HUP0000422A2

HUP0000422A2 - Imidazol-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmény diabétesszel együtt járó betegségek kezelésére és megelőzésére

Info

Publication number: HUP0000422A2
Application number: HU0000422A
Authority: HU
Inventors: Nobuharu Goto; Yoshiharu Hayashi
Original assignee: Welfide Corporation
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1996-12-24
Publication date: 2001-04-28
Also published as: RU2173148C2; BG102633A; EP0881218A1; MX9805317A; NO982988L; JP3448869B2; IL125104A0; KR19990064262A; US20020169194A1; CA2241856C; CZ9802012A3; ES2210399T3; NO982988D0; NO316494B1; AU1173597A; ATE252563T1; CN1159009C; DE69630465T2; US6258834B1; US20060148875A1

Abstract

A találmány tárgya diabéteszszövődmények kezelésére vagy megelőzésérealkalmas szer, amely hatóanyagként 4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoesavat, annak valamely optikailagaktív vegyületét vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójáttartalmazza. A találmány szerinti gyógyszer diabéteszszövődményekkezelésére és megelőzésére használható, nevezetesendiabéteszneuropátia, nefropátia, optalmopátia és arterioszkleróziskezelésére alkalmazható. Ó

Description

-adagokbannyújtotthatásúés-anagiegyszeri-dózis-aclagolása-elegendő|

66.165/SM közzétét^' p^£ldANY

S.B.G. & K.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrassy út 113. Telefon: 34 24-950, Fm: 34-24-323 ’If if’ (^yógyszefdiabétesszel együtt járó betegségek kezelésére és megelőzésére

Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., Osaka, Japán

Feltalálók: HAYASHI Yoshiharu, Saitama, Japán

GOTO Nobuharu, Saitama, Japán

A bejelentés napja: 1996. 12. 24.

Elsőbbsége: 1995. 12. 27. (340161/1995) JP

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/JP96/03776

A nemzetközi közzététel száma:

A találmány tárgya diabétesz szövődmények kezelésére, megelőzésére, nevezetesen a neuropátia, nefropátia, optalmopátia vagy arterioszklerózis kezelésére, megelőzésére használható szer. Közelebbről a találmány tárgya a diabétesz szövődmények megelőzésére, kezelésére alkalmas szer, ahol hatóanyagként 4-[ahidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoesavat, annak valamely optikailag aktív vegyületét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk. A találmány továbbá a diabétesz szövődmények megelőzésére vagy kezelésére alkalmas módszerre is vonatkozik.

- 2 A technika állása

Az inzulin felfedezése és annak klinikai alkalmazása drasztikus változást eredményezett a diabétesz kezelésében. A diabéteszben szenvedő beteg élettartamának meghosszabbodása - mely eddig halálos betegség volt - erőteljesen meg növekedett. Azonban a krónikus diabétesz szövődmények terápiájában új problémák keletkeztek.

A diabétesz terápia célja az ilyen krónikus szövődmények megelőzése és ez gyakorlatban a vércukorszint további ellenőrzéséből és a szövődmények közvetlen terápiájából áll. A diabétesz fő krónikus szövődményei a neuropátia, a nefropátia, az optalmopátia, az arterioszklerózis és hasonlók [David M. és munkatársai, N. Engl. J. Med., 328, 1676-1685(1993)].

Számos tényező felelős a krónikus diabétesz szövődmények progressziójáért. Például ismeretes az abnormális cukormetabolizmus, ahol a cukorképződés gyorsítása a poliol anyagcsere folyamata a fő ok [Gabbay K.H. és munkatársai, N. Engl. J. Med. 288, 831-837 (1973)], a keringési rendellenésségek elmélet szerint a fő ok a lecsökkent vérfolyási sebesség, amely az angiopatiának tudható be [Dyck P. J. és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 82, 2513-2517 (1985)] más elmélet szerint a betegség valamely vegyületnek tudható be, mely a fehérje nem-enzimes kötési reakcióban keletkezik és redukáló cukor képződik (AGE: advanced glycation endproduct) [Brownlee M. és munkatársai, N. Engl. J. Med. 318, 1315-1321 (1988)]. Mindegyik feltevés alapja, hogy aldóz reduktáz gátló és lipoprosztaglandin E1 képződik és az AGE termelés gátlása kifejlődik.

A diabéteszes betegek promóciós lemezkeaggregációt mutatnak és ennek a mechanizmusa mint a tromboxán (itt TX-nek rövidítve) bioszintézis promóciójának tudható be az A2 hiperglikémia következtében. Ez a kór oka a diabéteszes krónikus

66.165/SM

- 3 szövődményeknek [Giovanni Davi M. D és munkatársai, N. Engl. J. Med. 322, 17691774 (1990)]. Ily módon a lipoprosztaglandin E1 (a továbbiakban néha Lipo PGE1nek nevezzük) perifériás keringést elősegítő aktivitással vagy lemezkeaggregációgátló hatással rendelkezik 6-[4-(1-ciklohexil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-butoxi]-3,4-dihidrokarbosztiril (cilosztazol) és a 6-[4-(R)-ciklofenil-szulfonamido]-1-(3-piridil-metil)pirroolidin-2(S)-il]-5-(Z)-hexánsav hidroklorid (vizsgálati szám KDI-792) TXA2 receptor antagonista/szintézis gátló aktivitással rendelkezik és kifejlesztés alatt levő szer a diabétesz szövődmények kezelésére és megelőzésére.

Másfelől a 41143/1993 számú publikált japán szabadalmi leírás olyan 4-[ahidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoesavról számol be, melyek farmakológiai aktivitása az erős TXA2 bioszintézis gátló aktivitásban, a lemezke aggregáció gátló hatásban, értágító hatásban és hasonlókban nyilvánul meg, ezért a trombózis a cerebrális hemorrhagea, a miokardiális infarktus, az akut szívhalál, az angina pektorisz, a magas vérnyomás, az asztma, a nafritisz kezelésében és profilaxisában használható, továbbá ugyanilyen célra alkalmasak ezen vegyület optikailag aktív vegyületei és gyógyászatilag elfogadható sói. Sohasem írták le azonban, hogy ezek a vegyületek a diabétesz szövődmények kezelésére és megelőzésére használható szerek lennének.

Ilyen körülmények között célnak tekinthető valamely új terápiás szer kifejlesztése, mely közvetlenül hat a diabétesz kezelésére és profilaxisára a krónikus diabétesz szövődmények esetében, mely vegyület ily módon jobb életminőséget biztosít a betegnek.

A Lipo PGE 1, a cilosztazol, a KDI-792 és hasonló vegyületek, amelyek a diabétesz szövődményen alapuló fent említett perifériás keringés javító aktivitással a

66.I65/SM

- 4 lemezkeaggregáció-gátló hatású és TXA2 receptor antagonista/szintézis gátló aktivitással rendelkeznek a diabétesz szövődmények kezelésére és megelőzésére alkalmas szerként azt mutatják, hogy csak rövid idejű aktivitással rendelkeznek és 23-szori napi adagolást igényelnek. A diabéteszben szenvedő beteg életminősége szempontjából ezek a kutatások sikeresnek bizonyulnak.

A jelen találmány feltaláló bizonyították, hogy a nátrium-ozagral [nátrium-(E)p-(imidazol-1-il-metil)-cinnamát] TXA2 szintézis gátló aktivitással rendelkezik szupresszálja a TXA2 bioszintézisének gyorsulását patkányokban diabétesz esetében, de nem segíti elő az idegvégzödések vezetési értékének csökkenését. Ennek alapján feltételezzük, hogy nem minden TXA2 szintézis gátló hatásos diabétesz szövődmények kezelésében.

A találmány tárgya

A jelen találmány feltalálói intenzív kutatásokat végeztek abból a szempontból, hogy a 4-[cc-hidroxi-2-metil-5-(1-imizdazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoesav, annak valamely optikailag aktív vegyülete és valamely gyógyászatilag elfogadható sója TXA2 bioszintézis gátló aktivitással, lemezke aggregáció-gátló aktivitással, értágító hatással rendelkező farmakológiai tulajdonságokat mutat-e és használható-e ezen vegyület a diabétesz szövődmények kezelésére és megelőzésére, közelebbről a diabétesz neuropátia, nefrotápia, optalmopátia és arterioszklerózis kezelésére és megelőzésére és ily módon a vegyület aktivitása kis dózisokban nyújtott hatást eredményez lehetővé téve a napi egyszeri adagolást, mely vizsgálatok eredménye a jelen találmányban valósult meg.

66.165/SM

- 5 A fentieknek megfelelően a találmány tárgya az alábbi.

1) Valamely szer a diabétesz szövődmények kezelésére és megelőzésére, amely hatóanyagként 4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoesavat, annak valamely optikailag aktív vegyületét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

2) A diabétesz szövődmények kezelésére és megelőzésére alkalmas szer, amely hatóanyagként 4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil)-3,5-dimetil-benzoát- dih idrátot tartalmaz.

3) A diabétesz szövődmények kezelésére és megelőzésére alkalmas szer, amely hatóanyagként (S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetilbenzoesavat vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

4) A diabétesz szövődmények kezelésére és megelőzésére alkalmas szer, amely nátrium-(S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoát 2/3 hidrátot tartalmaz.

5) A fenti 1 )-4) pontok szerinti megelőzésre és kezelésre alkalmas szer, ahol a diabétesz szövődmény neuropátia, nefropátia, optalmofátia vagy arterioszklerózis.

6) A fenti 1)-4) pontok szerinti megelőzésre és kezelésre alkalmas szer, ahol a diabétesz szövődmény neuropátia.

7) A fenti 1)-4) pontok szerinti megelőzésre és kezelésre alkalmas szer, ahol a diabétesz szövődmény nefropátia.

8) A fenti 1 )-4) pontok szerinti megelőzésre és kezelésre alkalmas szer, ahol a dia bétesz szövődmény optalmopátia.

9) A fenti 1)-4) pontok szerinti megelőzésre és kezelésre alkalmas szer, ahol diabétesz szövődmény arterioszklerózis.

66.165/SM

-6- ·**· *.'· .:. J.

10) Eljárás diabétesz szövődmények kezelésére és megelőzésére, oly módon, hogy a betegnek hatékony mennyiségű 4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5dimetil-benzoesavat vagy annak valamely optikailag aktív vegyületét vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk.

11) Diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére szolgáló eljárás oly módon, hogy a betegnek hatékony mennyiségű nátrium-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1imidazolil)-benzil-3,5-dimetil-benzoát-dihidrátot adunk.

12) Eljárás diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére oly módon, hogy a betegnek hatékony mennyiségű (S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]3,5-dimetil-benzoesavat vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk.

13) Eljárás diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére oly módon, hogy a betegnek hatékony mennyiségű nátrium (S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoát 2/3 hidrátot adunk.

14) A fenti 10)-13) pontok bármelyike szerinti eljárás oly módon, hogy a diabétesz szövődmény neuropátia, nefropátia, optalmopátia vagy arterioszklerózis.

15) A fenti 10)-13) pontok bármelyike szerinti eljárás oly módon, hogy a diabétesz szövődmény neuropátia.

16) A fenti 10)-13) pontok bármelyike szerinti eljárás oly módon, hogy a diabétesz szövődmény nefropátia.

17) A fenti 10)-13) pontok bármelyike szerinti eljárás oly módon, hogy a diabétesz szövődmény optalmopátia.

18) A fenti 10)-13) pontok bármelyike szerinti eljárás oly módon, hogy a diabétesz szövődmény arterioszklerózis.

66.165/SM

19) A 4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoesav, annak valamely optikailag aktív vegyülete vagy gyógyászatilag elfogadható sójának felhasználása a gyógyszergyártásban diabétesz szövődmények megelőzésére vagy kezelésére.

20) A nátrium-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1 -imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoesavhihidrát felhasználása a gyógyszergyártásban diabétesz szövődmények megelőzésére vagy kezelésére.

21) Az (S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoesav vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sójának felhasználása a gyógyszergyártásban diabétesz szövődmények kezelésére vagy megelőzésére.

22) A nátrium-(S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoát 2/3 hidrát felhasználása a gyógyszergyártásban diabetikus szövődmények megelőzésére vagy kezelésére.

23) A fenti 19)-22) pontok szerinti megelőzésre és kezelésre alkalmas szer, ahol a diabétesz szövődmény neuropátia, nefropátia, optalmopátia vagy artérioszklerózis.

24) A fenti 19)-22) pontok szerinti megelőzésre és kezelésre alkalmas szer, ahol a diabétesz szövődmény neuropátia.

25) A fenti 19)-22) pontok szerinti megelőzésre és kezelésre alkalmas szer, ahol a diabétesz szövődmény nefropátia.

26) A fenti 19)-22) pontok szerinti megelőzésre és kezelésre alkalmas szer, ahol a diabétesz szövődmény optalmopátia.

27) A fenti 19)-22) pontok szerinti megelőzésre és kezelésre alkalmas szer, ahol a diabétesz szövődmény artérioszklerózis.

66.165/SM

28) Gyógyszerkészítmény diabétesz szövődmények megelőzésére vagy kezelésére, amely hatékony mennyiségű 4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetilbenzosavat, annak valamely optikailag aktív vegyületét vagy gyógyászati lag elfogadható sóját és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.

29) Gyógyszerkészítmény diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésere, mely hatékony mennyiségben nátrium-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]3,5-dimetil-benzosavat dihidrátot és valamely gyógyászatilag elfogadható vivoanya- got tartalmaz.

30) Gyógyszerkészítmény diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére, amely hatékony mennyiségű (S)-(-H-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5dimetil-benzoesavat vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját es valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.

31) Gyógyszerkészítmény diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelesere, amely hatékony mennyiségű nátrium-(S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)benzil]-3,5-dimetil-benzoát 2/3 hidrátot és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.

32) A fenti 28)-31) pontok szerinti megelőzésre és kezelésre alkalmas szer, ahol a diabétesz szövődmény neuropátia, nefropátia, optalmopátia vagy arterioszkloerózis.

33) A fenti 28)-31) pontok szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a diabétesz szövődmény neuropátia.

34) A fenti 28)-31) pontok szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a diabétesz szövőd- mény nefropátia.

35) A fenti 28)-31) pontok szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a diabétesz szövődmény optalmopátia.

66.165/SM

-9- 1 1

36) A fenti 28)-31) pontok szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a diabétesz szövődmény arterioszklerózis.

37) Kereskedelmi csomagolás, amely a fenti 28)-31) pontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazza valamely írott anyaggal együtt, ahol az írott anyag kinyilvánítja, hogy a gyógyszerkészítmény diabétesz szövődmények megelőzésére vagy kezelésére használható vagy alkalmas.

A találmány részletes leírása

A találmány szerinti a diabétesz szövődmények kezelésére és megelőzésére alkalmas szer hatása közelebbről a találmány szerinti szerek neuropátia, nefropátia, oktalmopátia és arterioszklerózis kezelésre és megelőzésére a patkány idegvégzödések vezetési értékén, a sciantikus idegvezetési értékeken, a glomeruláris rendellenesség fokán, az urináris albumin kiválasztás mennyiségén, a kataraktikus funduszkópos vizsgálat mértékén és a hipertrofia fokán keresztül lettek bizonyítva.

A találmány szerinti diabetikus szövődmények esetében a neuropátia a szenzoros, motoros és autonóm idegek szimmetrikus polineuropátiáját és a cerebrális idegek helyi vagy polidomusz neuropátiáját jelentik, az optalmopátia kataraktiát, glaukómát, retinopátiát, iritisz és hasonló betegségeket jelent.

A találmány szerinti vegyületek a 41143/1993 számú publikált japán szabadalmi leírás szerint és a 215771/1990 nem vizsgált japán szabadalmi leírás szerint állíthatók elő.

A jelen találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói egyebek között például a szervetlen savakkal, így a sósavval, hidrogén-bromiddal és a kénsavval képzett sók, savaddíciós sók a szerves savakkal, így a fumársavval, maleinsavval, mandulasavval, citromsavval, borkösavval, szalicilsavval és hasonló savval képzett sók, továbbá a fémsók, így a nátrium, a kálium, a lítium, a kálcium, a mag

66.165/SM

-ίο- .:. J.

nézium, a cink és aluminium sók, melyeket aminosavakkal, így lizinnel képzünk. Továbbá a találmány szerinti hidrátok formájában, így 1/2 hidrát, 1/3 hidrát, 2/3 hidrát, monohidrát, 3/2 hidrát és dihidrát formában léteznek.

A találmány szerinti előnyös vegyületek a nátrium-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoát-dihidrát (továbbiakban A-1 vegyületnek nevezzük), a nátrium (S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetilbenzoát 2/3 hidrát (a továbbiakban A-2 vegyületnek nevezzük), a nátrium (R)-(+)-4[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazoilil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoát 2/3 hidrát (a továbbiakban A-3 vegyület), a (S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetilbenzoesav (továbbiakban A-4 vegyület) és az (R)-(+)-4-[cc-hidroxi-2-metil-5-(1imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoesav (a továbbiakban A-5 vegyület). Az A-1 vegyület kristályainak olvadáspontja 271-285°C. Az A-2 vegyület optikai forgatóképessége [a]_d ^{23 5}-149,5° (c=1,0, víz) az A-3 vegyület optikai forgatóképessége [cc]d²⁴+147,2° (c=1,0, víz) és az A-4 vegyület olvadáspontja 286-288°C (bomlik) és optikai forgatóképessége [a]D²¹-261° (c=1,0, dimetil-formamid) és az A-5 vegyület olvadáspontja 286-287°C (bomlik) és optikai forgatóképessége [a]D²¹+260,5° (c=1,0, dimetil-formamid).

A találmány szerinti diabétesz szövődmények kezelésére és megelőzésére alkalmas szert általános gyógyszerkészítményekbe foglaljuk. Például a találmány szerinti készítményeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, így gyógyászati kompozícióvá vagy tablettává, drazsévá, porrá, granulává, kapszulává, ostyává, folyadékká, emulzióvá, szuszpenzióvá, injekcióvá (folyadék, szuszpenzió), végbélkúppá, inhaláló szerré, perkután abszorberré, szemcseppé, szemkenöccsé és hasonló szerekké, melyeket oly módon állítunk elő,

66.165/SM

-ii- .:. .».

hogy a találmány szerinti vegyületet valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, például higítóanyaggal, kötőanyaggal, dezintegráló szerrel, korrigálóanyaggal, korrigenssel, emulgeálószerrel, higítóanyaggal, szolubilizáló szerrel és hasonlókkal elegyítjük. Ha szilárd gyógyszerkészítményt állítunk elő, valamely additívumot használunk, így szacharózt, laktózt, cellulózt, D-mannitolt, maltitolt, dextránt, keményítőt, agart, arginátookat, chitineket, chitozánokat, pektint, tragakant gumikat, gumi arábikumot, zselatinokat, kollagéneket, kazeint, albumint, kalcium-foszfátot, szorbitolt, glicint, karboxi-metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, glicerint, polietilén-glikolt, nátrium-hidrogén-karbonátot, magnézium-sztearátot, talkumot és hasonlókat. Adott esetben tablettákat állítunk elő, ahol a közönséges tablettát bevonattal látjuk el, például cukor bevonatos tablettákat, enterikus kabátos tablettákat, filmbevonatú tablettákat vagy kétrétegű vagy többrétegű tablettákat állítunk elő.

Ha félszilárd készítményt állítunk elő, állati és növényi zsírokat és olajokat (például oliva olajat, búzaolajat, kasztor olajat és hasonlókat), ásványi olajokat és savakat (például petrolátumot, fehér petróleumot, szilárd paraffint és hasonlót), viaszokat (például jojoba olajat, carnauba viaszt, sárga méhviaszt és hasonlókat), részlegesen szintetizált vagy teljesen szintetizált zsírsav glicerin észtereket (például larunsav észter, mirisztilsav észter, palmitinsav észter és hasonlók) és hasonló anyagokat használunk. A kereskedelmileg hozzáférhető termékek egyebek között például Witepsol (Dynamite Novel gyártmány), a Pharmasol (NOF Corporation gyártmány) és hasonlók.

Ha folyékony készítményt állítunk elő, additívumként nátrium-kloridot, szorbitolt, glicerint, oliva olajat, propilén-glikolt, etilalkoholt és hasonlókat használunk. Közelebbről, ha injekciós készítményt állítunk elő, steril vizes oldatot (például

66.165/SM

-12fiziológiás sóoldatot és izotónikus oldatot) vagy olajos folyadékot (például szezám olajat és szójabab olajat) használunk. Ha szükséges, adott esetben valamely adekvát szuszpendálószert (például nátrium-karboxi-metil-cellulóz), nem-ionos felületaktív szert, szolubilizáló anyagot (például benzil-benzoátot és benzil-alkoholt) és hasonló anyagokat használunk. Ha szemcseppet állítunk elő, valamely vizes folyadékot vagy vizes oldatot használunk, melyet steril vizes oldatként injekciós célokra használtuk. Ez a szemcsepp folyadék adott esetben különböző additívumokat tartalmaz, így pufferokat (előnyösen borát puffért, acetát puffért, karbonát puffért és hasonlókat az irritáció csökkentése céljából), izotonizáló szert, szolubilizáló szert, konzerválóanyagot, vékonyító szert, kelátképzö szert, pH adjusztáló szert (előnyösen a pH-t 6-8,5 értékre állítjuk), aromás vegyületeket és hasonlókat.

Ezekben a gyógyszerkészítményekben a hatóanyag mennyisége 0,1-100 tömeg%, előnyösen 1-50 tömeg% a gyógyszerkészítményre vonatkoztatva. A dózis a szimptómáktól, a testsúlytól, a kortól és a beteg állapotától függően változik. Orális adagolás esetén a dózis általában 0,01-50 mg/testtömeg kg/nap felnőttek esetében, melyet előnyösen egy vagy több dózisban adunk.

Példák

A találmány szerinti diabétesz szövődmények kezelésére és megelőzésére alkalmas szert közelebbről a gyógyszerkészítő példákban és a farmakológiai aktivitást szemléltető példákban mutatjuk be. Megjegyezzük, hogy találmányunkat nem korlátozzuk csupán a példákra.

66.165/SM

-131. Gyógyszerkészítő példa: filmbevonatú tabletta előállítása

A1 vegyület	50,0 mg
D-mannitol	70,5 mg
Búzakeményítő	16,0 mg
Nátrium-hidrogén-karbonát	15,0 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	3,0 mg
Talkum	5,0 mg
Magnézium-sztearát	0,5 mg

Az A-1 vegyületet, a D-mannitolt, a búzakeményítőt és a nátriumhidrogénkarbonátot elkeverjük és hidroxi-propil-metil-cellulóz vizes oldatát spricceljük a keverékhez nedves folyásos granulálási eljárást megvalósítva. A granulátumokat 24 meshes szitán nyomjuk keresztül, majd talkumot és magnézium-sztearátot adagolunk. Az elegyet ezután forgó kompresszorba vezetjük (Kikusui Seisakusho) és ily módon 160 mg tömegű tablettákat kapunk. Ezután a filmbevonó szert adagoljuk, amely hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmaz filmbevonó bázisként a tablettára 6 mg mennyiségben tablettánként.

2. Gyógyszerkészítő példa: finom granulák előállítása

A-1 vegyület 10%

D-mannitol 89,5%

Hidroxi-propil-cellulóz 0,5%

Az A-1 vegyületet és a D-mannitolt elkeverjük és a keverékhez hidroxi-propilcellulóz vizes oldatát adjuk. A keveréket ezután gyúrjuk, granuláljuk, majd 50°C hőmérsékleten szárazítunk. A granulátumokat 32 meshes szitán átnyomva finom granulákat kapunk.

66.165/SM

3. Gyógyszerkészítő példa: tabletták előállítása

A-1 vegyület	50,0 mg
D-mannitol	30,0 mg
Búzakeményítő	19,0 mg
Nátrium-hidrogén-karbonát	15,0 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz	1,5 mg
Talkum	4,0 mg
Magnézium-sztearát	0,5 mg

Az A-1 vegyületet, a D-mannitolt, a búzakeményítőt és a nátrium-hidrogénkarbonátot elkeverjük és a keverékhez nedves folyó granulálási eljárással hidroxipropil-metil-cellulóz vizes oldatát sprézzük. A granulátumokat 24 meshes szitán nyomjuk keresztül és a kapott keverékhez talkumot és magnézium-sztearátot adunk. A keveréket forgó kompresszorba vezetjük (Kikusui Seisakusho) és ily módon 120 mg tömegű tablettákat kapunk.

4. Gyógyszerkészítő példa: finom granulák előállítása

A-2 5%

D-mannitol 92%

Hidroxi-metil-propil-cellulóz 3%

Az A-2 példát és a D-mannitolt elkeverjük és a keverékhez hidroxi-propilmetil-cellulóz vizes oldatát adjuk. A keveréket gyúrjuk, majd 50°C hőmérsékleten szárazra granulálunk. A granulátumokat 32 meshes szitán átvezetve finom granulákat nyerünk.

A találmány szerinti gyógyszerek farmakológiai aktivitását a farmakológiai kísérleti példákban mutatjuk be.

66.165/SM

-151. Kísérleti példa:

A diabéteszt 6 hetes hím Sprague-Dawley patkányokon 65 mg/kg mennyiségű streptozotocin intravénás adagolásával indukáltuk. 2-4 héttel a diabétesz elindítása után 0,5% hidroxi-propil-metil-cellulóz szuszpenziót adagoltunk, mely szuszpenzió a találmány szerinti vegyűletet tartalmazta és az adagolást orálisan végeztük egyszer egy nap. 4-7 héttel az adagolás után az idegvégzödés vezetési velocitást indukciós potenciál teszt eszközzel mértük (Neuropack 2, Nihon Kohden gyártmány) a Miyoshi (Fukuoka Medical Journal, vol. 62, pp. 588-603 (1971)] modifikált módszernek megfelelően. Specifikus szubkután 37°C hőmérsékletet tartottunk fenn az idegvégződéseknél és az idegvégződéseket perkután elektromosan két ponton egymástól 6 cm távolságban stimuláltuk. A stimulációs pontok közötti távolságot a látens elektromiogramm indukálta idegvezetési érték különbség alapján határoztuk meg. Mint az 1. táblázatba foglalt teszt csoport eredményei mutatják, a vércukrot 6 héttel az adagolás után mértük. Az adagolás után a 7. héten a TXB2 úrin kiválasztását mérjük, mely a TXA2 stabil metabolitja.

66.165/SM

1. táblázat

Tesztcsoport	Dózis mg/kg/nap	Vércukor mg/dl	Úrin TXB2 kiválasztás ng/nap/100 g testsúly	Idegvégződés vezetési érték m/másodperc 7 héttel az adagolás után
Kontroll csoport	0	122,0±3,8**	4,1 ±0,4**	44,6+0,5**
Diabétesz csoport	0	870,3±78,5	16,9+1,7	41,3+0,5
A-1 vegyület Kezelt csoport	0,03	718,3±50,7	10,6+1,4**	42,0+0,5
A-1 vegyület Kezelt csoport	0,1	772,1±32,4	56,9+0,8**	43,4+0,4**
A-1 vegyület Kezelt csoport	0,3	791,9+65,5	5,1+0,5**	43,7+0,3**
A-1 vegyület Kezelt csoport	1,0	718,4+64,1	3,4+0,3**	44,8+0,4**

Az adatok ± standard hibával 11-12 patkányonként csoport értékeket mutatják. Mindegyik csoportot a Dunnett teszt (**P<0,01) per kiváltott diabétesz csoporthoz hasonlítottuk.

A fenti kísérleti példák eredményeiből megállapíthatók, hogy a találmány szerinti A-1 vegyület a TXB2 úrin kiválasztást csökkentette, ily módon a diabétesz megnövekedett és megnövekedett a sejtvégződés vezetési érték, mely a diabétesz által csökkent, dózisfüggő módon a vércukorszint befolyásolása nélkül.

66.165/SM

-\Ί2. táblázat

Tesztcsoport	Dózis mg/kg/nap	Idegvégződés vezetési érték m/másodperc 5 héttel az adagolás után
Kontrollcsoport	0	43,7±0,4**
Diabétesz csoport	0	39,4±0,2
A-2 vegyület
Kezelt csoport	0,03	40,7±0,5**
A-2 vegyület
Kezelt csoport	0,1	42,6±0,4**
A-2 vegyület
Kezelt csoport	0,3	43,0±0,3**
A-2 vegyület
Kezelt csoport	1	42,6±0,5**

Az adatok csoportonként 10 patkányra vonatkozó értékeket mutatnak ± standard hibával. Mindegyik csoportot a Dunnett teszt (**P<0,01) által kiváltott diabétesz csoporttal hasonlítottuk össze.

3. táblázat

Tesztcsoport	Dózis mg/kg/nap	Idegvégzödés vezetési érték m/másodperc 4 héttel az adagolás után
Kontrollcsoport	0	43,0±0,5**
Diabétesz csoport	0	38,8±0,5
A-4 vegyület Kezelt csoport	0,3	40,9±0,5**
A-4 vegyület Kezelt csoport	1	41,3±0,4**
A-4 vegyület Kezelt csoport	3	41,7±0,5**

66.165/SM

A fenti kísérleti példák eredményei szerint a találmány szerinti A-2 és A-4 vegyületek az idegvégződés bevezetési értéket dózisfüggö módon csökkentették.

2. Kísérleti példa

A találmány szerinti vegyületet 0,5% hidroxi-propil-metil-cellulóz szuszpenzióban orálisan adtuk 9 hetes hím spontán diabéteszes egereknek egyszer egy nap (db/db). 4-5 héttel az adagolás után skiotikus idegvezetési értéket mértünk indukciós potenciál teszt eszközzel (Neuropack 2, Nihon Kohden gyártmány) a Yasuda [Diabetes, 38, 832-838 (1989)] irodalmi helyen leírt eljárás modifikációját megvalósítva. A specifikus végbél hőmérsékletet 37°C értéken tartottuk, a skiotikus notch és ankle két pontján, melyet perkután elektromosan stimuláltunk. A stimulációs pontok közötti távolságot az indukált elektromiogram látencia differenciája alapjan osztva állapítottuk meg és ily módon nyertük az idegvezetési értéket.

4. táblázat

Tesztcsoport	Dózis mg/kg/nap	Skiotikus idegvezetési érték m/másodperc 4 héttel az adagolás után
Diabétesz csoport	0	44,3±1,1
A-2 vegyület Kezelt csoport	0,05	46,6±1,5**
A-2 vegyület Kezelt csoport	0,5	51,9+1,2**
A-2 vegyület Kezelt csoport__	5	__________51,7±1,4**

66.165/SM

-19Az adatok csoportonként 7-9 egérre vonatkozó értékeket mutatnak ± standard hibával. Mindegyik csoportot a Dunnett teszt (**P<0,01) által kiváltott diabétesz csőporttal hasonlítottuk össze.

5. táblázat

Tesztcsoport	Dózis mg/kg/nap	Skiotikus idegvezetési érték m/másodperc 5 héttel az adagolás után
Diabétesz csoport	0	39,6±1,2
A-4 vegyület Kezelt csoport	0,3	45,2±1,2**
A-4 vegyület Kezelt csoport	1	45,99±0,7**
A-4 vegyület Kezelt csoport _______	______________3_________	45,3±0,8**________

Az adatok csoportonként 8-9 egérre vonatkozó értékeket mutatnak ± standard hibával. Mindegyik csoportot a Dunnett teszt (**P<0,01) által kiváltott diabétesz csőporttal hasonlítottuk össze.

A fenti kísérleti példák eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti A-2 és A-4 vegyületek növelték a skiotikus idegvezetési értékét spontán diabéteszes egerekben.

3. Kísérleti példa

A diabéteszt 6 hetes hím Sprague-Dawley patkányokban 65 mg/kg mennyiségű streptotozin intravénás adagolásával indukáltuk. 16 héttel a diabétesz jelentkezése után a 0,5% hidroxi-propil-metil-cellulóz szuszpenzióba foglalt A-1 vegyületet adagoltuk egyszer egy nap orálisan. 5 héttel az adagolás után az idegvégzödés vezetési értéket indukciós potenciál teszt eszközzel [Neuropack 2, Nihon Kohden gyártmány) mértük, a Miyoshi (Fukuoa Medical Journal, 62, 588-603 (1971)] irodal

66.165/SM

-20mi helyen leírt módosított eljárásnak megfelelően. A specifikus szubkután hőmérsékletet az idegvégződésnél 37°C hőmérsékleten tartottuk és az idegvégződést perkután elektromosan stimuláltuk két stimulációs ponton, melyek egymástól 6 cm távolságra helyezkedtek el. A stimulációs pontok közötti távolságot az indukált elektromiogrammon látenciák közötti osztással határoztuk meg és ily módon az idegvezetési értéket kaptuk.

6. táblázat

Tesztcsoport	Dózis mg/kg/nap	Idegvégződés vezetési érték m/másodperc
Adagolás előtt	5 héttel az adagolás után
Kontroll csoport	0	54,0+0,5	54,4+0,5
Diabétesz csoport	0	46,4+0,5	46,9+0,3
A-1 vegyület Kezelt csoport	0,3	46,2+0,5	48,3+0,6
A-1 vegyület Kezelt csoport	1	46,1+0,4	49,4+0,4**
A-1 vegyület Kezelt csoport	3	46,0+0,3	50,2+0,5**

Az adatok csoportonként 10 patkányra vonatkozó értékeket mutatnak ± standard hibával. Mindegyik csoportot, mely a találmány szerinti vegyűletet kapta, a Dunnett teszt (**P<0,01) alapján kiváltott diabétesz csoporttal hasonlítottuk össze.

A fenti kísérleti példák eredményeiből látható, hogy az A-1 vegyület növelte az idegvégződés vezetési értéket, mely a diabétesz előrehaladásával csökkent dózisfüggő módon.

4. Kísérleti példa

A diabéteszt 5 hetes hím Sprague-Dawley patkányokon 65 mg/kg mennyiségű streptozotocin inravénás adagolásával indukáltuk. 9 héttel a diabétesz kialakulá

66.165/SM

-21sa után 0,5%-os hidroxi-propil-metil-cellulóz szuszpenzióba foglalt A-1 vagyületet adtunk egyszer naponta orálisan. 9 héttel az adagolás után a veséket eltávolítottuk és meghatároztuk a glomeruláris rendellenességek fokát és az anyagot 10%-os semlegesen pufferolt formalin oldatban fixáltuk. A szövet részeket hematoxilin/eozin közegben festettük. A glomerulákat 5 lépcsőben az obstrukció fokának megfelelően értékeltük (0: nincs obstrukció, 1: maximum 25% obstrukció, 2: 50% obstrukció, 3: maximum 75% obstrukció, 4: maximum 100% obstrukció). 50 glomerátumot értékeltünk mintánként és a teljes mennyiség esetén a glomeruláris rendellenesség fokának indexét vezettük be. Ez a művelet egyszer vak körülmények között történt.

7. táblázat

Tesztcsoport	Dózis mg/kg/nap	n	Glomeruláris rendellenesség
Diabétesz csoport	0	9	90,2±7,9
A-1 vegyület Kezelt csoport	0,3	5	90,8±10,0
A-1 vegyület Kezelt csoport	1	7	65,7±12,0
A-1 vegyület Kezelt csoport	10	8	55,4 9,2*

Az adatok ± standard hibát magukba foglaló értéket mutatnak. Mindegyik csoport a diabétesz csoporttal került összehasonlításra a Dunnett teszt alapján (*P<0,05).

A fenti kísérleti példák eredményeiből megállapítható, hogy a találmány szerinti A-1 vegyületek a diabétesz következtében dózisfüggö módon a glomeruláris rendellenességet szupresszálták.

66.165/SM

5. Kísérleti példa hetes hím Sprague-Dawley patkányokban a diabéteszt 65 mg/kg mennyiségű streptozotocin intravénás adagolásával indukáltuk. 2 héttel a kezdés után a diabétesz kialakult és 0,5% hidroxi-propil-metil-cellulóz szuszpenzióba foglalt A-1 vegyületet adagoltunk naponta egyszer orálisan. A vizeletet 24 órás ürítésenként vettük néhány hetes intervallumokban. A vizelet albumin kiválasztás mennyiségét enzimes immunovizsgálattal határoztuk meg. Továbbá a retinát fényképeztük és a neogenetikus véredényeket összeszámolva vizsgáltuk. A teljes gyógyszer adagolás után a patkányokat megöltük és a véredényeket, így az aortát eltávolítottuk és szövet mintákat készítettünk. A szövet mintákat hematoxilin/eozinnal festettük és optikai mikroszkópon figyeltük meg és a tunica intima fokát kvantitatíve meghatároztuk.

A fenti gyógyszerkészítő példákból és farmakológiai kísérleti példákból nyilvánvalóan látható, hogy a találmány szerinti gyógyszerészeti szerek a diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére használhatók, nevezetesen a diabétesz neuropátia, nefropátia, optalmopátia és arterioszklerózis kezelésére és megelőzésére használhatók. A gyógyszer hatása kis adagokban nyújtott kioldódásúnak mutatkozott és adagolása naponta egyszeri adagban elegendő.

66.165/SM

Claims

-23SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére alkalmas szer, amely hatóanyagként 4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetilbenzoesavat, annak valamely optikailag aktív vegyületét vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

2. Diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére alkalmas szer, amely hatóanyagként nátrium-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dímetílbenzoát-hidrátot tartalmaz.

3. Diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére alkalmas szer, amely hatóanyagként (S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metíl-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetilbenzoesavat vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

4. Diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére alkalmas szer, amely hatóanyagként nátrium-(S)-(-H-[_a-hidroxi-2-metil-5-(1 -imidazolil)-benzil]-3,5dimetil-benzoát 2/3 hidrátot tartalmaz.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti szer diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére amely diabétesz szövődmény neuropátia, nefropátia. optalmopátia vagy arterioszklerózis.

6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti szer diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére, ahol a diabétesz szövődmény neuropátia.

7, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti szer diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére, ahol a diabétesz szövődmény nefropátia.

8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti szer diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére, ahol a diabétesz szövődmény optalmopátia.

66.165/SM

9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti szer diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére, ahol a diabétesz szövődmény arterioszklerózis.

10. A 4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoesav, annak valamely optikailag aktív vegyülete vagy gyógyászatilag elfogadható sójának felhasználása a gyógyszergyártásban diabétesz szövődmények megelőzésére vagy kezelésére.

11. A nátrium-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetilbenzoesav-hihidrát felhasználása a gyógyszergyártásban diabétesz szövődmények megelőzésére vagy kezelésére.

12.Az(S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetilbenzoesav vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sójának felhasználása a gyógyszergyártásban diabétesz szövődmények kezelésére vagy megelőzésére.

13 A nátrium-(S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]-3,5-dimetilbenzoát 2/3 hidrát felhasználása a gyógyszergyártásban diabetikus szövődmények megelőzésére vagy kezelésére.

14. A 10-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása, azzal jellemezve, hogy a diabetikus szövődmény neuropátia, nefropátia, optalmopátia vagy artérioszklerózis.

15. A 10-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása, azzal jellemezve, hogy a diabetikus szövődmény neuropátia.

16. A 10-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása, azzal jellemezve, hogy a diabetikus szövődmény nefropátia.

17. A 10-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása, azzal jellemezve, hogy a diabetikus szövődmény optalmopátia.

66.165/SM

18. A 10-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása, azzal jellemezve, hogy a diabetikus szövődmény arterioszklerózis.

19. Gyógyszerkészítmény diabétesz szövődmények megelőzésére vagy kezelésére, amely hatékony mennyiségű 4-[oc-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]3,5-dimetil-benzosavat, annak valamely optikailag aktív vegyületét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és valamely gyógyászatilag elfogadható vivöanyagot tartalmaz.

20. Gyógyszerkészítmény diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére, mely hatékony mennyiségben nátrium-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)benzil]-3,5-dimetil-benzosav dihidrátot és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.

21. Gyógyszerkészítmény diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére, amely hatékony mennyiségű (S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1-imidazolil)-benzil]3,5-dimetil-benzoesavat vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.

22. Gyógyszerkészítmény diabétesz szövődmények megelőzésére és kezelésére, amely hatékony mennyiségű nátrium-(S)-(-)-4-[a-hidroxi-2-metil-5-(1imidazolil)-benzil]-3,5-dimetil-benzoát 2/3 hidrátot és valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.

23. A 19-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a diabétesz szövődmény neuropátia, nefropátia, optalmopátia vagy arterioszkloerózis.

24. A 19-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a diabétesz szövődmény neuropátia.

66.165/SM

-26ί.

25. A 19-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a diabétesz szövődmény nefropátia.

26. A 19-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a diabétesz szövődmény optalmopátia.

27. A 19-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a diabétesz szövődmény artérioszklerózis.

28. Kereskedelmi csomagolás, amely a 19-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazza valamely írott anyaggal együtt, ahol az írott anyag kinyilvánítja, hogy a gyógyszerkészítmény diabétesz szövődmények megelőzésére vagy kezelésére használható vagy alkalmas.

A meghatalmazott

(Ül l ___i Mária szabadatok»^*.

^a Szabadatoi'W^^n:,.

H-1062 Λ&4-323

Telefon· 66.165/SM