HUP0100680A2

HUP0100680A2 - Indolszármazékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HUP0100680A2
Application number: HU0100680A
Authority: HU
Inventors: Yukiyoshi Ajisawa; Makio Kitazawa; Hiroshi Miyata; Toshiaki Yamaguchi
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 2001-08-28
Also published as: US6310086B1; NZ506497A; AU2547899A; AR014964A1; ZA991590B; CN1291976A; NO317257B1; HK1036974A1; BR9908301A; PE20000329A1; NO20004277L; CA2321547A1; ATE264841T1; KR100576207B1; CA2321547C; CN1157375C; DE69916586T2; KR20010041403A; AU766088B2; DE69916586D1

Abstract

A találmány tárgyát az új (I) általános képletű indolszármazékok (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etilcsoport; Y jelentse hidroxicsoport vagypivaloiloxicsoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentésepivaloiloxicsoport, amikor R jelentse 2,2,2-trifluor--etilcsoport;valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomotjelent) és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói képezik, amelyek abelső szemnyomást hatékonyan és hosszú ideig csökkentik és belsőszemnyomás csökkentő szerekként alkalmazhatók. Ó

Description

S.B.G. & K.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrtoy ut H_ felefon: 34-24-950, F»: 34-24-323 ' ’^01

70.927/SZE

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Indol származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények

A jelen találmány tárgyát gyógyszerekként alkalmazható új indol származékok és azok gyógyszerészeti leg elfogadható sói képezik.

Ez idáig például a Timolol-maleát és az Izopropil-unoproston azok az ismert vcgyülctek, amelyek a belső szemnyomás csökkentésére alkalmas hatóanyagokként kerültek felhasználásra.

A közfigyelem középpontjában álló a glaukóma (zöldhályog) kezelésére alkalmas hatóanyagként nemrégiben kifejlesztett a_radrenoccptor blokkoló hatással rendelkező (az alábbiakban a_t blokkoló hatás) Bunazozin-hidroklorid hatásmechanizmusa teljesen különbözik ezeknek a vegyületeknek a működésétől. Mindamellett a Bunazozin-hidroklorid elsődlegesen a magasvémyomás betegség kezelésére alkalmas hatóanyagként került kifejlesztésre. Ezért a Bunazozin-hidroklorid potenciális hatást fejthet ki a vérnyomásra és vélhetően olyan mellékhatásokat válthat ki, mint az alacsonyvémyomás és az ortosztatikus vérnyomásesés.

Általában a belső szemnyomás csökkentésére szolgáló legtöbb szer helyileg, szemcseppek formájában kerül alkalmazásra. Még ebben az esetben is az aktív hatóanyag vegyület a véráramon keresztül a test egészében szétoszlik és várhatóan szisztémás hatást fejt ki. Ezért szükség van arra, hogy még a helyi adagolás során várható szisztémás mellékhatásokat is minimalizáljuk.

A szemekben a bevitelt követően azonnal abszorbeálódó és hosszú időn át ható vegyületek közül legelőnyösebbek azok, amelyek lehető legnagyobb mértékben helyileg hatnak.

Ebből következően azokat a vegyületeket javasoljuk leginkább belső szemnyomás csökkentő hatóanyagokként történő felhasználásra, amelyek hatékony belső szemnyomás csökkentő szerek és alkalmazásuk kis gyakorisággal jár együtt olyan mellékhatásokkal, mint az alacsonyvémyomás és az ortosztatikus vérnyomásesés betegségek, a becsepegtetést követően pedig a szemben gyorsan abszorbeálódnak és hatásuk hosszan tart.

A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletü indol származék (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészctileg elfogadható sói képezik.

A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletü indol származékot (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészctileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény képezi.

A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletü indol származékból (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészctileg elfogadható sóiból álló belső szemnyomás csökkentésére szolgáló hatóanyag képezi.

A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletü indol származékból (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójából álló glaukóma (zöldhályog) vagy megnövekedett belső szemnyomás kezelésére szolgáló hatóanyag képezi.

A jelen találmány tárgyát glaukóma (zöldhályog) vagy megnövekedett belső szemnyomás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló eljárás képezi, amelynek során az (I) általános képletü indol származék (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészeti leg elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.

A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletü indol származék (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszcrészctilcg elfogadható sója alkalmazása képezi glaukóma (zöldhályog) vagy megnövekedett belső szemnyomás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszer gyártására.

A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletü indol származék (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója glaukóma (zöldhályog) vagy megnövekedett belső szemnyomás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló hatóanyagként történő alkalmazása képezi.

Továbbá a jelen találmány tárgyát képezi a glaukóma (zöldhályog) vagy megnövekedett belső szemnyomás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárás, amelynek során elengedhetetlen összetevőként az (I) általános képletü indol származékot (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját használjuk fel.

A találmány megvalósítására alkalmas legmegfelelőbb módszer.

Kutatási célkitűzésűnk az volt, hogy olyan gyógyszereket találjunk, amelyek hatékony és elnyújtott a_t-blokkoló hatású szerek, emellett csekély olyan alacsonyvémyomás és ortoszatikus alacsonyvémyomás mellékhatásokkal és magas szem permeabilitással rendelkeznek. Kutatásaink eredményként azt találtuk, hogy az (/?)-!-(3-hidroxi-propil)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxi]-etil]-amino]-propil]l//-indol-7-karboxamid (amelyre az alábbiakban csak A vegyületként hivatkozunk) olyan indol származék, amelyet korábban vizelési zavar kezelésére alkalmas hatóanyagként fejlesztettek ki és húgycső összehúzódásra szelektív szuppressziós hatással rendelkezik, a vérnyomásra pedig csekély hatást fejt ki (Hei 7-330726 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés (Kokai)), valamint az (7?)-5-[2-[[2-(2-ctoxifenoxi)-etil]-amino]-propil]-1 -(3-hidroxi-propil)-1 /f-indol-7-karboxamid-hidroklorid (amelyre az alábbiakban csak B vegyületként hivatkozunk) rendkívül hatékony (több, mint 70-szcr erősebb, mint a Bunazozin-hidroklorid) apgátló hatással rendelkezik és kisebb gyakorisággal jelentkeznek olyan mellékhatások, mint az alacsonyvérnyomás és ortosztatikus vérnyomásesés és azt, hogy ezek a vegyületek a szembe való bejutást követően a kis kiválasztási sebesség miatt várhatóan hosszabb ideig fejtenek ki hatást és a belső szemnyomás csökkentésére előnyösen alkalmazhatók.

Emellett miután az A és B vegyületek csekély membrán, így szaruhártya, permeabilitással rendelkeznek, a kutatásain során olyan származékokat kerestünk, amelyek membrán permeabilitása nagy és gyorsan átalakulnak kis membrán permeabilitású A és B vegyületekké. Ennek eredményeként meglepő módon azt találtuk, hogy az (la) általános képletü pivalosav észter származékok (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (7?) konfigurációjú szénatomot jelent) membrán permeabilitása rendkívül nagy és a bejutást követően a hidrolázok gyorsan átalakítják azokat kis membrán permeabilitású A vagy B vegyületekké és vizes oldatban, amely a szemcseppek normál formája, rendkívül stabil és ezért a jelen találmány alapját képezik.

Nevezetesen a jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy az A és B vegyületek hatékony a i-gátló hatással rendelkeznek és a belső szemnyomást csökkentő hatóanyagokként előnyösen alkalmazhatók. Azonban ezek a vegyületek csekély szaruhártya permeabilitással, azaz szaruhártya áthatoló képességgel rendelkeznek és azok koncentrációja vizes testnedvben meglehetősen kicsi, amikor ezeket a vegyületeket szemcseppek formájában helyileg alkalmazzuk. Ezért széles körű kutatásokat folytattunk, hogy megtaláljuk annak a módját, hogyan kaphatunk teljes gyógyszer hatóanyag koncentrációt akkor is, amikor szemcseppek formájában alkalmazzák azokat.

Annak érdekében, hogy olyan A és B vegyület származékokat találjunk, amelyek a szaruhártyán történő átjutás alkalmával vagy vizes testnedvben könnyen átalakulnak A és B vegyületekké és gyors hatásúak, a feltalálók az A és B vegyületeket különböző származékokká alakították át és az idő függvényében megmérték azok A vagy B vegyületekké történő átalakulási arányát és megállapították, hogy a vérben endogén hidrolázokkal lczajlik-e a lehasítási reakció. Ennek eredményeként például meglepő módon azt találtuk, hogy az A vegyület néhány észter származékának A vegyületté történő átalakulási aránya 30 perc elteltével a vérben rendkívül alacsony, körülbelül 12% a megfelelő 2-etil-butirát származék esetében, körülbelül 4% a megfelelő 2,2-dimetil-valerát származék esetében, körülbelül 2% a megfelelő α,αdimetil-fenil-acetát származék esetében, valamint körülbelül 6% a megfelelő 2,2dimetil-butirát származék esetében. A megfelelő pivalát származék 30 perc elteltével már körülbelül 67%-os arányban A vegyületté alakult át és 2 óra elteltével csaknem teljesen A vegyületté alakult. Ily módon a feltalálók megállapították, hogy a fentiekben hivatkozott találmány szerinti (la) általános képletü pivalát származékok különböznek a többi karboxilát származéktól és olyan specifikus vegyületek, amelyeket az endogén hidrolázok a szaruhártyában vagy a vizes testnedvben nagyon könnyen A vagy B vegyületekké alakítanak.

Ezután a feltalálók nyúl szemeibe való becsepegtetést követően az idő függvényében megmérték a gyógyszer hatóanyag koncentrációt a vizes testnedvben, hogy igazolják ezeknek a pivalát származékoknak a szaruhártya áthatolási képességét, azaz szaruhártya permeabilitását. Például a B vegyület-hidrokloridja pivalát származékának szemekbe történő csepegtetése esetén, a vizes testnedvben a B vegyület hatóanyag koncentráció körülbelül 70-szer magasabb volt 20 perc elteltével és körülbelül 27-szer magasabb volt 2 óra elteltével, mint a B vegyület-hidroklorid csepegtetése esetében. Ily módon a fentiekben hivatkozott találmány szerinti (la) általános képletü pivalát származékok kiemelkedően kitűnő szaruhártya permeabilitású és hosszantartó hatású vegyületek.

Emellett a fenti kísérletek során a B vegyület pivalát származéka a szaruhártyán történő átjutáskor vagy a vizes testnedvben gyorsan B vegyületté alakult és nem volt kimutatható a vizes testnedvben már 20 perc elteltével sem. Mindezek alapján a jelen találmány szerinti fentiekben hivatkozott (la) általános képletü pivalát származékok gyorsan és előnyösen átjutnak a szaruhártyán és megvan az a tulajdonságuk, hogy gyorsan A vagy B vegyületté alakulnak. Ezért ezek vegyületek kiemelkedően előnyösek arra célra, hogy az A vagy B vegyületek hatása biztosan és gyorsan megmutatkozzon. A gyakorlatban nyúl kísérletek végrehajtásával igazoltuk a fentiekben hivatkozott (la) általános képletü pivalát származékok nagyon hatékony és hosszantartó belső szemnyomás csökkentő hatását. Mindezek alapján a fentiekben hivatkozott (la) általános képletü pivalát származékok szemcseppek formájában rendkívüli módon alkalmasak a glaukóma (zöldhályog) vagy megnövekedett belső szemnyomás megelőzésére vagy kezelésére.

Továbbá a jelen találmány szerinti fenti (la) általános képletü pivalát származékok szemcsepp kiszerelési formában magas hőmérsékleten alig bomlanak el és rendkívül stabil vegyületek. Például amikor az A vegyület pivalát származékát vizes oldat formájában 40°C-os hőmérsékleten körülbelül 1 hónapig állni hagytuk, a vegyületnek mindössze körülbelül 0,1 %-a bomlott el és alakult át A vegyületté. Hasonlóképpen még 70 °C-os hőmérsékleten is a vegyületnek körülbelül 1,1 %-a bomlott el és alakult át A vegyületté. Ily módon a találmány szerinti fenti (la) általános képletü pivalát származékok vizes oldat formájában rendkívül stabil vegyületek és az ezeket a vegyületeket tartalmazó szemcseppek hosszú tárolási idő alatt kiváló stabilitást mutatnak. Ezért a találmány szerinti fenti (la) általános képletü pivalát származékok szemcseppek alakjában kiválóan alkalmasak helyi kezelésre.

A jelen találmány szerinti fentiekben ismertetett (I) általános képletü vegyületek előállíthatok például a (II) általános képletü indolin származék (ahol a képletben R és az (R)-el jelölt szénatom jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal) szekunder nitrogén atomjának olyan védőcsoporttal, mint a terc-butoxikarbonil csoport, szokásos módon történő levédésével, a kapott vegyület indolin gyűrűjének olyan fém katalizátor, mint a szénhordozós palládium katalizátor, valamint ammonium-formiát jelenlétében történő oxidálásával (III) általános képletű indol származékot állítva elő (ahol a képletben szereplő P aminovédö csoportot jelent; R és az (R)-cl jelölt szénatom jelentése pedig azonos a fentiekben definiáltakkal), amelyet azután pivaloilhalogcniddel reagáltatunk szükség szerint bázis jelenlétében és a védöcsoportot szokásos módon eltávolítjuk.

A jelen találmány szerinti fenti (I) általános képletű vcgyülctcknck a fenti (la) általános képletű pivalát származékai is elöállíthatók a (II) általános képletű indolin származék (ahol a képletben R és az (R)-el jelölt szénatom jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal) szekunder nitrogén atomjának olyan védőcsoporttal, mint a terc-butoxikarbonil csoport, szokásos módon történő levédésével, a kapott vegyület pivaloil-halogeniddel bázis jelenlétében történő reagáltatásával (IV) általános képletű indolin származékot állítva elő (ahol a képletben szereplő P csoport, valamint R és az (R)-el jelölt szénatom jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal), a kapott vegyület indolin gyűrűjének olyan fém katalizátor, mint a szénhordozós palládium katalizátor, valamint ammónium-formiát jelenlétében történő oxidálásával és a védőcsoport szokásos módon történő eltávolításával.

A jelen találmány szerinti fenti (I) általános képletű indol származékok hagyományos módon alakíthatók gyógyszerészeti leg elfogadható sóikká. Ezek közé tartoznak például az ásványi savakkal (például sósav, hidrogén-bromid, hidrogénjodid, kénsav, salétromsav, foszforsav és ehhez hasonlók) képezett savaddíciós sók és a szerves savakkal (például hangyasav, ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, ptoluol-szulfonsav, propionsav, citromsav, borostyánkősav, borkősav, fumársav, butirsav, oxálsav, malonsav, maleinsav, tejsav, almasav, szalicilsav, benzoesav, adipinsav, karbonsav, glutaminsav, aszparaginsav és ehhez hasonlók) képezett savaddíciós sók.

A jelen találmány szerinti fenti (I) általános képletü indol származékok és azok gyógyszerészeti leg elfogadható sói a kezelés során gyakorlatilag számos különböző kiszerelési formában alkalmazhatók. Ezek közül a formák közül a helyi adagolásra alkalmas szemcseppek és ehhez hasonlók használata előnyös. A szemcseppek hagyományos eljárásokkal megfelelő módon előállíthatok. Például a szemcseppek előállíthatok oly módon, hogy a találmány szerinti fenti (la) általános képletü pivalát származékokat steril tisztított vízhez adjuk, majd megfelelő olyan gyógyszerészeti segédanyagok, mint fertőzés elleni szerek, izotonitikumok és pufferck, hozzáadásával abban feloldjuk, majd szükség esetén melegítjük, valamint a por és/vagy mikrobák eltávolítása céljából szűrjük.

Az alkalmazott dózis minden esetben olyan tényezőktől függ, mint a kezelt beteg neme, kora, test tömege, tünetei mértéke és komolysága. Például szemcseppek alkalmazása esetén a szemekbe naponta 1-3 alkalommal 0,001-0,5% oldatot csepegtetünk.

Kiviteli példák

A jelen találmányt a továbbiakban az alábbi hivatkozási példákkal, példákkal és tesztelési eljárásokra vonatkozó példákkal mutatjuk be részletesebben. A jelen találmány azonban nem korlátozódik csupán ezekre a megoldásokra.

1. hivatkozási példa (7?)-3-l7-Ciano-5-r2-rr2-(2-etoxi-fenoxi)-etil1-aminol-propiri-2,3-dihidro-lff-indol-lil]-propil-benzoát

32,3g kálium-karbonátból és 120ml desztillált vízből álló oldathoz 120ml etilacetátot adtunk, majd az elegyhez 12,0g (7?)-3-[5-(2-amino-propil)-7-ciano-2,3dihidro-1//-indol-l-il]-propil-benzoát-L-tartarátot csepegtettünk. 1 óra reakcióidő elteltével a reakcióelegyet etilacetáttal extraháltuk és az etilacetátos fázist 10 tömeg%os vizes kálium-karbonát oldattal, majd sóoldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk és 8,98g barna színű olajos (/?)-3-[5-(2-amino-propil)-7-ciano-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il]-propil-benzoátot kaptunk.

A kapott 8,98g (/?)-3-[5-(2-amino-propil)-7-ciano-2,3-dihidro-l/f-indol-l-il]propil-benzoátot 43ml terc-butanolban feloldottuk. Az oldathoz 7,02g 2-(2-etoxifenoxi)-etil-metán-szulfonátot és 2,86g nátrium-karbonátot adtunk, majd a kapott elegyet visszafolyó hűtő alatt egy éjszakán keresztül melegítettük. A reakcióelegyet vákuumban betöményí tettük, a kapott maradékhoz telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adtunk és a kapott elegyet etilacetáttal cxtraháltuk. Az etilacetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és ezt követően sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuumos bepárlással eltávolítottuk és a kapott maradékot kolonna kromatográfiás eljárással szilikagélen (eluens: 100/6 térfogatarányú etilacctát/metanol elegy) tisztítottuk. A kapott olajos anyag azeotrópos betöményítésével 7,46g barna színű (R)3-[7-ciano-5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-2,3-dihidro-1H- i ndo l-1 - i 1] propil-benzoát olajat kaptunk.

'H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,42 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,6, 6,0 Hz, 1H), 2,80-3,10 (m, 5H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,00-4,15 (m, 4H), 4,40-4,50 (m, 2H), 6,85-7,00 (m, 6H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 1H), 8,00-8,10 (m, 2H).

Specifikus forgatás: [a]o²⁷= -14,8° (c = 1,04, Metanol)

2. hivatkozási példa (/?)-5-[2-[[2-(2-Etoxi-fenoxi)-etil]-amino1-propill-l-(3-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-lHindol-7-karbonitril

7,23g (7?)-3-[7-ciano-5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-2,3-dihidrol/f-indol-l-il]-propil-benzoátot 46ml metanolban oldottunk fel és a kapott oldatot l,54g kálium-hidroxidból és 9,2ml desztillált vízből álló oldathoz adtuk. Miután az elegyet visszafolyó hütő alatt 1 órán keresztül forraltuk, a reakcióelegyet vákuumban betöményítettük. A maradékhoz 100ml vizet adtunk és a kapott elegyet etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a maradékot 30ml toluolban feloldottuk, majd a toluolt vákuum bepárlással eltávolítottuk. Ily módon az eljárás eredményeként 6,06g világos barna színű (/?)-5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]- l-(3-hidroxi-propil)-2,3dihidro-ltt-indol-7-karbonitril olajat kaptunk.

'H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,50-1,90 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,43 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,6, 6,3 Hz, 1H), 2,80-3,10 (m, 5H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,75-3,85 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, 4H), 6,85-7,30 (m, 6H).

Specifikus forgatás [a]n²⁷= -19,4° (c = 1,06, Metanol)

3. hivatkozási példa (/?)-5-r2-ir2-(2-Etoxi-fenoxi)-etill-aminol-nroDÍll-1 -(3-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-1Hindol-7-karboxamid

5,95g (/?)-5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propilj-1 -(3-h idroxi-prop i 1 )2,3-dihidro-17/-indol-7-karbonitrilt 16,4ml dimetil-szulfoxidban oldottunk fel és az oldathoz 0,25ml 5N-os nátrium-hidroxid oldatot adtunk. Az elegyhez l,55ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid oldatot adtunk a belső hőmérsékletet 25°C alatt tartva, majd az elegy belső hőmérsékletét állandó keverés közben egy éjszakán át 25-30°C között tartottuk. A reakcióelegyhez 2,39g nátrium-szulfitból és 82ml desztillált vízből álló oldatot adtunk, majd az elegyet etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, desztillált vízzel és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuum bepárlással eltávolítottuk és a maradékot etilacetátból átkristályosítottuk és ily módon 4,72 g (R)-5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-l-(3-hidroxi-propil)2,3-dihidro-l/7-indol-7-karboxamidot kaptunk.

'H-NMR (CDC1₃) Ö ppm: 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60-1,85 (m, 3H), 2,54 (dd, J= 13,6, 6,5 Hz, 1H), 2,68 (dd,J= 13,6, 6,4 Hz, 1H), 2,85-3,10 (m, 6H), 3,19 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,75 (t, J - 5,4 Hz, 2H), 3,95-4,20 (m, 4H), 5,70 (br s, 1H), 6,66 (br s, 1H), 6,85-6,95 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 7,16 (s, 1H).

Specifikus forgatás: [α]β²⁷= -15,3° (c - 0,98, Metanol)

4. hivatkozási példa /erc-Butil-( /?)-jV-[2-i7-karbamoil-1 -(3-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-1 7f-indol-5-il]-1 metil-etin-/V-r2-(2-etoxi-fenoxi)-etil1-karbamát

10,9g (7?)-5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)-etíl]-amino]-propil]-1 -(3-hidroxi-propil)2,3-dihidro-l//-indol-7-karboxamidot 100ml metilénkloridban oldottunk fel, majd a kapott oldathoz állandó keverés közben jeges hűtés mellett 5,87g di-/erc-butildikarbonátból és 25ml metilénkloridból álló oldatot csepegtettünk. Miután a rcakcióclcgyct ugyanezek között a körülmények között 30 percen keresztül kevertettük, a reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyct vákuumban betöményítettük és a maradékot 150ml ctilacetátban feloldottuk. A kapott oldatot egymás után 10 tömeg%-os vizes citromsav oldattal, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuum bepárlással eltávolítottuk és az eljárás eredményeként 10,2g halvány sárga színű amorf terc-butil-(/?)-A42-[7karbamoil-1 -(3-h idrox i-prop i 1)-2,3-dihidro-1 //- indol-5 - i 1]-1 -metil-etil]-A^-[2-(2-etoxifenoxi)-etil]-karbamátot kaptunk.

'H-NMR (CDCh) 6 ppm: 1,20-1,50 (m, 15H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,50-4,40 (m, 18H), 5,75 (br h, 1H), 6,63 (br s, 1H), 6,80-7,20 (m, 6H).

Specifikus forgatás: [α]ο²⁷⁼ -50,4° (c = 1,27, Metanol)

1. példa (7?)-5-[2-ΓΓ2-(2-Etoxi-fenoxi)-etil1-aminol·propil1-l-(3-hidroxi-propil)-l/f-indol-7karboxamid (B vegyület)

4,93g terc-butil-(7?)-N-[2-[7-karbamoil-l-(3-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-l/findol-5-i 1] -1 -metil-etil]-?/-[2-(2-etoxi-fenoxi)-etiI]-karbamátot 150ml metanolban oldottunk fel, majd a kapott oldathoz 490mg 10 tömeg%-os szénhordozós palládium katalizátort és 2,96g ammónium-formiátot adtunk. Miután a reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 36 órán keresztül forraltuk és lehütöttük a vízben nem oldódó anyagot leszűrtük. Az oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk és a kapott maradékot 150ml metanolban feloldottuk, a kapott oldathoz 490mg 10 tömeg%-os szénhordozós palládiumot és 2,96g ammónium-formiátot adtunk. Miután a reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 24 órán keresztül forraltuk és lehűtöttűk, a vízben nem oldódó anyagot leszűrtük. A szürletet vákuumban betöményítettük és a maradékot etilacetátban feloldottuk. A kapott szürletet vákuumban betöményítettük és a kapott maradékot etilacetátban feloldottuk. A kapott oldatot vízzel és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuum bepárlással eltávolítottuk, ily módon az eljárás eredményeként 4,55g fehér színű terc-butil-(/?)-N[2-[7-karbamoil-1 -(3-h idrox i-propi 1)-1 H-indol-5-il]-1 -mctil-etil]-A/-[2-(2-ctoxifenoxi)-etil]-karbamáthoz jutottunk.

'H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,05-1,50 (m, 15H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,70-3,00 (m, 3H), 3,30-3,75 (m, 4H), 3,80-4,65 (m, 7H), 5,75-5,95 (m, 1H), 6,40-6,65 (m, 2H), 6,75-7,55 (m, 7H).

Specifikus forgatás: [α]ο^3(,= -47,8° (c = 1,05, Metanol)

4,45g terc-butil-(7?)-A42-[7-karbamoil-1 -(3-hidroxi-propil)-1H- indol-5-il ] -1 metil-etil]-A/-[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-karbamátot 50ml izopropanolban oldottunk fel és a kapott oldathoz több részletben állandó keverés közben jeges hűtés alkalmazásával 25ml tömény sósavat adtunk hozzá. Miután a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, hűtés alkalmazásával telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adtunk hozzá és az elegyet etilacetáttal extraháltuk. A kapott etilacetátos fázist sóoldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuum bepárlással eltávolítottuk és a kapott maradékot kolonna kromatográfiás eljárással amino-propil-szilikagélen (eluensként metilénklorid/metanol = 20/1 arányú elegye alkalmazásával) tisztítottuk. Az eljárás eredményeként l,27g fehér színű szilárd (^-5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-l-(3-hidroxipropil)-l/f-indoi-7-karboxamidot kaptunk. A tisztítatlan elegyet kolonna kromatográfiás eljárással amino-propil-szilikagélen (eluensként etilacetát/etanol = 7/1 arányú elegye alkalmazásával) tovább tisztítottuk és a tisztított terméket az előzőleg * V · < v 4 « « **\ : t : ?

* - * 4 ♦ ♦'·* . J , ✓ tisztított termékkel elegyítettük és ily módon 2,39g fehér színű amorf (Λ)-5-[2-[[2-(2etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-1 -(3-hidroxi-propil)-1 /7-indol-7-karboxamidhoz jutottunk.

‘H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,70-3,20 (m, 6H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,004,20 (m, 2H), 4,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,90 (br s, 1H), 6,38 (br s, 1H), 6,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,75-6,95 (m, 4H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 1,4 Hz, 1H).

Specifikus forgatás: [a]o³⁰= -15,5° (c = 1,02, Metanol)

2. példa (/?)-5-f2-rr2-(2-Etoxi-fenoxi)-etil1-aminol-nropil1-1 -(3-hidroxi-propil)-1 ff-indol-7_rkarboxamid-hidroklorid (B vegyület-hidroklorid)

862mg (Λ)-5-[2-[ [2-(2-etox i-fenoxi)-eti l]-amino]-propi l] -1 -(3-h idrox i-propi I)l//-indol-7-karboxamidot 5ml etanolban oldottunk fel, majd a kapott oldathoz 985μ1 2N-os sósavat adtunk. Az oldószert vákuum bepárlással eltávolítottuk és a kapott maradékot 3ml etanolban feloldottuk, majd az oldathoz 12ml etilacetátot adtunk. Az elegyet állni hagytuk és ezt követően a kapott kristályos anyagot leszűrtük és ily módon az eljárás eredményeként 821 mg (fl)-5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-l(3-hidroxi-propil)-177-indol-7-karboxamid-hidrokloridhoz jutottunk.

'H-NMR (DMS0-</₆) δ ppm: 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,701,85 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 1H), 3,20-3,55 (m, 5H), 3,64 (br s, 1H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,20-4,40 (m, 4H), 4,55 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,857,15 (m, 5H), 7,36 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,99 (brs, 1H), 9,05-9,30 (m, 2H).

Specifikus forgatás: [α]ο³⁰~ -7,8° (c = 1,16, Metanol)

3. példa (φ-3.[7-Karbamoil-5-[2-ΓΓ2-(2-etoxi-fenoxi)-etill-aminol-propill·ltf-indol-l-ill· propil-pivalát (C vegyület)

6,24g rerc-butil-(/?)-A/-[2-[7-karbamoil-l-(3-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-l/Yindol-5-il]-l-metil-etil]-A42-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-karbamátot 9.4 ml száraz piridinben oldottunk fel és a kapott oldathoz 1,54ml pivaloil-kloridot adtunk. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adtunk. Az elegyet etilacetáttal extraháltuk és az elkülönített etilacetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a kapott maradékot kolonna kromatográfiás eljárással amino-propil-szilikagélen (eluensként hexán/etilacetát l/l arányú elegyének alkalmazásával) tisztítottuk. Ily módon az eljárás eredményeként 4,30g színtelen amorf (R)-3-[5-[2-[A-(térc-butoxi-karbonil)-A42-(etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-7karbamoil-2,3-dihidro-lí/-indol-l-il]-propil-pivalátot kaptunk.

'H-NMR (CDCI₃) δ ppm: 1,15-1,50 (m, 24H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,55-3,20 (m, 6H), 3,30-3,60 (m, 4H), 3,85-4,40 (m, 7H), 5,52 (br s, 1H), 6,80-7,40 (m, 7H).

Specifikus forgatás: [a]o²⁷⁼ -38,3° (c = 1,03, Metanol)

8,53g (/?)-3-[5-[2-[A-(terc-butoxi-karbonil)-A^r-[2-(etoxi-fenoxi)-etil]-amino]propil]-7-karbamoil-2,3-dihidro-1 //-indol-1 - il]-propi 1-pi valáto t 280ml metanolban oldottunk fel, majd a kapott oldathoz 853mg 10 tömeg%-os szénhordozós palládiumot és 3,97g ammónium-formiátot adtunk. Az elegyet visszafolyó hűtő alatt 13 órán keresztül forraltuk és a katalizátort leszűrtük. Az oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk ily módon 8,20g halvány zöld színű amorf (R)-3-[5-[2-[A^r-(/erc-butoxikarbonil)-/V-[2-(etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-7-karbamoil-lH-indol-l-il]-propilpivalátot kaptunk.

'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,05-1,50 (m, 24H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,70-3,05 (m, 2H), 3,30-3,75 (m, 2H), 3,85-4,70 (m, 9H), 5,66 (br s, 1H), 6,35-6,50 (m, 2H), 6,75-7,55 (m, 7H).

Specifikus forgatás: [a]_D ²⁷⁼ -44,5° (c = 1,06, Metanol)

7,81 g (7?)-3-[5-[2-[A^r-(íerc-butoxi-karbonil)-A^r-[2-(etoxi-fenoxi)-etil]-amino]propil]-7-karbamoil-l//-indol-l-il]-propil-pivalátot 78ml izopropanolban oldottunk fel és a kapott oldathoz jeges hűtés mellett állandó keverés közben 39ml tömény sósavat csepegtettünk. Miután a reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, a reakcióelegy pH értékét állandó keverés közben jeges hűtés alkalmazásával por alakú nátrium-hidrogénkarbonát adagolással állítottuk be. A kapott elegyet 200ml vízzel hígítottuk és etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mostuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a kapott maradékot kolonna kromatográfiás eljárással aminopropil-szilikagélcn (elucnskcnt ctilacctát alkalmazásával) tisztítottuk, majd dietil-éter/hexán 2/1 arányú clcgyéböl átkristályosítottuk. Ily módon az eljárás eredményeként 5,2lg színtelen kristályos (R)3-[2-[7-karbamoil-5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-l//-indol-l-il]-propilpivalátot kaptunk.

'H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 13,6, 6,4 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 13,6, 6,6 Hz, 1H), 2,95-3,10 (m, 3H), 3,85-4,00 (m, 4H), 4,00-4,20 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 2H), 5,55-5,65 (brs, 1H), 6,05-6,20 (brs, 1H), 6,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,75-6,95 (m, 4H), 7,06 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H).

Specifikus forgatás: [α]ο²⁷⁼ -15,8°(c = 1,06, Metanol)

4. példa

Az alábbi vegyületet a 3. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő terc-butil-(/?)-A42-[7-karbamoil-l-(3-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-l/7indol-5-il]-l-metil-etil]-y-[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-karbamát helyett íerc-buü\-(R)-N[2-[7-karbamoil-l-(3-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-lH-indol-5-il]-l-metil-etil]-/V-[2-[2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxi]-etil]-karbamát felhasználásával.

(/?)-3-P-Karbamoil-5-r2-rr2-I2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxil-etil1-aminol-propill-l//indol-l-ill-propil-pivalát (D vegyület) 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,73 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 2,95-3,15 (m, 3H), 3,90-4,00 (m, 2H), 4,00-4,30 (m, 4H), 4,35-4,45 (m, 2H), 5,73 (br s, 1H), 6,10 (br s, 1H), 6,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,80-7,05 (m, 4H), 7,07 (d, J - 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,4 Hz, 1H).

Specifikus forgatás: [a]_D ²⁷⁼ -17,5° (c = 0,79, Metanol)

5. példa (/?)-3-f7-Karbamoil-5-[2-f í2-(2-(etoxi-fenoxi)-etil1-amino1-propill-1 H-indol-1 -illpropil-pivalát-hidroklorid (C vegyület-hidroklorid)

6,07g (/?)-3-[7-karbamoil-5-[2-[[2-(2-(etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-1Hindol- l-il]-propil pivalátból és 58ml etanolból álló oldathoz jég hűtés mellett állandó keverés közben 11,6ml IN-os sósav oldatot csepegtettünk és az elcgyet 15 percen keresztül ugyanilyen körülmények között kevertettük. A reakcióé legyet vákuumban betöményítettük és a maradékhoz etanolt adtunk. A víz azeotrópos eltávolítását követően a maradékot 6ml etanolban feloldottuk és a kapott oldathoz 60ml etilacetátot adtunk. Miután az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül állni hagytuk 5,14g színtelen nyers kristályos anyagot kaptunk. Miután a kristályos anyagot hasonló módon kinyert további nyers kristályos anyaggal elegyítettük, a kapott 8,12g kristály elegyet etanol/etilacetát 15/1 arányú elegyéböl átkristályosítottuk. Az eljárás eredményeként 7,46g színtelen kristályos (/?)-3-[7-karbamoil-5-[2-[[2-(2-(etoxi-fenoxi)-etil]-amino]propil]-l/f-indol-l-il]-propil-pivalát-hidrokloridhoz jutottunk 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,21 (s, 9H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,95-2,10 (m, 2H), 3,12 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 3,30-3,60 (m, 3H), 3,85-4,05 (m, 5H), 4,30-4,50 (m, 4H), 5,87 (s, 1H), 6,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,80-7,00 (m, 4H), 7,05 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,10-9,30 (br s, 1H), 9,50-9,65 (br s, 1H).

Specifikus forgatás: [a]ü²⁸- -7,0° (c = 1,22, Metanol)

5. hivatkozási példa (/?)-3-r7-Karbamoil-5-f2-rr2-[2-(2,2,2-trinuor-etoxi)-fenoxi1-ctil]-amino]-propin-l//indol-l-il]-propil 2-etil-butirát (a vegyület)

3,0g (/?)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxi]-etil]-amino]-propil]-1 -(3hidroxi-propil)-2,3-dihidro-lH-indol-7-karboxamidból és 50ml metilénkloridból álló oldathoz jeges hűtés mellett 1,32g di-terc-butil-dikarbonátot adtunk és az elegyet 30 percen keresztül jeges hűtés alkalmazásával és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevcrtettük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítettük és a kapott maradékot 50ml etilacetátban feloldottuk. A kapott oldatot 10 tömeg%-os vizes citromsav oldattal mostuk, majd egymás után telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuum bcpárlással cltávolítottuk, ily módon az eljárás eredményeként 2,99g halvány barna színű amorf rerc-butil-(/?)-/V-[2-[7-karbamoil-l-(3-hidroxi-propil)-2,3dihidro-lAf-indol-5-il]-l-metil-etil]-A^r-[2-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxi]-etil]karbamátot kaptunk.

'H-NMR (CDC1₃) Ő ppm: 1,20-1,50 (m, 12H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,50-4,50 (m, 18H), 5,89 (br s, 1H), 6,69 (br s, 1H), 6,80-7,20 (m, 6H).

Specifikus forgatás: [a]₀ ²⁵= -41,6° (c = 1,12, Metanol)

12,0g terc-butil-(/0-N42-[7-karbamoil-l-(3-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-lHindol-5-il]-l-metil-etil]-jV-[2-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxi]-etil]-karbamátot és 12,7g ammónium-formiátot 300ml metanolban oldottunk fel, majd az oldathoz óvatosan l,20g 10 tömeg%-os szénhordozós palládiumot adtunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraltuk és az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A kapott maradékhoz vizet adtunk és az elegyet etilacetáttal extraháltuk. Az elkülönített etilacetátos fázist sóoldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuum bepárlással eltávolítottuk 12,2g amorf Zerc-butil (R)-N-[2-[7karbamoil-l-(3-hidroxi-propil)-l//-indol-5-il]-l-metil-etil]-/V-[2-[2-(2,2,2-trifluoretoxi)-fenoxi]-etil]-karbamátot állítva elő.

‘H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,1-1,4 (m, 12H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,7-3,0 (m, 2H), 3,253,7 (m, 4H), 3,8-4,2 (m, 3H), 4,3-4,6 (m, 4H), 5,91 (br s, 1H), 6,45-6,6 (m, 2H), 6,757,6 (m, 7H).

specifikus forgatás: [α]ο²⁷⁼ -44,5° (c = 1,11, Metanol)

2,00g terc-butil (7?)-?/-[2-[7-karbamoil-l-(3-hidroxi-propil)-l//-indol-5-il]-lmetil-etil]-?/-[2-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxi]-etil]-karbamátot 3ml piridinben oldottunk fel és 0,54g 2-etil-butirsavból és oxalil-kloridból előállított 2-ctil-butirilkloridot adtunk az oldathoz. Miután az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, a rcakcióclcgyhcz telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adtunk és a kapott elegyet etilacetáttal extraháltuk. Az elkülönített etilacetátos fázist egymás után telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk és a kapott maradékot kolonna kromatográfiás eljárással szilikagélen (eluensként hexán/etilacetát 2/1 arányú elegyének alkalmazásával) tisztítottuk. Az eljárás eredményeként 1,66g fehér színű amorf tercbutil-(/?)-3-[5-[2-[V-(rerc-butoxi-karbonil)-V-[2-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxi]-etil]amino]-propil]-7-karbamoil-l/f-indol-l-il]-propil-2-etil-butirátot kaptunk.

'H-NMR (CDCI3) Ő ppm: 0,90 (t, J - 7,4 Hz, 6H), 1,10-1,40 (m, 12H), 1,45-1,70 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,70-3,00 (m, 2H), 3,30-3,70 (m, 2H), 3,80-4,70 (m, 7H), 4,36 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 5,62 (br s, 1H), 6,40-6,50 (m, 2H), 6,857,40 (m, 6H), 7,45-7,55 (m, 1H).

Specifikus forgatás: [α]ο^3Ι= -41,8° (c = 0,99, Metanol) l,56g (Á)-3-[5-[2-[A4terc-butoxi-karbonil)-?/-[2-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)fenoxi]-etil]-amino]-propil]-7-karbamoil- 1/7-indol-1 -i 1] -propi 1 -2-éti 1-butirátot 10 ml izopropanolban oldottunk fel, majd az oldathoz jeges hűtés mellett állandó keverés közben 5,0ml tömény sósavat csepegtettünk. Miután az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, jeges hűtés alkalmazásával telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adtunk hozzá és a kapott elegyet etilacetáttal extraháltuk. Az elkülönített etilacetátos fázist sóoldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítottuk. Az oldószert vákuum segítségével eltávolítottuk és a kapott maradékot kolonna kromatográfiás eljárással szilikagélen (eluensként metilénklorid/metanol 20/1 térfogatarányú elegyének alkalmazásával) tisztítottuk, majd a kapott terméket dietiléter - hexán elegyböl átkristályosítottuk. Az eljárás eredményeként 1,1 Og fehér színű kristályos (7?)-3-[7-karbamoil-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxi]-etil]-amino]propil]-1 /7-indol-1 - i 1 ]-propi 1 2-etil-butiráthoz jutottunk.

'H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,45-1,70 (m, 4H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,65-2,90 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 3H), 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00-4,30 (m, 4H), 4,41 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,64 (br s, 1H), 6,07 (br s, 1H), 6,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,80-7,05 (m, 4H), 7,08 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H).

Specifikus forgatás: [α]ο³⁰⁼ -16,4° (c = 1,00, Metanol)

6. hivatkozási példa

Az alábbi vegyületeket az 5. hivatkozási példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő 2-etil-butiril-klorid helyett a megfelelő savhalogenid felhasználásával.

(/?)-3-r7-Karbamoil-5-f2-ír2-r2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxil-etil]-amino]-propill-l/A indol-l-il1-propil-2,2-dimetil-valerát (b vegyület) 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,18 (s, 9H), 1,19-1,28 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 2H), 2,73 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 3,00-3,10 (m, 3H), 3,96 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,07-4,23 (m, 4H), 4,40 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,66 (br s, 1H), 6,09 (br s, 1H), 6,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,84-7,03 (m, 4H), 7,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J - 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 1,6 Hz, 1H).

Specifikus forgatás: [a]o³⁰⁼ -16,2° (c = 0,82, Metanol) (/?)-3-í7-Karbamoil-5-í2-rí2-r2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxil-etin-aminol-propjn-lHindol-l-ill-propil-a.g-dimetil-fenil-acetát (c vegyület) *H-NMR (CDC1₃) δ ppm: 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,80-1,96 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 13,7, 6,4 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 2,96-3,10 (m, 3H), 3,90 (t, 2H), 4,03-4,28 (m, 6H), 5,58 (br s, 1H), 6,00 (br s, 1H), 6,37 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,84-7,03 (m, 4H), 6,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H).

Specifikus forgatás: [a]p^2?= -13,7° (c = 1,15, Metanol) (/?),3-[7-Karbamoil-5-f2-Γ[2-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxil·etil1-amino]-propill-l^ indol-l-il1-propil 2,2-dimetil-butirát (d vegyület) 'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,17 (s, 6H), 1,57 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 3H), 3,97 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,00-4,40 (m, 4H), 4,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,70 (br s, 1H), 6,12 (br s, 1H), 6,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,80-7,05 (m, 4H), 7,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H).

Specifikus forgatás: [a]_D ^3l= -15,4° (c = 1,00, Metanol)

1. tesztelési példa

Az a 1-adrenoceptor gátló/blokkoló hatás mérését célzó vizsgálat

Körülbelül 300g és 350g közötti test tömegű hím Wistar patkányokból (a here oldaltól körülbelül l,5cm távolságra) ductus deferense-ket különítettünk el. A vérerek és a kötőszövet eltávolítása után, minden egyes preparátumot 10ml Krebs-Henseleit oldatot tartalmazó 37°C-os hőmérsékletű Magnus fürdőben függőlegesen szuszpendáltunk, majd az elegyet Ig-os nyugalmi tenzió/nyomás alatt 95% oxigén és 5% széndioxid gáz eleggyel kezeltük. A Magnus fürdőhöz propranorol és yohimbin (végső koncentráció: 0,1 μΜ propranorol és 0,1 μΜ yohimbin) elegyét tartalmazó oldatot adtunk. 30 perc elteltével a Magnus fürdőhöz 10μΜ végső koncentrációban norepinefrint adtunk mindaddig, amíg a maximális koncentrációt el nem értük, majd az összes preparátumot mostuk. Ezt az eljárást néhányszor megismételtük mindaddig, amíg a koncentráció értékek nem stabilizálódtak. A tesztelt vegyületet tartalmazó oldattal minden egyes preparátumot 30 perccel korábban előkezeltünk és mértük a ΙΟμΜ norepinefrin kezelésre adott összehúzó(dási) válaszokat. A tesztelt vegyülettel előre nem kezelt minden egyes preparátum összehúzódást 100%-nak vettünk. A tesztelt vegyület αι-adrenoceptor gátló hatását az összehúzódás 50%-os gátlásához szükséges mólokban kifejezett vegyület koncentráció értékével (azaz IC50 értékkel) fejeztük ki a norepinefrin hozzáadása előtt.

1. Táblázat vizsgált vegyület

A vegyület

B vegyület-hidroklorid

Bunazozin-hidroklorid

IC₅₀(nM)

2.7

4.3

315

2. tesztelési példa

Vizsgálati eljárás gyógyszer-koncentráció mérésére (1) vizes testnedvben (1) Eljárás

Miután 50μ1 0,1 tömeg%-os (/?)-5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]l-(3-hidroxi-propil)-l/f-indol-7-karboxamid-hidroklorid (B vegyület-hidroklorid) oldatot (körülbelül 3kg test tömegű; Japán SCL) japán fehér nyulak szemébe csepegtettünk, bizonyos időközönként vizes testnedv mintákat vettünk. 0,1 ml levett testnedv mintához belső standard-ként lOng (7?)-3-klór-l-(3-hidroxi-propil)-5-[2-[[2[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxi]-etil]-amino]-propil]-l/f-indol-7-karboxamidot, majd az elegyhez 0,lM-os foszfát puffért (pH = 7,6) és körülbelül lg nátrium-kloridot adtunk. A kapott elegyet 5ml dietil-éterrel extraháltuk és a dietil-éteres fázist nitrogéngáz áram alatt betöményítettük. Miután a kapott maradékot 200μ1 mozgo fázisban feloldottuk, az oldatból ΙΟΟμΙ-t nagy nyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) berendezésbe injektáltunk és a B vegyületet koncentrációt az alábbi körülmények között határoztuk meg. A kapott eredményeket a 2. táblázat tartalmazza. (2) HPLC mérési körülmények

Analitikai kolonna: Inertsil ODS-3 (4,6x250mm)

Mozgó fázis: acetonitril/0,1% foszforsav+2mM nátrium-laurilszulfát=l/l

Kolonna hőmérséklet: 50°C

Áramlási sebesség: 1,0ml/perc

Fluorometria: gerjesztési hullámhossz 270nm, emissziós hullámhossz 435nm.

2. Táblázat vizsgált vegyűlet gyógyszerhatóanyag koncentráció értékek (ng/ml)

B vegyűlet perc elteltével óra elteltével óra elteltével

3. tesztelési példa

Endogén enzim hidrolízis arány vizsgálata (3 ) Eljárás

Heparinezett vérként hím Wistar patkányoktól levett 0,5ml teljes vérhez egyenként 1 pg (R)-1 -(3-hidroxi-propiI)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxi]-etil]amino]-propil]-l/f-indol-7-karboxamid (A vegyűlet) észter származékát és 1 pg [(/?)3-klór-l-(3-hidroxi-propil)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxi]-etil]-amino]propil]-l/f-indol-7-karboxamid]-ot adtunk és az elegyet 37 °C-os hőmérsékleten inkubáltuk. 15 perc, 30 perc, 1 óra és 2 óra elteltével minden egyes mintához észteráz inhibitorként 0,5ml 0,7M-os vizes nátrium-fluorid oldatot adtunk a reakció leállítása érdekében. Az elegyhez 0,lM-os foszfát puffért (pH = 7,6) és körülbelül lg nátriumkloridot adtunk. A kapott elegyet 5ml dietil-éterrel extraháltuk és a dietil-éteres fázist nitrogéngáz áram alatt betöményítettük. Miután a kapott maradékot 300pl mozgó fázisban feloldottuk, az oldatból lOOpl-t nagy nyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) berendezésbe injektáltunk, majd az A vegyűlet és teszt vegyületet koncentrációkat az alábbi körülmények között határoztuk meg. A kapott eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.

(2) HPLC mérési körülmények

Analitikai kolonna: Inertsil ODS-3 (4,6x250mm)

Mozgó fázis: acetonitril/20mM acetát puffer (pH = 5,0) =40/60

Kolonna hőmérséklet: 50°C

Áramlási sebesség: 1,0ml/perc

Fluorometria: gerjesztési hullámhossz 270nm, emissziós hullámhossz 435nm.

3. Táblázat

vizsgált vegyület	15 perc elteltével	bomlási arány (%)	2 óra elteltével
30 perc elteltével	1 óra elteltével
D vegyület	54.8	67.1	86.5	98.6
a vegyület	8.4	12.0	12.6	25.2
b vegyület	2.2	3.8	7.5	10.2
c vegyület	0.6	1.6	3.2	3.7
d vegyület	2.1	5.6	8.4	21.7

4. tesztelési példa

Tesztelési eljárás vizes testnedvek (2) gyógyszer koncentráció mérésére (1) Eljárás

Miután 50μ1 0,1 tömeg%-os (R)-3-[7-karbamoil-5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)-et^ amino]-propil]-l//-indol-l-il]propil-pivalát-hidrokloridot (C vegyület-hidroklorid) oldatot (körülbelül 3kg test tömegű; Japán SCL) japán fehér nyulak szemébe csepegtettünk, bizonyos időközönként vizes testnedv mintákat vettünk. 0,1 ml levett testnedv mintákhoz belső standard-ként lOng (7?)-3-klór-l-(3-hidroxi-propil)-5-[2-[[2(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenoxi]-etil]-amino]-propil]- 17/-indol-7-karboxamidot, majd a kapott elegyhez 0,lM-os foszfát puffért (pH = 7,6) és körülbelül lg nátrium-kloridot adtunk. A kapott elegyet 5ml dietil-éterrel extrahaltuk és a dietil-éteres fázist nitrogéngáz áram alatt betöményítettük. Miután a kapott maradékot 200μ1 mozgó fázisban feloldottuk, az oldatból ΙΟΟμΙ-t nagy nyomású folyadékkromatográfiás

............

• ·· · · · · · • · · · *· ♦ · ♦* · * (HPLC) berendezésbe injektáltunk és a C vegyület koncentrációt és az (/?)-5-[2-[[2-(2etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-1 -(3-hidroxi-propil)-1 H-indol-7-karboxamid (B vegyület) koncentrációt az alábbi körülmények között határoztuk meg. A kapott eredményeket a 4. táblázat tartalmazza.

(2) HPLC mérési körülmények

Analitikai kolonna: Inertsil ODS-3 (4,6x250mm)

Mozgó fázis: acetonitril/0,1% foszforsav+2mM nátrium-laurilszulfát=l/l

Kolonna hőmérséklet: 50°C

Áramlási sebesség: l,0ml/perc

Fluoromctria: gerjesztési hullámhossz 270nm, emissziós hullámhossz 435nm.

4. Táblázat

vizsgált vegyület	gyógyszerhatóanyag koncentráció értékek (ng/ml)
	20 perc	2 óra	6 óra
	elteltével	elteltével	elteltével
B vegyület	140	546	136
C vegyület	< 1	< 1	< 1

5. példa

Stabilitás vizsgálat

A vizsgált vegyületeket O,1M acetát pufferben (pH = 5,0) oldottuk fel 0,1 tömeg%-os oldatot állítva elő. Minden egyes 0,1 tömeg%-os oldatot sötétben állni hagytunk 28 napon keresztül egyenként 40°C-on, 50°C-on, 60°C-on és 70°C-on. A kapott eredményeket az alábbi 5. táblázatban foglaltuk össze.

5. Táblázat

vizsgált vegyület	40 °C	maradék arány (%)
50 °C	60 °C	70 °C
D vegyület	99.9	99.7	99.5	98.9
A vegyület	0.1	0.3	0.5	1.1

6. tesztelési példa

Akut toxicitás (mérgező hatás) vizsgálat hetes korú hím SD patkányokat (n = 5; 190-210g testtömeg) 18 órán keresztül fogva tartottunk. (/?)-3-[7-karbamoil-5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-amino]-propil]-1Hindol- l-il]-propil-pivalát-hidrokloridot 0,5 tömeg%-os vizes metilcellulóz oldatban 100mg/ml koncentrációban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót szájon át adagoltuk a patkányoknak 1000mg/test tömeg kg dózisban. 24 órával a beadást követően patkány pusztulást egyáltalán nem tapasztaltunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Az (I) általános képletü indol származék (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészeti leg elfogadható sója.
2. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletü indol származék (ahol a képletben R jelentése ctilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészeti leg elfogadható sója.
3. Az 1. igénypont szerinti (Ha) képletü indol származék (ahol a képletben az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója.
4. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletü indol származékot (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluoretil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az (la) általános képletü indol származékot (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
6. Belső szemnyomás csökkentő szer, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyag összetevőként (I) általános képletü indol származékot (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészeti leg elfogadható sóját tartalmazza.
7. A 6. igénypont szerinti belső szemnyomás csökkentő szer, azzal jeli e m c z v c, hogy aktív hatóanyag összetevőként (la) általános képletü indol származékot (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
8. A glaukóma (zöldhályog) vagy a megnövekedett belső szemnyomás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló szer, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyag összetevőként az (I) általános képletü indol származékot (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
9. A 8. igénypont szerinti glaukóma (zöldhályog) vagy a megnövekedett belső szemnyomás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló szer, azzal jellemez v e, hogy aktív hatóanyag összetevőkent az (la) általános képletü indol származékot (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
10. A glaukóma (zöldhályog) vagy a megnövekedett belső szemnyomás kezelésére megelőzésére vagy kezelésére szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegnek az (I) általános képletü indol származék (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészeti leg elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.

II. A 10. igénypont szerinti glaukóma (zöldhályog) vagy a megnövekedett belső szemnyomás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló eljárás, azzal jelleme z v c, hogy a betegnek az (la) általános képletü indol származék (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-cl jelölt szénatom (/?) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészeti leg elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
12. Az (I) általános képletü indol származék (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója alkalmazása a glaukóma (zöldhályog) vagy a megnövekedett belső szemnyomás kezelésére megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény gyártására.
13. Az (la) általános képletü indol származék (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója 12. igénypont szerinti alkalmazása glaukóma (zöldhályog) vagy a megnövekedett belső szemnyomás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszer gyártására.
14. Az (I) általános képletü indol származék (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója alkalmazása a glaukóma (zöldhályog) vagy a megnövekedett belső szemnyomás kezelésére megelőzésére vagy kezelésére szolgáló hatóanyagként.
15. Az (la) általános képletü indol származék (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (/?) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója 14. igénypont szerinti alkalmazása glaukóma (zöldhályog) vagy a megnövekedett belső szemnyomás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló hatóanyagként.
16. A glaukóma (zöldhályog) vagy megnövekedett belső szemnyomás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy elengedhetetlen összetevőként az (I) általános képletü indol származékot (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluoretil csoport; Y jelentése hidroxicsoport vagy pivaloiloxi csoport, azzal a kikötéssel, hogy Y jelentése pivaloiloxi csoport, amikor R jelentése 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját használjuk fel.
17. A glaukóma (zöldhályog) vagy megnövekedett belső szemnyomás megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elengedhetetlen összetevőként az (I) általános képletü indol származékot (ahol a képletben R jelentése etilcsoport vagy 2,2,2-trifluor-etil csoport; valamint az (R)-el jelölt szénatom (R) konfigurációjú szénatomot jelent) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját használjuk fel. _t