[go: up one dir, main page]

HUP0100616A2 - Eljárás izopropil-metil-[2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amin előállítására - Google Patents

Eljárás izopropil-metil-[2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amin előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUP0100616A2
HUP0100616A2 HU0100616A HUP0100616A HUP0100616A2 HU P0100616 A2 HUP0100616 A2 HU P0100616A2 HU 0100616 A HU0100616 A HU 0100616A HU P0100616 A HUP0100616 A HU P0100616A HU P0100616 A2 HUP0100616 A2 HU P0100616A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
amine
propoxyphenoxy
isopropylmethyl
process according
Prior art date
Application number
HU0100616A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulf Larsson
Original Assignee
Astrazeneca Ab,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab, filed Critical Astrazeneca Ab,
Publication of HUP0100616A2 publication Critical patent/HUP0100616A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát izopropil-metil-[2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-aminelőállítására szolgáló új eljárás, az eljárás egy új közbenső terméke,az eljárásban adott esetben alkalmazható tisztítási lépés képezi. Azeljárás szerint 1) 3-propoxi-fenolt szilárd-folyadék fázistranszferkatalízis körülményei között etilén-karbonáttal reagáltatnak, 2) akapott 2-(3-propoxi-fenoxi)-etanolból alkalmas reagenssel halogenidetvagy szulfonát-észtert készítenek, 3) ezt a vegyületet egy szervesoldószerben, víz jelenlétében izopropil-aminnal reagáltatják, 4) akapott vizes oldatot palládiumos szén jelenlétében formaldehiddelreagáltatják, és 5) az így kapott izopropil-metil-[2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amint adott esetben monofoszfát sóvá alakítvakristályosítással tisztítják, majd lúggal ismét felszabadítják. Ó

Description

S.B.G. & K.
Nemzetközi
H ιγκ ^2a^dalmi Iroda Λ , ^dapest. Andrássy út 113 relefon: 34-24-950. Fax: 3l24-323
......7.0,.5.4 9/RÁZ
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Eljárás izopropil-metll-[2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amin előállítására
A találmány tárgya új eljárás izopropil-metil-[ 2 (3 propoxi -fenoxi)-etil] -amin előállítására. A találmány további tárgya egy új közbenső termék és egy, az eljárásban adott esetben alkalmazható tisztítási lépés. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amint tartalmazó gyógyszerkészítmény és az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin gyógyászati alkalmazása.
Az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin érzéstelenítő hatású vegyület, ezért fájdalomcsillapításra, például lokális fájdalom csillapítására használható, különösen sértetlen bőrön.
A WO 9715548 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés ismerteti az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amint és egy eljárást az előállítására. Ez az eljárás két lépésből áll: először 3-propoxi-fenolt 1,2-dibróm-etánnal reagáltatva 1-(2-bróm-etoxi)-3-propoxi-benzolt állítanak elő, majd ezt autoklávban N-metil-izopropil-aminnal reagáltatják. Az így kapott izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amint azután vákuumdesztillációval tisztítják.
A találmány célja egy ipari méretekben alkalmazható új eljárás kidolgozása izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin előállítására.
Az alábbi 1. reakcióvázlaton láthatók az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin előállításának fő lépései. Az alkalmazott kiindulási anyagok és reagensek a szakmában ismert módszerekkel könnyen előállíthatok.
1. reakcióvázlat
(1)
halogénezö vagy szulfonáló reagens
(2)
X = halogén vagy szulfonát-észter
X = halogén vagy szulfonát-észter
4. lépés
A találmány szerinti módosított eljárás előnyeit az alábbiakban ismertetjük.
A találmány további célja egy olyan eljárás, amely környezetbarát reagenseket és oldószereket alkalmaz. A gyógyszeriparon belüli és kívüli környezetvédő csoportok egyaránt foglalkoznak
70.549/RAZ azzal, hogy az ipar környezetbarát eljárásokat fejlesszen ki és alkalmazzon. A találmány szerinti eljárás nem alkalmaz mutagén (génmutációt előidéző) alkilezőszereket, amilyen például az ismert eljárásokban használatos 1,2-dibróm-etán. Tehát a találmány egyik célja az 1,2-dibróm-etán alkalmazását elkerülő eljárás izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin előállítására. Az 1,2-dibróm-etán ismert mutagén vegyület, ezért alkalmazását, ha lehet, korlátozni kell. Különösen érvényes ez az ipari méretekben végzett gyártásra.
A találmány további tárgya egy új művelet, amely adott esetben a nyers izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amin tisztítására alkalmazható. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amin monofoszfát sója kristályos anyag. A választható tisztítási lépés a 2. reakcióvázlaton látható.
2. reakcióvázlat
H3PO4
Az 1. lépésben 3-propoxi-fenolt etilén-karbonáttal reagáltatunk szilárd-folyadék fázistranszfer katalízis körülményei között. A reakciót előnyösen 60 és 120°C közötti hőmérsékleten, hosszabb idő alatt, előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például egy aprotikus szerves oldószerben vagy xilolban hajtjuk 70.549/RAZ
végre. Ilyen aprotikus szerves oldószer például a dimetil-formamid és az l-metil-2-pirrolidon. Előnyösen ez utóbbit alkalmazzuk. A reakciót adott esetben további oldószer hozzáadása nélkül hajtjuk végre. Az etilén-karbonátot 1-4 mólekvivalens, előnyösen 2-3 ekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk. A szilárd-folyadék fázis-transzfer katalízis körülményeit egy szilárd, nem oldódó bázis és egy fázis-transzfer katalizátor alkalmazásával hozzuk létre. A fázis-transzfer katalizátor mennyisége nem meghatározó tényező, tehát a szakmában ismert módon változtatható. A bázis és a fázis-transzfer katalizátor lehet bármilyen, a szakmában a szilárd-folyadék fázis-transzfer katalízis körülményeinek kialakítására használatos bázis illetve katalizátor. E célra alkalmas bázisok például a nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát, közülük előnyös a kálium-karbonát. Fázistranszfer katalizátorként használható például (tetrabutil-ammónium)-jodid, (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfát vagy előnyösen (tetrabutil-ammónium)-bromid.
Az 1. lépésben használt fázistranszfer katalizátor helyettesíthető más olyan vegyülettel, amely jellege folytán az 1. lépésben alkalmazott körülmények között fázistranszfer katalizátorként képes működni. Ilyen vegyület például a polietilénglikol, így például a PEG 6000.
A reakció befejeztével a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, és egy alkalmas szerves oldószerrel, például xilollal vagy metil-terc-butil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a nyers 2-(3-propoxi-fenoxi)-etanolt desztillálásal 70.549/RAZ tisztítjuk.
Az 1. lépésben kapott 2-(3-propoxi-fenoxi)-etanolt egy alkalmas reagenssel reagálhatva egy
(2) általános képletű vegyületet kapunk, amely képletben X jelentése bróm-, klór-, jódatom vagy egy szulfonát-észter-csoport. A szulfonát-észter lehet például valamilyen alkin- vagy aril-szulfonát-észter, így például metánszulfonát, etánszulfonát, p-toluolszulfonát vagy p-bróm-benzolszulfonát. A (2) általános képletű vegyületek előnyösen szulfonát-észterek. Előnyös (2) általános képletű vegyületek előállítására használható reagensek például a metánszulfonil-klorid, etánszulfonil-klorid, p-toluolszulfonil-klorid és a p-bróm-benzolszulfonil-klorid.
A 3. lépésben a (2) általános képletű vegyületet egy szerves oldószerben, például metil-terc-butil-éterben vagy toluolban oldva, víz jelenlétében izopropil-aminnal reagálhatjuk. A reakciót magas, előnyösen 60 és 110°C közötti hőmérsékleten, hoszszabb idő alatt és megnövelt, például 1-10 atm nyomáson hajtjuk végre. Az izopropil-amint feleslegben, például 2-6 ekvivalens, előnyösen 3-4 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Adott esetben egy további nem nukleofil bázist, például kálium- vagy nátriumkarbonátot is adhatunk a reakciókeverékhez. A reakciókeverékben jelenlévő víz mennyisége nem meghatározó tényező, a víz adott esetben el is hagyható. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, és erőteljes keverés közben addig adunk hozzá savat vizes oldatban,
70.549/RAZ
míg a vizes fázis pH-ja el nem éri a konstans 3-5, előnyösen 3-3,5 értéket. Ekkor a vizes fázist elválasztjuk, metil-terc-butil-éterrel vagy toluollal mossuk, és minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.
Az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-aminnak a fenti 3. lépésben kapott savas-vizes oldatát a 4. lépésben palládiumos szén jelenlétében formaldehiddel reagálhatjuk. A reakciót atmoszférikus vagy nagyobb, például 1-6 bar nyomáson néhány óra alatt hajtjuk végre. A formaldehid mennyisége nem meghatározó tényező, tömeg szerinti értéke 1 és 10 ekvivalens közé eshet. A palládiumos szenet 0,01-0,5, előnyösen 0,05-0,2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciókeverék pH-ját ezután egy bázis, például nátrium-hidroxid vizes oldatával 12-re állítjuk, majd a keveréket metil-terc-butil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztva és ledesztillálva megkapjuk a tiszta izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amint.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a 4. lépés reakciókeverékéből az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin a megfelelő monofoszfát sóvá átalakítva kikristályosítható. Az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amin-monofoszfát az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin kristályos és stabil sója, tehát előnyös tulajdonságokat mutat. Előnyös, ha az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin előállításába egy kristályos közbenső terméket viszünk be. Ezáltal egy további, adott esetben könnyen és egyszerűen alkalmazható tisztítási lépést viszünk be a reakciósorozatba, amelyben minden közbenső termék szirup. Ily módon elkerülhető az ismert eljárásokban al70.549/RAZ . -’·· r » :..,, λ . ··% kalmazott idő- és energiaigényes desztilláció. Az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin-monofoszfát kikristályosításával nagy tisztaságú közbenső terméket kapunk, amely egy egyszerű lúgosítási művelettel átalakítható a megfelelő izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -aminná.
Az adott esetben alkalmazható tisztítási lépésben először meghatározzuk, hogy az etil—acetátos oldat mennyit tartalmaz a fenti 4. lépésben előállított izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-aminból, majd ezt az értéket úgy állítjuk be, hogy 1 g nyers izopropíl-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -aminra 6-10 ml, előnyösen 7-9 ml etil-acetát jusson. A mért tartalmú izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin-oldathoz metanolt és metanolos foszforsav-oldatot adunk. A foszforsav mennyisége 0,9 és 1,0 mólekvivalens közé esik, előnyösen 0,95 ekvivalens. Az elemzett oldathoz adott metanol összes mennyiségét a felhasznált foszforsav mennyisége szerint kell beállítani. Az így kapott oldatban az izopropil-metil-[ 2- (3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin koncentrációja a metanol és etil-acetát elegyében körülbelül 5-15 térfogat%, előnyösen 9-11 térfogat%. A kicsapódott sót például szűréssel vagy centrifugálással elválasztjuk, majd etil-acetáttal mossuk.
Az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin fenti módon előállított monofoszfát sóját ezután vízzel keverjük, majd a pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 11,5-re állítjuk. Ezután metil-terc-butil-étert vagy más alkalmas oldószert adunk hozzá, és a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és bepároljuk, így megkapjuk a tiszta izopropil-metil-[ 2-(370.549/RAZ »·« ·’ * Λ- *
-propoxi-fenoxi)-etil] -amint.
A 4. lépésben előállított nyers izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]—amin végső ledesztillálását helyettesíthetjük ezzel a választható lépéssel, vagyis az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin monofoszfát sójának előállításával. Ez esetben a nyers izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amint tartalmazó lúgos vizes fázist metil-terc-butil-éter helyett előnyösen etil-acetáttal extraháljuk. Az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin monofoszfát sója ezután egy egyszerű lúgosítási művelettel átalakítható izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -aminná. Ezt a műveletet egy szakember könnyen elvégzi.
Az alábbi példa a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozza. A vegyületek számokkal jelzett képletei az 1. illetve 2. reakcióvázlaton láthatók.
1. példa
2-(3-Propoxi-fenoxi)-etanol (1)
17,9 kg (117,4 mól) 3-propoxi-f enolhoz 20,7 kg (234,8 mól) etilén-karbonátot, (17.9 kg, 126,7 mól) kálium-karbonátot, 3,8 kg (11,5 mól) (tetrabutil-ammónium)-bromidot és 56,5 liter l-metil-2-pirrolidinont adunk. A keveréket körülbelül 10 órán át körülbelül 90°C-on melegítjük, majd 45°C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 132 liter vizet, majd 82 1 metil-terc-butil-étert adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 0,5 M vizes sósavoldattal, majd 0,5 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepárol70.549/RAZ juk, és a kapott nyers (1) vegyületet 150°C-on, 0,95 mbar nyomáson ledesztillálva tisztítjuk. Ily módon 17,9 kg (1) vegyületet kapunk olaj alakjában, amelynek kromatográfiával meghatározott tisztasága nagyobb, mint 97 %.
MS (El): 196 (34), 153 (13), 152 (7), 135 (4), 111 (67), 110 (100) .
1H-NMR (200 MHz): Ő 7,15 (t, 1H) , 6,5 (m, 3H) , 4,0 (m, 2H) , 3,9 (m, 4H), 2,5 (s, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,0 (t, 3 H).
13C-NMR(50 MHz): δ 160, 4, 159,8, 129, 9, 107,2, 106,7, 101, 6, 69,5, 69,2, 61,4, 22,6, 10,5.
Metánszulfonsav-(3-propoxi-fenoxi)-etil-észter (2)
17,9 kg (91,0 mol) (1) vegyületet 83 liter metil-terc-butil-éter és 15,2 liter (108,1 mól) trietil-amin elegyében oldva 7,7 liter (99,12 mól) metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten körülbelül 2 órán át állni hagyjuk, majd vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist a következő lépésben további feldolgozás nélkül felhasználjuk.
MS (El): 274 (55), 232 (7), 195(1), 153(6), 135(16), 123 (100), 110 (66) , 79 (64) .
Izopropil-[2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amin (3)
A (2) oldathoz 14,0 kg (98,1 mól) kálium-karbonátot, 36,2 liter (455,9 mól) izopropil-amint és 31 liter vizet adunk. A keveréket 90°C-on 16 órán át zárt reaktorban melegítjük, ami körülbelül 2 bar nyomást eredményez. Ezután a reakcióelegyet szobahő
70.549/RAZ mérsékletre hűtjük, a vizes fázist kiöntjük, a szerves fázist vízzel mossuk. Ezután a szerves fázis pH-ját 0,5 M vizes kénsavoldattal 3,5-re állítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist metil-terc-butil-éterrel mossuk, és a következő lépésben változatlanul felhasználjuk.
MS (El): 237 (7), 222 (34), 194(1), 135 (7), 85 (80), 72 (100) .
LH-NMR (200 MHz): δ 7,1 (m, 1H) , 6,5 (m, 3H) . 4,1 (t, 2H) , 3,9 (t, 2H) , 3,0 (t, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 1,9 (m, 2 H) , 1,6 (m, 1H), 1,0 (d + t, 9H).
13C-NMR (50 MHz): δ 160,4, 160, 1, 129,8, 107,0, 106, 6, 101,5, 69, 5, 67, 6,48,5, 46, 5, 23,0, 22, 6, 10,5.
Izopropil-metil-[2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amin (4)
A (3) savas-vizes oldathoz 5,2 kg 10 % nedvességtartalmú palládiumos szenet (41,1 % Pd/C) és 20,3 liter 37 %-os formaldehidoldatot (270,2 mól) adunk. A keveréket 3 bar nyomáson körülbelül 4 órán át hidrogénezzük, majd a pH-ját tömény nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk. Ezután a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a kapott kétfázisú rendszert etil-acetáttal extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot 128-130°C-on, 0,3 mbar nyomáson ledesztillálva 18,1 kg (72,1 mól) tiszta izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amint kapunk.
Az izopropil-metil-[2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amin adott esetben alkalmazott tisztítása
70.549/RAZ
19,0 kg (75,7 mol) nyers (4) vegyület etil-acetátos oldatához, amely a vegyület 1 g-jára számítva 8 ml etil-acetátot tartalmaz, szobahőmérsékleten 3 óra alatt 9, 6 liter metanolt, majd 19,2 liter metanolban oldott 4,85 liter (72,5 mól) foszforsavat adunk, így az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin monofoszfát sójának szuszpenzióját kapjuk. Ezt szűréssel elválasztjuk, a szilárd részt etil-acetáttal mossuk. Az így kapott 41,8 kg (67,6 mól) nedves terméket (kihozatal: 89 %) , amelynek kromatográfiával mért tisztasága nagyobb, mint 99 %, változatlanul használjuk fel a következő lépésben. Olvadáspont: 131-134°C.
Foszforsavtartalom: 27,8 tömeg%, ami azt jelenti, hogy az (5) képletű monofoszfát só és a foszforsav mólaránya 1:1 (a számított érték 28,0 tömeg%).
A 41,8 kg (67,6 mól) nedves terméket 66 liter tisztított vízzel keverjük, majd pH = 11,5 eléréséig tömény nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az így kapott két fázist metil-terc-butil-éterrel extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist tisztított vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Végül a visszamaradt oldószereket filmbepárló alkalmazásával eltávolítjuk, így 14,28 kg (56,67 mól) olaj alakjában megkapjuk az izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amint, amelynek kromatográfiával mért tisztasága nagyobb, mint 99 %.
MS (El): 251 (10), 236 (9), 86 (100).
XH-NMR (400 MHz): δ 67,1 (m, 1H) , 6,5 (m, 3H) , 4,0 (t, 2 H) , 3,9 (t, 2H) , 2,9 (m, 1H) , 2,8 (t, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 1,8 (m, 2H) , 1,0 (d + t, 9H).
13C-NMR (50 MHz): δ 160, 3, 160,1, 129,7, 106, 9, 106, 5, 101,4,
70.549/RAZ
69,4, 66,8, 54,0, 51,7, 38,2, 22,5, 17,9, 10,5.
Az elemanalízis eredményei:
C % H % N % 0 %
mért: 71,5 10, 3 5, 7 12, 5
számított: 71, 67 10, 02 5, 57 12,73
70.549/RAZ

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás izopropil-metil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin előállítására, amely az alábbi lépésekből áll:
    1. lépés
    etilén-karbonát szilárd -folyadék fázistranszfer katalízis
    halogénező vagy szulfonáló reagens
  2. (2)
    X = halogén vagy szulfonát-észter
    X = halogén vagy szulfonát-észter
    X
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. lépésben egy szilárd, nem oldódó bázist és egy fázistranszfer katalizátort alkalmazunk.
    3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    70.549/RAZ bázisként nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk.
    4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fázistranszfer katalizátorként PEG 6000-et, (tetrabutil-ammónium) -bromidot, (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot vagy (tetrabutil-ammónium)-jodidot alkalmazunk.
    5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. lépést egy aprotikus szerves oldószerben hajtjuk végre .
    6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus szerves oldószerként l-metil-2-pirrolidinont alkalmazunk .
    7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képletű vegyületben X jelentése bróm-, klór-, jódatom, metánszulfonil-, p-toluolszulfonil- vagy p-bróm-fenil-szulfonil-csoport.
    8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépést atmoszferikusnál nagyobb nyomáson hajtjuk végre .
    9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépést 1 és 10 bar közötti nyomáson hajtjuk végre.
    10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépést emelt hőmérsékleten hajtjuk végre.
    11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépést 60 és 110°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre .
    12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
    70.549/RAZ hogy a 3. lépésben a reakcióelegyben egy további bázis van jelen .
    13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépést viz mint oldószer jelenlétében hajtjuk végre.
    14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4. lépésben fémkatalizátorként palládiumot alkalmazunk.
    15. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a palládiumot aktívszénen megkötve alkalmazzuk.
    16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4. lépésben a formaldehidet vizes oldat alakjában adjuk a reakcióelegyhez.
    17. Izopropil-[ 2-(3-propoxi-fenoxi)-etil] -amin.
    1A---í-&eprOpilitietil-[ 2- (3-propox~±-feiioxi) -etirf-amint—--és; egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagbt tartalmazó gyógyszerkészítmény, azzal jellemezver; hogy az 1-16. igénypontok bármelyike szereljárással előállított izopropil-metil-[ 2-(3-prppbxi-fenoxi)-etil] -amint tartalmaz.
    19. Az^-'db^Tö. igénypontok bármelyike szerinti eljárással
    szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja
    70.549/RAZ
HU0100616A 1997-12-22 1998-12-15 Eljárás izopropil-metil-[2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amin előállítására HUP0100616A2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9704834A SE9704834D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 New process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0100616A2 true HUP0100616A2 (hu) 2002-05-29

Family

ID=20409537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100616A HUP0100616A2 (hu) 1997-12-22 1998-12-15 Eljárás izopropil-metil-[2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amin előállítására

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1045826A1 (hu)
JP (1) JP2001526253A (hu)
KR (1) KR20010024790A (hu)
CN (1) CN1283177A (hu)
AR (1) AR017198A1 (hu)
AU (1) AU1989199A (hu)
BR (1) BR9814377A (hu)
CA (1) CA2314988A1 (hu)
EE (1) EE200000369A (hu)
HU (1) HUP0100616A2 (hu)
ID (1) ID27591A (hu)
IL (1) IL136825A0 (hu)
IS (1) IS5523A (hu)
NO (1) NO20002944D0 (hu)
PL (1) PL341438A1 (hu)
SE (1) SE9704834D0 (hu)
SK (1) SK8052000A3 (hu)
TR (1) TR200001976T2 (hu)
TW (1) TW436474B (hu)
WO (1) WO1999032430A1 (hu)
ZA (1) ZA9811238B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2714639A1 (en) * 2011-05-26 2014-04-09 Solvay Specialty Polymers Italy S.p.A. Hydro-fluorocompounds
JP6247992B2 (ja) * 2014-04-17 2017-12-13 株式会社ダイセル ハロゲン化合物の製造方法
JP6635999B2 (ja) * 2017-10-13 2020-01-29 株式会社ダイセル カリウム塩の製造方法、及びカリウム塩

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL90704A (en) * 1989-06-21 1994-10-07 Makhteshim Chem Works Ltd Method for the preparation of N-N-) 2,4,6-trichlorophenoxy (environmentally reliable ethylene)
AR004691A1 (es) * 1995-10-27 1999-03-10 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de [3-alcoxi-fenoxi-)-etil]-dialquilamina, una composicion farmaceutica que los comprende, su uso como anestesicos locales y unprocedimiento para su preparacion

Also Published As

Publication number Publication date
CA2314988A1 (en) 1999-07-01
TR200001976T2 (tr) 2000-11-21
SE9704834D0 (sv) 1997-12-22
CN1283177A (zh) 2001-02-07
WO1999032430A1 (en) 1999-07-01
AR017198A1 (es) 2001-08-22
SK8052000A3 (en) 2001-02-12
ZA9811238B (en) 1999-06-22
NO20002944L (no) 2000-06-08
NO20002944D0 (no) 2000-06-08
EE200000369A (et) 2001-12-17
JP2001526253A (ja) 2001-12-18
IL136825A0 (en) 2001-06-14
PL341438A1 (en) 2001-04-09
ID27591A (id) 2001-04-12
AU1989199A (en) 1999-07-12
KR20010024790A (ko) 2001-03-26
IS5523A (is) 2000-06-07
TW436474B (en) 2001-05-28
BR9814377A (pt) 2000-10-10
EP1045826A1 (en) 2000-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2002671C (en) Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethyl-pyrimidine
US8431717B2 (en) Process for the preparation of 5-(2-ethyl-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole and salts thereof
HUP0100616A2 (hu) Eljárás izopropil-metil-[2-(3-propoxi-fenoxi)-etil]-amin előállítására
WO2011101864A1 (en) Novel process for the synthesis of phenoxyethyl derivatives
CN113227058B (zh) 用于制备4,6-二羟基嘧啶的改进方法
US20080154038A1 (en) Process for the manufacture of famciclovir using phase-transfer catalysts
EP1669359A1 (en) A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor
US6423852B1 (en) Process for the preparation of trifluorothymidine derivatives
JP4592680B2 (ja) 置換イミダゾール誘導体の製造方法およびその製造方法で使用される中間体
EP1375474B1 (en) Intermediate for the preparation of carvedilol
JP4457496B2 (ja) ４−［（２’，５’−ジアミノ−６’−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法
KR102441327B1 (ko) 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법
EP0257361B1 (en) 5-fluorouridine derivative and preparation of the same
JP3602796B2 (ja) チオバルビツール酸誘導体の製法
US4908449A (en) Process for preparing N-methyl derivatives of lysergol and 10α-methoxylumilysergol
JPH10130244A (ja) アシクロヌクレオシドの製造方法
MXPA00006129A (en) Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine
JPH09110783A (ja) ４−アルコキシサリチル酸類の製造方法
HUT63396A (en) Method for producing 4,6-dialkoxi-pyrimidine derivatives
KR100448641B1 (ko) 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법
CZ20002311A3 (cs) Způsob přípravy isopropyl-methyl-[2-(3-npropoxyfenoxy)ethyl]aminu
CS274423B2 (en) Method of 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-aza-spiro (4,5)-decane-7,9-dione preparation
EP1849761A1 (en) Process for production of 4-acetylpyrimidines and crystals thereof
US20040192902A1 (en) Process for preparing erythromycin compound
HU198949B (en) Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides