HUP0000167A2

HUP0000167A2 - Pirrolvegyületek, és ezeket a vegyületeket tartalmazó spla2-inhibitor hatású gyógyszerészeti készítmények

Info

Publication number: HUP0000167A2
Application number: HU0000167A
Authority: HU
Inventors: Nicholas J. Bach; Robert D. Dillard; Susan E. Draheim
Original assignee: Eli Lilly And Co.
Priority date: 1996-12-10
Filing date: 1997-12-09
Publication date: 2000-09-28
Also published as: ES2203828T3; JP2001505915A; AU5598398A; US5919774A; HUP0000167A3; EP0983064B1; IL130338A0; DE69724009T2; ATE246501T1; WO1998025609A1; KR20000069377A; BR9714002A; DE69724009D1; EP0983064A1; EP0983064A4; CA2274571A1

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általánős képletű vegyület, illetve annakvalamely gyógyszerészetileg elfőgadható sója, valamint az ezekettartalmazó gyógyszerkészítményck képczik, ahől az R1 hidrőgén, 1-4szénatőmszámú alkilcsőpőrt, fenilcsőpőrt, illetve egy vagy kétszűbsztitűcnssel szűbsztitűált fenilcsőpőrt, ahől a szűbsztitűensek azalábbi csőpőrt tagjaiból kerülhetnek ki: 1-4 szénatőmszámúalkilcsőpőrt, 1-4 szénatőmszámú alkőxicsőpőrt, fenil-(1-4szénatőmszámú)-alkilcsőpőrt, l-4 szénatőmszámú, alkiltiőcsőpőrt,halőgénatőm vagy fenilcsőpőrt, az R2 hidrőgén, 1-4 szénatőmszámúalkilcsőpőrt, halőgénatőm, 1-4 szénatőmszámú alkőxicsőpőrt vagy 1-4szénatőmszámú alkiltiőcsőpőrt; az R3 és az R4 mindegyike hidrőgén,vagy a kettő együtt =O; az R5 -NH2 vagy -NHNH2; az R6 és az R7mindegyike hidrőgén, vagy az egyik közülük hidrőgén, és a másik 1-4szénatőmszámú alkilcsőpőrt, vagy -(CH2)nR10, ahől az R10 -CO2R11, -PO3(R11)2, -PO4(R11)2 vagy -SO3R11, ahől az R11 függetlenül vagyhidrőgén vagy 1-4 szénatőmszámú alkilcsőpőrt, és az n 0 és 4 közöttiegész szám, vagy az R6 és az R7 együtt =O, vagy =S; az X R8-(1-6szénatőmszámú)-alkilcsőpőrt, R8-(2-6 szénatőmszámú)-alkenilcsőpőrtvagy őrtő pőzícióban R8-cal szűbsztitűált fenilcsőpőrt, ahől az R8 -(CH2)nR10, ahől az R10 -CO2R11, -PO3(R11)2, -PO4(R11)2 vagy -SO3R11,az R11 a fent definiáltakat jelenti, és az n 1 és 4 közötti egészszám, a fenilcsőpőrt tővábbá még egy vagy két, az alábbi csőpőrtbatartőzó szűbsztitűenssel van szűbsztitűálva: hidrőgén, 1-4szénatőmszámú alkilcsőpőrt, halőgénatőm, 1-4 szénatőmszámúalkőxicsőpőrt, vagy két szűbsztitűens, melyeket, ha egybeveszünk afenilgyűrűvel, amelyhez kapcsőlódnak, akkőr naftilcsőpőrtőt alkőtnak;és az R9 hidrőgén vagy metil- vagy etilcsőpőrt. A találmány tárgyátképezi tővábbá egy őlyan eljárás is, amely az sPLA2 gátlására szőlgál. ŕ

Description

?0o /0KÖZZÉTÉTEÜPÉLDÁN/

S.B.G. & K.

Nemzetközi Szabadalmi Írod* H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telef on: 34-24-950, Fax: 34-24-323

68.261/SZE

+ o vrC^u ά-k kf P + Q )

PIRROLVEGYÜLETEK sPLA.-INHIBITORÍKÉN^ VALq ^-EEIIASZNÁLÁS Aj Cl 1 Cl uu ⁽'\i' ⁽Cj Gr ;c iáé V < 4o <e ¢,

A TALÁLMÁNY HÁTTERE

Jelen találmány új, szubsztituált pirroivcgyületckkel kapcsolatos, amelyeket zsírsavak sPLA₂ által médiáit Felszabadításának a gátlására lehet felhasználni, többek között például olyan állapotok esetén, mint a szeptikus sokk.

Háttérinformáció

Az emberi nem-hasnyálmirigy eredetű szekretorikus foszfolipáz A₂(ebben a leírásban ezentúl sPLA₂-nek nevezzük) szerkezete és fizikai tulajdonságai az alábbi két cikkben részletesen le vannak írva: Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A₂Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid, Seilhammer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas, Péter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean és Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry. 264. kötet, 10. szám, 1989. április 5., 53355338. oldal; és Structure and Properties of a Human Nonpancreatic Phospholipase A₂, Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pinchang; Tizard, Richard és Pepinsky; R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, 264. kötet, 10. szám, 1989. április

.....

5. . 5768-5775. oldal; melyek ebben a leírásban hivatkozásként szerepelnek.

Úgy gondolják, hogy a sPLA₂ sebességmeghatározó enzim az arachidonsav-kaszkádban, amely a membrán foszfolipideket hidrolizálja. Ennélfogva fontos olyan vegyületek kifejlesztése, amelyek a zsírsavak (pl. az arachidonsav) sPLA₂ által médiáit felszabadítását gátolják. Ezek a vegyületek hasznosak lehetnek az sPLA₂ túltermelődésc által kiváltott és/vagy fenntartott állapotok (mint például a szeptikus sokk, a felnőttkori légzési elégtelenséggel járó szindróma, a hasnyálmirigygyulladás, a taruma-indukált sokk, a bronchiális asztma, az allergiás orrnyálkahárya-gy ul ladás, a reumatoid arthritis stb.) általános kezelésében.

Kívánatos, hogy új vegyületeket és gyógymódokat fejlesszenek ki az sPLA₂-mcdiált betegségek kezelésére.

A találmány összefoglalása

Jelen találmány az (I) általános képletü vegyületeket, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit, vagy optikai izomereit nyújtja, ahol az R¹ hidrogén, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport, illetve egy vagy két szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek az alábbi csoport tagjaiból kerülhetnek ki: 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxiesoport, fenil-(l-4 szénatomszámúj-alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoport, halogénatom vagy fenilcsoport;

az R² hidrogén, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 14 szénatomszámú alkoxiesoport vagy 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoport;

az R³ és az R⁴ mindegyike hidrogén, vagy a kettő együtt =0;

az R⁵ -NH₂ vagy -NHNH₂;

az R⁶ és az R⁷ mindegyike hidrogén, vagy az egyik közülük hidrogén, és a másik 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy (CH₂)_nR¹⁰, ahol az R¹⁰ -C0₂R, -PO₃(R)₂, -PO4(R)₂ vagy -SO₃R,ahol az R¹¹ függetlenül vagy hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és az η l és 4 közötti egész szám;

vagy az R^ft és az R⁷ együtt =0, vagy =S;

az X R^x-(l-6 szénatomszámú)-alkilcsoport, R^s-(2-6 szénatomszámú)-alkcnilcsoport vagy orto-pozícióban R^x-cal szubsztituált fcnilcsoport, ahol az R^x -(CH₂)_nR^l°, ahol az R^l() az R¹¹ és az n a fent definiáltakat jelenti, a fcnilcsoport továbbá még egy vagy két, az alábbi csoportba tartozó szubsztituenssel van szubsztituálva: hidrogén, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy két szubsztituens, melyeket ha egybeveszünk a fenilgyűrüvel, amelyhez kapcsolódnak, akkor naftilcsoportot alkotnak; és az R⁹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.

Ezek a vegyületek hatásosak a zsírsavaknak az emberi sPLA₂ által médiáit felszabadításának a gátlásában.

A talámány tárgya továbbá egy gyógyszerészeti készítmény, mely az alábbiakat tartalmazza: az (I) általános képletü vegyület, egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hígító-, hordozó- és segédanyag.

Szintén a találmányhoz tartozik az SPLA2 gátlására alkalmas eljárás, mely eljárás abból áll, hogy egy emlősbe, amely ilyen kezelésre szorul, az (I) általános képletü vegyület terápiásán hatásos adagját adjuk be.

A jelen találmány távolabbi aspektusait szem előtt tartva, egy olyan eljárást biztosítunk, amelynek segítségével egy emlősben, amely ilyen kezelésre szorul, szelektíven gátolható az sPLAi, úgy hogy a fent említett emlősbe az (I) általános képletü vegyület terápiásán hatásos adagját adjuk be.

Jelen találmány továbbá olyan eljárást nyújt, melynek segítségével enyhíthetők a szeptikus sokk, a felnőttkori légzési elégtelenséggel járó szindróma, a hasnyálmirigygyulladás, a taruma-indukált sokk, a bronchiális asztma, az allergiás orrnyálkahárya-gyulladás, a reumatoid arthritis és az ezekkel rokon betegségek kóros kihatásai, mely eljárás abból áll, hogy egy emlősbe, mely ilyen kezelésre szorul, az (!) általános képletü vegyület terápiásán hatásos adagját adjuk be, amely adag elegendő a zsírsavaknak az sPLAi által médiáit felszabadításának a gátlására, és ennélfogva gátolni és megelőzni képes az arachidonsav-kaszkádot és annak ártalmas termékeit.

A jelen talámány egyéb tárgyai, jellemzői és előnyei az alábbi leírásból és a hozzá csatolt szabadalmi igénypontokból világossá válnak.

A találmány részletes leírása

Definíciók:

Az 1-6 szénatomszámú alkilcsoport kifejezés, ahogy azt ebben a leírásban használjuk, önmagában vagy egy másik szubsztituens részeként, hacsak nincs másképpen definiálva, egy egyenes vagy egy elágazó láncú egy vegyértékű szénhidrogéngyököt jelent, úgy mint például: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, tercier butil és izobutil. Az 1-6 szénatomszámú alkilcsoport kifejezés magában foglaja az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az 1-2 szénatomszámú alkilcsoport kifejezéseket is.

A fenil-(l-4 szénatomszámúj-alkilcsoport kifejezés egy egyenes vagy egy elágazó 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, amelyhez egy fcnilgyűrű kapcsolódik, és az alkillánc a molekula maradék részéhez kapcsolódik. Tipikus fenil-alkilcsoportok: benzil, fenil-ctil, fen i 1 - pro p i 1, fcnil-izopropil és fcnil-butil.

A 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport kifejezés önmagában vagy, ha egyéb ki íejczesckbcn fordul elő, egy egyenes vagy egy elágazó láncú egy vegyértékű szénhidrogéngyököt jelent, melynek szénatomszáma a fent említett, és tipikusan a következő csoportok tartoznak ide: vinil, propenil, krotonil, izopentil és számos butenil izomer.

A halogénatom kifejezés klórt, fluort, brómot vagy jódot jelent.

Az 1-4 szénatomszámú alkoxiesoport kifejezés egy 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent, amely a molekula maradék részéhez egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Tipikus 1-4 szénatomszámú alkoxiesoportok: metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, n-butoxi, t-butoxi és ezekhez hasonlóak.

Az 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoport kifejezés egy 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent, amely a molekula maradék részéhez egy kénatomon keresztül kapcsolódik. Tipikus 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoportok: metiltio, etiltio, propiltio, butiltio és ezekhez hasonlóak.

A savvédő-csoport kifejezést itt is, mint ahogyan azt gyakran a szintetikus szerves kémiában is, olyan csoport leírására használjuk, amely egy savcsoportot véd meg attól, hogy olyan reakcióban vegyen részt, amit a molekula egyéb funkciós csoportjain hajtanak végre; de amelyet el lehet távolítani, ha kívánatos. Ilyen csoportokat ismertet T.W. Greene a Protective Groups in Organic Synthesis című könyv 5. fejezetében (John Wiley and Sons, New York, 1981), mely mu teljes egészében ebben szövegben hivatkozásként szerepel.

Λ savvédő-csoport olyan csoportot jelent, amely egy savcsoportot véd meg attól, hogy résztvegyen egy reakcióban.

Λ savvédő-csoportok közé tartoznak például a savcsoportok észterszármazékai, mint a mctil, a mctoximctil, a mctiltiomctil, a tetrahidropiraniI. a mctoxietoximctil, a bcnziloximctil, a fcnilaril, az etil, a 2,2,2-1rikIőreti 1, a 2-mcti 1 tioctiI, a t-butil, a ciklopentiI, a trifeniímeti!, a p-brómbcnzil és a trimetiIszilil. Előnyös savvédőcsoportok az alkil-észterek.

Λ fenti pírrólvegyöletek sói a találmány járulékos oldalát alkotják. Azokban az esetekben, ha a találmány vegyületei sav funkciós csoportokat tartalmaznak, sokféle sót lehet képezni, amelyek jobban oldódnak vízben, és élettanilag alkalmasabbak, mint a kiinduló vegyület.

A tipikus, gyógyszerészetileg elfogadható, sók közé tartoznak például az alkáli- és az alkáliföldfémsók, úgy mint a lítium-, a nátrium-, a kálium-, a kálcium-, a magnézium- és alumíniumsók, illetve ezekhez hasonlóak. A sók a szabad savból kényelmesen úgy állíthatók elő, hogy lúgoldattal kezeljük a savoldatot, vagy úgy, hogy a savat ioncserélő gyantára visszük fel.

A gyógyszerészetileg elfogadható sók előállítására felhasználható gyógyszerészetileg elfogadható szerves bázisok közé az ammónia, az aminok, úgymint a trietanolamin, a trietilamin, az etilamin és hasonlók tartoznak.

Abban az estben, ha az R⁶ vagy az R⁷ más, mint hidrogén, akkor az (I) általános képletü vegyületek sokféle izomer formájában lehetnek jelen. Ez a talámány nem valamely meghatározott izomerrel kapcsolatos, hanem magában foglalja az öszes lehetséges izomert és raccmátot.

A talámány előnyös vegyületei

Az (I) általános képletü vegyületek egy előnyös csoportjába azok a vegyületek tartoznak, ahol:

(a) az R¹ fenil;

(b) az R² mctil vagy etil;

(c) az R⁵ -NH₂;

(d) az R⁶ és az R⁷ mindegyike hidrogén; Q (e) az X R -(1-6 szénatomszámúj-alkilcsoport vagy az az orto pozícióban R⁸-cal szubsztituált fenil, ahol az R⁸ -CO₂R^H; és az R⁹ metil vagy etil.

Az (I) általános képletü vegyületek előnyös szubsztituensei közé tartoznak az alábbiak:

(a) az R¹ 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenil;

(b) az R¹ fenil, mely az alábbi csoportba tartozó szubszituensek közül eggyel vagy kettővel szubszituálva van: 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxiesoport, fenil-( 1 -4 szénatomszámúj-alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoport, halogénatom és fenil;

(c) az R^! fenil, mely az alábbi csoportba tartozó szubszituensek közül eggyel vagy kettővel szubszituálva van: 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport,

1-4 szénatomszámú alkiltiocsoport és halogénatom;

(d) az R² 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

(e) az R³ és az R⁴ mindegyike hidrogén;

(f) az R³ és az R⁴ együtt =0;

(g) az R⁵ -NH₂;

(h) az R⁵ -NHNH₂;

(i) az R⁶ és az R⁷ mindegyike hidrogén;

(j) az R⁶ és az R⁷ közül az egyik hidrogén, a másik 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

(k) az R⁶ és az R⁷ közül az egyik hidrogén, a másik -(CH2)nR¹⁰, ahol az R^l() -CO2R, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az η 1 és 4 közötti egész szám;

(1) az R⁶ és az R⁷ közül az egyik hidrogén, a másik -(CH2)nR¹⁰, ahol az R¹⁰ -PO3(R)₂ vagy -PO₄(R)₂, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az η 1 és 4 közötti egész szám;

(m) az R⁶ és az R⁷ közül az egyik hidrogén, a másik -(CH₂)_nR¹⁰, ahol az R¹⁰ -SO3R¹¹, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az n 1 és 4 közötti egész szám;

(n) az R⁶ és az R⁷ együtt =0; o (o) az X R -(1-6 szénatomszámú)-alkilcsoport, ahol az R⁸ -(CH2)nR¹⁰, az R¹⁰ -C02Rⁿ, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az η 1 és 4 közötti egész szám;

(p) az X R⁸-(I-6 szénatomszámú)-alkilcsoport, ahol az R⁸ -(CH2)nR¹⁰, az R¹⁰ -PO3(R)₂ vagy -PO4(R)₂, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az η 1 és 4 közötti egész szám;

(q) az X R⁸-(l-6 szcnatomszámú)-alkilcsoport, ahol az R⁸ -(CH2)nR¹⁰, az R¹⁰ -SO3R, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az η 1 és 4 közötti egész szám;

(r) az X R⁸-(2-6 szénatomszámú)-alkcnilcsoport, ahol az R⁸-(CH2)nR¹⁰, az R¹⁰ -CO2R, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport cs az η 1 és 4 közötti egész szám;

(s) az X R⁸-(2-6 szénatomszámú)-alkcnilcsoport, ahol az R⁸ -(CH2)nR¹⁽⁾, az R¹⁰ -PO3(R)₂ vagy -PO₄(R^h)₂, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az η 1 és 4 közötti egész szám;

(t) az X R⁸-(2-6 szénatomszámú)-alkenilcsoport, ahol az R⁸ -(CH2)nR^l(), az R¹” -SO3R, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az η 1 és 4 közötti egész szám;

(u) az X az orto pozícióban R⁸-cal szubsztituált fenil, ahol az R⁸ -(CH2)nR¹⁰, az R¹⁰ -CO2R, az R^uhidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az n 0 és 4 közötti egész szám;

(v) az X az orto pozícióban R⁸-cal szubsztituált fenil, ahol az R⁸ -(CH2)nR¹⁰, az R¹⁰ -PO3(Rⁿ)₂ vagy -PO4(R)₂, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az n 0 és 4 közötti egész szám;

(w) az X az orto pozícióban R⁸-cal szubsztituált fenil, ahol az R⁸ -(CH2)nR^!0, az R¹⁰ -SO3R, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az n 0 és 4 közötti egész szám;

(x) az X az orto pozícióban -(CH₂)_nR^l0-zel szubsztituált fenil, ahol az R¹⁰ -CO₂Rⁿ, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az n 0 és 4 közötti egész szám; a f'enilcsoport továbbá még egy vagy két, az alábbi csoportba tartozó szubsztituenssel van szubsztituálva: 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy két szubsztituens, melyeket ha egybeveszünk a feni így ürűvel, amelyhez kapcsolódnak, akkor naftilcsoportot alkotnak;

(y) az X az orto pozícióban -(Cl^nR^-zel szubsztituált fenil, ahol az R¹⁰-PO₃(R)₂ vagy -PO₄(R)₂, az R¹¹hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az n 0 és 4 közötti egész szám; a fcnilcsoport továbbá még egy vagy két, az alábbi csoportba tartozó szubsztituenssel van szubsztituálva: 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy két szubsztituens, melyeket ha egybeveszünk a fenilgyürüvel, amelyhez kapcsolódnak, akkor naftilcsoportot alkotnak;

(z) az X az orto pozícióban -(CH₂)_nR^l0-zel szubsztituált fenil, ahol az R¹⁽⁾ -SO₃Rⁿ, az R¹¹ hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és az n 0 és 4 közötti egész szám; a fcnilcsoport továbbá még egy vagy két, az alábbi csoportba tartozó szubsztituenssel van szubsztituálva: 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy két szubsztituens, melyeket ha egybeveszünk a fenilgyürüvel, amelyhez kapcsolódnak, akkor naftilcsoportot alkotnak.

A jelen találmányban hasznos, az (I) általános képletü vegyületekre további jellegzetes példák az alábbiak:

- [ 1 -t-butil-2-fluro-4-(2-foszfonobenzil)pirrol-3-il]glioxamid;

2-( I - (2-met i 1-6- mctoxi feni l)meti 1-5-éti 1-4-(2-szül fono-5metilbenzil)pirrol-3-il]glioxamid nátrium sója;

2-(2-( 1 -benzil-2-mctiltio-4-( 1 -tioxo-6-etoxibenzil)pirrol-3i I jjacctamid;

- [ 1 -(3-bcnzil)benzil-2-propil-4-(2-etoxikarbonilbenzil)-5metilpirrol-3-il]glioxamid;

- [ 1 -(4-etiltÍo)benzil-4-(2-dietoxifoszfonilbenzil)-5izopropilpirrol-3-il]acetamid;

2-(1-(3,5-di fluoro )benzil-4-(2-propoxi fősz for il-5-metil)benzil )5-metilpirrol-3-il]gIioxamid;

2-(1-(3-fenil-5-etil)benzi 1-2,5-dimetil-4-(2metoxiszulfonil)benzil)pirroI-3-il]acetamid;

- [ 1 -(2-propoxi-4-fluoro)benzil-2-etil-4-(2-karboxi-3,5difluorobenzil)-5-metilpirrol-3-il]acetamid kálcium sója;

2-( 1 -(3,5-di feni l)benzil-2-meti 1-4-(2-foszfono-naft-1 ilmetil)pirrol-3-il]glioxamid;

2-( 1 -(2 -(4-feniletil)benzi 1)-2,5-di-t-buti 1-4-(2-szül fono-4fluoro)benzil)pirrol-3-il]glioxamid;

2-[ 1 -benzil-2-butil-4-(2-foszforo-6-etilbenzil)pirrol-3il]acetamid magnézium sója lítium sója;

2-( 1 - (4-etoxi)benzil-4-(2-metoxikarbonilbenzil)pirrol-3il]glioxamid;

2-(1 -(5-fenilpropil)benzil-2-etil-4-(2d i propoxi fősz fon il feni Imeti 1)-5-etil pi rrol-3-il]acetam id;

2-(l-(3,5-dimetiltio)fenilmetil-4-(2metoxiszul fonil feni Imeti l)pirrol-3-il]gl ioxamid;

2-[ 1 -t-butil-2-fluoro-4-( 1,4-dikarboxibut-l -il)pirrol-3il]glioxamid;

2-( 1 -(2-metil-6-metoxi)benzi 1-5-eti 1-4-(3-foszfono-2-metilprop1 - i l)p i rro 1-3-il]gl ioxamid;

2-( 1 - benzil-2-metiltio-4-( 1 -foszforo-6-szulfono-4-hcxcn-1 i 1) p i rro 1 - 3 - i 1 ] acc tam i d nátrimum sója;

2-(1 -(3-benzil)benzil-2-propil-4-( 1 -etoxikarbonil-5m c to x i foszfor i I pent-1 - il)-5-metilpirrol-3-il]g! ioxamid;

2-[l-(4-etiltio)bcnzil-4-( 1-tioxo-3-dictox ifoszfoni [prop -1 - i I )-5 izopropilpirrol-3-il] - 1-tioxoacetamid;

2-[l-(3,5-difluoro)benzil-4-(2-etil-4-propoxifoszforilbut-l-il)-5meti Ip irrol-3-il]gI ioxamid;

2-( 1-(3-feni 1-5-eti l)benzil-2,5-dimeti 1-4-( 1-metoxifoszfoni 1-7metoxiszulfonil-4-heptén- l-il)benzil)pirrol-3-il]acetamid;

2-( (-(2-propoxi-4-fluoro)benzi 1-2-et i 1-4-( 1 -butil-4-karboxibut-1 il)-5-metilpirrol-3-il]acetamid;

2-(1 -(3,5-difenil)benzil-2-metil-4-( 1,5-difoszfonopent-1 il)pirrol-3-il]g!ioxamid kálium sója;

2-(l-(4-feniletil)benzil-2,5-di-t-butil-4-(l-izopropil-6szulfonohex- l-il)benzil)pirrol-3-il]glioxamid;

2-(2-(1 - benzil-2-buti 1-4-( l-etil-4-foszforo-3-butén-l-il)pirrol-3il]]acetamid magnézium sója;

2-(1 -(4-etoxi)benzil-4-(l,5-dimetoxikarbonilpent-1 -il)pirrol-3il]glioxamid;

2-( I -(5-fenilpropil)benzil-2-etil-4-( 1 -tioxo-7-dipropoxifoszfonil4-hep ten -1 -il)-5-etilpirroI-3-il]acetamid;

2-(1 - (3,5-dimetiltio)benzil-4-(l - metil-3-metoxiszulfonilprop-1 il)pirrol-3-il]glioxamid.

Előállítási módszerek

Az (I) általános képletü vegyületeket, ahol az R⁵ -NH₂, az alábbi (I) vázlat alapján lehet előállítani.

Egy megfelelően szubsztituált gamma-diketont (1) egy, az NFICF^R¹ képletnek megfelelő alkil-aminnal reagáltatunk, hogy pirrolt (2) kapjunk. Friedel-Crafts-féle körülmények között, megfelelő Lewis-sav katalizátort használva, úgymint ón-kloridot, alumínium-kloridot vagy titán-tctrakloridot (előnyösen ónkloridot). a pirrolgyürűt (2) egy a ZCR^ftR⁷X képletnek megfelelő al k i I ha I ogen i dde I vagy ári I al ki Ihal ogen iddel alkilczzük, ahol a Z egy megfelelő halogénatomot jelöl, és az X R⁸ csoportja egy védett sav vagy észter. A reakciót előnyösen egy halogénezett szénhidrogén, úgymint például diklórmetán, oldatában végezzük, és szobahőmérsékleten kb.l-kb.24 órán át hagyjuk menni a reakciót. Az intermediert (3) oxalil-kloriddal és ammóniával való egymás utáni kezeléssel a (4) általános képletü vegyületté alakítjuk át.

A (4) általános képletü vegyület szelektív redukcióját két lépésben valósítjuk meg. Hidrid redukció alkalmazásával, például nátriumborohidridet használva, hidroxi köztesterméket (5) állítunk elő. melyet katalitikus vagy hidrid redukcióval (előnyösen csontszénre felvitt palládium katalizátor) tovább redukálhatunk, hogy a (6) általános képletü vegyületet kapjuk. A védőcsoport eltávolítása az R⁸-róI, azért hogy savat kapjunk, könnyen megvalósítható a hagyományos technikák segítségével. Ha védőcsoportként például alkil-észtert használunk, akkor azt egy bázis segítségével, mint amilyen például a nátrium-hidroxid, távolíthatjuk el.

Egy másik eljárást használva az (I) általános képletü vegyületeket, a (II) vázlat alapján lehet előállítani.

Az Y oxigén vagy kén.

Lcwis-sav jelenlétében, Friedel-Crafts-féle körülmények között, ahogy azt a fentiekben leírtuk, a (2) általános képletü vegyületet egy ciklikus anhidriddel aciláljuk, mint amilyen például a borostyánkösav-anhidrid, vagy egy a Z(C=O)X általános képletnek megfelelő savkloriddal, ahol a Z egy halogénatom, és az X R⁸funkciós savcsoportja egy savvédő csoporttal, mint amilyen például egy alkilcsoport, védett.

A (7) általános képletü vegyület hidrid redukciója, trifluorecetsavat és trictilszilant használva magasabb hőmérsékleten, a (3) általános képletü vegyületet eredményezi, ahol az R⁶ és az R⁷ hidrogének. Alternatív módon azokat a vegyületeket, ahol az R⁶ és az R⁷hidrogének, úgy is elő lehet állítani, hogy a (7) általános képletü vegyület karboni[csoportját Lawesson-féle reagenst használva kénre cseréljük, majd a kenet Rancy-nikkel katalizátor segítségével redukáljuk.

Az (I) általános képletü vegyületeket, ahol az R⁶ és az R⁷ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport úgy is elő lehet állítani, hogy a (7) általános képletü vegyület reaktív acilcsoportját a megfelelő alkilszubszituénssé alakítjuk át, ahogy az az alábbi munkákban le van írva: J. Pataki és mtsai, J. Org. Chem., 47, 1133 ( 1982), ZnMe₂-t használva, vagy C.V. Kim és mtsai., Tét, Lett., 35(19), 3017 (1994), AlMe₃-t használva. Egy másik módszer a (8) általános képletü vegyület előállítására M.T. Reez és mtsai. (J. Org. Chem., 48, 254 (1983)) módszere, melyben ZnMe₂-t és RLi-t használnak, ahol az R 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.

Olyan vegyületeket, ahol az R⁶ és az R⁷ jelentése (CH₂)_nR¹⁰, és ahol az R¹⁰ egy sav vagy egy észter, úgy lehet előállítani, hogy a (7) általános képletü köztes termék karbonilcsoportját egy megfelelő Wittig-reagenssel kezeljük, majd a kettős kötést katalitikusán redukáljuk.

Majd a (3) általános képletü köztesterméket a (8) általános képletü köztestermékké úgy alakítjuk át, ahogy az az (I) vázlat (c) lépésében fentebb le van írva, oxalil-kloridot majd ammóniát használva.

A (8) általános képletü vegyület hidrid redukciójával, nátriumborohidridet használva, a (9) általános képletü intermediert kapjuk. A (9) általános képletü vegyület további redukciója vagy hidrogenolízis (hidrogént és csontszénre felvitt palládium katalizátort használva), vagy trifluorccetsav és trietilszilán segítségével történhet. A (10) általános képletü vegyület védett sav-funkciós csoportjairól azután a védőcsoportokat a fent leírt módon távolíthatjuk el.

Az (l) általános képletü vegyületeket, ahol az R⁵ -NIINII₂, a (III) vázlat alpján állíthatjuk elő.

A pirrolt (3) először oxalil-kloriddal kezeljük, majd egy védett hidraziddal, úgymint például tert-butilkarbazáttal, hogy megkapjuk a (11) általános képletü vegyületet, mely egy vizes bázissal, előnyösen nátrium-hidroxiddal, hídról izálható, hogy a (12) általános képletü vegyülethez jussunk.

A (11) általános képletü vegyület lépésenként! redukciója, például nátrium-borohidridet, majd csontszénre felvitt palládium katlizátor jelenlétében hidrogént használva, a (14) általános képletü vegyületet eredményezi, mely egy vizes bázissal, hidrolizálható, hogy a (15) általános képletü vegyülethez jussunk.

A köztes- és végtermékek hagyományos technikák segítségével izolálhatok és tisztíthatok, például az oldószerek töményítésével, majd ezt követően a csapadék vízzel történő mosásával, majd következik a hagyományos módszerek szerinti tisztítás, úgymint például a kromatográfia vagy az átkristályosítás.

Λ gyakorlott szakember számára világos, hogy a kiindulási anyagok vagy a kereskedelemben kaphatók, vagy ismert módszerek segítségével könnyen elöál 1 íthatók a kereskedelemben kapható kiindulási anyagokból.

Abban az esetben, ha az R⁶ vagy az R⁷ más, mint hidrogén, akkor a jelen találmánynak egy sztereoecntruma lehet. A jelen találmány eljárásai, készítményei és vcgyületei magukba foglalják a diasztereomercket és a raccmátokat, és ezek egyedi sztercoizomerjeit. A diasztereomcr párokat a szakmában széleskörűen ismert módszerek segítségével, például diasztereomer só képzésével, kaphatjuk meg.

Az alábbi példák tovább illusztrálják ezen találmány vegyületeinck az előállítását. A példák kizárólag az illusztrációt szolgálják, és nem az a céljuk, hogy a találmány hatáskörét bármilyen formában korlátozzák.

1. példa

2-[ 1 -benzil-2,5-dimetiI-4-(2-karboxifenilmetil)pirrol-3-il]glioxamid

A. Az 1-benzil-2,5-dimetil-4-(2-metoxikarbonilbenzil)pirrol előállítása

925 mg (5.0 mmol) 1 -benzil-2,5-dimetilpirrol [E. Wolthuis és mtsai., J. Org. Chem., 30, 190, (1965) ] és 1.3 gramm (5.5 mmol) metil-2-brómetiltoluát 100 ml-es diklórmetános oldatához 10 ml 1

M koncentrációjú ónklorid diklórmetános oldatát adtunk. 22.5 órás kevertetés után az oldatot hideg, vizes ammóniával , majd sós vízzel mostuk; nátrium-szulfát fölött, vákuumban szárítottuk. A csapadékot szilikagélen kromatografáltuk, hexán/5-15% éter gradienssel eluáltuk, és így a (3) általános képletü vegyületböl (R⁹=R²=Me, R' = Ph, R^ft=R⁷=H, X=2-MeO₂CPh) 650 mg, 42%, amorf szilárd anyagot kaptunk.

A C₂₄H₂₄N₂O₄ összegképletet meghatározó vizsgálatok eredménye: Számított: C 71.27; H 5.98; N 6.93 Mért: C 71.54; H 5.97; N 6.76

B. A 2-[l-benzil-2,5-dimctil-4-(2-karboxibcnzil)pirrol-3i I ] g I i o x am i d e I őá 11 í tás a

Az A-ban szereplő vegyülct 650 mg-jának 75 ml-cs diklórmctános oldatát jeges vízfürdőben hütöttük. 0.2 ml oxal i l-kl or id hozzáadása után a hűtést szolgáló vízfürdőt eltávolítottuk, az oldatot 40 percig kevertettük, majd jeges vízfürdőben hütöttük, és ammóniával telítettük. A szuszpenziót vízzel, majd sós vízzel mostuk; nátriumszulfát fölött, vákuumban szárítottuk. A csapadék etilacetátos oldatát szilikagélen szűrtük át, és így a (4) általános képletü vegyületböl (R⁹=R²=Me, R'=Ph, R⁶=R⁷=H, X=2-HO₂CPh) 800 mg, 100%, amorf szilárd anyagot kaptunk, melyet 75 ml etanolban oldottunk fel, amely 5 ml 2N nátrium-hidroxidot tartalmazott, és az oldatot 22 órán át kevertettük. Az oldatot 5N sósavval savanyítottuk meg, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist sós vízzel mostuk; nátrium-szulfát fölött, vákuumban szárítottuk. A csapadékot az etil-acetátból kikristályosítottuk, és így 375 mg, 49%, a címben szereplő vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja 194-195 °C, amely hőmérsékleten már bomlik az anyag.

A C23H22N2O4 összegképletet meghatározó vizsgálatok eredménye: Számított: C 70.75; H 5.66; N 7.17 Mért: C 70.71; H 5.58; N 6.92

2. példa

-benzil-2,5-dimetil-4-(2-karboxibenzil)pirrol-3-acetamid

A. Az 1-bcnzil-2,5-dimetil-4-(2-metoxikarbonilbenzii)pirrol-3acetamid előállítása

A (4) általános képletű vegyület 585 mg-jának (R⁹=R²=Me, R'=Ph, R⁶=R⁷=H, X=2-MeO2CPh) oldatához (50 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán) 0.3 gramm nátrium-borohidridet adtunk, a reakciót 1 órán át hagytuk menni, vízzel hígítottuk, majd éti 1-acctáttal extraháltak. A szerves fázist sós vízzel mostuk; nátrium-szulfát fölött, vákuumban szárítottuk, hogy az (5) általános képletű vegyületet kapjuk (R⁹=R²=Me, R^{1 =} Ph, R⁶=R⁷=H, X=2-MeO2CPh) melyet 0.2 ml trifluorecetsavat tartalmazó 75 ml etanolban oldottunk, és 1 atmoszféra hidrogén alatt 0.3 gramm 10%-os Pd/C jelenlétében 9 órán át kevertettük, szűrtük, vákuumban szárítottuk. A csapadék etilacetátos oldatát szilikagélen szűrtük át, és így a (6) általános képletű vegyületből (R⁹=R²=Me, R¹⁼Ph, R⁶=R⁷=H, X=2MeO₂CPh) 215 mg, 38%, anyagot kaptunk (két lépésben), olvadáspont: 134-137 °C éter/hexán.

A C24H26N2O3 összegképletet meghatározó vizsgálatok eredménye: Számított: C 73.82; H 6.71; N 7.17 Mért: C 73.52; H 6.92; N 6.98

B. Az 1-benzií-2,5-dimetil-4-(2-karboxibenzil)pirrol-3-acetamid előállítása

Az A-ban szereplő vegyület 195 mg-jának oldatát (25 ml etanol és 2 ml 2 N nátrium-hidroxid) 16 órán át kevertettük, 5 N sósavval megsavanyítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist sós vízzel mostuk; nátrium-szulfát fölött, vákuumban szárítottuk. A csapadékot éterből kristályosítottuk ki, és így 95 mg, 50%, a címben szereplő vegyülctct kaptunk, amelynek olvadáspontja 153157 °C, amely hőmérsékleten már bomlik az anyag.

A C23II24N2O3 összegképletet meghatározó vizsgálatok eredménye:

Számított: C 73.38; M 6.43; N 7.28

Mért:

C 72.71; Í-I 6.44; N 7.28

3. példa

-benzil-2,5-dimetil-4-(2-metoxikarbonilbenzil)pirrol-3glioxhidrazid

Az l.A. példában szereplő vegyület 545 mg-jának (1.7 mmol) 75 ml-es diklórmetános oldatát jeges vízfürdőben hütöttük, és 0.18 ml (2.0 mmol) oxalil-kloriddal 10 percig kezeltük, majd 235 mg (2.0 mmol) t-butilkarbazátot adtunk hozzá, és az oldatot további 30 percig kevertettük. Az oldatot vízzel, majd sós vízzel mostuk; nátrium-szulfát fölött, vákuumban szárítottuk. A csapadékot szilikagélen kromatografáltuk, hexán/25-100% éter gradienssel rr 9 2 eluáltuk, és így a (11) általános képletü vegyületből (R =R =Me, R' = Ph, R⁶=R⁷=H, X=2-MeO₂CPh) 300 mg, 35%, anyagot kaptunk, melyet 6 ml 5 N nátrium-hidroxidot tartalmazó 50 ml etanolban oldottunk fel, és 23 órán át kevertettük. A pH-t 5 N sósavval 6 és 7

közöttire állítottuk be, majd az oldatot etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist sós vízzel mostuk; nátrium-szulfát fölött, vákuumban szárítottuk, hogy megkapjuk a címben szereplő vegyületet amorf, szilárd anyag formájában, 254 mg, 100%.

A C23H23N3O4 összegképletet meghatározó vizsgálatok eredménye: Számított: C 68.14; H 5.72; N 10.36

Mért: C 60.90; H 6.45; N 7.57

4. példa

2-[l-benzii-2,5-dimctil-4-(4-karboxibut-1 -i l)pirrol-3-i 1 ]gl ioxamid

A. A mctil[ 1-bcnzil-2,5-dimetil-4-(4-karboxibut-1-il)pirrol-3iljglioxamid előállítása

A (2) általános képletü vegyület 1.85 grammjának (10 mmol) (R⁹=R²=Me, R'=Ph) és 1.5 ml (12 mmol) metil-3klórformilpropionátnak a 150 ml-es diklórmetános oldatához 20 ml 1.0 M koncentrációjú ónklorid oldatot (diklórmetánban) adtunk, a reakciót 1 órán át hagytuk menni, vízzel, majd sós vízzel mostuk; nátrium-szulfát fölött, vákuumban szárítottuk. A csapadékot szilikagélen kromatografáltuk, hexán/25-40% éter gradienssel eluáltuk, és így a (7) általános képletü vegyületböl (R =R =Me, R*=Ph, X=(CH₂)₂CO₂Me, R⁶&R⁷=O) 1.18 gramm, 40%, anyagot kaptunk olaj formájában, melyet 100 ml tetrahidrofuránban oldottunk fel, és 1.8 gramm Lawesson-féle reagenssel 3 órán át kevertettük, etil-acetáttal hígítottuk, sós vízzel mostuk; nátriumszulfát fölött, vákuumban szárítottuk. A csapadékot szilikagélen kromatografáltuk, hexán/20-35% éter gradienssel eluáltuk, és így a (7) általános képletü vegyületböl (R⁹=R²=Me, R¹⁼Ph,

X=(CH₂)₂CO₂Me, R⁶&R⁷=S) 930 mg. 75%, anyagot kaptunk, melyet 100 ml metanol és kb. 5 gramm Raney-nikkcl katalizátor jelenlétében 40 percig kevertettünk. Az oldatot dekantáltuk, és vákuumban szárítottuk. A csapadékot szilikagélen kromatografáltuk, hexán/20-35% éter gradienssel eluáltuk, és így a (7) általános képletü vegyületböl (R⁹=R²=Me, R^l=Ph, X=(CH2)2CO2Mc, R⁶&R⁷=S) 930 mg, 75%, anyagot kaptunk A csapadékot szilikagélen kromatografáltuk, hexán/10-15% éter gradienssel eluáltuk, és így a (3) általános kcpictü vegyületböl (R⁹=R²-Mc, R' = Ph, X=(C1I2)₂CO₂Mc) 480 mg, 57%, anyagot kaptunk olaj formájában, melyet 70 ml diklórmetánban oldottunk fel, -5”C-ra lehűtöttük, 10 percig kezeltük 0.18 ml oxalil-kloriddal, ammónia gázzal telítettük, vízzel, majd sós vízzel mostuk; nátriumszulfát fölött, vákuumban szárítottuk. A csapadékot szilikagélen kromatografáltuk, éterrel eluáltuk, és így a (8) általános képletü vegyületböl (R⁹=R²=Mc, R' = Ph, R⁶=R⁷=H, X=(CH2)2CO2Mc) 415 mg, 75%, anyagot kaptunk, melynek olvadáspontja 123-125 ⁽’C/ Et2O.

A C₂()H₂4N₂O4 összegképletet meghatározó vizsgálatok eredménye: Számított: C 67.40; H 6.79; N 7.86 Mért: C 67.76; H 6.87; N 7.86

B. Az [l-benzil-2,5-dimetil-4-(4-karboxibut-l-il)pirrol-3il]glioxamid előállítása

Az A-ban szereplő vegyület 400 mg-jának, és 10 ml 2.0 N nátriumhidroxidnak a 60 ml-es etanolos oldatát 18.5 órán át kevertettük, sósavval megsavanyítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist sós vízzel mostuk; nátrium-szulfát fölött, vákuumban szárítottuk, hogy a címben szereplő vegyületet amorf szilárd anyag formájában megkapjuk.

A C19H22N2O4 összegképletet meghatározó vizsgálatok eredménye: Számított: C 66.65; H 6.48; N 8.18

Mért; C 66.92; H 6.67; N 6.06

A pirrolok terápiás felhasználása

Úgy gondolják, hogy az itt leírt pírrólvegyülctek főleg a humán sPLA₂ közvetlen gátlása által fejtik ki jótékony terápiás hatásukat, és nem az arachidonsav antagonistáiként, sem mint egyéb olyan aktív vegyülctek, amelyek az arachidonsav-kaszkádban az arachidonsav alatt vannak, mint például az 5-1 ipoxigenázok, a ciklooxigenázok, stb.

A találmány módszere a zsírsavak sPLA₂-mediált felszabadításának a gátlására abból áll, hogy az SPLA2 az (1) általános képletü vegyülctek, vagy sóinak, terápiásán hatékony dózisával kerül érintkezésbe.

A találmány vegyületei olyan eljárás keretében használhatók fel, amely-nek a segítségével valamely emlősben (pl. emberben) enyhíthetek a szeptikus sokk, a felnőttkori légzési elégtelenséggel járó szindróma, a hasnyálmirigy gyulladás, a taruma, a bronchiális asztma, az allergiás orrnyálkahárya-gyulladás és a reumatoid arthritis kóros kihatásai, mely eljárás abból áll, hogy egy emlősbe, az (I) általános képletü vegyület terápiásán hatásos adagját adjuk be. A terápiásán hatásos adag az az adag, amely elegendő a zsírsavaknak az sPLA₂ által médiáit felszabadításának a gátlására, és amely ennélfogva gátolni és megelőzni képes az arachidonsavkaszkádot és annak ártalmas termékeit. A találmányban szereplő vegyület terápiásán hatásos dózisa, amely az sPLA₂ gátlásához szükséges, könnyen meghatározható, ha testfolyadékmintát veszünk, és a hagyományos módszerek segítségével meghatározzuk annak sPLA₂ tartalmát.

Λ találmány gyógyszerészeti készítményei

Ahogy azt az előzőekben említettük, a jelen talámány vegyületei hasznosak a zsírsavaknak, úgy mint például az araehidonsavnak, az sPLA₂ által médiáit felszabadításának a gátlásában. A gátlás kifejezésen itt a talámány vegyületei által okozott, sPLA₂-mediált zsírsavfelszabadítás megelőzését, illetve terápiásán szignifikáns csökkentését értjük. A gyógyszerészetileg elfogadható kifejezés azt jelenti, hogy a hordozó-, a hígító- vagy a segédanyag a készítmény egyéb összetevőivel összeférhető kell, hogy legyen, és ne legyen káros a befogadó szervezet számára.

Hacsak mód van rá, a találmány vcgyülcteit általában olyan dózisban adjuk be, amely dózis általában anélkül képes hatékony eredményt előidézni, hogy annak bármilyen komoly mellékhatása lenne. Ezt a dózist vagy egy egyszeri adag formájában adjuk be, vagy .ha kívánatos, akkor ez az adag megfelelő kisebb adagokra osztható, melyet a nap folyamán alkalmas időpontokban adunk be. A jelen találmány vegyületeinek terápiás vagy megelőzési célból, adott adagját természetesen az esettel kapcsolatos konkrét körülmények határozzák meg, mint például a beadás módja, a konkrét páciens kora, testsúlya és a beadott anyagra adott válasza, az hogy mit kezelünk az anyaggal, és a beteg tüneteinek a súlyossága. Jelen találmány aktív vegyületeiből a tipikus nemtoxikus adag naponta körülbelül 0.01 mg/testsúlykilogrammtól körülbelül 50 mg/testsúlykilogrammig terjed.

A gyógyszerészeti készítmény előnyösen egységnyi adagokból áll. Ez az egységnyi adag lehet egy darab kapszula vagy tabletta, vagy ezekből a megfelelő darabszám. Az egységnyi adagban levő aktív vegyület mennyisége körülbelül 0.1 mg-tól körülbelül 1000 mg-ig vagy még többig terjedhet, a konkrét kezelésnek megfelelően. Könnyen belátható, hogy a beteg életkorától és állapotától függően különféle mennyiségű rutin adagolások szükségesek. Az adagolás még a beadás módjától is függ.

A krónikus állapot egy romló állapotot jelent, mely lassan halad előre, és sokáig tart. Mint ilyet, akkor kezdik cl kezelni, miután diagnosztizálták, és a kezelést a betegség ideje alatt folytatják. Az akut állapot egy rövid ideig tartó viszonylag súlyos periódusból áll, majd ezt a betegség enyhülése követi. Akut esemény során a hatóanyagot akkor kezdik cl adni, mihelyt a tünetek megjelennek, majd a tünetek elmúltával a kezelést abbahagyják.

A hasnyálmirigygyulladás, a taruma-indukált sokk, a bronchiális asztma, az allergiás orrnyálkahárya-gyulladás és a reumatoid arthritis akut vagy krónikus esemény formájában fordulhat elő. Ezért ezen állapotok kezelésében mind az akut, mind a krónikus formát szem előtt kell tartani. A szeptikus sokk és a felnőttkori légzési elégtelenséggel járó szindróma viszont akut események, és a diagnózist követően kezelik őket.

A hatóanyagot sokféle formában be lehet adni, úgymint orálisan, aeroszol formájában, rektálisan, transzdermálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intranazálisan.

A találmánynak megfelelő gyógyszerészeti készítményt úgy állítják elő, hogy a találmánynak megfelelő pirrolvegyület terápiásán hatásos mennyiségét egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóvagy hígítóanyaggal hozzák össze, például keverés által. Jelen gyógyszerészeti készítményeket ismert eljárások segítségével készítik, jól ismert és könnyen hozzáférhető hozzávalókat használva.

A jelen találmány készítményeinek az összeállítása során az aktív összetevőt általában összekeverik vagy hígítják egy hordozóval, vagy bezérják egy hordozóba, amely lehet egy kapszula, egy zacskó, papír vagy más tartó. Abban az esetben, ha a hordozó mint hígítóanyag játszik szerepet, akkor szilárd, félig szilárd vagy folyékony formában lehet jelen, mely vivőanyagként szerepel, vagy tabletta, pirula, por, pasztilla, elixir, szuszpenzió, emulzó, oldat, szirup, aeroszol (szilárd anyagként vagy folyékony közegben), kenőcs alakjában lehet, mely például egészen 10 tömegszázalékig tartalmazhatja az aktív vegyületet. A jelen találmány vegyületeinck a felhasználása során előnyösen a beadás előtt állítják elő a gyógyszerészeti készítményeket.

Bármely, a szakmában ismert hordozó használható a gyógyszerészeti készítmények összeállítása során. Egy ilyen készítményben a hordozó lehet szilárd, folyékony, vagy szilárd és folyékony anyagok keveréke. A szilárd formájú készítmények közé a porok, a tabletták és a kapszulák tartoznak. A szilárd hordozó állhat, egy vagy több anyagból, mely ízesítő anyagként, kenőanyagként, szolubilizálóként, szuszpendáló anyagként, kötőanyagként, tabletta dezintegráló ágensként és kapszuláló anyagként is szolgálhat.

A szájon át szedhető tabletták megfelelő segédanyagokat tartalmazhatnak, úgy mint például: kálcium-karbonátot, nátriumkarbonátot, laktózt, kálcium-foszfátot, továbbá dezintegráló ágenseket, úgy mint például: kukoricát, keményítőt vagy alginsavat, és/vagy ezenkívül kötőanyagokat, például: zselatint vagy akácot, továbbá kenőanyagokat, úgy mint például: magnézium-sztrearátot, szterarinsavat vagy talkumot.

A porok esetében a hordozó finoman eloszlatott szilárd anyag, amely a finoman eloszlatott aktív összetevővel van összekeverve. A tablettákban az aktív összetevőt megfelelő arányban keverik össze a hordozóval, amely megfelelő kötőképességgcl bír, és a kívánt alakúra és méretűre tömörítik Össze. A porok és a tabletták előnyösen körülbelül 1 -töl körülbelül 99 tömeg%-ig tartalmazzák az aktív összetevőt, amely ezen találmány új vegyülete. Alkalmas szilárd hordozók a következők: magnézium-karbonát, magnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragacanth, mctilcellulóz, nátrium-karboximetil-ccllulóz, alacsony olvadáspontú viaszok és kakaóvaj.

A steril, folyékony készítmények közé az alábbiak tartoznak: a szuszpenziók, az emulziók, a szirupok és az elixírek.

Az aktív összetevő egy gyógyszerészeti leg elfogadható hordozóban oldható vagy szuszpendálható, úgymint steril vízben, steril szerves oldószerben vagy a kettő keverékében. Az aktív összetevő gyakran oldható alkalmas szerves oldószerben, mint például vizes propilénglikolban. Más készítményeket úgy lehet előállítani, hogy a finoman eloszlatott aktív összetevőt vizes keményítőoldatban, nátrium-karboximetil-cellulózoldatban vagy egy megfelelő olajban diszpergáljuk.

Az alábbi, gyógyszerészeti készítményekről szóló, leírások (1-től 8ig) csak az illusztrációt szolgálják, és nem az a céljuk, hogy bármilyen formában korlátozzák a találmány hatáskörét. Az aktív összetevő vagy vegyület az (I) általános képletü vegyületekre, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóira, szolvátjaira vagy elővegyületeire vonatkozik.

.készítmény

Λζ alábbi összetevőket használva kemény zselatin kapszulákat készítünk:

2-[l-(4-feniletil)benzil-2,5-di-tbutil-4-(2-szuifono-4fluoro)benzil)pirrol-3-il]glioxamid nátrium sója

Keményítő, szárított

Magnézium-sztearát

Összesen

Mennyiség (mg/kapszula) 250

200

460 mg . készítmény

Tablettát készítünk az alábbi összetevők felhasználásával:

Mennyiség (mg/tabletta)

2-[ 1-(-3,5-di fluoro)benzil-4-(2-250 propoxifoszforil-5-metil)benzil)

5-metilpirrol-3-il]glioxamid

Cellulóz, mikrokristályos400

Szilícium-dioxid, gőzölögtetett10

Szterarinsav5.

Összesen 665mg

Az összetevőket összekeverjük és összepréseljük, hogy egyenként 665 mg tömegű kapszulákat kapjunk.

3.készítmény

Aeroszol oldatot készítünk, az alábbi összetevők felhasználásával:

2-[l-benzil-2-butil-4-(2-foszforo6-etilbenzil)pirrol-3-il]acetamid magnézium sója

Etanol

Hajtóanyag 22 (Klórdifluormctán)

Összesen

Tömeg

0.25

25.75

74.00

100.00

Az aktív összetevőt etanollal keverjük, majd a keveréket a hajtóanyag 22 egy részéhez adjuk, -30°C-ra lehűtjük, és egy töltő berendezésbe rakjuk át. A kívánt mennyiséget ezután egy rozsdamentes acélból készült tartályba tesszük és a maradék hajtóanyaggal hígítjuk. Majd a szelep egységeket a tartályra erősítjük.

4.készítmény

Tablettákat, melyek egyenként 60 mg aktív összetevőt tartalmaznak, készítünk az alábbi módon:

2-[l-(3,5-dimetiltio)benzil-4-(2metoxiszulfonilbenzil)pirrol-3-il]glioxamid Keményítő

Mikrokristályos cellulóz

Polivinilpirrolidin (10%-os vizes oldat) Nátrium-karboximetil keményítő Magnézium-sztearát mg mg mg mg

4.5 mg

0.5 mg

Talkum

Összesen

J_mg.

150 mg

Az aktív összetevőt, a keményítőt és a cellulózt egy U.S. 45 lyukátmérőjű szitán átszűrjük, majd alaposan összekeverjük őket. A poliviniIpirrolidin tartalmú vizes oldatot az így kapott porral összekeverjük, majd a keveréket egy 1,19 mm lyukátmérőjü szitán átengedjük. Az így kapott szemcséket 50°C-on szárítjuk, majd azokat egy 0,92 mm lyukátmérőjü szitán engedjük át. A nátriumkarboximetil keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot, amelyeket előzőleg egy 0,25 m lyukátmérőjü szitán engedtünk át,' ezután a szemcsékhez adjuk, melyekből keverés után egy tablettázógép segítségével 150 mg-os tablettákat gyártunk.

5. készítmény

Kapszulákat, melyek egyenként 80 mg aktív összetevőt tartalmaznak, készítünk az alábbi módon:

2-[ 1-(3-benzil)benzil-2-propil-4-(2-80 mg etoxikarbonil-5metoxifoszforilpent- 1 -il)-5metilpirrol-3-il]glioxamid

Keményítő 59mg

Mikrokristályos cellulóz 59mg

Magnézium-sztearát2 mg

Összesen 200mg

Az aktív összetevőt, a cellulózt, a keményítőt és a magnéziumsztearátot összekeverjük, egy 0,33 mm lyukátmérőjü szitán átengedjük, majd 200 mg-os adagokban kemény zselatin kapszulákba töltjük.

6. készítmény

Kúpokat, melyek egyenként 225 mg aktív összetevőt tartalmaznak, készítünk az alábbi módon:

2-[l-(3-fenil-5-etil)benzil-2,5dimctil-4-(2-mctoxifoszfonil-7metoxiszulfonil-4-heptén-lil)benzil)pirrol-3-il]acctamid Telített zsírsav gliceridck Összesen

225 mg

2,000 mg

2,225 mg

Az aktív összetevőt egy 0,25 mm lyukátmérőjü szitán átengedjük, majd a telített zsírsav gliceridekben, amelyeket előzőleg a minimálisan szükséges hőmennyiséget használva melegítettünk fel, szuszpendáljuk. A keveréket ezután egy 2 gramm névleges kapacitású kúpöntö mintába öntjük, és hagyjuk lehűlni.

7. készítmény Szuszpenziót, melynek 5 ml-es adagja 50 mg aktív összetevőt tartalmaz, készítünk az alábbi módon:

2-[ 1 -benzil-2-butil-4-(2-etil-4foszforo-3-butén- l-il)pirrol-3-il]1 -tioxoacetamid

Nátrium-karboximetil cellulóz Szirup

Benzoesavoldat mg mg

1.25 ml

0.10 ml

Izesítöanyag

Színezőanyag

Tisztított víz, össztérfogat

q. v.

ml

Az aktív összetevőt egy 0,33 lyukátmérőjü szitán átengedjük, majd a nátrium-karboximetil cellulózzal és a sziruppal összekeverjük, hogy egyenletes paszta képződjék. A benzoesavoldatot, az ízesítöés színezőanyagot a víz egy részével hígítjuk, majd keverés közben hozzáadjuk a pasztához. Végül annyi vizet adunk még, hogy a kívánt térfogatot kapjuk.

8. készítmény

Intravénás készítményt állítunk elő az alábbi módon:

2-(1-(3,5-dimetiltio)benzil-4-(2100 mg meti 1-3-metoxiszul fonilprop1 - il)pirrol-3-il]glioxamid

Izotonikus sóoldat

1,000 ml

A fenti összetevőkből álló oldatot általában intravénásán adják be a betegnek, 1 ml/perc sebességgel.

Assay kísérletek

1. assay

Az alábbi kromogén assay-t végeztük a rekombináns emberi szekretált foszfolipáz A2 inhibitorainak azonozítása és kiértékelése céljából. Az itt leírt assay-t nagy mennyiségű minta vizsgálatára alkalmazták, 96 lyukú mikrotiter plate-et használva. Ezen assay általános leírása a következő cikkben található: Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A₂ on Short Chain Phosphatidilcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader, Laure .1. Reynods, Lori L. Hughes és Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry. 204, 190-197. oldal, 1992 (mely ebben a leírásban hivatkozásként szerepel).

Reagensek:

REAKCIÓPUFFER

CaCI₂.2H₂O (1.47 g/1)

KC1 (7.455 g/1)

Bovin-szcrum-albumin (zsírsavmentes) (1 g/1) (Sigma A-7030. a Sigma Chemical Co. terméke, St. Louis MO, USA)

TRIS HC1 (3.94 g/1) pH 7.5 (NaOH-dal állítva)

ENZIMPUFFER

0.05 M NaOAc.3H₂O, pH 4.5

0.2 M NaCl pH 4.5 (ecetsavval állítva)

DTNB 5,5'-ditiobisz-2-nitrobenzoesav

RACÉM DIHEPTANOIL TIO - PC racém l ,2-bisz(heptanoiltio)-1,2-dideoxi-snglicero-3-foszforilkolin

TRITON X-100™ 6.249 mg/ml reakciópuffer (10 μΜ)

A TRITON X-100™ polioxietilén nem-ionos detergens, melyet a Pierce Chemical Company forgalmaz, 3747 N. Meridian Road Rockford, Illinois 61101

REAKCIÓELEGY

A racém diheptanoil tio PC 100 mg/ml töménységű kloroformos oldatának kimért térfogatú mennyiségét beszárítjuk, majd újraoldjuk 10 mM koncentrációjú TRITON X-100™ nemionos detergens vizes oldatában. Az oldathoz reakciópuffert, majd DTNBt adunk, hogy megkapjuk a reakcióelegyet.

Az így kapott reakcíóelegy ImM diheptanoil tio PC szubsztrátot, 0.29 mM TRITON X-100™ detergenst és 0.12 mM DTNB-t tartalmaz, pufferolt vizes oldatban, melynek pH-ja 7.5.

Az assay menete:

1. Minden lyukba adjunk 0.2 ml reakcióelegyet;

2. Adjunk a megfelelő lyukakba 10 μΙ tcsztvegyületet (vagy oldószert tartalmazó vakot), keverjük 20 másodpercig;

3. A megfelelő lyukakba adjunk 50 nanogramm sPLA₂-t (10 pl)

4. Inkubáljuk a plate-et 40°C-on 30 percig;

5. 405 nm-en olvassuk le a lyukak abszorbanciáját, automata plate leolvasót használva.

Minden vegyület esetén három párhuzamos mérést végeztünk.

Tipikusan 5 pg/ml végkoncentrációban teszteltük a vegyületeket. A vegyületeket akkor tekintjük aktívnak, ha 40%-os, vagy annál nagyobb inhibíciót mutatnak, a nem gátolt kontroll reakciókhoz viszonyítva, 405 nm-en mérve. A 405 nm-es szín kialakulásának a hiánya egyértelműen mutatja az inhibíciót. A kezdetben aktívnak talált vegyületekkel újra elvégeztük az assay-t, hogy megbizonyosodjunk az aktivitásukról, és abban az esetben, ha elegendő aktivitást mutattak, meghatároztuk az IC₅₀ értéküket. Az IC₅₀ értékeket (lásd az alábbi I. táblázatot) tipikusan úgy határoztuk meg, hogy a tesztvegyületekből tovafutó kétszeres hígításokat csináltunk, úgy hogy a reakcióban a végkoncentrációjuk pg/ml-töl 0.35 μg/ml-ig terjedt. Az erősebb inhibitorok szignifikánsan nagyobb hígítást igényeltek. Minden esetben az inhibitort tarlmazó enzimreakció 405 nm-en mért százalékos inhibíciójának mértékét határoztuk meg, a nem gátolt kontroll reakciókhoz viszonyítva. Minden mintát három párhuzamos mérésben titráltunk, és az IC₅o értékek ábrázolásához és számításához átlagoltuk az eredményeket. Az IC₅₀ értékeket úgy határoztuk meg, hogy a koncentrációk logaritmusait az inhibíciós értékek, 10-90%-os inhibíció tartományban, függvényében ábrázoltuk.

A jelen találmány vegyületeit az 1. assay szerint teszteltük, cs azokat hatásosnak találtuk.

2. assay

Módszer:

Ilim, Hartley törzsből származó tengeri malacokat (500-700 g) cervikális diszlokációval megöltünk, és azok szívét és tüdejét sértetlenül eltávolítottuk, majd levegőztetett (95% O₂, 5% CO₂) Krebs-pufferba helyeztük azokat. Az intakt parenchimál is szegmentumokból (8x4x2 5 mm) dorzális pleurális csíkokat (4xlx25mm) vágtunk ki, az alsó tüdőlebenyek külső élével párhuzamosan. Két szomszédos, egyazon lebenyből származó és egyetlen szövetmintát reprezentáló, pleurális csíkot mindkét végén rögzítettünk, és függetlenül egy fém tartórúdhoz erősítettük őket. Az egyik rudat egy Grass-típusú erő-elmozdulás transzducerhez kapcsoltuk hozzá (FTO3C modell, a Grass Medical Instruments Co. terméke, Quincy, MA, USA). Az izometrikus tenzióban bekövetkező változásokat monitoron és hőrekorderen (a Modular Instruments terméke, Malvern, PA) tettük láthatóvá. Minden szövetet egy 10 ml-es, köpennyel körülvett szövetfürdőben helyeztünk el, melynek hőmérsékletét 37°C-on tartottuk. A szövetfürdőket folyamatosan levegőztettük, és azok egy módosított Krebs-oldatot tartalmaztak, melynek az összetétele az alábbi volt (mmol koncentrációban): NaCl, 118.2; KCl, 4.6; CaCl₂.2H₂O, 2.5; MgSO₄.7H₂O, 1.2; NaHCO₃, 24.8; KH₂PO₄, 1.0 és dextróz, 10.0. A párhuzamos kísérletekhez az ellenkező tüdőlebenyekből származó pleurális csíkokat használtuk. A tenzió/válasz görbékből származó előzetes adatok azt mutatták, hogy egy 800 mg értékű nyugalmi tenzió az optimális. A szöveteket 45 percig hagytuk ekvi 1 ibrálódni, miközben időnként cseréltük a fürdő folyadékát.

Kumulatív koncentráció-válasz görbék:

Kezdetben a szöveteket háromszor tettük ki KCI-hatásának (40 mM), hogy teszteljük a szövetek életképességét, és hogy következetes válaszreakciókat kapjunk. Miután regisztráltuk a KCl hatására bekövetkező maximális választ, a szöveteket mostuk, és a következő kezelés előtt hagytuk őket alaphelyzetbe visszatérni. A pleurális csíkok kumulatív koncentráció-válasz görbéit úgy kaptuk meg, hogy az agonista (sPLA₂) koncentrációját a szövetfürdőben fél-logio lépésenként növeltük, míg a korábban adott anyag érintkezésben maradt a szövetekkel (1. hivatkozás, lásd alább). Az agonista koncentrációját az előző koncentráció által kiváltott koncentráció-plató elérése után növeltük. Minden egyes szövetből egy koncentráció-válasz görbét vettünk fel. Annak érdekében, hogy minimalizáljuk a különböző állatokból származó szövetek közötti variabilitást, a kontraktilis válaszokat az utolsó KCl kezelés hatására megfigyelhető maximális válaszreakciók százalékában fejeztük ki. A különféle hatóanyagoknak az sPLA₂ kontraktilis effektusára való hatásának tanulmányozásakor a vegyületeket és a

nekik megfelelő vivőanyagokat 30 perccel az sPLA₂ koncentrációválasz görbék indítása előtt adtuk a szövetekhez.

Statisztikai elemzés:

A különböző kísérletek adatait összegyűjtöttük, és a KC1 hatására bekövetkező maximális válaszreakciók százalékában fejeztük ki őket (átiag+állandó hiba). Hogy megbecsüljük a hatóanyagok által okozott jobbratolódást a koncentráció-válasz görbékben, a görbéket szimultán módon analizáltuk, nemlineáris statisztikai modellező módszereket használva, hasonlóan a Waud (1976) által leírtakhoz (26. egyenlet, 163. oldal, 2. hivatkozás). A modellben négy paramétert szerepel: a szövetek maximális válasza, melyet minden görbe esetén azonosnak vettünk; a kontrolIgörbc esetén az ED₅o; a görbék meredeksége és a pA₂, mely az antagonista azon koncentrációja, amelynél az agonistából kétszeres koncentráció szükséges ugyanolyan válaszreakció kiváltásához. A Schild-féle meredekség 1-nek adódott, nemlineáris statisztikai modellező módszereket használva, hasonlóan a Waud (1976) által leírtakhoz (27. egyenlet, 164. oldal, 2. hivatkozás). Az í-nck megfelelő Schild-féle meredekség azt mutatja, hogy a modell összhangban van egy kompetitív antagonista feltételezésével, és ezért a pA₂-t úgy interpretálhatjuk, mint a látszólagos K_B-t, ami az inhibitor disszociációs állandója.

Annak érdekében, hogy a maximális válaszreakciók hatóanyagindukálta gátlásának mértékét megbecsüljük, a hatóanyag jelenlétében, illetve anélkül meghatároztuk az sPLA₂-re (10 pg/ml) adott válaszokat, majd minden szövetpár esetén kiszámoltuk a gátlás százalékos értékét.

1. hivatkozás: Van, J. M.: Cumulative dose-response curves. II. Technique for the making of dose-response curves in isolated organs and the evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143: 299-330, 1963.

2. hivatkozás: Waud, D.: Analysis of dose-response relationships. Az Advances in General and Cellular Pharmacology -ban, szerk.: Narahashi, Bianchi 1: 145-178, 1976.

A jelen találmány vegyületeit a 2. assay szerint teszteltük, és azokat hatásosnak találtuk.

Claims

Γ ’

Szabadalmi igénypontok

1. Az (I) általános képletü vegyület, illetve annak valamely gyógyszerészctileg elfogadható sója, azzal jellemezve, hogy:

az R¹ hidrogén, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport, illetve egy vagy két szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztitucnsek az alábbi csoport tagjaiból kerülhetnek ki: 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxiesoport, fenil-(l-4 szénatomszámúj-alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoport, halogénatom vagy fenilcsoport;

az R² hidrogén, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, I4 szénatomszámú alkoxiesoport vagy 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoport;

az R³ és az R⁴ mindegyike hidrogén, vagy a kettő együtt =0;

az R⁵ -NH₂ vagy -NHNH₂;

az R⁶ és az R⁷ mindegyike hidrogén, vagy az egyik közülük hidrogén, és a másik 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy (CH₂)_nR¹⁰, ahol az R¹⁽⁾ -C02R, -PO3(R^u)2, -PO4(R)₂ vagy -SO₃R^H,ahol az R¹¹ függetlenül vagy hidrogén vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és az n 0 és 4 közötti egész szám;

vagy az R⁶ és az R⁷ együtt =0, vagy =S;

az X R -(1-6 szénatomszámúj-alkilcsoport, R -(2-6 szénatomszámúj-alkenilcsoport vagy orto-pozícióban R -cal szubsztituált fenilcsoport, ahol az R⁸ -(CH₂)_nR¹⁰, ahol az R¹⁰ -C02R, -PO3(Rⁿ)2, -PO4(R^H)₂ vagy -SO₃R, azR¹¹ a fent definiáltakat jelenti, és az η 1 és 4 közötti egész szám, a fenilcsoport továbbá még egy vagy két, az alábbi csoportba tartozó szubsztituenssel van szubsztituálva: hidrogén, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport. vagy két szubsztituens, melyeket ha egybeveszünk a fcnilgyürüvel, amelyhez kapcsolódnak, akkor naftilcsoportot alkotnak; és az R⁹ hidrogén vagy metil- vagy etilcsoport.
2. Az (I) általános képletü, az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy;

az R¹ fenil;

az R² metil vagy etil;

az R⁵ -NIh;

az R⁶ és az R⁷ mindegyike hidrogén;

az X R^x-(l-6 szénatomszámú)-alkilcsoport vagy ortopozícióban R³-cal szubsztituált fenilcsoport, ahol az R⁸ -CO₂R; és az R⁹ metil- vagy etilcsoport.
3. Az (I) általános képletü, az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az a 2-[ 1 -benzil-2,5-dimetil-4-(2karboxifenilmetil)pirrol-3-il]glioxamid.
4. Gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletü, az 1. igénypont szerinti vegyületet, és egy neki megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható, hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz.
5. Eljárás az sPLA₂ gátlására valamely emlősben, mely ezt a kezelést igényli, azzal jellemezve, hogy az említett emlősbe az (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg hatékony mennyiségét adjuk be.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület a 2-[ 1 -benzil-2,5-dimetil-4-(2-karboxifenilmetil)pirrol-3iljglioxamíd.
7. Eljárás az sPLA₂ szelektív gátlására valamely emlősben, mely ezt a kezelést igényli, azzal jellemezve, hogy az említett emlősbe az (1)' általános képletű vegyület gyógyszerészetileg hatékony mennyiségét adjuk be.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlős jelen esetben ember.
9. A 7. vagy a 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület a 2-[ l-benzil-2,5-dimetil-4-(2-karboxifenilmetil)pirrol3-il]glioxamid.
10. Az 5. igénypont szerinti eljárás, amelynek a segítségével enyhíthetek a szeptikus sokk, a felnőttkori légzési elégtelenséggel járó szindróma, a hasnyálmirigy gyulladás, a taruma-indukált sokk, a bronchiális asztma, az allergiás orrnyálkahárya-gyulladás és a reumatoid arthritis kóros kihatásai, azzal jellemezve, hogy egy emlősbe, amely ilyen kezelésre szorul, az (I) általános képletű vegyület olyan adagját adjuk be, amely adag elegendő a zsírsavaknak az sPLA₂ által médiáit felszabadításának a gátlására, és ennélfogva gátolni vagy megelőzni képes az arachidonsavkaszkádot és annak ártalmas termékeit.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az emlős jelen esetben ember.
12. A 10. vagy all. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyület a 2-[ 1 -benzil-2,5-dimetil-4-(2- karboxi fenilmetil)pirrol-3-il]glioxamid.

A meghatalmazott