HUP0500557A2 - Tiazolszármazékok alkalmazása mitokondriumok védelmére szolgáló gyógyszer előállítására - Google Patents
Tiazolszármazékok alkalmazása mitokondriumok védelmére szolgáló gyógyszer előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0500557A2 HUP0500557A2 HU0500557A HUP0500557A HUP0500557A2 HU P0500557 A2 HUP0500557 A2 HU P0500557A2 HU 0500557 A HU0500557 A HU 0500557A HU P0500557 A HUP0500557 A HU P0500557A HU P0500557 A2 HUP0500557 A2 HU P0500557A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- alkyl
- hydroxyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 6
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 title abstract description 21
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 122
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 105
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 55
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical group FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 7
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 claims description 6
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 6
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013234 Pearson syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 101100240886 Rattus norvegicus Nptx2 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 6
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000001749 optic atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 claims description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 230000008965 mitochondrial swelling Effects 0.000 description 7
- FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N Cyperquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 230000037050 permeability transition Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 3
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 3
- 210000002311 liver mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 2
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000007272 Apoptosis Inducing Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010033604 Apoptosis Inducing Factor Proteins 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067028 Mitochondrial Permeability Transition Pore Proteins 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010053961 Mitochondrial toxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- -1 methylphenylpyridinium ion Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 1
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 231100000296 mitochondrial toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cleaning By Liquid Or Steam (AREA)
- Accessory Of Washing/Drying Machine, Commercial Washing/Drying Machine, Other Washing/Drying Machine (AREA)
Abstract
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek, ahol Ajelentése (A1) általános képletű csoport, ahol R5 jelentésehidrogénatom vagy alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkil-,cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, R7 jelentése hidrogénatomvagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport és R8 jelentésehidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport,vagy A jelentése (A2) általános képletű csoport, ahol R9 és R10jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, alkil-vagy alkoxicsoport, R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport ésR12 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, alkil- vagy alkoxicsoport;B jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; n értéke 0-5 közötti egészszám; R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagyalkil- vagy cikloalkilcsoport; R3 és R4 jelentése egymástólfüggetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R3 és R4 a kapcsolódónitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, amely összesen1-2 heteroatomot és 5-7 tagot tartalmaz, ahol a heterociklusoscsoportból a hiányzó tagokat az alábbiak közül választják: -CHR13-, -NR14-, -O- és -S- csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom,hidroxilcsoport, alkil- vagy alkoxicsoport, és R14 jelentésehidrogénatom vagy alkilcsoport vagy -COR15, -COOR15 vagy -CONR16R17általános képletű csoport, ahol R15 jelentése alkilcsoport, R16 és R17jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;mitokondriumok védelmére szolgáló gyógyszer, különösen máj-cirróziskezelésére szolgáló gyógyszer előállítására használhatók.
Description
P0 5 00 55 7
TIAZOLSZÁRMAZÉKOK ALKALMAZÁSA MITOKONDRIUMOK VÉDELMÉRE SZOLGÁLÓ GYÓGYSZER
ELŐÁLLÍTÁSÁRA KÖZZÉTÉTELI 4 PÉLDÁNY
A találmány tárgya (I) általános képletű tiazolszárrmazékok, ahol a szubsztituensek jelentését később adjuk meg, alkalmazása mitokondriumok védelmére szolgáló gyógyszer, különösen máj 8 cirrózis megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
Korábban a WO 01/26656 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésünkben már leírtunk bizonyos tiazol-, oxazol- és 12 imidazolszármazékokat, amelyek a lipid peroxidációt és/vagy a monoamin-oxidázokat gátolják és/vagy a nátrium csatornákat modulálják. Ezek miatt a tulajdonságok miatt az ismertetett vegyületek figyelemreméltó gyógyászati felhasználásra kerülhetnek, nevezetesen 16 alkalmasak neurodegeneratív megbetegedések vagy a fájdalom kezelésére.
Most arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a WO 01/26656 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben 20 ismertetett vegyületek közül bizonyos vegyületek a korábbiakon kívül rendelkeznek a mitokondriumok védelmének képességével is, ami ezen vegyületek számára új gyógyászati alkalmazások lehetőségét nyitja meg, mint amilyen például a máj cirrózis megelőzése vagy ke24 zelése.
Ezek a vegyületek gátolják a mitokondriumok duzzadását, amikor az olyan anyagok miatt, amelyek a mitokondrium membrán potenciáját csökkenteni képesek, beindulna. Ma már biztosan tudjuk, hogy 28 a mitokondriumok duzzadását az váltja ki, hogy a mitokondriumok belsejében lévő 1500 daltonnái nagyobb molekulatömegű kis molekulákból álló membrán permeábilitása megváltozik. Ezt a jelenséget
99949-7887-BÉ/fa átmeneti permeabilitásnak nevezik, ami a membrán potenciál esésének következménye, és ez együtt jár egy nagy vezetőképességű pórus irreverzibilis kinyílásával, és a mátrix ozmotikus duzzadása és a 4 mitokondrium faktorok felszabadulása képes az apoptózis első fázisait kiváltani (citokróma c, az apoptózist indukáló faktor), lásd Gunter, T. E. és Pfeiffer, D. R., Mechanisms by which mitochondria transport calcium, Am. J. Physiol. 258, 755-786 (1991); Hunter, D. R.
és Haword, R. A., The Ca2+-induced membrane transitionin mitochondria. III. Transitional Ca23 release, Arch. Biochem. Biophys. 195, 468-477 (1979); Bratton, S. B. és Cohen, G. M., Apoptotic death sensor: an organelle's alterego, TRENDS, 22., 306-315 (2001).
Ennek tükrében tehát rendkívül érdekes olyan vegyületek felismerése, amelyek képesek a mitokondriumok duzzadásának megakadályozására vagy csökkentésére, meggátolva ezen nagy vezetőképességű pórus kinyílását. Ez a tulajdonság, amely izolált 16 mitokondriumokon kimutatható, klinikai szempontból hasznos lehet a WO 01/26656 számon már közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett gyógyászati indikációktól eltérő indikációknál, amelyek a mitokondrium genetikai vagy működési rendellenességei.
A mitokondriumok duzzadása és bizonyos betegségek közötti összefüggést többek között az alábbi irodalmi helyeken tárták fel:
- genetikai eredetű mitokondrium betegségekre: Closte, Mitochondries: découvertes physiopathologiques récentes et 24 nouvelles perspectives thérapeutiques, Ann. Pharm. Fr., 59, 3-21 (2001);
- szepszis esetén (szeptikus sokk): Fink, Cytopathichypoxia. Mitochondrial dysfunction as mechanism contributing to organ 28 dysfunction in sepsis, Crit. Care Clin., 17, 219-237 (2001);
máj cirrózis esetén: Tsukamoto és munkatársai,Current concept in the pathogenesis of alcoholic liver injury, FASEB J., 15.(8), 1335-49 (2001);
- gyógyszer hatóanyagok által kiváltott szív, vese vagy máj toxicitás esetén: Lewis és munkatársai, Mitochondrial toxicity of antiviral drugs, Nat. Med., 1(5), 417-22.
Abból a tényből, hogy a később definiálandó (I) általános képletű vegyületek megakadályozzák a mitokondriumok duzzadását, te4 hát arra lehet következtetni, hogy ezek a vegyületek felhasználhatók az alábbi betegségek/rendellenességek közül választott betegség/rendellenesség kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására: miopátiák, amiopátiák, ptózisok, látás atrófia, pigmentes retinitisz, a 8 süketség, a májnagyobbodás, a máj citolízis, a hipertrófiás kardiomiopátia, a krónikus progresszív külső szemizom bénulás, Kearns Sayre, Leight, Leber, Narp, MELA és Pearson szindróma, a szepszis, a máj cirrózis és a gyógyszerhatóanyagok által kiváltott 12 szív, vese vagy máj toxicitás.
Előnyösen a később definiálandó (I) általános képletű vegyületeket az alábbi betegségek/rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására használjuk: amiopátiák, ptózisok, látás atró16 fia, pigmentes retinitisz, a süketség, a máj citolízis, a krónikus progresszív külső szemizom bénulás, Kearns Sayre, Leight, Leber, Narp, MELA és Pearson szindróma, a szepszis, a máj cirrózis és a gyógyszerhatóanyagok által kiváltott szív, vese vagy máj toxicitás.
Még előnyösebben a később definiálandó (I) általános képletű vegyületeket az alábbi betegségek/rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására használjuk: amiopátiák, ptózisok, látás atrófia, pigmentes retinitisz, a süketség, a máj citolízis, a króni24 kus progresszív külső szemizom bénulás, Kearns Sayre, Leight, Leber, Narp, MELA és Pearson szindróma, a máj cirrózis és a gyógyszerhatóanyagok által kiváltott szív, vese vagy máj toxicitás.
Különösen előnyösen a később definiálandó (I) általános kép28 letű vegyületeket a máj cirrózis kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására alkalmazzuk.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek, ahol
A jelentése (A1) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 32 hidrogénatom vagy alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, R7 jelentése hidrogén4 atom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport és R8 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, vagy A jelentése (A2) általános képletű csoport, ahol R9 és R10 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, alkilvagy alkoxicsoport, R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R12 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, alkil- vagy alkoxicsoport;
B jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
n értéke 0-5 közötti egész szám;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil- vagy cikloalkilcsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 12 alkilcsoport, vagy R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, amely összesen 1-2 heteroatomot és 5-7 tagot tartalmaz, ahol a heterociklusos csoportból a hiányzó tagokat az alábbiak közül választjuk: -CHR13-, -NR14-, -O- és -S- csoport, 16 ahol R13 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkil- vagy alkoxicsoport, és R14 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy -COR15, -COOR15 vagy -CONR16R17 általános képletű csoport, ahol R15 jelentése alkilcsoport, R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül 20 hidrogénatom vagy alkilcsoport;
és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik a mitokondriumok védelmére szolgáló gyógyszer előállítására alkalmazhatók.
A leírásban, ha másként nem adjuk meg, alkil- vagy alkoxi24 csoporton 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoportot értünk. Cikloalkil-csoporton, ha másként nem adjuk meg, 3-7 szénatomot tartalmazó szénatomokból álló monociklusos rendszert értünk. Végül halogénatomon a fluor-, klór-, bróm- vagy 28 jódatomot értjük.
Ezen kívül, ha másként nem adjuk meg, adott esetben szubsztituált csoporton olyancsoportot értünk, amely egy vagy két szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól 32 függetlenül halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport.
Heterociklusos csoporton különösen a piperidin-, piperazin-, morfolin- és tiomorfolin-csoportot értjük. 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporton különösen az alábbi csoportokat értjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, 4 terc-butil-, pentil-, neopentil-, izopentil-, hexil- és izohexil-csoport.
Gyógyszerészetileg alkalmazható són különösen a szervetlen savakkal alkotott addíciós sókat, így a hidrogén-kloridot, hidrogénbromidot, hidrogén-jodidot, szulfátot, foszfátot, difoszfátot és nitrátot 8 értjük, továbbá a szerves savakkal alkotott addíciós sókat, például az acetátot, maleátot, fumarátot, tartarátot, szukcinátot, citrátot, laktátot, metánszulfonátot, paratoluolszulfonátot, pamoátot és sztearátot. A találmány körébe tartoznak, amikor az lehetséges, a 12 bázisokkal alkotott sók is, például a nátrium-hidroxiddal vagy a kálium-hidroxiddal alkotott sók. Az egyéb gyógyszerészetileg alkalmazható sókra példákat lehet találni a következő irodalmi helyen: Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm., 33., 201-217 (1986).
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek enantiomer formában is előfordulhatnak. A találmány magában foglalja a két enantiomer formát, továbbá ezen formák valamennyi kombinációját, beleértve a racém R,S elegyeket is. Az egyszerűség kedvéért, ha a leírásban 20 nem adunk meg konkrét konfigurációt, akkor a szerkezeti képletet úgy kell érteni, hogy az a két enantiomer alakot és azok keverékeit ábrázolja. Előnyösen a találmány szerinti vegyületek azok, amelyek legalább egy alábbi jellemzővel rendelkeznek:
· A jelentése (A1) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom metilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport és R8 jelentése 28 hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, vagy A jelentése (A2) általános képletű csoport, ahol R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, alkilvagy alkoxicsoport, R11 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és 32 R12 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, alkil- vagy alkoxicsoport;
• B jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
• n értéke 0-3 közötti egész szám;
• R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
· R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, amely összesen 1 vagy 2 heteroatomot és 5-7 tagot tartalmaz, ahol a heterociklusos csoport hiányzó tagjait az alábbiak közül választjuk: -CHR13-, -NR14-, -O- és -S- csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metil- vagy metoxicsoport, és R14 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy -COR15, -COOR15 vagy -CONR16R17 általános képletű csoport, ahol R15 je- lentése alkilcsoport és R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport.
Még előnyösebben a találmány szerinti vegyületek olyanok, hogy rendelkeznek legalább egy alábbi jellemzővel:
· A jelentése (A1) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport és R8 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, vagy A jelentése (A2) általános képletű csoport, ahol R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, alkilvagy alkoxicsoport, R11 jelentése hidrogénatom és R12 jelentése hid24 rogénatom vagy hidroxil-, alkil- vagy alkoxicsoport;
• B jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
• n értéke 0-2 közötti egész szám;
• R1 és R2 közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, 28 a másik jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy cikloalkilcsoport;
• R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt 6tagú heterociklusos csoportot alkot, amely összesen 1 vagy 2 hete32 roatomot tartalmaz, ahol a heterociklusos csoport hiányzó tagjait az alábbiak közül választjuk: -CHR13-, -NR14-, -O- és -S- csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy metilcsoport és R14 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
Még előnyösebben a találmány szerinti vegyületek olyanok, hogy legalább egy alábbi jellemzővel rendelkeznek:
• A jelentése (A1) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, hidroxil- vagy 8 alkoxicsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport és R8 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, vagy A jelentése (A2) általános képletű csoport, ahol R9 és R10 12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport, R11 jelentése hidrogénatom és R12 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport;
· B jelentése hidrogénatom;
• n értéke 0 vagy 1;
• R1 és R2 közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, a másik jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, előnyösen 1-3 20 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoport;
• R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt 624 tagú heterociklusos csoportot alkot, amely összesen 1 vagy 2 heteroatomot tartalmaz, ahol a heterociklusos csoport hiányzó tagjait a következők közül választjuk: -CHR13-, -NR14-, -O- és -S- csoport, R13 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy metilcsoport és R14 jelen28 tése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
Különösen előnyösen az (A1) általános képletű csoport olyan (AT) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, R6 jelentése alkilcsoport, elő32 nyösen izopropil- vagy terc-butil-csoport, különösen előnyösen tercbutil-csoport, és R7 jelentése alkilcsoport, előnyösen izopropil- vagy f·. ·!· terc-butil-csoport, különösen előnyösen terc-butil-csoport.
Ugyancsak különösen előnyösen az (A2) általános képletű csoport olyan (A21) általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidro4 génatom, metil- vagy metoxicsoport, előnyösen hidrogénatom, R11 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom, és R12 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, előnyösen hidrogénatom.
Ezen kívül különösen előnyösnek tartjuk
- azt az esetet, ahol n értéke 0;
- azt a találmány szerinti változatot, ahol A jelentése (A1) általános képletű csoport előnyösebbnek tartjuk, mint azt, ahol A jelenté12 se (A2) általános képletű csoport;
- előnyösnek tartjuk azt az esetet, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, ahhoz az esethez viszonyítva, ahol R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt hete16 rociklusos csoportot alkot,
- amikor R3 és R4 jelentése alkilcsoport, akkor előnyös az 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyös a metil- vagy etilcsoport, még előnyösebb a metilcsoport;
- amikor R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, akkor ez a heterociklusos csoport előnyösen piperazinil-, morfolinil- vagy tiomorfolinil-csoport, különösen előnyösen piperzinil-csoport, vagy szubsztituált piperidinil-csoport, előnyö24 sen a 3- vagy 4-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált csoport;
- amikor R6, R7 vagy R8 jelentése alkilcsoport, akkor előnyös a 3-6 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyös a terc-butil- vagy izopropil-csoport.
Különösen előnyösen alkalmazzuk a találmány szerint az alábbi vegyületeket:
- 4-[3,5-bisz(1,1 -dimetiletil)-4-hidroifenil]-N-metil-2-tiazolmetánamin;
- N-metil-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metánamin,
- 2,6-ditercbutil-4-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)-metil]-1,3-tiazol-49
-il}-fenol;
- 4-[2-aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)-fenol;
- 2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)-etil]-1,3-tiazol-4-il}-fenol; valamint gyógyszerészetileg alkalmazható sóikat.
A találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti készítmények lehetnek szilárd alakúak, például por, granulátum, tabletta, kapszula, liposzóma vagy kúp alakúak, a megfelelő szilárd hordozóanyagok lehetnek például a következők: kálcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, polivinilpirrolidin és a viasz.
A találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerészeti készítmények lehetnek folyékony alakúak is, például oldat, emulzió, szuszpenzió vagy szirup alakúak, a megfelelő folyékony hordozóanyagok közül példaként az alábbiakat említjük: víz, szerves oldószerek, például glicerin vagy glikolok, továbbá ezek vízzel alkotott különböző arányú keverékei.
A találmány szerinti gyógyszer adagolása történhet helyileg, orálisan, parenterálisan, intramuszkuláris injekcióval vagy egyéb módon.
Egy találmány szerinti termék dózisa, amelyet a fent említett betegségek vagy rendellenességek kezelésére adagolni kell, függ az adagolás módjától, a kezelendő személy életkorától, testtömegétől, továbbá állapotától, ezt a kezelőorvos vagy állatorvos dönti el. A kezelőorvos vagy állatorvos által meghatározott ilyen mennyiséget a leírásban gyógyászatilag hatékony mennyiség-nek nevezzük.
Útmutatásul egy találmány szerinti gyógyszer esetén a tervezhető adagolási dózis általában 0,1 mg és 10 g között van az alkalmazott hatóanyagtól függően.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítását a WO 01/26656 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben írjuk le.
Ha másként nem definiáljuk, a leírásban található valamennyi ·· :·ί· műszaki és tudományos kifejezés a szakterületen jártas átlagos szakember által szokásosan értett jelentésű. Valamennyi említett közleményt, szabadalmi bejelentést, szabadalmi leírást és egyéb hi4 vatkozást referenciaként a leírásunkba beépítünk.
A következőkben a találmányt példákkal illusztráljuk, ezeket semmi esetre sem lehet a találmány oltalmi köre korlátozásának tekinteni.
Példák
A következő vegyületeket használtuk a patkány májból izolált mitokondriumok duzzadási vizsgálatához:
- 4-[3,5-bisz(1,1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]-N-metil-2-tiazolme12 tánamin-hidroklorid (1-es számú vegyület),
- N-metil-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metánamin-hidroklorid (2-es számú vegyület),
- 2,6-ditercbutil-4-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)-metil]-1,3-tiazol-416 -il}-fenol-hidroklorid (3-as számú vegyület),
- 4-[2-aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)-fenol-hidroklorid (4-es számú vegyület) és
- 2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)-etil]-1,3-tiazol-4-il}-fenol20 hidroklorid (5-ös számú vegyület).
A vegyületek vagy megtalálhatók a WO 01/26656 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben vagy az ott ismertetett eljárásokkal analóg eljárásokkal előállíthatok.
A vizsgálat elve
A vizsgálat abból áll, hogy megmérjük a vegyületek és a patkány májból izolált mitokondriumok duzzadása közötti kölcsönhatást spektrofotometriás eljárással mérve az elnyelést. A májból izolált 28 mitokondriumok duzzadását jelzőszámként alkalmazzuk az átmenő permeábilitás módosulására. Különböző szerekkel válthatjuk ki: ilyenek a terc-butilhidroperoxid (t-NH), a metilfenilpiridínium ion (MPP+) és a kálium-dihidrogénfoszfát (Pi) kálcium (Ca2+) jelenlétében.
A t-BH-t a glutation-peroxidáz rendszer metabolizálja, amely kimeríti az NAD(P)H-val jellemzett mitokondrium és a glutation (GSH) redukáló képességét, és az SH csoportok oxidációját eredményezi.
Az MPP+ a mitokondrium elektronjai transzport láncának I komplexe inhibitora, amely szabad gyökök generálását váltja ki, 4 csökkenti a membrán potenciált, ami elősegíti az átmenő pórus nyílását és a citokróm c kizárását. A Pi megindítja az átmenő permeábilitást, csökkentve a mátrix ADP koncentrációját, stimulálva a lipid peroxidációs és a mitokondriális szabad gyökök termelődését.
Patkány máj mitokondriumok előállítása
240-260 g-os Sprague-Dawley patkány (Charles River, Franciaország) máját előző napon történő éheztetés után kivesszük, lemérjük, 50 ml extrakciós pufferba szeleteljük (összetétele 225 mmól 12 mannit; 75 mmól szacharóz; 0,2 mmól EDTA; 5 mmól TRIS-HCI, pH 7,4, 4 °C) és homogenizáljuk Johnson és Lardy [lásd Isolation of liver and kidney mitochondria, Methods EnzymoL 1_0, 94-96 (1967)] ás Holtzman és munkatársai [lásd Effects of osmolar chamges on 16 izolated mitochondria of brain and liver, J. Neurochem., 30, 14091419 (1978)] műveleti előírása szerint üveg homogenizátor segítségével (5 ide-oda mozgás). A homogenátumot 5 percig 1085 g-vel centrifugáljuk. A kapott felülúszót 10 perig 17 000 g-vel centrifugál20 juk, majd az üledéket 12,5 ml extrakciós pufferral felvesszük, üveg bottal gyengén keverjük, majd a szuszpenziót 10 percig 17 000 g-vel centrifugáljuk. A kapott üledéket újra szuszpendáljuk 1 ml extrakciós pufferban 4 °C-on. A mitokondriális fehérje koncentrációt (68,48 + 24 1,17 mg/ml) Lowry eljárásával határozzuk meg [lásd Protein measurement with the folin phenol reagent, J. BioL Chem., 93, 265275 (1951)]. A mitokondrium szuszpenziót jégben tárójuk, és az előállítását követő 3 órán belül felhasználjuk.
Patkány mái mitokondrium duzzadásának mérése
A mitokondrium duzzadását spektrofotometriás eljárással mérjük, meghatározzuk a fény diszperziót 540 nm-en (Shimadzu UV2401PC). A mitokondriumokat (végső koncentráció 0,5 mg protein/ml, 32 ha a duzzadást a Pi-vel váltjuk ki, vagy 1 mg/ml, ha a duzzadást a tBH és az MPP+-szal váltjuk ki) 3,6 ml pufferban inkubáljuk, amely az **%**’· ,· alábbiakat tartalmazza:
- amikor az indukáló szer a t-BH: 225 mmól mannit, 75 mmól szacharóz, 3 mmól HEPES, 5 mmól szukcinát, 0,5 nmól rotenon/mg 4 fehérje, pH 7,4, 25 °C-on;
- amikor az indukáló szer az MPP+: 225 mmól mannit, 75 mmól szacharóz, 5 mmól HEPES, 5 mmól/0,5 mmól glutamát/malát, pH 7,4, 25 °C-on,
- amikor az indukáló szer a Pi: 150 mmól szaharóz, 65 mmól KI, ,5 mmól szukcinát, 5 pmól rotenon és 10 mmól HEPES - KOH, pH 7,4, 30 °C-on.
A megfelelő szuszpenzióból 1,8 ml-t helyezünk a spektrofoto12 méter mérő küvettájába, valamint az összehasonlításul alkalmazott küvettába, a vizsgálandó vegyületek jelenlétében. A két küvetta elnyelésének változását (ΔΑ 54o) párhuzamosan mérjük.
Patkány mái mitokondriumok duzzadásának indukálása
Amikor az indukálószer a t-BH: 2 percig tartó 25 °C-on végzett inkubálás után 70 nmól CaCl2-t adagolunk, majd 2 perccel később 200 pmól t-BH-t adagolunk a mérő küvettába (Broekemeir és Pfeifer által módosított eljárás) [Cyclosporin A is a potent inhibitor of hte 20 inner membrane permeability transition in liver mitochondria, J. Biol. Chern., 264, 7826-7830 (1989)].
Amikor az indukáló szer az MPP+: 5 percig 25 °C-on végzett inkubálás után a mérő küvettába 1 mmól MPP+-t és 50 pmól Ca -t 24 adagolunk, majd 2 perccel később 300 pmól Pi-t (Cassarino és munkatársai által módosított eljárás) [The parkinsonian neurotoxin MPP+ opens the mitochondrial permeability transition pore and release cytochrome c in isolated mitochondria via an oxidative mechanism, 28 Biochim. Biophys. Acta 1453, 49-62 (1999)].
Amikor az indukálószer a Pi: 1 percig 30 °C-on végzett inkubálás után a két küvettába 10 pmól CaCl2-t adagolunk. 5 perc elteltével a duzzadást úgy indítjuk el, hogy kizárólag a mérő 32 küvettába 4 mmól kálium-dihidrogénfoszfátot adagolunk (Kowaltowski és munkatársai) [lásd Effect of inorganic phosphate concentration on * * Λ · * ·* Á . ’ , , !*% * .· ,./ ' the nature of inner miutohondrial membrane alterarions mediated by Ca2+ ions. A proposed model for phosphate-stimulated lipid peroxidation, J. Biol. chem. 271, 2929-2934 (1996)], valamint Elimadi 4 és munkatársai [lásd Trimetazidine counteracts the hepatic injury associated with ischemia - reperfusion by preserving mitochondrial function, J. Pharmacol. Exp. Ther., 286, 23-28 (1998)] által módosított eljárás.
Az adatok analízise
Az A 540 elnyelés csökkenésének a sebessége arányos az átmenő permeabilitás módosulási fázisában a mitokondriumok gyarapodásával. Ezt a sebességet ΔΑ 54o/perc/mg protein egységben fejez12 zük ki, az elnyelés/idő görbe legmeredekebb részének tangenséből számítjuk (UV-2101/3101 PC Optional Kinetics Software). A termékek hatékonyságát, amelyek hatását két-háromszor ismételve vizsgáljuk, azon képességük jellemzi, hogy szignifikánsan csökkentik a 16 mitokondriumok csoportosulását a permeabilitás módosulási fázisában. Az összehasonlításokat variációs analízis alkalmazásával végezzük. A p < 0,05 értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintjük.
Eredmények
A fenti 1-5 számú vegyület 25 μmól koncentrációnál vagy ennél kisebb koncentrációnál szignifikánsan csökkenti a mitokondriumok csoportosulási sebességét a permeabilitás módosulási fázisában akár a tBH-val, az MPP+-szal vagy a Pi-vel indukálva.
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek alkalmazása racém elegy 4 formában, enantiomer formában vagy ezek bármilyen kombinációja formájában, a képletbenA jelentése (A1) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy al8 kil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport és R8 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, vagy A jelentése (A2) általános képletű csoport, ahol R9 és R10 12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, alkilvagy alkoxicsoport, R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R12 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, alkil- vagy alkoxicsoport;B jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;16 n értéke 0-5 közötti egész szám;R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil- vagy cikloalkilcsoport;R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 20 alkilcsoport, vagy R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, amely összesen 1-2 heteroatomot és 5-7 tagot tartalmaz, ahol a heterociklusos csoportból a hiányzó tagokat az alábbiak közül választjuk: -CHR13-, -NR14-, -O- és -S- csoport, 24 ahol R13 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkil- vagy alkoxicsoport, és R14 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy -COR15, -COOR15 vagy -CONR16R17 általános képletű csoport, ahol R15 jelentése alkilcsoport, R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül 28 hidrogénatom vagy alkilcsoport;azzal a megkötéssel, hogy ha másként nem adjuk meg, az alkilvagy alkoxicsoport lineáris vagy elágazó láncú és 1-6 szénatomot tartalmaz, és hogy a cikloalkil-csoport, ha másként nem adjuk meg, 32 3-7 szénatomot tartalmaz;vagy egy (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfő15 gadható sójának alkalmazása egy alábbiak közül választott betegség/rendellenesség kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására: miopátiák, amiopátiák, ptózisok, látás atrófia, pigmentes retinitisz, a 4 süketség, a májnagyobbodás, a máj citolízis, a hipertrófiás kardiomiopátia, a krónikus progresszív külső szemizom bénulás, Kearns Sayre, Leight, Leber, Narp, MELA és Pearson szindróma, a szepszis, a máj cirrózis és a gyógyszerhatóanyagok által kiváltott szív, vese 8 vagy máj toxicitás.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezv e, hogy az (I) általános képletben • A jelentése (A1) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 12 hidrogénatom metilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport és R8 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport,16 vagy A jelentése (A2) általános képletű csoport, ahol R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, alkilvagy alkoxicsoport, R11 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R12 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, alkil- vagy alkoxicsoport;20 · B jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;• n értéke 0-3 közötti egész szám;• R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;24 · R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, amely összesen 1 vagy 2 heteroatomot és 5-7 tagot tartalmaz, ahol a heterociklusos csoport hiányzó tagjait az 28 alábbiak közül választjuk: -CHR13-, -NR14-, -O- és -S- csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metil- vagy metoxicsoport, és R14 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy -COR15, -COOR15 vagy -CONR16R17 általános képletű csoport, ahol R15 je32 lentése alkilcsoport és R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezv e, hogy az (I) általános képletben • A jelentése (A1) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 4 hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport és R8 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport,8 vagy A jelentése (A2) általános képletű csoport, ahol R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, alkilvagy alkoxicsoport, R11 jelentése hidrogénatom és R12 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, alkil- vagy alkoxicsoport;12 · B jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;• n értéke 0-2 közötti egész szám;• R1 és R2 közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, a másik jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy cikloalkilcsoport;16 · R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt 6tagú heterociklusos csoportot alkot, amely összesen 1 vagy 2 heteroatomot tartalmaz, ahol a heterociklusos csoport hiányzó tagjait az20 alábbiak közül választjuk: -CHR13-, -NR14-, -O- és -S- csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy metilcsoport és R14 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemez24 v e, hogy az (I) általános képletben • A jelentése (A1) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, hidroxil- vagy 28 alkoxicsoport és R8 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport, vagy A jelentése (A2) általános képletű csoport, ahol R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-, metil-, 32 etil-, metoxi- vagy etoxicsoport, R11 jelentése hidrogénatom és R12 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport;• B jelentése hidrogénatom;• n értéke 0 vagy 1;4 · R1 és R2 közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, a másik jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, előnyösen 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoport;8 · R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt 6tagú heterociklusos csoportot alkot, amely összesen 1 vagy 2 heteroatomot tartalmaz, ahol a heterociklusos csoport hiányzó tagjait 12 a következők közül választjuk: -CHR13-, -NR14-, -O- és -S- csoport,R13 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy metilcsoport és R14 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemez16 v e, hogy az (I) általános képletben n értéke 0.5 Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal ___e| lemezve, hogy az (I) általános képletben A jelentése (A1) általános képletű csoport.20 7. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezv e, hogy egy alábbiak közül választott vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját alkalmazzuk.- 4-[3,5-bisz(1,1 -dimetiletil)-4-hidroifenil]-N-metil-2-tiazolmetán24 amin;- N-metil-[4-(10H-fenotiazin-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-metánamin,- 2,6-ditercbutil-4-{2-[(4-metilpiperazin-1-il)-metil]-1,3-tiazol-4-ilj-fenol;28 - 4-[2-aminometil)-1,3-tiazol-4-il]-2,6-di(terc-butil)-fenol;- 2,6-diterc-butil-4-{2-[1-(metilamino)-etil]-1,3-tiazol-4-il}-fenol.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az előállított gyógyszer egy alábbiak közül 32 választott betegség/rendellenesség kezelésére szolgál: amiopátiák, ptózisok, látás atrófia, pigmentes retinitisz, a süketség, a máj citolízis, a krónikus progresszív külső szemizom bénulás, Kearns Sayre, Leight, Leber, Narp, MELA és Pearson szindróma, a szepszis, a máj cirrózis és a gyógyszerhatóanyagok által kiváltott szív, vese 4 vagy máj toxicitás.
- 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az előállított gyógyszer egy alábbiak közül választott betegség/rendellenesség kezelésére szolgál: amiopátiák, ptózisok, látás 8 atrófia, pigmentes retinitisz, a süketség, a máj citolízis, a krónikus progresszív külső szemizom bénulás, Kearns Sayre, Leight, Leber, Narp, MELA és Pearson szindróma, a máj cirrózis és a gyógyszerhatóanyagok által kiváltott szív, vese vagy máj toxicitás.12 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemez- v e, hogy az előállított gyógyszer máj cirrózis kezelésére szolgál.16 Tisztelettel:a meghatalmazott:DANUBIASzabadalmi és Védjegy Iroda Kft.Baranyi Éva szabadalmi ügyvivő1/1R
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0109979A FR2827772B1 (fr) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Utilisation de derives de thiazoles pour preparer un medicament destine a proteger les mitochondries |
| PCT/FR2002/002660 WO2003009843A1 (fr) | 2001-07-26 | 2002-07-25 | Utilisation de derives de thiazoles pour preparer un medicament destine a proteger les mithochondries |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0500557A2 true HUP0500557A2 (hu) | 2005-09-28 |
| HUP0500557A3 HUP0500557A3 (en) | 2006-02-28 |
| HU229425B1 HU229425B1 (en) | 2013-12-30 |
Family
ID=8865922
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0500484A HU228783B1 (en) | 2001-07-26 | 2000-07-13 | Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent |
| HU0500557A HU229425B1 (en) | 2001-07-26 | 2002-07-25 | Use of thiazole derivatives for preparing a medicine for protecting mitochondria |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0500484A HU228783B1 (en) | 2001-07-26 | 2000-07-13 | Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7345066B2 (hu) |
| EP (1) | EP1414447B1 (hu) |
| JP (1) | JP4491229B2 (hu) |
| KR (1) | KR20040030843A (hu) |
| CN (1) | CN1533276B (hu) |
| AT (1) | ATE333876T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002341008B8 (hu) |
| BR (1) | BR0211423A (hu) |
| CA (1) | CA2455635C (hu) |
| CY (1) | CY1106212T1 (hu) |
| DE (1) | DE60213424T2 (hu) |
| DK (1) | DK1414447T3 (hu) |
| ES (1) | ES2268099T3 (hu) |
| FR (1) | FR2827772B1 (hu) |
| HU (2) | HU228783B1 (hu) |
| IL (2) | IL159548A0 (hu) |
| IS (1) | IS2366B (hu) |
| MX (1) | MXPA04000752A (hu) |
| NO (1) | NO334797B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ530368A (hu) |
| PL (1) | PL206706B1 (hu) |
| PT (1) | PT1414447E (hu) |
| RU (1) | RU2297832C2 (hu) |
| TW (1) | TWI309568B (hu) |
| WO (1) | WO2003009843A1 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7291641B2 (en) * | 1999-10-11 | 2007-11-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments |
| US7101917B2 (en) | 2003-04-14 | 2006-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Mitochrondrial permeability transition pore affinity labels and modulators |
| ATE489087T1 (de) | 2006-10-24 | 2010-12-15 | Congenia S R L | Phenyl-substituierte maleimide als medikamente zur hemmung von degenerativen gewebeschäden durch hemmung von mpt |
| KR100970814B1 (ko) * | 2009-06-01 | 2010-07-16 | 주식회사 동아지질 | 석션 드레인 공법에 사용되는 배수재 연결구 |
| JP6958860B2 (ja) | 2017-11-07 | 2021-11-02 | 学校法人自治医科大学 | ミトコンドリアの機能障害の改善剤、及びミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状の予防又は治療薬、並びにそれらの用途 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4914207A (en) * | 1989-05-09 | 1990-04-03 | Pfizer Inc. | Arylthiazolylimidazoles |
| EP0550631B1 (en) * | 1990-09-25 | 1997-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
| HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| FR2764889B1 (fr) * | 1997-06-20 | 2000-09-01 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| AU8875398A (en) * | 1997-08-29 | 1999-03-22 | Proteus Molecular Design Ltd | 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors |
| US6518292B1 (en) * | 1999-03-12 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues |
| ATE303988T1 (de) * | 1999-06-14 | 2005-09-15 | Lilly Co Eli | Inhibitoren von serin proteasen |
| WO2001010865A1 (en) * | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | p38MAP KINASE INHIBITORS |
| TWI292316B (en) * | 1999-10-11 | 2008-01-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof |
| FR2800615B1 (fr) * | 1999-11-05 | 2002-05-03 | Sod Conseils Rech Applic | Produit comprenant au moins une substance inhibitrice des no synthases en association avec au moins une substance inhibitrice des phospholipases a2 |
-
2000
- 2000-07-13 HU HU0500484A patent/HU228783B1/hu unknown
-
2001
- 2001-07-26 FR FR0109979A patent/FR2827772B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-18 TW TW091116026A patent/TWI309568B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP02774830A patent/EP1414447B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 CA CA2455635A patent/CA2455635C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 HU HU0500557A patent/HU229425B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 BR BR0211423-2A patent/BR0211423A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 US US10/483,823 patent/US7345066B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 ES ES02774830T patent/ES2268099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 DK DK02774830T patent/DK1414447T3/da active
- 2002-07-25 DE DE60213424T patent/DE60213424T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 PL PL368315A patent/PL206706B1/pl unknown
- 2002-07-25 NZ NZ530368A patent/NZ530368A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 RU RU2004105653/15A patent/RU2297832C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 CN CN028145097A patent/CN1533276B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 PT PT02774830T patent/PT1414447E/pt unknown
- 2002-07-25 WO PCT/FR2002/002660 patent/WO2003009843A1/fr not_active Ceased
- 2002-07-25 MX MXPA04000752A patent/MXPA04000752A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 IL IL15954802A patent/IL159548A0/xx unknown
- 2002-07-25 KR KR10-2004-7000996A patent/KR20040030843A/ko not_active Ceased
- 2002-07-25 AU AU2002341008A patent/AU2002341008B8/en not_active Ceased
- 2002-07-25 AT AT02774830T patent/ATE333876T1/de active
- 2002-07-25 JP JP2003515236A patent/JP4491229B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-12-24 IL IL159548A patent/IL159548A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-09 IS IS7100A patent/IS2366B/is unknown
- 2004-01-21 NO NO20040280A patent/NO334797B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-23 CY CY20061101513T patent/CY1106212T1/el unknown
-
2007
- 2007-02-20 US US11/708,526 patent/US20070185174A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-16 US US11/894,004 patent/US20080039451A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Luciani et al. | 5-ASA affects cell cycle progression in colorectal cells by reversibly activating a replication checkpoint | |
| US8865684B2 (en) | Morpholin-4-ium 4 methoxyphenyl (morpholino) phosphinodithioate (GYY4137) as a novel vasodilator agent | |
| CA2561560A1 (en) | Hydrazide-containing cftr inhibitor compounds and uses thereof | |
| CA2360824A1 (en) | Antiviral agent for drug-resistant virus | |
| KR19990063907A (ko) | 히드록심산 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP2017520553A (ja) | 加齢関連症状及び疾患を治療するためのケト酪酸化合物ならびに組成物 | |
| US20080039451A1 (en) | Use of thiazole derivatives for preparing a medicament intended to protect the mitochondria | |
| GB2184653A (en) | Dementia improving and therapeutic agents | |
| CN100496495C (zh) | 糖尿病引起的缺血性心脏病的治疗和/或预防药 | |
| US20250134892A1 (en) | Combination of compounds for treating vascular diseases comprising pde5 inhibitor, arginine and n-acetylcysteine | |
| SK279136B6 (sk) | Hydrazóny, farmaceutické prípravky s ich obsahom a | |
| EP3706744A1 (en) | Small molecule inhibitors of shared epitope-calreticulin interactions and methods of use | |
| JP2023536666A (ja) | 生物学的老化の減速又は防止のためのサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）阻害剤の使用 | |
| AU2007202612A1 (en) | Use of thiazole derivatives for preparing a medicament intended to protect the mitochondria | |
| HK1069326B (en) | Use of thiazole derivatives for preparing a medicine for protecting mitochondria | |
| US3749781A (en) | Pharmaceutical composition and method of treatment | |
| US5141933A (en) | Treatment for hyperglycaemia | |
| EP4551214A1 (fr) | Utilisation de l'ebselen ou l'un de ses derives pour traiter des pathologies ou dysfonctionnements des mitochondries | |
| JP3312243B2 (ja) | 塩素イオン分泌阻害剤 | |
| JPS5973515A (ja) | 肝障害抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: IPSEN PHARMA S.A.S., FR Free format text: FORMER OWNER(S): SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.), FR |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |