HUP0002797A2 - Késleltetett hatású gyógyszeradagoló rendszerek - Google Patents

Abstract

A találmány új, nyújtott hatóanyag-leadású eszközre vonatkozik, azeszköz egy belső magból vagy tartályból, amely egy kívánt, helyi vagyszisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elérésére alkalmasszert tartalmaz, egy első bevonatból, amely a hatóanyag számáraátjárható, egy második bevonatból, mely egy, a hatóanyag számára átnem járható polimer filmet és legalább egy, a hatóanyag számára át nemjárható korongot foglal magában, amely lényegében nem engedi át ahatóanyagot, és egy harmadik bevonatból áll, amely a hatóanyag számáraátjárható. Ó

Description

S.B.G. & K.

Nemzetközi •Szabadalmi Iroda

1Ö62 Budapest, Andrássy út 113

Feteton: 34-24-950, Fax:34-24-323

69.779/PA

Késleltetett hatású gyógyszer-adagoló rendszerek

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

A találmány új, nyújtott hatóanyag leadású eszközre vonatkozik, az eszköz egy belső magból vagy tartályból, amely egy kívánt, helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elérésre alkalmas szert tartalmaz; egy első bevonatból, amely a hatóanyag számára átjárható, egy második bevonatból, amely egy, a hatóanyag számára át nem járható polimer filmet és legalább egy, a hatóanyag számára át nem járható korongot foglal magában, amely lényegében nem engedi át a hatóanyagot; és egy harmadik bevonatból áll, amely a hatóanyag számára átjárható. Az első bevonat a belső mag legalább egy részét fedi. A második bevonat az első bevonó réteg és a belső mag legalább egy részét fedi, azonban az első bevonat vagy a belső mag legalább egy kis részét nem fedi a második bevonó réteg. A harmadik bevonó réteg lényegében teljesen fedi az első bevonó réteget és a második bevonó réteget. Az első bevonó rétegnek az a része, amelyet a második bevonó réteg nem fed, lehetővé teszi a szernek a harmadik bevonó rétegbe történő bejutását, és így a szabályozott felszabadulását.

Az évek során különféle gyógyszereket fejlesztettek ki, hogy segítsék a gyengélkedések és betegségek széles körének ke zelését. Sok esetben azonban az ilyen gyógyszerek nem adagolha2 tók orálisan vagy intravénásán a különböző káros mellékhatások veszélye nélkül.

Például az intravénás ganciklovir (GCV) hatékony az AIDS-es betegek CMV szemideghártya-gyulladásának kezelésében, azonban a csontvelőre gyakorolt toxikus hatása korlátozza alkalmazhatóságát. Az intravénás GCV terápia alatt a neutropénia (abszolút neutrofil szám < 1000) 30 és 50% között változik. A betegség kifejlődésének vagy kiújulásának megakadályozásához folyamatos fenntartó GCV terápia szükséges, azonban a fenntartó terápia ellenére a betegek 30-50 %-ánál jelentkezik a visszaesés a kezelés alatt. A szisztémás GCV adagolásnál további problémát okoz a szepszis veszélye a katéterek állandó jelenléte miatt, és az, hogy párhuzamosan nem alkalmazható zidovudin (AZT) terápia, amelyről kimutatták, hogy meghosszabbítja az életet és javítja az immunműködést az AIDS-es betegekben.

A heti egy vagy két alkalommal beadott 200-400 pg-os intravitreális GCV injekciók az AIDS-es betegekben a CMV szemideghártya-gyulladás átmeneti javulását okozták. Az intravitreális GCV injekciók nagyobb intraokuláris hatóanyag-koncentrációt biztosíthatnak, mint a szisztémás terápia, és csökkenthetik a neutropénia fellépését. Az AIDS-es betegek CMV szemideghártyagyulladásának jelenlegi kezelése egyértelműen szuboptimális. A ganciklovir virusztatikus hatású szer, és így a betegség gátlásához a hatóanyag folyamatos adagolása szükséges.

A bizonyos hatóanyagok által okozott veszélyek miatt a kutatók az ilyen hatóanyagok adagolására rendszereket fejlesztet tek ki, hogy ezeknek a gyengélkedéseknek és betegségeknek a kezelését elősegítsék. Számos ilyen rendszer olyan hatóanyag-leadási sebességet biztosit, amely csökkenti a káros mellékhatások előfordulását.

Ilyen hatóanyag-leadó eszköz egy orálisan beadható pirula vagy kapszula, amely a hatóanyagot egy készítmény különböző rétegeibe foglalva tartalmazza, a készítmény hosszabb idő alatt oldódik fel az emésztő traktusban, ezáltal lehetővé teszi, hogy a hatóanyag fokozatosan vagy lassan kerüljön a rendszerbe.

Egy másik típusú, az ilyen hatóanyagok adagolásának szabályzására alkalmas eszköz úgy állítható elő, hogy a hatóanyagot egy a hatóanyag számára átjárható polimer anyaggal vonják be a kívánt hatás elérésére. Az ilyen eszközök különösen alkalmasak a betegeknek a test egy speciális helyén való kezelésére anélkül, hogy a beteg egész testét kitennék a szer hatásának. Ez azért előnyös, mert a hatóanyag bármilyen lehetséges mellékhatását minimálisra lehet csökkenteni.

Az ilyen rendszerek különösen alkalmasak a szemet érintő betegségek kezelésére. A 4 014 335 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Arnold a szem külső felületére adagolható szerekre vonatkozó fejlesztésekről számol be. Különféle okuláris betéteket ír le; ezek a betétek olyan rétegként vagy hatóanyagtartályként működnek, amelyek a hatóanyagot lassan adják le a könny által képezett filmbe egy hosszabb időszakon át. Ezeket az betéteket rugalmas polimer anyagból készítik, amely biológiailag közömbös, nem allergén és a könny-folyadékban nem oldódik. Ezen eszközök terápiás programjának megindítására az okuláris betéteket a vakjáratba (cul-de-sac) helyezik a szemgolyó inhártyája és a szemhéj közé a hatóanyagnak a szemre történő adagolása céljából.

Az olyan polimer anyagokból készült eszközök, amelyek a könnyben nem oldódnak, megtartják eredeti alakjukat és integritásukat a szükséges terápia során, hogy hatóanyagtartályként szolgáljanak a hatóanyagnak a szemre és a környező szövetekre történő folytonos adagolásához olyan sebesség mellett, amelyet nem befolyásol a polimer anyag oldódása vagy eróziója. A kívánt terápiás program befejezése után az eszközt eltávolítják a vaküregből .

A szem külső felületére történő adagolásra alkalmas nyújtott hatóanyag-leadású eszköz egy másik típusát a 3 416 530 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, amely több kapilláris nyílással készül, ezek kapcsolják össze az eszköz külső részét és a belső kamrát, amely általában polimer membránból készül. Míg ezek a kapilláris nyílások ebben a szerkezetben hatékonyan adnak le bizonyos hatóanyagokat a szemre, az előállítási eljárást igen bonyolulttá teszik, mivel ipari méretekben történő gyártás esetén a különféle polimerek alkalmazásakor nehéz ezeknek a nyílásoknak a méretét szabályozni .

Egy másik eszközre vonatkozik a 3 618 604 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; ebben az eszközben nin csenek kapilláris nyílások, hanem a hatóanyag felszabadulását egy polimer membránon keresztül történő diffúzió biztosítja. Az eszköz, egy előnyös megvalósítási módnak megfelelően, amint azt a szabadalmi leírásban ismertetik, egy lezárt tartályból áll, amelyben a hatóanyag egy belső kamrában helyezkedik el. Azonban a 4 014 335 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban arról számolnak be, hogy bizonyos problémák jelentkeznek az ilyen eszközökkel kapcsolatban, így például nehéz feladat a membrán széleinek lezárása a tartály kialakításánál. Emellett az ilyen eszközök előállítása során bekövetkező deformáció következtében a membrán falakban feszültségek és erők indukálódnak, amelyek a tartály megrepedéséhez és szivárgáshoz vezethetnek.

Egy további ilyen eszközt a 4 014 335 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek, ez az eszköz egy három rétegből álló lemez, amelynek egy pár különálló és független első és harmadik fala van, amely könnyben nem oldódó anyagból készül, és a falak egyikét a hatóanyag számára átjárható anyag, míg a falak másikát a hatóanyag számára át nem járható anyag alkotja.

A fentebb leírt rendszerek és eszközök olyan hatóanyagok nyújtott felszabadulását kívánják biztosítani, amelyek a betegek kezelésében a kívánt helyen vagy szisztémás szinten bizonyos fiziológiai vagy farmakológiai hatások elérése szempontjából hatékonyak. Ezeknek az alkalmazása számos hátránnyal jár, ilyen többek között az a tény, hogy gyakran nehéz elérni, hogy a hatóanyag a kívánt sebességgel szabaduljon fel. Egy jobb hatóanyag

-leadó rendszer iránti igény különösen a CMV szemideghártyagyulladás kezelésénél jelentkezik.

A jelen találmány kifejlesztését megelőzően egy új, nyújtott hatóanyag-leadású eszköz került kidolgozásra, amely a hatóanyag-leadással kapcsolatos fentebb említett problémák tekintetében javulást hozott. Az 5 378 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eszköz egy első, lényegében a hatóanyag számára átjárhatatlan bevonatot és egy a hatóanyag számára átjárható második bevonatot foglal magában. Az eszközben az első bevonat a belső mag legalább egy részét fedi; azonban a belső mag legalább egy kis részét az első bevonó réteg nem takarja. A második bevonó réteg lényegében teljesen fedi az első bevonó réteget és a belső mag fedetlen részét. A belső mag azon része, amelyet a második bevonó réteg nem takar, lehetővé teszi, hogy a hatóanyag a második bevonó rétegbe kerüljön és így szabályozottan szabaduljon fel.

Noha a fenti, 5 378 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eszközök számos, a hatóanyagleadással kapcsolatos kérdést megoldanak, az eszközök és az eszközök előállítási eljárása nem problémamentes. Különösen a belső mag bevonására alkalmas polimerek gyakran aránylag lágyak, és technikai nehézségek jelentkezhetnek az egyöntetű filmek előállításában. Ez különösen akkor igaz, amikor egy nem gömbalakú, szélekkel rendelkező testet (például egy hengeralakot) próbálunk meg bevonni. Ilyen esetben aránylag vastag filmeket kell alkalmazni, hogy megszakítás nélküli bevonatot kapjunk. Ily módon az eszközök a szükségesnél nagyobbak lesznek a belső mag széleinek lezárásához szükséges vastagság következtében.

Az eszköz méretének problémája rendkívül fontos a korlátozott anatómiai üregekbe, például a szembe implantálható eszközök tervezésénél. A nagyobb eszközök bonyolultabb műtétet kívánnak a beültetéshez és az eltávolításhoz egyaránt. Emellett az egyöntetű bevonat eléréséhez szükséges extra polimer mennyiség csökkenti az implantátum hasznos térfogatát és ezáltal korlátozza a leadható hatóanyag mennyiségét.

A fentiek alapján fennáll a szakterületen az igény az olyan eszközök tervezésének és előállítási eljárásának javítására, amelyek egy hatóanyag nyújtott felszabadulását biztosítják egy betegben a kívánt helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiái hatás eléréséhez, különösen a szemen való alkalmazás esetében.

így a jelen találmány első célja olyan eszköz rendelkezésre bocsátása, amely egy kívánt lokális vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elérésében hatékony készítmény szabályozott és nyújtott leadására alkalmas.

Az egyik megvalósítási módnak megfelelően az eszköznek egy belső magja vagy tartálya van, amely egy, a kívánt hatás elérésében hatékony szert tartalmaz. Az eszköz egy első bevonó réteget is magában foglal. Az első bevonó réteg a szer számára átjárható. Emellett az eszközben egy második bevonó réteg is van, amely legalább egy, a hatóanyag számára át nem járható korongból és egy, a hatóanyag számára át nem járható polimer filmből áll.

A második bevonó réteg a szer számára lényegében nem átjárható, és az első bevonó réteg és a belső mag egy részét takarja. A második bevonó réteg megakadályozza a szernek a belső magból való kijutását azokon a helyeken, ahol az első bevonó réteggel érintkezik. A belső mag megmaradó része, amely nincs blokkolva, lehetővé teszi, hogy a belső magból a szer szabályozott mennyisége az első bevonó rétegbe, és a második bevonó rétegben levő paszszázson át a harmadik bevonó rétegbe kerüljön. A harmadik bevonó réteg a szer számára átjárható és lényegében az egész második bevonó réteget fedi. A második bevonó réteg a belső mag és a harmadik bevonó réteg között helyezkedik el abból a célból, hogy szabályozza a sebességet, amellyel a szer áthatol a harmadik bevonó rétegen.

A jelen találmány egy másik célja emlős szervezet, például ember kezelésére alkalmas eljárás rendelkezésre bocsátása, amellyel kívánt lokális vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiái hatás érhető el. Az eljárás a nyújtott hatóanyag-leadású rendszernek olyan területre történő helyezését foglalja magában, ahol a hatóanyag felszabadulása kívánatos, és lehetővé válik, hogy a szer áthaladjon a harmadik bevonaton a kívánt kezelési területre.

A jelen találmány egy másik célja okuláris szerkezet rendelkezésre bocsátása, amely alkalmas a szem üvegtestébe történő közvetlen beültetésre. A jelen találmány szerinti ilyen eszközök meglepő módon különféle készítmények nyújtott és szabályozott felszabadulását teszik lehetővé a szem kezelésére káros mellékhatások veszélye nélkül.

A jelen találmány további célja az intraokuláris eszközben levő hatóanyag mennyiségének maximalizálása az eszköz méretének minimalizálása mellett az implantátum élettartamának meghosszabbítása érdekében.

A jelen találmány egy még további tárgya okuláris hatóanyag-leadó rendszer rendelkezésre bocsátása, amely intraokuláris lencsére vihető fel gyulladás vagy hátsó kapszuláris elhomályosodás megakadályozására.

A találmány fenti valamint más céljai, előnyei, sajátosságai és vonatkozásai a későbbiekben nyilvánvalókká válnak, a találmány természete jobban megérthető a találmány részletes leírása és a csatolt igénypontok alapján.

Az 1. ábra a nyújtott hatóanyag-leadású eszköz egyik kiviteli alakjának nagyított képe, amelyen a belső mag, az első bevonó réteg, a második bevonó réteg és a harmadik bevonó réteg látható.

A 2A) ábra az át nem járható polimer kinagyított képe. A 2B) ábra a második bevonó réteg kinagyított képét mutatja, amely az át nem járható filmet és át nem járható korongot foglalja magában .

A jelen feltalálók olyan eszközt és annak előállítására eljárást találtak fel, amely alkalmas egy kívánt lokális vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elérésében hatékony szer szabályozott és nyújtott leadására. Közelebbről azt »**» .*'*♦ ·* * ***· · · « » ·* találtuk, hogy amennyiben legalább egy felületet át nem járható koronggal zárunk le, vékonyabb bevonatok alkalmazhatók. Ennek az az előnye, hogy az egyébként lehetségesnél vékonyabb, rövidebb eszközök állíthatók elő. Egy további előny az, hogy az át nem járható korong előállítására használt anyagnak nem kell hajlékonynak lennie (a görbe felület bevonásának elősegítésére), ehelyett aránylag kemény anyagok használhatók az egységes diffúziós kijáratok könnyebb kialakítására.

Az eszköz egy belső magot vagy tartályt foglal magában, amely a kívánt hatás elérésben hatékony szert tartalmaz. Az eszköz magában foglal továbbá egy első bevonó réteget, egy második bevonó réteget és egy harmadik bevonó réteget. Az első bevonó réteg a hatóanyag számára átjárható és a belső magot teljes mértékben fedheti. A második bevonó réteg az első bevonó rétegnek és a belső magnak csak egy részét fedi, és a szer számára nem átjárható. A harmadik bevonó réteg az első bevonó réteget és a második bevonó réteget is fedi és a szer számára átjárható. Az első bevonó rétegnek és a belső magnak az a része, amelyet a második bevonó réteg nem fed, elősegíti a szernek a harmadik bevonó rétegen való átjutását. Speciálisan a második bevonó réteg a belső mag és a harmadik bevonó réteg között van elhelyezve oly módon, hogy gátolja a szernek a harmadik bevonó réteg szomszédos részein való áthaladását, így szabályozza a szer átjutásának sebességét .

Az 1. ábra a jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású eszköz egyik kiviteli alakját szemlélteti. Noha az 1.

* · » · * » *-*'· ·<ν. 4 * ·*♦* ábrán látható eszköz hengeres, az eszköz más alakú is lehet. Az eszköz egy 5 belső magból vagy tartályból, egy 10 átjárható bevonatból, amelyen a magban vagy tartályban levő szer átjuthat, egy 15 át nem járható bevonatból, amelyen az 5 magban vagy tartályban levő szer nem juthat át, és egy 20 átjárható bevonatból áll, amelyen az 5 magban vagy tartályban levő szer átjuthat. A második bevonat egy 17 át nem járható polimert és a hengeres mag végein egy 18 és 19 korongot foglal magában. Az 1. ábrán még egy varrható vég is látható.

A 2A) és 2B) ábra csak a második bevonó réteget szemlélteti és azokat az előnyöket, amelyek a második réteg részeként egy át nem járható korong alkalmazásával járnak. A 2A) ábrán egy 17 át nem járható polimerréteg látható, amely vékonyan vonja be a belső mag széleit. A vékonyan bevont 31 szélek a hatóanyag szivárgására lehetőséget teremtenek.

A 2B) ábra az át nem járható korongok alkalmazásának előnyeit mutatja. A második bevonó réteg a 17 át nem járható polimert és a hengeres mag végeinél a 18 és 19 át nem járható korongokat tartalmazza. A 18 át nem járható korongnak van egy diffúziós kapuja. A 18 és 19 át nem járható korongok megakadályozzák a hatóanyagnak az át nem járható polimer 31 vékony végeinél történő szivárgását.

A találmány a továbbiakban emlős szervezetek kezelésére alkalmas eljárásra is vonatkozik, amellyel egy kívánt helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás érhető el. Az eljárásra jellemző, hogy a nyújtott hatóanyag-felszabadulást biztosító rendszert az emlős szervezetén alkalmazzuk, és hagyjuk, hogy a kívánt helyi vagy szisztémás hatás elérésében hatékony szer a harmadik bevonaton keresztüljutva az emlős szervezettel érintkezésbe lépjen. Az alkalmazás jelen esetben azt jelenti, hogy az eszközt ráhelyezzük, rátapasztjuk, injektáljuk, implantáljuk vagy bármilyen más módon az emlős szervezettel kapcsolatba hozzuk. Az adagolás módja különböző tényezőktől, ezen belül a válasz vagy kezelés típusától, a szer típusától és az adagolás előnyben részesített helyétől függ.

Az eszközök bizonyos kiviteli alakokban a kívánt helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elérésében hatékony szerek szabályozott és nyújtott felszabadulását biztosítják legalább a következő területeken: rákos primer tumorok (például glioblasztóma); krónikus fájdalom; artritisz; reumás állapotok; hormonhiányok, így diabétesz és törpeség; és az immunválaszok módosítása, például a transzplantátum kilökődésének megakadályozásánál vagy rák kezelésében. Más betegállapotok széles köre is megelőzhető vagy kezelhető a jelen találmány szerinti hatóanyagleadó eszköz alkalmazásával. Az ilyen betegállapotok a szakemberek számára ismertek. A nem szakemberek számára a The Pharmacological Basis of Therapeutics című (Goodman and Gilman, 8th Ed., Pergamon Press, NY, 1990) és a Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990) című kézikönyvekre utalhatunk, amelyek hivatkozás formájában a jelen leírás részét képezik.

Emellett az eszközök az AIDS-szel fertőzött és AIDS-szel kapcsolatos opportunista fertőzésektől, így a citomegalovírus fertőzésektől, toxoplazmózistól, pneumocystis carinii-től és mycobacterium avium intercellular fertőzéstől szenvedő emlős szervezetek kezelésében is használhatók.

Az eszközök különösen alkalmasak szembetegségek, így glaukóma, proliferatív vitreoretinopátia, diabéteszes retinopátia, uveagyulladás és szaruhártya-gyulladás kezelésére. Az eszközök szintén különösen megfelelőek citomegalovírusos szemideghártyagyulladástól szenvedő emlős szervezetek kezelésében okuláris eszközként való alkalmazásra, ahol az eszközt műtétileg a szem üvegtestébe implantálják.

Amint fentebb leírtuk, a belső mag vagy tartály olyan szert tartalmaz, amely egy kívánt helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elérésében hatékony. A következő szerfajták foglalhatók a jelen találmány szerinti eszközökbe: érzéstelenítő és fájdalomcsillapító szerek, például lidokain és rokon vegyületek, és benzodiazepám és rokon vegyületek; rákellenes szerek, így az 5-fluoruracil, adriamicin és rokon vegyületek; gyulladásellenes szerek, így 6-mannóz-foszfát; gombaellenes szerek, így flukonazol és rokon vegyületek; vírusellenes szerek, így trinátrium-foszfomonoformiát, trifluortimidin, aciklovir, ganciklovir, DDI és AZT; sejt transzportot/mobilitást gátló szerek, így kolchicin, vinkrisztin, citochalazin B és rokon vegyületek; glaukómaellenes szerek, így béta-blokkolók: timolol, betaxolol, atenolol stb.; immunválasz-módosítók, így muramii dipeptid és rokon vegyületek; peptidek és fehérjék, így ciklosporin, inzulin, növekedési hormonok, inzulinnal rokon növekedési faktor, heat shock fehérjék és rokon vegyületek; szteroid vegyületek, így dexametazon, prednizolon és rokon vegyületek; kevéssé oldódó szteroidok, így fluokinolon-acetonid és rokon vegyületek; és szén anhidráz gátlók.

A fenti szerek mellett más szerek is alkalmasak a szemre és a szemet környező szövetekre történő adagolásra jótékony lokális vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elkérésére. Ilyen szerek többek között az idegvédő szerek, például a nimodipin és a rokon vegyületek; az antibiotikumok, így a tetraciklin, klórtetraciklin, bacitracin, neomicin, polimixin, gramicidin, oxitetraciklin, kloramfenikol, gentamicin és az eritromicin; az antibakteriális szerek, így a szulfonamidok, szulfacetamid, szulfametizol és a szulfizoxazol; a vírusellenes szerek, így az idoxuridin; és más baktériumellenes szerek, így a nitrofurazon és a nátrium-propionát; allergiaellenes szerek, így az antazolin, metapirilin, klórfeniramin, pirilamin és a profenpiridamin; a gyulladásellenes szerek, így a hidrokortizon, hidrokortizon-acetát, dexametazon-21-foszfát, fluocinolon, medrizon, metilprednizolon, prednizolon-21-foszfát, prednizolonacetát, fluormetalon, betametazon és a triminolon; a pangáscsökkentő szerek, így a fenilefrin, nafazolin és a tetrahidrazolin; miotikumok és kolineszterázellenes szerek, így a pilokarpin, eszerin-szalicilát, karbachol, diizopropil-fluorfoszfát, foszfolin-jodid és a demekarium-bromid; pupillatágító szerek, így az atropin-szulfát, ciklopentolát, homatropin, szkopolamin, tropikamid, eukatropin és a hidroxiamfetamin; a szimpatomimetikumok, így az epinefrin; és a Design of Prodrugs (edited by Hans Bundgaard, Elsevier Scientific Publishing Co., Amsterdam, 1985) című kézikönyvben leírt előgyógyszerek. Itt ismételten utalhatunk a standard gyógyszerészeti szakkönyvre, például a Remington's Pharmaceutical Sciences című kézikönyvre más szerek azonosítását illetően.

Az ilyen vegyületek bármilyen gyógyászatilag elfogadható formája, így szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható só vagy észter formája alkalmazható a jelen találmány gyakorlati megvalósításában. Gyógyászatilag elfogadható só például a szulfát, laktát, acetát, sztearát, hidroklorid, tartarát és a maleát.

A jelen találmány szerinti eszközök készítésére számos polimer használható. Az egyetlen követelmény, hogy közömbösek, nem-immunogének és a kívánt átjárhatósággal rendelkezők legyenek.

Az eszköz előállítására alkalmas anyagok természetben előforduló vagy szintetikus anyagok lehetnek, amelyek a testnedvekkel és a szem szöveteivel biológiailag kompatíbilisak, és a testnedvekben, amelyekkel az anyag érintkezésbe kerül, lényegében oldhatatlanok. A gyorsan oldódó anyagok vagy a szemnedvekben nagyon jól oldódó anyagok kerülendők, mivel a fal oldódása a hatóanyag felszabadulásának állandóságát, valamint a rendszernek a hosszabb ideig való helyén maradását befolyásolja.

Az olyan természetben előforduló vagy szintetikus anyagok, amelyek a testnedvekkel és a szemszövetekkel biológiailag kompatibilisek és a testnedvekben, amellyel az anyag érintkezésbe kerül, lényegében oldhatatlanok, többek között, de nem kizárólag a poli(vinil-acetát), térhálós poli(vinil-alkohol) , térhálós poli(vinil-butirát), etilén/etil-akrilát kopolimer, polietilhexilakrilát, poli(vinil-klorid), poli(vinil-acetál)ok, lágyított etilén/vinil-acetát kopolimer, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-acetát), etilén/vinil-klorid kopolimer, poli(vinil-éter)ek, poli(vinil-butirát), poli(vinil-formai), poliamidok, poli(metil-metakrilát), poli(butil-metakrilát), lágyított poli(vinil-klorid), lágyított nájlon, lágyított puha nájlon, lágyított polietilén-tereftalát, természetes gumi, poliizoprén, poliizobutilén, polibutadién, polietilén, poli(tetrafluoretilén), poli(vinilidén-klorid), poliakrilnitril, térhálós poli(vinil-pirrolidon), poli(trifluorklóretilén) , klórozott polietilén, poli(1,4'-izopropilidén-difenilén-karbonát) , vinilidén-klorid/akrilnitril kopolimer, vinil-klorid/dietil-fumeral kopolimer, szilikongumik, különösen az orvosi minőségű poli(dimetilsziloxán)ok, etilén-propilén gumi, szilikon-karbonát kopolimerek, vinilidén-klorid/vinil-klorid kopolimer, vinil-klorid/akrilnitril kopolimer és vinilidén-klorid/akrilnitril kopolimer.

Speciálisan a jelen találmány szerinti eszköz második rétege a fentebb felsorolt polimerek bármelyikéből vagy bármely más olyan polimerből készülhet, amely a testnedvekkel és a szemszövetekkel biológiailag kompatibilis, a testfolyadékokban, ame lyekkel az anyag érintkezésbe lép lényegében oldhatatlan, és a hatóanyag számára lényegében átjárhatatlan. Az átjárhatatlan vagy impermábilis jelzőt a leírásban olyan értelemben használjuk, hogy a réteg nem engedi meg a hatóanyag olyan mértékben történő áthaladását, amely a kívánt helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatáshoz szükséges.

A második réteget a fentieknek megfelelően úgy kell megválasztani, hogy ne engedje át a szert a belső magból a második bevonó réteg szomszédos részeibe. Ennek a célja az, hogy a szernek ezekbe a részekbe való átjutását blokkoljuk és így a szernek a hatóanyag-leadó eszközből való felszabadulását szabályozzuk.

A második réteg összetételét, például a polimert úgy kell megválasztani, hogy lehetővé tegye a fentebb leírt szabályozott hatóanyag-leadást. A második réteg előnyös összetétele különböző tényezőktől, így a hatóanyagtól, a kontroll kívánt mértékétől és az adagolás módjától függ. A hatóanyag milyensége fontos, mivel például a molekula mérete kritikus a szer második rétegbe történő felszabadulási sebességének meghatározásánál.

A korong lényegében nem ereszti át a hatóanyagot és a belső magnak azt a részét takarhatja, amelyet a második bevonó réteg át nem járható filmje nem fed. Amint az a 2B) ábrán látható, a korong fedheti a belső mag széleit és a belső magon az át nem járható filmből vékonyabb egyöntetű bevonat alkalmazását teszi lehetővé, mint amilyen egyébként lehetséges lenne. Az egyik kiviteli alakban az át nem járható film teljesen befedi a belső magot és a korongokat. A hatóanyag leadása a korongon levő lyukon át [Id. a 2B) ábrát] vagy az át nem járható filmen levő lyukon át történhet. A korong készítésére használt polimer fizikai tulajdonságait úgy választhatjuk meg, hogy a feldolgozási lépések (így a hőkezelés) során ellenálló legyen, és a lyuk ne deformálódjon. Az át nem járható filmhez a polimert annak figyelembevételével választhatjuk meg, hogy a belső mag bevonása könnyű legyen. A korong készítésére használható anyagok például a teflon, a polikarbonát, a poli(metil-metakrilát) , a poli(etilén-alkohol) , nagy etiléntartalmú vinil-acetát (9% viniltartalommal) és a poli(vinil-alkohol).

Mivel a második bevonó réteg a hatóanyag számára lényegében átjárhatatlan, a belső magnak vagy tartálynak és az első bevonó rétegnek csak egy része lehet befedve a második bevonó réteggel. Az eszköz kívánt leadási sebességétől függően a második bevonó réteg a belső magnak csak egy kis részét boríthatja a hatóanyag nagyobb leadási sebességének érdekében, vagy a belső mag felszínének nagyobb területét boríthatja a hatóanyag kisebb leadási sebessége érdekében.

A felszín legalább 50%-a lehet borítva a második bevonó réteggel. Kisebb leadási sebességek eléréséhez a felület legalább 75 %-a lehet befedve. Még lassúbb leadás esetén a felület legalább 95 %-át borítja a második bevonó réteg.

Ily módon az első bevonó réteg és a belső mag felületét a 100 %—ot kivéve bármilyen arányban fedheti a második bevonó réteg mindaddig, amíg a szer kívánt felszabadulási sebességét el nem érjük.

A második bevonat, ezen belül az át nem járható film és az át nem járható korong bárhova helyezhető a belső mag és az első bevonó réteg fölé, ezen belül, de nem kizárólag az első bevonó réteg és a belső mag tetejére, aljára és bármelyik oldalára. Emellett az elhelyezés történhet a tetején és az oldalán, az alján és az oldalán, a tetején és az alján vagy ellentétes oldalakon, illetve a tető, alj vagy oldalak bármilyen kombinációja szóba jöhet.

A találmány szerinti eszköz első és harmadik rétegének biológiailag kompatibilisnek kell lennie a testfolyadékokkal és szemszövetekkel, lényegében oldhatatlannak a testfolyadékokban, amelyekkel az anyag érintkezésbe kerül, és át kell engednie a kívánt hatás elérésében hatékony szert vagy készítményt.

A hatóanyag az alacsonyabb kémiai potenciál felé, azaz az eszköz külső felülete felé diffundál. Az eszköz külső felületén ismét egyensúly alakul ki. Amikor a körülmények a harmadik bevonó réteg mindkét oldalán állandóak, a hatóanyag folytonos áramlása alakul ki Fick diffúziós törvényének megfelelően. Az, hogy a szer az anyagon diffúzió révén milyen sebességgel jut át, általában a szer benne való oldhatóságától és a fal vastagságától függ. Ez azt jelenti, hogy a fal előállításához a megfelelő anyag kiválasztása az alkalmazott hatóanyagtól függ.

A hatóanyag jelen találmány szerinti polimer rétegen diffúzió révén történő áthaladásának sebességét diffúziós cellákkal merítéses körülmények között végzett vizsgálatokkal határozhatjuk meg. A diffúziós cellával a vizsgálatokat merítéses körűimé nyék között végezzük, a hatóanyag koncentrációja a receptor részben lényegében 0 a donor részben levő nagy koncentrációhoz viszonyítva. Ilyen körülmények között a hatóanyag felszabadulásának sebességét a

Q/t = (D-K-A-DC)/h egyenlet határozza meg, ahol Q a felszabadult hatóanyag mennyisége, t az idő, D a diffúziós koefficiens, K a megoszlási koefficiens, A a felület, DC a hatóanyag koncentrációjának a membrán két oldalán mutatott különbsége, és h a membrán vastagsága.

Abban az esetben, amikor a szer a rétegen vízzel telített pórusokon keresztül diffundál, nincs megoszlási jelenség. Ily módon a K elhagyható az egyenletből. Merítéses körülmények között, ha a donor oldalról a felszabadulás nagyon lassú, a DC érték lényegében állandó és a donor részben levő koncentrációval azonos. A felszabadulás sebessége ezért a membrán felületétől (A) , a vastagságától (h) és a difffuzivitásától függ. A jelen találmány szerinti eszköz szerkezetében a méret (és ezért a felület) főként a hatóanyag méretétől függ.

Ily módon a permeabilitási értékeket a Q/idő görbe meredekségéből kaphatjuk. A P permeabilitás a D diffúziós koefficienssel a

P = (K·D)/h egyenlet szerinti összefüggésbe hozható. Amikor a permeabilitást már meghatároztuk a szer által átjárható bevonatra vonatkozóan, a szer felületének azt a területét határozhatjuk meg, amelyet a szer által át nem járható bevonatnak fednie kell. Ezt úgy tehet jük meg, hogy folyamatosan csökkentjük a hozzáférhető felületrészt, amíg a kívánt felszabadulási sebességet elérjük.

Az első és harmadik bevonó réteghez használható mikropórusos anyagokra példaként a 4 014 335 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett anyagokat említjük, a leírás utalás formájában a jelen leírás részét képezi. Ilyen anyagok többek között a térhálós poli(vinil-alkohol), a poliolefinek vagy poli(vinil-klorid)ok vagy térhálós zselatinok; regenerált, oldhatatlan, nem errodálódó cellulóz, acilezett cellulóz, észterezett cellulózok, cellulóz-acetát-propionát, cellulóz-acetát-butirát, cellulóz-acetát-ftalát, cellulóz-acetát-dietilamino-acetát; poliuretánok, polikarbonátok és mikropórusos polimerek, amelyek egy polikation és egy polianionnal módosított oldhatatlan kollagén együttes kicsapásakor képződnek. A térhálós poli(vinil-alkohol)t részesítjük előnyben. A harmadik bevonó réteget úgy választjuk, hogy lassítsa a szernek a belső magból történő felszabadulását és egy emlős szervezettel, például emberrel történő érintkezésbe lépését. A harmadik bevonó rétegnek nem kell biztosítania a szernek a biológiai környezetbe történő fokozatos felszabadulását vagy szabályzását, azonban a harmadik bevonó réteget előnyösen szintén úgy választjuk meg, hogy ilyen tulajdonsággal vagy sajátsággal rendelkezzen.

A jelen találmány szerinti eszközöket különböző eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy vesszük a szer hatásos mennyiségét, és azt a kívánt alakra préseljük. Amikor ez megtörtént, felvihetjük az első bevonó réteget. Az első bevonó réteg felvitele történhet például úgy, hogy az eszközt egy vagy több alkalommal a kívánt polimert tartalmazó oldatba merítjük. Kívánt esetben az első bevonó réteget felvihetjük csepegtetéssel, permetezéssel, ecseteléssel vagy más olyan módon, amely a polimer oldatnak az eszköz külső felületére történő felvitelére alkalmas. Amikor poli(vinil-alkohol)-oldatot használunk a második bevonó réteg elkészítésére, a kívánt vastagságot több bevonat felvitelével érhetjük el. Mindegyik bevonatot megszáríthatjuk a következő bevonat felvitele előtt. Végül az eszközt felmelegíthetjük, hogy a külső bevonat átjárhatóságát beállítsuk.

Az át nem járható korongot közvetlenül az első réteg fölé helyezhetjük az át nem járható polimer réteggel való bevonás előtt. Egy hengeralakú mag esetében egy át nem járható filmet tekerhetünk a mag köré a korongoknak az egyik vagy mindkét végen történő elhelyezése után. Ily módon a második bevonó réteg magában foglalja mind az át nem járható filmet, mind az át nem járható korongokat. Legalább az egyik felület át nem járható koronggal való lezárásával vékonyabb rétegeket alkalmazhatunk. Ennek az az előnye, hogy az egyébként lehetségesnél rövidebb eszközt készíthetünk.

Az át nem járható polimer rétegnek elég vastagnak kell lennie ahhoz, hogy megakadályozza a szer keresztülhaladását, kivéve azt a területet, amely nincs fedve (a diffúziós réteg vagy nyílás) . Mivel az implantátumok méretének minimalizálása kívánatos, az át nem járható filmréteg vastagsága 0,01-2 mm, előnyösen 0,01 vagy több és 0,5-nél kevesebb milliméter lehet.

Az át nem járható korongnak szintén elég vastagnak kell lennie ahhoz, hogy megakadályozza a hatóanyag rajta keresztül történő felszabadulását, kivéve egy speciálisan kialakított membránt vagy nyílást. Mivel az implantátumok méretének minimalizálása kívánatos, az át nem járható korong vastagsága 0,01-2 mm, előnyösen 0,01 vagy több és 1 mm-nél kisebb lehet.

Miután a második bevonó réteget, ezen belül az át nem járható korong(ok)at felvittük az eszközre, a harmadik bevonó réteget is felvihetjük. A harmadik bevonó réteg felvitele úgy történhet, hogy az eszközt egy vagy több alkalommal a kívánt polimert tartalmazó oldatba mártjuk. Kívánt esetben a harmadik bevonó réteget csepegtetéssel, permetezéssel, ecseteléssel vagy más olyan módon végezhetjük, amely a polimer oldatnak az eszköz külső felületére történő felvitelére alkalmas. Amikor poli(vinil-alkohol)-oldatot alkalmazunk a harmadik bevonó réteg kialakítására, a kívánt vastagságot több bevonat felvitelével alakíthatjuk ki. Mindegyik bevonatot megszárítjuk a következő bevonat felvitele előtt. Végül az eszközt felmelegíthetjük a külső bevonat átjárhatóságának beállítására.

A jelen találmány szerinti eszközök előállításának fenti leírása pusztán szemléltetésre szolgál, és semmilyen módon nem tekintendő a találmány körét korlátozónak, mivel számos készítmény van, amelyet a szakemberek jól ismernek. Közelebbről, az eszköz előállítási eljárása a választott hatóanyagtól és polimertől függ. Amikor a hatóanyag, az első bevonat, a második bevonat (a film és a korong) és a harmadik bevonat összetétele ad va van, a szakember könnyen előállíthatja a jelen találmány szerinti eszközöket a hagyományos bevonótechnikák alkalmazásával.

Az emlős szervezet kezelésére alkalmas eljárás a kívánt helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elérésére abban áll, hogy a jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású eszközt az emlős szervezeten alkalmazzuk és hagyjuk, hogy a szer az eszközön keresztülhaladva az emlős szervezettel közvetlen kapcsolatba kerüljön.

A jelen találmány szerinti hatóanyag-leadó rendszert az emlős szervezetnek a szakterületen ismert bármilyen módon adagolhatjuk. Ilyen adagolási mód például az intraokuláris, orális, szubkután, intramuszkuláris, intraperitoneális, intranazális és a dermális. Emellett egy vagy több eszközt adagolhatunk azonos időben, vagy egynél több szert foglalhatunk a belső magba.

A jelen találmány szerinti hatóanyag-leadó rendszer különösen alkalmas a szem üvegtestébe történő közvetlen implantálásra és intraokuláris lencsén való alkalmazásra.

Ezek az adagolási eljárások és előállítási módszerek a szakemberek által jól ismertek. Az előállítási módszerek a Remindgton's Pharmaceutical Sciences című kézikönyvben megtalálhatók.

A hatóanyag-leadó rendszer elegendő ideig és olyan körülmények között adagolható, amelyek a szóbanforgó betegállapot kezelését lehetővé teszik.

Helyi hatóanyag-leadásra az eszközöket műtétileg beültethetjük a hatás helyére vagy ahhoz közel. Ez a helyzet a jelen találmány szerinti olyan eszközök esetében, amelyeket okuláris állapotok, primer tumorok, reumás és ízületi állapotok és krónikus fájdalom kezelésére használunk.

Szisztémás enyhítés esetére az eszközöket szubkután, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan implantálhatjuk. Ez történik akkor, amikor az eszközökkel nyújtott szisztémás szintet akarunk elérni és a korai lebomlást akarjuk elkerülni. Emellett az ilyen eszközök orálisan is adagolhatok.

A találmány egyik megvalósítási módja szerint egy olyan okuláris eszközt állíthatunk elő, amely hatóanyagként ganciklovirt tartalmaz hatásos mennyiségben egy vírus szaporodásának megakadályozására. Az ilyen eszközöket hatásosan alkalmazhatjuk a cytomegalovirus retinitis pusztítására és szaporodásának gátlására, amikor műtétileg a szem üvegtestébe ültetjük be. Az ilyen eszközök a kezelés befejezte után permanensen is az üvegtestben maradhatnak. Az ilyen eszközökben alkalmazott ganciklovir előnyös mennyisége kb. 0,01 mg és kb. 40 mg közötti. Előnyösebben az ilyen eszközök kb. 15-30 mg ganciklovirt foglalnak magukban. Ezek az előnyös tartományok a ganciklovir nyújtott felszabadulását biztosítják néhány órától több mint két évig terjedő időtartamon át. Az előnyös első bevonat poli(vinil-alkohol). Az előnyös át nem járható korong teflonból vagy etil-vinil-alkoholból készül. Az előnyös át nem járható polimer etilén-vinil-acetát. Az előnyös harmadik bevonó réteg poli(vinil-alkohol) . Timikor ilyen eszközöket a szem üvegtestébe való beültetésre készítünk, előnyösen az eszköz mérete egyik irányban sem haladja meg a kb. 7 mm-t. Ily módon az 1. ábrán látható hengeres eszköz mérete előnyösen nem haladja meg a 7 mm-t magasságban vagy a 3 mm-t átmérőben. Az első bevonó réteg előnyös vastagsága kb. 0,05-0,5 mm. A második bevonó réteg előnyös vastagsága kb. 0,1-1,0 mm. A harmadik bevonó réteg előnyös vastagsága kb. 0,1-2,0 mm.

A találmány egy másik megvalósítási módjának megfelelően hatóanyagként nimodipint tartalmazó okuláris eszközt állíthatunk elő. Amint az a következő példában látható, az ilyen eszközt hosszú ideig, akár évekig tartó nimodipin-leadásra használhatjuk. A nimodipin mennyisége ezekben az eszközökben előnyösen 2 és 15 mg között változik. Előnyösebben az ilyen eszközök kb. 10-15 mg nimodipint tartalmaznak. Ezek az előnyben részesített tartományok 10 évet meghaladó időszakra biztosítják a nimodipin nyújtott felszabadulását. Az első rétegként előnyös anyag a poli(vinil-alkohol), a hengeres eszköz egyik végét egy etilén-vinil-acetátból (9%) készült korong fedi, és a másik vég nincs fedve, etilén-vinil-acetátból (19%) készül az át nem járható polimer réteg, amely a henger oldalait borítja, és a véget egy korong zárja le, a harmadik réteg szilikonból készül, amely az egész összeállítást befedi. Az első réteg előnyös vastagsága 0,05-0,2 mm. Az át nem járható polimer réteg vastagsága 0,05-0,15 mm, előnyösen 0,75 mm. A korong előnyös vastagsága 0,05-2 mm, és a harmadik réteg előnyös vastagsága 0,1-0,5 mm.

A találmány egy további megvalósítási módjának megfelelően hatóanyagként fluokinolon-acetonidot tartalmazó okuláris eszközt állíthatunk elő. Amint az a következő példákban látható, az ilyen eszközök éveken át biztosítják a fluokinolon-acetonid nyújtott felszabadulását. A fluokinolon-acetonid előnyös mennyisége ezekben az eszközökben 2 és 15 mg közötti. Előnyösebben az ilyen eszköz megközelítőleg 5-10 mg hatóanyagot tartalmaz. Ezek az előnyös tartományok a fluokinolon-acetonid nyújtott felszabadulását 3 éven át biztosítják. Az eszköz teljes átmérője 2 mm és hossza 5 mm.

Az első réteg előnyösen poli(vinil-alkohol), a hengeres eszköz egyik végét egy korong fedi, amely etilén-vinil-acetátból (9%) készül, és a másik vége nincs lefedve, az át nem járható polimer réteg etilén-vinil-acetát (19%), amely a henger oldalait borítja, és a véget a korong zárja le, és a harmadik réteg poli(vinil-alkohol), amely az egész összeállítást befedi. Az első réteg előnyös vastagsága 0,05-0,2 mm. Az át nem járható polimer réteg vastagsága 0,05-0,15 mm, és előnyösen 0,75 mm. A korong előnyös vastagsága 0,05-2 mm , és a harmadik réteg előnyös vastagsága 0,1-0,5 mm.

Noha a találmány fentebb leírt megvalósítási módját a hatóanyag-mennyiség előnyös tartományainak megadásával, és az előnyös első és második bevonat előnyös vastagságának megadásával írtuk le, ezek semmiképpen nem korlátozzák a találmányt. Amint az a szakember számára teljesen nyilvánvaló, az előnyös mennyiségek, anyagok és méretek az adagolás módjától, az alkalmazott hatóanyagtól, az alkalmazott polimerektől, a kívánt leadási sebességtől és hasonló tényezőktől függenek. Ugyanígy az aktuális felszabadulási sebességek és a leadás időtartama a fentiek mellett még további különféle tényezők, így a kezelendő betegállapot, a beteg kora és állapota, az adagolás módja, valamint további tényezők függvénye, amelyek a szakember számára nyilvánvalóak.

A fenti leírásból a szakember könnyen megállapíthatja a jelen találmány lényeges jellemzőit, és a találmány szellemének és körének túllépése nélkül különféle változtatásokat és/vagy módosításokat végezhet a találmányon annak különféle alkalmazásokra és állapotokra való adaptálásához. így ezek a változtatások és/vagy módosítások pontosan, jogosan és kívánt módon a következő igénypontok ekvivalencia-tartományába esnek.

Claims (28)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás emlős szervezet kezelésére kívánt helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elérésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlős szervezetnek egy nyújtott hatóanyag-leadású rendszert adagolunk, ahol a hatóanyag-leadó rendszer (1) egy belső magból vagy tartályból, amely a kívánt helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiái hatás elérésére alkalmas szer hatékony mennyiségét tartalmazza, (2) egy első bevonó rétegből, amely a szer számára átjárható, ahol az első bevonó réteg a belső mag legalább egy részét fedi, ami lehetővé teszi a szer szabályozott és nyújtott leadását, (3) egy második bevonó rétegből, amely második bevonó réteg a szer számára lényegében átjárhatatlan, és a második bevonó réteg a belső mag és/vagy az első bevonó réteg legalább 50%-át fedi, ahol a belső mag és/vagy első bevonó réteg legalább egy kis részét nem fedi a második bevonó réteg, és a második bevonó réteg egy át nem járható filmből és legalább egy át nem járható korongból áll, amely utóbbi az át nem járható filmtől különböző vagy lényegesen keményebb, vastagabb, alakíthatóbb vagy a hőkezelésre adott válasz tekintetében eltérő anyagból készült, és (4) egy harmadik bevonó rétegből áll, amely a szer számára átjárható, ahol a harmadik bevonó réteg lényegében teljesen be fedi a második bevonó réteget és az első bevonó réteg vagy belső mag be nem fedett részét, ezáltal a szer szabályozott módon képes a harmadik bevonó rétegen átjutni.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás emlős szervezet kezelésére, azzal jellemezve, hogy a harmadik bevonó réteg poli(vinil-alkohol)ból készül.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás emlős szervezet kezelésére, azzal jellemezve, hogy a második bevonó réteg etilén-vinil-acetátból készül.
4. 4. A3, igénypont szerinti eljárás emlős szervezet kezelésére, azzal jellemezve, hogy az első bevonó réteg poli(vinil-alkohol)ból készül.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás emlős szervezet kezelésére, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag fluokinolon-acetonid, nimodipin vagy ganciklovir.
6. 6. Eljárás emlős szervezetben citomegalovirus által okozott szemideghártya-gyulladás kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlős szervezetnek egy nyújtott hatóanyag-leadású rendszert adagolunk, a hatóanyag-leadó rendszer (1) egy belső magból vagy tartályból, amely a kívánt helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elérésére alkalmas ganciklovir hatékony mennyiségét tartalmazza, (2) egy első bevonó rétegből, amely a szer számára átjárható, ahol az első bevonó réteg a belső mag legalább egy részét fedi, ami lehetővé teszi a szer szabályozott és nyújtott leadását, (3) egy második bevonó rétegből, amely második bevonó réteg a szer számára lényegében átjárhatatlan, és a második bevonó réteg a belső mag és/vagy az első bevonó réteg legalább 50%-át fedi, ahol a belső mag és/vagy első bevonó réteg legalább egy kis részét nem fedi a második bevonó réteg, és a második bevonó réteg egy át nem járható filmből és legalább egy át nem járható korongból áll, amely utóbbi az át nem járható filmtől különböző vagy lényegesen keményebb, vastagabb, alakíthatóbb vagy a hőkezelésre adott válasz tekintetében eltérő anyagból készült, és (4) egy harmadik bevonó rétegből áll, amely a ganciklovir számára átjárható, ahol a harmadik bevonó réteg lényegében teljesen befedi a második bevonó réteget és az első bevonó réteg vagy belső mag be nem fedett részét, ezáltal a szer szabályozott módon képes a harmadik bevonó rétegen átjutni.
7. 7. Eljárás egy kívánt helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elérése szempontjából hatásos szer szabályozott és nyújtott adagolására, azzal jellemezve, hogy műtéti úton a kívánt helyre egy nyújtott hatóanyag-leadású rendszert ültetünk be, amely rendszer (1) egy belső magból vagy tartályból, amely a kívánt helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elérésére alkalmas szer hatékony mennyiségét tartalmazza, (2) egy első bevonó rétegből, amely a szer számára átjárható, ahol az első bevonó réteg a belső mag legalább egy részét fedi, ami lehetővé teszi a szer szabályozott és nyújtott leadását, (3) egy második bevonó rétegből, amely második bevonó réteg a szer számára lényegében átjárhatatlan, és a második bevonó réteg a belső mag és/vagy az első bevonó réteg legalább 50%-át fedi, ahol a belső mag és/vagy első bevonó réteg legalább egy kis részét nem fedi a második bevonó réteg, és a második bevonó réteg egy át nem járható filmből és legalább egy át nem járható korongból áll, amely utóbbi az át nem járható filmtől különböző vagy lényegesen keményebb, vastagabb, alakíthatóbb vagy a hőkezelésre adott válasz tekintetében eltérő anyagból készült, és (4) egy harmadik bevonó rétegből áll, amely a szer számára átjárható, ahol a harmadik bevonó réteg lényegében teljesen befedi a második bevonó réteget és az első bevonó réteg vagy belső mag be nem fedett részét, ezáltal a szer szabályozott módon képes a harmadik bevonó rétegen átjutni.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eszközt műtéti úton a szem üvegtestébe ültetjük.
9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első és harmadik bevonó réteg poli(vinil-alkohol)ból készül.
10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a harmadik bevonó réteg szilikonból készül.
11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második bevonó réteg etilén-vinil-acetátból készül.
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag ganciklovir vagy 5-fluor-uracil.
13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag kis oldékonyságú szteroid.
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kis oldékonyságú szteroid fluokinolon-acetonid.
15. 15. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag idegvédő anyag.
16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az idegvédő anyag nimodipin.
17. 17. Nyújtott hatóanyag-leadású rendszer, amely (A) egy belső magból vagy tartályból, amely a kívánt helyi vagy szisztémás fiziológiai vagy farmakológiai hatás elérésére alkalmas szer hatékony mennyiségét tartalmazza, (B) egy első bevonó rétegből, amely a szer számára átjárható, ahol az első bevonó réteg a belső mag legalább egy részét fedi, ami lehetővé teszi a szer szabályozott és nyújtott leadását, (C) egy második bevonó rétegből, amely második bevonó réteg a szer számára lényegében átjárhatatlan, és a második bevonó réteg a belső mag és/vagy az első bevonó réteg legalább 50%-át fedi, ahol a belső mag és/vagy első bevonó réteg legalább egy kis részét nem fedi a második bevonó réteg, és a második bevonó réteg egy át nem járható filmből és legalább egy át nem járható korongból áll, amely utóbbi az át nem járható filmtől különböző vagy lényegesen keményebb, vastagabb, alakíthatóbb vagy a hőkezelésre adott válasz tekintetében eltérő anyagból készült, és (D) egy harmadik bevonó rétegből áll, amely a szer számára átjárható, ahol a harmadik bevonó réteg lényegében teljesen befedi a második bevonó réteget és az első bevonó réteg vagy belső mag be nem fedett részét, ezáltal a szer szabályozott módon képes a harmadik bevonó rétegen átjutni.
18. 18. A 17. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású rendszer, amelyben a harmadik bevonó réteg poli(vinil-alkohol)ból készül.
19. 19. A 18. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású rendszer, amelyben a második bevonó réteg etilén-vinil-acetátból készül.
20. 20. A 19. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású rendszer, amelyben az első bevonó réteg poli(vinil-alkohol)ból készül.
21. 21. A 20. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású rendszer, amelyben a hatóanyag ganciklovir vagy fluokinolonacetonid.
22. 22. A 17. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású rendszer, amelyben a hatóanyag nimodipin.
23. 23. A 17. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású rendszer, amelyben a harmadik bevonó réteg szilikonból készül.
24. 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás emlős szervezet kezelésére, azzal jellemezve, hogy az át nem járható film és az át nem járható korong különböző anyagból készül.
25. 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás emlős szervezet kezelésére, azzal jellemezve, hogy a második bevonó réteg teljesen befedi a belső magot és az első bevonó réteget a diffúziós kijá rati nyílás kivételével.
26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás emlős szervezet kezelésére, azzal jellemezve, hogy az át nem járható korong keményebb, mint az át nem járható film.
27. 27. A 17. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású rendszer, amelyben a hatóanyag szteroid.
28. 28. A 17. igénypont szerinti nyújtott hatóanyag-leadású rendszer, amelyben a hatóanyag idegvédő hatású.

    A meghatalmazott a ’arrag'ú Gábor04 szabadalmi ügyvivő xí S.B.G. & K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323