[go: up one dir, main page]

HUP0401113A2 - 4-[Fenil-(4-piperidinilidén)-metil]-benzamid-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

4-[Fenil-(4-piperidinilidén)-metil]-benzamid-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0401113A2
HUP0401113A2 HU0401113A HUP0401113A HUP0401113A2 HU P0401113 A2 HUP0401113 A2 HU P0401113A2 HU 0401113 A HU0401113 A HU 0401113A HU P0401113 A HUP0401113 A HU P0401113A HU P0401113 A2 HUP0401113 A2 HU P0401113A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
ylidene
aminophenyl
diisopropylbenzamide
piperidin
Prior art date
Application number
HU0401113A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Christopher Walpole
Zhongyong Wei
Original Assignee
Astrazeneca Ab,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab, filed Critical Astrazeneca Ab,
Publication of HUP0401113A2 publication Critical patent/HUP0401113A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az általános képletű új vegyületek - ahol R1jelentése adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituált fenil-,piridil-, tienil-, furil-, imidazolil-, triazolil-, pirrolil-,tiazolil- vagy N-oxido-piridinil-csoport és sóik, az előállításukraszolgáló eljárás, alkalmazásuk főként fájdalom, szorongás ésfunkcionális gasztrointesztinális zavarok kezelésében szolgálógyógyszerkészítmények előállítására és a vegyületek szintéziséhezhasználható köztitermékek képezik. Ó

Description

77.747/RAZ
S.B.G.&K. /
Szabadalmi Ügyvivői Iroda //
1117 H-1062 Budapest, Aadrássy út 113. /-4~ 7
1110 Iblefon:461-1000, Fax:461-1099 ÜiÍK.I 1Ύ1
4-[Fenil-(4-piperidinilidén)-metil]-benzamid-származékok^caÍkaÍrnazásük
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tárgyát új vegyületek, előállításukra szolgáló eljárás, alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Az új vegyületek a gyógyászatban, különösen a fájdalom, a szorongás és gasztrointesztinális rendellenességek kezelésében hasznosíthatók.
A δ-receptorról kimutatták, hogy számos testi funkcióban szerepe van, így a keringési és a fájdalomérzetet közvetítő rendszerben is, következésképpen jogos az a feltételezés, hogy a δ-receptor ligandumai esetleg fájdalomcsillapító és/vagy vérnyomáscsökkentő hatóanyagként hasznosíthatók. Ismeretes továbbá, hogy immunmodulátor hatást is mutatnak a δ-receptor ligandumai.
Legalább három különböző opioid receptortípust ismerünk, ezeket a μ, δ és κ görög betűkkel jelölik, és számos faj esetében, így az embernél is, mind a három megtalálható akár a központi, akár a perifériás idegrendszerben. Ezek közül a receptorok közül egyet vagy többet aktiválva, számos állatkísérletes modellen megfigyelhető a fájdalomcsillapítás.
Kevés kivétellel az opioid δ-receptor jelenleg hozzáférhető szelektív ligandumai peptidszerű vegyületek, ezért szisztémás alkalmazásuk nem lehetséges. A nempeptid típusú δ-receptor agonis-ták egyike például az SNC80 [lásd E.J. Bilsky et al.: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 273(1), 359-366 (1995)], mindazonáltal továbbra is fennáll az igény olyan szelektív δ-agonista hatóanyagokra, amelyek azonfelül, hogy jobb szelektivitást mutatnak, mellékhatás-profiljuk is kedvezőbb az eddig ismertekénél.
Ά találmány hátterében tehát az a szándék húzódik meg, hogy találjunk olyan új hatóanyagokat, amelyek egyrészt a fájdalomcsillapító hatás tekintetében felülmúlják az eddig ismerteket, másrészt jobb a mellékhatás-profiljuk, mint a jelenlegi μ-agonistáké, és kedvezőbb a szisztémás hatásosságuk is.
A technika állásának megfelelő, jelenleg is alkalmazott fájdalomcsillapítóknak ugyanis számos előnytelen tulajdonságuk van, így említhetjük például a kedvezőtlen farmakokinetikai jellemzőket, és hogy szisztémásán alkalmazva nincs analgetikus hatásuk. Adatok vannak továbbá arra vonatkozóan is, hogy a leginkább preferált és eddig ismert δ-agonisták szisztémás alkalmazás esetén szignifikáns konvulzív hatást mutatnak.
Legújabban találtunk olyan vegyületeket, amelyek bizonyos tulajdonságaik vonatkozásában meglepően előnyösek, vagyis az eddig ismert hatóanyagokat felülmúlják a δ-agonista hatáserősség, az in vivo hatásosság, a farmakokinetikai jellemzők, a biológiai hozzáférhetőség, az in vitro stabilitás és/vagy a kedvezőbb toxicitás tekintetében.
A találmány tárgyát tehát az
általános képletű új vegyületek — a képletben
77.747/RÁZ
R1 jelentése a
képletekkel ábrázolható vegyületekből származtatható fenil-, piridil-, tienil-, furil-, imidazolil-, triazolil-, pirrolil-, tiazolil- vagy N-oxido-piridinil-csoport, amely csoportokban a benzolgyűrű vagy heteroaromás gyűrű adott esetben bármely helyzetben, mindentől függetlenül 1, 2 vagy 3 szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, valamint klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom közül kerülhetnek ki — képezik.
A találmány egyik megvalósításában a vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése a fent megadott, és az R1 jelentésének megfelelő csoportban a benzolgyűrű vagy a heteroaromás gyűrű mindentől függetlenül egy metilcsoporttal szubsztituált.
A találmány egy másik megvalósításában a vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése fenil-, pirrolil-, piridil-, tienil- vagy furilcsoport, és az R1 jelentésének megfelelő csoportban a benzolgyűrű vagy a heteroaromás gyűrű adott esetben 1 vagy 2 előnyös szubsztituenst hordoz.
A találmány egy további megvalósításában a vegyületek olyan
77.747/RÁZ (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése fenil-, pirrolil- vagy piridilcsoport, és az R1 jelentésének megfelelő csoportban a benzolgyűrű vagy a heteroaromás gyűrű adott esetben 1 vagy 2 előnyös szubsztituenst hordoz.
A találmány egy másik megvalósításában a vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése tienil- vagy furilcsoport, és az R1 jelentésének megfelelő csoportban a heteroaromás gyűrű adott esetben 1 vagy 2 előnyös szubsztituenst hordoz.
A találmány oltalmi körébe ugyancsak beletartoznak az (I) általános képletű vegyületek sói és enantiomerei, beleértve az enantiomerek sóit is.
Olyan esetben, amikor az R1 jelentésének megfelelő csoportban a benzolgyűrű vagy a heteroaromás gyűrű szubsztituált, előnyös szubsztituensek a következők: trifluor-metil- és metilcsoport, továbbá jód-, bróm-, fluor- és klóratom.
A 2. reakcióvázlat (f) lépésében (lásd később) egy
általános képletű vegyületet, amelynek a képletében PG egy uretánt képező védőcsoportot, például (terc-butoxi)-karbonil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoportot (általánosan ismert rövidítéssel Boc vagy CBZ), illetve benzil- vagy szubsztituált benzilcso
77.747/RAZ portot, például 2,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent, valamilyen palládium(0)-katalizátort, például [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)] komplexet alkalmazva, bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében 3-amino-fenil-bórsavval egy
általános képletű vegyületté reagáltatunk, majd a szokásos módon eltávolítjuk a védőcsoportot, és a köztiterméket egy F^-CHO általános képletű vegyülettel reduktív alkilezésnek vetjük alá, aminek eredményeképpen megkapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet.
A találmány szerinti új vegyületek a gyógyászatban hasznosíthatók, elsősorban a fájdalom különböző típusai, így a krónikus fájdalom, a neuropátiás fájdalom, az akut fájdalom, a rákkal összefüggő fájdalom, a reumatoid arthritis okozta fájdalom, a migrén és a zsigeri fájdalom stb. kezelésére. Természetesen a lista nem tekinthető teljesnek.
A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók továbbá immunmodulátorként, különösen autoimmun betegségek, így arthritis, bőrátültetés, szervátültetés vagy hasonló sebészeti beavatkozá
77.747/RÁZ sok, valamint kollagénbetegségek és különféle allergiák esetében, de hasznosíthatók még daganatellenes vagy vírusellenes szerekként is.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazási területei közé sorolhatjuk azokat a kóros állapotokat, amelyek kapcsolatba hozhatók az opioid receptorok degenerációjával vagy diszfunkciójával. A felhasználás kiterjedhet a találmány szerinti vegyületek izotóposán jelzett formáira, amelyeknek a diagnosztikában és a képmegjelenítő vizsgálatokban, például a pozitron emissziós tomográfiában (PÉT) lehet szerepük.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk hasmenés, depresszió, szorongás, stressz okozta zavarok, így poszttraumás stresszbetegség, pánikbetegség, generalizált szorongásos betegség, szociális fóbia, mániás-kényszeres viselkedési rendellenességek, vizelet-inkontinencia, különféle mentális betegségek, köhögés, tüdőödéma, különféle gasztrointesztinális rendellenességek, például székrekedés, funkcionális gasztrointesztinális zavarok, például irritábilis bél-szindróma és funkcionális diszpepszia, Parkinson-kór és más motoros rendellenességek, traumás agysérülés, stroke, szívizominfarktus utáni kardioprotekciót igénylő állapot, gerincsérülés, drogfüggőség, így az alkoholhoz, nikotinhoz, opioidokhoz és más szerekhez köthető szenvedélybetegségek, valamint a szimpatikus idegrendszer rendellenességei, például magas vérnyomás kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók fájdalomcsillapítóként általános érzéstelenítésben vagy intenzív ápolás során alkalmazott érzéstelenítésben. A különböző tulajdonságú ha
77.747/RÁZ tóanyagok kombinációját gyakran használják azzal a céllal, hogy az érzéstelenítés során a kívánt hatások, például amnézia, analgézia, izomrelaxáció és szedálás egyensúlyát sikerüljön elérni. Az ilyen kombinációkban helye lehet a belélegzett érzéstelenítőknek, a hipnotikumoknak, az anxiolitikumoknak, a neuromuszkuláris blokkolóknak és az opioidoknak.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletü vegyületek alkalmazása az imént felsorolt betegségek és kóros állapotok bármelyikének kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány még további tárgya eljárás az előzőekben felsorolt betegségek bármelyikében szenvedő egyének kezelésére, ami abból áll, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek egy (I) általános képletü vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek szintézisénél felhasználható köztitermékek, azaz a
általános képletü vegyületek, amelyek képletében PG jelentése egy uretánt képező védőcsoport, például (terc-butoxi)-karbonil-, vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoport, illetve benzil- vagy szubsztituált benzilcsoport, például 2,4-dimetoxi-benzil-csoport.
Találmányunk még részletesebb bemutatása végett az itt kö
77.747/RÁZ vetkező részben reakcióvázlatokat és példákat adunk meg, ezek azonban semmiképpen nem tekinthetők korlátozó érvényűnek az oltalmi körre nézve.
1. reakcióvázlat
4-[ (Dimetoxi-foszforil) -zaetil]-benzoesav-metil-észter [ (2) képletű vegyület]
11,2 g (49 mmol) (1) képletű kiindulási vegyület és 25 ml trimetil-foszfit elegyét nitrogéngáz atmoszférában 5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a trimetil-foszfit feleslegét toluol hozzáadása után, azeotrop desztillációval eltávolítjuk a rendszerből. Az így kapott termék a (2) képletű vegyület, a kitermelés 100%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 3,20 (d, 2H, J = 22 Hz, CH2) ; 3,68 (d, 3H, J = 10,8 Hz, OCH3); 3,78 (d, 3H, J = 11,2 Hz, OCH3) ; 3,91 (s, 3H, OCH3); 7,38 (m, 2H, Ar-H); 8,00 (d, 2H, J = 8 Hz, Ar-H).
4-[4-(Metoxi-karbonil) -benzilidén] -1-piperidinkarbonsav-(terc-butil)-észter [(3) képletű vegyület]
77,747/RAZ
A fent leírtak szerint kapott (2) képletű vegyületet feloldjuk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -78 °C-on cseppenként beadagolunk 32,7 ml (49 mmol) 1,5 M hexános lítium-diizopropil-amid-oldatot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, hozzáadjuk 9,76 g (49 mmol) N-[(terc-butoxi)-karboníl]-4-piperidon 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd 12 órányi reagáltatás után 300 ml vízzel megbontjuk, és a vizes keveréket háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 5,64 g fehér, szilárd anyagként kapjuk a (3) képletű vegyületet, a kitermelés 35%.
Infravörös színkép (NaCl): 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm'1.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,44 (s, 1H) ; 2,31 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,37 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 3,87 (s, 3H); 6,33 (s, 1H); 7,20 (d J = 6,7 Hz, 2H); 7,94 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
13C-NMR-spektrum (CDC13, δ): 28,3; 29,2, 36, 19; 51,9, 123,7,
127,8; 128,7; 129,4; 140,5; 142,1, 154,6, 166,8.
4-f [4- (Metoxi-karbonil) -fenil] -rnetil} -l-piperid±nkarbonsav-(terc-butil)-észter [(4) képletű vegyület]
Bemérünk 5,2 g (16 mmol) (3) képletű vegyületet, 1,0 g kálium-karbonátot és 200 ml vízmentes metilén-dikloridot, majd 0 °C-on beadagoljuk 2,9 g (18 mmol) bróm 30 ml metilén-dikloridddal készített oldatát. Ezt követően 1,5 óra hosszat szobahőmérsékle
77,747/RAZ ten reagáltatjuk az elegyet, utána a kálium-karbonátot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, 200 ml vízzel, 200 ml 0,5 M sósavval és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket metanolból átkristályosítjuk, így megkapjuk a (4) képletű vegyületet, amely fehér, szilárd anyag, a tömege 6,07 g, a kitermelés 78%.
Infravörös színkép (NaCl): 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm-1.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, δ) 1,28 (s, 9H) ; 1,75 (m, 1H) ; 1,90 (m, 1H) ; 2,1 (m, 2H) ; 3,08 (széles, 2H) ; 3,90 (s, 3H, OCH3) ; 4,08 (széles, 3H) ; 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H) ; 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar-H).
13C-NMR-spektrum (CDC13, δ) 28,3; 36,6; 38,3; 40,3; 52,1; 63,2; 72,9; 129,0; 130,3; 130,4; 141,9; 154,4; 166,3.
4- [Bróm- (4-ka.rboxi-fenil) -metiléa] -1-piperidinkarbonsav- (terc-butil) -észter [(5) képletű -vegyület]
5,4 g (11 mmol) (4) képletű vegyületet feloldunk 300 ml metanol és 100 ml 2,0 M nátrium-hidroxid-oldat elegyében, az oldatot 40 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig. Ezt követően a szilárd anyagot kiszűrjük, éjszakán át vákuumban szárítjuk, majd másnap a száraz sót feloldjuk 40%-os acetonitril-víz elegyben, és az oldat pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk. Az így kapott 3,8 g fehér por az (5) képletű vegyület, a kitermelés 87%.
1H-NMR-spektrum (CDC13, δ) 1,45 (s, 9H, tBu) ; 2,22 (dd, J = 5,5 Hz
77.747/RAz
I és 6,1 Hz, 2H) ; 2,64 (dd, J = 5,5 Hz és 6,1 Hz, 2H) ; 3,34 (dd, J = 5,5 Hz és 6,1 Hz, 2H) ; 3,54 (dd, J = 5,5 Hz és 6,1 Hz, 2H) ; 7,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H); 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H, Ar-H). 13C-NMR-spektrum (CDC13, δ) 28,3; 31,5; 34,2; 44,0; 115,3; 128,7; 129,4; 130,2; 137,7; 145,2; 154,6; 170,3.
4-{Bróm- [4- (N, N-diizopropil-karbamoil) -fenil] -metilén] -1-piperidinkarbonsav-(terc-butil)-észtér [(6) képletű vegyület]
50,27 g (0,127 mól; 1,0 ekvivalens) (5) képletű savat felszuszpendálunk 350 ml etil-acetátban, és a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 71,10 ml (0,510 mól; 4,0 ekvivalens) diizopropil-amint és 44,90 g (0,140 mól; 1,1 ekvivalens) 2-(lH-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát]-ot adunk. A keletkezett híg, fehér szuszpenziót 2 napon át keverjük, utána 200 ml vizet adunk hozzá, és a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot 150 ml 1 M vizes sósavval és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket, amely halványsárga olaj, 300 ml (terc-butil)-metil-éterből átkristályosítjuk, a szűrletből kinyert anyagot pedig előbb flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, azután etil-acetát és hexán 10:90 arányú elegyéből kristályosítjuk át. A fehér porként kapott egyesített termék tömege 47,28 g, a kitermelés 78%.
77.747/RAZ
2. reakcióvázlat
Az 1. példa szerinti vegyület és a (9) képletű. köztitermék szintézise
4-[ (3-Amino-feni1) - (4-piperidinilidén) -metil] -N,N-diizoprapil-benzamid [(7) képletű vegyület]
9,09 g (18,96 mmol) (6) képletű vinil-bromidot feloldunk 100 ml xilolban, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,12 g (22,75
77.747/RAZ
-·· mmol; 1,2 ekvivalens) 3-amino-fenil-bórsavat, 20 ml etanolt és 23,7 ml (47,4 mmol; 2,5 ekvivalens) 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot. A rendszert nitrogéngázzal fúvatjuk át 15 percig, azután 1,58 g (1,37 mmol; 0,072 ekvivalens) [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)] komplexet adunk az elegyhez. Ezt követően a reakcióelegyet 90 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk éjszakán át, majd másnap lehűtjük szobahőmérsékletre, és a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a vizes részt 50 ml metilén-dikloriddal visszaextraháljuk, és most ezt az utóbbi szerves fázist mossuk kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 50% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott (7) képletű termék tömege 6,06 g, a kitermelés 65%.
4-£ (3-Amino-fenil) - (4-piperidinilidézi) -met11]-Ν,Ν-diizopropil-benzamld. [(9) képletű vegyület]
5,20 g (10,6 mmol; 1,0 ekvivalens) (7) képletű karbamátot feloldunk 100 ml metilén-dikloridban, és szobahőmérsékleten 8,15 ml (105,8 mmol; 10,0 ekvivalens) trifluor-ecetsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 3 óra hosszáig keverjük, utána 100 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist kétszer 50 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott termék a kívánt (9) képletű vegyület, a tömege 3,81 g, a kitermelés 92%.
77,747/RAZ
450 mg (1,15 mmol) fenti, a védőcsoporttól megszabadított amint fordított fázisú preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk, melynek során az eluálást úgy végezzük, hogy gradienst képezve, a B oldószer (0,1% trifluor-ecetsav acetonitrilben) arányát az A oldószerben (0,1% trifluor-ecetsav vízben) 10%-ról 50%-ra növeljük. A megfelelő frakciókat összeöntjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-es pH-ra lúgosítjuk. A vizes keveréket kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd megszűrjük, 4 ml (hozzávetőleg 3,5 ekvivalens) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, azután vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot dieti1-éterrel trituráljuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 336,7 mg, a reakcióvázlatban megadott képletű vegyületet kapunk. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD, ?? ppm) : 7,51 (t, J = 8,4 Hz,
1H, Ar-H) ; 7,20-7,38 (m, 7H, Ar-H) ; 3,81 (széles s, 1H, NCH);
3,61 (széles s, 1H, NCH); 3,26 (m, 4H, NCH2) ; 2,59 (m, 4H, NCH2) ;
1,48 (széles s, 6H, CH3) ; 1,13 (széles s, 6H, CH3) .
Az elemanalízis értékei a C25H33N3O·3,5HC1 összegképletre: Számított (%): C 57,84; H 7,09; N 8,09.
Talált (%): C 57,88; H 7,08; N 7,54.
1. példa:
4- [ (3-Amino-fenil)-(l-benzil-piperidin-4-ilidén)-metil]-N,N-diizopropil-benzamid
i) 4- [ (1 -Benzil-piperidin-4-ilidén) -bróm-metil] -N, N-
-diizopropil-benzamid [ (10) képletű vegyűlet] előállítása
77.747/RAz
2,26 g (5,0 mmol), a fent leírtak szerint előállított (6) képletű vegyületet 25 ml metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten 25 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk 2 óra hosszáig, azután az elegyet bepároljuk. A visszamaradó (8) képletű vegyületet feloldjuk 20 ml acetonitrilben, 5,0 mmol benzil-bromidot adunk hozzá, majd 2 órányi szobahőmérsékleten folytatott reagáltatás után a reakcióelegyet bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, 1 M ammónium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, így megkapjuk a (8) képletű vegyületet.
4,76 g (13,6 mmol) (8) képletű amint feloldunk 120 ml metilén-dikloridban, az oldathoz 5,7 ml (41,0 mmol) trietil-amint és 1,8 ml (15,1 mmol) benzil-bromidot adunk, azután az elegyet fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 24 órán át folytatjuk a reagáltatást, majd a reakcióelegyet 100 ml vízzel öszszerázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 50-60% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, így megkapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék tömege 3,80 g, a kitermelés 64%.
ii) 4-[ (3-Amino-fenil) - (l-benzil-piperidin-4-ilidén) -metil] -N,N-diizopropil-benzamid
Egy lombikba bemérünk 8,5 g (10) képletű vinil-bromidot, 120 ml xilolt, 80 ml etanolt és 3,96 g (1,5 ekvivalens) 3-amino-fenil-bórsavat. Az oldatot 30 percig gázmentesítjük, majd egy fecskendő segítségével beadagolunk 29 ml (3,0 ekvivalens), 30
77.747/RAZ percen át gázmentesített 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot, azután 1,67 g 0,075 ekvivalens (tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)] komplexet adunk az elegyhez, és további 10 percig folytatjuk a gázmentesítést. Ezt követően a reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 17 óra hosszáig, utána lehűtjük, vízzel meghígítjuk, és diatómaföldből készített szűrőágyán megszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2-4% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot.
4-[ (3-Amino-fenll) - (l-benzil-piperidin-4-ilidén) -metil] -N,N-díizopropil-benzamid (alternatív eljárás)
375 mg (0,96 mmol; 1,0 ekvivalens) (9) képletü amint feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz szobahőmérsékleten 117 μΐ (1,15 mmol; 1,2 ekvivalens) benzaldehidet, majd 10 percnyi kevertetés után 265 mg (1,25 mmol; 1,3 ekvivalens) nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát]-ot adunk, azután az elegyet éjszakán át keverjük. Másnap a reakcióelegyet 10 ml metilén-dikloriddal és 15 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk, a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az előző vizes fázist háromszor 15 ml metilén-dikloriddal visszaextraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, és a nyersterméket fordított fázisú preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során az oszlopot úgy eluáljuk, hogy
77.747/RAZ gradienst képezve, a B oldószer (0,1% trifluor-ecetsav acetonitrilben) arányát az A oldószerben (0,1% trifluor-ecetsav vízben) 10%-ról 50%-ra növeljük. A megfelelő frakciókat összeöntjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal 11-es pH-ra lúgosítjuk. A vizes keveréket kétszer 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 4 ml (hozzávetőleg 3,5 ekvivalens) 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, azután vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot dietil-éterrel trituráljuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott termék tömege 294 mg, a kitermelés 53%.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO, ?? ppm): 7,56 (s, 2H, Ar-H); 7,41 (m, 4H, Ar-H); 7,22 (d, J = 7,4Hz, 2H, Ar-H); 7,08-7,15 (m, 4H, Ar-H); 6,96 (s, 1H, Ar-H); 4,26 (s, 2H, NCH2Ar); 4,00 (széles s, 2H, NH2); 3,60 (széles s, 2H, NCH) ; 3,32 (széles s, 2H, CH2) ; 3,00 (széles s, 2H, CH2) ; 2,57 (m, 4H, NCH2) ; l,31(széles s, 6H, CH3) ; 1,06 (széles s, 6H, CH3) .
Az elemanalízis értékei a C32H3gN3O*3,2HC1 összegképletre: Számított (%): C 64,23; H 7,11; N 7,02.
Talált (%): C 64,33; H 7,10; N 6,40.
A 2-13. példák szerinti vegyületeket az alábbiakban ismertetendő általános eljárást követve állítjuk elő. Az 1. példa szerinti vegyület szintézisével kapcsolatban megadott fenti eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására általánosan alkalmazható .
77.747/RÁZ
Ά (7) képletű vegyület vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1-1,5 ekvivalens aldehidet és 1-1,6 ekvivalens nátrium-[triacetoxi-hidrido-borát]-ot adunk. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten annyi ideig (általában 6-48 óra hosszáig) keverjük, hogy az biztosítsa a reakció teljessé válását, majd a szokásos módon eljárva feldolgozzuk, és a nyersterméket ugyancsak a szokásos módon tisztítjuk. A tetrahidrofurán mennyisége nem lényeges, előnyösen 1 g aminra hozzávetőleg 30 ml-t számítunk.
A példák szerinti vegyületek analitikai adatait az 1. táblá zatban közöljük.
1. táblázat
A találmány szerinti vegyületek analitikai adatai
Pld. R1 Név NMR adatok (400MHz)
1 4-[(3-Amino-fenil)-(1-benzil-piperidin-4-ilidén)-metil]-N,N-diizopropil-benzamid (400MHz, DMSO) 7,56 (s, 2H, Ar-H); 7,41 (m, 4H, Ar-H); 7,22 (d, J=7,4Hz, 2H, Ar-H); 7,08-7,15 (m, 4H, Ar-H); 6,96 (s, 1H, Ar-H); 4,26 (s, 2H, NCH2Ar); 4,00 (br s, 2H, NH2) ; 3,60 (br s, 2H, NCH) ; 3,32 (br s, 2H, CH2) ; 3,00 (br s, 2H, CH2); 257 (m, 4H, NCH2) ; 1,31( br s, 6H, CH3) ; 1,06 (br s, 6H, CH3) |
77.747/RAZ
2 4- [ (3-Amino-fenil)-{1-[(2-piridil)-metil]-piperidin-4-ilidén)-metil]-N,N-diizopropil-benzamid (400MHz, CD3OD) 8,74 (d, J=5,5Hz, 1H, Ar-H); 8,12 (dd, J=5,4, 5,6Hz, 1H, Ar-H); 7,78 (d, J=8,3Hz, 1H, Ar-H); 7,63 (m, 1H, Ar-H); 7,51 (t, J=8,3Hz, 1H, Ar-H); 7,20-7,40 (m, 7H, Ar-H), 4,60 (s, 2H, NCH2Ar); 3,80 (br s, 1H, NCH); 3,61 (br s, 1H, NCH); 3,203,25 (m, 4H, CH2) ; 2,70 (m, 4H, NCH2); 1,47 (br s, 6H, CH3) ; 1,15 (br s, 6H, CH3)
3 Ό 4- [ (3-Amino- -fenil) -{1-[(4-piridil)-metil]-piperidin-4- -ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid (400 MHz, DMSO) 8,85 (d, J=5,6Hz, 2H, Ar-H); 8,05 (d, J=5,6Hz, 2H, Ar-H); 7,42 (t, J=8,2Hz, 1H, Ar-H); 7,22 (t, J=7,4Hz, 3H, Ar-H); 7,12 (t, J=7,4Hz, 3H, Ar-H); 7,04 (s, 1H, Ar-H); 4,49 (s, 2H, NCH2Ar); 3,58 (br s, 2H, NCH; 3,38 (br s, 2H, CH2) ; 3,06 (br s, 2H, CH2) ; 2,66 (br s, 2H, NCH2); 2,49 ( br s, 2H, NCH2); 2,45 (s, 2H, NH2); 1,32 (br s, 6H, CH3) ; 1,06 (br s, 6H, CH3)
4 4-[(3-Amino-fenil)-{l-[(2-furil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid (400MHz, DMSO) 7,76 (d, J=l,9Hz, 1H, Ar-H); 7,40 (t, J=7,4Hz, 1H, Ar-H); 7,21(m, 3H, Ar-H); 7,12 (d, J=8,3 Hz, 3H, Ar-H); 7,01(s, 1H, Ar-H); 6,68 (d, J=3,8 Hz, 1H, Ar-H); 6,52 (t, J=2,8Hz, 1H, Ar-H); 4,35 (s, 2H, NCH2Ar); 4,07 (br s, 2H, NH2); 3,60 (br s, 2H, NCH); 3,34 (br s, 2H, CH2) ; 2, 99 (br s, 2H, CH2) ; 2,53 (br s, 4H, NCH2) ; 1,31( br s, 6H, CH3) ; 1, 19 (br s, 6H, CH3)
77.747/RAZ
5 4-[(3-Amino-fenil)-{1-[(3-furil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid (400MHz, DMSO) 7,81 (s, 1H, Ar-H); 7,70 (d, J=2,8Hz, 1H, Ar-H); 7,41 (t, J=8,4Hz, 1H, Ar-H); 7,21 (m, 3H, Ar-H); 7,13 ( d, J=8,4Hz, 3H, ArH); 7,01 (s, 1H, Ar-H); 6,73 (s, 1H, Ar-H); 4,12(s, 2H, NCH2Ar); 3,91(br s, 2H, NH2); 3,60 (br s, 2H, NCH); 3,36 (m, 2H, CH2); 2,95 (br s, 2H, CH2); 2,59 (m, 4H, NCH2); 1,32 (br s, 6H, CH3) ; l,06(br s, 6H, CH3)
6 4 —[(3-Amino-fenil)-{1-[(2-tienil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid (400MHz, CD3OD) 7,61 (d, J=6,5Hz, 1H, Ar-H); 7,52 (t, J=7,4Hz, 1H, Ar-H); 7,277,35 (m, 5H, Ar-H); 7,23(m, 2H, Ar-H); 7,18(s, 1H, Ar-H); 7,11 (t, J=2,7Hz, 1H, Ar-H); 4,60 (s, 2H, NCH2Ar); 3,65 (br s, 1H, NCH); 3,57 (m, 3H, NCH, CH2); 3,15 (m, 2H, CH2); 2,7 4 (m, 2H, NCH2) ; 2,55 (br s, 2H, NCH2) ; 1,47 (br s, 6H, CH3) ; 1,14 (br s, 6H, CH3)
7 4-[(3-Amino- -fenil)-{1-[(3- -tienil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid (400MHz, DMSO) 7,74 (d, J=l,8Hz, 1H, Ar-H); 7,59 (q, J=l,8Hz, 1H, Ar-H); 7,43 (t, J=8,3Hz, 1H, Ar-H); 7,35 (d, J=5,6Hz, 1H, Ar-H); 7,21(m, 3H, Ar-H); 7,13 (m, 3H, ArH) ; 7,07 (s, 1H, Ar-H); 4,26 (s, 2H,NCH2Ar); 3,87 (br s, 2H, NH2) ; 3, 60 (br s, 2H, NCH); 3,32 (br s, 2H, CH2) ; 2,97 (br s, 2H, CH2) ; 2, 61 (m, 2H, NCH2); 2,52 (m, 2H, NCH2) ; 1,31( br s, 6H, CH3) ; 1,06 (br s, 6H, CH3)
77.747/RAZ
8 4-[(3-Amino-fenil)-{1-[(2-tiazolil) -metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid (400MHz, DMSO) 7,91 (dd, J=2,78, 12,1Hz, 2H, Ar-H); 7,42 (t, J=7,4Hz, 1H, Ar-H); 7,22 (m, 3H, Ar-H); 7,13 (m, 3H, Ar-H); 7,03 (s, 1H, Ar-H); 4,72 (s, 2H, NCH2Ar) ; 3,60 (br s, 2H, NCH) ; 3,51 (br s, 2H, CH2) ; 3, 15 (br s, 2H, CH2); 2,55 (m, 4H, NCH2) ; 1,30 ( br s, 6H, CH3) ; 1,04 (br s, 6H, CH3)
9 HN—-v 4- [ (3-Amino- -fenil)-{1-[(1H-imidazol-2-il)- -metil] - -piperidin-4- -ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid (400MHz, DMSO) 7,71 (s, 2H, Ar-H); 7,42 (t, J=2,3Hz, 1H, Ar-H); 7,21 (m, 6H, Ar-H); 7,13 (s, 1H, Ar-H); 4,50 (s, 2H, NCH2Ar) ; 4,10 (br s, 2H, NH2); 3,60 (br s, 2H, NCH); 3,23 (br s, 4H, CH2) ; 2,53 (m, 4H, NCH2) ; 1,31 (br s, 6H, CH3); 1,06 (br s, 6H, CH3)
10 NH 4- [ (3-Amino-fenil)-{1-[(1H-imidazol-4-il) - -metil]- -piperidin-4- -ilidén}-metil]- -N,N-diizopropil-benzamid (400MHz, DMSO) 9,12 (s, 1H, Ar-H); 7,83 (s, 1H, Ar-H); 7,41 (t, J=8,4Hz, 1H, Ar-H); 7,21(m, 3H, Ar-H); 7,14 (m, 3H, Ar-H); 7,01(s, 1H, Ar-H); 4,41 (s, 2H, NCH2Ar) ; 3,99 (br s, 2H, NH2); 3,60 (br s, 2H, NCH); 3,44 (br s, 2H, CH2); 3,02 (br s, 2H, CH2); 2,58 (m, 4H, NCH2) ; l,32(br s, 6H, CH3); 1,06 (br s, 6H, CH3)
11 4-{(3-Amino-fenil)-[1- (4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilidén]-metil}-N,N-diizopropil-benzamid (400MHz, DMSO) 7,46 (d, J=8,3Hz, 2H, Ar-H); 7,41 (t, J=6,4Hz, 1H, Ar-H); 7,23 (d, J=8,3Hz, 2H, Ar-H); 7,17 (m, 1H, Ar-H); 7,11 (m, 3H, Ar-H); 7,00 (s, 1H, Ar-H); 6,95 (d, J=8,3Hz, 2H, Ar-H); 4,19 (s, 2H, NCH2Ar) ; 3,73 (s, 3H, OMe) ; 3,57 (br s, 2H, NCH); 3,33 (m, 2H, CH2) ; 2,96 (br s, 2H, CH2) ; 2,55 (m, 4H, NCH2); 1,36 (br s, 6H, CH3) ; 1,06 (br s, 6H, CH3)
77.747/RAZ
12 4-{(3-Amino- -fenil)-[1- ( 4- -bróm-benzil)- -piperidin-4- -ilidene] -metil}- -N,N-diizopropil- -benzamid (400MHz, DMSO) 7,62 (d, J=8,3Hz, 2H, Ar-H); 7,49 (d, J=8,3Hz, 2H, Ar-H); 7,33 (m, 1H, Ar-H); 7,22 (d, J=8,3Hz, 2H, Ar-H); 7,11 (d, J=8,3Hz, 2H, Ar-H); 7,00 (m, 2H, Ar-H); 6,85 (br s, 1H, Ar-H); 4,26 (s, 2H, NCH2Ar) ; 3,57 (m, 4H, NH2, NCH) ; 3,34 (br s, 2H, CH2) ; 2,99 (br s, 2H, CH2); 2,50 (m, 4H, NCH2) ; 1,32 (br s, 6H, CH3) ; 1, 07 (br s, 6H, CH3)
13 H 4-[(3-Amino-fenil)-{1-[(2-pirrolil)- -metil]- -piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid
Gyógyszerkészítmények
A találmány szerinti új vegyületeket alkalmazhatjuk orálisan, intramuszkulárisan, szubkután, helyileg, intranazálisan, intraperitoneálisan, intratorakálisan, intravénásán, epidurális injekció formájában, intratekálisan, intracerebroventrikulárisan és az ízületekbe fecskendezve.
Előnyösnek az orális, intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazási módot tartjuk.
A gyógyászati felhasználás során az alkalmazott dózisok természetesen különbözőek lehetnek a beadás módjától, a betegség súlyosságától, a páciens életkorától és testtömegétől, továbbá más tényezőktől függően, amelyeket a kezelőorvos normális körülmények között mérlegelni kénytelen, amikor egy adott páciens kezelése során meg kell határoznia az egyénre vonatkozó legmegfelelőbb adagolást és alkalmazást.
77.747/RAZ
A találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítményt inert, gyógyszerészetileg elfogadható, szilárd vagy folyékony hordozókkal állíthatunk elő. A szilárd gyógyszerforma lehet por, tabletta, diszpergálható granulátum, kapszula, ostyátok és kúp.
A szilárd hordozó egy vagy több anyagból állhat, és ezek egyike vagy másika hígítószerként, ízjavító anyagként, szolubilizálószerként, lubrikánsként, szuszpendálószerként, kötőanyagként vagy a tabletta szétesését elősegítő szerként, továbbá bevonatot képező anyagként is szolgálhat.
A poroknál a hordozó valamilyen finom eloszlású szilárd anyag, amely a finoman elporított hatóanyaggal keveréket képez. A tabletták esetében a hatóanyagot a szükséges kötési szilárdságot biztosító, megfelelő mennyiségű hordozóval keverjük össze, majd a porkeveréket a kívánt nagyságú és formájú tablettákká préseljük.
A kúpok előállításához alacsony olvadáspontú viaszt, zsírsav-gliceridek keverékét, továbbá kakaóvajat használunk, és úgy járunk el, hogy a kúpalapanyagot megömlesztjük, a hatóanyagot az ömledékben diszpergáljuk, például keveréssel, végül a homogén diszperziót megfelelő méretű formákba öntjük és hagyjuk lehűlni, hogy megszilárduljon.
Megfelelő hordozók például az alábbiak: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, laktóz, szacharóz, pektin, dextrin, keményítő, tragakantgyanta, metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-só, egy alacsony hőmérsékleten olvadó viasz, kakaóvaj és hasonlók.
A gyógyszerészetileg elfogadható sókra a korlátozás szándéka
77.747/RAZ nélkül például a következőket adhatjuk meg: acetát, benzolszulfonát, benzoát, hidrogén-karbonát, hidrogén-tartarát, bromid, kalcium-acetát, kámforszulfonát, karbonát, klorid, citrát, dihidriklorid, edetát, ediszilát, esztolát, ezilát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glikolil-arzanilát, hexil-rezorcinát, hidrabaminát, hidrobromid, hidroklorid, hidroxi-naftoát, izetionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandulasavas só, metánszulfonát, metil-bromid, metil-nitrát, metil-szulfát, mukonát, napszilát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, szalicilét, sztearát, szubacetát, szukcinát, szulfát, tannát, tartarát, teoklát, trietijodid és N,N'-dibenzil-etilén-diamin-só.
Gyógyszerészetileg nem elfogadható sók például a találmány szerinti vegyületek sói közül a hidrojodidok, perklorátok és tetrafluoro-borátok. A gyógyszerészetileg nem elfogadható sók előnyös fizikai vagy kémiai tulajdonságaik, például a kristályosságuk miatt nyerhetnek alkalmazást.
Előnyös gyógyszerészetileg elfogadható sók a hidrokloridok, szulfátok és hidrogén-tartarátok. A hidrokloridok és a szulfátok különösen előnyösek.
A gyógyszerkészítmény meghatározás értelmezésünk szerint vonatkozik a hatóanyagból valamilyen gyógyszertok, például kapszula felhasználásával készített gyógyszerformákra is, amelyek más hordozókkal együtt vagy anélkül tartalmazzák a hatóanyagot, azt veszi körül a kapszulát képező hordozó, és így azzal egységet képez. Hasonlóképpen ide sorolandó az ostyátok is.
A tabletták, porok, ostyatokok és kapszulák orális alkalma
77,747/RAZ zásra megfelelő, szilárd gyógyszerformák.
A folyékony gyógyszerkészítmények körébe tartoznak az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Parenterális beadásra alkalmas folyékony gyógyszerkészítményre példaként említhetjük a hatóanyagok steril, vízzel vagy víz és propilénglikol elegyével készített oldatait. Folyékony gyógyszerkészítményként előállíthatunk olyan gyógyszerformát is, amely vizes polietilénglikollal készített oldat.
Az orális beadásra szánt vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot vízben feloldjuk, majd kívánt esetben megfelelő színezőanyagot, ízjavító szert, stabilizálószert és sűrítőanyagot adunk az oldathoz. Az orálisan alkalmazható vizes szuszpenziók előállításánál a finom eloszlású hatóanyagot viszkózus anyagokkal, például természetes vagy szintetikus mézgákkal, gyantákkal, metil-cellulózzal, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-sóval vagy más, a gyógyszerkészítésben általánosan ismert szuszpendálószerekkel együtt vízben diszpergáljuk.
Előnyösen a gyógyszerkészítmények egységnyi dózisokat tartalmazó gyógyszerformák. Ilyen esetben a készítményt egységekre osztott részek alkotják, és minden egység a megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazza. Az egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerforma lehet kiszerelt készítmény, ahol is egy-egy csomag különálló részekre osztva tartalmazza a készítmény meghatározott mennyiségét, ilyen például a kiszerelt tabletta, kapszula, porampulla vagy injekciós ampulla. Az egységnyi dózist tartalmazó készítmény lehet azonfelül egy kapszula, ostyátok vagy tabletta maga, vagy lehet megfelelő számú darab ezekből az itt felsorolt gyógyszerformákból.
77.747/RAZ
Az itt következő részben a találmány szerinti vegyületekkel elvégzett biológiai vizsgálatokat ismertetjük.
In vitro kísérletek
Sejttenyészet
A) Klónozott humán μ-, δ- és κ-receptorokat expresszáló és neomicin-rezisztens humán 293S sejteket tenyésztünk 37 °C-on, 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában, rázólombikokban, kalciummentes DMEM tápoldatban, amelynek az összetétele: 10% magzati borjúszérum (FBS), 5% szarvasmarha-borjúszérum (BCS), 0,1% Pluronic F-68 és 600 pg/ml geneticin.
B) Egér- és patkányagyakat megmérünk, majd jéghideg, etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA, 2,5 mM) tartalmazó, foszfáttal pufferolt fiziológiás nátrium-klorid-oldattal (PBS) megmosunk. Az agyakat ezután egy Polytron készüléket használva, jéghideg lizis-pufferoldattal [50 mM Tris, pH = 7,5; 2,5 mM EDTA; közvetlenül a felhasználás előtt a-toluolszulfonil-fluorid dimetil-szulfoxid—etanol oldószereleggyel készített 0,5 M törzsoldatából 0,5 mM koncentrációnak megfelelő mennyiség hozzáadva] egér esetében 15 másodpercig, patkány esetében 30 másodpercig homogenizáljuk.
Membránprepará tűm
A sejteket kiülepítjük, majd lizis-pufferoldatban [50 mM Tris, pH = 7,0; 2,5 mM EDTA; közvetlenül a felhasználás előtt 0, 1 M etanolos törzsoldat formájában 0,1 mM koncentrációnak megfelelő mennyiségű a-toluolszulfonil-fluoridot (PMSF) adunk az oldathoz] újra felszuszpendáljuk, a szuszpenziót 15 percig jégen inkubáljuk, azután 30 másodpercig homogenizáljuk. Ezt követően a 77,747/RAZ szuszpenziót 4 °C-on 1000 g-vel (max) 10 percig centrifugáljuk, a felülúszót jégen félretesszük, majd a pelletet ismét felszuszpendáljuk és a fent leírttal azonos módon újból centrifugáljuk. A két centrifugálás során kapott felülúszót egyesítjük, azután 46 000 g-vel (max) 30 percig centrifugáljuk. A kiülepedett részeket ezúttal is újból felszuszpendáljuk hideg Tris-pufferoldatban (50 mM Tris/Cl, pH = 7,0), ismételten centrifugáljuk a szuszpenziót, végül az így kapott pelletet membrán-pufferoldatban (50 mM Tris, 0,32 M szacharóz, pH = 7,0) szuszpendáljuk fel. Ebből a szuszpenzióból 1 ml térfogatú mintákat veszünk ki, ezeket polipropilén csövekben etanolos szárazjéggel lefagyasztjuk, majd felhasználásig -70 °C-on tároljuk. A fehérjekoncentrációt egy módosított Lowry-assay módszert alkalmazva, dodecil-szulfát-nátrium-sóval (SDS) határozzuk meg.
Kötődési vizsgálatok
A membránpreparátumot 37 °C-ra felengedjük, majd jégre helyezve lehűtjük, háromszor egymás után átnyomatjuk egy 25-ös méretű injekciós tűn, végül mérési pufferoldattal [50 mM Tris, 3 mM magnézium-klorid, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH = 7,4; az oldatot 4 °C-on tároljuk, és miután egy 0,22 m szűrőn megszűrtük, közvetlenül a felhasználás előtt frissen hozzáadunk 5 pg/ml aprotinint, 10 μΜ besztatint és 10 μΜ diprotin A-t, ditiotreitet (DTT) azonban nem tartalmazhat] meghígítjuk. 100 μΐ térfogatú adagokat mérünk ki 12 x 75 mm méretű, jéggel hűtött polipropilén csövekbe, amelyek 100 μΐ megfelelő radioligandot és 100 μΐ különböző koncentrációjú, a vizsgálati anyagból készített oldatot tartalmaznak. A teljes kötődést (TB), illetve a nemspecifikus
77.747/RÁZ kötődést (NS) 10 μΜ naloxon távollétében, illetve jelenlétében határozzuk meg. A csövek tartalmát örvénymozgású keverővei (vortex) összekeverjük, utána 25 °C-on 60-75 percig inkubáljuk, majd legalább 2 óra hosszáig 0,1%-os poli(etilén-imin)-nel előkezelt GF/B szűrőn (Whatman), vákuumot alkalmazva gyorsan megszűrjük, és a szűrőt csövenként számítva mintegy 12 ml jéghideg mosópufferoldattal [50 mM Tris, pH =7,0; 3 mM magnézium-klorid] átmossuk. A szűrőn visszamaradt radioaktivitást (dpm), miután a szűrőket 6-7 ml szcintillációs folyadékot tartalmazó miniküvettába helyezve legalább 12 órán át áztattuk, egy béta-számlálóban megmérjük. Ha a méréshez 96 kísérleti helyes titrálótálcát használunk, 96 helyes, előzőleg poli(etilén-imin)-nel kezelt szűrőtálcán végezzük a szűrést, majd egy-egy szűrőt háromszor 1 ml mosópufferoldattal átmosva, a tálcát szárítószekrényben, 55 °C-on, 2 óra hosszat szárítjuk. A szűrőtálca által visszatartott radioaktivitást kísérleti helyenként 50 μΐ MS-20 szcintillációs folyadék hozzáadása után, egy Top Count (Packard) készülékben határozzuk meg.
Funkcionális -vizsgálatok
A vegyületek agonista hatásának megállapítása végett meghatározzuk, hogy a vegyület-receptor komplex milyen mértékű aktivitást fejt ki a guanozin-trifoszfátnak (GTP) a receptorral öszszekapcsolt G-fehérjékhez való kötődésére. Ebben a vizsgálatban a GTP[y]35S radioindikátort a vizsgálati anyagokkal és a klónozott humán opioid receptorokat expresszáló HEK-293S sejtekből származó membránpreparátummal vagy a homogenizált patkány- és egéragyakkal hozzuk érintkezésbe, mivel az agonisták stimulálják 77,747/RAZ o c a GTP[y] S kötődését ezekhez a sejtmembránokhoz. A vegyületekre vonatkozó EC50- és Emax-értékeket a dózis-hatás görbék alapján határozzuk meg. A delta-agonista naltrindollal elvégezve a vizsgálatot azt tapasztaltuk, hogy a dózis-hatás görbe jobbra tolódik el, ami megerősíti, hogy az agonista hatást a delta-receptorok közvetítik.
GTP-kötődési vizsgálat patkányaggyal
A patkányagy-membránpreparátumot 37 °C-ra felengedjük, majd háromszor egymás után átnyomatjuk egy 25-ös méretű, tompa hegyű injekciós tűn, végül mérési pufferoldattal [50 mM Hepes, 20 mM nátrium-hidroxid, 100 mM nátrium-klorid, 1 mM EDTA, 5 mM magnézium-klorid, pH = 7,4; frissen hozzáadva 1 mM ditiotreit (DTT) és 0,1% BSA] meghígítjuk. Ezt követően még 120 μΜ végső koncentrációnak megfelelő mennyiségű guanozin-difoszfátot (GDP) adunk a hígított membránpreparátumhoz, és egy titrálótálca lyukaiba 300 μΐ térfogatú, 20 μg membránfehérjét tartalmazó adagokat mérünk be, ezekhez lyukanként 100 000-130 000 dpm aktivitású (0,11-0,14 nM) GTP[y]35S radioindikátort adunk, majd 10 pontos dózis-hatás görbéket veszünk fel, hogy megállapítsuk az EC50- és Emax-értékeket. Az alapértéknek megfelelő és a maximális stimulált kötődést 3 μΜ SNC-80 távollétében, illetve jelenlétében határozzuk meg.
Ά mérési adatok feldolgozása
A specifikus kötődést (SB) úgy számítjuk ki, hogy a teljes kötődésre kapott értékből kivonjuk a nemspecifikus kötődés értékét: TB-NS, majd a különböző vizsgálati anyagok jelenlétében kapott specifikus kötődési értékeket a kontrol SB értékének százalékában fejezzük ki. Az IC50-értékeket és az adott ligandumra ér
77.747/RAz vényes Hill-koeficienst (nH) a specifikusan kötött radioligandum leszorítására vonatkozóan logit ábrázolással szerkesztett görbe vagy illesztési programok — ilyenek például a következők: Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot és ReceptorFit — segítségével, míg a Ki értékeit a Cheng—Prussof f-egyenletből számítjuk ki. Minden egyes vizsgált ligandumra vonatkozóan legalább három leszorítási görbét vettünk fel, és ezekből végeztük el a számításokat, amelyek eredményeképpen megkaptuk az IC50, Ki és nH átlagait, valamint a szórást. A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitására vonatkozó adatokat a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat::
Biológiai adatok
Pld. HDELTA (nM) Patkányagy (nM) Egéragy (nM)
IC50 EC50 δ Ewax EC50 Emsx ec50 5 Ejjax
1-12 0,78- -4,85 2,49- -55, 9 94-114 21,4-430 83-156 26, 3-799,3 86-161
Receptor telítési kísérletek
Sejtmembránon elvégeztük a kötődési vizsgálatot a megfelelő radioligandum becsült Kg-értékeinek 0,2—5-szörös (ha a radioligandum mennyisége lehetővé tette, 0,2—10-szeres) koncentrációi mellett, és így meghatároztuk a radioligandumok Kg-értékeit. A radioligandumra vonatkozó specifikus kötődést pmol/mg membránfehérje egységekben fejeztük ki. Az egyes kísérletek során érvényes Kg- és Bmax-értékeket egyoldali modell alkalmazásával, a specifikusan kötött (B) radioligandum mennyiségét a nM-ban kifejezett szabad radioligandum (F) mennyiségének függvényében ábrázolva, nemlineáris illesztéssel kapjuk.
77.747/RAz
Mechano-allodynia meghatározása Frey-teszt segítségével
A vizsgálatot mindig 8 és 16 óra között, a Chaplan és munkatársai (1994) által leírt módszert követve végeztük, ennek menete a következő: A patkányokat olyan plexiüveg ketrecekbe helyezzük, amelyeknek az alja dróthálóból készült, és így azon keresztül az állatok lába hozzáférhetővé válik, majd mintegy 10-15 perces hozzászokás! periódust engedélyezünk. A vizsgálatokhoz a bal hátsó láb középső talprésze szolgál felületként, kikerülve a kevésbé érzékeny talprészeket. A vizsgálat abból áll, hogy a talpat logaritmikusán növekvő merevségű (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 és 15,14 g; Stoelting, 111, USA) Frey-féle sörtesorozat egy-egy tagjával megérintjük. Ez az ingerlés mindig alulról, a hálószövésű aljzaton keresztül, a talpi felületre merőlegesen történik, olyan erővel, hogy a sörte nekifeszülve a talpnak kissé elhajoljon, az időtartama hozzávetőleg 6-8 másodperc. Pozitív a válasz, ha az állat a lábát hirtelen visszahúzza. Ugyancsak pozitív válaszként értékeljük, ha a sörte elvételekor az állat azonnal összerándul. A járkálást viszont kétértelmű válasznak fogadjuk el, ilyen esetben az ingerlést megismételjük.
Ά vizsgálat kivitelezése
Az állatokat a Freund-féle komplett adjuvánssal (FCA) kezelt csoportban a műtétet követő első napon vetjük alá a vizsgálatnak. Az 50%-os visszahúzási küszöböt Dixon (1980) eljárása szerint, az úgynevezett fel-le módszerrel határozzuk meg, így az ingerlést a sorozat közepén elhelyezkedő, 2,04 g merevségű sörtével kezdjük. A következő ingerlést vagy a sorban felette, vagy a sorban alatta álló sörtével végezzük. A haladás iránya attól 77.747/RAZ függ, hogy az állat miként reagált az ingerre. A láb visszahúzásával járó válasz elmaradása esetén a kezdetben használt sörte által okozottnál erősebb ingerlést végzünk, ha pedig az állat a kezdetben alkalmazott ingerre a láb visszahúzásával reagál, a legközelebbi gyengébb ingerlésre alkalmas sörtét választjuk. Az optimális küszöb-megállapításhoz ezzel a módszerrel 6 válasz szükséges közvetlenül az 50%-os küszöb szomszédságában, és a számlálást akkor kezdjük, amikor az első ellentétes választ tapasztaljuk, azaz a küszöböt első alkalommal léptük át. Azokban az esetekben, amikor a küszöb kívül esik az ingerlés tartományán, a 15,14-es (normális érzékenység) vagy 0,41-es (maximális fájdalomérzet) jelöléseket alkalmazzuk. A vizsgálat eredményeképpen kapott válaszokat táblázatba foglaljuk, amelyben X jelet kap az ingerre adott negatív válasz (nincs visszahúzás), és 0 jelet kap a pozitív válasz (van visszahúzás), majd az 50%-os visszahúzási küszöböt interpolációval állapítjuk meg, a következő képlet alapján:
50%-os küszöb = 10<xf+k8)/10 000 ahol a képletben Xf = az utolsóként alkalmazott Frey-féle sörte értéke (log egységekben); k = táblázatból vett érték (lásd Chaplan et al., 1994) a pozitív/negatív válaszok rendszeréből adódóan; és δ = az ingerek erőssége közötti átlagos különbség (log egységekben). Itt δ = 0,224.
A Frey-féle küszöbértéket Chaplan és munkatársai (1994) szerint átalakítottuk a maximális pozitív hatás százalékában kifejezett értékké (%MPE), ezt a számítást a következő egyenlet segítségével végeztük:
77.747/RÁZ kezelt küszöb (g) — allodynia küszöb (g) %MPE = _ --------------------------------------------- x 100 kontrol küszöb (g) — allodynia küszöb (g)
A vizsgálati anyag beadása
A patkányok injekció formájában (szubkután, intraperitoneális vagy intravénás) vagy orálisan kapták a vizsgálati anyagot a Frey-teszt megkezdése előtt. A hatóanyag beadása és a vizsgálat megkezdése között eltelt időt a vizsgálati anyag sajátosságaitól függően változtattuk.
Writhing-teszt
A writhing-teszt néven ismert vizsgálati módszer abból áll, hogy egereknek intraperitoneálisan ecetsavat adunk be, ami abdominális görcsös összehúzódásokat, úgynevezett writhing-reflexet vált ki. Ennek az egész testre kiterjedő jellegzetes mozgássémának a gyakoriságát a fájdalomcsökkentő hatóanyagok beadása csökkenti, vagyis ha a megfigyelésünk ezt támasztja alá, akkor az illető kísérleti anyagot potenciálisan jó gyógyszerjelöltnek tekinthetjük.
A writhing-reflexként aposztrofált mozgásséma csak akkor nevezhető teljesnek és tipikusnak, ha megfigyelhetők a következő elemek: az állat nem változtatja a helyét; a hát alsó része kissé benyomott; plantáris nézetből mindkét láb megfigyelhető. Ebben a vizsgálatban a találmány szerinti vegyületek orálisan beadott 1-100 pmol/kg-os dózisai a writhing-reflex szignifikáns gátlását okozzák.
i) Oldatok készítése
Ecetsav: 120 μΐ ecetsavat adunk 19,88 ml desztillált vízhez, aminek eredményeképpen 20 ml 0,6%-os ecetsavoldatot kapunk.
77.747/RAZ
Az oldatot örvénymozgású keverővei (vortex) összekeverjük, így készen áll arra, hogy befecskendezzük.
Vizsgálati anyag: Az előállított vegyületeket a legalkalmasabb vivőközegben, a standard eljárást követve oldjuk fel.
ii) Az oldatok beadása
A vizsgálati anyagot orálisan, valamint intraperitoneális (i.p.), szubkután (s.c.) vagy intravénás (i.v.) injekció formájában, a vegyület tulajdonságaitól függően a vizsgálat megkezdése előtt 20, 30 vagy 40 perccel, az egerek átlagos testtömegére számítva 10 ml/kg mennyiségű oldatként adjuk be. Olyan esetben, amikor a centrálisán alkalmazott anyag hatását akarjuk vizsgálni, intraventrikulárisan (i.c.v.) vagy intratekálisan (i.t.) 5 μΐ a beadott térfogat.
Az ecetsavat közvetlenül a vizsgálat megkezdése előtt, két helyen, az egerek átlagos testtömegére számítva 10 ml/kg mennyiségű oldatként, intraperitoneálisan (i.p.) fecskendezzük az állatokba .
iii) A teszt kivitelezése
Az állatokat (egereket) 20 percig tartjuk megfigyelés alatt, és közben feljegyezzük a writhing-reflexnek nevezett görcsös mozgások számát, majd ezeket a kísérlet végén összesítjük. Az egyenként elkülönített egereket úgynevezett cipősdoboz ketrecekben, az alommal érintkezve tartjuk. Egyidejűleg általában 4 álattal végezzük a kísérletet, ezek közül egy állat kontrollként szolgál, a többi három pedig vizsgálati anyaggal kezelt.
A szorongás és a szorongáshoz hasonló indikáció esetére a hatásosságot a Geller—Seifert-féle conflíct-tesztben, patkányo
77.747/RAZ kon állapítjuk meg.
A funkcionális gastrointesztinális zavarokra vonatkozó indikáció esetére a hatásosságot patkányokon, a szakirodalomban leírt vizsgálati módszert [S.V. Coutinho et al.: American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology 282(2), G307-16 (2002)] követve állapítjuk meg.
77.747/RAZ

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok
    általános képletű vegyületek — a képletben
    R1 jelentése a
    képletekkel ábrázolható vegyületekből származtatható fenil-, piridil-, tienil-, furil-, imidazolil-, triazolil-, pirrolil-, tiazolil- vagy N-oxido-piridinil-csoport, amely csoportokban a benzolgyűrű vagy heteroaromás gyűrű mindentől függetlenül 1, 2 vagy 3 szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, valamint klór-, fluor-, brómés jódatom közül kerülhetnek ki — és sóik.
    77,747/RAZ
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az R1 szimbólum jelentésének megfelelő csoportban a benzolgyűrű vagy a heteroaromás gyűrű mindentől függetlenül 1, 2 vagy 3 szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül metil- vagy trifluor-metil-csoport, valamint klór-, fluor-, bróm- és jódatom közül kerülnek ki.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az R1 jelentésének megfelelő csoportban a benzolgyűrű vagy a heteroaromás gyűrű mindentől függetlenül egy metilcsoporttal szubsztituált.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése fenil-, pirrolil-, piridil-, tienil- vagy furilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti
    4- [ (3-amino-fenil)-(l-benzil-piperidin-4-ilidén)-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(2-piridil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(4-piridil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(2-furil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4- [ (3-amino-fenil)-{1-[(3-furil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4- [ (3-amino-fenil)-{1-[(2-tienil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(3-tienil)-metil]-piperidin-4-ilidén}77.747/RÁZ
    -metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4 — [ (3-amino-feni 1) -{1- [ (2-tiazolil) -metil] -piperidin-4-iüdén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-piperidin-4-Ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-piperidin-4-Ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-{(3-amino-fenil)-[1-(4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilidén]-metil}-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-{(3-amino-fenil)-[1-(4-bróm-benzil)-piperidin-4-ilidén]-metil}-N,N-diizopropil-benzamid; és
    4-[(3-amino-fenil)-(1-((2-pirrolil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek hidroklorid-, dihidroklorid-, szulfát-, tartarát-, bisz(trifluor-acetát)- vagy citrátsó formájában.
  7. 7. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
    általános képletű vegyületet, amelynek a képletében PG egy uretánt képező védőcsoportot, például (terc-butoxi)-karbonil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoportot (Boc vagy CBZ), illetve benzil
    77.747/RAZ vagy szubsztituált benzilcsoportot, például 2,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent, valamilyen palládium(O)-katalizátort, például [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) ] komplexet alkalmazva, bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében (3-amino-fenil)-
    általános képletű vegyületté reagáltatunk, majd a szokásos módon eltávolítjuk a védőcsoportot, és az így kapott köztiterméket egy I^-CHO általános képletű vegyülettel reduktív körülmények között a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alkilezzük.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek a gyógyászatban való alkalmazásra.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása fájdalom, szorongás vagy gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására .
  10. 10. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva.
  11. 11. A
    77.747/RAZ
    általános képletü vegyületek, amelyek képletében PG egy uretánt képező védőcsoportot, például (terc-butoxi)-karbonil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoportot (Boc vagy CBZ), illetve benzil- vagy szubsztituált benzilcsoportot, például 2,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent.
  12. 12. A
    általános képletü vegyületek, amelyek képletében PG egy uretánt képező védőcsoportot, például (terc-butoxi)-karbonil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoportot (Boc vagy CBZ), illetve benzil- vagy szubsztituált benzilcsoportot, például 2,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent.
    A meghatalmazott:
    f \ ) / I „ \ 11
    Ráthonyi Zoltan szabadalmi ügyvivő λ S.B.G. & K. Szabadalmi Ügyvivői Iroda tagja
    H-1062 Budapest, Andrássy út U3. Telefon: 461-1000 Fax: 461-1099
    77.747/RÁZ <Tc*M 2- (Vt.
    Ρ Ο J Ο 1 1 1 3 1 '
    Μ EREDETI SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az
    általános képletű vegyületek — a képletben
    R1 jelentése a
    képletekkel ábrázolható vegyületekből származtatható fenil-, piridil-, tienil-, furil-, imidazolil-, triazolil-, pirrolil-, tiazolil- vagy N-oxido-piridinil-csoport, amely csoportokban a benzolgyűrű vagy heteroaromás gyűrű mindentől függetlenül 1, 2 vagy 3 szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, valamint klór-, fluor-, brómés jódatom közül kerülhetnek ki — és sóik.
    77.747/RAZ
    X.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az R1 szimbólum jelentésének megfelelő csoportban a benzolgyűrű vagy a heteroaromás gyűrű mindentől függetlenül 1, 2 vagy 3 szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül metil- vagy trifluor-metil-csoport, valamint klór-, fluor-, bróm- és jódatom közül kerülnek ki.
    3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az R1 jelentésének megfelelő csoportban a benzolgyűrű vagy a heteroaromás gyűrű mindentől függetlenül egy metilcsoporttal szubsztituált.
    4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése fenil-, pirrolil-, piridil-, tienil- vagy furilcsoport.
    5. Az 1. igénypont szerinti
    4-[(3-amino-fenil)-(l-benzil-piperidin-4-ilidén)-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(2-piridil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[ (3-amino-fenil)-{1-[(4-piridil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(2-furil)-metil]-piperidin-4-ilidén]-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(3-furil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4- [ (3-amino-fenil)-{1-[(2-tienil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(3-tienil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    77,747/RAZ
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(2-tiazolil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(lH-imidazol-2-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-{(3-amino-fenil)-[1-(4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilidén]-metil}-N,N-diizopropil-benzamid;
    4-{(3-amino-fenil)-[1-(4-bróm-benzil)-piperidin-4-ilidén]-metil}-N,N-diizopropil-benzamid; és
    4-[(3-amino-fenil)-{1-[(2-pirrolil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-metil]-N,N-diizopropil-benzamid.
    6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek hidroklorid-, dihidroklorid-, szulfát-, tartarát-, bisz(trifluor-acetát)- vagy citrátsó formájában.
    7. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
    általános képletű vegyületet, amelynek a képletében PG egy uretánt képező védőcsoportot, például (terc-butoxi)-karbonil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoportot (Boc vagy CBZ), illetve benzilvagy szubsztituált benzilcsoportot, például 2,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent, valamilyen palládium(O)-katalizátort, például
    77.747/RAZ
    [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)] komplexet alkalmazva, bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében (3-amino-fenil)-
    általános képletű vegyületté reagáltatunk, majd a szokásos módon eltávolítjuk a védőcsoportot, és az így kapott köztiterméket egy RX-CHO általános képletű vegyülettel reduktív körülmények között a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alkilezzük.
    8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek a gyógyászatban való alkalmazásra.
    9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása a fájdalom, a szorongás vagy gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására.
    10. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva.
    11. Eljárás a fájdalom kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy fájdalomcsillapításra szoruló egyednek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
    12. Eljárás funkcionális gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy funkcionális gasztrointesztinális rendellenességtől szenvedő egyednek egy 1. igénypont szerinti
    77.747/RÁZ
    (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
  13. 13. Eljárás szorongás kezelésére, azzal jellemezve, hogy szorongástól szenvedő egyénnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adjuk be.
  14. 14. A
    PG általános képletű vegyületek, amelyek képletében PG egy uretánt képező védőcsoportot, például (terc-butoxi)-karbonil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoportot (Boc vagy CBZ), illetve benzil- vagy szubsztituált benzilcsoportot, például 2,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent.
  15. 15. A
    (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében PG egy uretánt képező védőcsoportot, például (terc-butoxi)-karbonil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoportot (Boc vagy CBZ), illetve benzil- vagy szubsztituált benzilcsoportot, például 2,4-dimetoxi-benzil-csoportot jelent.
    77.747/RAZ
HU0401113A 2001-05-18 2002-05-16 4-[Fenil-(4-piperidinilidén)-metil]-benzamid-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUP0401113A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101766A SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Novel compounds
PCT/SE2002/000954 WO2002094786A1 (en) 2001-05-18 2002-05-16 4-(phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0401113A2 true HUP0401113A2 (hu) 2004-09-28

Family

ID=20284169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401113A HUP0401113A2 (hu) 2001-05-18 2002-05-16 4-[Fenil-(4-piperidinilidén)-metil]-benzamid-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7022715B2 (hu)
EP (1) EP1395559A1 (hu)
JP (1) JP2005508292A (hu)
KR (1) KR20040000468A (hu)
CN (1) CN1509271A (hu)
AR (1) AR033755A1 (hu)
BG (1) BG108327A (hu)
BR (1) BR0209677A (hu)
CA (1) CA2446155A1 (hu)
CO (1) CO5540303A2 (hu)
CZ (1) CZ20033086A3 (hu)
EE (1) EE200300527A (hu)
HU (1) HUP0401113A2 (hu)
IL (1) IL158703A0 (hu)
IS (1) IS7027A (hu)
MX (1) MXPA03010443A (hu)
NO (1) NO20035115D0 (hu)
PL (1) PL367214A1 (hu)
RU (1) RU2003131971A (hu)
SE (1) SE0101766D0 (hu)
SK (1) SK13962003A3 (hu)
WO (1) WO2002094786A1 (hu)
ZA (1) ZA200308634B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035974A1 (es) 2001-05-18 2004-07-28 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil piperazina, procesos para su preparacion, uso de estos derivados para la elaboracion de medicamentos y composicion farmaceutica
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300105D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300104D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300103D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
RU2005136524A (ru) * 2003-05-16 2006-06-27 Астразенека Аб (Se) Производные диарилметилиденпиперидина, способы их получения и их применение
EP1675847B1 (en) 2003-10-01 2012-12-05 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
SE0400026D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
HRP20120343T1 (hr) 2004-08-02 2012-05-31 Astrazeneca Ab Derivati diarilmetil piperazina, njihovi pripravci i njihova uporaba
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2898339A (en) 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
US4581171A (en) 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4816586A (en) 1987-07-29 1989-03-28 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5140029A (en) 1989-01-09 1992-08-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aminopyrimidinone derivatives
US4939137A (en) 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
US5683998A (en) 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
JP4754068B2 (ja) 1997-12-24 2011-08-24 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド δ−オピオイドレセプターに結合する４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド類
US6552036B2 (en) * 2000-03-03 2003-04-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 3-(Diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
US6556387B1 (en) * 2000-03-31 2003-04-29 Seagate Technology Llc Controlling mechanical response characteristics of a disc drive actuator by adjusting a fastener engaging the actuator shaft to vary axial force on the bearing assembly
SE0001207D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CO5540303A2 (es) 2005-07-29
JP2005508292A (ja) 2005-03-31
EP1395559A1 (en) 2004-03-10
PL367214A1 (en) 2005-02-21
MXPA03010443A (es) 2004-03-09
IL158703A0 (en) 2004-05-12
BR0209677A (pt) 2004-07-27
CA2446155A1 (en) 2002-11-28
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18
BG108327A (bg) 2004-12-30
EE200300527A (et) 2004-02-16
CN1509271A (zh) 2004-06-30
US7022715B2 (en) 2006-04-04
US20040147556A1 (en) 2004-07-29
IS7027A (is) 2003-11-11
ZA200308634B (en) 2005-05-25
WO2002094786A1 (en) 2002-11-28
KR20040000468A (ko) 2004-01-03
NO20035115D0 (no) 2003-11-17
SK13962003A3 (en) 2004-10-05
RU2003131971A (ru) 2005-05-10
AR033755A1 (es) 2004-01-07
CZ20033086A3 (cs) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0401086A2 (hu) 4-[(Fenil-piperazinil)-metil]-benzamid-származékok és alkalmazásuk fájdalom, szorongás vagy gasztrointesztinális zavarok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására és eljárás a vegyületek előállítására
HUP0300427A2 (hu) [(Hidroxi-fenil)-4-piperidinilidén-metil]-benzamid-származékok fájdalom kezelésére, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0401096A2 (hu) 4-[Fenil-(4-piperidinilidén)-metil]-benzamid-származékok és alkalmazásuk fájdalom, szorongás vagy gasztrointesztinális zavarok kezelésére, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0401915A2 (hu) 4-[4-Piperidinilidén-(3-karbamoil-fenil)-metil]-benzamid-származékok és alkalmazásuk fájdalom, gerincsérülések vagy gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0401113A2 (hu) 4-[Fenil-(4-piperidinilidén)-metil]-benzamid-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100755153B1 (ko) 동통 치료용 퀴놀리닐-피페리딘-4-일리덴-메틸-벤즈아미드유도체
HUP0400975A2 (hu) 4-[Fenil-(4-piperinilidén)-metil]-benzamid-származékok és alkalmazásuk, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0300295A2 (hu) Helyettesített benzamidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
HUP0300562A2 (hu) [(Hidroxi-fenil)-piperazinil-metil]-benzamid-származékok fájdalom kezelésére, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0401285A2 (hu) 4-[Fenil-(4-piperidinilidén)-metil]-benzamid-származékok, alkalmazásuk, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0401328A2 (hu) 4-[Fenil-(4-piperidinil)-amino]-benzamid-származékok, alkalmazásuk, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0401324A2 (hu) 4-[Fenil-(piperidinil)-amino]-benzamid-származékok és alkalmazásuk fájdalom, szorongás vagy gasztrointesztinális zavarok kezelésére
HUP0401610A2 (hu) 4-[Fenil-(4-piperidinil)-amino]-benzamid-származékok, alkalmazásuk, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK13922003A3 (sk) 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
JP2006522114A (ja) ジアリールメチリデンピペリジン誘導体、その製造及びその使用