH=CH-csoportot alkotnak. Ó

Description

ΝΖ 007 83 /9 ,
Maduraftalazin-származékok .A L |<AU Λ7 c./1 c'; fi Á h 7 EA 2 / γ Μ χ A7 A/< Θ
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány ismert, valamint új maduránsav-származékok gyulladást okozó citokinek inhibitoraként! alkalmazására vonatkozik olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek az említett citokinek közvetítetett megbetegedések kezelésére alkalmazhatók.
A technika állása
Az immunrendszer különböző típusú sejtek és médiátorok kölcsönhatásainak bonyolult hálózata. A médiátorok sejt közötti szignál-molekulák, amelyek például a sejtek növekedését, differenciálását és funkcióját szabályozzák (K. F. Arai és mtsai, Annu. Rév. Biochem. 59 (1990), 783). A médiátorok egy fontos csoportját a citokinek alkotják, amelyekhez a telep-stimuláló faktorok és az interleukinek tartoznak.
A citokinek polipeptidek, amelyek molekuláris jellemzői, hatásmechanizmusa, fiziológiai funkciója és számos betegségben való szerepe jelenleg intenzív kutatás tárgya.
Ismert például, hogy számos citokin a patogén anyagok elleni immunológiai védekező reakciót szabályozza. Testidegen részecskék és anyagok azonosításában, valamint a védekező reakciók kaszkádjának megindításában a B-limfociták és a Tlimfociták fontos szerepet játszanak (H. Holtmann, K. Resch, Naturwissensch. 82 (1995), 178). Ezeknek a sejteknek a vonatkozásában a proliferációt, a funkcionális differencírozódást és a sejtaktivitást, de más citokinek felszabadulását is elsősorban interleukin-2 (IL-2) és interleukin-4 (IL-4) szabályozza (W.J. Pichler, Schweiz. Med. Wochenschr. 127 (1997), 341). Mindkét interleukin az interleukin-5 képződésére is
95408-13347 To hat. IL-2 például T-limfocitákban az IL-5 szintézisét serkentheti (G.P. Anderson, AJ. Coyle, TIPS 15 (1994), 324).
IL-4 a T-sejt differenciálódását szabályozza Th2-sejtek fokozott képződése irányában, ezek túlnyomó részben IL-4-et és IL-5-öt termelnek (A.Mori és mtsai, Intern. Immun. 8 (1996). E három enzim hatása végül kiváltja a patogén-elleni reakciókat, amelyek gyulladásként nyilvánulhatnak meg.
Számos betegséget e rendszer zavaraival hoznak össze. így például veszélytelen idegen anyagokkal szembeni túlreagálások oka lehetnek allergiás megbetegedéseknek, mint amilyenek az asztma, a rinitisz, konjunktivitisz vagy dermatitisz. Átültetéses műtét után immunológiai védőreakciók nemkívánatos kilökődéshez vezethetnek.
Ezért az interleukin-2, interleukin-4 és interleukin-5 hatását gátolni képes anyagoknak nagy a terápiái jelentősége, citokinek okozta betegségek kezelésére.
Az erősen gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív hatású glükokortikoszteroidok, így például beklometazon vagy budezonit IL-2 IL-4- és IL-5-gátló hatását már bebizonyították (P.J. Barnes, Eur. Respir. J. 9 (1996) Suppl. 22, 154, valamint J. Schmidt és mtsai, Europ. J. Pharm. 260 (1994), 247). A glükokortikoszteroidok alkalmazását mellékhatásaik, így a szem belső nyomásának fokozódása, fertőzésekre való fokozott hajlamosság, hormonális szabályozókor zavarása (csontritkulás, gyerekek esetén növekedés leállása) korlátozzák.
Végül a ciklosporin A (CsA) esetén is találtak gátló hatást mind a három citokinra (B. Ryffel, Pharmacol. Rev. 41 (1989), 407. Ez esetben is különböző mellékhatásokat (például txikus hatást a vesére) találtak (D. Faulds, K.L. Goa, P. Benfield, Drugs 45 (1993), 953.
A találmány célja olyan vegyületek megtalálása volt, amelyek az interleukin2, interleukin-4 és interleukin-5 citokinek hatását erősen gátolják és az ezen citokinek közvetített betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására használhatók fel.
A manduránsav, ill. mandura-hidroxi-lakton Actinomadura rubra fermentálásával nyert természetes anyag (DD 285 614, W.F. Fleck, D.G. Strauss, J. Meyer, Z. Alig. Mikrobiol. 18 (1978), 368-398). E vegyület szerkezetét (1. képlet) Paulus és mtsai derítették fel (E.F. Paulus, K Dornberger, W. Werner, D. Fenske, Acta Cryst. C50 (1994), 2064-2067). Az 1. képletű vegyületnek és alkil-homológjainak baktérium elleni, főleg gram-pozitív baktériumok elleni hatást tulajdonítanak (W. F. Fleck és mtsai, Z. Alig. Mikrobiol. 18 (1978), 389),
Egyes (2) és (3) általános képletű maduraftalazin-származékok szintézisét is leírták már, például (2), ahol R jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, hidroximetilvagy fenilcsoport, és (3), ahol
R1 = R2 = R3 = R4 = -CH3,
R1 = R2 = R3=R4 = -COCH3
R1 = R2 = H és R3 = R4 = -CH3
R1 = R2 = -COCH3 és R3 = R4 = -CH3
R1 = R2 = R4 = H és R3 = -COOCH3
A vegyületek mikroba elleni hatását is vizsgálták (E. Roemer és mtsai, 4th Int. Conf. on Chemical Synthesis of Antibiotics and related Mikrobial Products, Nashville, USA, 1994).
A találmány ismertetése
Meglepő módon azt találtuk, hogy mind az ismert, mind számos új maduraftalazinok képesek az interleukin-2, interleukin-4 és interleukin-5 citokinek hatását gátolni. Ennél fogva a vegyületek az ezen citokinok közvetítette betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása szempontjából fontosak. Azt sikerült például kimutatnunk, hogy a találmány szerinti vegyületek az eozinofíl granulocitáknak az asztma késői fázisára (late phase) jellemző, a szövetekbe való beszűrődését képesek gátolni.
A találmány tehát (4) általános képletü vegyületekre vonatkozik, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely -OH, -SH, -NH2, -NHCi-C6-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NH- -C6-Ci4-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-C14-aril), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cj-C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-al-kil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, -SO2R8, -OSO2Ci-C6-alkil, -OSO2C6-Ci4-aril, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9 szubsztituensekkel, mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-14 gyűrűtagú karbociklusokkal, mono-, bivagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 5-15 gyűrűtagú és 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, O- és S-atomokat tartalmazó heterociklusokkal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet, és a C6-Ci4-arilcsoportok és a bezárt karbociklusos és heterociklusos szubsztituensek adott esetben R10 szubsztituens(eke)t hordozhatnak, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos, egyszeresen vagy többszörösen telítetlen alkenilcsoport, amely adott esetben -OH, -SH, -NH2, -NHCi-Cö-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NH-C6-C14-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, N(Ci-C6-alkil)(C6-C14-aril), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-CiCő-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, SO2R8, -OSO2Ci-C6-alkil, -OSO2C6-Ci4-aril, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9 szubsztituensekkel, mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-14 gyűrűtagú karbociklusokkal, mono-, bivagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 5-15 gyűrűtagú és 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, O- és S-atomokat tartalmazó heterociklusokkal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet, és a C6-Ci4-arilcsoportok és a bezárt karbociklusos és heterociklusos szubsztituensek adott esetben R10 szubsztituens(eke)t hordozhatnak, vagy mono-, bi- vagy triciklusos telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-14 gyűrűtagú karbociklusos csoport, amely adott esetben -OH, -SH, -NH2, -NHCi-Cö-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NH-C6-Ci4-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-C14-aril), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-CiC6—alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Cj-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, SO2R8, -OSO2Ci-C6-alkil, -OSO2C6-Ci4-aril, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9 szubsztituensekkel egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, és a C6-Ci4-arilcsoportok egy vagy több R10 szubsztituenst hordozhatnak, vagy mono-, bi- vagy triciklusos telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 5-15 gyűrűtagú, 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, O- és S-atomot tartalmazó heterciklusos csoport, amely adott esetben -OH, -SH, -NH2, -NHCi-C6-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NH-C6-Ci4-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(CiC6-alkil)(C6-Ci4-aril), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-C14-aril, -SOR8, SO2R8, -OSO2Ci-C6-alkil, -OSO2C6-Cj4-aril, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R8 szubsztituensekkel egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, és a Cő-Cm-arilcsoportok egy vagy több R10 szubsztituenst hordozhatnak, vagy karbo- vagy heterociklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-10 gyűrűtagú szpirociklusos csoport, ahol a heterociklusos rendszerek 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, O- és S-atomot tartalmaznak, és a szpirociklusos csoport adott esetben -OH, -SH, -NH2, -NHCi-Ce-alkil, -N(CiC6-alkil)2, -NH-C6-Ci4-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-Ci4-aril),
- NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, SO2R8, -OSO2Ci-C6-alkil, -OSO2C6-Ci4-aril, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R8 szubsztituensekkel egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, és a C6-Ci4-arilcsoportok egy vagy több R10 szubsztituenst hordozhatnak,
R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen -OH, -SH, -NH2, -NHCi-Cé-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NH-C6-Ci4-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-Ci4-aril), -NHCOR7, -N02, -CN, -(C0)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, SO2R8 szubsztituensekkel szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú -CO-Ci-Ce-alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen -OH, -SH, -NH2, -NHCi-Ce-alkil, -N(Ci-Ce-alkil)2, -NH-Cö-Cu-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-Ci4-aril), -NHCOR7, -N02, -CN, -(C0)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -0-(C0)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, SO2R8 szubsztituensekkel szubsztituált, vagy
- COO-Ci-Có-alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált —OH, -SH, -NH2, -NHCi-Cg-alkil, -N(C]-C6-alkil)2, -NH-CóC14—aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-Ci4-aril), -NHCOR7, -N02, CN, -(C0)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(C0)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, SO2R8 szubsztituensekkel szubsztituált;
R7 jelentése Ci-Cé-alkil, -O-Ci-Cg-alkil, -O-Cg-Cu-aril, -NH2, -NHCi-Ce-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NHC6-Ci4-aril, -N(C6-Ci4-aril)2, -N(C]-C6-alkil)(C6-Ci47
- aril), -S-Ci-Cő-alkil, -S-Cé-Cu-aril csoport, vagy mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-14 gyűrűtagú karbociklusokkal, mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 5-15 gyűrűtagú és 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, Oés S-atomokat tartalmazó heterociklusos csoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amino-, -NHCi-C6-alkil-, -N(Ci-C6-alkil)2, -NHC6-Ci4-aril-, -N(C6-Ci4-aril)2 -N(Ci-C6alkil)(C6-Ci4-aril)-, -NHCOOR7, -OH, -O-Ci-C6-alkil-,-O-C6-C14-aril-, -SCi-Cé-alkil-, -S-C6-Ci4-arilcsoport vagy mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-14 gyűrűtagú karbociklusokkal, mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 5-15 gyűrűtagú és 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, Oés S-atomokat tartalmazó heterociklusos csoport,
R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-14 gyűrűtagú karbociklusokkal, mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 5-15 gyűrűtagú és 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, O- és S-atomokat tartalmazó heterociklusos csoport,
R10 jelentése -OH, -SH, -NH2, -NHCi-C6-alkil-, -N(Ci-C6-alkil)2, -NHC6-Ci4-aril-, -N(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-Ci4-aril)-, -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil-, -O-C6-Ci4-aril-, O(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril-, -SOR8 vagy -SO2R8 csoport,
A és B jelentése -CH2- vagy -CH(OH) csoport vagy
A és B együtt -CH=CH- csoportot alkot.
A találmány szerinti vegyületek újak, kivéve az 1-5. alkalmazási példákban szereplőket, ahol
R2, R3, R4, R5 = H,
R6 = -CH3,
A, B —CH2- és
Rl = H, -CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)2OH, fenilcsoport, valamint azok a (4) általános képletü vegyületek, amelyekben
R1 = fenilcsoport, R6 = -CH3, A, B = -CH2- és
a) R2 = R3 = R4 = R5 = -CH3,
b) R2 = R3 = R4 = R5 = -COCH3 (12. alkalmazási példa)
c) R2 = R3 = H és R4 = R5 = -CH3,
d) R2 = R3 = -COCH3 és R4 = R5 = -CH3
e) R2 = R4 = R5 = -CH3 és R3 - H,
f) R2 = R4 = R5 = -CH3 és R3 = -COOCH3,
g) R2 = R3 = R5 = H és R4 = -COOH,
h) R2 = R3 = R5 = H és R4 = -COOCH3 (7. alkalmazási példa),
i) R2 = R3 = R5 = H és R4 = -CH2COOH.
A találmány a (4) általános képletü vegyületek fiziológiailag elviselhető sóira is vonatkozik. A fiziológiailag elviselhető sókat a szokásos módon állítjuk elő úgy, hogy a bázist szervetlen vagy szerves savval, illetve a savat szervetlen vagy szerves bázissal semlegesítjük. Szervetlen savként például sósav, kénsav, foszforsav vagy hidrogénbromid, szerves savként például karbon-, szulfo- vagy szulfonsavak, így ecetsav, borkősav, tej sav, propionsav, glikolsav, malonsav, maleinsav, fumársav, csersav, szukcinsav, alginsav, benzoesav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, fahéjsav, mandulasav, citromsav, almasav, szalicilsav, 3-amino-szalicilsav, aszkorbinsav, embonsav, nikotinsav, izonikotinsav, oxálsav, aminosavak, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, etán-l,2-diszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav vagy naftalin-2-szulfonsav jöhet számításba. Szervetlen bázisként alkalmazható például nátrium-hidroxid-oldat, kálium-hidroxid-oldat, ammónia, szerves bázisként alkalmazhatók aminok, előnyösen tercier aminok, így trimetil-amin, trietil-amin, piridin, Ν,Ν-dimetilanilin, kinolin, izokinolin, cc-pikolin, β-pikolin, γ-pikolin, kinaldin vagy pirimidin.
A (4) általános képletü vegyületek fiziológiailag elviselhető sóit úgy is nyerhetjük, hogy tercier aminocsoportot hordozó származékokat önmagában ismert módon kvaternáló szerekkel a megfelelő kvaterner ammóniumsóvá alakítunk. Kvaternáló szerként például alkilhalogenidek, így metil-jodid, etil-bromid és npropil-klorid jöhetnek számításba, de alkalmazhatók aril-alkil-halogenidek, így benzil-klorid vagy 2-feniletil-bromid is.
Abban az esetben, hogy a (4) általános képletü vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, a találmány a D-formára, az L-formára és a D,L-elegyekre is vonatkozik. Több aszimmetrikus szénatom esetén a találmány a diasztereomer formákra is kiterjed. Az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó és általában racemát alakjában keletkező (4) általános képletü vegyületeket ismert módon, például optikailag aktív savval az optikailag aktív izomerekké bonthatjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy már optikailag aktív kiindulási anyagból indulunk ki, ez esetben a végtermék a megfelelő optikailag aktív, illetve diasztereomer vegyület.
A találmány tárgya a találmány szerinti vegyületek, ill. fiziológiailag elviselhető sóik alkalmazása az IL-2, IL-4 és IL-5 citokinek gátlójaként, olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyekkel az említett citokinek közvetítette betegségek kezelhetők.
Ehhez a betegségek például az alábbiak tartoznak: hörgőasztma, allergiás orrtünetek, allergiás konjunktivitisz, atopikus bőrbetegségek, ekcémák, allergiás angiitisz, eozinofília kiváltotta gyulladások, például eozinofíl fasciitisz, eozinofil tüdőgyulladás és PIE-szindróma, autoimmunbetegségek, így reumatoid artritisz, reumatoid szpondilitisz, Lupus erythematosus, szklerózis multiplex, pszoriázis, glomerulonefritisz és uveitisz, inzulin-függő cukorbaj és szepszisz.
A találmány szerinti vegyületek és fiziológiailag elviselhető sóik továbbá transzplantáció után sejtek, szövetek, szervek kilökődési reakciójának elnyomására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására is alkalmazhatók.
A gyogyszerkeszitmenyek előállítására a találmány szerinti vegyületek vagy fiziológiailag elviselhető sóik hatásos dózisa mellett a szokásos adalékanyagokat alkalmazzuk.
A hatóanyagok adagolása a beteg korától, testtömegétől, a kezelni kívánt betegség milyenségétől és súlyosságától, valamint hasonló tényezőtől függően változhat. A napi dózis egyszeri dózisként, vagy 2 vagy több részdózisra osztva adagolható, és általában 0,001-1000 mg.
Gyógyszerformaként orálisan, parenterálisan, intravénásán, transzdermálisan, helyileg, inhalálhacióként és intranazálisan alkalmazható gyógyszerformák jöhetnek számításba.
Adagolási formaként a szokásos gyógyszerformák jöhetnek számításba, mint amilyenek tabletták, drazsék, kapszulák, diszpergálható porok, granulátumok, vizes oldatok, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok vagy cseppek.
A szilárd gyógyászati készítmények közömbös hordozó és adalékanyagokat tartalmazhatnak, példaként az alábbiakat soroljuk fel: kalcium-karbonát, kalciumfoszfát, nátrium-foszfát, tejcukor, keményítő, mannit, alginátok, zselatin, guar-gumi, magnézium- vagy alumínium-sztearát, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasav, szilikonolaj, nagyobb móltömegű zsírsavak (például sztearinsav), agar vagy növényű vagy állati eredetű zsírok és olajok, szilárd, nagy móltömegű polimerek (például polietilénglikol); orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben járulékos ízjavítót és/vagy édesítőt tartalmazhatnak.
Folyékony gyógyszerkészítmények lehetnek sterilezve; és/vagy segédanyagokat is tartalmazhatnak. Ezek lehetnek konzerválószerek, stabilizátorok, nedvesítőszerek, a penetrációt javító adalékok, emulgeátorok, oldódásközvetítők, sók, cukrok vagy cukoralkoholok az ozmotikus nyomás beállításához, pufferoláshoz és/vagy a viszkozitás beállításához alkalmas adalékok. Az ilyen adalékok példáiként az alábbiakat soroljuk fel. tartarát- és citrát-puffer, etanol, komplexképzők (például etiléndiamin-tetraecetsav és nem-toxikus sói). A viszkozitás beállításához nagy móltömegű polimerek jöhetnek számításba, például folyékony polietilénoxid, mikrokristályos cellulóz, karboximetilcellulóz, polivinilpirrolidon, dextrán vagy zselatin. Szilárd hordozóanyagok például keményítő, tejcukor, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasav, nagyobb móltömegű zsírsavak (például sztearinsav), zselatin, agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi eredetű zsírok, szilárd nagy móltömegű polimerek, így polietilénglikol.
A parenterális vagy helyi alkalmazásra szánt olajos szuszpenziók növényi eredetű, szintetikus vagy fél szintetikus olajat, például zsírsavláncként 8-22 szénatomot tartalmazó folyékony zsírsavésztereket tartalmazhatnak, például 1-6 szénatomos, egy- két- vagy háromértékű alkoholok, így metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol vagy izomerjeik, glikol vagy glicerin a palmitin-, laurin-, tridecil-, margarin-, sztearin-, arakin-, mirisztin-, behen-, pentadecil-, linói-, elaidin-, brazidin-, eruka- vagy olaj savval képzett észterei. Az ilyen zsírsavészterek a kereskedelmi forgalomban beszerezhető anyagok, mint például migliolok, izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát, izopropil-sztearát, PEG-6-kaprinsav, telített zsíralkoholok kapril/kaprin-savval képzett észterei, polioxietilén-glicerintrioleát, etil-oleát, viaszszerű zsírsavészterek, így mesterséges kacsamirigyzsír, kokoszzsírsavizopropilészter, olajsav-oleilészter, olajsav-decilészter, tejsav-etilészter, dibutil-ftalát, adipinsav-diizopropilészter, poliol-zsírsavészter stb. Szintén alkalmazhatók különbö ző viszkozitású szilikonolajok vagy zsíralkoholok, így izotridexilalkohol, 2-oktildodekanol, cetilsztearil-alkohol vagy oleilalkohol, zsírsavak, például olaj sav, továbbá növényi eredetű olajok, például ricinusolaj, mandulaolaj, olívaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, földimogyoróolaj vagy szójaolaj.
Oldószer, gélképző és oldódásközvetítő gyanánt az alábbiak jöhetnek számításba: víz vagy vízzel elegyedő oldószerek. Alkalmasak például alkoholok, így etanol vagy izopropanol, benzilalkohol, 2-oktil-dodekanol, polietilénglikolok, ftalátok, adipátok, propilénglikol, glicerin, di- vagy tripropilénglikol, viaszok, metilcelloszolv, cello szolv, észterek, morfolinok, dioxán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, tetrahidrofurán, ciklohexanon stb.
Filmképzőként olyan cellulózéterek alkalmazhatók, amelyek mind vízben, mind szerves oldószerben oldhatók vagy duzzaszthatók, például hidroxipropilmetilcellulóz, metilcellulóz, etilcellulóz vagy oldható keményítő.
Gél- és filmképző közti keverékformák is lehetséges, ezek elsősorban ionos makromolekulák, például nátrium-karboximetilcellulóz, poliakrilsav, polimetakrilsav és sói, nátrium-amilopektin-félglikolát, alginsav vagy propilénglikol-alginát nátriumsó formájában, gumi arabikum, xantán-gumi, guar-gumi vagy carrageenan.
További segédanyagok például glicerin, különböző viszkozitású paraffinek, trietanolamin, kollagén, allantoin, novantizolsav. A készítmények előállításában szükség lehet tenzidek, emulgeátorok vagy nedvesítőszerek alkalmazása is, ilyenek például Na-laurilszulfát, zsíralkoholéterszulfátok, di-Na-N-lauril-P-iminodipropionát, polietoxilezett ricinusolaj vagy szorbitán-monooleát, szorbitánmonosztearát, poliszorbátok (például Tween), cetilalkohol, lecitin, glicerinmonosztearát, polioxietilén-sztearát, alkil-fenol-poliglikoléter, cetil-trimetilammónium-klorid, vagy mono/dialkil-poliglikoléter-ortofoszforsavmonoetanolamin-sók. A kívánt gyógyszerforma előállításához továbbá stabilizáto rok, például emulzió stabilizálásához montmorillonit vagy kolloid kovasav, vagy az aktív anyagok védelméhez antioxidánsok, például tokoferol vagy butilhidroanizol, vagy konzerváló-anyagok, például p-hidroxibenzoesavészterek szintén lehetnek szükségesek.
A készítmények előállítása, letöltése, elzárása a szokásos antimikróbás és aszeptikus körülmények között történik.
Alkalmazási példák
Példaként az alábbi táblázatban szereplő (4) általános képletű vegyületeket nevezzük meg.
A találmány szerinti vegyületek önmagukban ismert szintézis-módszerek segítségével állíthatók elő, például az alábbi variációk szerint.
2-fenil-10,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on (6)
Madurahidroxilakton ecetsavval készített 5 %-os elegyéhez két mólekvivalens fenilhidrazint adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 30 percen át forraljuk. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 12 órán át állni hagyjuk. A kikristályosodott vörös szilárd anyagot leszívatjuk, jégecettel mossuk, majd szárítjuk. A nyers terméket Soxhlett-készülékben tetrahidrofuránnal extraháljuk. Lehűléskor a termék kristályosodik; leszívatjuk és szárítjuk. A hozam az elméleti hozam kb. 83 %-a.
Op.. 350-353 °C (bomlás), MS (C32H22N2O0 = 568; m/z = 563,0 [M+H]+
Analóg módon az alábbi (felhasználási) példák szerinti vegyületeket állítjuk elő:
Verb. R1 R2 R3 R< R5 R6 A B
1 H H H H H ch3 CH2 ch2
2 CH3 H H H H CH3 ch2 ch2
3 (CH2)2CH3 H H H H ch3 ch2 ch2
4 (CH2)2OH H H H H ch3 ch2 ch2
5 CeHs Η· : H H H CH3 ch2 ch2
6 (CHiJaOCOCHa H H H H ch3 ch2 ch2
7 CeHs - H COOCH3 H ch3 CH, ch2
8 (CH2)2NH2 H H H H ch3 CH2 ch2
g 2-Pyridyl- H H H H H ch2 ch2
10 CeHs H H H H H ch2 ch2
11 CHzCHtOCzH^ H H H H CH3 ch2 ch2
12 C6H5 COCH3 COCH3 COCH3 COCH3 ch3 ch2 ch2
13 CeHs H H H H ch3 -CH=CH-
14 CeHs H H H H CH3 CHOH CHOH
15 2-lmidazolyl- H H H H CHs ch2 CH2
16 2-Pyridyl- H H H H ch3 ch2 ch2
17 CeHs H H CH2CH=CH2 H CH3 ch2
10,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metiI-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno [ 1,2-g]-ftalazin-1 -on (1) op. > 360 °C, MS (C26Hi8N2O8) = 486; m/z = 487,2 [M+H]+
2-metil-10,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno[ 1,2-g]-ftaIazin-1 -on (2) op. > 350 °C, MS (C27H20N2O8) = 500; m/z = 501,1 [M+H]+
2-propiI-l 0,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-l 1 -metil-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin- 1-on (3) op.: 350-351 °C (C29H24N2O8) = 528; m/z = 529,1 [M+H]+
2-(2-hidroxi-etil)-10,12,15,16-tetrah idroxi-8-metoxi-11 -metil-9,14-dioxo-6,7,9,14.
-tetrahidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on (4) op.: > 300 °C, MS (C28H22N2O9) = 530; m/z = 531,1 [M+H]+
2-(2-acetoxi-etil)-10,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on (6) op.: > 350 °C, MS (C30H24N2O10) = 572; m/z = 573,1 [M+H]+
2-(2-amino-etil)-10,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on (8) op.: > 350 °C (bomlás), MS (C28H25N3O8) = 529; m/z = 530,1 [M+H]+
2-(2,2-dietoxi-etil)-10,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-l l-metil-9,14-dioxo-6,7,9,14—tetrahidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on (11) op.: 285 °C, MS (C32H31N2Oio) = 603; m/z = 604,1 [M+H]+
2-(2-imidazolil)-10,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metiI-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno[ 1,2-g]-ftalazin-l-on (15) op.: > 350 °C (bomlás) MS (C29H20N4O8) M = 552, m/z = 553,1 [M+H]+
2-(2-píridil)-10,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on (16) op.: > 350 °C MS (C3iH2iN3O8) M = 563, m/z = 564,1 [M+H]+
Kiindulási anyagként dezmetil-madura-hidroxi-laktont alkalmazva az 5. vegyül etre analóg módon az alábbi vegyületeket állítottuk elő: 2-(2-piridil)-8,10,12,15,16-pentahidroxi-ll-metil-9,14-dioxo-6,7,9,14—tetrahidro-naftaceno[ 1,2-g]-ftaIazin-l-on (9) op.: > 350 °C MS (C30Hi9N3O8) M = 549, m/z = 550,1 [M+H]+
2-fenil-8,10,12,15,16-pentahidroxi-l l-metil-9,14-dioxo-6,7,9,14--tetrahidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on (10) op.: > 350 °C MS (C3iH20N2O8) M = 548, m/z = 549,1 [M+H]+
Dezmetil-madura-hidroxi-lakton előállítása
400 mg (0,8 mmól) madura-hidroxi-lakton 50 ml jégecettel készített elegyéhez 40 ml 35 %-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk és a reakcióelegyet egy órán át forraljuk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyet szárazra pároljuk és a nyers terméket tetrahidrofuránnal extraháljuk. 280 mg dezmetil-madura-hidroxi-laktont kapunk, ami az elméleti hozam 75 %-ának felel meg.
op.: > 350 °C (bomlás) MS (C25Hi6Oi0) M = 476, m/z = 477,3 [M+H]+
2-Fenil-10,15,16-trihidroxi-8-metoxi-12-metoxikarboniloxi-ll-metil-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazín-l-on (7)
281,2 mg (0,5 mmól) 2-fenil-10,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno[l,2-g]ftalazin-l-on (5) 2 ml 2N nátriumhidroxid-oldattal készített oldatát 5 ml vízzel hígítjuk. Az oldatot 5 °C-ra hűtjük és keverés közben 2 ml klórhangyasav-metilésztert adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd ecetsavval semlegesítjük. A kivált terméket leszívatjuk. 260 mg (az elméleti hozam 84 %-a) cím szerinti terméket kapunk.
op.: > 350 °C MS (C34H24N2Oi0) M = 620, m/z = 621,0 [M+H]+
2-Fenil-10,12,15,16-tetraacetoxi-8-metoxi-11 -metil--9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno|l,2-g]-ftalazin-l-on (12)
167 mg (0,3 mmól) 2-fenil-10,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-l l-metil-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno[l,2-g]ftalazin-l-on (5) 5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,5 ml ecetsav-anhidridet és 0,5 ml piridint adunk. Egy mg DMAP adagolása után az elegyet híg sósavval megsavanyítjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 180 mg cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti hozam 83 %-ának felel meg.
op.: 273 °C, MS (C40H30N2O12) M = 730,7, m/z = 731,5 [M+H]+
2-FeniI-12-aIlil-10,15,16-trihidroxi-8-metoxi-ll-metil-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro—naftaceno [ 1,2-g]-ftalazin-1 -on (17) g (1,78 mmól) 2-fenil-10,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9,14dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno[l,2-g]ftalazin-l-on (5) 10 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben egymás után, néhány perc távolsággal 10 ml vizet, 10 mg tetrabutil-ammónium-bromidot, 120 mg (3 mmól) finomra porított nátrium-hidroxidot és 0,26 ml (2,8 mmól) allil-bromidot adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, utána 40 ml vízzel hígítjuk és 10 %-os vizes sósavval megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 30 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és betöményítés néljkül 20 g kovasavgélen (Kieselgel 60) át szűrjük. Diklór-metánnal színtelenségig eluálunk, az elutátumot szárazra pároljuk. 370 mg (az elméleti hozam 35 %-a) cím szerinti terméket kapunk.
op.: 163 °C MS (C35H26N2O8) M = 602, m/z = 603,0 [M+H]
2-Fenil-10,12,15,16-tetrahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9,14-dioxo-9,14-dihidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on (13)
1,1 g (1,5 mmól) 2-Fenil-10,12,15,16-tetraacetoxi-8-metoxi-l 1-metil—9,14dioxo-6,7,9,14—tetrahidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on (12) és 0,53 g (3 mmól) Nbróm-szukcinimid 120 ml széntetrakloriddal és 30 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánnal készített elegyéhez spatulyahegynyi dibenzoil-peroxidot adunk és az elegyet enyhe visszafolyás alatt a reakció befejeztéig keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet Na2S2O3-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz jeges hűtés mellett 2,1 ml syw-kollidint adunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd híg, jéggel hűtött citromsav-oldatba öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük.
112 mg (0,15 mmól) 2-fenil-10,12,15,16-tetraacetoxi-8-metoxi-ll-metil-9,14-dioxo-9,14-dihidro—naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on (ez a kapott közbenső termék) 2,3 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített elegyéhez jeges hűtés mellett 2,3 ml 1 M kálium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A terméket vörös szilárd anyagként (78 mg) vizes citromsavval végzett megsavanyítással kicsapjuk. A hozam az elméleti hozam 93 %-a.
MS (C23H2oN208) M = 560, m/z = 561 [M+H]+
2-Fenil-6,7,10,12,15,16-hexahidroxi-8-metoxi-ll-metil-9,14-dioxo-6,7,9,14-tetrahidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on (14)
516 mg (0,71 mmól) 2-fenil-10,12,15,16-tetraacetoxi-8-metoxi-ll-metil-9,14-dioxo-9,14-dihidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on 7 ml dioxánnal készített oldatához 222 mg (0,88 mmól) ozmium(VIII)-tetroxidot és 142 μΐ (1,77 mmól) piridint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. Az ozmiumsavészter megbontása céljából az elegyet etanollal hígítjuk vizes NaHSO3oldatot adagolunk és az elegyet 1 órán keresztül erélyesen keverjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és a nyers terméket kovasavgélre visszük, majd toluol és metanol 5:1 tf-arányú el egy ével eluáljuk. 371 mg sötétsárga szilárd anyagot kapunk.
100 g (0,13 mmól) 2-fenil-10,12,15,16-tetraacetoxi-6,7-dihidroxi-8-metoxi-ll-metil-9,14-dioxo-9,14-dihidro-naftaceno[l,2-g]-ftalazin-l-on (ez a kapott közbenső termék) 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés mellett 2 ml 1 M kálium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A terméket vörös szilárd anyagként (60 mg) vizes citromsavval végzett megsavanyítással kicsapjuk. A hozam az elméleti hozam 77 %-a.
MS (C32H22N2Oio) M = 594, m/z = 595 [M+H]+
A találmány szerinti vegyületeknek az említett citokinekre gyakorolt hatásának meghatározására in vitro vizsgáltuk az IL-2, IL-4 és IL-5 T-sejtekből való felszabadulásának gátlását.
Az IL Jurkat-sejtekből való felszabadulásának gátlása
Módszer
Jurkat-sejteket (klón E6-1, Batch F-12871, ATCC, Rockville, MD) mikrotiterlemezekre viszünk, egy-egy mélyedésbe kb. 50 μΐ térfogatot és 100 000 sejtet juttatva. A lemezeket keltető szekrényben (5 % CO2/37 °C/100 % relatív páratartalom) előinkubáljuk. Közeg: RPMI-1640/HEPES, 10 % főtális borjúszérum, 2 mM glutamin, 100 E/ml penicillin/ 100 mg/ml streptomicin, 50 μΜ merkaptoetanol. Három óra elteltével a vizsgálni kívánt anyagokat különböző koncentrációkban (100 μΐ/mélyedés) adagoljuk. A spontánérték és a maximálérték meghatározására csak közeget (0,2 % DMSO-val) alkalmazunk. Adagolás után a lemezeket 30 percig inkubáljuk. Utána mélyedésenként 25 μΐ ionomicint (végső koncentráció 1 μΜ, SIGMA 1-0634) és forbolmirisztát-acetátot (PMA, végső koncentráció 25 ng/ml, SIGMA P-8139) adagolva stimulálást hajtunk cvégre. A spontánértékhez ionomicin/PMA helyett 50 μΐ közeget adunk. A lemezeket egy éjszakán át inkubáljuk. A felülúszókat hígítás nélkül IL-2-ELISA tesztben (Pharmingen, capture mab: 18951 D, detection mab: 20672 D) mérjük. Az IC5o-meghatározás logit-logplot segítségével kiértékeltük.
Vegyület IC50 [μmól/l]
0,08
0,20
Az IL-4 D10.G4.1 -sejtekből való felszabadulásának gátlása
Módszer
D10-sejteket olvasztunk, majd 3 napon keresztül közegben (RPMI1640/HEPES, 10 % fötális borjúszérum, 2 mM glutamin, 100 E/ml penicillin/ 100 mg/ml streptomicin, 50 μΜ merkaptoetanol, Rat Stim® (Collaborative Biomedical Products, Bedford MA) tenyésztünk, majd a sejteket centrifugáljuk, Rat Stim® nélküli közeggel mossuk, 40 000 - 60 000 sejt/mélyedés mennyiségben mikrotiterlemezre visszük és 37 °C-on, 5 % CO2 és 100 % relatív páratartalom mellett 3,5 órán át inkubáljuk. Utána a vizsgálni kívánt anyagokat különböző koncentrációkban (50 μΐ/mélyedés) adagoljuk. A spontánérték és a maximálérték meghatározására csak 50 μΐ közeget (0,4 % DMSO-val) alkalmazunk. Adagolás után a lemezeket 30 percig inkubáljuk. Utána mélyedésenként 50 μΐ anti-CD3-antitestet (1452C11, Cedarlane Laboratories Limited, Hornby/Ontario) (végső hígítás 1:100) adunk stimulálásként. A spontánértég meghatározásához 50 μΐ közeget alkalmazunk. A lemezeket egy éjszakán át inkubáljuk. A felülúszókat IL-4-ELISA tesztben (Pharmingen, capture mab: 18031 D, detection mab: 18042 D) mérjük. Az IC50 meghatározás logit-log-plot segítségével kiértékeltük.
Vegyület IC50 [pmól/l]
1 0,86
2 1,46
3 2,91
8 2,58
Az IL-5 D10.G4.1-sejtekből való felszabadulásának gátlása
Módszer
D10-sejteket olvasztunk, majd 3 napon keresztül közegben (RPMI1640/HEPES, 10 % totális boíjúszérum, 2 mM glutamin, 100 E/ml penicillin/ 100 mg/ml streptomicin, 50 μΜ merkaptoetanol. Rat Stim® (Collaborative Biomedical Products, Bedford MA) tenyésztünk, majd a sejteket centrifugáljuk, Rat Stim® nélküli közeggel mossuk, 40 000 - 60 000 sejt/mélyedés mennyiségben mikrotiterlemezre visszük és 37 °C-on, 5 % CO2 és 100 % relatív páratartalom mellett 3,5 órán át inkubáljuk. Utána a vizsgálni kívánt anyagokat különböző koncentrációkban (50 μΐ/mélyedés) adagoljuk. A spontánérték és a maximálérték meghatározására csak 50 μΐ közeget (0,4 % DMSO-val) alkalmazunk. Adagolás után a lemezeket 30 percig inkubáljuk. Utána mélyedésenként 50 μΐ anti-CD3-antitestet (1452C11, Cedarlane Laboratories Limited, Hornby/Ontario) (végső hígítás 1:100) adunk stimulálásként. A spontánértég meghatározásához 50 μΐ közeget alkalmazunk. A lemezeket egy éjszakán át inkubáljuk. A felülúszókat IL-5-ELISA tesztben (Pharmingen, capture mab: 18051 D, detection mab: 18062 D) mérjük. Az IC50meghatározás logit-log-plot segítségével kiértékeltük.
Vegyül et IC5o [pmól/lj
1 0,45
2 0,88
5 0,43
8 0,78
16 0,52
Az IL-2, 11-4 és IL-5 citokinek talált gátlásának jelentőségét ín vivo például a találmány szerinti vegyületek késői fázisú asztmára gyakorolt hatásával bizonyíthatjuk.
A késői fázisú eozinofília gátlása aktívan szenzibilizált tengerimalacon· ovalhuminköd ínhalácíó után 24 órával
Az eozinofíl sejteknek a tüdőbe való beszűrédésének gátlását in vivo teszten határoztuk meg ovalbuminnal (ÓVA) ellen aktívan szenzibilizált hímnemű DunkinHartley fajtájú tengerimalacon. A szenzibilizálás két, 14 nap időközzel beadott két intraperitoneális injekcióval történt, amely 10 pg ovalbuminból, 1 mg alumímumhidroxidból (adjuváns) és 0,5 ml fiziológiás NaCl-oldatból állt. A második injekció után 7 nappal az ovalbuminnal beködösíteni kívánt kontrollállatokat 10 mg/kg i.p mepiramin-maleáttal kezeltük, az anafilaxiás halál elleni védelemként. Harminc perc elteltével az állatokat műanyag dobozba helyeztük és 30 másodpercen keresztül OVA-aeroszolnak (0,5 mg/ml) tettük ki, amelyet sűrített levegővel (19,6 kPa) üzemeltetett ködporlasztó létesített. A kontroll csoportot fiziológiás NaCl-oldatból porlasztóit ködnek tettük ki. A ködösítés után 24 órával az állatok nagy dózis etiluretánnal (1,5 g/kg testtömeg i.p.) altattuk és 2x5 ml fiziológiás NaCl-oldattal hörgőn keresztül tűdőöblítést végeztünk. A folyadékot összegyűjtettük, 300 mp1 fordulatszám mellett 10 percen át centrifugáltuk, majd a sejtpelletet 1 ml fiziológiás NaCl-oldatban szuszpendáltuk. Az eozinofíl sejteket a Becton-Dickinson teszt kit (N
5877) festettük és Neubauer féle kamrában megszámoltuk. Mindegyik teszt esetén 2 kontroll csoportot is vittünk (fiziológiás NaCl-oldatból álló aeroszol, illetve OVAoldatból álló aeroszol).
A kísérleti anyagokat intraperitoneálisan vagy orálisan adagoljuk, 10 % polietilén-glikol 300-at és 0,5 % 5-hidroxietil-cellulózt tartalmazó szuszpenzióként az allergénköd előtt 2 órával. A kontrollcsoportot csak vivőanyaggal kezeljük. A kísérleti és a kontrollcsoportok létszáma 3-10 állat. Az eredményeket az alábbi táblázatban mutatjuk be.
Példa Dózis [mg/kg] és adagolás Eozinofíl sejtek millió/állat x ± s Gátlás [%]
A B C 112,4
1 10 mg/kg - 2 óra, _______ip 1,9 ±0,75 0,51 ±0,20 0,38 ±0,12
5 10 mg/kg - 2 óra i.p. 1,9 ±0,75 0,85 ±0,12 _ 0,38 ±0,12 85,0
A - ÓVA- és hordozó aeroszolnak kitett kontroll eozinofíl sejtjei
B = hatóanyaggal kezelt, OVA-aeroszolnak kitett csoport eozinofíl sejtjei
C = 0,9 % NaCl- és hordozó aeroszolnak kitett kontroll x = átlagérték s = szabványeltérés
A fentiek alapján a találmány szerinti vegyületek különösen jól alkalmazhatók olyan betegségek kezelésére, amelyek eozinofíl sejtek hatásával függnek össze

Claims (7)

Szabadalmi igénypontok
1. (4) általános képletű veek, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport, amely -OH, -SH, -NH2, -NHCi-C6-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NH- -C6-C14-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(C]-C6~alkil)(C6-Ci4-aril), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-al-kil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, -SO2R8, -OSO2Ci-C6-alkil, -OSO2C6-Ci4-aril, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9 szubsztituensekkel, mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-14 gyűrűtagú karbociklusokkal, mono-, bivagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 5-15 gyűrűtagú és 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, O- és S-atomokat tartalmazó heterociklusokkal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet, és a Có-Cu-arilcsoportok és a bezárt karbociklusos és heterociklusos szubsztituensek adott esetben R10 szubsztituens(eke)t hordozhatnak, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos, egyszeresen vagy többszörösen telítetlen alkenilcsoport, amely adott esetben -OH, -SH, -NH2, -NHCi—C6-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NH-C6-Ci4-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, N(Ci-C6-alkil)(C6-C14-aril), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-CiC6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Cj4-aril, -SOR8, SO2R8, -OSO2Ci-C6-alkil, -OSO2C6-Ci4-aril, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9 szubsztituensekkel, mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-14 gyűrűtagú karbociklusokkal, mono-, bivagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 5-15 gyűrűtagú és 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, O- és S-atomokat tartalmazó heterociklusokkal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált lehet, és a
C6-Ci4-arilcsoportok és a bezárt karbociklusos és heterociklusos szubsztituensek adott esetben R10 szubsztituens(eke)t hordozhatnak, vagy mono-, bi- vagy triciklusos telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-14 gyűrűtagú karbociklusos csoport, amely adott esetben -OH, -SH, -NH2, -NHCi-C6-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NH-C6-Ci4-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-C14-aril), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C,C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, SO2R8, -OSO2Ci-C6-alkil, -OSO2C6-Ci4-aril, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R9 szubsztituensekkel egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, és a Ce-Ci4-aril csoportok egy vagy több R10 szubsztituenst hordozhatnak, vagy mono-, bi- vagy triciklusos telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 5-15 gyűrűtagú, 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, O- és S-atomot tartalmazó heterciklusos csoport, amely adott esetben -OH, -SH, -NH2, -NHCi-C6-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NH-C6-Ci4-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(CjC6-alkil)(C6-Ci4-aril), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, SO2R8, -OSO2Ci-C6-alkil, -OSO2C6-Ci4-aril, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R8 szubsztituensekkel egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, és a Cg-Ci4-arilcsoportok egy vagy több R10 szubsztituenst hordozhatnak, vagy karbo- vagy heterociklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-10 gyűrűtagú szpirociklusos csoport, ahol a heterociklusos rendszerek 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, O- és S-atomot tartalmaznak, és a szpirociklusos csoport adott esetben —OH, -SH, -NH2, -NHCi-Ce-alkil, -N(CiC6-alkil)2, -NH-C6-Ci4-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-Ci4-aril), -NHCOR7, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, SO2R8, -OSO2C1-C6-alkil,
-OSO2C6-Ci4-aril, -(CS)R7, -O(CO)R7, -(CO)R8 szubsztituensekkel egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, és a C6-Ci4-arilcsoportok egy vagy több R10 szubsztituenst hordozhatnak,
R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen -OH, -SH, -NH2, -NHCi-C6-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NH-C6-Ci4-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-Ci4-aril), -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-C14-aril, -SOR8, SO2R8 szubsztituensekkel szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú -CO-Ci-Ce-alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen -OH, -SH, -NH2, -NHCi-Cg-alkil, -N(Ci-Ce-alkil)2, -NH-C6-Ci4-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-Ci4-aril), -NHCOR7, -NO2) -CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, SO2R8 szubsztituensekkel szubsztituált, vagy
-COO-Ci-Có-alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált -OH, -SH, -NH2, -NHCi-Cg-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NH-CőCi4-aril, -NH(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-Ci4-aril), -NHCOR7, -NO2, CN, -(CO)R8, -(CS)R7, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -O-(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril, -SOR8, SO2R8 szubsztituensekkel szubsztituált;
R7 jelentése Ci-Cg-alkil, -O-Ci-Ce-alkil, -O-C6-Ci4-aril, -NH2, -NHCi-Ce-alkil, -N(Ci-C6-alkil)2, -NHC6-C14-aril, -N(C6-C14-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-Ci4-aril), -S-Ci-C6-alkil, -S-Ce-Cu-aril csoport, vagy mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-14 gyűrütagú karbociklusokkal, mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 5-15 gyűrűtagú és 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, Oés S-atomokat tartalmazó heterociklusos csoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amino-, -NHCj-Có-alkil-, -N(Cj-C6-alkil)2, -NHC6-Ci4-aril-, -N(C6-Ci4-aril)2 -N(Ci-C6alkil)(C6—Ci4-aril)-, -NHCOOR7, -OH, -O-Ci-C6-alkil-,-O-C6-Ci4-aril-, -SCi-Ce-alkil-, -S-C6-Ci4-arilcsoport vagy mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-14 gyűrűtagú karbociklusokkal, mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 5-15 gyűrűtagú és 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, Oés S-atomokat tartalmazó heterociklusos csoport,
R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 3-14 gyürűtagú karbociklusokkal, mono-, bi- vagy triciklusos, telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen, 5-15 gyűrűtagú és 1-6 heteroatomot, előnyösen N-, O- és S-atomokat tartalmazó heterociklusos csoport,
R10 jelentése -OH, -SH, -NH2, -NHCi-C6-alkil-, -N(Ci-C6-alkil)2, -NHC6-Ci4-aril-, -N(C6-Ci4-aril)2, -N(Ci-C6-alkil)(C6-Ci4-aril)-, -NHCOR7, -NO2, -CN, -(CO)R8, -(CS)R7 -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-C6-alkil-, -O-C6-Ci4-aril-, -O(CO)R7, -S-Ci-C6-alkil-, -S-C6-Ci4-aril-, -SOR8 vagy -SO2R8 csoport,
A és B jelentése -CH2- vagy -CH(OH) csoport vagy
A és B együtt -CH=CH- csoportot alkot, kivéve az olyan (4) általános képletű vegyületeket. amelyekben
R2, R3, R4, R5 = H,
R6 = -CH3,
A, B -CH2- és
R1 = H, -CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)2OH, fenilcsoport, valamint azok a (4) általános képletü vegyületeket, amelyekben R1 = fenilcsoport, R6 = -CH3, A, B = -CH2- és
a) R2 = R3 = R4 = R5 = -CH3,
b) R2 = R3 = R4 = R5 = -COCH3,
c) R2 = R3 = H és R4 = R5 = -CH3,
d) R2 = R3 = -COCH3 és R4 = R5 = -CH3
e) R2 = R4 = R5 = -CH3 és R3 = H,
f) R2 = R4 = R5 = -CH3 és R3 = -COOCH3,
g) R2 = R3 = R5 = H és R4 = -COOH,
h) R2 = R3 = R5 = H és R4 = -COOCH3,
i) R2 = R3 = R5 = H és R4 = -CH2COOH.
2. Az 1. igénypont szerinti (4) általános képletü vegyületek (mind az újak, mind az ismertek) fiziológiailag elfogadható sói, jellemezve bázis szervetlen vagy szerves savval, ill. sav szervetlen vagy szerves bázissal végzett semlegesítésével vagy tercier aminok kvaterner ammóniumsóvá alakításával.
3. A (4) általános képletü vegyületek és sóik alkalmazása hatóanyagként IL-2, IL-4 és IL-5 citokinek közvetítette betegségek kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
4. A (4) általános képletü vegyületek és sóik különösen előnyös alkalmazása hatóanyagként eozinofíl sejtekkel összefüggő betegségek kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
5. Gyógyászati készítmény, amely egy vagy több 1. igénypont szerinti (4) általános képletü vegyületet vagy valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza a szokásos hordozó és segédanyagok mellett.
6. Eljárás az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerinti (4) általános képletű vegyületet a szokásos hordozóanyagokkal és/vagy hígítószerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
7 A (4) általános képletű vegyület és/vagy az 5. és 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása egyedül vagy egymással kombinálva vagy hordozóanyagok és/vagy hígítószerekkel, ill. egyéb segédanyagokkal kombionálva.
HU0200783A 1999-04-17 2000-04-11 Use of maduraphthalazine derivatives for producing pharmaceutical compositions having pro-inflammatory cytokinin inhibitor effect HUP0200783A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19917505A DE19917505A1 (de) 1999-04-17 1999-04-17 Verwendung von Maduraphthalazin-Derivaten als Inhibitoren proinflammatorischer Cytokine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0200783A2 true HUP0200783A2 (hu) 2002-11-28
HUP0200783A3 HUP0200783A3 (en) 2002-12-28

Family

ID=7904992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0200783A HUP0200783A3 (en) 1999-04-17 2000-04-11 Use of maduraphthalazine derivatives for producing pharmaceutical compositions having pro-inflammatory cytokinin inhibitor effect

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6440968B1 (hu)
EP (1) EP1171425A1 (hu)
JP (1) JP2002542232A (hu)
KR (1) KR20010108515A (hu)
CN (1) CN1347408A (hu)
AU (1) AU4546100A (hu)
BG (1) BG106009A (hu)
BR (1) BR0009821A (hu)
CA (1) CA2305893A1 (hu)
CZ (1) CZ20013712A3 (hu)
DE (1) DE19917505A1 (hu)
EA (1) EA200101096A1 (hu)
EE (1) EE200100537A (hu)
HK (1) HK1039932A1 (hu)
HU (1) HUP0200783A3 (hu)
IL (1) IL145600A0 (hu)
IS (1) IS6093A (hu)
MX (1) MXPA01010050A (hu)
NO (1) NO20015033L (hu)
SK (1) SK14812001A3 (hu)
TR (1) TR200102984T2 (hu)
WO (1) WO2000063181A1 (hu)
YU (1) YU72601A (hu)
ZA (1) ZA200107886B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0210535D0 (en) * 2002-05-08 2002-06-19 Novartis Ag Organic compounds
AU2003250697B2 (en) * 2002-07-30 2008-05-01 Stem Cell Therapeutics Inc. Oligodendrocyte production from multipotent neural stem cells
US20070042978A1 (en) * 2002-12-19 2007-02-22 Jean-Philippe Girard Nf-hev compositions and methods of use
US20080096947A1 (en) * 2004-10-15 2008-04-24 Heidelberg Pharma Ag Parenteral Forms Of Administration Of Imexon And Method For The Production Thereof
EP1908754B1 (en) * 2006-09-19 2009-01-28 Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V. Hans-Knöll-Institut Antibiotic maduraphthalazin salts with delayed release of the active substance and their use
JP7370705B2 (ja) 2016-07-11 2023-10-30 フィリップ・モーリス・プロダクツ・ソシエテ・アノニム 疎水性カプセル
WO2020126035A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Fondazione Istituto Insubrico Di Ricerca Per La Vita Novel aza-hexaphene antibiotic compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE7706C (de) * Dr. G. H. E. BERING in Bromberg Verfahren zur Entbitterung von Lupinen mit Hülfe kohlensaurer Alkalien
DE19719522A1 (de) * 1996-08-17 1998-02-19 Gruenenthal Gmbh Neue polycyclische Phthalazinderivate, Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EA200101096A1 (ru) 2002-04-25
MXPA01010050A (es) 2002-04-24
IL145600A0 (en) 2002-06-30
BR0009821A (pt) 2002-01-15
TR200102984T2 (tr) 2002-03-21
ZA200107886B (en) 2004-03-29
SK14812001A3 (sk) 2002-05-09
HK1039932A1 (zh) 2002-05-17
EP1171425A1 (de) 2002-01-16
CA2305893A1 (en) 2000-10-17
EE200100537A (et) 2002-12-16
JP2002542232A (ja) 2002-12-10
BG106009A (en) 2002-06-28
AU4546100A (en) 2000-11-02
NO20015033L (no) 2001-11-21
HUP0200783A3 (en) 2002-12-28
CZ20013712A3 (cs) 2002-03-13
CN1347408A (zh) 2002-05-01
US6440968B1 (en) 2002-08-27
KR20010108515A (ko) 2001-12-07
NO20015033D0 (no) 2001-10-16
WO2000063181A1 (de) 2000-10-26
YU72601A (sh) 2004-05-12
IS6093A (is) 2001-09-28
DE19917505A1 (de) 2000-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69430586T2 (de) Aminoalkanester von rapamycin
TW557297B (en) Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
EP1076657B1 (de) Neue hydroxyindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung
DE69426831T2 (de) Heterocyclische ester von rapamycin und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JPH04230389A (ja) ラパマイシン誘導体
JP5666443B2 (ja) オキサビシクロヘプタンおよびオキサビシクロヘプテン、その調製並びに使用
JPH04244087A (ja) 水素添加ラパマイシン誘導体
JPS63502593A (ja) マノアリド類似体
JPS6340790B2 (hu)
CZ312397A3 (cs) Nové deriváty askomycinu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
HUP0200783A2 (hu) Maduraftalazinszármazékok alkalmazása gyulladást okozó citokinin inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására
HU221499B (en) 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof, pharmaceutical compositions containing them and intermediates thereof
JPH08507789A (ja) 大環状アミド及び尿素免疫調節剤
JPS6347703B2 (hu)
AU2004232483B2 (en) 7-azaindoles and use thereof as therapeutic agents
HU217868B (hu) Eljárás redukált rapamicin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CN105001241A (zh) 均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物及其制备方法和应用
US4560703A (en) Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds
DE69624236T2 (de) Ausgewählte lösliche ester von indolcarbazolen die hydroxyl enthalten
PT545413E (pt) Novos analogos de trans-ciclopentanil-purina uteis como imunossupressores
JPH05262646A (ja) 肝障害抑制剤
JP4004567B2 (ja) Ｗｂ２６６３ｂ物質を含有する免疫抑制剤
JP4745560B2 (ja) 抗潰瘍剤
JPH11512735A (ja) プリンとグアニンの誘導体
KR101881115B1 (ko) 신규 2-치환된 테트라하이드로피란 또는 2-치환된 테트라하이드로퓨란 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도