HUP0000046A2

HUP0000046A2 - Eljárás fizosztigmin-karbamát-származékok előállítására ezerolin-éterekből

Info

Publication number: HUP0000046A2
Application number: HU0000046A
Authority: HU
Inventors: Zhongli Gao; Thomas B. K. Lee; Barbara S. Rauckman
Original assignee: Hoechst Marion Roussel, Inc.
Priority date: 1996-12-19
Filing date: 1997-07-21
Publication date: 2000-06-28
Also published as: AU715483B2; NO993011D0; IL130460A0; JP2001506259A; EP0946560A1; AR009311A1; US5677457A; HUP0000046A3; NO993011L; ZA976713B; BR9714046A; KR20000062263A; AU3800897A; CA2273180A1; CA2273180C; WO1998027096A1

Abstract

A találmány tárgya új eljárás az (I) általánős képletű vegyületek -ahől a képletben R jelentése 1-6 szénatőmszámú alkilcsőpőrt, R1 jelentése hidrőgénatőm, 1-6 szénatőmszámú alkilcsőpőrt, 3-7szénatőmszámú ciklőalkil-csőpőrt, 3-7 szénatőmszámú ciklőalkil-(1-6szénatőmszámú alkil)-csőpőrt, 3-11 szénatőmszámú biciklő-alkil-csőpőrt, fenilcsőpőrt, halőgén-fenil-csőpőrt vagy fenil-(1-6szénatőmszámú alkil)-csőpőrt, R2 jelentése 1-6 szénatőmszámú alkilcsőpőrt, 3-7 szénatőmszámúciklőalkil csőpőrt, 3-7 szénatőmszámú ciklőalkil-(1-6 szénatőm- számúalkil)-csőpőrt 7-11 szénatőmszámú biciklő-alkil-csőpőrt, fenilcsőpőrt,halőgén-fenil-csőpőrt vagy fenil-(1-6 szénatőmszá-mú alkil)-csőpőrt;vagy R1 és R2 a kapcsőlódó nitrőgénatőmmal valamely (Ia) általánős képletűcsőpőrtőt képez, ahől a képletben Y jelentése hidrőgénatőm vagy 1-6szénatőmszámú alkilcsőpőrt és Z jeientése hidrőgénatőm, 1-6szénatőmszámú alkilcsőpőrt, halőgénatőm, 1-6 szénatőmszámúalkőxicsőpőrt vagy hidrőxilcsőpőrt, X jelentése 1-6 szénatőmszámú alkilcsőpőrt, 1-6 szénatőmszámúalkőxicsőpőrt, halőgénatőm vagy triflűőr-metil-csőpőrt; és m jelentése 0, 1 vagy 2 - vagy valamely gyógyászatilag elfőgadhatósóik előállítására. A találmány tárgya tővábbá eljárás az (I)általánős képletű vegyületek intermedierjeinek és azők gyógyászatilagelfőgadhatóinak előállítására. A találmány szerinti vegyületekmemórianövelő és fájdalőmcsillapító hatással rendelkeznek. ŕ

Description

68.134/SM

S-Ü.G. & κ.

Nemzeiközi

Η-ΙΟλτ S^zab^adalmi iroda

T^: 34-2^950^^^ ^{4 y}50, Fax: 34-24-323 ^ldány

Eljárás fizosztigmin-karbamát-származékok előállítására ezerolin-éterekből

Hoechst Marion Roussel, Inc., Cincinnati, OH, US

Feltalálók: LEE Thomas B. K. Florence, SC, US

GAO Zhongli, Flemington, NJ, US

RAUCKMAN Barbara S., Flemington, NJ, US

A bejelentés napja: 1997. 07. 21.

Elsőbbsége: 1996. 12. 19. (08/769,409) US

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US97/12367

A nemzetközi közzététel száma: WO 98/27096

A találmány tárgya új eljárás fizosztigmin-karbamát-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A találmány tárgya továbbá ezerolinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik új előállítási eljárására is vonatkozik.

- 2 Az (I) általános képlet szerinti fizosztigmin-karbamát-származékok memórianövelő és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, mint azt a 4,791,107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (engedélyezve: 1988. december 13án), az 5,187,165 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (engedélyezve: 1993. február 19.), az 5,541,216 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (engedélyezve: 1996. július 30.) és az 5,547,977 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (engedélyezve: 1996. augusztus 20.) ismerteti. A (III) általános képlet szerinti ezerolin-származékok memórianövelö és fájdalomcsillapító hatásúak és arról az 5,541,216 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (engedélyezve: 1996. július 30.) és az 1,137,489 számú kanadai szabadalmi leírás (engedélyezve: 1982. december 14.) tudósít; és intermedierként használhatók fel további memórianövelö és fájdalomcsillapító hatású szerek előállítására.

A fizosztigmin-karbamát-származékok előállítására számos eljárás ismeretes. Ilyen például a Hamer és munkatársai által kidolgozott 3,791,107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; a Brufani és munkatársai által kidolgozott 4,831,155 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a Wong és munkatársai által kidolgozott 5,302,721 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a Wong és munkatársai által közölt 5,455,354 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Fennmaradt az igény azonban olyan eljárás kidolgozására, amely magasabb hozamot biztosít, ökológiásan megengedett reagenseket alkalmaz és/vagy kevésbé költségigényes a fenti vegyületek előállítására.

A találmány tárgya a fentieknek megfelelően új eljárás a fizosztigminkarbamát-származékok gazdaságos előállítására és az erezolin-származékok

68.134/SM

- 3 szintézisére anélkül, hogy ökológiailag kedvezőtlen halogénezett szerves oldószereket alkalmaznánk.

A találmány tárgya

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü vegyületek - ahol a képletben

R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,

Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport, 3-11 szénatomszámú biciklo-alkil-csoport, fenilcsoport, halofenil-csoport vagy fenil-(1 -6 szénatomszámú alkil)-csoport;

R₂ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport, 7-11 szénatomszámú biciklo-alkil-csoport, fenilcsoport, halo-fenil-csoport vagy fenil-( 1-6 szénatomszámú alkil)-csoport; vagy

Rí és R₂ a kapcsolódó nitrogénatommal valamely (la) általános képletü csoportot képez, ahol a képletben Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport és Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;

X jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; és m jelentése 0, 1 vagy 2 vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, oly módon, hogy (a) valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol a képletben R, X és m jelentése a fentiekben megadott és R₃ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vi

68.134/SM . 4 zes hidrogén-bromiddal és lítium-haliddal reagáltatjuk és ily módon a (III) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol a képletben R, X és m jelentése a fentiekben megadott;

(b) a (III) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet

1) valamely RiNCO képletű izocianáttal reagáltatjuk és az (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében R₂ jelentése hidrogénatom, elkülönítjük; vagy

2) valamely (IV) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámű alkilcsoport - reagáltatjuk és így az (V) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol a képletben R, R₄, X és m jelentése a fentiekben megadott;

(c) a (b) műveletben előállított (V) általános képletű vegyületet valamely RíR₂NH képletű vegyülettel, ahol a képletben Rí és R₂ jelentése a fentiekben megadott, valamely R5COOH képletű karbonsavval reagáltatjuk, ahol a képletben R₅ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport; és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük.

A jelen találmány tárgya továbbá új eljárás a (III) általános képletű vegyületek - ahol a képletben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; X jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; és m jelentése 0, 1 vagy 2; vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R, X és m jelentése a fentiekben megadott és R₃ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vizes hidrogén-bromiddal és lítium-haliddal reagáltatjuk és ily módon a (III) általános képletű vegyülethez jutunk.

68.134/SM

- 5 A rajzok rövid leírása

Az 1. ábra a lítium-bromid (LiBr) hatását mutatja vizes hidrogén-bromidban az ezeretol O-dezalkilezésére.

A 2. ábra a sav erősség hatását mutatja az ezeretol O-dezalkilezésére.

A 3. ábra a víz hatását mutatja az ezeretol O-dezalkilezésére.

A 4. ábra a lítium-bromid/hidrogén-bromid relatív arányának hatását mutatja az ezeretol O-dezalkilezésére.

A találmány részletes leírása

Hacsak másképp nem jelezzük, a kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomszámú alkilcsoportot értünk. Ilyen alkilcsoportok például a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izobutil-csoport, pentilcsoport, hexilcsoport és hasonlók.

Hacsak másképp nem jelezzük, a kis szénatomszámú cikloalkil-csoport alatt telített 3-7 szénatomszámú gyűrűt értünk. Ilyen kis szénatomszámú cikloalkil csoportok például a ciklopropil-csoport, a ciklohexil-csoport, a cikloheptil-csoport és hasonló csoportok.

Hacsak másképp nem jelezzük, a kis szénatomszámú biciklo-alkil-csoport kifejezés alatt 7-11 szénatomszámú telített gyűrűt értünk és a gyűrűk mindegyike két szénatomon keresztül kapcsolódik egymáshoz.

Hacsak másképp nem jelezzük, a halogén kifejezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.

Hacsak másképp nem jelezzük, a halid kifejezés alatt fluoridot, kloridot, bromidot vagy jodidot értünk.

Hacsak másképp nem jelezzük, az aril kifejezés alatt telítetten fenil vagy aromás heterociklusos csoportot értünk; vagy a fenil vagy aromás aromás heterociklu

68.134/SM

- 6 sós csoport 1, 2 vagy 3 szubsztituenssel helyettesített, melyeknek mindegyike egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, fenoxi-csoport vagy benziloxi-csoport.

A „gyógyászatilag elfogadható sók” kifejezés alatt savaddíciós sókat értünk. A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók” kifejezés alatt bármely nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sót értünk az (I) általános képletü vegyület vonatkozásában. A szervetlen savak illusztrálására, melyek alkalmasak sóképzésre, megemlítjük a sósavat, a hidrogén-bromidot a kénsavat és a foszforsavat és a sav fémsókat, így a nátrium-monohidrogén-ortofoszfátot és a kálium-hidrogén-szulfátot. Szerves savak, amelyek alkalmasak sóképzésre a mono-, di- és tri-karbonsavak. Illusztrálásképpen megemlítjük az ilyen savakat, mint az ecetsavat, a glikolsavat, tejsavat, piruvinsavat, malonsavat, borostyánkösavat, glutársavat, fumársavat, almasavat, borkösavat, citromsavat, aszkorbinsavat, maleinsavat, hidroxi-maleinsavat, benzoesavat, hidroxi-benzoesavat, fenil-ecetsavat, mandulasavat, szalicilsavat, 2fenoxi-benzoesavat, és a szulfonsavakat, így a para-toluol-szulfonsavat, a metánszulfonsavat és a 2-hidroxi-etán-szulfonsavat. A fenti sók akár hidratált, akár szubsztanciálisan vízmentes formájukban léteznek.

A fizosztigmin-karbamát-származékok más előállítási eljárásai is ismeretesek. Ilyeneket ismertet például a Hamer és munkatársai által kidolgozott 3,791,107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; a Brufani és munkatársai által leírt 4,831,155 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a Wong és munkatársai által kidolgozott 5,302,721 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a Wong és munkatársai által ismertetett 5,455,354 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Fennmaradt az igény azonban olyan maga

68.134/SM

- 7 sabb hozamú ökológiásan megengedett reagenseket felhasználó és/vagy kevésbé költségigényes módszer kidolgozására, melynek során a fenti vegyületeket előállíthatjuk.

A találmány szerinti eljárás fő előnyei az előzőekben ismertetett, a szakirodalomban leírt módszerekhez viszonyítva az alábbiak:

• Dezalkilezö szerként vizes hidrogén-bromidot használunk Iítium-haliddal mint a reakció oldószerével együtt. Ezen reagens kevésbé költségigényes mint más előzőekben felhasznált dezalkilezö szerek, mint a bór-tribromid vagy az aluminiumklorid.

• Halogénezett oldószereket nem használunk. A halogénezett oldószerek, így a diklór-metán vagy diklór-etán környezetszennyezők és számos ország törvényei nem teszik lehetővé alkalmazásukat.

• Az eljárás nem igényel oszlopkromatográfiás tisztítást. A preparatív oszlopkromatográfia gazdaságtalan költségigényes művelet, laborméretű és a méretnövelési problémák korlátozzák alkalmazását.

• A környezetszennyeződés nagyobb mértékben hárítható el ha a lítium-halidot reciklizáljuk.

• A hígított savas közeg és az enyhe reakciókörülmények csökkentik az erózió rizikóját.

A találmány szerinti vegyületeket az alábbi szintetikus műveletekkel állítjuk elő. A jelen leírásban szereplő szintetikus műveletek során a használt vegyületek szubsztituenseinek, így az „X”, „Hal”, „m”, „R”, „Rf, „R₂”, „R3”, „RZ és „R₅” szimbólumoknak a jelentése a fentiekben megadott, hacsak azt a továbbiakban másként nem jelezzük.

68.134/SM

- 8 A találmány szerinti vegyületek szerkezeti képleteiben a vastag vonal (^l) jelzés az 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-pirrolo[2,3-b]indol gyűrű rendszer 3a-szén és 8aszén atomjait jelzik azt mutatva, hogy a fenti két szubsztituens a háromtagú gyűrűrendszer síkjában fekszik, míg a szaggatott vonal ( -ίιίιι) azt jelzi, hogy a fenti két szubsztituens a hármas gyűrűrendszer síkja alatt helyezkedik el és a hullámos vonal (wv) azt jelzi, hogy a két szubsztituens a fenti sík felett vagy alatt helyezkedik el. A konformációs szerkezet következtében a két szubsztituens a 3a- és a 8ahelyzetekben mindkét esetben a síkban vagy mindkét esetben a sík alatt helyezkedik el. Ily módon az (I) általános képletű vegyületekben a 3a- és a 8a-helyzetek cisz konfigurációjúak, mivel a háromtagú gyűrűrendszer ugyanazon oldalán helyezkednek el. Ahol ezen szubsztituensek a háromtagú gyürűrendszer átlagos síkja felett helyezkednek el, a konfigurációt 3aS-cisz konfigurációnak nevezzük és ahol a gyűrű átlagos síkja alatt helyezkedik el mindkét szubsztituens, akkor azok 3aR-cisz konfigurációjúak. Ezt a két konfigurációt ismerteti a 3aS-cisz és 3aR-cisz ábra.

Mindkét fenti cisz izomer, nevezetesen a 3aS-cisz izomer és a 3aR-cisz izomer az adott vegyületek neve és szerkezete vonatkozásában hullámos vonallal jelzett a fentiekben. Továbbá a 3aS-cisz és 3aR-cisz izomerek keverékei magukba foglalják a racem keveréket (1:1 arányban a 3aS-cisz:3aR-cisz izomerek vonatkozásában).

Az a) műveletben a (II) általános képletű vegyületet vizes hidrogén-bromiddal és lítium-haliddal szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután 80°C 100°C hőmérsékleten, előnyösen 90-95°C hőmérsékleten melegítjük 1-5 órán, előnyösen 3-4 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután hűtjük, vízzel hígítjuk és valamely alkalmas bázissal, például 10%-os lítium-hidroxiddal vagy 20%-os káliumhidroxiddal semlegesítjük. A megfelelő (III) általános képletű vegyületet ezután va

68.134/SM

- 9 lamely szerves oldószerbe, így butil-acetátba vagy etil-acetátba rázzuk és a kapott oldatot valamely szárítószer, így kálium-karbonát vagy molekulaszita fölött szárítjuk.

Jelen bejelentésben a „vizes hidrogén-bromid” kifejezés alatt 20%-50% koncentrációjú hidrogén-bromid oldatot értünk. Előnyösen a hidrogén-bromid koncentrációja 48% hidrogén-bromid, mely kereskedelmileg hozzáférhető és különösen előnyösen a hidrogén-bromid koncentráció 25%-30%. Kisebb hidrogén-bromid koncenrációkat oly módon nyerünk, hogy a 48%-os hidrogén-bromidot vízzel hígítjuk. Jelen bejelentésben a „lítium-halid” kifejezés alatt lítium-bromidot, lítium-kloridot és lítium-jodidot értünk, előnyösen a lítium-bromidot használjuk.

A b1) műveletben a (III) általános képletü vegyületet akár alkil-izocianáttal, akár helyettesített alkil-izocianáttal reagáltatva az (I) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol a képletben R₂ jelentése hidrogén atom, mint azt az (Ib) szerkezeti képlet mutatja. Ebben az esetben a reakcióhőmérséklet általában 0°C-25°C közötti, előnyösen 5°C-10°C közötti érték. A reakciót monitorozzuk és a pH értéket valamely bázis, így például kálium-t-butoxid vagy valamely sav, így például ecetsav adagolásával 9 és 10 pH érték között tartjuk.

A b2) műveletben a (III) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű karbonil-diimidazol vegyülettel reagáltatva az (V) általános képletű imidazolkarbamát terméket kapjuk. Ebben az esetben az adagolást 0°C - 25°C hőmérsékleten, előnyösen 20°C hőmérsékleten hajtjuk végre.

A c) műveletben a reakciót jellegzetesen valamely karbonsav, így például ecetsav és valamely amin, így tetrahidro-izokinolin szekvenciális adagolásával végezzük és ily módon a fenti oldatot kapjuk. A savas oldat pH értékét kívánt esetben megsavanyítjuk és ily módon pH 4,5 - pH 6 értéket kapunk, a savanyítást valamely savval, így ecetsavval végezve, mielőtt a megfelelő aminnal történő reakciót elvé68.134/SM

-10geznénk. Az amin adagolását általában -15°C - 25°C hőmérsékleten, előnyösen 10°C - 20°C hőmérsékleten végezzük.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az alábbiakban soroljuk fel, felsoroljuk továbbá a 3aR-cisz izomerjeinek és 3aS-cisz és 3aR-cisz izomer keverékeket, beleértve a racem elegyeket: (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indoi-5-ol, (1,2,3,4tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1-metil1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1 -etil1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo(2,3-b]indol-5-ol, (1-propil1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1-butil1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-klór1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-klór1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-klór-1 metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-klór-1 metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-hidroxi1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

68.134/SM

-11 (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-hidroxi1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-hidroxi1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-hidroxi1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát;

(3aS-cisz)-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, ciklohexilkarbamát-észter;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, 3-klórfenil-karbamát-észter-fumarát;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, 3-klórfenil-karbamát-észter; és (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, 1 -(fenil)etil-karbamát-észter.

A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a találmány szerinti megoldás egyik előnyös megvalósítási formájában az R és R₃ szubsztituensek jelentése mindkét esetben 1-6 szénatomszámú alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom. Előnyös megvalósítási forma szerint a z R és R₃ szubsztituensek jelentése mindkét esetben metilcsoport. Különösen előnyös megvalósítási módot választva a (II) általános képletű vegyület jelentése (-)-ezeretol.

Más előnyös megvalósítási megoldásban az R szubsztituens jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, X jelentése hidrogénatom és R_s és R₂ szubsztituens a kapcsolódó nitrogén atommal 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-csoportot vagy 1-metil1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-csoportot képez. Különösen előnyös megvalósítási megoldásban az R szubsztituens jelentése metilcsoport.

68.134/SM

-12 Az alábbi példákban találmányunkat bemutatjuk anélkül, hogy igényünket csupán a példákra korlátoznánk.

1. példa

Ezerolin-szalicilsavas só előállítása g lítium-bromidot 36 ml vízben és 40 ml 48%-os vizes hidrogén-bromidban oldunk. A tiszta oldatot jeges fürdőn hütjük. A jéghideg oldathoz 20 g (81,22 mmol) ezeretolt adunk. Az elegyet olaj fürdőn 90-100°C hőmérsékletre melegítjük 3-5 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 600 ml jeges vízbe öntjük. A savas oldatot ezután 10%-os lítium-hidroxiddal semlegesítjük és 2 x 200 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített extraktumokat 40 g kálium-karbonát felett szárítjuk és nitrogén atmoszférában szűrjük. A szűrletet, mely 15,97 g 90%-os ezerolint tartalmaz (HPLC), adott esetben azonnal a (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8ahexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)karbamát előállítására használjuk fel.

ml fent előállított oldatot 0,55 g (3,98 mmol, 1,1 ekv.) szalicil savval 5 ml etil-acetátban megsavanyítunk. Az így nyert tiszta oldatot bepárolva szürke kristályokat kapunk, melyeket etil-acetátból átkristályosítva tiszta ezerolin szalicilsavas sóhoz jutunk.

Elemanalízis adatok a C20H24O4N2 összegképletre:

számított: C, 67,40; H, 6,79; N, 7,86;

talált: C, 67,50; H, 6,77; N, 7,86.

68.134/SM

2. példa

QaS-ciszM^.S.Sa.S.Sa-hexahidro-I.Sa.S-trimetil-pirrolo^.S-blindol-S-ol, (1,2,3.4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát előállítása

a) Ezerolin előállítása g lítium-bromidot 40 ml 48%-os vizes hidrogén-bromidhoz és 40 ml vízhez adunk, ily módon tiszta oldathoz jutunk. Az oldathoz (-)-ezeretolt (21,31 g, 86,63 mmol) adunk szobahőmérsékleten keverés közben nitrogén atmoszférában. 90100°C értékre történő melegítéskor barnás tiszta oldatot kapunk, melyet olajfürdön 5,5 órán keresztül tartunk. A sötét szürkésbarna oldatot szobahőmérsékletre hütjük és 240 ml jeges vízbe öntjük. Ezen oldathoz 20%-os lítium-hidroxidot adva pH = 910 értéket állítunk be. Az elegyet 2 x 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etílacetátos oldatot sóoldattal mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és szűrjük. A szürletet körülbelül 100 ml térfogatra párolva párlási maradékot kapunk, amely 17,76 g 98,8% tisztaságú ezerolint tartalmaz. Hozam: 95%. Ezt az oldatot azonnal a cím szerinti vegyület előállítására használjuk fel.

b) (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirroloí2,3-b]indol-5-ol, (1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát előállítása

A 2. példa a) műveletében előállított oldathoz 15,45 g (95,29 mmol) 1,1karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet 15-30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ugyanezen reakcióelegyhez 15,59 g (259,89 mmol, 3 ekv.) ecetsavat és 12,69 g (95,29 mmol, 1,1 ekv.) 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint adunk. A reakcióelegyet 1 napon keresztül nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A vöröses reakcióelegyet 40 ml vízzel mossuk. A vizes oldatot ezután 40 ml etilacetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat hígított sósavval kiráz

68.134/SM

- 14zuk. Az egyesített savas extraktumokat ezután nátrium-hidroxiddal pH = 7,0 értékre semlegesítjük és 2 x 120 ml ciklohexánnal kirázzuk. Kálium-karbonát fölött történő szárítás után az oldatot 25 g aluminium-hidroxid gélen elkeverjük, szűrjük és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a párlási maradékot ciklohexánból átkristályosítva 22,37 g cím szerinti vegyületet kapunk 68,42%-os hozammal fehér granula kristályos szilárd termék formájában. Tisztaság 99,5% HPLC úton, op.: 7TZ.

Elemanalízis adatok a C23H27O2N3 összegképletre:

számított: C, 73,18; H, 7,21; N, 11,13;

talált: C, 72,97; H, 7,12; N, 11,05.

3. példa (3aS-cisz)-1.2.3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pinOlof2,3-blindol-5-ol, (1,2,3,4-tetrahídro-izokinolinil)-karbamát előállítása

A 2. példa szerint járunk el és 36 g lítium-bromidot és 10 g (40,6 mmol) (-)ezeretolt adunk 18 ml vízhez és 20 ml vizes 48%-os hidrogén-bromid oldathoz. Az oldatot 90-100°C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleti értéken tartjuk 5,5 órán keresztül.

4. példa (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8.8a-hexahidro-1,3a.8-trimetil-pirroloí2,3-b]indol-5-ol, (1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamát előállítása lítium-jodid felhasználásával

3,08 g lítium-jodid, 2,0 ml víz és 2,0 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid oldat elegyéhez 0,5 g ezeretolt adunk. Az eljárás során az elegyet 88-95°C hőmérsékleten tartjuk 7 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután 10 ml jeges vízbe öntjük és 50%-os kálium-karbonáttal pH = 9-10 értéken meglúgosítjuk. Az elegyet ezután 2 x 10 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és szűrjük. A cím

68.134/SM

-15szerinti vegyületet a szürlet felhasználásával állítjuk elő, mely 0,406 g ezerolint tartalmaz 91,8% tisztaságban a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően.

5. példa (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolof2,3-b]indol-5-ol.

ciklohexil-karbamát-észter előállítása

2,2 g 2. példa szerint előállított (-)-ezerolin oldatához 50 ml benzolt adunk, amely 1,2 g ciklohexil-izocianátot tartalmaz és az elegyet 25°C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A terméket ezután butil-acetát oldattal történő, majd 200 ml vízzel történő extrahálással, majd 100 ml 0,5N nátrium-hidroxiddal történő extrakcióval és 100 ml vízzel történő kirázással elkülönítjük. A párlási maradékot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és a butil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyülethez jutunk.

6. példa (3aS-cisz)-1.2,3.3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirroloí2,3-blindol-5-ol, 3-klór-fenil-karbamát-észter-fumarát előállítása

A 2. példa szerinti előállított 2,2 g (-)-ezerolin oldatához 1,5 g 3-klór-fenilizocianátot adunk 5°C hőmérsékleten 1 óra alatt és a reakcióelegyet 25°C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A terméket ezután fumarát sója formájában különítjük el vízzel történő mosás, csökkentett nyomáson történő bepárlás és szilikagélen történő kromatográfiás tisztítás és a tisztított szabad bázis fumársavval (1 ekv.) történő megsavanyítása után.

68.134/SM

7. példa (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8.8a-hexahidro-1.3a.8-trimetil-pirrolof2,3-b]indol-5-ol, 3-klór-fenil-karbamát-észter előállítása

A 2. példa szerint előállított 2,2 g (-)-ezerolin oldatához 1,6 g 3-klór-fenilizocianátot adunk -5°C hőmérsékleten 5 perc alatt. 0,25 órán keresztül történő keverés után a cím szerinti vegyületet a 2 . példában leírt szerint különítjük el.

8. példa (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolof2.3-b]indol-5-ol,

-(fenil)-etil-karbamát-észter előállítása ,2 g (2. példa szerint előállított) (-)-ezerolin oldatához 1,5 g (S)-(-)-a-metilbenzil-izocianátot adunk 10°C hőmérsékleten 1,5 óra alatt. A cím szerinti vegyületet lényegében a 2. példa szerint eljárva különítjük el.

Számos esetben az ezerolin éterek O-dezalkilezését 48%-os vizes hidrogénbromiddal önmagában nem tudjuk elvégezni. Például az O-dezalkilezés túl hosszú időt igényel annak teljes leválasztódásáig és a termékek számos bomlási termékét eredményezi. Az 1. táblázat bemutatja az ezeretol és az ezermetol O-dezalkilezését 48%-os vizes hidrogén-bromid oldat felhasználásával.

1. táblázat

Ezerolin éterek O-dezalkilezése 48%-os vizes hidrogén-bromid oldat önmagában történő felhasználásával

Vegyület	48%-os HBr (ml/g)	Reakció idő (óra)	Maradék kiindulási anyag*	Teljes szenynyezés (%)
Ezermetol	10	14,0	3,36	5,8
Ezeretol	10	14,0	9,40	35,96
Ezeretol	4	14,0	18,21	37,65

*HPLC relatív görbe alatti terület

68.134/SM

-17Az ezeretol O-dezalkilezésének reakció paraméter változásainak hatását vizsgáljuk oly módon, hogy olyan kísérlet-sorozatot végzünk, amelyben csak egyetlen paramétert változtatunk meg, míg a többi paramétert változatlanul hagyjuk. Valamennyi ilyen kísérletben 1,00 g ezeretolt 95-100°C hőmérsékletre melegítettünk változó mennyiségű lítium-bromiddal, vízzel és vizes hidrogén-bromiddal, míg a reakcióoldat térfogatát 4,0 ml értéken tartjuk. A reakciót HPLC módszerrel monitorozzuk és a reakcióidőt az ezeretol 90%-os konverziójához szükséges időben fejezzük ki a könnyebb összehasonlíthatóság kedvéért. Azt találtuk, hogy az O-dezalkilezési művelet reakciósebessége növekszik a növekvő lítium-bromid mennyiséggel (1. ábra). A 2. táblázat az ezen O-dezalkilezési reakcióból nyert adatokat mutatja be.

2. táblázat

Iktatási szám	H₂O (ml)	LiBr mennyiség	Idő (óra)*
1	4	og	nagyon hosszú
2	4	2,0 g (23,0 mmol, 5,7 ekv.)	11,0
3	4	3,0 g (34,5 mmol, 8,5 ekvl)	9,0
4	4	4,0 g (46,0 mmol, 11 ekv.)	2,3
5	0	0	20

* Idő (órában) a reakció 90%-os lejátszódásáig 1,0 g ezeretolt, 4,0 ml 48%-os HBr-t alkalmazva 95-100°C hőmérsékleten

Hasonlóan, ha a sav erősséget növeljük, a reakciósebesség növekszik, míg a protonok koncentrációja el nem éri a 4,4 molt. Ennél a pontnál, amint azt a 2. ábra mutatja, a reakciósebesség kiegyenlítődik. Ezzel ellentétben vízzel történő hígítás a

68.134/SM

- 18reakció sebesség 3. ábra szerinti csökkenését eredményezi. Az LiBr/HBr relatív arányának hatását az ezeretol deprotonálására a 4. ábra mutatja be.

A különböző lítium-halidok relatív katalitikus hatását más halidokkal hasonlítottuk össze az alábbiak szerint: LiBr» NaBr > KBr; Lil > LiBr » LiCI. Az NH₄Br, Et₃NBr és LiCI nem mutat katalitikus hatást az O-dezalkilezésre ha a reakció más körülményeit változatlanul hagyjuk.

68.134/SM

Claims

-19- ...........

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek - ahol a képletben

R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,

Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport, 3-11 szénatomszámú biciklo-alkil-csoport, fenilcsoport, halofenil-csoport vagy fenil-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport;

R₂ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport, 7-11 szénatomszámú biciklo-alkil-csoport, fenilcsoport, halo-fenil-csoport vagy fenil-( 1-6 szénatomszámú alkil)-csoport; vagy

Rí és R₂ a kapcsolódó nitrogénatommal valamely (la) általános képletü csoportot képez, ahol a képletben Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport és Z jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport;

X jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; és m jelentése 0, 1 vagy 2 vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol a képletben R, X és m jelentése a fentiekben megadott és R₃ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vizes hidrogén-bromiddal és lítium-haliddal reagáltatjuk és ily módon a (III) ál

68.134/SM

-20- ......... ·· talános képletű vegyületet kapjuk, ahol a képletben R, X és m jelentése a fentiekben megadott;

(b) a (III) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet

1) valamely RiNCO képletű izocianáttal reagáltatjuk és az (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében R₂ jelentése hidrogénatom, elkülönítjük;

vagy
2) valamely (IV) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport - reagáltatjuk és így az (V) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol a képletben R, R₄, X és m jelentése a fentiekben megadott;

(c) a (b) műveletben előállított (V) általános képletű vegyületet valamely RiR₂NH képletű vegyülettel, ahol a képletben Rí és R₂ jelentése a fentiekben megadott, valamely R₅COOH képletű karbonsavval reagáltatjuk, ahol a képletben R₅ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport; és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lítium-halidként lítium-bromidot használunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lítium-halidként lítium-jodidot használunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, melynek képletében R és R₃ jelentése 16 szénatomszámú alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, melynek képletében R jelentése metilcsoport és R₃ jelentése metilcsoport.

68.134/SM

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként (-)-ezeretolt használunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melynek képletében R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, X jelentése hidrogénatom és Rí és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együttesen 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-csoportot vagy 1-metil-1,2,3,4-tetrhidroizokinolin-csoportot képez.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melyeknek képletében R jelentése metilcsoport.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes hidrogénbromidként 20%-50% koncentrációjú hidrogén-bromidot használunk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes hidrogénbromidként 25%-30% koncentrációjú hidrogén-bromid oldatot használunk.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1,2,3,4tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1-metil1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1 -etil1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1 -propil1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (1 -butil1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot;

68.134/SM *·* ··** β» _s> u.

-22- ' (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-klór1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-klór1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-klór-1 metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-klór-1 metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-hidroxi1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-hidroxi1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot;

(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (6-hidroxi1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot; vagy (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-ol, (7-hidroxi1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot állítunk elő.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként (3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3b]indol-5-ol, (1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-karbamátot állítunk elő.

13. Eljárás a (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R jelentése 16 szénatomszámú alkilcsoport; X jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; és m jelentése 0, 1 vagy 2; vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R, X és m jelentése a fentiekben megadott és R₃ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vi-

68.134/SM

J $ * ········«···

-23- ·^:·· zes hidrogén-bromiddal és lítium-haliddal reagáltatjuk, és így a (III) általános képletéi vegyületet kapjuk.

14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lítium-halidként lítium-bromidot használunk.

15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lítium-halidként lítium-jodidot használunk.

16. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletéi vegyületet használunk, melynek képletében R és R₃ jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport és X jelentése hidrogénatom.

17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletéi vegyületet használunk, melynek képletében R jelentése metilcsoport és R₃metilcsoport.

18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletü vegyületként (-)-ezeretolt használunk.

19. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletü vegyületként (-)-ezerolint állítunk elő.

20. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes hidrogénbromidként 20%-50% koncentrációjú hidrogén-bromid oldatot használunk.

21. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes hidrogénbromidként 48% koncentrációjú hidrogén-bromid oldatot használunk.

A meghatalmazott

szabadalmi ögyvívű

S.B.G. k. Nmsetköri Szabadalmi Iroda tagja

68.134/SM