[go: up one dir, main page]

HUP0400216A2 - Eljárás paroxetin HCI előállítására, amely korlátozza a rózsaszín vegyületek képződését - Google Patents

Eljárás paroxetin HCI előállítására, amely korlátozza a rózsaszín vegyületek képződését Download PDF

Info

Publication number
HUP0400216A2
HUP0400216A2 HU0400216A HUP0400216A HUP0400216A2 HU P0400216 A2 HUP0400216 A2 HU P0400216A2 HU 0400216 A HU0400216 A HU 0400216A HU P0400216 A HUP0400216 A HU P0400216A HU P0400216 A2 HUP0400216 A2 HU P0400216A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
paroxetine
hcl
paroxetine hcl
antioxidant
base
Prior art date
Application number
HU0400216A
Other languages
English (en)
Inventor
Ilya Avrutov
Gideon Pilarski
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Publication of HUP0400216A2 publication Critical patent/HUP0400216A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás paroxetin HCl előállítására paroxetinbázisból, amely eljárás terméke lényegében mentes a rózsaszínűvegyületektől, vagy azon szennyezőtől, amely HPLC RRT kb. 1,5 értékkelazonosítható. A találmány kivitelezhető pufferben, a HCl/paroxetinmólarány kisebb mint 1 és a kristályosítást/átkristályosítástantioxidáns hatékony mennyiségének a jelenlétében hajtják végre. Apuffer létrehozása előnyösen ammónium-kloriddal történhet. Előnyösantioxidáns az aszkorbinsav. A találmány tárgya eljárás paroxetin HClátkristályosítására is, amely a fenti, vagy más módszerrel készült,antioxidáns - mint például aszkorbinsav - hatékony mennyiségének ajelenlétében. Az átkristályosítás előnyös oldószerrendszere aceton ésmetanol keveréke. A találmány szerinti eljárások jellemzőikombinálhatók. Ó

Description

PO 4 ϋ2 1 6
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
ELJÁRÁS PAROXETIN HC1 ELŐÁLLÍTÁSÁRA, AMELY KORLÁTOZZA A RÓZSASZÍN VEGYÜLETEK KÉPZÖ^DÉSÉT
A TALÁLMÁNY ALKALMAZÁSI TERÜLETE
Jelen eljárás paroxetinre, pontosabban a paroxetin HC1 előállítási eljárására vonatkozik.
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A paroxetin, a (-)-transz-3-[(l,3-benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)-piperidin; (3S, 4R)-3-[5-(l,3-dioxaindanil)oximetil]-4-(p-fluorofenil)piperidin, egy 5-hidroxi-triptamin (5HT, serotonin) re-uptake inhibitor, amelynek a képlete a következő:
Paroxetin 2 .i. .*··· ........
A paroxetint, amelyet a 4,007,196 sz. amerikai szabadalomban hoztak nyilvánosságra, többek között a depresszió, a Parkinson kór, a szorongásos betegség, a rögeszmés-kényszeres betegségek, a pánik betegségek és a trauma utáni stressz betegségek kezelésére használják, Egyéb betegségeket, mint pl. a menstruációt megelőző betegséget (PMS) szintén lehet a paroxetinnel kezelni. A paroxetin dózis formáit Paxil®-nak nevezik, és kb. 10-40 mg paroxetin HCl-ot tartalmaznak.
A paroxetin HC1 tablettákkal kapcsolatosan az a probléma, hogy azok időben színváltozáson mennek keresztül. Pl. a 6,113,944 sz. amerikai szabadalom azt hozta nyilvánosságra, hogy a paroxetin HC1 tablettáknál gyakran egy nem kívánatos rózsaszín színárnyalat alakul ki. A ’944 sz. szabadalom nyilvánosságra hozta, hogy a vízmentes körülmények között készített paroxetin HCl-nak kisebb az esélye arra, hogy a rózsaszín színárnyalat kialakuljon.
Anélkül, hogy elméletekbe bocsátkoznánk feltételezhető az, hogy a paroxetin szennyezők játszanak szerepet abban, hogy a szín rózsaszínné alakul át. A paroxetinben levő azon szennyezőket, amelyek a színnek rózsaszínné való átalakulásában szerepet játszanak, kétféle módszerrel lehet kimutatni. Az egyik megközelítés egy egyszerű vizuális értékelés, azaz annak megfigyelése, hogy a paroxetin HC1 mintája rózsaszínné alakult-e át. Egy másik megközelítés az, hogy azon szennyező mennyiségét, amelyet kb. 1,5 relatív retenciós idejével („RRT”) azonosítunk, egy nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer („HPLC”) segítségével meghatározzuk. Az ezen szennyezőre jellemző eltérő UV spektrum a szennyezőt hozzáköti a rózsaszín színárnyalat kialakulásához. A színváltozás azonban akkor is megtörténik, ha ez a szennyező csak kis mennyiségben van jelen; ez azt sugallja, hogy más szennyezőknek is lehet szerepük a színváltozásban. Ezen szennyező eltávolítására vonatkozó módszerek, mint pl. a kristályosítás, extrakció, kromatográfia, ill. egyéb elválasztási módszerek gyakran hatástalanok.
Ezért szükség van a szakmában olyan paroxetin HCl-nak, és annak formuláit készítményének az előállítására, amely a tárolás során nem megy át színváltozáson, pl. a rózsaszínné való átalakuláson.
• « · ·
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
Jelen találmány egyrészt paroxetin HC1 olyan előállítási eljárására vonatkozik, amely a paroxetin bázisnak egy bázis ekvivalensnyi mennyiségű HCl-val való reakcióját, és a paroxetin HCl-nak az elválasztását tartalmazza. Az alkalmazott HCl-nak a paroxetin bázisra vonatkoztatott mólaránya előnyösen kb. 0,75 és kb. 0,95 között, még előnyösebben kb. 0,80 és kb. 0,90 között van, legelőnyösebben pedig kb. 0,85.
Jelen találmány másrészt paroxetin HC1 olyan előállítási eljárására vonatkozik, amely pH nagyobb, mint 3,0 értéken a paroxetin bázisnak paroxetin HCl-dá történő átalakítását, valamint a paroxetin HC1 elválasztását tartalmazza. Előnyösen a pH kb. 3 és kb. 8 között van.
Jelen találmány másrészt paroxetin HC1 olyan előállítási eljárására vonatkozik, amely pufferben a paroxetin bázisnak HCl-val való érintkeztetését, valamint a paroxetin HC1 elválasztását tartalmazza. A puffer készítése céljából előnyösen gyenge savas reagenst, pl. ammónium-kloridot adagolunk, míg a reakció befejezése céljából HCl-at alkalmazunk
Jelen találmány másrészt paroxetin HC1 olyan előállítási eljárására vonatkozik, amely a paroxetin bázisnak paroxetin HCl-dá történő átalakítását, valamint a paroxetin HC1 elválasztását tartalmazza azzal jellemezve, hogy az eljárásnak legalább egy része hatékony mennyiségű antioxidáns és opcionálisan aktívszén jelenlétében zajlik le. Előnyös antioxidáns az aszkorbinsav. Az aszkorbinsav előnyösen alkalmazott mennyisége kb. 0,05 és kb. 10% között van, még előnyösebben az aszkorbinsav mennyisége 0,10 és 10% (súly%-ban a paroxetin bázisra vonatkoztatott aszkorbinsav). Előnyösen az antioxidánst aktívszénnel kombinálva alkalmazzuk.
Jelen találmány másrészt a paroxetin HC1 olyan előállítási eljárására vonatkozik, amely paroxetin HCl-nak az átkristályosítása során antioxidáns, és opcionálisan aktívszén hatékony mennyiségben való jelenlétét, valamint a paroxetin HC1 elválasztását tartalmazza.
Jelen találmány különböző szempontjait egyetlen folyamatban lehet egyesíteni. Pl. a paroxetin bázist egynél kisebb ekvivalensnyi mennyiségű HCl-val lehet puffer jelenlétében érintkeztetni, amelyet antioxidáns és opcionálisan aktívszén jelenlétében végrehajtott kristályosítás követhet. Alternatív módon a paroxetin HCl-ot, amelyet úgy készítjük, hogy a paroxetin bázist egynél kisebb ekvivalensnyi mennyiségű HCl-val, hatékony mennyiségű antioxidáns jelenlétében érintkeztetjük, hatékony mennyiségű antioxidáns jelenlétében átkristályosítjuk.
Jelen találmány szerinti eljárások különösen előnyös oldószere toluol, valamint toluol és PGME elegyei. A nyers paroxetin HC1 átkristályosításának előnyös oldószer rendszere aceton és metanol keveréke.
Jelen találmány továbbá még a paroxetin HC1 előállítási eljárásaira, és olyan gyógyászati összetételekre vonatkozik, amelyek gyógyászatilag hatékony mennyiségben tartalmazzák a paroxetin HCl-ot és a gyógyászatilag elfogadott adalékanyagot, továbbá foglalkozik még azok adagolási módszereivel is.
ÁBRÁK
Az 1. ábra a 2. példa HPLC kromatogramja.
A 2. ábra a 3. példa HPLC kromatogramja.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA
Jelen találmány a paroxetin HC1 előállításának olyan új eljárásaira vonatkozik, amelyek korlátozzák, ill. gátolják a rózsaszín színeződés és/vagy a HPLC segítségével kb. 1,5 RRT-vel azonosított szennyező mennyiségének a képződését azáltal, hogy szabályozzák a HC1 ekvivalens mennyiségét, puffért alkalmaznak, antioxidánst alkalmaznak, valamint mindezeket kombinálják. Jelen találmány szerinti eljárások azon szennyezők, köztük a HPLC-vel RRT kb. 1,5-nél azonosított szennyező képződését korlátozzák, amelyek feltételezhetően összefüggésben vannak a színnek nem kívánatos rózsaszínné való átalakulásában.
Az itt használt „rózsaszín” kifejezésnek a jelentése a szokásos, és a pirosas színárnyalat csoportjának bármelyikére vonatkozik, beleértve a közepestől az erősen világosig, valamint a gyengétől a közepes telítettségig. Azon alkalmazások esetében, ahol ezen alkalmazásnak elsőbbsége van, a „rózsaszín” különböző alakjait egymás szinonimáiként használjuk.
Η • · ·
Általában a paroxetin HCl-ot úgy készítjük, hogy a paroxetin bázist enyhe feleslegben levő tömény HCl-val érintkeztetjük. Ezen konverziós módszernek azonban hátrányai vannak. Puffer nélkül alkalmazott fölös mennyiségű HC1 alkalmazása a pH gyors csökkenéséhez, a pH kb. 1, ill. az ez alatti értékhez vezethet. A paroxetinnek olyan acetál (metiléndioxi) csoportja van, amely viszonylag könnyen tud hidrolizálni ilyen erősen savas körülmények között. Továbbá a fölös mól arányú HC1 alkalmazása a végtermék bomlásához tud vezetni. Feltételezhető, hogy a fölös mennyiségű HC1 jelenléte az acetál hidrolízisét fel tudja gyorsítani azáltal, hogy a végtermékben bezárva marad.
Jelen találmány olyan eljárásokat szolgáltat, amelyeket a fenti hátrányok kezelésére terveztek meg ily módon korlátozva azon szennyezők képződését, amelyek a színnek a nem kívánatos rózsaszínné való átalakulásához köthetők.
Jelen találmány egyik kiviteli formája szerint a paroxetin HCl-ot oly módon készítjük, hogy a paroxetin bázist puffer jelenlétében HCl-val érintkeztetjük. Ezen kiviteli forma szerint egy gyenge sav biztosítja a puffért, miközben 1 ekvivalensnyi mennyiségnél kevesebb HCl-at adagolunk abból a célból, hogy a HC1 sóvá történő átalakulás teljessé váljon. A reakcióelegy pH-ja előnyösen nagyobb, mint kb. 3, még előnyösebben kb. 3 és kb. 8 között van.
Az itt használt „gyenge sav” olyan savra utal, amely vízben gyakorlatilag nem teljes mértékben ionizálódik. A gyenge savnak pozitív pKa értéke van. Pl. az ammonium ionoknak, amelyek az ammónium-kloridnak a vízben történő disszociációja eredményeként képződnek, a pKa értéke 9,24. Gyenge sav alkalmazása mellett jellemző módon a vizes rendszer pH-ja kb. 3 fölött van.
A reakciót úgy lehet végrehajtani, hogy elkészítjük vizes puffer oldatot és a bázis szerves oldatát. Ezt követően a két oldatot összekeverjük. A szerves oldószernek a vizes fázissal való elegyedésétől függően egy-, ill. kétfázisú rendszer alakul ki. Előnyösen oly módon lehet egyfázisú rendszert kapni, ha olyan szerves oldószert, pl. toluolt alkalmazunk, amely vizes oldattal elegyedik. Szintén lehet ilyen szerves oldószerek keverékét alkalmazni.
A vizes oldat pufferelése gyenge savval történik. Az ammónium-klorid egy előnyös gyengén savas reagens. A szakmában jártas számára belátható az, hogy az ammónium-klorid egy só, és
annak disszociációja vizes közegben azon ammonium ionokat eredményezi, amelyek a gyengén savas formát jelentik.
Amikor olyan gyengén savas reagenst, mint az ammónium-kloridot használjuk, akkor a reakció befejezése céljából HCl-at alkalmazunk. Gyakorlatilag amikor ammónium-kloridot használunk, akkor a reakció előrehaladtával az ammónia felszaporodik, amely a pH emelkedését okozza. A HC1 adagolása a kívánt pH tartományt fogja fenntartani.
A paroxetin bázis tartalmú szerves fázist úgy lehet elkészíteni, hogy a paroxetin bázist szerves oldószerben, ill. ilyen oldószerek keverékében feloldjuk. Az ezen oldószerekre vonatkozó példák között vannak a toluol és a glikol-monoéterek. A paroxetin bázisnak és a paroxetin HCl-nak toluolban való oldékonyság különbsége miatt oldószerként előnyös a toluol használata. A paroxetin bázis toluolban jól oldódik, míg a paroxetin HC1 csak magas hőmérsékleten, pl. reíluxon oldódik a toluolban. A HC1 só képződését követően az oldékonyság közötti különbség elősegíti a kristályosítást, elősegíti a só elválasztását, és az egyensúly eltolódását a sóképződés irányába hajtja. Az egyéb előnyös oldószerek között vannak az alkoholok, pl. az izopropanol.
Előnyösen a toluol és a glikol-monoéterek keverékét lehet használni. Az alkalmazott elegy előnyösen a toluol és a glikol-monoéter kb. 8:1 és kb. 4:1 közötti arányú elegye, amelyből a kb. 6:1 arány az előnyös. A „glikol monoéterek” kifejezés az alacsonyabb alkilénglikolok, mono-(Ci-C6, egyenes, ill. elágazó láncú)alkilétereire vonatkozik, mint pl. az etilénglikol, propilénglikol, 1,3-butilénglikol és a 2,3-butilénglikol. Az előnyös glikol-monoéterek között vannak pl. az etilénglikol-monometiléter („metil-cellosolve”, 2-metoxi-etanol), az etilénglikol-monoetiléter („etil-cellosolve”, 2-etoxi-etanol) és a propilénglikol-monometiléter („PGME”, l-metoxi-2-propanol). A PGME használata javasolt.
A két oldat összekeverését követően a bázis a HC1 sóvá alakul át, majd az elegyből kikristályosodik. A HC1 só kristályosításának gyorsítása céljából a kapott elegyet előnyösen kb. 0 °C és kb. 10 °C közötti hőmérsékletre, még előnyösebben kb. 5 °C alá lehet lehűteni. Az elegyet mind a HC1 sóvá történő átalakulás gyorsítása, mind pedig a kristályképződés indukálása céljából kevertetni lehet.
7 A- /-. 'Ezt követően a kristályokat a szakmában jól ismert eljárásokkal, mint pl. szűréssel lehet elválasztani. Az elválasztást követően a kristályokat vizes oldószerrel, pl. vízzel, nem-vizes oldószerrel, pl. toluollal lehet mosni, majd szárítani. A terméket ezt követően kb. 50 °C és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten lehet szárítani. A szárítási folyamat gyorsítása céljából a nyomást lehet csökkenteni.
Egy másik kiviteli forma szerint a paroxetin bázist puffer nélkül egy bázis ekvivalensnél kisebb mennyiségű HCl-val érintkeztetjük. A fentiekben leírt módon egy szerves oldószerben, ill. oldószerek, mint pl. toluol és glikol-monoéterek keverékében elkészítjük a paroxetin bázis oldatát. A paroxetin HC1 képzése céljából az oldathoz egy mól ekvivalensnél kisebb mennyiségű HCl-at adagolunk. A HCl-nak paroxetin bázisra vonatkoztatott mól aránya előnyösen kb. 0,75 és kb. 0,95 között, még előnyösebben kb. 0,80 és kb. 0,90 között van, legelőnyösebben kb. 0,85.
A HC1 só kristályosításának gyorsítása céljából az oldatot előnyösen kb. 0 °C és kb. 10 °C közötti hőmérsékletre, még előnyösebben kb. 5 °C alá lehet lehűteni. A kapott oldatot a HC1 sóvá történő konverzió gyorsítása, valamint a kristályképződés indukálása céljából kevertetni lehet. Ha vizes közeget használunk, akkor a reakció pH-ja előnyösen kb. 3 fölött, még előnyösebben kb. 3 és kb. 8 között van.
A kapott kristályokat ezt követően a szakmában ismert technikákkal, pl. szűréssel lehet elválasztani. Az elválasztást követően a kristályokat vizes oldószerrel, pl. vízzel, és nem-vizes oldószerrel, pl. toluollal lehet mosni, majd szárítani. A terméket kb. 50 °C és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten lehet szárítani. A szárítási folyamat gyorsítása céljából a nyomást lehet csökkenteni.
Egy másik kiviteli forma szerint a HC1 sót úgy készítjük, hogy a paroxetin HC1 legalább egy részletének az előállítását antioxidáns jelenlétében hajtjuk végre. Az itt használt antioxidánsnak a szakmában ismert szokásos jelentése van, és olyan vegyületre, ill. kémiai anyagra vonatkozik, amely gátolja az oxidációt. A szakmában jártas be tudja látni azt, hogy a jelen találmánynál alkalmazhatók a szakmában ismert különböző antioxidánsok. Az alkalmazott antioxidánsok előnyösen kis szerves molekulák. Az ilyen antioxidánsokra vonatkozó példák között olyanok vannak, mint az aszkorbinsav (C-vitamin), a butilezett hidroxi-toluol (BHT), a butilezett hidroxi-alanin (BHA), amelyek közül előnyös az aszkorbinsav. A jelen találmány szerinti paroxetin HC1 termék gyártása során az aszkorbinsavat hatékony mennyiségben, előnyösen kb. 0,05 és kb. 10 % közötti mennyiségben, még előnyösebben az aszkorbinsavat kb. 0,10 és kb. 10 % közötti (a paroxetin bázisra vonatkoztatott aszkorbinsav súly %-ban) mennyiségben használjuk. A szakmában jártas be tudja látni azt, hogy az egyéb antioxidánsnak a paroxetin bázisra vonatkoztatott előnyös arányát rutin eljárással lehet meghatározni, amely során az aszkorbinsavnál alkalmazott előnyös arányt ilyen esetben iránymutatóként lehet felhasználni.
A paroxetin HC1 só kristályosítása céljából a paroxetin bázis oldatához beadagoljuk a sósavat, valamint alkalmas oldószerben az antioxidánst. Egy előnyös kiviteli forma szerint a HCl-at egy ekvivalensnyi mennyiségnél kisebb mól arányban adagoljuk. A paroxetin bázisra vonatkoztatott HC1 előnyös mól aránya kb. 0,75 és kb. 0,95 bázis ekvivalens között, még előnyösebben kb. 0,80 és kb. 0,90 között van, legelőnyösebb pedig a kb. 0,85.
A reakció előnyös oldószere a toluol. Egyéb alkalmas oldószerek között vannak az alkoholok. A reakcióelegyhez az antioxidáns mellé előnyösen még aktívszenet adunk, amely tovább javítja a színtelemtést. Az alkalmazott aktívszén mennyisége kb. 100 ml oldatra vonatkoztatva kb. 0,5 és kb. 1 gramm között van.
A kristályosítás gyorsítása céljából a reakció elegyet kevertetni lehet, és a hőmérsékletet le lehet csökkenteni kb. 0 °C és kb 10 °C közé, előnyösebben kb. 5 °C alá. A képződött kristályokat ezután a szakmában ismert módon, pl. szűréssel lehet elválasztani. Az elválasztást követően a kristályokat toluollal és vízzel lehet mosni, majd szárítás után a paroxetin HCl-ot lehet megkapni. A terméket kb. 50 °C és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten lehet szárítani. A szárítási folyamat gyorsítása céljából a nyomást lehet csökkenteni. Az ily módon előállított paroxetin HCl-ot hatékony mennyiségben jelen levő antioxidáns és/vagy aktívszén jelenlétében lehet opcionálisan átkristályosítani.
A paroxetin HC1 előállítása során az antioxidánst különböző időpontokban lehet beadni. Pl. az antioxidáns jelen lehet akkor, amikor a paroxetin bázist HCl-val érintkeztetjük, de azután is be lehet adni, hogy a paroxetin bázis már paroxetin HCl-dá alakult át. Előnyös, ha legalább a paroxetin HC1 átkristályosítása során az antioxidáns jelen van. Előnyös, ha az antioxidánst a paroxetin HCl-dá történő átalakulást követően, de HCl-as só kristályosítását megelőzően
adjuk be. Mindegyik esetben a végtermék, azaz a szilárd fázisban levő paroxetin HC1 gyakorlatilag mentes az antioxidánstól.
Ahogyan azokat fentebb már leírtuk, a kristályosítást antioxidáns jelenlétében lehet végrehajtani olyan kiviteli formákkal, ahol a paroxetin HCl-ot oly módon készítjük, hogy egy ekvivalensnyi mennyiségnél kevesebb HCl-at alkalmazunk, vagy olyan kiviteli forma szerint, ahol puffért alkalmazunk. Pl. a paroxetin bázist, és a hatékony mennyiségű antioxidánst szerves oldószerben, pl. toluolban lehet feloldani. A kapott oldatot ezt követően gyenge savat tartalmazó vizes oldathoz lehet hozzáadni. A fentiekben leírtak szerint ezt követően kb. egy ekvivalensnyi mennyiségnél kisebb arányban HCl-at adunk be.
A paroxetin HCl-ot hatékony mennyiségű antioxidáns, pl. aszkorbinsav jelenlétében is át lehet kristályosítani. Az átkristályosítást úgy lehet végrehajtani, hogy a paroxetin HCl-ot alkalmas szerves oldószerben, pl. toluolban feloldjuk. A toluolt előnyösen reflux hőmérsékletre melegítjük fel abból a célból, hogy a paroxetin HCl-nak az abban való oldékonyságát növelhessük. Az aszkorbinsavat előnyösen aktívszénnel együtt adagoljuk be az oldatba. Ha aktívszenet adagoltunk be, akkor azt előnyösen szűréssel, teljesen eltávolítjuk.
A szűrés követően, a kristályosítási folyamat gyorsítása céljából, a szűrtlevet kb. 0 °C és kb. 10 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen kb. 5 °C alá hűtjük le. Ezt követően a kristályokat a szakmában jól ismert eljárásokkal, mint pl. szűréssel lehet elválasztani. A kristályokat ezt követően szerves oldószerrel, pl. toluollal, és nem-szerves oldószerrel, pl. vízzel lehet mosni.
Jelen találmány kiviteli formái szerint előállított nyers paroxetin HCl-ot előnyösen aceton/metanol oldószerből, opcionálisan antioxidáns jelenlététében lehet átkristályosítani. A paroxetin HCl-ot aceton és metanol elegyéhez adjuk, amelynek aránya előnyösen kb. 10:1 és kb. 30:1 között van, még előnyösebb a keverék kb. 20:1 arányú. A hatékony mennyiségű aszkorbinsavat előnyösen az elegyhez adjuk. Az oldat elkészítése céljából az elegyet előnyösen refluxra felmelegíthetjük. A szennyezők eltávolítása céljából ezt követően az oldatot aktívszén ágyon vezetjük keresztül. A szűrtlevet ezt követően előnyösen kissé 0 °C fölé hűtjük le, amikoris csapadék képződik. A csapadékot, amely paroxetin hidroklorid hemihidrát, a szakmában jól ismert technikákkal, pl. szűréssel elválasztjuk, majd előnyösen megszárítjuk. Az 1. táblázat a jelen találmány szerinti két előnyös sémát ad meg.
·*'
1. táblázat - A bemutatott sémák hasonlóak kivéve azt, hogy a II. séma nem használ puffért.
Előnyös 1. séma Előnyös 2. séma
< 1 mól ekvivalensnél kisebb HC1 Azonos
Pufferként ammónium-klorid Semmi
Kristályosítás hatékony mennyiségű aszkorbinsav j elenlétében Azonos
Átkristályosítás hatékony mennyiségű aszkorbinsav jelenlétében, 20:1 acetonés metanol elegyének alkalmazásával Azonos
A jelen folyamat szerinti paroxetin hidroklorid teljesen mentes azon szennyezőktől, amelyek a színnek a rózsaszínné való átalakulásához kötődnek, továbbá kevésbé, ha egyáltalán hajlamos arra, hogy idővel a rózsaszín elszíneződés kialakuljon. Ezen szennyezők között van a HPLCvel kb. RRT 1,5-tel azonosított szennyező. A retenciós idő arra az időre vonatkozik, amennyi szükséges egy vegyületnek ahhoz, hogy az injektálási ponttól a detektorhoz eljusson. Jelen találmány szerinti eljárások olyan végterméket eredményeznek, amelynek a HPLC-vel kb. RRT 1,5-tel azonosított szennyező tartalma kisebb, mint kb. 0,1 % (HPLC területszázalék). Legalább 4 napig, szobahőmérsékleten, kb. 60-80 % relatív páratartalom melletti tárolás során a HPLC-vel kb. RRT 1,5-tel azonosított szennyező mennyisége előnyösen kisebb, mint kb. 0,22 %, még előnyösebben kisebb, mint kb. 0,12 % és legelőnyösebben kisebb, mint kb. 0,02 % (HPLC területszázalék). A HPLC területszázalék azt jelenti, hogy a kromatogram egy szennyező csúcsa alatt levő összes területet elosztjuk a kromatogramon levő összes vegyület csúcsai alatt levő területek összegével.
A jelen találmány szerinti paroxetin hidrokloridnál a HPLC-vel kb. RRT 1,5-tel azonosított szennyező mennyiségének a meghatározásán túlmenően a színváltozás vizuális elemzését is el lehet végezni. A jelen találmány szerinti paroxetin HC1 előnyösen hosszú tárolás után is színtelen marad. Gyakorlatilag a paroxetin HCl-ban nem alakul ki rózsaszín elszíneződés. A jelen találmány szerint előállított paroxetin HC1 alkalmas olyan, tárolás szempontjából stabil készítmény előállítására, amely nem, vagy gyakorlatilag kevésbé érzékeny arra, hogy tárolás során rózsaszínné alakuljon át.
A vizuális analízist úgy lehet végrehajtani, hogy a paroxetin HCl-ból kb. 0,05 M dikáliumhidrogén-foszfát puffer és kb. 35%-os acetonitríl elegyével kb. 2 mg/ml-es oldatot készítünk. Ha a termék teljesen mentes a rózsaszínhez kötődő szennyezőktől, akkor kb. 20 perces állást
I **
4' Λ <
követően az oldatban nem fejlődik ki a rózsaszínű elszíneződés. A jelen találmány szerinti paroxetin HC1 oldata előnyösen legalább kb. 20 perig színtelen marad. A kereskedelemben kapható termékek viszont hasonló körülmények között rózsaszínű oldatot eredményeznek.
Egy másik vizuális analízist úgy lehet végrehajtani, hogy a paroxetin HCl-ot tárolás közben vizsgáljuk meg. A jelen találmány szerinti paroxetin HC1 kb. 55 °C-on és 60-80 %-os relatív páratartalom mellett legalább négy napig a rózsaszínhez kötődő szennyezőktől teljesen mentes marad. A szakmában jártas számára belátható az, hogy a rózsaszínhez kötődő szennyezők szintje a hőmérséklet és a tárolás egyéb körülményeitől függően változhatnak.
A szakmában jártas számára belátható az, hogy a jelen találmány szerinti eljárásokkal a HC1 sónak különböző formáit lehet előállítani. A paroxetin sósavas sójának legalább két pszeudopolimorf szilárd formája van, amelyek a hidratációs fokban különböznek egymástól. Az I forma egy nem-higroszkópos hemihidrát, és termodinamikailag stabilabb. A II forma egy higroszkópos anhidrát. A II forma az I formává át tud alakulni abban az esetben, ha az I forma oltókristályai vannak jelen, ha párás körülmények behatásának, ill. préselés hatásának van kitéve.
A kereskedelmi paroxetin tabletták, mint pl. a Paxil® rendszerint paroxetin HC1 hemihidrátot tartalmaznak. A paroxetin HC1 egyéb polimorf formákban, és különböző oldószerek szolvátjaiként is létezik. Egy különösen előnyös szolvát az izopropanolát.
Az eddig ismert eljárásokat a jelen találmány kitanításai szerint módosítani lehet abból a célból, hogy a paroxetin HC1 különböző formáit lehessen előállítani. Amint azt a 4,721,723 sz. amerikai szabadalom általánosságban leírja, a nyers paroxetin HC1 hemihidrátot pl. a paroxetin bázis toluolos oldatából úgy lehet előállítani, hogy a paroxetin bázis oldatát vizes HCl-val érintkeztetjük, majd megfelelő oldószerből kristályosítjuk. A kristályos paroxetin HC1 hemihidrátot ezután úgy lehet előállítani, hogy a nyers paroxetin HC1 hemihidrátot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Az alkalmas oldószerek között vannak, pl. az alacsony szénatom számú alkoholok, mint pl. a metanol és az etanol; ketonok, mint pl. az aceton; észterek, mint pl. az etil-acetát; valamint bármely előzőek keverékei, mint pl. a metanol/aceton.
Amint azt, pl. a 6,080,759 sz. amerikai szabadalom általánosságban leírja, a paroxetin HC1 vízmentes formáinak előállítására az eddigi publikációk különböző eljárásokat közölnek. Az eddigi ismeretek a vízmentes paroxetin HC1 előállítását úgy közük, hogy száraz N2 környezetben a paroxetin bázis szerves oldószeres, pl. izopropanolos oldatát száraz HC1 gázzal érintkeztetik. Alternatív módon a paroxetin bázis oldószeres oldatát olyan, teljesen vízmentes oldószerrel érintkeztetik, amely oldószerben száraz HC1 gáz van oldva. Ezen ismert eljárásokat úgy lehet módosítani, hogy a kristályosítást aszkorbinsav, jelenlétében, vagy bizonyos mól arányú HC1 használata mellett hajtják végre.
A paroxetin hidroklorid anhidrátot hemihidráton, ill. egyéb szolvátokon keresztül is elő lehet állítani. Amint azt a 6,080,759 sz. amerikai szabadalom nyilvánosságra hozta, a paroxetinnek kötött oldószer nélküli anhidrát formáit paroxetin hemihidrátból úgy is elő lehet állítani, hogy a hemihidrátot olyan alkalmas, teljesen vízmentes oldószerben oldják, amely oldószer a vízzel azeotrop elegyet képez. Alkalmas módon az oldószert desztillálással eltávolítják, és addig adnak hozzá friss oldószert, amíg az összes vizet el nem távolították.
A paroxetin HC1 anhidrátot úgy is elő lehet állítani, hogy a paroxetin HCl-ot olyan szerves oldószerből, ill. oldószerek keverékéből kristályosítják, amely a paroxetin HCl-dal szolvátot képez, majd a paroxetin HC1 szolvátból a szolvatált oldószert, ill. oldószereket kiszorító anyaggal kiszorítják. Kiszorító anyag lehet előnyösen a gáz halmazállapotú, ill. folyékony víz. Nagyon fontos az, hogy a paroxetin HC1 szolvátot kellő mennyiségű vízzel, és elégséges ideig érintkeztessék amiatt, hogy az oldószert ki lehessen szorítani, azonban ne legyen elégséges ahhoz, hogy a HC1 hemihidráttá való konverzió végbemenjen.
Amint azt a 6,080,759 sz. amerikai szabadalom nyilvánosságra hozta, a paroxetin HCl-ot különböző szolvát formákban is elő lehet állítani, amely eljárásokat a jelen találmány kitanításai szerint módosítani lehet. Amint azt, pl. a 6,080,759 sz. amerikai szabadalom az 13. példákban nyilvánosságra hozta, az előnyös szolvát formák között van a paroxetin HC1 izopropanolát. A paroxetin HC1 izopropanolátot úgy lehet előállítani, hogy a paroxetin HC1 hemihidrátból a vizet pl. toluol és izopropanol elegyében kiszorítjuk, melyet ezután kristályosítás követ. A paroxetin HC1 izopropanolátot úgy is elő lehet állítani, hogy izopropanolban a paroxetin bázis oldatát száraz HC1 gázzal érintkeztetjük, amelyet ezután kristályosítás követ. Az izopropanolátot úgy is elő lehet állítani, hogy száraz izopropanolban a paroxetin bázis oldatát száraz HC1 gáz száraz izopropanolos oldatával érintkeztetjük, amelyet :
ezután kristályosítás követ. Az izopropanoláton túlmenően egyéb szolvátokat a 6,080,759 sz. amerikai szabadalomban nyilvánosságra hozott hasonló módszerek szerint lehet előállítani. A szolvátok között vannak olyan oldószerek szolvátjai, mint pl. az alkoholok közül az izopropanolon kívül pl. az 1-propanol és az etanol; a szerves savak közül pl. az ecetsav; a szerves bázisok közül pl. piridin; a nitrilek közül az acetonitril, a ketonok közül pl. az aceton és a butanon; az éterek közül a tetrahidrofurán; a klórozott szénhidrogének közül pl. a kloroform; a szénhidrogének közül a toluol. Ezen szolvátok felhasználhatók oldószermentes anhidrát formák előállítása céljából oly módon, hogy vagy az oldószert szorítják ki a fentebb már leírt módon, vagy az oldószert a szokásos technikák alkalmazásával, pl. vákuum szekrényben történő szárítással távolítják el.
A jelen találmánynál alkalmazott paroxetin HCI kifejezés mindezeket, valamint a paroxetin hidroklorid egyéb polimorf módosulatait, szolvátjait és formáit foglalja magában.
Jelen találmány értelmében a paroxetin HCl-nak az itt nyilvánosságra hozott új módszerek segítségével előállított nagy tisztaságú formái olyan gyógyszerkészítményekként állíthatók elő, amelyek alkalmasak a serotonin re-uptake gátlásában. Ezen összetételek a HCl-as só bármely formáját a szakmában jártas számára ismert gyógyászatilag elfogadott hordozó és/vagy adalékanyag kombinációjában tartalmazhatják.
Ezeket az összetételeket, pl. olyan gyógyszerekként lehet előállítani, amelyek orálisan, parenterálisan, rectálisan, bőrön keresztül, bukkákisan, ill. nazálisán adagolhatok. Az orálisan adagolható alkalmas formák között vannak a tabletták, préselt, ill. bevonatos pirulák, drazsék, zacskók, kemény, ill. lágy zselatin tabletták, nyelv alatti tabletták, szirupok és szuszpenziók. A parenterálisan adagolható alkalmas formák között van a vizes, és nem-vizes oldat és emulzió, míg a rectálisan adagolható alkalmas formák között vannak a hidrofil és hidrofób hordozóval ellátott kúpok. Helyi adagolás céljára a szakmában ismert alkalmas transdermális hordozórendszereket, míg az orrán át történő hordozó rendszerek céljára a szakmában ismert alkalmas aeroszol szállító rendszereket lehet alkalmazni.
Egy különösen előnyös kiszerelési egység forma a bevonatos tabletta. Az ilyen a tabletta egy, vagy több adalékanyagot, mint pl. kötőanyagot, töltőanyagot, stabilizátort, dezintegránst, síkosítót, íz- és színező anyagokat a gyógyászatilag hatékony mennyiségben jelen levő, ezen találmány szerinti paroxetin HCl-dal együtt tartalmazza. Amint azt a 6,080,759 sz. amerikai szabadalom nyilvánosságra hozta, a paroxetin HC1 hatékony mennyisége kb. 10 mg és 200 mg közötti, még előnyösebben kb. 10 mg és kb. 100 mg, és legelőnyösebben kb. 10 mg és 50 mg közötti bázis ekvivalensnyi paroxetin HCl-ot tartalmaz.
Azon szuszpenziók, amelyek 5 ml oldatban kb. 10 mg bázis ekvivalensnyi paroxetin HC1 dózist tartalmaznak, szintén hozzá tartoznak a jelen szabadalom gyógyászati készítményeinek köréhez. A szuszpenzió hatékony dózisa kb. azonos a tablettáéval. A Paxil®-ra leírt információ irányelvként használható fel a jelen találmány szerinti paroxetin HC1 dózisánál és formulálásánál.
Alkalmazott műszerezés
A HPLC mérést egy XTERRA RP18 (5 um; 250 x 4,6 mm) fordított fázisú oszlopon, gradiens eluensként diammónium-hidrogén-foszfát puffer oldatacetonitril elegy felhasználásával hajtottuk végre. A detektálás UV spektroszkópiával, λ=285 nm-en történt.
PÉLDÁK
1. példa
A paroxetin HC1 előállítása pufferrel
Az ammónium-klorid (2 gramm) és víz (5 ml) vizes oldatát a paroxetin bázis (5 gramm) toluolos (25 ml) oldatához adtuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten intenzíven kevertettük, miközben tömény HCl-at adagoltunk be oly módon, hogy a reakcióelegy pH-ja 3,5 és 8 között maradjon. A kevertetést 1 órán át folytattuk. Csapadék képződött, amelyet kiszűrtük, majd toluollal és vízzel mostuk. A kapott anyagot vákuumban, 60 °C hőmérsékleten megszárítottuk, amely 4,9 gramm paroxetin HCl-ot eredményezett.
A végtermék tisztaságának ellenőrzése céljából elkészítettük a paroxetin HC1 2 mg/ml-es oldatát 0,05 M dikálium-hidrogén-foszfát puffer és 35 % acetonitril elegyében. 20 perces állást követően az oldatban rózsaszín elszíneződés nem keletkezett.
2. példa
A paroxetin HC1 előállítása pufferrel és 1 mól ekvivalensnél kevesebb HCl-lel
Az ammónium-klorid (21,6 gramm) és víz (80 ml) oldatát a paroxetin bázis (53,2 gramm) toluolos (480 ml) és polipropilénglikol-monometiléter (PGME) (80 ml) oldatához adtuk. Ezt követően HCl-at (15,7 gramm, 0,85 ekvivalens, 32 %) adtunk be. Az elegyet 2-3 °C-ra lehűtöttük, és ezen a hőmérsékleten 2,5 órán át kevertettük (a reakcióelegy vizes fázisának a pH-ja 7,5 volt). A képződött csapadékot kiszűrtük, majd vízzel és toluollal mostuk, és vákuumban, 60 °C hőmérsékleten megszárítottuk, amely 48 gramm paroxetint eredményezett. A 4 napos, 55 °C-on végrehajtott tárolást követően az RRT kb. 1,5 szennyező tartalma ,02 % volt.
3. példa
Puffer nélkül, és kb. 1 mól ekvivalens HCl-lel a paroxetin HC1 előállítása
A 2. példát ismételtük meg annyi kivétellel, hogy az alkalmazott HC1 mennyisége 18,5 gramm (1 mól ekvivalens) volt. A reakcióelegy vizes fázisának a pH-ja kb. 1 volt. 4 napos, 55 °C-os tárolást követően a termék (49,8 gramm) szennyező tartalma 0,23 % volt.
4. példa
A paroxetin HC1 előállítása aszkorbinsav jelenlétében
Tömény HCl-at (2,43 gramm) a paroxetin bázis (5,6 gramm) és aszkorbinsav (84 mgramm) toluolos (56 ml) oldatához adtuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertettük, majd ezt követően 2-4 °C hőmérsékletre hűtöttük le. Az elegyet 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk. Csapadék képződött. A képződött csapadékot kiszűrtük, toluollal (5 ml) és vízzel (5 ml) mostuk, és vákuumban 60 °C-on szárítottuk, amely fehér színű paroxetin HCl-ot (kb. 5 gramm) eredményezett.
5. példa
A paroxetin HC1 átkristályosítása aszkorbinsav és aktívszén jelenlétében
Paroxetin HCl-ot (kb. 4 gramm) refluxon toluolban (40 ml) oldottuk. Aszkorbinsavat (40 mg) és SX1 aktívszenet (200 mg) adtunk az oldathoz, és 5-10 percig kevertettük. Ezt követően az oldatot megszűrtük. A szűrletet 2-4 °C-ra lehűtöttük, kb. 1 órán át kevertettük, és a képződött csapadék elválasztása céljából ismét megszűrtük. A szilárd csapadékot toluollal (4 ml) mostuk, és vákuumban 60 °C-on szárítottuk, amely fehér (színtelen) terméket (3,4 gramm) eredményezett. Legalább egy hónapos, 55 °C-os tárolást követően a termék színtelen volt, és az elkészített oldatok (a kivitelezés az 1. példában leírthoz hasonló volt) szintén színtelenek voltak.
6. példa
A paroxetin HCI hemihidrát kristályok előállítása
Nyers paroxetin HCl-ot (40 gramm), acetont (400 ml), metanolt (20 ml) és aszkorbinsavat (0,2 gramm) egy 1 literes lombikba adagolunk be. Az elegyet refluxra melegítjük fel, amely oldatot eredményez. A kevertetést 15 percig folytatjuk, majd ezt követően a meleg oldatot szénágyon átszűrjük. A szűrőpogácsát aceton/metanol (20:1) 5 ml mennyiségű elegyével mossuk. Az egyesített szűrleteket 2-3 °C-ra lehűtjük, és 1,5 órán át kevertetjük. A csapadékot megszűrjük, acetonnal (40 ml) mossuk, szárítjuk, amely 35 gramm paroxetin HCI hemihidrát kristályokat eredményez.
Miután az előnyös kiviteli formákra és a bemutató példákra való hivatkozásokkal a találmányt leírtuk, a szakmában jártas számára elfogadhatóak a leírt és bemutatott találmányhoz képest végrehajtott azon módosítások, amelyek a találmány szellemiségétől és céljától nem térnek el, és az igénypontokban vannak nyilvánosságra hozva. A példák arra szolgálnak, hogy a találmányt meg lehessen érteni, azonban nincs olyan szándék, és olyan értelmezés, hogy annak célja csak azokra korlátozódjon. A példák a szokásos módszerek leírását nem tartalmazzák. Ezen módszerek jól ismertek a szakmában jártasak számára, és már számos közleményben leírták. Az itt közölt összes hivatkozást azok teljességében építettük be.

Claims (54)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 .) Eljárás paroxetin HC1 előállítására, azzal jellemezve, hogy: a paroxetin bázist egy bázis mólnál kisebb ekvivalensnyi HCl-lel reagáltatjuk, a paroxetin HCl-t elválasztjuk és ily módon olyan paroxetin HCl-t állítunk elő, amely lényegében mentes a rózsaszínű vegyületektől, vagy azon szennyező mennyiségétől, amely HPLC RRT kb. 1,5 értékkel azonosítható.
  2. 2 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a HC1 paroxetin bázisra vonatkoztatott aránya kb. 0,75 és kb. 0,95 közötti bázis ekvivalenssel egyenlő.
  3. 3 .) A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az arány kb. 0,80 és kb. 0,90 bázis ekvivalens között van.
  4. 4 .) A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az arány kb. 0,85 bázis ekvivalensnyi.
  5. 5 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakció pH-ja kb. 3 és kb. 8 között van.
  6. 6 .) Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakció pufferben megy végbe.
  7. 7 .) A 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a puffer olyan gyenge sav, amely úgy készül, hogy vizes közeghez ammónium-kloridot adagolunk.
  8. 8 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárás legalább egy részét antioxidáns, és opcionálisan aktívszén hatékony mennyiségének a jelenlétében végezzük.
  9. 9 .) A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az antioxidáns aszkorbinsav.
  10. 10 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy tartalmazza még a paroxetin HC1 átkristályosítását antioxidáns, és opcionálisan aktívszén hatékony mennyiségének a jelenlétében.
  11. 11 .) A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az antioxidáns aszkorbinsav.
  12. 12 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy tartalmazza még a paroxetin HC1 átkristályosítását metanol és aceton elegyéből.
  13. 13 .) A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az átkristályosítást antioxidáns, és opcionálisan aktívszén hatékony mennyiségének a jelenlétében végezzük.
  14. 14 .) A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az antioxidáns aszkorbinsav.
  15. 15 .) Az 1. igénypont szerinti eljárással készült paroxetin HC1.
  16. 16 .) Eljárás paroxetin HC1 előállítására, azzal jellemezve, hogy a paroxetin bázist pH kb. 3 és kb. 8 között HCl-lel érintkeztetjük, a paroxetin HCl-t elválasztjuk és ily módon olyan paroxetin HCl-t állítunk elő, amely lényegében mentes a rózsaszínű vegyületektől, vagy azon szennyező mennyiségétől, amely HPLC RRT kb. 1,5 értékkel azonosítható.
  17. 17 .) A 16. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy tartalmazza még a paroxetin HC1 átkristályosítását antioxidáns, és opcionálisan aktívszén hatékony mennyiségének a jelenlétében.
  18. 18 .) A 16. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy tartalmazza még a paroxetin HC1 átkristályosítását aceton és metanol elegyéből.
  19. 19 .) A 16-18. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárásnak legalább egy része antioxidáns, és opcionálisan aktívszén hatékony mennyiségének a jelenlétében megy végbe.
    ·*· · 2 · · · »· · ·
  20. 20 .) A 16. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkalmazott HC1 mólaránya kb. egy bázis ekvivalensnél kevesebb.
  21. 21 .) A 16. igénypont szerinti eljárással készült paroxetin HC1.
  22. 22 .) Eljárás paroxetin HC1 előállítására, azzal jellemezve, hogy a paroxetin bázist pufferben HCl-lel érintkeztetjük, a paroxetin HCl-t elválasztjuk és ily módon olyan paroxetin HCl-t állítunk elő, amely lényegében mentes a rózsaszínű vegyületektől, vagy azon szennyező mennyiségétől, amely HPLC RRT kb. 1,5 értékkel azonosítható.
  23. 23 .) A 22. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakció pufferezése gyenge savval történik.
  24. 24 .) A 23. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gyenge sav úgy készül, hogy az ammónium-kloridot vizes közeghez adagoljuk.
  25. 25 .) A 22. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a paroxetin bázist kb. egy mól ekvivalensnél kisebb mennyiségű HCl-lel érintkeztetjük.
  26. 26 .) A 22. igénypont szerinti eljárással készült paroxetin HC1.
  27. 27 .) Eljárás paroxetin HC1 előállítására, azzal jellemezve, hogy a paroxetin bázist paroxetin HCl-lé alakítjuk át és a paroxetin HCl-t elválasztjuk, és amely eljárásnak legalább egy részét antioxidáns hatékony mennyiségének a jelenlétében hajtjuk végre ily módon olyan paroxetin HCl-t állítva elő, amely lényegében mentes a rózsaszínű vegyületektől, vagy azon szennyező mennyiségétől, amely HPLC RRT kb. 1,5 értékkel azonosítható.
  28. 28 .) A 19., vagy a 27. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az antioxidánst az aszkorbinsavat, BHT-t és a BHA-t tartalmazó csoportból választjuk ki.
  29. 29 .) A 28. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az aszkorbinsav a paroxetin HCl-nek kb. 0,05 súly% és 10 súly% közötti mennyisége.
    • » · *··· · · ·
  30. 30 .) A 29. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az aszkorbinsav a paroxetin HCl-nek kb. 0,1 súly% és 10 súly% közötti mennyisége.
  31. 31 .) A 27. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a paroxetin bázist paroxetin HCl-lé alakítjuk át oly módon, hogy a paroxetin bázist kb. egy mól ekvivalensnél kisebb mennyiségű HCl-lel érintkeztetjük.
  32. 32 .) A 31. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a konverziót pH kb. 3 és kb. 8 közötti értéken végezzük.
  33. 33 .) A 32. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a pH pufferelve van.
  34. 34 .) A 27. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a paroxetin HCl-nek olyan átkristályosítását is tartalmazza, amelyet antioxidáns hatékony mennyiségével végzünk.
  35. 35 .) A 27. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a paroxetin HCl-nek metanol és aceton elegyéből történő átkristályosítását is tartalmazza.
  36. 36 .) A 35. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az átkristályosítás antioxidáns hatékony mennyiségének jelenlétében történik.
  37. 37 .) A 27. igénypont szerinti eljárással készült paroxetin HC1.
  38. 38 .) Eljárás paroxetin HC1 előállítására, amely a következő lépésekből áll:
    a.) ammonium ionok jelenlétében a paroxetin bázis reagáltatása kb. 1 mól ekvivalensnél kisebb mennyiségű HCl-lel;
    b.) a paroxetin HC1 kristályosítása antioxidáns, és opcionálisan aktívszén hatékony mennyiségének jelenlétében;
    c.) a paroxetin HC1 elválasztása, és;
    d.) a paroxetin HC1 átkristályosítása opcionálisan antioxidáns jelenlétében.
  39. 39 .) A 38. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az átkristályosítás aceton és metanol elegyéből történik.
    ··· · J ·· ··«· · u •
  40. 40.) A 38. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az antioxidáns aszkorbinsav.
  41. 41 .) Eljárás paroxetin HC1 előállítására, amely a következő lépésekből áll:
    a.) a paroxetin bázis reagáltatása kb. 1 mól ekvivalensnél kisebb mennyiségű HC1lel;
    b.) a paroxetin HC1 kristályosítása antioxidáns, és opcionálisan aktívszén hatékony mennyiségének jelenlétében;
    c.) a paroxetin HC1 elválasztása, és;
    d.) a paroxetin HC1 átkristályosítása opcionálisan antioxidáns jelenlétében.
  42. 42 .) A 41. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az átkristályosítás aceton és metanol elegyéből történik.
  43. 43 .) A 41. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az antioxidáns aszkorbinsav.
  44. 44 .) Paroxetin HC1, azzal jellemezve, hogy a HPLC RRT kb. 1,5 értékkel azonosított szennyező mennyisége kisebb, mint kb. 0,1%.
  45. 45 .) Paroxetin HC1, azzal jellemezve, hogy legalább négy napot kb. 55 °C-on történő tárolást követően a HPLC RRT kb. 1,5 értékkel azonosított szennyező mennyisége kisebb, mint kb. 0,22%, továbbá a vizuális megfigyelés szerint nem rózsaszínű.
  46. 46 .) A 45. igénypont szerinti paroxetin HC1 azzal jellemezve, hogy a szennyező mennyisége kisebb, mint kb. 0,12.
  47. 47 .) A 46. igénypont szerinti paroxetin HC1 azzal jellemezve, hogy a szennyező mennyisége kisebb, mint kb. 0,02.
  48. 48 .) A 44., ill. 45. igénypontok szerinti paroxetin HC1 azzal jellemezve, hogy vizuális megfigyelés szerint rózsaszínű elszíneződés nem jelenik meg.
  49. 49 .) A 44., ill. 45. igénypontok szerinti paroxetin HC1 azzal jellemezve, hogy a paroxetin HC1 paroxetin HC1 hemihidrát.
  50. 50 .) A 44., ill. 45. igénypontok szerinti paroxetin HC1 azzal jellemezve, hogy a paroxetin HC1 paroxetin HC1 anhidrát.
  51. 51 .) A 44., ill. 45. igénypontok szerinti paroxetin HC1 azzal jellemezve, hogy a paroxetin HC1 olyan oldószer szolvátja, amelyet az izopropanolt, 1-propanolt, etanolt, ecetsavat, piridint, acetonitrilt, acetont, butanont, tetrahidrofuránt és toluolt tartalmazó csoportból választunk ki.
  52. 52 .) Paroxetin HC1 olyan gyógyászati készítménye, amely a 44., ill. 45. igénypontok szerinti paroxetin HCl-ot és gyógyászatilag elfogadott adalékanyagot tartalmaz.
  53. 53 .) Eljárás emlősnél szükség esetén a serotonin re-uptake inhibíciójára, amely eljárás az 52. igénypont szerinti gyógyászati készítmény adagolását tartalmazza.
  54. 54 .) Eljárás a depressziót, Parkinson-kórt, szorongásos betegségeket, rögeszméskényszeres betegségeket, pánikbetegségeket, poszt-traumás stressz betegségeket és PMS-t tartalmazó csoportból kiválasztott betegség, ill. szindróma kezelésére az 52. igénypont szerinti gyógyszerösszetétel adagolásával.
    < EMRI-PATEN'l X. A Γ 4052 Debrecen, W/ Kartács u. 56.
    /
HU0400216A 2001-06-14 2002-06-14 Eljárás paroxetin HCI előállítására, amely korlátozza a rózsaszín vegyületek képződését HUP0400216A2 (hu)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29860301P 2001-06-14 2001-06-14
US32699301P 2001-10-05 2001-10-05
US34604802P 2002-01-04 2002-01-04
PCT/US2002/019016 WO2002102382A1 (en) 2001-06-14 2002-06-14 A PROCESS FOR PREPARING PAROXETINE HCl WHICH LIMITS FORMATION OF PINK COLORED COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0400216A2 true HUP0400216A2 (hu) 2004-07-28

Family

ID=27404578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400216A HUP0400216A2 (hu) 2001-06-14 2002-06-14 Eljárás paroxetin HCI előállítására, amely korlátozza a rózsaszín vegyületek képződését

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20030083501A1 (hu)
EP (1) EP1406625A4 (hu)
JP (1) JP2005501819A (hu)
KR (1) KR20040064615A (hu)
CN (1) CN1516585A (hu)
CA (1) CA2447808A1 (hu)
CZ (1) CZ20033574A3 (hu)
HR (1) HRP20040015A2 (hu)
HU (1) HUP0400216A2 (hu)
IL (1) IL159280A0 (hu)
IS (1) IS7074A (hu)
MX (1) MXPA03011594A (hu)
NO (1) NO20035547D0 (hu)
PL (1) PL372305A1 (hu)
SK (1) SK12004A3 (hu)
TR (1) TR200302081T2 (hu)
WO (1) WO2002102382A1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777554B2 (en) * 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
WO2004026860A1 (ja) 2002-09-19 2004-04-01 Sumitomo Chemical Company, Limited 結晶析出方法
DE10327517A1 (de) 2003-06-17 2005-01-13 Ht Troplast Ag Ionenleitende thermoplastische Zusammensetzungen für elektrochrome Verglasungen
EP1874356A2 (en) * 2005-04-15 2008-01-09 Board of Trustees of Michigan State University Aminergic pharmaceutical compositions and methods
GB201108345D0 (en) * 2011-05-18 2011-06-29 Aesica Pharmaceuticals Ltd Process
US9254281B2 (en) * 2011-09-12 2016-02-09 Wright State University Composition and method for the treatment of neurodegeneration
CN112159398A (zh) * 2020-10-12 2021-01-01 浙江华海药业股份有限公司 一种盐酸帕罗西汀的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
EP1384711A1 (en) * 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Optical resolution of a piperidine derivative
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
CA2187128A1 (en) * 1996-10-04 1997-06-26 K. S. Keshava Murthy New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride
CA2193939C (en) * 1996-12-24 2002-02-12 K.S. Keshava Murthy Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride
WO1998056787A1 (en) * 1997-06-10 1998-12-17 Synthon B.V. 4-Phenylpiperidine compounds
GB9808896D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9826180D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO2002017921A2 (en) * 2000-08-28 2002-03-07 Synthon B.V. Paroxetine compositions and processes for making the same

Also Published As

Publication number Publication date
SK12004A3 (en) 2004-05-04
TR200302081T2 (tr) 2004-09-21
CN1516585A (zh) 2004-07-28
PL372305A1 (en) 2005-07-11
US20030083501A1 (en) 2003-05-01
JP2005501819A (ja) 2005-01-20
IS7074A (is) 2003-12-12
MXPA03011594A (es) 2005-09-08
WO2002102382A9 (en) 2003-03-06
NO20035547D0 (no) 2003-12-12
EP1406625A4 (en) 2005-03-23
EP1406625A1 (en) 2004-04-14
CZ20033574A3 (cs) 2004-09-15
KR20040064615A (ko) 2004-07-19
IL159280A0 (en) 2004-06-01
CA2447808A1 (en) 2002-12-27
WO2002102382A1 (en) 2002-12-27
HRP20040015A2 (en) 2004-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6703372B1 (en) Macrolides
RU2519717C2 (ru) Кристаллические соли ситаглиптина
FR2558162A1 (fr) Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
KR20010043392A (ko) 마크롤리드 제조 방법의 개선
EP0090733A1 (fr) Polyméthylènes-imines disubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HUP0302099A2 (hu) Az azithromicin monohidrátja, eljárás az előállítására és a monohidrátot tartalmazó gyógyszerkészítmény
HUP0400216A2 (hu) Eljárás paroxetin HCI előállítására, amely korlátozza a rózsaszín vegyületek képződését
US20100137367A1 (en) Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
US20140155371A1 (en) Multicomponent crystalline system of ezetimibe and proline
EP0990654B1 (en) Substituted cyclobutylamine derivatives
US6465437B1 (en) Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
US10927121B1 (en) Technologies for removing residual solvent from nalmefene hydrochloride and producing crystalline nalmefene hydrochloride monohydrate, monosolvate, or crystalline nalmefene hydrochloride dihydrate
SK279571B6 (sk) Spôsob čistenia oxytetracyklínu a medziprodukt toh
CZ295578B6 (cs) Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny, způsob její přípravy a použití a farmaceutické prostředky ji obsahující
US20100210675A1 (en) Solvent-free crystalline form of naltrexone
ZA200309049B (en) A process for preparing paroxetine HC1 which limits formation of pink colored compounds.
AU2002347383A1 (en) A process for preparing paroxetine HC1 which limits formation of pink colored compounds
JP2021102642A (ja) 結晶性β−ラクタマーゼ阻害剤
EP2411369A1 (en) Fluoroquinolone carboxylic acid molecular crystals
EP3710425A1 (en) Solid state forms of elafibranor
WO2015186139A2 (en) Novel polymorphs of tenofovir disoproxil oxalate and process for preparation of the same
US20230075170A1 (en) Novel salts of nilotinib and polymorphic forms thereof
KR20210125298A (ko) 테노포비어 알라펜아미드 헤미타르트레이트의 신규한 제조방법
WO2018115181A1 (en) New salt of ivabradine and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees