HUP0200520A2

HUP0200520A2 - 2-szubsztituált 1,2-benzizotiazol-és 3-szubsztituált tetrahidro-piridopirimidinon-származékok alkalmazása agyi ischémia megelőzésére és kezelésére

Info

Publication number: HUP0200520A2
Application number: HU0200520A
Authority: HU
Inventors: Franz Emling; Francisco Javier Garcia-Ladona; Hans-Peter Hofmann; Uta Holzenkamp; Wilfried Lubisch; Kurt Schellhaas; Dorothea Starck; Gerd Steiner; Laszlo Szabo; Liliane Unger
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2002-07-29
Also published as: IL144145A0; JP2002534467A; CA2359390A1; NO20013408D0; PL348916A1; AR029741A1; ZA200105473B; AU2285100A; BG105688A; WO2000041697A1; BR9916888A; MXPA01006966A; TR200102009T2; HUP0200520A3; KR20010101440A; NO20013408L; CN1333685A; SK9682001A3; DE19900544A1; EP1140099A1

Description

12.936/ΒΕ

P02 00520^<Λ,ί>Χνύ< 1Β· ·· ''Τ ’ ' ”?) ’V..· .^A³-³

2-Szubsztituált 1,2-benzizotiazol- és 3-szubsztituált tetrahidro-piridopirimidinonszármazékok alkalmazása agyi ischémia megelőzésére és kezelésére

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek alkalma zása agyi ischémia megelőzésére és kezelésére.

A 19747063.7 számú német szabadalmi leírás ismerteti az

(la) általános képletű tetrahidro-piridopirimidinon-származékokat, amelyek képletében

X és Y közül egyiknek a jelentése metiléncsoport, a másiké pedig 1 =NR altalános képletű csoport, amelyben

R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, CO-(1-4 szénatomos alkil)-, CO₂-terc-butil, -CO-aril vagy olyan fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amely az aromás gyűrűn adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, (1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-, trifluor-metil-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy nitro-csoporttal szubsztituált;

A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkiléncsoport vagy olyan egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy, az oxigén, 2 atom, kenatom, =NR általános képletű csoport, ciklopropil-, =CHOH képletű csoport, kettős vagy hármas kötés közül választott jelentésű Z csoportot tartalmaz;

B jelentése 4-piperidinil-, 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil-, 4-piperazinil-csoport vagy a megfelelő, egy metiléncsoporttal bővített gyűrűs vegyületek, amelyekben A a B csoport egyik nitrogénatomján keresztül kötődik; és

Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, egyenes vagy elágazó láncú 0-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal, hidroxicsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, trif luor-metil-, -NR² ₂, -CO₂R², ciano- vagy fenil-csoporttal szubsztituált, tetralinil indánál-, nagyobb szénatomszámú kondenzált aromás, például naftalingyűrű, amely szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 0- (1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált, antracéngyűrű vagy egy 5vagy 6-tagú aromás heterogyűrű, amely 1 vagy 2 egymástól független heteroatomot, éspedig oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben más aromás csoportokkal kondenzált .

Ezek az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy

általános képletű vegyületet — amelyben A, X és Y jelentése a fenti, és Q egy lehasítható csoport (például klór-, bróm-, jódatom, alkánszulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport) — egy H—B-Ar (III)

72.936/BE általános képletű vegyülettel — amelyben A és B jelentése a fenti — ismert módon reagáltatunk, majd a kapott vegyületet megfelelő esetben egy savaddiciós sóvá vagy egy fiziológiailag elfogadható sav sójává alakítjuk át. Egy másik megoldás szerint egy

NH (IVa) (IV) általános képletű vegyületet egy

Q-A—B-Ar (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk ismert módon.

A szintézis egy további változata, hogy egy o

N-A-CHO (Via) általános képletű vegyületet reduktív aminálással, ismert módon egy (III) általános képletű vegyülettel kapcsolunk.

A (III) általános képletű vegyületek előállítására

1· egy

W-Bl (VII) általános képletű vegyületet ismert módon egy

P-Ar (Vili) általános képletű vegyülethez - amelyben B¹ jelentése piperazinil- vagy homopiperazinil-gyűrű, és W jelentése hidrogénatom vagy egy szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport (például Boc vagy Cbz) - kapcsolunk, amelyben P jelentése -B(OH)₂, -SnR₃ általános képletű csoport, -OTf csoport, bróm-, klór-, jódatom, és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

72.936/BE . egy

W-B2— p1 (ix) általános képletü vegyületet, amelyben B² jelentése 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil- vagy a megfelelő, egy metiléncsoporttal megnövelt gyűrűs vegyületek, és P¹ jelentése klór-, bróm-, jódatom, -SnR₃ általános képletü csoport — amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — vagy -OTf csoport, egy

P-Ar (X) általános képletü vegyülettel — amelyben W, P és Ar jelentése a fenti — kapcsolunk, és ezeket a reakciókat ismert módon, például az alábbi szakirodalmi helyeken:

S.L. Buchwald et al., [ J. Am. Chem, Soc., 118, 7215 (1996)] ,

J.F. Hartwig et al., [ Tetrahedron Lett., 36, 3604, (1995)],

J.K. Stille et al., [ Angew. Chem., 98, 504, (1986),

S.L. Buchwald et al., [Angew. Chem., 107, 1456 (1995)],

J.F. Hartwig et al., [J. Am. Chem, Soc, 118, 7217 (1996)],

J.F. Hartwig et al., [ J. Org. Chem. 1997, 62, 1268, (1997)],

S.L. Buchwald et al., [ J. Org. Chem., 62, 1264 (1997)] és az ott idézett források,

S.L. Buchwald et al., [ J. Am. Chem. Soc, 119, 6054, (1997)] ,

J.K. Stille [ Angew. Chem., 98, 504 (1986) vagy

J.K. Stille et al., [ J. Org. Chem., 55, 3014, (1990)],

M. Pereyre et al., [Tin in Organic Synthesis (Ón a szerves szintézisben) Butterworth (1987) ; leírt módon hajtjuk végre, vagy . egy

W-B2— Ar (XI)

72.936/BE általános képletű vegyületet, amelyben B² jelentése a fenti, egy W-B3—Ar (XII) általános képletű vegyületté redukálunk, amelyben B³ jelentése az 1,4-helyen kapcsolódó piperidincsoport vagy a megfelelő, egy metiléncsoporttal bővített gyűrűs vegyület, 4 . egy

W-B1—Ar (XV) általános képletű vegyület előállítására egy W-N—(C2H4Q)2 (XIII) általános képletű vegyületet — amelyben W és Q jelentése a fenti — egy

NH2—Ar (XIV) általános képletű vegyülettel - amelyben Ar jelentése a fenti ciklizálunk.

Az új vegyületek szintéziséhez kiindulási anyagként alkalmazott (III) és (V) általános képletű vegyületek ismertek, vagy analóg kiindulási anyagokból ismert [például az alábbi szakirodalmi helyeken: Organikum Barth Dt. Veri, dér Wiss. 1993 vagy A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Heterogyűrűs vegyületek összehasonlító kémiája) Pergamon Press) leírt] eljárásokkal előállíthatok.

Az ily módon előállított

Η—B—Ar (III) általános képletű vegyületek további, az 1-4. pontokban leírt reakcióit és adott esetben a védőcsoportok eltávolítását az (V) általános képletű vegyületek előállítására úgy hajtjuk végre, hogy egy

72.936/BE

Q—A—Q' (XVI) általános képletű vegyületet kapcsolunk hozzájuk, amelyben Q és Q' a megfelelő körülmények között lehasadó csoportokat jelent.

Az új vegyületek szintéziséhez kiindulási anyagként alkalmazott (II) , (IV) és (VI) általános képletű valamint a P-Ar, NH₂-Ar, W-B¹ és W-B²-?¹ általános képletű vegyületek ismertek, vagy analóg kiindulási anyagokból ismert — például a B. Dumaitre, N. Dodié [ J, Med, Chem. , 39, 1635 (1996)] ; A. Yokoo et al., [ Bull. Chem. Soc. Jpn., 29, 631 (1956)] ; L. Börjeson et al. , [ Acta Chem. Chem., 45, 621 (1991)] által vagy az alábbi szakirodalmi helyeken: Organikum Barth Dt. Veri, dér Wiss. (1993); A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Heterogyúrűs vegyületek összehasonlító kémiája) Pergamon Press; vagy The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Heterogyúrűs vegyületek kémiája) J. Wiley & Sons Inc. NY és az ezekben idézett forrásokban leírt — eljárásokkal előálíthatók.

1. példa

3-{2-[4-(2-Metoxi-fenil)-1-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-6-benzil-pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on

A kiindulási anyagok előállítása

a) 5,6,7, 8-Tetrahidro-6-benzil-pirido[ 4,3-d] pirimidin-4 (3H) -on 4,7 g nátriumot kis adagokban 250 ml etanollal reagálhatunk, majd 5-10°C-on cseppenként hozzáadunk 14,2 g (0,05 mól) metil-N-benzil-4-piperidon-3-karboxilátot etanolban szuszpendálva. Az így kapott keveréket 30 percig keverjük, majd lassan hozzáadunk 6 g (0,075 mól) formamidin-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 10

72.936/BE órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 100 ml vízzel felvesszük, 2M sósav-oldattal pH = 6,5 és 7 közötti értékre állítjuk, hogy a termék kicsapódjék. A kristályokat vízsugárszivatytyús vákuumban leszűrjük, és vákuumkamrában szárítjuk, így 8 g (66 %) terméket kapunk, olvadáspontja: 88°C.

Hasonló módon állítjuk elő az 5,6,7,8-tetrahidro-7-benzil-pirido[ 3,4-d] pirimidin-4 (3H)-ont olvadáspontja: 199°C) és a metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[ 4,3-d] pirimidin-4(3H)-on-6-karboxilátot (olvadáspontja: 160°C).

b) 1-(2-Metoxi-fenil)-4-(2-klór-etil)-piperazin

19,2 g (0,1 mól) o-metoxi-fenil-piperazint és 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonátot szobahőmérsékleten 200 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 30 perc múlva hozzáadunk 30 ml (0,36 mól) l-bróm-2-klór-etánt. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és metil-terc-butil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, a hidrokloridot 30 % izopropil-alkoholt tartalmazó sósav-oldattal kicsapjuk, vízsugárszivattyús vákuumban leszűrjük, vákuumkamrában 40°C szárítjuk, így 17 g (67 %) terméket kapunk, olvadáspontja: 200°C.

Hasonló módon állítjuk elő az 1-(2-metoxi-fenil)-4-(3-klór-propil)-piperazint (a hidroklorid olvadáspontja: 217°C), az 1(3,4-metil-fenil)-4-(2-klór-etil)-piperazint (a hidroklorid olvadáspontja: 260°C), az 1-(2-pirimidil)-4-(2-klór-etil)-piperazint (a hidroklorid olvadáspontja: 270°C) és az 1-(1-naftil)-4

72.936/BE

-(3-klór-propil)-piperazint (a hidroklorid olvadáspontja: 217°C).

A piperazinok előállítását az alábbi két példán mutatjuk be.

1- (5-Tetralinil)-piperazin

300 ml butanolban 14,7 g (0,1 mól) 5-amino-tetralint és 18 g (0,11 mól) bisz(3-klór-etil)-amin-hidrokloridot 48 órán át viszszafolyató hűtő alatt forralunk, lehűlés után 5,4 g nátrium-karbonátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet további 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A hűtés során kiváló csapadékot vízsugárszivattyús vákuumban leszűrjük, vízzel felveszszük, és 2M nátrium-hidroxid-oldattal elkeverjük. A vizes fázist etil--acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 10,7 g (50 %) olaj alakú terméket kapunk.

4-Piperazinil-izokinolin ml Toluolban 4,51 g (21,7 mmol) 4-bróm-izokinolint, 4,65 g (25,0 mmol) terc-butil-piperazin-N-karboxilátot, 0,1 g (0,11 mmol) trisz (dibenzilidén-aceton)-dipalládiumot, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-bisz(difenil-foszfino)-1,1'-dinaftilt és 2,92 g (30,4 mmol) nátrium-terc-butoxidot összekeverünk, és 75°C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges nátrium-klorid— —oldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A terméket kikristályosítjuk, vízsugárszivattyús vákuumban leszűrjük, és pentánnal mossuk. Ily módon 5,5 g (81%) Boc-védett piperazint kapunk (olvadáspontja: 111°C). Ebből az anyagból 5,2 g-ot (16.6 mmol) 17 ml metilén-dikloriddal felveszünk, és 0°C-on lassan elkeverjük 17 ml (0,22 mól) trifluor

72.936/BE

-ecetsavval. A reakcióelegyet 0°C-on 4 órán át keverjük, majd jeges vízre öntjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes fázist leszűrjük, meglúgosítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Miután az oldószert lényegében eltávolítottuk, a maradékot dietil-éterrel hígítjuk, és a hidrokloridot dietil-éteres sósav-oldattal kicsapjuk. Ily módon 3,2 g (67%) terméket kapunk (olvadáspontja: 293°C).

A két eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő az 1-(1-naftil)-azepánt (a hidroklorid olvadáspontja: 85°C), az 1-(1-naftil)-metil-piperazint (olaj), a 4-(1-piperazinil)-indánt (olaj), az 1-(1-naftil)-piperazint (82°C), a 4-klór-l-piperazinil-naftalazint (205°C, bomlás közben) és a 4-(1-piperazinil)-kinazolint (a hidroklorid olvadáspontja: 320°C). A többi vegyület kereskedelmi forgalomban kapható.

A végtermék előállítása

2,4 g (10 mmol) of tetrahidropirido-pirimidint [ (a) vegyület] 40 ml dimetil-formamidban oldunk, és 2,9 g (10 mmol) klór-etil-piperazint [ (b) vegyület] és 2,8 g (20 mmol) kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 90°C-on tartjuk, majd jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradt olajat acetonnal felvesszük, és a hidrokloridot sósavas izopropil-alkohol—oldattal kicsapjuk, így 4 g (75%) terméket kapunk (olvadáspontja: 205°C).

MMR; CDC1₃ δ 8,0 (s, 1H) , 7,4 - 7,2 (m, 5H) , 7,1 - 6,8 (m, 4H), 4,0 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,7 (s, 2H) , 3,5 (s, 2H) , 3,1

72.936/BE (széles s, 4H) , 2,8 - 2,6 (m, 10H) ppm.

Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

2. példa

3-{2-[4-(2-Metoxi-fenil)-1-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-7-benzil-pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-on (a hidroklorid olvadáspontja: 181°C).

3. példa

3-{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-1-piperazinil]-propil}-5,6,7,8-tetrahidro-6-benzil-pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on (a hidroklorid olvadáspontja: 198°C).

4, példa

3-{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-1-piperazinil]-propil}-5,6,7,8-tetrahidro-7-benzil-pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-on (a hidroklorid olvadáspontja: 190°C).

5. példa

3—{3-[4- (2-Metoxi-fenil)-1-piperazinil]-hidroxi-propil}-5,6,7,8-tetrahidro-6-benzil-pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on

6. példa terc-Butil-3-{2-[4-(1-naftil)-1-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on-6-karboxilát (a hidroklorid olvadáspontja: 170°C).

72.936/BE

7. példa

3—{2—[4—(Izokinolin-4-il)-1-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-6-benzil-pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on (a hidroklorid olvadáspontja: 268°C).

8. példa

3-{2-[4-(1-Naftil)-1-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on (a hidroklorid olvadáspontja: 272°C).

9. példa

3-{2-[4-(4-Kinazolinil)-1-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-6-benzil-pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on (a hidroklorid olvadáspontja: 258°C).

10. példa

3-{2-[4-(1-Naftil)-1-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-6-benzil-pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on (a hidroklorid olvadáspontja: 227°C).

11. példa

3-{2-[4-(1-Naftil)-1,2,3,6-tetrahidropiridiil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-6-benzil-pirido[4,3-d] pirimidin-4(3H)-on (a hidroklorid olvadáspontja: 216°C).

A kiindulási anyagok előállítása

a) N-Boc-4-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-1,2,3, 6-tetrahidropiridin

72.936/BE

-78°C-on 13,2 g (0,13 mol) diizopropil-amint 200 ml tetrahidrofuránban oldva 100 ml 1,6M hexános butil-litium-oldattal protonmentesítünk, majd 30 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 20,0 g (0,1 mól) N-Boc-4-piperidon 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keveréket további három órán át -78°C-on tartjuk, majd hozzáadunk 39,3 g (0,11 mol) N,N-bisz(trifluor-metánszulfonil-anilin)-t 50 ml tetrahidrofuránban oldva, és egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A keveréket feldolgozáshoz vízzel keverjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk (mozgó fázis: heptán és etil-acetát 3:1 arányú elegye) .

Kihozatal: 20,2 g (az elméleti kihozatal 60 %-a).

^XH NMR: (270 MHz, CDC1₃) δ = 1,4 (s, 9H) ; 2,4 (m,2H); 3,6 (t, 2H) ; 4,1 (m, 2H) ; 5,8 (m, 1H) ppm b) N-Boc-4-(1-naftil)-tetrahidro-1,2,3,6-piridin

A fenti vegyületből 14,7 g-ot (44,4 mmol) 115 ml dimetoxi-etánban oldunk, egymás után hozzáadunk 22 ml 2M nátrium-karbonát—oldatot, 7,63 g (44,4 mmol) 1-naftil-bórsavat, 4,13 g (97,6 mmol) lítium-kloridot, 0,85 g (4,44 mmol) réz (I)-jodidot és 2,1 g (1,77 mmol) tetrakisz(trifenil-palládium)-ot, majd a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk. Feldolgozáshoz vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, vízzel és etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és a bepárlás után kapott maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával

72.936/BE tisztítjuk (mozgó fázis: heptán és etil-acetát 4:1 arányú elegye).

Kihozatal: 8,2 g (az elméleti kihozatal 57 %-a).

^-NMR (270 MHz, CDC1₃) : δ = 1,4 (s, 9H) ; 2,5 (m, 2H) ; 3,7 (t, 2H) ; 4,1 (m, 2H) ; 5,8 (m, 1H) ; 7,2-7,5(m, 3H) ; 7,3-8,0 (m, 3H) ppm.

c) 4-Naft-l-il-l,2,3,6-tetrahidropiridin

7,84 g (25,3 romol) N-Boc-4-(1-naftil)-1,2,3, 6-tetrahidropiridint 200 ml dietil-éteres sósav-oldattal egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk, majd a kivált terméket leszűrjük és szárítjuk.

Kihozatal: 5,5 g (az elméleti kihozatal 88 %-a) .

d) A végtermék előállítása

0,51 g (2 mmol) 4-naft-l-il-tetrahidro-l,2,3, 6-piridint 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva összekeverünk 0,61 g (2 mmol) 3- (2-klór-etil)-3,5,7,8-tetrahidro-4-oxo-6-benzil-pirido[ 4,3-d] pirimidinnel és 2 ml (17 mmol) trietil-aminnal, majd a keveréket 120°C-on 5 órán át keverjük. A szerves fázist dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az így kapott nyers terméket kromatográfiával tisztítjuk, és a sót dietil-éteres sósavoldattal kicsapva fehér, szilárd anyagot kapunk.

Kihozatal: 0,2 g (az elméleti kihozatal 20 %-a), olvadáspont: 237°C.

12. példa

3-{2-[4-(1-Naftil)-piperidinil]-etil}-5,6,7,8-tetrahidro-6-benzil-pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on

72.936/BE

- (1-Naftil) -piperidin ,7 g (15,3 mmol) 4-(1-naftil)-tetrahidro-1,2,3,6-piridint metanolban oldva szobahőmérsékleten 48 órán át hidrogénnel és 0,8 palládiumozott szén hozzáadásával hidrogénezünk, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot bepároljuk.

Kihozatal: 1,8 g (az elméleti kihozatal 56 %-a).

ifi NMR (270 MHz, CDC1₃) δ = 1,6-1,8 (m, 2H) ; 2,0 (m, 2H) ; 2,9 (dt, 2H) ; 3,3 (d, 2H) ; 3,5 (tt, 1H) ; 7,4-7,6 (m, 4H) ; 7,7 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,1 (d, 1H) ppm.

A végtermék előállítása

0,42 g (2 mmol) 4-(1-naftil)-piperidint 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva összekeverünk 0,61 g (2 mmol) 3-(2-klór-etil)-3,5,7,8-tetrahidro-4-oxo-6-benzil-pirido[ 4,3-d] pirimidínnel és 2 ml (17 mmol) trietil-aminnal, és a keveréket 120°C-on 5 órán át keverjük. A szerves fázist dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így kapott nyers terméket kromatográfiával tisztítjuk, és a sót dietil-éteres sósavoldattal kicsapva fehér, szilárd anyagot kapunk.

Kihozatal: 0,24 g (az elméleti kihozatal 27 %-a) ^:Η NMR (270 MHz, CDC1₃) δ = 8,3 (s, 1H) , 8,0 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,7 (t, 1H) , 7,5 - 7,2 (m, 9H) , 4,5 (s, 2H) , 4,0 (s, 2H) , 3,7-2,3 (m, 15H), 2,1 (d, 2H) ppm.

A találmány szerinti további előnyös (I) általános képletű vegyületeket sorolunk fel az alábbi táblázatban.

72.936/BE

O.p. hidroklorid

o o LT) CO CM

O o CO 00 CM

O o m CM

Ο ο Ο CM

Ο ο kO CM

Ο ο CO co CM

υ 0 Ο σ> CM

Ο ο LO αο CM

Ο ο CO CM

o o in CM CM

o o O m CM

145°C (szabad bázis)

O 0 CM

ω 0 CM

ω o co

o o CO m

O o CO ΟΊ

o o tn CO CM

-Η

c

Ή

Ti

1--------1

•Η

Ή

•

Ή Ο Η

-Η Ο -Η

Ή

•Η

•Η •Η

-H •rd

E Ή Ο

T5 •H M

T) -H 14

•rd

H -P

Ή

H -P

ο Ν Φ

ο Ν oj

ο C Ή

ο C Η a

Ό •Η ε •Η

•Η c aj

a a

TJ Ή E •H

ft 1 CM

a a

ft 1 CM

a a

•H 03 14

4-1

44

C

ο

14

τί

1

14

(Ö

Φ

Oj

•Η

Ν

•Η

C

I |

rd

a

ft

a

Φ

c 1

£ 1

0

Λί

•Η

Ή

ft

H

o

ft

o

O

o

a

CM

CO

no

kO

m

•H

Ή

rd

Ή

-Η

1—1

Η

H

•H

H

rd

I—1

H

•rd

1---------1

rd

c

C

η

c

C

a

c

a

c

•rd

•Η

•rd

Ή

•Η

Η

•H

•rd

Ή

•H

rd

•rd

-rd

N

Ν

N

OQ

oj

cd

oj

01

Oj

aj

rö

aj

ai

al

aj

Oj

aj

al

Oj

al

14

Φ

φ

Φ

(1)

Φ

ft

a

ft

a

ft

-H

•rd

Η

•Η

-Η

Η

•Η

Ή

•rd

•H

•rd

Om 1

04 1

Om 1

ft

Λ

ft

tó

<

CM

Q

o

u

ο

ω

ο

Ο

ο

o

u¹

o

Ő¹

Ó

o

Ó

Ő

Ία

o II ω 1

υ

ο

CM a ο I

CM a o 1

a o 1

CM a u 1

a¹o 1

a a 1

o II Q,

o II

o II Cn

a a 1

Φ

a

ο

a

Φ

a

S

o

a

m

a

o

ω

u

s

ft)

X

a

a^

τΓ

CM a

a¹

a

a™

a

CM a

a

a™

a

a¹

a

o

ο

ω

ο

ω

ο

ω

o

ω

u

o

ω

o

X

Ία

ΊΜ

Ία

a

E

N

•

*

.

ω

oo

m

<D

[^-

CO

σ>

Ο

f—1

CM

00

m

IO

[—

CO

co

1—1

ϊ—1

1—1

τ—1

<—1

τ—1

CM

co

72.936/BE

253°C

o o CO LO

H H H Λ 1 CXI 1 tj u 1

x X 1 o 1 00

X X

2-OH-Ph

2-OMe-Ph

2-Me-Ph

2-CN-Ph

2-Cl-Ph

X X 1 CXJ CM X Z 1 co

X CL 1 'x CXI o o 1 co

X CLl 1 CXI o z 1 co

3-F-Ph

X tn 1 o’ Ή 1

4-I-Ph

4-Br-Ph

4-0 (n-C₄) -Ph

4-t-Bu-Ph

X X 1 o CJ 1

X X Ίχ z 1

3-Me,4-Me-Ph

X X 1 o z 1 d 1 CXI

3-tBu, 5-CF₃-Ph

2-OMe,5-Ph-Ph

4-piperazinil

Me

ω S

X

o 1 c

o’

CXI u

o’

CXI o

o

CXI u

o

o’

CXI o

o’

o

u

o’

o'

o

CXI u

CXI o

CXJ o

o’

CXI u

π

X

tn

X

tn

x

tn

X

ch₂

X¹u

x o

tn¹o

ch₂

CXI tn o

tn u

tn o

CXI tn ω

tn o

CXI tn o

CM tn o

tn o

CXI tn o

x u

tn ω

x o

x™ o

CXI X o

X¹u

CXI X o

NR¹

_τΗΝ

NR¹

Ίχ z

NR¹

31.

CM

co co

co

LO CO

LO co

co

CO co

03 CO

o

CM

co

LO

CO

03

s

tn

CM LO

co LO

72.936/BE

2-OMe,4-C1,5-Me-Ph

5-tetralinil

4-indanil

2-OMe-l-naftil

2-Me-l-naftil

8-OMe-l-naftil

3-indolil

2-kinazolinil

2-kinoxalinil

l-ftalazinil

4-kinolinil

l-izokinolinil

2-pirimidinil

H C Ή Ό •H £ -H μ •H CL 1 kO L o 1 P m 1 CN

2-piridil

2-Ph-4-kinazolini1

5-kromanil

3-izoxazolil

7-OMe-l-naftil

1-tetralinil

2-Et-naftil

2-kinolinil

xc CL

4-piperazinil

o'

o

CM o

o'

O

CXI o

o'

CM o

o

o'

o

CM o

o'

CM o

o

o'

o

o'

dc

DC

XC CL 1 DC™ O

ch₂

dc™ ο

dc¹o

do o

x? ο

CM DC O

DC™ O

dc¹o

CM DC o

DC™ U

DC¹o

CM DC U

D? U

CM DC O

ch₂

CM DC O

DC™ o

DC™ O

CM DC O

DC™ o

πΓ o

CM DC O

NR¹

TiC

NR¹

Tc s

NR¹

54 .

LO LO

LO LG

η

CO in

Oh LO

o LO

LO

CM LO

co LO

LO

LO LO

LO

CO LO

Oh LO

o

CXI

CO

LO

72.936/BE

2-OH-Ph

2-Me-Ph

2-CN-Ph

x x hr z 1 co

x X 1 CXI x CN o o 1

£ CM 1 th o 1 co

XI CM 1 CM o z 1

3-F-Ph

X CM 1 u •H 1

4-I-Ph

4-Br-Ph

4-0 (n-CJ -Ph

4-tBu-Ph

X CM 1 hr o O 1

X X L hr z 1

3-Me,4-Me-Ph

X X 1 cxi o z 1 o 1 CXI

3-tBu, 5-CF₃-Ph

2-0Me,5-Ph-Ph

2-0Me,4-C1,5-MePh

4-indanil

2-0Me-l-naftil

2-Me-l-naftil

4-piperazinil

(D s

a> S

X

o 1 c

o

CXI o

o'

o

o'

CXI o

O

o

CXI o

o

o'

o’

x X 1 ah' o

x X 1 Xl' o

zc CL| 1 ah' O

x X 1 ah' o

X X 1 X? o

x CM 1 ah' o

X CM 1 xT o

X CM 1 ah' o

X CM 1 x' o

X X 1 ah' o

X X 1 X¹ o

X X 1 X¹o

X X 1 X o

X X 1 X? o

X X 1 x' o

X X 1 x^ o

X X 1 CXI X o

X X 1 xT o

X X 1 ah' o

ah' o

xT o

ah' o

xT o

ah' o

x' o

X o

ah' o

X o

x^ o

ah' o

X o

CXI X o

cxi X o

x^ o

<XJ X o

X¹o

X o

x^ o

ah' o

NR¹

hr z

hr Z

hr z

hr Z

hr z

77.

00

Oh

00

CXI co

oo

00

LQ 00

ko 00

00

00 00

Oh oo

o Oh

Oh

C\] oh

Oh

LO Oh

kO Oh

CO

Oh Oh

72.936/BE

8-OMe-l-Naphtalin

3-indolil

1 2-kinazolinil

2-kinoxalinil

1-ftalazinil

4-kinolinil

1-izokinolinil

7-benzofuranil

Ή C Ή Ό •1—1 £ H -H X 1 SO L z u 1 V X m X 1 Csl

2-piridil

H X o N <0 c •H 1 1 X X 1 CM

5-kromanil

3-izoxazolil

7-OMe-l-naftil

1-tetralinil

2-Et-naftil

2-kinolinil

X X

2-OH-Ph

2-0Me-Ph

2-Me-Ph

2-CN-Ph

2-Cl-Ph

4-piperazinil

Ή C - i—1 N (fl M (D X Ή ft 1 V

4-piperazinil

o'

CM o

o

o'

o

o'

CM o

o

o'

o

o'

o

o'

o

O

o'

o

o'

o

x X 1 CM π o

á 1 x¹o

xl X 1 xT o

x Xi 1 X? o

X X 1 X o

X X 1 xT Q

X X 1 x' o

X X 1 X o

X X 1 xT o

X X 1 x o

X X 1 x' o

X X L z o

X X 1 x' o

X X L xT o

X X 1 X¹o

CH₂-Ph

X X 1 X? o

0) s

Φ S

φ s

1) S

Φ S

φ S

ch₂

x^Mo

X? o

xT o

Csl X o

CM X o

O

X? o

X¹o

x' o

X? o

CM X o

Csl X o

X¹o

CM X o

X¹o

x' o

X¹o

χ¹o

CM X o

X? o

NR¹

7k z

7k Z

7k z

7k Z

7k z

7k Z

7k z

o o

o

CM

o

LO

2

o

co

cn o

o

iH

CM

CO

LO

ÓD

00

cr>

o CM

CM

CM CM

72.936/BE

3-NRÓPh

Λ tó 1 CM tó CM o o 1

tó tó 1 ο 3 1 η

3-F-Ph

tó tó 1 o’ •Η 1

4-I-Ph

4-Br-Ph

4-0 (n-CJ -Ph

4-tBu-Ph

tó tó 1 CM tó CM Ο ο 1

tó tó i tó 1

3-Me,4-Me-Ph

tó tó I Ο 3 1 d 1 CM

3-tBu, 5-CF₃-Ph

2-OMe,5-Ph-Ph

2-OMe,4-C1,5-MePh

5-tetralinil

4-indanil

2-OMe-l-naftil

2-Me-l-naftil

8-OMe-l-naftil

3-indolil

2-kinazolinil

4-piperazinil

Me

tó

o 1 a

o

u'

Ο

o’¹

o'

o

ο

o

o'

o

o'

o

CM o

C\l o

CM o

Me

CD s

Me

ch₂

tó¹ο

tó¹o

tó” o

tó¹o

CM tó o

tó¹o

CM tó ο

CM tó o

ch₂

tó” o

s' o

CM tó o

tó” o

ch₂

tó” o

ch₂

tó” o

NR¹

_τΗΝ

NR¹

_τΗΝ

NR¹

tó

_τΗΝ

NR¹

_τΗΝ

NR¹

'tó 3

'tó a

NR¹

123.

124 .

125 .

126.

127 .

128 .

129.

130 .

131.

132 .

133.

134 .

135.

136.

137 .

138.

139.

140 .

141 .

142 .

143 .

144.

LO

72.936/BE f

4-kinazolinil

2-kinoxalinil

1-ftalazinil

4-kinolinil

1-izokinolinil

4-izokinolinil

7-benzofuranil

2-pirimidinil

H a •H H e rd S-l Ή ex 1 co 1 if? o 1 pq 4-) 1 CM

2-piridil

2-Ph-4-kinazolinil

5-kromanil

3-izoxazolil

7-OMe-l-naftil

1-tetralinil

2-Et-naftil

2-kinolinil

X X

2-OMe-Ph

2-Me-Ph

2-Cl-Ph

3-CN-Ph

4-F-Ph 1

4-piperazinil

o

o'

o

o'

CM o

o

u

o'

CM o

o

o'

o

CM o

o

CM o

o'

Me

Boc

!boc

Boc

x^ o

x¹o

^ZH3

s' o

ch₂

x' o

X o

xf o

χ¹O

χ¹o

CM XI o

CM X o

x¹o

x o

x¹o

xT o

X¹o

x' o

X¹o

ch₂

NR¹

2

NR¹

Pi s

NR¹

_τΗΝ

NR¹

Inr¹

NR¹

_τΉΝ

146 .

147 .

CO

149.

150 .

151 .

152 .

153 .

154.

155 .

156.

LT)

158 .

159.

160.

161 .

162 .

163.

164 .

165 .

166 .

Co

168.

72.936/BE t

5-tetralinil

4-indanil

2-Me-naftil

8-OMe-naftil

2-kinazolinil

1—ftalazinil

4-kinolinil

2-pirimidinil

H •H Ή e Ή d 1 kO 1 n Z o 1 V 2 « 1 CM

2-piridil

X CP

2-OMe-Ph

2-Me-Ph

2-Cl-Ph

3-CN-Ph

XI CP 1 Z O 1 LD 3 pq 4-> 1 co

5-tetralinil

4-indanil

2-0Me-naftil

2-Me-l-naftil

8-0Me-l-naftil

c -H o N (ti a Ή Λί 1 V

4-kinolinil

4-piperazinil

o

o'

u

o

o’

o

o'

o

o’

o

o’

o

Boc

o o pq

o o m

o o M

u o pq

o o pq

o o m

o o pq

u 0 PQ

o II o^ z o

o II o Z o

o II o z” o

O II o Γ) z o

o II O z o

o II o x’ o

o II z¹ o

o II 0, z° o

o II 0, zT o

o II z° o

o II o z^mo

o II o, z¹o

o II Z¹o

ch₂

CX) z o

oT o

xT o

a? o

Z o

z” o

n? o

a? o

Z o

O

CM Z o

PC¹o

(XI z o

z o

z’ o

CXI z o

z o

z¹o

z o

z? o

NR¹

7k a

7k z

7k Z

7k z

7k Z

7k z

7k Z

7k z

7k Z

7k z

7k Z

7k z

169.

o

,______I

CN

CO

LD

kO

,______I

oo

03

OO

CO

CN CO

oo 00

00

LO 00

kO oo

oo

00 co

03 00

03

72.936/BE

Η

_[ 1

β

• (

Η

β

Ό

•rd

•Η

£

Μ

£

•Η ω

-Η

Ή X 1 <0

-Ph

til

Η

til

il

•Η

nil

•Η

β X

Η

β

1

σ>

•Η

X

c

Ή

f—1

Ή

β

f 4

•Η

X

β

Φ

X

Φ

-Η

Η

β

•Η

1

-Η

X

ο

TS

<—ι

ο

•Η

I--------1

β

φ

β

1 1

1-------1

-Η

β

ο

Ο

β

Η

1

•Η

X

1

(—-|

•Η

1

β

1

ο

Ν

Η

β

1

Η

£

X

in

Φ

η

,—1

I

τ—1

Ν

Φ

,—1

Ή

£

•Η

1

X

k.

Μ

φ

1

,—1

1

Φ

1

ο

X

Ή

Ο

Μ

β

φ

1

X

η

X

ό

6)

1

φ

β

φ

β

0

β

Ν

•Η

m

•Η

S

φ

1 — 1

X

1

m

Φ

β

X

φ

S

Η

•Η

X

Η

Ν

Ή

m

•Η 1

Ω 1

r!

Ο 1

S 1

ω

X

Ω

Ή

Ο

S

ο

Ω

•Η

X

CM

X

CM

LO

CM

οο

Μ¹

CM

1 CM

₍______1

!________J

|—1

Η

-Η

Ή

•Η

• rd

Η

-Η

Ή

Η

-Η

•Η

-Η

Η

•Η

Ή

-Η

•Η

•rd

C

α

β

X

β

c

β

Ή

-Η

•Η

Ή

•Η

Η

Ή

•Η

Ή

•Η

Ή

•Η

Η

•Η

Ή

•Η

-Η

Ν

Μ

Ν

Φ

β

Μ

β

Μ

β

Μ

β

Μ

β

Φ

φ

Φ

φ

Φ

φ

χ

X

&

X

a

X

* rd

•Η

-Η

•Η

* rd

•Η

Η

•Η

Η

Ή

•Η

-Η

•Η

Ή

•Η

Ή

Η

•Η

•rd

Ω 1

Ω

X

Μ¹

χΓ

'Τ

Μ¹

ο

θ'

ο

υ

ω¹

ο

ω

θ’

υ

ο

ω

ÍM ο

CM Ο

θ’

CM Ο

ο

II

ο

ο 1

ω 1

ο

X

ο

ω

χ’

X

χ'

χ

X

Ω

1 Ω

ο

ω

ο

X

Os)

OJ

θ')

CM

XI

X

EC

X

x

X

ω

ο

ω

ο

υ

ο

υ

ο

ω

ο

'tó

tó

'tó

Ίχ

X

tó

'tó

tó

'tó

tó

'tó

7c

'tó

tó

'tó

X

CM

CO

LO

00

cr

CM

LD

co

CO

CT

CM

•

cr

σ>

cr

α>

CT

cr

CT

ο

(23

<23

(23

ο

(23

( )

(—)

f')

(—)

,______1

1

____________1

I—I

τ—1

ι—1

κ—I

τ—1

rd

t—1

CM

72.936/ΒΕ t

2-piridil

1-naftil

5-tetralinil

1-naftil

2-OMe-Ph

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-OMe-naftil

5-tetralinil

1-naftil

4-izokinolinil

2-0Me-naftil

5-tetralinil

1-naftil

2-0Me-Ph

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-0Me-naftil

5-tetralinil

4-piperazinil

o

CM o

CXI o

o

u

o

o’

o

o’

o

o’

O II o 1 X Hl

o’ 1 Ή

X tó 1 CXI o

C₂- (2-OMe) Ph

C₃- (4-C1) Ph

C₂-(2-CF₃)Ph

X

X π 1 x™ o

X Hi 1 x’ o

X Λ 1 χ¹Ο

X tói 1 χ o

ω S

0) S

CD 3

CD S

(D S

CD S

o o m

x’ o

X? o

CXI XI o

x’ o

a? o

χ¹o

x“ o

x' o

CM X o

x¹o

CXI X o

x™ o

CM X ο

X o

CM X o

χ o

X o

x¹o

x’ o

X¹o

xT o

tó z

'tó z

tó z

'tó z

tó z

'tó z

tó z

'tó z

tó z

'tó z

Tű z

”tó z

215 .

co CM

CM

co CM

O) CM

o CM CM

CM CXI

CXI CXI CM

o CM CM

CM CM

LiO CM CM

co CM CM

CM CM

00 CM CM

O) CM CM

00 CM

CM

CM 00 CM

00 o CM

00 CM

LíO 00 CM

CO 00 CM

CM

72.936/BE r

1-Napthalin

2-OMe-Ph

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-OMe-naftil

5-tetralinil

1-naftil

2-OMe-Ph

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-OMe-naftil

5-tetralinil

1-Napthalin

2-OMe-Ph

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-0Me-naftil

5-tetralinil

1-naftil

2-0Me-Ph

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-0Me-naftil

4-piperazinil

-H c •H N rd M Φ d, •H Cl 1 sF

4-piperazinil

4-piperidinil

o’

co o

o’

o

o’

o

o’

o

o’

o'

o

CM o

o

o’

o'

Boc

o o co

o o m

υ o co

υ o cq

o II o 1 ri o

o II o 1 5? o

o II o 1 2 o

o II o 1 n? o

o II o 1 X! cl

o II o 1 x: CL

o II o 1 X CL

o II o 1 XI CL

o II o 1 X CL

X

ri o

n? o

i o

□X o

re¹o

sT o

CM 2 o

2” o

K o

2 o

ci o

ri' o

ri o

CM 2 O

ri o

ci o

NR¹

cd 2

Ίύ 2

2

2 2

'cd 2

Xd 2

cd 2

'cd 2

cd 2

'cd 2

Cd 2

'cd 2

x 2

'cd 2

^2

238 .

CT» OX

OX

OX CXJ

co OX

CXJ

LO OX

CO CM

CXI

00 CXI

ÖX CXJ

o in ox

LO OX

CXJ LQ ox

OX

LO ex

LO LO ex

CO LO ex

LO OX

CO LO ex

Oh LO CXJ

LO ex

72.936/BE

Ή

•H

il

-H

f—1

a

• i—|

(—|

I------1

β

H

r“N

I |

β

-H

1 |

!--------1

β

-Η

|

•H

c

H

•H

c

Ή

• f—|

-H

β

•H

* 1

•1—1

β

··—1

a

।—1

•H

4->

c

|—|

•H

a

β

— j

•H

a

β

[, |

•Η

| 1

Ή

o

a

4-1

Ή

o

a

•H

o

a

c”—I

o

a

1 I

( |

a

β

•H

Φ

1 (

a

β

•H

φ

(—|

j—|

a

β

•H

a

(—|

—1

a

β

rö

-H

CL

H

ε

a

Φ

a

Ή

6

c

a

•H

a

-H

β

Φ

H

a

H

β

4-)

1

' fH

1

44

1

a

Ή

1

44

1

a;

•H

1

β

4-)

1

a

•Η

1

4->

a

Φ

o

β

Φ

4-)

φ

o

Cl

φ

I

a

(1)

0

μ

φ

a

φ

o

β

Φ

(0

N

-H

a

Φ

a

N

•H

a

Φ

a

N

•H

a

φ

a

N

•Η

a

-1-) |

Ct j

o |

-H |

P |

o

•H

P

Ο

o

•H

a

o

β

o

H

a

o

LO

CN

LO

CN

LO

CN

LO

CN

,______|

₍________|

!________j

!________|

|

_|________|

J________|

₍________|

H

-H

•H

fH

• (“I

-H

fH

-H

Η

-H

• (—1

•

•H

-H

•H

Ή

-1—1

Ή

-Η

-H

c

β

a

c

a

c

β

c

β

•H

H

•H

-H

•H

H

Ή

•H

Ή

•H

H

•H

H

•Η

•rd

a

-H

•H

Ή

-H

Ή

•H

-H

Ή

•Η

•H

H

•H

Ή

•H

H

•Η

-r-1

Ή

•1—1

Η

-1—1

β

44

β

44

β

44

β

Φ

φ

Φ

φ

Φ

φ

Φ

Λ

CL

a

•H

Ή

fH

•H

Ή

-Η

•H

Ή

•H

-Η

Ή

r—I

Ή

•Η

•H

P |

On 1

P I

Pm I

P 1

P

Ρ

CL

a

-nF

nF

CN

cJ

o

u

o

ο

o

ο

o

Ó

ω

o

ω

Ο

ω

ο

o

a

o

a

II

1

I

1

u

o

u

o

CN

ο

o

υ

ο

υ

Φ

a

ο

o

ο

o

a

o

u

o

υ

u

o

ω

u

o

m

a

m

CN

a

a¹

a

O

o

ω

u

o

ω

o

υ

o

ο

ω

u

ο

o

tó

N

'tó

a

N

a

íz

a

tó

Td

a

Td

tó

Ίύ

tó

a

CN

co

m

kO

CO

CTi

CN

co

LO

kO

00

Ok

CN

•

NO

kQ

kO

kQ

kD

kO

p*.

ρ-·

p-.

p^

p««

p^

p^.

ρ—

p—

CO

00

CN

a

CN

72.936/BE r

5-tetralinil

1-naftil

2-OMe-Ph

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-OMe-naftil

5-tetralinil

1-naftil

2-OMe-Ph

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-OMe-naftil

5-tetralinil

1-naftil

2-OMe-Ph

4-izokinolinil

2-pirimidinil

4-piperidinil

1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil

θ'

o

CM o

o'

o

o'

o

CM o

o

o'

o

o'

Ph-C=O

o II o 1 s S

Ph-C=O

o II o 1 Λ CLl

Ph-C=O

s

Me

s' o

s o

s' o

CM s o

s' o

CXI s co

s' u

s' o

NR¹

_THN

NR¹

s

2

NR¹

CO co

285 .

286.

287 .

co co co

289 .

290 .

291 .

2 92 .

293.

294 .

295 .

296 .

297 .

298 .

299.

300.

72.936/BE

2-OMe-naftil

-H a -H cd -P

2-OMe-Ph .....

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-OMe-naftil

tetralinil

1-naftil

2-OMe-Ph

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-0Me-naftil

tetralinil

1-naftil

1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil

1,2,3,6-tetra'hidro-4-piridil

1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil

to¹

o

o'

o

to

CN o

o

to

o

to

OJ o

o'

Me

3d CM 1 a' o

a a 1 a o

a a L a o

a a 1 a o

a a 1 a™ o

o o a

o II Οζ a° o

rrT o

ri' o

a o

a¹o

a™ o

a¹o

a” o

a o

mT to

a o

a” o

a¹o

NR¹

la a

a

a a

la a

a a

la a

ja a

301 .

CN co

co co

o co

LO co

kO co

co

CO co

00

co

CM

co 00

oo

72.936/BE

2-OMe-Ph

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-0Me-naftil

tetralinil

1-naftil

2-0Me-Ph

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-0Me-naftil

1-naftil

2-0Me-Ph

2-0Me-1-naftil

2-pirimidinil

1-naftil

2-0Me-Ph

1-naftil

1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil

4-homopiperazinil

o'

o

CXI o

u

o'

u

o'

o¹

o'

o

o'

o II o a? o

o II o a? O

o II o χ¹o

o II o xT o

o II o 1 Λ X

o II o 1 X X

o II o 1 X CM

Ph-C=0

X

CD S

0) s

X CM 1 x™ o

x¹o

Cxi X o

X? o

xT o

X? O

X? o

DO¹o

X ω

CXJ X o

x¹o

CXI X o

x' o

x^ o

ex X o

Pi a

'cd a

Έ a

'cd a

'id a

cd a

'cd a

'tó a

'cd

Pi a

'cd a

315 .

co

oo

00 co

00

CM 00

CM CM CO

CM 00

TT OJ co

LO CXI X

kO CM 00

CM 00

CO CM 00

co 00

co co

72.936/BE

il

4-)

H

a

S3

c

rö

Ή

(3

Ti

a

1--------1

43

1

1--------1

a

r—|

a

•H

a

1--------1

a

f 1

I--------1

a

I--------1

1—I

a

!________|

CM

•rd

CL

,—I

•rd

a

•H

a

s

a

-H

•rd

a

-rd

Ή

a

-H

•H

a

•H

g

a

1

4-J

1

4->

1

13

1

•rd

1

a

| 1

1

a

1

a

| 1

1

| 1

1

a

CD

Ψ4

GJ

a

G)

(4

G)

a

0)

a

0)

a

u-i

CD

a

μ

Φ

Ψ-Ι

rö

a

CÖ

S

rö

S

•H

S

rö

<0

S

rö

S

rö

S

ro

•H

s

rö

o |

a 1

o |

o

c

o

c

o

a

o

G

S3

O

S3

o

S3

a

O

S3

a

o

£3

CO

co

CO

co

H

rd

•H

Ή

•H

-H

Ή

<—|

c

S3

sC

S3

(3

a

S3

1 -H

Ή

-H

•H

rd

•rd

Ή

• H

-r—I

r—|

i—I

1

|—1

i—|

rö Ό

|

f—H

1

1 I

|—I

N

•rd

Ή

•H

rd

N

•H

Μ ·Η

H

•H

(Ö

m

rO

(0

rö

<0

S3

c

a

S3

rö

(3

S3

a μ

S3

c

S3

μ

i-i

μ

Ή

•H

Ή

1 1

μ

•rd

i—1

CD -H

CD

GJ

G)

N

10

Ti

N

G)

to

N

-P fl

to

co

N

to

CL

a

rö

•H

rö

a

rö

1 1

rö

CÖ

rö

CO

rö

Ή CL o

Ή Cl o

•H Cl o

•H fl o

Ή Cl o

•H Cl o

•rd Cl o

•H Cl o

Cl CD

μ CD

Ή fl o

μ CD

ko 1

μ CD

μ cd

μ CD

f;

g

F

g

Cl

a

g

a

co O

a

o

•H

•rd

•H

•rd

o

•H

- μ

•H

Ή

H

rd

43

a

CM Ό

a

1

Ή

1

'ΤΤ*

'áh

'xj'

. । a

CM

a

a¹

a

CD 1

a¹

a™

a¹

CM a

CXI a

a¹

a™

a¹

a⁴

a”

a¹

CD

o

CD

CD 1

o 1

ω I

o 1

o I

o |

ω 1

m

O)

CM

co

CM

a¹

a

a”

a¹

a

a¹

a

a⁴

a¹

a?

a⁴

a

cd

u

ω

cd

CD

43

o II

o

O

a

O II

ill 1

o

cd

o

a

CD

o

1

CD

o

1

a⁴

o

a

G)

CD

a

O

o

a

cd

m

cd

o

a

S

s

CD

a

m

a

CD

CN

CM

CN

CM

a

DC

a

cd

CD

cd

o

cd

CD

o

CD

u

CD

7k

Ίτ,

7k

a

Ίχ

7k

7a

7k

a

co

CO

LO

kO

00

O>

o

CM

oo

LO

to

CO

oo

(^Y )

co

CO

00

co

00

'xj·

’xj·’

Ό¹

Ό

LO

co

00

0O

00

co

oo

00

CO

00

CO

oo

co

oo

72.936/BE

il

β

•H

40

1—|

40

(—|

I |

40

I--------1

( ]

1--------1

40

1--------1

•H

40

t—ι

40

1 |

a

I |

[- |

CM

Ή

CM

H

•H

CM

H

•H

Ή

•H

CM

•H

e

CM

•H

CM

•Η

CM

•1—I

Ή

CM

•

Ή

1

_|_)

1

_|_J

p

1

| )

P

1

I )

•1—1

1

I )

1

P

1

4-)

a

1

M-)

4-)

φ

Mm

fl)

4-1

mm

a)

MM

mm

MM

(1)

Mm

Φ

Mm

Φ

Mm

Φ

Mm

mm

Φ

MM

M4

a

TO

2

TO

<0

a

TO

<0

TO

2

TO

H

S

TO

a

TO

a

TO

a

TO

Ο 1

a 1

o I

c |

a I

o I

a I

c |

a I

o I

c

CL

o

c

o

c

ο

c

d

o

a

β

CM

CN

CM

H

1—1

Γ—1

|—I

1--------1

|--------1

(—I

।—1

1--------1

β

1--------1

TO! TS

|--------1

1--------1

,--------1

(—|

!---------1

!--------1

f—1

!-------------1

!---------1

rH

,-------------1

I---------1

a

*

•H

r4

•H

-rd

Ή

N

•1—1

k-1 Ή

•rd

-H

Γ”I

H

• p—|

Ή

•Η

1—1

-r—|

•f—1

•H

r4

N

a

c

a

β

TO

β

4-) μ

β

TO

•Η

•H

-H

•H

-H

•Η

μ

•H

φ -Η

H

•H

rH

•H

H

-Η

•Η

•

•H

H

•

a

Ν

N

TS

N

Φ

N

MJ CL

N

IM

N

CM

Ν

N

T5

N

φ

TO

nJ

TO

•H

TO

β

CL

TO

1 1

TOi

TO!

TO

•H

TO

CL

Μ

M

Cl

β

Em

β

•H

P

MO ^7

p

P

Cl

μ

P

μ

Cm

μ

Cm

H

Φ

φ

Q-i

Φ

1

φ

Φ

(1)

Φ

Q-i

CL

g

CL

CO Ο

CL

a

CL

c±

•Η

•H

H

Ή

-H

•Η

o

•H

< μ

•H

H

•H

•Η

Ή

-Η

•H

Ή

•H

rd

Q

CL

40

Ά

CM Ό

CL

a

I

1

*Η

1

^7

'χτ

ϊ—1 Λ?!

^7

<7

^7

CM

IN

Ή Q

EC

Er?

EC

Er?

EC*

EC

Ei?

EC¹

EE?

EC¹

Ei?

EC¹

1

O

Ο

O

U

Ο

O

U

O

o

ω

Ο

U

C\1

CM

rsi

CM

1

ο

o

u

ω

o

εγ?

a'

EC

a'

a

EC

a

EC

Éc'

ÉC

ο

o

O

Ο

ο

o

O

Ο

O

o

O

ο

Ο

φ

a;

a)

Φ

a)

-----

---

S

a

]

a

ο

o

u

ο

ω

o

ο

o

u

o

ο

Ο

-----

1

I

1

1.

1

a

EC

EC'

EC’

Ec‘

EC'

1

ο

ω

o

u

o

Ο

o

U

Ο

O

u

o

Ο

ο

Ο

ό

Ó

Ő

Ó

Ő

ο

o

40

o II

ο II

ο

ο 1

o 1

CM 1

CM L

υ

o

ω 1

ω

II ο 1

40

r?

φ

EC

o

a

EC

40

Φ

CM

CL

EC

2

EC

O

Ο

a

EC

o

ω

CM

0μ

EC

a

2

a

CM

<N

Ec

EC

a

EC

υ

o

O

U

ω

Ο

o

ω

Ο

o

ω

O

U

ω

Ο

o

O

o

ω

O

7c

Ti

To

Ti

7c

To

7c

cC

7c

a

LO

MD

00

CO

CM

on

<7

U0

MD

CO

cn

Ο

CM

<7

LO

MD

LT)

LO

co

MD

M0

MD

kO

MD

[—.

p-.

co

CO

oo

co

oo

CO

oo

CO

oo

CO

oo

CO

oo

co

oo

CO

oo

72.936/BE

-OMe-Ph

-naftil

-OMe-Ph

-naftil

-pirimidinil

-OMe-Ph

-naftil

-OMe-Ph

-naftil

-OMe-Ph

-naftil

-OMe-Ph

-naftil

-OMe-Ph

-naftil

-OMe-Ph

-naftil

-pirimidinil

CM

p—I

r—1

CM

I

CM

,-1

CM

Γ-Ι

CM

r-H

CM

4-piperazinil

1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil

4-piperazinil

1 4-piperazinil

4-piperazinil

4-piperidinil

4-piperazinil

4-homopiperazinil

4-piperazinil

1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil

4-piperazinil

tr? O 1

CM in o 1

CM tn u I

tn o 1

CM tn o 1

44 U 1

tn¹ω 1

tr? o 1

CM 44 O 1

tn ω |

tn ω 1

-N (Me) -C₂

ω 1 ω S s

N (Me) —C₂

•N (Me) —C₂

N (Me) -C₂

-N (Me) —C₂

-CH (CH₃)

tn¹o tn ω 1

-CH (CH₃)

-CH (CH₃) ·

-CH (CH₃)

-CH (CH₃) -

-CH (CH₃)

-CH (CH₃) -

tn ω 44 ω 1

-CH (CH₃)

1 O

1 o'

1 O

1 CM o

1 o

1 CM ω

1 CM o

1 θ’

f o’

tn u

tn o

CH.

tn o

44 O

tn u

tn ω

tn o

-Ph

á

44 dj

o II o

o II Q

44

44 tn

1 CM Ή o

1 tn ο

1 tn ω

Boc

1 m o

1 a? u

I 44 (X

Ϊ 44 44

tn

Me

CD s

φ s

tn ω

1 tc? ω

1 tn ω

Boc

tn CO

tn ω

πΓ ο

44 ω

CM 44 O

tn o

CM 44 o

CM 44 ω

3? O

tn o

a? u

tn o

tn¹o

CM tn o

44¹O

tn o

CM 44 O

tn o

CM tn o

NR¹

Tn a

NR¹

_τΉΝ

NR¹

a

Tn

Tn a

NR¹

Tn a

NR¹

Tn a

Tn 3

Tn

_τΉΝ

NR¹

CO

379.

380.

381.

CM co

383.

384.

385.

386.

00 co

CO co co

389.

390.

391.

392.

393.

394 .

395.

396.

397.

398.

399.

72.936/BE

2-OMe-Ph

1-naftil

2-OMe-Ph

l-naftil

ρ ír

2-Me-Ph

2-CN-Ph

2-Cl-Ph

p S 1 S o 1 on

P CL 1 o •H 1

3-Me,4-Me-Ph

5-tetralinil

4-indanil

l-naftil

2-OMe-l-naftil

2-Me-l-naftil

8-OMe-l-naftil

2-kinazolinil

1-ftalazinil

4-kinolinil

4-izokinolinil

2-pirimidinil

2-piridil

4-piperazinil

1 4-piperazinil

4-piperazinil

CH₂-CH (CH₃) -ch₂

ο

CXI ο

u

o

o'

CXI o

o

CX) o

o

CXI o

o

CXI o

(N o

(XI o

o'

o

O II o I s’ o

O II o 1 Li? o

Ph-C=0

o II o 1 p CL

ρ Cl L s' ο

Λ CL 1 s' ο

s 1 s' o

p CL 1 K o

P CL 1 s' o

P Cl 1 s' o

P CL 1 s' o

CH₂-Ph

P CL 1 CXI s o

CH₂-Ph

P CL 1 s' o

P Cl 1 s' o

P CL 1 CXI s o

P CL 1 s' o

P CL 1 s o

s' o

s' ο

CXI s ο

s' o

CXI s o

s^ o

s' o

CXI s o

s' o

CXI s o

s' o

S o

CXI s o

CX) s o

s' o

CXI s o

2? O

CXI s o

NR¹

z

ci z

Ίτ, Z

Ζ

ζ

s z

's 23

Is 23

Is z

s z

s a

s 23

s s

s P

s

s 23

's 23

z

400.

CM

co

LD Ή¹

co o

o

CM

co

in

00

σ\

CM

CM CM

72.936/BE

2-OMe-Ph

2-F-Ph

3-tBu-Ph

5-tetralinil

1-naftil

2-OMe-1-naftil

2-Me-l-naftil 1

1-izokinolinil

2-Ph-4-kinazolinil

2-OMe-Ph

1-naftil

2-Me-l-naftil

2-pirimidinil

2-OMe-Ph

1-naftil

2-OMe-Ph

1-naftil

2-OMe-Ph

1-naftil

2-OMe-Ph

1-naftil

2-OMe-Ph

4-piperazinil

4-piperazinil ________.... 1

4-piperazinil

o

CM o

o'

o

CM o

o

o'

CM o

o'

o

CM o

o

CM o

o

o’

d?

o

U

o

X

Me

o II o x o

o II o x” o

PhC=0

Boc

CH₂-Ph

X

Me

ch₂

X¹o

CM X o

χ¹o

X¹o

CM X o

NR¹

Tc s

NR¹

Ίχ X

NR¹

Tx X

n 3

X 3

NR¹

_τΗΝ

X

NR¹

x

NR¹

_τΒΝ

NR¹

x 3

χ¹o

CM X o

X¹o

ch₂

X o

CM X o

χ¹o

CM X o

χ¹ O

X¹o

x? o

x' o

ch₂

x™ o

423 .

424 .

425 .

426 .

427 .

428 .

429 .

430 .

431.

432 .

433.

434 .

435 .

436.

437 .

co CO

439.

440 .

441.

442.

443 .

444 .

445.

72.936/BE

1-naftil

2-OMe-Ph

1-naftil

2-OMe-Ph

1-naftil

2-OMe-Ph

1-naftil

l-naftil

1-naftil

l-naftil

4-piperazinil

4-piperazinil । 1

4-piperazinil

u

o’

ο

o

o’

o 1 Φ 2 tó 1 o

o 1 Φ S tó L o

C₂-N (Me) -C₂

C₂-N (Me) —C₂

CM tó o 1 CM tó o o 1 tó” o

CH₂-C (CH₂) —CH₂

tó o 1 tó” o o 1 CM tó o

CH₂-C (CH₂) -ch₂

CH₂-CH (OH) -CH₂

^zH0- (HO) H0-^zH3

^ZHD- (HO) HO-^zH0

CH₂-CH (OH) -CH₂

CH₂-CH (CH₃) ch₂

ch₂-ch (CH₃) ch₂

CH₂-CH (CH₃) ch₂

ch₂-ch (CH₃) ch₂

Me

υ o m

o o m

o II Οζ tó° ο

ο II ο tó¹ο

o II o tó tó

O II o tó tó

tó tó 1 tó” o

tó

φ S

o o ff)

tó CU 1 tó” o

tó

Φ s

o o m

tó dl 1 tó o

tó

Φ S

o o ff)

tó P-l 1 tó” o

tó

φ s

o o ff)

NR¹

7k

7k s

7k

7k tó

'tó tó

7k tó

tó tó

7k tó

'tó tó

7k tó

Ά tó

'tó tó

7k tó

tó tó

Tk tó

tó o

tó¹o

tó o

tó ο

tó o

tó” o

CM tó o

tó” o

CM tó o

tó” o

CM tó o

tó o

tó” o

CM tó o

tó” o

tó o

tó” o

446.

CO

LO

CM LO

00 1-0

LO

LO LO

<0 LO

LO

00 LO

07 LO

k©

CM k© Ά

00 L©

k© A’

LO

kO <0

<0

co <0

72.936/BE

x

a

(—{

•rd

I ' |

Ή

rd

I |

1--------1

-rd

I--------1

₍--------1

_l—|

1 4

X

•rd

nJ

I--------1

x

rd

nJ

rd

,________|

-Η

Ή

X

•rd

• rd

x

X

a

Ή

c

t—|

-rd

X

x

I |

-rd

•rd

X

•Η

o

75

Ct

•rd

o

75

Ct

75

•H

1--------1

r—d

X

a

•rd

nJ

i—|

1 |

X

a

-rd

nJ

X

I j

•rd

X

f |

X

,—|

1________|

X

<ϋ

rd

X

Ή

£

Z

nJ

•rd

X

•rd

£

Z

X

rd

£

X

rd

X

•rd

nJ

X

Cl

X

1

X

•rd

1

Cl

_|_J

1

X

rd

1

X

•rd

1

| J

1

X

Cl

X

1

1 )

9-1

Φ

o

Cl

Φ

X

Φ

o

φ

a)

9-1

Cl

Φ

9-1

Φ

9-1

| 1

X

Φ

φ

(0

s

N

•rd

Z

Φ

nJ

s

N

•rd

s

Z

nJ

-rd

s

nJ

Z

nJ

Φ

nJ

z

-Ρ 1

a I

o |

rd

I

o 1

I

a I

o

•rd I

|

o

a

Ct

o

a

o

X

o

LQ

CM

LO

CM

LO

CM

1 X

1--------1

|—I

। d

1--------1

f—|

1—]

|--------1

r—]

r—|

|--------1

I I

p |

1 |

1—1

।—1

t—|

nJ 75

X 75

nJ 75

•rd

rd

•rd

• rd

rd

•rd

-rd

rd

•rd

-rd

rd

•rd

-rd

•rd

-rd

P ’rd

Ld Ή

χ

c

x

a

X

x

a

x

X

x

a

X

X c

X X

X Ci

•rd

-rd

rd

-rd

-1—1

•rd

-rd

Ή

•rd

-rd

•rd

Ή

rd

•rd

Ή

— 1 1

φ -H

φ -rd

Φ -rd

75

X Ct

’ rd

•rd

' rd

•rd

• rd

-rd

•rd

rd

•rd

rd

•rd

• rd

rd

1 1

Μ

Ci

X

Cl

X

x

X

Cl

X

ló

LO

ló

Φ

- 1

< 1

Ct

co O

CO o

co O

•rd

rd

•rd

•H

rd

•rd

rd

•rd

-rd

•rd

rd

•rd

- X

- Cl

Ct

CM X

oj 75

CM 75

1

< -rd

-rd

·*» -rd

’χΓ

•mJ¹

'χΓ

mJ¹

•mJ¹

'xT'

•mJ¹

'xf

*xT

X

rH X

X X

CM

o

o'

o

u

o

o'

o

Ó

o

Ó

o

X

o II

o II o

o

X

X 1

o I

II ω

ill 1

04 1

CM

(XI X

CM X

X¹

X

X³

Φ

x

1 X

CM X

x

CM SC

o

X

s

S

z

o

X

o

Ίχ

Tn

Ίχ

lx

Ίχ

X

Ίχ

Tn

lx

Tn

z

CM

CX)

CM

X

x

X

xT

X

o

u

o

03

t____I

<X1

00

LO

co

03

o

CM

co

X

LO

CO

03

lo

C-

[

[—

[ -

r~

[

[—

[—·

00

co

CO

00

0°

03

χΓ

'χΓ

Ή¹

•xT

72.936/BE


Η
c	•Η	I—1
•Η	α	•
1 1	•Η	4->
ο	Ό	Md
c	* γΗ	0J	(—ι	I--------1		1-------------1	\|—\|	I--------1	I — ]	!________\|	,________\|
•Η	£	it	•Η	-H	•H	Η	-1—1	•H	Ή	·<—\|	-H
λ:	-Η	1	4-1	_\|_)	2	μ	I 1	X	\| 1	44	44
ο	μ	φ	*44	ιμ	X	4-4	4-4	4-1	4-1	4-1	4d
Ν	•Η	S	α!	aJ	aJ	aJ	aJ	aJ	aJ	aJ	aJ
•Η 1	Ομ 1	Ο	G	a	a	a	it	a	(C	a	a
ST	CM	CM									1
1 Μ	ι Th	1 ·Η	ι 2	ι -Th	ι Th	ι -Th	ι -h	Ή	r—\|	Ή	r—1
tö Ό	Ρ Ό	aJ 2	aj 2	aj 2	aj 2	oj 2	aJ 2	G	G	d	G
G ·Η	Μ ·Η	G ·Η	G Ή	G Ή	Μ Ή	M -H	G -H	N	N	Ml	IM
4-1 Μ	4-> μ	4-) Μ	4-> μ	4-) μ	μ μ	μ μ	μ μ	aJ	aJ	a?	aJ
φ -Η	φ -Η	<υ ·η	φ -Η	φ -Η	Φ -Η	φ -H	φ -H	μ	μ	μ	μ
4-1 Οι	X Οι	4-) Ο,	4-> Οι	4-) CL	44 2	44 Qi	44 (2	φ	Φ	Φ	Φ
1 1	1 1	1 1	1 1	1 1	1 I	1 1	1 1	Ui	Ui	Q	Ui
LO sT	LO ST	CO	LO ST	LO ST	LO ST	ló sr	ló sr	•H	•H	-H	•H
- 1	- 1	» 1	- 1	1	1	\|	\|	CL	Qi	(2	Qi
00 Ο	00 ο	00 ο	00 Ο	co Ο	00 0	00 o	co o	o	o	0	O
- μ	< μ	- Μ	- μ	- μ	μ	- μ	- μ	G Q	s	G	G
cm 2	CM Ρ	ομ Ό	04 2	CM 2	04 Ό	CM 2	CM 2	X	4C	X	X
κ -Η	*. ·Η	«*. Ή	<. ·Η	·». ·Η	< -Η	»» Ή	T-1	I	I	I	\|
rd Π	rd X	Ή ,G	rd X	Ή rG		rd X	rH g	sr	sr	sr

			CM	CM
Ο	Ο	ο	Ο	Ο	Ο	o'	o	o	Ő	Ő	o
X	X	X				o II	o	2
CU 1	Οι 1	Ομ 1				o \|	II o	pg
		CM			υ		1				u
dc¹	DC	X		φ	ο	DC	X	X		<D	o
ο	Ο	ο	DC	S	χ	O	Hl	o	X	s	X
7k	7k	7k	7k	7k	7k	7k	7k	7k	7k	7k	7k
2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
CM	CM	CM	CM
π	DC	X!	X	DC	DC	X	X	DC	DC¹	X	X
ο	Ο	Ο	u	ο	ο	o	O	O	o	ω	u
	CM	00		LO	LO		00	Oh		•	CM
07	Oh	Oh	oh	Oh	Oh	oh	07	07	(—)	(—)
ST	sr	ST	sr	sr	sr	sr	sr	sr	LO	X	X

72.936/BE

A 19746612.5 számú német szabadalmi leírás ismerteti az olyan 2-szubsztituált 1,2-benzizotiazol-származékokat és fiziológiailag elfogadható savakkal képzett sóikat, amelyek

R3.

/N.

R⁴^ A—B-Ar általános képletében

2

R es R jelentese egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsöpört; 3 4

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-, egyenes vagy elágazó láncú 0-(1-6 szénatomos alkil)-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, -NR⁵R⁶, -CO₂R⁷ általános képletű csoport, nitro-, ciano-, pirrolil- vagy olyan fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amely az aromás gyűrűn adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy nitro-csoporttal szubsztituált; 5 6

R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, -COPh, -CO₂tBu, CO- (1-4 szénatomos alkil) csoport, vagy együtt egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt képeznek, amely egy második nitrogénatomot is tartalmazhat (például piperazin-gyűrű);

R jelentese hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;

A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilénvagy olyan egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos alkilén-csoport, amely legalább egy, az oxigén-, kénatom,

72.936/BE =NR⁷ általános képletű csoport, ciklopropil-, =CHOH csoport, kettős vagy hármas kötés közül választott jelentésű Z csoportot tartalmaz;

B jelentése 4-piperidinil-, (1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil-), 4-piperazin vagy a megfelelő, egy metiléncsoporttal bővített gyűrűs vegyületek, amelyekben A a B csoport egyik nitrogénatomján keresztül kötődik; és

Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, egyenes vagy elágazó láncú -0-(1-6 szénatomos alkil) csoporttal, hidroxicsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, trifluor-metil-, -NR⁵R^G, -CO₂R⁷, ciano- vagy fenil-csoporttal szubsztituált —, tetralinil-, indanil- vagy egy nagyobb mértékben kondenzált aromás, például naftalingyűrű, amely szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy -0-(1-4 szénatomos alkil) csoporttal szubsztituált, antracéngyűrű, vagy egy 5- vagy 6-tagú aromás heterogyűrű, amely 1 vagy 2 egymástól független heteroatomot, éspedig oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben más aromás csoportokkal, például kinolin-, izokinolin-, ftalazin-, indol vagy olyan kinazolingyűrűvel kondenzált, amely adott esetben további szubsztituensként fenilcsoportot hordoz.

Ezek az (Ib) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy r₃^., ^R1

Π Γ^R2 (Hb)

A—Q 1 4 általános képletű vegyületet — amelyben az R - R szubsztitu72.936/BE ensek és A jelentése a fenti, és Q egy lehasítható csoport (például klór-, bróm-, jódatom, alkánszulfonil-oxi- vagy arilszulfonil-oxi-csoport) egy

H—B-Ar (III) általános képletű vegyülettel — amelyben A és B jelentése a fenti — ismert módon reagáltatunk, majd a kapott vegyületet megfe lelő esetben egy savaddíciós sóvá vagy egy fiziológiailag elfogadható sav sójává alakítjuk át. Egy másik megoldás szerint egy

(IVb) általános képletű vegyületet ismert módon egy Q-A—B-Ar (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A szintézis egy további változata szerint egy

R3 ^R1 \ |l Γ”² (Vib)

R⁴^^ SO£ A-CHO általános képletű vegyületet ismert módon, reduktív aminálással egy (III) általános képletű vegyülethez kapcsolunk.

A (III) általános képletű vegyületek előállítására

5. egy

W-Bl (VII) általános képletű vegyületet — amelyben B¹ jelentése piperazinilvagy homopiperazinil-gyűrű, és W jelentése hidrogénatom vagy a szokásosan alkalmazott amino-védőcsoportok egyike (például Boc vagy Cbz) — ismert módon egy

72.936/BE

P-Ar (VIII) általános képletü vegyülettel kapcsolunk, amelyben P jelentése B(OH)₂, -SnR₃ általános képletü csoport, -OTf csoport, bróm-, klór-, jódatom, és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

6. egy

W-B2— Pl (IX) általános képletü vegyületet, amelyben B² jelentése 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil- vagy a megfelelő, egy metiléncsoporttal bővített gyűrűs vegyületek, és P¹ jelentése klór-, bróm-, jódatom, SnR₃ általános képletü csoport — amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — vagy -OTf csoport, egy

S.L. Buchwald et al., [ J. Am. Chem, Soc., 118, 7215 (1996)] ,

J.F. Hartwig et al., [ Tetrahedron Lett., 36, 3604, (1995)] ,

J.K. Stille et al., [Angew. Chem., 98, 504, (1986),

S.L. Buchwald et al., [Angew. Chem., 107, 1456 (1995)],

J.F. Hartwig et al., [ J. Am. Chem, Soc, 118, 7217 (1996)] ,

J.F. Hartwig et al., [ J. Org. Chem. 1997, 62, 1268, (1997)] ,

S.L. Buchwald et al., [ J. Am. Chem. Soc, 119, 6054, (1997)] ,

J.K. Stille [Angew. Chem., 98, 504 (1986) vagy

J.K. Stille et al., [ J. Org. Chem., 55, 3014, (1990)],

M. Pereyre et al., [Tin in Organic Synthesis Butterworth (1987);

72.936/BE

I leírt módon hajtjuk végre, vagy . egy

W-B2— Ar (XI) általános képletű vegyuletet, amelyben B² jelentése a fenti, egy W-B3—Ar (XII) általános képletű vegyületté redukálunk, amelyben B³ jelentése 1,4-helyen kapcsolódó piperidinil-csoport vagy a megfelelő, egy metiléncsoporttal bővített gyűrűs vegyület, . egy

W-Bl—Ar (XV) általános képletű vegyület előállítására egy

W-N—(C2H4Q)2 (XIII) általános képletű vegyületet — amelyben W és Q jelentése a fenti — egy

NH2--Ar (XIV) általános képletű vegyülettel — amelyben Ar jelentése a fenti — ciklizálunk.

Az új vegyületek szintéziséhez kiindulási anyagként alkalmazott (III) és (V) általános képletű vegyületek ismertek, vagy analóg kiindulási anyagokból ismert [például az alábbi szakirodalmi helyeken: Organikum Barth Dt. Veri, dér Wiss. (1993) vagy A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press) leírt] eljárásokkal előállíthatok.

Az ily módon előállított

Η—B—Ar (III) általános képletű vegyületek további, az 1-4. pontokban leírt reakcióit és adott esetben a védőcsoportok eltávolítását az (V)

72.936/BE általános képletű vegyületek előállítására úgy hajtjuk végre, hogy egy

Q-A— Q' (XVI) általános képletű vegyületet kapcsolunk hozzájuk, amelyben Q és Q' a megfelelő körülmények között lehasadó csoportokat jelent.

Az új vegyületek szintéziséhez kiindulási anyagként alkalmazott (II), (IV) és (VI) általános képletű valamint a P-Ar, NH₂-Ar, W-B¹ és W-B²-?¹ általános képletű vegyületek ismertek, vagy analóg kiindulási anyagokból ismert — például a B. Schulze, K. Illigen [ J. prakt. Chem., 339, 1 (1997)]; K. Auer, E.

Hungerbüchler, R. W. Láng [ Chimia 44, 120, (1990)] , A. Yokoo et al. , [ Bull. Chem. Soc. Jpn., 29, 631 (1956)] ; L. Börjeson et al. , [ Acta Chem. Chem., 45, 621 (1991)] által vagy az alábbi szakirodalmi helyeken: Organikum Barth Dt. Veri. dér Wiss. (1993); A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry Pergamon Press; vagy The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY és az ezekben idézett forrásokban leírt — eljárásokkal előállíthatok.

1. példa

3,3-Dimetil-2-{3-[4-(5-tetralinil)-1-piperazinil]-propil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid

A kiindulási anyagok előállítása

a) 3,3-Dimetil-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-1,1-dioxid

Ezt a vegyületet a szakirodalomból [K. Auer, E. Hungerbuhler, R. W. Láng Chimia, 44, 120 (1990)] ismert módon állítjuk elő. Hasonlóképpen állítjuk elő a 3,3-dietil-2,3-dihidro-l,272.936/BE

........

• · · · · · · ··

-benzizotiazol-1,1-dioxidot (olvadáspontja: 174°C) és a 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l, 1-dioxidot (olvadáspontja: 187°C).

b) 2-(3-Klór-propil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-l_r 2-benzizotiazol-l, 1-dioxid

5,9 g (3 mmol) of 3,3-dimetil-2,3-dihidro-l, 2-benzizotiazol-1,1-dioxidot 150 ml dimetil-formamidban oldunk, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,7 g kálium-terc-butoxidot, és nitrogénatmoszférában 80°C-ra melegítjük. Gyorsan hozzáadunk 14,2 g (9 mmol) l-bróm-3-klór-propánt, majd a reakcióelegyet 100°C-on 30 percig keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, hogy a termék kristályos alakban kiváljon, és vízsugárszivattyús vákuumban leszűrhető legyen. Ily módon 6,7 g (82%) anyagot kapunk, olvadáspontja: 107 °C.

Hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket: 2—(3-klór-propil)-3,3-dietil-2,3-dihidro-l, 2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olvadáspontja: 70°C), 2-(3-klór-propil)-3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olvadáspontja: 146°C), 2-(2-klór-etil)-3,3-dietil-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olaj), 2-(2-klór-etil)-4-klór-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olaj), 2-(3-klór-2-metilén-propil)3,3-dimetil-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l, 1-dioxid (olvadáspontja: 115°C) és 2-(3-klór-propil)-3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olvadáspontja: 146°C).

c) 1-(5-Tetralinil) -piperazin

14,7 g (0,1 mól) 5-amino-tetralint és 18 g (0,11 mól)

72.936/BE bisz(β-klór-etil)-amin-hidrokloridot 300 ml butanolban 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, lehűlés után 5,4 g nátrium-karbonátot adunk hozzá, majd a keveréket további 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűlés során kiváló csapadékot vizsugárszivattyús vákuumban leszűrjük, vízzel felveszszük, és elkeverjük 2M nátrium-hidroxid-oldattal. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 10,7 g (50%) olaj alakú terméket izolálunk.

d) 4-(1-Piperazinil)-izokinolin

4,51 g (21,7 mmol) 4-bróm-izokinolint, 4,65 g (25,0 mmol) terc-butil-piperazin-N-karboxilátot, 0,1 g (0,11 mmol) trisz (dibenzilidén-aceton)-dipalládiumot, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2' -bisz(difenil-foszfino)-1,1'-dinaftilt és 2,92 g (30,4 mmol) nátrium-terc-butoxid keverékét 50 ml of toluolban 75°C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges nátrium-klorid—oldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A kikristályosodott terméket vizsugárszivattyús vákuumban leszűrjük, és pentánnal mossuk. Ily módon 5,5 g (81%) Boc-védett piperazint (olvadáspontja: 111°C) kapunk. Ebből 5,2 g-ot (16,6 mmol) 17 ml metilén-dikloriddal felveszünk, és 0°C-on lassan elkeverjük 17 ml (0,22 mól) trifluor-ecetsavval. A keveréket 4 órán át keverjük, majd jeges vízre öntjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes fázist leszűrjük, meglúgosítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfátos szárítás és az oldószer zömének eltávolítása után a maradékot dietil-éterrel

72.936/BE hígítjuk, és a hidrokloridot dietil-éteres sósavoldattal kicsapjuk. Ily módon 3,2 g (67%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 293°C.

A fenti két eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 1-(1-naftil)-diazepán (a hidroklorid olvadáspontja 85°C), 1-(1-naftil-metil)-piperazin (olaj), 4-(1-piperazinil)-indán (olaj), 1-(1-naftil)-piperazin (82°C), 4-klór-l-(1-piperazinil ) -ftálazin (205°C, bomlás közben) és 4-(1-piperazinil)-kínazolin (a hidroklorid olvadáspontja 320°C). Más származékok kereskedelmi forgalomban kaphatók.

A végtermék előállítása

1,64 g (6,0 mmol) 2-(3-klór-propil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol-l,1-dioxidot 40 ml dimetil-formamidban oldunk, és hozzáadunk 1,1 g (5,2 mmol) 1-(5-tetralinil)-piperazint, 1,5 ml trietil-amint és nyomnyi mennyiségű kálium-jodídot. A reakcióelegyet 4 órán át 100°C-os hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízre öntjük, és a kivált csapadékot vízsugárszívattyús vákuumban leszűrjük. A szüredéket izopropil-alkoholból átkristályosítva tisztítjuk, így 1 g (43%) terméket kapunk, olvadáspontja 140°C.

NMR: CDC1₃ δ 7,8 (d, 1H) , 7,6 (dd, 1H) , 7,5 (dd, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 3,4 (t, 2H) , 3,0-2,5 (m, 14H), 2,1 (tt, 2H) , 1,8-1,7 (m, 4H) , 1,5 (s, 6H) ppm.

Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

72.936/BE

2. példa

3,3-Dimetil-2-{3-[4-(2-fenil-4-kinazolinil)-1-piperazinil]-propil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (a hidroklorid olvadáspontja: 269°C).

3. példa

3,3-Dimetil-2-{3-[4-(2-kinolinil)-1-piperazinil]-propil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olvadáspontja: 63°C) .

4. példa

3,3-Dimetil-2-{3-[4-(1-naftil)-1,4-diazepan-l-il]-propil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (a hidroklorid olvadáspontja: 126°C).

5. példa

3,3-Dimetil-2-{3-[4-(4-klór-l-ftalazinil)-1-piperazinil]-etil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olvadáspontj a:

190°C).

6. példa

3,3-Dimetil-2-{3-[4-(1-naftil)-l-piperazinilg-2-metilén-propil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olvadáspontja: 193°C) .

7. példa

3,3-Dime til-2-{2-[4-(4-kinazolinil)-1-piperazinil]-etil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (a hidroklorid olvadáspontja 178°C).

72.936/BE

8. példa

3,3-Dimetil-2-{2-[4-(1-naftil)-1-piperazinil]-etil]-2,3-dihidro-l, 2-benzizotiazol-l, 1-dioxid (a hidroklorid olvadáspontja 282°C) .

9. példa

3,3-Dimetil-2-{2-[4-(4-izokinolinil)-1-piperazinil]-etil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (a hidroklorid olvadáspontja 243°C).

10. példa

3,3-Dietil-2-{2-[4-(1-naftil)-1-piperazinil]-etil]-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olaj).

11. példa

3,3-Dimetil-2-{3-[4-(1-naftil)-1-piperazinil]-propil} -6-(1-pirrolil)-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (a hidroklorid olvadáspontja 269°C).

A pirrolgyűrű kialakítására 3,3-dimetil-2-{ 3-[ 4-(1-naftil)-1-piperazin-l-il] -prop-l-il} -6-amino-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l, 1-dioxidot ecetsavban 100°C-on 1 órán át 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal reagáltatunk (kihozatal·: 86 %) .

12. példa

3,3-Dimetil-2-{3-[4-(1-naftil)-1-piperazinil]-propil}-6-benzoilamido-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olvadáspontja 127 °C) .

72.936/BE

13. példa

3,3-Dimetil-2-{3-[4-(1-naftil)-1-piperazinil]-propil}-6-nitro-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olvadáspontj a

203°C).

14. példa

3, 3-Dimetil-2-{2-[4-(2,3-dimetil-fenil)-1-piperazinil)-etil]-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (a hidroklorid olvadáspontja 291°C).

15. példa

3,3-Dimetil-2-{2-[4-(4-indanil)-1-piperazinil]-etil}-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (a hidroklorid olvadáspontja 271 °C) .

16. példa

3,3-Dimetil-2-{3-[4-(4-klór-l-naftil)-1-piperazinil]-propil]-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olvadáspontja 151°C).

17, példa

3,3- Dimetil-2-{3-[4- (2-pirimidinil)-1-piperazinil]-propil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (a hidroklorid olvadáspontja 263°C).

18. példa

3,3-Dimetil-2-{2-[4-(4-metoxi-fenil)-1-piperazinil]-etil]-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (a hidroklorid olvadáspontja 207°C).

72.936/BE • 50 ........

• · · ··· * ··

19. példa

3,3-Dimetil-2-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-1-piperazinil]-2-hidroxi-propil]-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olvadáspontja 160°C).

20. példa

3,3-Dietil-2-{3-[4-(1-naftil)-1-piperazinil]-propil}-2,3-dihidro-1,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (olvadáspontja 17 9°C) .

21. példa

3,3-Dimetil-2-{3-[4-(2,5-dimetil-fenil)-1-piperazinil]-propil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (a hidroklorid olvadáspontja 218 °C) .

22. példa

3,3-Dimetil-2-{2-[4-(2-ciano-fenil)-1-piperazinil]-etil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid (a hidroklorid olvadáspontja 228°C).

23. példa

3,3- Dimetil-2-{2-[4-(1-naftil)-1-piperazinil]-etil}-4-klór-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid

A kiindulási anyagok előállítása

a) 4-Klór-3,3-dimetil-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid.

Ezt a vegyületet az 1. példához hasonló módon állítjuk elő. Kihozatal: 7,8 g (70%); olvadáspont: 121°C.

b) 2-(2,2-Dietoxi-etil)-4-klőr-3-3-dimetil-2,3-dihidro-l,2-

72.936/BE <<

-benzizotiazol-1,1-dioxid

7,7 g (33 mmol) 4-klór-3,3-dimetil-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-1,1-dioxidot, 8,25 ml (55 mmol) bróm-acetaldehid-dietil-acetált és 7,0 g kálium-karbonátot 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal felveszünk, és 120°C-on 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a nyers terméket kromatográfiával tisztítjuk. Ily módon 7,5 g (65%) olaj alakú terméket kapunk.

c) 2-(2-Oxo-etil)-4-klór-3,3-dimetil-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-1,1-dioxid

7,5 g (21,5 mmol) 2-(2,2-dietoxi-etil)-4-klór-3,3-dimetil-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxidot és 25 ml tömény sósavoldatot 25 ml vízzel és 150 ml tetrahidrofuránnal felveszünk, és 40°C-on 1,5 óráig keverjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 5,8 g (98%) olaj alakú terméket izolálunk.

A végtermék előállítása

1,5 g (5,5 mmol), a 24 c) példa szerinti módon előállított aldehidet, 1,06 g (5 mmol), az 1c) példa szerinti módon előállított naftil-piperazint és 0,42 g (7 mmol) ecetsavat 50 ml etanolban szobahőmérsékleten 30 percig keverünk, majd lassan hozzáadunk 0,5 g (8 mmol) nátrium-[ ciano-trihidrido-borát] -ot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd jég és nátrium-klorid keverékére öntjük, és metilén-dikloriddal extra

72.936/BE háljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 0, 9 g (39%) színtelen kristályt kapunk, olvadáspontja: 156°C.

NMR: CDC1₃ δ = 8,3 (m, 1H) , 7,8 (m, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,6 7,3 (m, 6H) , 7,1 (d, 1H) , 3,5 (t, 2H) , 3,2 (m, 4H) , 3,0 - 2,8 (m, 6H), 1,8 (s, 6H) ppm.

24. példa

3,3-Dimetil-2-{2-[4-(1-naftil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]-etil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid előállítása

A kiindulási anyagok előállítása

a) N-Boc-4-(trifluor-metánszulfonil-oxi) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin

-78°C-on 13,2 g (0,13 mól) diizopropil-amint 200 ml tetrahidrofuránban oldva 100 ml 1,6M hexános butil-lítium—oldattal protonmentesítünk, majd 30 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 20,0 g (0,1 mól) N-Boc-piperidon 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keveréket további három órán át -78°C-on tartjuk, majd hozzáadunk 39,3 g (0,11 mól) N, N-bisz(trifluor-metánszulfonil-anilin)-t 50 ml tetrahidrofuránban oldva, és egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A keveréket feldolgozáshoz vízzel keverjük, dietiléterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk (mozgófázis: heptán és etil-acetát 3:1 arányú elegye) ·

72.936/BE

Kihozatal: 20,2 g (az elméleti kihozatal 60 %-a).

^ΤΗ NMR: (270 MHz, CDC1₃) δ = 1,4 (s, 9H) ; 2,4 (m,2H); 3,6 (t, 2H); 4,1 (m, 2H); 5,8 (m, 1H) ppm

b) N-Boc-4-naft-l-íl-tetrahidro-l,2,3,6-píridín

A fenti vegyületből 14,7 g-ot (44,4 mmol) 115 ml dimetoxi-etánban oldunk, egymás után hozzáadunk 22 ml 2M nátrium-karbonát—oldatot, 7,63 g (44,4 mmol) 1-naf til-bórsavat, 4,13 g (97,6 mmol) litium-kloridot, 0,85 g (4,44 mmol) réz (I)-jodidot és 2,1 g (1,77 mmol) tetrakisz(trifenil-palládium)-ot, majd a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk. Feldolgozáshoz vizes ammónium-hidroxid—oldatot adunk hozzá, vízzel és etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és a Lepárlás után kapott maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk (mozgófázis: heptán és etil-acetát 4:1 arányú elegye).

Kihozatal: 8,2 g (az elméleti kihozatal 57 %-a).

c) 4-(1-Naftil)-1,2,3,6-tetrahidropirídín

7,84 g (25,3 mmol) N-Boc-4-(1-naftil)-3,6-dihidro-2H-piridint 200 ml dietil-éteres sósavoldattal egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk, majd a kivált terméket leszűrjük és szárítjuk.

Kihozatal: 5,5 g (az elméleti kihozatal 88 %-a).

d) A végtermék előállítása

A fenti 24c) pont szerint előállított vegyületből 1,0 g-ot (4,1 mól) 20 ml metanolban oldunk, és 2,22 g (16,8 mól)

72.936/BE cink(II)-klorid jelenlétében először 1,27 g (5,3 mmol) , a 23c) pont szerinti aldehiddel, majd 0,5 g (8,14 mmol) nátrium-[ ciano-trihidrido-borát] -tál elkeverjük. Szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd a már leírt módon feldolgozzuk, és a nyers terméket szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk (mozgó fázis: metilén-diklorid és metanol 97:3 arányú elegye). A sót dietil-éteres sósavoldattal kicsapva fehér szilárd anyagot kapunk.

Kihozatal: 0,9 g (az elméleti kihozatal 47 %-a).

¹H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : δ = 1,6 (m, 6H) ; 2,6 (m, 1H) ; 3,1 (m, 1H) ; 3,4-3,6 (m, 6H) ; 4,0-4,2 (m, 2H) ; 5,8 (széles, s, 1H) ; 7,6-8,0 (m, 7H) ; 8,2 (d, 1H); 12,0 (s, 1H) ppm.

25. példa

3,3 -Dimetil-2-{2-[4-(1-naftil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-lil]-etil}-2,3-dihidro-l,2-benzizotiazol-l,1-dioxid előállítása a) 4-(1-Naftíl)-piperidin

3,7 g (15,3 mmol) 4-(1-naftil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint metanolban oldva szobahőmérsékleten, 0,8 g palládiumozott szén hozzáadásával 48 órán át hidrogénezünk, majd a katalizátort leszűrjük, és az oldatot bepároljuk.

Kihozatal: 1,8 g (az elméleti kihozatal 56 %-a).

¹H- NMR (270 MHz, CDC1₃) : δ = 1,6-1,8 (m, 2H) ; 2,0 (m, 2H) ; 2,9 (dt, 2H) ; 3,3 (d, 2H) ; 3,5 (tt, 1H) ; 7,4-7,6 (m, 4H) ; 7,7 (d, 1H) ; 7,9 (d, 1H) ; 8,1 (d, 1H) ppm.

b) A végtermék előállítása

1,5 g (7,1 mmol) 25a) pont szerinti amint 20 ml metanolban oldva először 3,8 g (28,4 mmol) cink(II)-kloriddal, majd 15 ml

72.936/BE metanolban oldott 2,21 g (9,2 mmol) 23c) pont szerinti aldehiddel elkeverünk, és kis idő múlva hozzáadunk 0,89 g (14,2 mmol) nátrium-[ ciano-trihidrido-borát] -ot. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, a feloldatlanul maradt szemcséket leszűrjük, az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepárlás után sárgás olajat kapunk.

Kihozatal: 2,2 g (az elméleti kihozatal 65 %-a).

M-NMR (270 MHz, CDC1₃) : δ = 1,7-1,9 (m, 8H) ; 2,0 (m, 2H) ; 2,7-3,0 (m, 4H)? 3,2 (m, 2H) ; 3,5 (m, 1H) ; 3,7 (t, 2H) ; 7,1 (d, 1H) ; 7,3-7,7 (m, 9H); 8,2 (d, 1H) ppm.

További előnyös, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket sorolunk fel az alábbi táblázaton.

Ezek a vegyületek alkalmasak neurodegeneráció, agyi trauma és agyi ischemia, különösen stroke (szélhűdés) és ezen rendellenességek által okozott betegségek megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi a neuroprotekció céljára történő alkalmazás.

A vegyületek előállítását a bevezetésben említett szabadalmi leírások ismertetik.

A gyógyszerkészítmények előállításához hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk a szokásosan használt segédanyagokkal és hígítószerekkel együtt.

A készítményeket a találmány szerint a szokásos módon, orá

72.936/BE lisan vagy parenterálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan alkalmazzuk.

Az adagolás függ az életkortól, a paciens állapotától és testtömegétől valamint a beadási módtól. A hatóanyag napi dózisa orális beadás esetén általában körülbelül 1 és 100 mg/testtömegkg közé, parenterális beadás esetén pedig általában körülbelül 0,1 és 10 mg/testtömeg-kg közé esik.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók szilárd vagy folyékony alakban, a szokásos gyógyszerbeadási formákban, például lehetnek tabletták, filmtabletták, kapszulák, porok, granulátumok, cukorbevonatos tabletták, kúpok, oldatok, kenőcsök, krémek vagy sprayk. Előállításuk a szokásos módon történik. A hatóanyagot feldolgozhatjuk a szokásos gyógyszersegédanyagokkal, mint például tabletta-kötőanyagok, töltőanyagok, tartósítószerek, lazító (a tabletta szétesését elősegítő) anyagok, folyásszabályozók, lágyítók, nedvesítő- és diszpergálószerek, emulgeátorok, oldószerek, a hatóanyag-leadást késleltető anyagok, antioxidánsok és/vagy hajtóanyagok (vö. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology), Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Az így kapott beadási formák általában 1-99 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.

72.936/BE

Claims

Szabadalmi igénypontok

1 . Az —A— B—Ar (I) általános képletű vegyületek — amelyekben

A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkiléncsoport vagy olyan egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább egy — az oxigén— 8 atom, kenatom, NR általános képletű csoport, ciklopropil-, CO₂, CHOH képletű csoport, kettős vagy hármas kötés közül választott jelentésű — Z csoportot tartalmaz;

B jelentése 4-piperidin-, 4-tetrahidro-l,2,3,6-piridin-, 4-piperazin-csoport vagy a megfelelő, egy metiléncsoporttal bővített gyűrűs vegyületek, amelyekben A a B csoport egyik nitrogénatomján keresztül kötődik; és

Ar jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, egyenes vagy elágazó láncú 0-(1-6 szénatomos alkil)-csoporttal, hidroxicsoporttal, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, trifluor-metil-, -NR² ₂, -CO₂R², ciano- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, tetralinil-, indanil-, nagyobb szénatomszámú kondenzált aromás, például naftalin-gyűrű, amely szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 0-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált, antracéngyűrű vagy egy 5vagy 6—tagú aromás heterogyűrű, amely 1 vagy 2 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül oxigén- vagy nitrogénatomot

72.936/BE tartalmaz, és adott esetben más aromás csoportokkal konden-

általános képletű csoport, amelyben

X és Y közül egyiknek a jelentése -CH₂-, a másiké pedig =NR⁹általános képletű csoport;

¹ _z 2

R es R jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; ³ , 4

R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 0-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, trifluor-metil-csoport, -NR⁵R⁶, -CO₂R⁷ általános képletű csoport, nitro-, ciano-, pirrolil- vagy olyan fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amely az aromás gyűrűn adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, hidroxi—, amino-, ciano— vagy nitro-csoporttal szubsztituált; ⁵ , 6

R es R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, -COPh, -CO₂tBu, -CO-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy együtt egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt képeznek, amely egy második nitrogénatomot is tartalmazhat (például pipera

72.936/BE zin-gyűrű);

R jelentőse hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; g

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; 9

R jelentese hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, -CO-(1-4 szénatomos alkil), -CO₂tBu, -CO-aril vagy olyan fenil-(l-4 szénatomos alkil)csoport, amely az aromás gyűrűn adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy nitrocsoporttal szubsztituált — és gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóik alkalmazása agyi ischemia és stroke megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.

A meghatalmazott:

BeliczayLászl szabad a lőni ügyvivj az S.B.G. & K. Szabadalmi Üt

H-1062 Budaj Telefon: 461· ivói Iroda

StŰ3. 1099

72.936/BE