[go: up one dir, main page]

HUP0002389A2 - Eljárás C-nukleozidok előállítására - Google Patents

Eljárás C-nukleozidok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUP0002389A2
HUP0002389A2 HU0002389A HUP0002389A HUP0002389A2 HU P0002389 A2 HUP0002389 A2 HU P0002389A2 HU 0002389 A HU0002389 A HU 0002389A HU P0002389 A HUP0002389 A HU P0002389A HU P0002389 A2 HUP0002389 A2 HU P0002389A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
compound
general formula
process according
atom
Prior art date
Application number
HU0002389A
Other languages
English (en)
Inventor
Devron Averett
Rajanikanth Bandaru
Kandasamy Ramasamy
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icn Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Icn Pharmaceuticals, Inc.
Publication of HUP0002389A2 publication Critical patent/HUP0002389A2/hu
Publication of HUP0002389A3 publication Critical patent/HUP0002389A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új eljárás tiazofurin- és más C-nukleozidokelőállítására. A találmány szerinti eljárással (A) általános képletűnukleozidokat állítanak elő, amelynek képletében A jelentéseoxigénatom, kénatom, metiléncsoport, -NR csoport, ahol R jelentésehidrogénatom vagy egy védőcsoport, X jelentése oxigénatom, kénatom,szelénatom vagy =NH csoport, R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenülhidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és Z1, Z2 ésZ3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy alkil-, aril-,alkenil-, alkoxi-, aralkilén- vagy annuléncsoport vagy konjugáltszénhidrogéncsoport, fuzionált gyűrűrendszer, heteroatomok, alkohol-acetál- vagy ketálcsoport, oly módon, hogy egy (B) általános képletűvegyületnek, ahol A jelentése a fenti, B1, B2 és B3 egymástólfüggetlenül védőcsoportokat vagy rövidszénláncú alkilcsoportotjelentenek, Z1, Z2 és Z3 jelentése a fenti, és L egy reakcióképes(funkciós) csoport, az L csoportját egy egylépéses reakcióval egy (D)általános képletű heterociklusos csoporttá, ahol R4 és X jelentése afenti és R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport,aminocsoport vagy arilcsoport alakítják át, és a kapott vegyületheterociklusos csoportját egy egylépéses reakcióval aromatizálják. Ó

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY T. =::· i ·’:
Eljárás C-nukleozidok előállítására
A találmány tárgya új eljárás tiazofurin és más C-nukleozidok előállítására.
A C-nukleozidok érdeklődés tárgyát képező vegyületek, amelyeknek potenciális gyógyászati hatásuk van. Egyikük, a tiazofurin [6,2-(P-D-ribofuranozil)-tiazol-4-karboxamid] jelentős aktivitással rendelkezik mind a humán limfoid ( F. Earle és R. I. Glazer, Cancer Res., 1983, 43, 133), a tüdő tumor sejtvonalak (D. N. Camex, G. S. Abluwalia, Η. N. Jayaram, D. A. Cooney és D. G. Johns, J. Clin. Invest., 1985, 75, 175) és a patkány-implantált humán petefészek-rák (J. P. Micha, P. R. Kucera, C. N. Preve, M. A. Rettenmaier, J. A. Stratton, P. J. DiSaia, Gynecol. Oncol. 1985, 21, 351) ellen. Kimutatták a tiazofurin hatásosságát az akut csontvelő-leukémiával szemben (G. T. Tricot, Η. N. Jasyaram, C. R. Nichols, K. Pennington, E. Lapis, G. Weber és R. Hoffman, Cancer Res., 1997, 47, 4988). Újabb kutatási eredmények érdeklődést keltettek a tiazofurin mint a krónikus csontvelő-leukémiában (CML) szenvedő betegek kezelésében magas vörösvértest-szam miatti krízis eseten használható hatóanyag iránt (G. Weber, 5 405 837 sz. USA szabadalmi leírás, 1995). A tiazofurin a sejtekben aktív metabolitjává, tiazol-4-karboxamid adenin dinukleotiddá (TAD) alakul át, amely gátolja az IMP dehidrogenázt, és ennek eredményeként lecsapolja a felgyülemlett guanozin nukleotid folyadékot (E. Olah, Y. Natusmeda, T. Ikegami, Z. Kote, M. Horanyi, I. Szelenye, E. Paulik, T. Kremmer, S. R. Hollan, J. Sugar és G. Weber, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 6533).
Noha a tiazofiirint már több, mint 15 éve ismerik, és jelenleg a humán II/III fázisban vizsgálják, nagy mennyiségben való előállítására nincs megfelelő eljárás. A tiazofiirint először egymástól függetlenül M. Fuertes és mtsai (J. Org. Chem., 1976, 41, 4076) és Srivastava és mtsai (J. Med. Chem., 1977, 20, 256) szintetizálták kis hozammal. A szerzők mindkét eljárásban kaptak melléktermékeket (12. sz. vegyület), és oszlopkromatográfiás eljárást alkalmaztak
90962-9353-G1 minden lépésben a termékek tisztítására. Ezeknek az eljárásoknak alapvető hátrányuk, hogy furánszármazék képződik, valamint az, hogy igen toxikus hidrogén-szulfíd gáz alkalmazását igénylik.
W. J. Hannon és mtsai egy az előbbiektől valamelyest eltérő eljárást fejlesztettek ki (J. Org. Chem. 1985, 50, 1741), amellyel 19 %-os hozammal állítottak elő tiazofúrint. Hannon eljárásának is csekély a hozama, és további hátránya, hogy H2S gázt kell használni, és a tisztításokat kromatográfiásan kell végezni. Újabban P. Vogel és mtsai szintetizálták a tiazofurint kilenc lépésben (Helv. Chem. Acta, 1989, 72, 1825) 25%-os hozammal. Még újabban D. C. Humber és mtsai dolgoztak ki egy tiazofúrin szintézist benzil-(2,3,5-tri-Obenzoil-p-D-ribofúranozil)-peniciIlanátból kiindulva (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 283).
Az ismert eljárások közül nagy léptékű gyártásra egyedül Parsons és mtsai eljárása (4 451 684 sz. USA szabadalmi leírás) alkalmas. Kedvezőtlen azonban, hogy Parsons eljárásában higany-cianidot és hidrogén-szulfidot alkalmaznak, két olyan anyagot, amelyek biztonsági és környezetvédelmi problémákat okoznak. Emellett Parson eljárásában termékek keveréke képződik.
Az előbb részletezett problémák, amelyek a tiazofúrin nagy méretben való gyártását hátráltatják, fennállnak más C-nukleozidok nagy léptékű gyártásával kapcsolatban is. A tiokarboxamidok gyártása során például a legtöbb ismert eljárásban gázalakú hidrogén-szulfidot használnak reagensként a cianocsoportnak a megfelelő tiokarboxamid-csoporttá való átalakítására. Az ilyen eljárások eleve problematikusak környezetvédelmi szempontból. Általában jellemző a C-nukleozidok gyártására, hogy a legtöbb vagy az összes ismert szintézis során termékek keveréke képződik a gyűrűzárási lépésben. így tehát továbbra is szükség van egy új eljárásra, amely lehetővé teszi tiazofúrin és más C-nukleozidok nagy léptékű gyártását.
A találmány új eljárást biztosít C-nukleozidok szintetizálására, amelynek során a cukormolekulán, annak Ci helyzetében egyetlen lépésben származékot képezünk, amikoris egy heterogyűrűt kapunk, azután ismét egyetlen lépésben a heterogyűrűt aromatizáljuk.
Az egyik előnyös változat szerint egy cukor-cianidot tiokarboxamiddá alakítunk, amelyet azután kondenzálunk, és így azolgyűrút alakítunk ki. Egy másik előnyös változat szerint egy cukorcianidot egy aminosawal kondenzálva alakítjuk ki az azolgyűrűt. Egy harmadik előnyös változat szerint egy cukorhalogenidet egy előre kialakított heterogyürüvel kondenzálunk, amikons megkapjuk az azolgyűrűt.
A találmány szerinti eljárásnak számos előnye van. Egyik előnye, hogy kiküszöböltük a környezetvédelmi szempontból nem biztonságos gázalakú hidrogén-szulfid használatát. Másik előnye, hogy lényegesen jobb a hozama, mint a korábbi eljárásoké. A találmány szerinti eljárás harmadik előnye, hogy nincs szükség az eljárásban kromatográfiás tisztítási műveletekre, ami csökkenti a gyártás költségeit.
A találmánynak ezek és más céljai, jellemzői, szempontjai és előnyei még áttekinthetőbbé válnak az előnyös változatok következő részletes ismertetésében és az ahhoz kapcsolódó rajzokban, ahol a hasonló számjegyek hasonló komponenseket jelentenek.
Az 1. ábra reakcióvázlatok egy sorozata, amely a találmány különböző megvalósítási módjait szemlélteti.
A 2. ábra reakcióvázlatok egy másik sorozata, amely a találmány különféle megvalósítási módjait szemlélteti.
A 3. ábra reakcióvázlatok egy ismét más sorozata, amely a találmány különböző megvalósítási módjait szemlélteti.
A találmányt három különböző előnyös módon lehet megvalósítani, amelyeket a tiazofurin gyártáson szemléltetünk az 1., 2. és 3. ábrán.
Az egyik előnyös változat szerint egy cukor-cianidot tiokarboxamiddá alakítunk, azután kondenzáljuk azolgyűrű kialakítására. A konkrét példára utalva, amelyet az 1. ábrán szemléltetünk, egy védőcsoportokkal védett (2) képletű cukor-cianidot (3) képletű tiokarboxamiddá alakítunk, majd etil-bróm-piruváttal kondenzálva (4) képletű tiazofurin intermedierré alakítjuk. A bemutatott eljárás kvantitatív hozammal ad tiazofurint anélkül, hogy egyik melléktermék [a (12) képletű vegyület vagy a (4) képletű vegyület α-anomeije] is megjelenne.
Egy másik előnyös változat szerint egy cukor-cianidot egy aminosawal kondenzálva kialakítjuk az azolgyűrűt. A konkrét példa szerint, amelyet a 2. ábrán mutatunk be, egy ismert (8) képletű cianovegyületet kondenzálunk cisztein-etilészter hidrokloriddal. Ekkor a gyűrűzárási termék, a (9) képletű vegyület képződik, amelyet azután aktivált mangán-dioxiddal aromatizálva a (10) képletű tiazofurin intermedierhez jutunk. Ezt a (10) képletű kulcs-intermediert jó hozammal alakítjuk tiazoíurinná.
Egy harmadik előnyös változat szerint egy cukor-halogenidet kondenzálunk egy előre kialakított heterogyűrűvel, hogy azolgyűrűt képezzünk. A konkrét példa szerint, amelyet az 1. ábrán mutatunk be, egy előre kialakított (13) képletű heterogyűrűt kondenzálunk egy ismert (14) általános képletű cukorhalogeniddel, amelynek képletében L halogénatomot jelent. Ekkor a (4) képletű kulcs intermediert kapjuk, amelyből könnyen előállíthatjuk a tiazofurint.
A találmány szerinti eljárások természetesen nem korlátozódnak a tiazofurin előállítására. Ezek az eljárások, de különösen a második és harmadik változat, gyakorlatilag az összes C-nukleozidra könnyen kiterjeszthetők. Általában a találmány szerinti C-nukleozidok az (A) általános képletnek felelnek meg, ahol A jelentése oxigénatom, kénatom, metiléncsoport, =NR csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, X jelentése oxigénatom, kénatom, szelénatom vagy =NH csoport, Rb R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és Zi, Z2 és Z3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy alkil-, aril-, alkenil-, alkoxi-, aralkilén- vagy annuléncsoport, konjugált szénhidrogén-csoport, fuzionált gyűrűrendszer, heteroatomok, alkohol-, acetál- vagy ketálcsoport.
Ahhoz, hogy az (A) általános képletnek megfelelő különféle vegyületekhez eljussunk, a molekula cukor része jelentősen változhat. Egyebek között a cukor nem szükségképpen valamely egyszerű furán. Például az oxigénatomját helyettesíthetjük kénatommal, tiocukrot képezve, vagy nitrogénatommal, aminocukrot képezve. Ezenkívül a cukor a C2', a C3' és a C4' pozíciókban egy hidrogéntől eltérő csoporttal lehet helyettesítve. Még ezen felül a cukor lehet Dvagy L-konfígurációjú, és lehet alfa- vagy béta-anomer. A cukor emellett védőcsoportokat is tartalmazhat a szintézis különböző fázisaiban. Ezeket a variációs lehetőségeket a (B) általános képlettel foglaljuk össze, ahol A jelentése oxigénatom, kénatom, metiléncsoport vagy =NR csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, Bi, B2 és B3 egymástól függetlenül védőcsoportokat vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek, Zb Z2 és Z3 pedig egymástól függetlenül hidrogén vagy a fent felsorolt valamely hidrogéntől eltérő csoport. Az L csoport egy reakcióképes funkciós csoport, mint -CN, halogén vagy -CHO csoport.
Részletesen ismét a találmány megvalósításának második változatáról szólva a cisztein-etilészter hidroklorid alkalmazását úgy általánosíthatjuk, hogy egy (C) általános képletű vegyületet használunk, amely képletben X jelentése oxigénatom, kénatom, szelénatom vagy =NH csoport, Y jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R4 jelentése pedig hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
Hasonló módon a harmadik előnyös változatban az előre kialakított heterociklus alkalmazását úgy általánosíthatjuk, hogy egy (D) általános képletű vegyületet használunk, amely képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, X jelentése a fenti és R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, aminocsoport vagy arilcsoport.
Védőcsoportként természetesen nagyszámú csoport alkalmazható. Egyebek között használhatunk e célra benzoil-, benzil-, szilil- vagy izopropilidéncsoportot. Különösen ajánlatosnak tartjuk a cukormolekula C2' és C3' pozíciójában izopropilidén csoport védőcsoportként való kialakítását, amint azt az (E) általános képleten szemléltetjük, ahol A jelentése a fenti.
Az izopropilidén-csoportot többféle úton eltávolíthatjuk, így például egy megfelelő reagenssel való reagáltatással, amihez reagensként használhatunk trifluorecetsavat, hangyasavat, ecetsavat, egy H* formájú gyantát egy szerves oldószerben vagy jódot metanolban. A szóban forgó eljárásnál maradva az (E) képletű vegyületet azután (F) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, ahol R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, aminocsoport vagy arilcsoport, és A, R4 és X jelentése a fenti.
Ehhez az eljáráshoz hozzátartozik az (F) általános képletű vegyület aromatizálása aktivált mangán-dioxiddal vagy más reagensekkel, majd a védőcsoportok eltávolítása, amikoris tiazofurint vagy azzal rokon C-nukleozidokat kapunk.
A találmány különösen előnyösen megvalósítható az A reakcióvázlaton és a B reakcióvázlaton bemutatott módon.
Az A reakcióvázlaton látható eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet, ahol L egy reakcióképes csoport és A jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R4 és X jelentése a fenti, reagáltatunk. Ekkor egy (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A, R4 és X jelentése a fenti, amely a tiazoíurin, illetve az annak megfelelő C-nukleozidok perkurzor vegyülete.
A B reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol A és X jelentése a fenti, NaHCO3 jelenlétében etil-bróm piruváttal reagáltatunk, majd a kapott terméket trifluorecetsav-anhidriddel és 2,6lutidinnel reagáltatva szintén az (I) általános képletű vegyülethez jutunk.
A találmánynak ezeket a jellemzőit és más jellemzőit szemléltetjük és tesszük érthetővé a következő példákban, melyek célja azonban csupán a találmány szemléltetése, anélkül, hogy az oltalmi kört arra korlátoznánk.
1. példa
2,3,5- tri-O-benzoil-B-D-ribofuranozil-l-karbonitril 1(2) képletű vegyület] A karbonitrilt Robins és mtsai eljárásával (PCI7US96/02512) állítjuk elő.
2. példa
2,5- anhidro-3,4,6-tri-Q-benzoil-D-allontioamid 1(3) képletű vegyület!
A eljárás g (106,16 mmol) 2',3',5'-tri-O-benzoil-P-D-ribofuranozil-cianid [(2) képletű vegyület] 900 ml vízmentes etanollal készített hideg (5 °C-os) szuszpenzióján keverés közben hidrogén-szulfídot vezetünk át 5 percig, azután 1,2 g (10 mmol) Ν,Ν-dimetilaminopiridint adunk hozzá egy részletben. A hidrogén-szulfídot lassan vezetjük át a keverésben tartott reakcióelegyen 5 órán át (a reakcióedény kivezetőcsövét egy 5%-os NaOH oldattal töltött mosóba vezetjük, amelyen a távozó gázt átbuborékoltatjuk). 5 óra múltán a reakcióedényt lezárjuk, és 16 órán át folytatjuk a keverést 25 °C alatti hőmérsékleten. Ezután argont vezetünk át a reakcióelegyen 1 óra hosszat, hogy eltávolítsuk a H2S utolsó nyomait. A szuszpenziót 2 órán át keveijük 0 °C hőmérsékleten, azután a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, hideg vízmentes etanollal mossuk és foszforpentoxidon vákuumban megszárítjuk. 52 g (97%) terméket kapunk, amely 133-135 °C-on olvad.
Ή-NMR (CDC13): δ 4,72 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,71 (t, 1H), 5,98 (t, 1H), 7,30-7,60 (m, 10H), 7,86 (d, 2H), 8,14 (m, 4H) és 8,46 (bs, 1H).
B eljárás
4,71 g (10,00 mmol) 2',3',5'-tri-O-benzoil-P-D-ribofuranozil-cianid [(2) képletű vegyület] és 1,50 g (20,00 mmol) tioacetamid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát vízmentes hidrogén-kloriddal telítjük, és 70-60 °C-on melegítjük 2 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük és szárazra bepároljuk. A maradékot 150 ml metilén-kloridban oldjuk és 100 ml telített NaHCO3 oldattal, 100 ml vízzel, majd 70 ml konyhasó-oldattal mossuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és 50 ml metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szűrletet szárazra bepároljuk. A maradékot a lehető legcsekélyebb mennyiségű vízmentes etanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük. Ekkor tiszta terméket kapunk 4,20 g (83%) hozammal. A termék olvadáspontja és spektroszkópiai jellemzői megegyeznek az A eljárással előállított termékével.
3. példa
Etil-2-(2\3'.,5'-tri-O-benzoil-0-D-ríbofuranozil)-tiazol-4-karboxilát [(4) képletű vegyület]
10,12 g (20,00 mmol) 2,5-anhidro-3',4',6'-tri-O-benzoil-D-allontioamid [(3) képletű vegyület] és 16,8 g (200 mmol) szilárd NaHCO3 keverékéhez 60 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban 0 °C hőmérsékleten argon atmoszférában 10 perc alatt hozzáadunk 7,8 g (40,00 mmol) etil-bróm-piruvátot. A beadagolás után a reakcióelegyet 6 órán át keverjük 0 °C-on argon atmoszférában. A vékonyrétegkromatogram (hexán: EtOAc 7:3) szerint a kiindulási vegyület teljes mértékben átalakult egyetlen termékké. A reakcióelegyet argon atmoszférában tartva szárazjég-széntetraklorid keverékkel -15 °C-ra hűtjük le. Lassan, 15 perc alatt hozzáadjuk 12,6 g (60,00 mmol) trifluorecetsav-anhidrid és 12,84 g (120 mmol) 2,6-lutidin 20 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát. A beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük argon atmoszférában -15 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és 100 ml vízmentes metilén kloriddal mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk, és pH-ját telített NaHCO3 oldattal 7-re állítjuk be. A szerves extraktumot 100 ml 1 N sósavval, 200 ml telített NaHCO3 oldattal és 100 ml konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és 100 ml metilénkloriddal mossuk, majd szárazra bepároljuk. A nyers terméket ebben a formában használjuk a fel a következő reakcióban. Egy kis részét flash kromatográfiásan szilikagélen, hexán-etil-acetát eluálószer használatával tisztítjuk.
'H-NMR (CDC13): δ 1,36 (t, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,62 (dd, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,86 (dd, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,84 (m, 2H), 7,30-7,60 (m, 9H), 7,91 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,08 (m, 2H) és 8,12 (s, 1H).
4. példa
Etil-2-(B-D-ribofuranozil)-tiazol-4-karboxilát 1(5) képletű vegyület!
A 15,00 g nyers etil-(2',3',5'-tri-O-benzoil-p-D-ribofuranozil)-tiazol-4karboxilátot [(4) képletű vegyület] feloldjuk 100 ml vízmentes etanolban, és argon atmoszférában hozzáadunk 1,36 g (20 mmol) nátrium-etoxid port. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük argon atmoszférában szobahőmérsékleten. Az oldatot H+ formájú Dowex 5OWX8 gyantán semlegesítjük, szűrjük és 100 ml metanollal mossuk. A szűrletet szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml víz és 150 ml kloroform között megosztjuk. A vizes fázist 100 ml kloroformmal mossuk és szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, 15 g szilikagélt adunk hozzá és szárazra bepároljuk. A megszárított vegyületet adszorbeált szilikagélt egy 5x20 cm-es szilikagéles oszlop tetejére visszük metilén-kloridban. Az oszlopot 500 ml 7:3 arányú metilén-klorid-aceton eleggyel, majd 1000 ml 95:5 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel eluáljuk. A metilén-klorid-metanolos frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Ekkor tiszta (5) képletű vegyületet kapunk. Egy kis részletét 2-propanol-éter elegyből kristályosítjuk. A színtelen termék hozama 4,8 g (83%). Olvadáspontja: 62-64 °C.
Ή-NMR (DMSO-dő): δ 1,36 (t, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,94 (t, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,46 (d, 1H) és 8,52 (s, 1H).
5. példa
2-B-D-ribofiiranozil-tiazol-4-karboxamid (tiazofiirin) [(6) képletű vegyület]
A 4,6 g (15,92 mmol) nyers etil-2-(3-D-ribofuranozil)-tiazol-4-karboxilátot [(5) képletű vegyület] egy acél bombába helyezzük, és összekeverjük frissen készített (0 °C-on telített, 70 ml) metanolos ammóniával. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 12 órán át. Az acélbombát lehűtjük, óvatosan kinyitjuk és tartalmát szárazra bepároljuk. A maradékot 60 ml vízmentes etanollal eldörzsöljük és szárazra bepároljuk. A maradékot 60 ml vízmentes etanollal eldörzsölve világosságra szilárd terméket kapunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, etilacetáttal mossuk és megszárítjuk. A szilárd anyagot etanol-etilacetát elegyből kristályosítva tiszta terméket kapunk. Hozama: 3,6 g (87%). Olvadáspontja: 142-144 °C.
Ή-NMR (DMSO-cU): δ 3,57 (m, 2H), 3,89 (bs, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,84 (t, 1H), 4,93 (d, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,37 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,69 (s, 1H) és 8,21 (s, 1H).
6. példa
5-O-benzoil-B-D-ribofuranozíl-l-karbonitril [(7) képletű vegyület] g (129,40 mmol) 2',3',5'-tri-O-benzoil-P-D-ribofuranozil-l-karbonitnlt [(2) képletű vegyület] 200 ml kloroformban oldva argon atmoszférában, keverés közben hozzáadunk 500 ml jéghideg telített vízmentes metanolos ammóniához. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük 4,5 órán át. A vékonyréteg-kromatogram szerint a kiindulási anyag teljesen átalakul. A reakcióelegyet szárazra bepároljuk. A maradékot 500 ml etilacetátban oldjuk, és 100 ml telített NaHCOa oldattal, 300 ml vízzel és 150 ml konyhasó-oldattal mossuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, 100 ml etilacetáttal mossuk, a szűrleteket egyesítjük és szárazra bepároljuk. Sötétbarna folyadékot kapunk. A folyadékot 100 ml benzolban feloldjuk, az oldatot 50 ml hexánnal és 15 ml acetonnal hígítjuk. Az oldatból szobahőmérsékleten egy éjszakai állás után kristályok válnak ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, hexánnal mossuk és megszárítjuk. 29 g (85 %) terméket kapunk, amely 116-117 °C-on olvad.
7. példa
5-0-benzoil-2,3-0-izopropilidén-B-D-ribofuranozil-l -karbonitril 1(8) képletű vegyület!
ml 72%-os perklórsav 30 ml 2,2-dimetoxi-propánnal és 150 ml vízmentes acetonnal készített oldatához keverés közben, argon atmoszférában egy adagban hozzáadunk 26,3 g (100 mmol) szilárd 5'-O-benzoil-p-D-ribofuranozil-l-karbonitrilt [(7) képletű vegyület]. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot ammónium-hidroxiddal semlegesítjük és szárazra bepároljuk. A maradékot 250 ml kloroformban oldjuk, kétszer 200 ml vízzel és 100 ml konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, szüljük, 50 ml kloroformmal mossuk, és a szűrletet szárazra bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből kristályosítva színtelen kristályos terméket kapunk. Hozam: 28,5 g (95%). Olvadáspontja: 62-63 °C. ’H-NMR (CDC13): δ 1,35 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 4,51 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 4,77 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (m, 1H) és 8,07 (m, 2H).
8. példa
Etil-2-(5,-O-benzoil-2l.3l-O-izopropilidén-B-D-ribofiiranozil)-tiazolin-4karboxilát Γ(9) képletű vegyület]
4,71 g (15,55 mmol) 5'-O-benzoil-2',3'-O-izopropilidén-P-D-ribofuranozil1-karbonitril [(8) képletű vegyület] 150 ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten, argon atmoszférában, keverés közben 1,49 g (8 mmol) cisztein-etilészter hidrokloridot és 0,81 g (8 mmol) trietil-amint adunk az adagolás kezdetén, és az attól számított 2., 4. és 6. órában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, argon atmoszférában keverjük 24 órán át. Ezután 100 ml metilén-kloriddal felhígítjuk, és 200 ml vízzel és 150 ml konyhasó-oldattal mossuk. A metilén-kloridos extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és a szűrletet 50 ml metilén-kloriddal mossuk, majd szárazra bepároljuk. A kapott maradékot további tisztítás nélkül használjuk a következő reakcióban. A nyers termék egy kis részét flash kromatográfiásan szilikagélen, hexán-etilacetát eluálószer alkalmazásával tisztítjuk és proton spektroszkópiásan minősítjük.
Ή-NMR (CDC13): δ 1,24 (t, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,42 (m, 3H), 4,80 (m, 2H), 5,12 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,58 (m, 1H) és 8,08 (m, 2H).
9. példa
Etil-2-(5l-Q-benzoil-2\3t,-0-izopropílidén-fl-D-ribofiiranozil)-tiazol-4-karboxilát [(10) képletű vegyület]
A eljárás
7,0 g nyers 2-(5'-O-benzoil-2',3'-O-izopropilidén-P-D-riboíuranozil)-tiazolin-4-karboxilát [(9) képletű vegyület] 300 ml metilén-kloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben hozzáadunk 27,8 g aktivált mangán-dioxidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át, celiten szűrjük és a szűrőt 200 ml acetonnal mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra bepároljuk, amikoris olajos maradékot kapunk. Hozam: 5,9 g [88% a (8) képletű cukorcianidra számítva]. A termék egy kis részét flash kromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid - etilacetát elegyet használva. A tiszta terméket proton spektroszkópiásan minősítjük.
Ή-NMR (CDCI3): δ 1,39 (t, 6H), 1,63 (s, 3H), 4,39 (m, 3H), 4,60 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,89 (m, 2H) és 8,02 (s, 1H).
Β eljárás
7,0 g nyers 2-(5'-O-benzoil-2',3'-O-izpropilidén-P-D-nbofüranozil)-tiazolin-4-karboxilátot [(9) képletű vegyület] 150 ml vízmentes benzolban összekeverünk 27,8 g aktivált mangán-dioxiddal. A reakcióelegyet 2 órán át melegítjük 80 °C hőmérsékleten, azután celiten szüljük, és a szűrőt 200 ml acetonnal mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra bepároljuk. 6,0 g [a (8) képletű cukorcianidra számolva 89%] olajos maradékot kapunk. A nyers termék egy kis részét flash kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként metilén-klorid - etilacetát elegyet használunk. A terméket proton spektroszkópiásan vizsgáltuk és azt találtuk, hogy a két eljárással minden tekintetben azonos termékeket állítottunk elő.
C eljárás
2,0 g nyers 2-(5'-O-benzoil-2',3'-O-izpropilidén-p-D-ribofuranozil)-tiazolin-4-karboxilát [(9) képletű vegyület] 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten, erős keverés közben 10,0 g nikkel-peroxidot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, celiten szűrjük és a szűrőt 200 ml acetonnal mossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra bepároljuk. 5,9 g [a (8) képletű cukorcianidra számítva 88%] olajos maradékot kapunk. Az így kapott termék minden tekintetben megegyezik az A és B eljárással előállított termékkel.
10. példa
Etil-2-(5'-O-benzoil-0-D-ribofuranozilj-tiazol-4-karboxilát [(11) képletű vegyület]
4,5 g (10,39 mmol) nyers etil-2-(5'-O-benzoil-P-D-ribofuranozil)-tiazol-4karboxilát [(10) képletű vegyület] 30:20:6 térfogatarányú trifluorecetsavtetrahidrofúrán-víz eleggyel készített oldatát 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml metilénkloridban szuszpendáljuk, lehűtjük és telített NaHCO3 oldattal semlegesítjük. A .: .’· .:
·*» *«»* »^· W * *· vizes oldatot kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot 100 ml telített NaHCO3 oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml konyhasó-oldattal mossuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, 100 ml metilénkloriddal mossuk, és a szűrletet szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 1:1 arányú etanol-víz elegyből kristályosítjuk. Színtelen kristályos terméket kapunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és vákuumban, foszfor-pentoxidon megszárítjuk. 4,0 g (98%) terméket kapunk, amely 82-85 °C-on olvad.
’H-NMR (CDC13): δ 1,33 (t, 3H), 4,31 (m, 4H), 4,45 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,51 (m, 1H) és 7,99 (m, 3H).
11. példa
2-B-D-ribofuranozil-tiazol-4-karboxamid (tiazofurin) 1(6) képletű vegyidet!
3,7 g (942 mmol) etil-2-(5'-O-benzoil-3-D-ribofuranozil)-tiazol-4-karboxilátot [(11) képletű vegyület] egy acél bombába helyezünk, és összekeverjük 70 ml frissen készített hideg, 0 °C-on telített metanolos ammóniával. A reakcióelegyet a nedvességtől védve szobahőmérsékleten keverjük 12 órán át. Az acél bombát 0 °C-ra hűtjük le, óvatosan kinyitjuk és a reakcióelegyet bepároljuk. Ragacsos habot kapunk. A maradékot háromszor 50 ml vízmentes toluollal eldörzsöljük, és a toluolos fázist kiöntjük. A kapott maradékot 60 ml vízmentes etanollal eldörzsölve világossárga színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, etilacetáttal mossuk és megszárítjuk. A szilárd anyagot etanoletilacetát elegyből kristályosítjuk. 2,25 g (90%) tiszta terméket kapunk, amely 145-147 °C-on olvad.
Ή-NMR (DMSO-dö): δ 3,57 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,83 (t, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,36 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,69 (s, 1H) és 8,20 (s, 1H).
A fentiekben bemutattuk a tiazofurin és más C-nukleozidok előállítási eljárásának egyes megvalósítási és alkalmazási módjait. A leírtakon kívül még

Claims (24)

  1. 9 ··· · «·* * .:. ·..· .1. ’.·· számos más módosított változatban lehet megvalósítani a találmányt a találmány alapgondolatától való eltérés nélkül.
    Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás egy (A) általános képletű nukleozid előállítására, amelynek képletében A jelentése oxigénatom, kénatom, metiléncsoport, =NR csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, X jelentése oxigénatom, kénatom, szelénatom vagy =NH csoport, Ri, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és Zi, Z2 és Z3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy alkil-, aril-, alkenil-, alkoxi-, aralkilén- vagy annuléncsoport vagy konjugált szénhidrogéncsoport, íüzionált gyűrűrendszer, heteroatomok, alkohol-, acetál- vagy ketálcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (B) általános képletű vegyületnek, ahol A jelentése a fenti, Bi, B2 és B3 egymástól függetlenül védőcsoportokat vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek, Zb Z2 és Z3 jelentése a fenti, és L egy reakcióképes (fünkciós) csoport, az L csoportját egy egylépésés reakcióval egy (D) általános képletű heterociklusos csoporttá, ahol R4 és X jelentése a fenti és R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, aminocsoport vagy arilcsoport, alakítjuk át, és a kapott vegyület heterociklusos csoportját egy egylépéses reakcióval aromatizáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (B) általános képletű vegyületet használunk, amelyben L jelentése -CN vagy -CHO csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (B) általános képletű vegyület L csoportjának átalakítására a vegyületet egy (C) általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti, Y jelentése « ··« «·«· r .:. 3. ·.** *·· hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (B) általános képletű vegyületként egy (E) általános képletű vegyületet használunk, ahol A jelentése az 1. igénypont szerinti.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (E) általános képletű vegyületet egy (C) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R4, X és Y jelentése azonos a 3. igénypontban megadottakkal.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (B) általános képletű vegyületként egy (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol A és L jelentése az 1. igénypont szerinti, melyet egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R4 és X jelentése az 1. igénypont szerinti, reagáltatva (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol A, R4 és X jelentése az 1. igénypont szerinti.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az L csoportot (D) általános képletű csoporttá alakítjuk át, ahol R4, R5, és X jelentése a 2. igénypont szerinti.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás (F) általános képletű vegyület előállítására, ahol A, R4, R5 és X jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy reagensként egy aminosavat vagy egy helyettesített aminosavat használunk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aminosavként cisztein-alkilészter hidrokloridot használunk.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott (F) általános képletű közbeeső terméket aromatizáljuk.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aromatizálási lépésben az (F) általános képletű vegyületet aktivált mangán-dioxiddal reagáltatjuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (B) általános képletű vegyület L csoportjának átlakítását oly módon végezzük, hogy (B) általános képletű vegyületként egy (IV) általános képletű vegyületet használunk, ahol A és X jelentése az 1. igénypont szerinti, amelyet NaHCO3 jelenlétében etilbróm-piruváttal reagáltatunk, majd a kapott terméket trifluorecetsav-anhidriddel és 2,6-lutidinnel reagáltatva (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol A, X, és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy izopropilidéncsoportot tartalmazó vegyületet használunk, és az izopropilidén-csoportot oly módon távolítjuk el, hogy a vegyületet reagensként trifluorecetsawal, hangyasavval, ecetsavval vagy egy H+ formájú ioncserélő gyantával egy szerves oldószerben vagy jóddal metanolban reagáltatjuk.
  14. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás tiazofúrin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  15. 15. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (B) általános képletű vegyületként egy L-ribózt alkalmazunk.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Zi, Z2 és Z3 közül legalább az egyik hidrogéntől eltér.
  17. 17. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (B) általános képletű vegyületként alfa izomert alkalmazunk.
  18. 18. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (B) általános képletű vegyületként béta izomert alkalmazunk.
  19. 19. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyekben A jelentése =NR csoport, R jelentése -COCH3 csoport, és X jelentése kénatomtól eltér.
  20. 20. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (A) általános képletű, tiazofurintól eltérő vegyület.
  21. 21. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (A) általános képletű, tiazofurintól eltérő vegyület, amelynek cukor része alfa izomer.
    18 .: . * .·. ·* ·“*:
    r · ♦Jr \·* ·\ ··’ *
  22. 22. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (A) általános képletű vegyület, amelynek cukor része L konfigurációjú.
  23. 23. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (A) általános képletű vegyület, amelynek cukor része alfa izomer.
  24. 24. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (A) általános képletű vegyület, amelyben Zi, Z2 és Z3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltér.
    A meghatalmazott:
    DANUBIA
    Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft
    DcGárdonyi Zoltánná szabadalmi ügyvivő
HU0002389A 1997-06-30 1998-06-25 Method of producing c-nucleosides HUP0002389A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5119197P 1997-06-30 1997-06-30
PCT/US1998/013367 WO1999000399A1 (en) 1997-06-30 1998-06-25 Method of producing tiazofurin and other c-nucleosides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0002389A2 true HUP0002389A2 (hu) 2001-08-28
HUP0002389A3 HUP0002389A3 (en) 2002-04-29

Family

ID=21969870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002389A HUP0002389A3 (en) 1997-06-30 1998-06-25 Method of producing c-nucleosides

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6613896B1 (hu)
EP (1) EP1000075A4 (hu)
JP (1) JP2002501546A (hu)
KR (1) KR100540853B1 (hu)
CN (1) CN1261370A (hu)
AU (1) AU735601B2 (hu)
BR (1) BR9810364A (hu)
CA (1) CA2290364A1 (hu)
HU (1) HUP0002389A3 (hu)
IL (1) IL132737A0 (hu)
NO (1) NO996467L (hu)
NZ (1) NZ500831A (hu)
PL (1) PL191173B1 (hu)
RU (1) RU2185385C2 (hu)
SI (1) SI20161A (hu)
SK (1) SK172399A3 (hu)
UA (1) UA63956C2 (hu)
WO (1) WO1999000399A1 (hu)
YU (1) YU67099A (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CN106061984A (zh) 2014-02-13 2016-10-26 配体药物公司 前药化合物及其用途
US9994600B2 (en) 2014-07-02 2018-06-12 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
RU2020126177A (ru) 2018-01-09 2022-02-10 Лиганд Фармасьютикалз, Инк. Ацетальные соединения и их терапевтическое применение
EP3773579A4 (en) 2018-03-26 2022-03-09 Clear Creek Bio, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US12030903B2 (en) 2020-02-18 2024-07-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US12076315B2 (en) 2020-03-20 2024-09-03 Clear Creek Bio, Inc. Stable polymorphic compositions of brequinar sodium and methods of use and manufacture thereof
WO2022221514A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
JP7719954B2 (ja) 2021-08-18 2025-08-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド リン脂質化合物並びにその製造方法及び使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451648A (en) * 1981-08-19 1984-05-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process for the production of 2-β-D-ribofuranosylthiazole-4-carboxamide
US4531001A (en) * 1982-03-23 1985-07-23 Brigham Young University 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds
US4619996A (en) * 1984-07-09 1986-10-28 Warner-Lambert Company Process for preparing 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide
WO1996026212A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-29 Icn Pharmaceuticals, Inc. Procedures for obtaining ribo-c-nucleosides
DE69720811T2 (de) * 1996-10-16 2004-03-11 Ribapharm, Inc., Costa Mesa L-Ribavirin und dessen Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2290364A1 (en) 1999-01-07
JP2002501546A (ja) 2002-01-15
YU67099A (sh) 2002-06-19
SI20161A (sl) 2000-08-31
CN1261370A (zh) 2000-07-26
WO1999000399A1 (en) 1999-01-07
NZ500831A (en) 2001-06-29
HUP0002389A3 (en) 2002-04-29
AU735601B2 (en) 2001-07-12
EP1000075A1 (en) 2000-05-17
UA63956C2 (uk) 2004-02-16
NO996467D0 (no) 1999-12-23
WO1999000399A9 (en) 1999-04-15
PL337716A1 (en) 2000-08-28
US6613896B1 (en) 2003-09-02
KR20010039514A (ko) 2001-05-15
KR100540853B1 (ko) 2006-01-10
BR9810364A (pt) 2000-09-05
RU2185385C2 (ru) 2002-07-20
IL132737A0 (en) 2001-03-19
NO996467L (no) 2000-02-23
AU8268898A (en) 1999-01-19
SK172399A3 (en) 2000-07-11
PL191173B1 (pl) 2006-03-31
EP1000075A4 (en) 2001-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4082911A (en) Process for the preparation of nucleosides
US5616567A (en) 2'-Cyano pyrimidine nucleoside compounds
MC1992A1 (fr) Derives de fluorocytidine
US5661136A (en) 2-halo-2'-fluoro ARA adenosines as antinoplastic agents
HUP0002389A2 (hu) Eljárás C-nukleozidok előállítására
Wang et al. Conformationally locked nucleosides. Synthesis and stereochemical assignments of 2′-C, 4′-C-bridged bicyclonucleosides
MC869A1 (fr) Furanosyl-aminopurines et médicament contenant ces substances
GB2125401A (en) Desoxyuridine derivatives and their use as pharmaceuticals
EP0348170A2 (en) Antiviral pyrimidine derivatives
Hancox et al. Some reactions of 4′-thionucleosides and their sulfones
CS216918B2 (en) Method of preparation of the nitrurea
Ben-Hattar et al. An improved synthesis of 2'-deoxy-5-azacytidine by condensation of an 9-fluorenylmethoxycarbonyl-protected sugar onto the silylated base
Ramasamy et al. A modified synthesis of tiazofurin
Oelgen et al. Synthesis And Antiviral Activity Of 2'-Deoxy-2'-Fluoro-L-Arabinofuranosyl 1, 2, 3-Triazole Derivatives
CZ463199A3 (cs) Způsob syntézy nukleosidu
MXPA99011409A (en) Method of producing tiazofurin and other c-nucleosides
HRP990365A2 (en) Method of producing thiazofurin and other c-nucleosides
Rassu et al. Model Syntheses of Thiazolidine Nucleoside Analogues
JPH0446244B2 (hu)
Cho et al. Oxidative Cyclization of Dithlobluret under Basic Conditions and Theoretical Tautomeric Studies of 5-Amino-2, 3-dihydro-1, 2, 4-thiadiazole-3-thione
Mulholland C-Nucleosides via Penicillins
SK120297A3 (en) Procedures for obtaining ribo-c-nucleosides
JPH0873488A (ja) １−（２−デオキシリボフラノシル）ピリダジノン誘導体の製造法
HK1005871B (en) Pyrimidine nucleoside derivative
JPH0157118B2 (hu)