[go: up one dir, main page]

HUP0400213A2 - Deuterált N- és alfa-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek, valamint az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Deuterált N- és alfa-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek, valamint az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0400213A2
HUP0400213A2 HU0400213A HUP0400213A HUP0400213A2 HU P0400213 A2 HUP0400213 A2 HU P0400213A2 HU 0400213 A HU0400213 A HU 0400213A HU P0400213 A HUP0400213 A HU P0400213A HU P0400213 A2 HUP0400213 A2 HU P0400213A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ester
acetic acid
diphenyl
acid
perdeuteropropoxy
Prior art date
Application number
HU0400213A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf-Giesbert Alken
Werner Hrachowina
Wolf-Dietrich Hübner
Johann Roither
Thomas Stabingis
Original Assignee
Turicum Drug Development Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Turicum Drug Development Ag filed Critical Turicum Drug Development Ag
Publication of HUP0400213A2 publication Critical patent/HUP0400213A2/hu
Publication of HUP0400213A3 publication Critical patent/HUP0400213A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/145555—Hetero-N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A jelen találmány tárgyát (I) általános képletű deuterált N- és a-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek, ezekélettanilag elfogadható sói, valamint a hatóanyagként ezeket avegyületeket, továbbá a szokásos segédanyagokat és adalékanyagokattartalmazó, a húgyhólyag területén fennálló, túlfeszültséggel járóműködési állapotok kezelésére használható gyógyszerkészítményekképezik. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületekalkalmazására az említett állapotok kezelésére, valamint eljárás evegyületek alkalmazására az említett kezeléshez használhatógyógyszerkészítmények előállításánál. Az (I) általános képletben R1jelentése hidrogénatom, deutériumatom, n-propil-csoport vagyegyszeresen, többszörösen vagy teljesen deuterált n-propil-csoport, R2jelentése oxigénatom, metilcsoport vagy mono-, di- vagy trideutero-metil-csoport, és R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenülhidrogénatom vagy deutériumatom, ahol az R1, R2 és R3 csoportok közüllegalább az egyiknek a jelentése, a többi csoport jelentésétőlfüggetlenül deutériumatom vagy deutériumatomot tartalmazó csoport. Ó

Description

P 04 0 0 2 1 3 / 1
77.917/SZE /7 Z l u Közzétételi példány
Deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek, valamint az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
A jelen találmány tárgyát deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek, valamint az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Az N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek egyik ismert képviselője a Propiverin (DD 106,643, DD 139,212 és DE 2,937,489 számú német szabadalmi leírások). Ezt a vegyületet a detrúzor (a húgyhólyagot összehúzó) izomzat hiperaktivitásának kezelésére használják.
A jelen találmány olyan N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek előállítását tűzte ki célul, amelyek a már ismert vegyületekhez képest jobb farmakokinetikai és/vagy farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Meglepő módon most azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek lényegesen jobb farmakokinetikai és/vagy farmakodinamikai tulajdonságokat mutatnak, mint a nem-deuterált vegyü letek.
így a jelen találmány célkitűzése az (I) általános képletű, ahol
Rí jelentése hidrogénatom, deutériumatom, n-propil-csoport vagy egyszeresen, többszörösen vagy teljesen deuterált n-propil-csoport,
R2 jelentése oxigénatom, metilcsoport vagy mono-, di- vagy trideutero-metil-csoport, és
R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy deutériumatom, ahol az
Rí, R2 és R3 csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése, a többi csoport jelentésétől függetlenül deutériumatom vagy deutériumatomot tartalmazó csoport, deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek és ezek élet2
J. ‘-Γ ”’· J.
tanilag elfogadható sói előállítása révén valósul meg.
Ezen belül különösen előnyösek a jelen találmány szerinti olyan, deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek és ezek élettanilag elfogadható sói, amelyekben
Rt jelentése n-propil-csoport vagy egyszeresen, többszörösen vagy teljesen deuterált n-propil-csoport,
R2 jelentése metilcsoport vagy mono-, di- vagy trideutero-metil-csoport, és
R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy deutériumatom, ahol az
Rn R2 és R3 csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése, a többi csoport jelentésétől függetlenül deutériumatom vagy deutériumatomot tartalmazó csoport, Különösen előnyösek továbbá a jelen találmány szerinti olyan deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek és ezek élettanilag elfogadható sói, amelyekben Rí jelentése n-propil-csoport vagy egyszeresen, többszörösen vagy teljesen deuterált n-propil-csoport,
R2 jelentése oxigénatom, és
R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy deutériumatom, ahol az
Rí, R2 és R3 csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése, a többi csoport jelentésétől függetlenül deutériumatom vagy deutériumatomot tartalmazó csoport, A jelen találmány értelmében különösen előnyösek a jelen találmány szerinti, következő deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek: 2,2-difenil-2-(d-hidroxi)-ecetsav-(N-metil-piperidin-4-il)-észter, 2,2-difenil-2-hidroxi-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-piperidin-4-il]-észter, 2,2-difenil-2-(d-hidroxi)-ecetsav-(N-oxido-piperidin-4-il)-észter, 2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-(d-hidroxi)-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-perdeutero-piperidin-4-il]-észter,
2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-hidroxi-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-perdeutero-piperidin-4-il]-észter,
2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-oxido-perdeutero-piperidin-4-il)-észter,
2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-metil-piperidin-4-il)-észter,
2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-piperidin-4-il]-észter, 2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(monodeutero-metil)-piperidin-4-il]-észter, 2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(dideutero-metil)-piperidin-4-il]-észter, 2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-oxido-piperidin-4-il)-észter, 2,2-difenil-2-(3,3,3-trideutero-propoxi)-ecetsav-(N-metil-piperidin-4-il)-észter, 2,2-difenil-2-(3,3,3-trideutero-propoxi)-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-piperidin-4-il]-észter, 2,2-difenil-2-(3,3,3-trideutero-propoxi)-ecetsav-[N-(monodeutero-metil)-piperidin-4-il]-észter,
2,2-difenil-2-(3,3,3-trideutero-propoxi)-ecetsav-[N-(dideutero-metil)-piperidin-4-il]-észter, 2,2-difenil-2-(3,3,3-trideutero-propoxi)-ecetsav-(N-oxido-piperidin-4-il)-észter, 2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-metil-perdeutero-piperidin-4-il)-észter, 2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-perdeutero-piperidin-4-il]-észter,
2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(monodeutero-metil)-perdeutero-piperidin-4-il]-észter,
2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(dideutero-metil)-perdeutero-piperidin-4-il]-észter,
2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-oxido-perdeutero-piperidin-4-il)-észter, 2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-perdeutero-piperidin-4-il]-észter,
2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-(perdeuteiO-propoxi)-ecetsav-(N-oxido-perdeutero-piperidin-4-il)-észter,
2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-metil-piperidin-4-il)-észter, és a .1 ; :*·* .:
J.:·;* .:.
2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-(perdeuteiO-propoxi)-ecetsav-(N-oxido-piperidin-4-il)-észter.
Előnyös a jelen találmány szerinti deuterált N- és «-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észtereknek, valamint ezek élettanilag elfogadható sóinak az alkalmazása a húgyhólyag területén fennálló, túlfeszültséggel járó működési állapotok kezelésére.
Különösen előnyös a jelen találmány szerinti deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észtereknek, valamint ezek élettanilag elfogadható sóinak az alkalmazása a húgyhólyag területén fennálló, túlfeszültséggel járó működési állapotok kezelésére használható gyógyszerek előállításánál.
Egészen különösen előnyösek a húgyhólyag területén fennálló, túlfeszültséggel járó működési állapotok kezelésére használható, olyan gyógyszerkészítmények, amelyek a jelen találmány szerinti deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észtereket, vagy ezek élettanilag elfogadható sóit tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható segédanyagok és/vagy adalékanyagok mellett.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a jelen találmány szerinti deuterált Nés α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észtereknek, valamint ezek élettanilag elfogadható sóinak a perkután és/vagy transzdermális (a bőrön át való) adagolására szolgáló gyógyszerkészítmények.
A jelen találmány szerinti N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek előállítása önmagában ismert, e vegyületeket a DD 106,643 számú német szabadalmi leírásban ismertetett módon készíthetjük el.
E célból benzilsav-metil-észtert egy katalitikus hatású, erős bázis jelenlétében egy N-helyettesített amino-alkohollal átészteresítünk, miközben a metanolt azeotróp desztilláció útján eltávolítjuk, majd a terméket tionil-kloriddal reagáltatva az «-klór-vegyületté alakítjuk. Ezután a halogénvegyületet egy alkohollal, vízzel vagy deutérium-oxiddal reagáltatjuk, ez a reakció egy legfeljebb 10 órás reakcióidő alatt a kívánt N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észtert szolgáltatja, sósavas sója formájában.
így állítjuk elő a deuterált vegyületeket is, a megfelelő, deuterált kiindulási vegyületek, mint például deuterált benzilsav-metil-észter vagy deuterált N-helyettesített amino-alkoholok reakciója útján, vagy - az 1. példában leírt módon - az a-klór-vegyületet deuterált alkohollal reagáltatva.
A szokásos, élettanilag elfogadható szervetlen és szerves savak például a sósav, bróm-hidrogénsav, foszforsav, kénsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav és a benzoesav. További, alkalmazható savakat ír le például a Fortschritte dér Arzneimittelforschung (A gyógyszerkutatás újabb eredményei) című mű (Birkhauser Verlag, Bázel és Stuttgart, 1966) 10. kötete a 224-225. oldalon, valamint a Journal of Pharmaceutical Sciences 66, 1-5. (1977) alatti közlemény.
A savaddíciós sókat rendszerint önmagában ismert módon, úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist vagy annak oldatát a megfelelő savval vagy ennek egy szerves oldószerrel, például egy rövidszénláncú alkohollal, mint például metanollal, etanollal, n-propanollal vagy izopropanollal, egy rövidszénláncú ketonnal, mint például acetonnal, metil-etil-ketonnal vagy metil-izobutil-ketonnal, vagy pedig egy éterszerű oldószerrel, mint például dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal készült oldatát összekeverjük. A kristályos anyag jobb kiválása érdekében használhatjuk az említett oldószerek elegyeit is. Ezenkívül elkészíthetjük a jelen találmány értelmében alkalmazott vegyületek savaddíciós sóinak élettanilag elfogadható vizes oldatait valamely sav vizes oldatának alkalmazásával is.
A jelen találmány szerinti vegyületek savaddíciós sót önmagában ismert módszerekkel, például alkálifémekből leszármaztatható bázisok vagy ioncserélő gyanták segítségével a szabad bázisokká alakíthatjuk. A szabad bázisokból szervetlen vagy szerves savvakkal, és különösen a gyógyászatilag elfogadható sók képzésére alkalmas savakkal való reakció útján további sókat nyerhetünk. Egy új vegyület ilyen vagy akár más sói, például egy pikrát is, szolgálhat a szabad bázis tisztítására, mégpedig oly módon, hogy a szabad bázist sóvá alakítjuk, a sót elkülönítjük, majd a sóból ismét felszabadítjuk a bázist.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az orálisan (szájon át), rektálisan (végbélen át), szubkután (bőr alá), intravénásán (vénába) vagy intramuszkulárísan (izomba) adagolható, olyan gyógyszerek, amelyek a szokásos vivőanyagok és hígítószerek mellett hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek savaddíciós sóját tartalmazzák.
A jelen találmány szerinti gyógyszereket a szokásos szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú vivőanyagok vagy hígítószerek és a gyógyszerkészítés során szokásosan alkalmazott segédanyagok felhasználásával, a kívánt adagolási módnak megfelelő és alkalmas dózist tartalmazó formában, önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. Az előnyös készítmények gyógyszerformája olyan, amely megfelel az orális adagolás céljának. Ilyen gyógyszerformák például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok, szuszpenziók és a (lassú hatóanyag-felszabadulást biztosító) depó-formák.
Természetesen parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adható készítmények, például injekciós oldatok is számításba jöhetnek. További készítményekként megemlítjük a kúpokat is.
A megfelelő tablettákat például úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot összekeverjük ismert segédanyagokkal, például semleges hígítószerekkel, mint például dextrózzal, cukorral, szorbittal, mannittal, polivinil-pirrolidonnal; a szétesést elősegítő anyagokkal, mint például kukoricakeményítővel vagy alginsavval; kötőanyagokkal, mint például keményítővel vagy zselatinnal; csúsztatószerekkel, mint például magnézium-sztearáttal vagy talkummal; és/vagy a depóhatást szolgáló szerekkel, például karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal. A tabletták állhatnak több rétegből is.
Továbbá, a megfelelő drazsékat például úgy készíthetjük el, hogy a tablettákhoz hasonló módon elkészített drazsémagokat bevonjuk a drazsébevonatok elkészítéséhez szokásosan használt anyagokkal, például polivinil-pirrolidonnal, sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral. Emellett a drazsék burka is állhat több rétegből, ezek elkészítésénél is használhatjuk a tabletták előállításának fenti leírásában
említett segédanyagokat.
A jelen találmány értelmében alkalmazott hatóanyagokat tartalmazó oldatokban vagy szuszpenziókban lehetnek továbbá ízjavító anyagok, mint például szacharin, ciklamát vagy cukor, valamint aroma-anyagok, mint például vanillin vagy narancskivonat. Ezenkívül az ilyen készítmények tartalmazhatnak a szuszpendálást elősegítő anyagokat, mint például nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy tartósítószereket, mint például egy p-hidroxi-benzoátot. A hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot valamely semleges vivőanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és a keveréket zselatin kapszulákba foglaljuk.
Az alkalmas kúpokat például úgy készítjük el, hogy a hatóanyagot összekeverjük az ezen célra alkalmas vivöanyagokkal, például semleges zsírokkal, polietilén-glikollal, illetve ezek származékaival.
A jelen találmány szerinti, perkután adagolásra szánt gyógyszerek a szakemberek előtt ismeretesek. A jelen találmány szerinti, perkután adagolásra szánt gyógyszerek előállítása során az önmagában ismert segédanyagokat és hatásfokozó anyagokat alkalmazzuk.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása önmagában ismert és a szakemberek előtt ismeretes kézikönyvekben le van írva. Ilyen kézikönyvek például a Hager's Handbuch (Hager-féle kézikönyv) (5) 2, 622-1045.; List és munkatársai: Arzneiformenlehre (A gyógyszerformák tudománya), Wiss. Verlagsges., Stuttgart, 1985; Sucker és munkatársai: Pharmazeutische Technologie (Gyógyszertechnológia), Thieme, Stuttgart, 1991; Ullmann's Enzyklopedie (Ullmann-féle enciklopédia) (5) A 19, 241-271.; Voigt: Pharmazeutische Technologie (Gyógyszertechnológia), Ullstein Mosby, Berlin, 1995.
Az így előállított gyógyszereket a húgyhólyag területén fennálló, túlfeszültséggel járó működési állapotok kezelésére használhatjuk. Az ilyen tünetek körébe tartozik a szabályozatlan vizeletürítés (enurézis), a kórosan gyakori vizeletürítés (sürgető inkontinencia) és a fájdalmas hólyaggörcsök (tenesmus).
A jelen találmány szerinti vegyületeknek egy sor előnyük van a tudomány mai ál-
lása szerint ismert, deutériumot nem tartalmazó vegyületekkel szemben. A deuterálás révén egyrészt a szervezetben lejátszódó metabolizmus megváltozik. Különösen nehezebbé válik a fenilcsoporton való hidroxileződés, és ez mérsékli a first-pass hatást (a vérárammal a májon való első áthaladás során bekövetkező metabolikus változást). Ezáltal meg lehet változtatni a dózisokat és olyan, hosszabb időn át ható készítményeket lehet előállítani, amelyek depókészítmények formájában is hozzájárulhatnak ahhoz, hogy a gyógyszer adagolása jobban megfeleljen a követelményeknek.
Emellett megváltozik a gyógyszer farmakodinamikája is, mivel a deuterált vegyületek körül teljesen más hidrátburkok alakulnak ki, és ezáltal a gyógyszernek a szervezetben való eloszlása lényegesen különbözik a deuterálatlan vegyületekétől. Ezáltal lehetőség nyílik teljesen új típusú gyógyszerformák elkészítésére.
A jelen találmányt az oltalmi kör szűkítése nélkül az alábbi példával szemléltetjük.
1. példa a,a-Difenil-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-metil-piperidin-4-il)-észter-hidroklorid
24,2 g benzilsav-metil-észter, 0,05 g fém nátrium 3 ml metanollal készült oldata és 11,75 g N-metil-4-hidroxi-piperidin 80 ml toluol és 200 ml benzol keverékével készült elegyét keverés közben 4 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezalatt az elegyből körülbelül 32 ml, metanolt tartalmazó azeotróp elegyet desztillálunk ki. Utána további 65-70 ml, metanolt tartalmazó azeotróp elegyet desztillálunk le, és az eltávolított oldószert tiszta toluollal helyettesítjük. Ezt követően hozzáadunk 0,1 ml dimetil-formamidot, és az elegyet 100-105 °C hőmérsékletre melegítve, keverés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 13,2 g tionil-kloridot. Ennek hatására kén-dioxid- és sósavfejlődés indul meg, és az elegy hőmérséklete 85-90 °C-ra csökken. Mihelyt az a,a-difenil-a-klór-ecetsav-(N-metil-piperidin-4-il)-észter-hidroklorid elkezd kikristályosodni az elegyből, óvatosan, a gázfejlődésre figyelve 110 °C hőmérsékletre melegítjük az elegyet, és a fölös tionil-kloridot és az oldószert vízsugárszivattyúval fokozatosan csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. Utána a maradékhoz hozzáadunk 15 ml d8-n-propanolt, és a toluol maradékának eltávolítását azeotrópos desztilláció útján ar r·· ·:
j-hc· λ mindaddig folytatjuk, míg az elegy belső hőmérséklete el nem éri a 100 °C-ot. Ezután az elegyet 10 órán át forraljuk, ennek során az elegy hőmérséklete körülbelül 93 °C-ra csökken. 50-60 ml, sósavat és vizet tartalmazó n-propanol eltávolítása után az oldathoz aktívszenet adunk, és forrón megszűrjük. Utána lehűtjük, a terméket kiszűrjük, kevés n-propanollal kimossuk és megszárítjuk.
Az anyalúgból n-hexán hozzáadásával a termék további mennyiségét különítjük el, ezt kis mennyiségű n-propanolból, kevés aktívszén alkalmazásával átkristályosítjuk. Hozam: 34,52 g, 84%. Op.: 212-217 °C.
Analízis: számított: C 67,22; H 9,07; N 3,41;
talált: C 67,24; H 9,04; N 3,42.

Claims (8)

  1. j. **’· *í
    SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű, ahol
    Rí jelentése hidrogénatom, deutériumatom, n-propil-csoport vagy egyszeresen, többszörösen vagy teljesen deuterált n-propil-csoport,
    R2 jelentése oxigénatom, metilcsoport vagy mono-, di- vagy trideutero-metil-csoport, és
    R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy deutériumatom, ahol az
    Rí, R2 és R3 csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése, a többi csoport jelentésétől függetlenül deutériumatom vagy deutériumatomot tartalmazó csoport, deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav (amino-alkil)-észterek és ezek élettanilag elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű, ahol
    Rí jelentése n-propil-csoport vagy egyszeresen, többszörösen vagy teljesen deuterált n-propil-csoport,
    R2 jelentése metilcsoport vagy mono-, di- vagy trideutero-metil-csoport, és
    R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy deutériumatom, ahol az
    Rí, R2 és R3 csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése, a többi csoport jelentésétől függetlenül deutériumatom vagy deutériumatomot tartalmazó csoport, deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek és ezek élettanilag elfogadható sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű, ahol
    Rí jelentése n-propil-csoport vagy egyszeresen, többszörösen vagy teljesen deuterált n-propil-csoport,
    R2 jelentése oxigénatom, és
    J.:·:· J.
    R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom vagy deutériumatom, ahol az
    Ri, R2 és R3 csoportok közül legalább az egyiknek a jelentése, a többi csoport jelentésétől függetlenül deutériumatom vagy deutériumatomot tartalmazó csoport, deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek és ezek élettanilag elfogadható sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek, mégpedig a
    2,2-difenil-2-(d-hidroxi)-ecetsav-(N-metil-piperidin-4-il)-észter,
    2,2-difenil-2-hidroxi-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-piperidin-4-il]-észter,
    2,2-difenil-2-(d-hidroxi)-ecetsav-(N-oxido-piperidin-4-il)-észter,
    2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-(d-hidroxi)-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-perdeutero-piperidin-4-il]-észter,
    2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-hidroxi-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-perdeutero-piperidin-4-il]-észter,
    2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-oxido-perdeutero-piperidin-4-il)-észter,
    2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-metil-piperidin-4-il)-észter,
    2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-piperidin-4-il]-észter, 2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(monodeutero-metil)-piperidin-4-il]-észter, 2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(dideutero-metil)-piperidin-4-il]-észter, 2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-oxido-piperidin-4-il)-észter, 2,2-difenil-2-(3,3,3-trideutero-propoxi)-ecetsav-(N-metil-piperidin-4-il)-észter,
    2,2-difenil-2-(3,3,3-trideutero-propoxi)-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-piperidin-4-il]-észter, 2,2-difenil-2-(3,3,3-trideutero-propoxi)-ecetsav-[N-(monodeutero-metil)-piperidin-4-il]-észter,
    2,2-difenil-2-(3,3,3-trideutero-propoxi)-ecetsav-[N-(dideutero-metil)-piperidin-4-il]-észter, 2,2-difenil-2-(3,3,3-trideutero-propoxi)-ecetsav-(N-oxido-piperidin-4-il)-észter,
    j. : ·o j
    2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-metil-perdeutero-piperidin-4-il)-észter, 2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(trideutero-metil)-perdeutero-piperidin-4-il]-észter,
    2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(monodeutero-metil)-perdeutero-piperidin-4-il]-észter,
    2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(dideutero-metil)-perdeutero-piperidin-4-il]-észter,
    2,2-difenil-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-oxido-perdeutero-piperidin-4-il)-észter, 2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-[N-(trideuteiO-metil)-perdeutero-piperidin-4-il]-észter,
    2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-oxido-perdeutero-piperidin-4-il)-észter,
    2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-(perdeutero-propoxi)-ecetsav-(N-metil-piperidin-4-il)-észter, és a
    2,2-bisz(pentadeutero-fenil)-2-(perdeutero-piOpoxi)-ecetsav-(N-oxido-piperidin-4-il)-észtér.
  5. 5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek és ezek élettanilag elfogadható sói alkalmazására a húgyhólyag területén fennálló, túlfeszültséggel járó működési állapotok kezelésében.
  6. 6. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek és ezek élettanilag elfogadható sói alkalmazására a húgyhólyag területén fennálló, túlfeszültséggel járó működési állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerek előállításánál.
  7. 7. A húgyhólyag területén fennálló, túlfeszültséggel járó működési állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamely, az 1-4. igénypon- *·:· ”·· :
    • · · · Μ tok bármelyike szerinti deuterált N- és α-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észtert vagy ennek élettanilag elfogadható sóját tartalmazza, gyógyászatilag elfogadható segédanyagok és/vagy adalékanyagok kíséretében.
  8. 8. Valamely, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti deuterált N- és a-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észter vagy ennek élettanilag elfogadható sója perkután és/vagy transzdermális adagolására szolgáló gyógyszerkészítmény.
    '|f 2 őudapesr, Andrássy út 113.
    i. ^6i l’xlü Fa< 461 1099
HU0400213A 2001-06-17 2002-06-17 Deuterated n-substituted and alpha-substituted diphenylalkoxy acetic acid amino alkyl esters and medicaments containing these compounds HUP0400213A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10129832A DE10129832A1 (de) 2001-06-17 2001-06-17 Deuterierte N- und alpha-substituierte Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PCT/DE2002/002260 WO2002102743A2 (de) 2001-06-17 2002-06-17 Deuterierte n- und alpha-substituierte diphenylalkoyxessigsäureaminoalkylester sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0400213A2 true HUP0400213A2 (hu) 2004-07-28
HUP0400213A3 HUP0400213A3 (en) 2005-08-29

Family

ID=7688891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400213A HUP0400213A3 (en) 2001-06-17 2002-06-17 Deuterated n-substituted and alpha-substituted diphenylalkoxy acetic acid amino alkyl esters and medicaments containing these compounds

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20040242887A1 (hu)
EP (1) EP1397327A2 (hu)
JP (1) JP2004534802A (hu)
KR (1) KR20040020926A (hu)
CN (1) CN1516684A (hu)
CA (1) CA2451638A1 (hu)
CZ (1) CZ20033365A3 (hu)
DE (1) DE10129832A1 (hu)
HU (1) HUP0400213A3 (hu)
IL (1) IL159410A0 (hu)
IS (1) IS7061A (hu)
NO (1) NO20035599D0 (hu)
NZ (1) NZ530352A (hu)
PL (1) PL367218A1 (hu)
RU (1) RU2004101229A (hu)
WO (1) WO2002102743A2 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080146573A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted oxzolidinones
US20090062185A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched anidulafungin
US20090209608A1 (en) * 2007-08-29 2009-08-20 Protia, Llc Deuterium-enriched asenapine
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
US20090076158A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bicalutamide
US20090075870A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched caspofungin
US20090082419A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tegaserod
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
WO2010138889A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Peptides for the treatment of hcv infections
JP2013505951A (ja) * 2009-09-28 2013-02-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ エルティーディー Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規の大環状インヒビター
CN102584592B (zh) * 2011-12-28 2014-10-15 李进 一种氘代的拟除虫菊酯化合物及其制备方法和应用
CA2862990C (en) * 2012-01-30 2017-10-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel acetic acid ester compound or salt thereof
CN108658842A (zh) * 2012-08-09 2018-10-16 才思制药公司 哌啶鎓季盐
JP6045691B2 (ja) * 2013-05-30 2016-12-14 大鵬薬品工業株式会社 新規なフッ素化ベンジル酸エステル化合物又はその塩
CN107445798B (zh) * 2016-06-01 2020-11-03 中国农业大学 一种α,α‐二氘代醇类化合物的合成方法
CN116078377B (zh) * 2023-03-06 2023-06-27 泽升科技(广州)有限公司 一种负载催化剂催化制备氘代苯的生产工艺

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD106642A1 (hu) * 1973-03-02 1974-06-20
DD139212A1 (de) * 1978-10-09 1979-12-19 Christian Starke Verfahren zur herstellung eines neuen arzneimittels aus alpha,alpha-diphenyl-alpha-alkoxyessigsaeure-1-methylpiperidyl-4-ester-derivaten
JPS6439873A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Sharp Kk Synchronizing signal generating circuit
WO1994017016A1 (en) * 1993-01-28 1994-08-04 University Of Iowa Research Foundation Deuterated sevoflurane as an inhalational anesthetic
DE4343838C2 (de) * 1993-12-22 1998-07-09 Lohmann Therapie Syst Lts Deuteriertes Arzneimittel in transdermaler Applikation und Verfahren zu seiner Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002102743A9 (de) 2004-03-11
NZ530352A (en) 2004-12-24
CA2451638A1 (en) 2002-12-27
PL367218A1 (en) 2005-02-21
WO2002102743A2 (de) 2002-12-27
NO20035599D0 (no) 2003-12-16
IL159410A0 (en) 2004-06-01
IS7061A (is) 2003-11-28
EP1397327A2 (de) 2004-03-17
WO2002102743A3 (de) 2003-03-13
KR20040020926A (ko) 2004-03-09
JP2004534802A (ja) 2004-11-18
US20040242887A1 (en) 2004-12-02
HUP0400213A3 (en) 2005-08-29
DE10129832A1 (de) 2003-07-10
RU2004101229A (ru) 2005-06-27
CN1516684A (zh) 2004-07-28
CZ20033365A3 (cs) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0400213A2 (hu) Deuterált N- és alfa-helyettesített difenil-alkoxi-ecetsav-(amino-alkil)-észterek, valamint az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7307091B2 (en) Deuterated 3-piperidinopropiophenone and medicaments containing said compounds
DK1991522T3 (en) Deuterated CATECHOLAMINDERIVATER AND medicaments comprising THESE RELATIONS
US20080167367A1 (en) Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist
CN1303283A (zh) 噻吩基吡咯基烷氧基乙胺,它们的制备以及它们作为药物的应用
US7317039B2 (en) Deuterated substituted dihydrofuranones and medicaments containing these compounds
CN101754958A (zh) 制备高纯度的2,4′-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)的方法,包含其的药物组合物以及包含托哌酮的活性物质配制剂
US6169094B1 (en) Compositions of (S) (-)-amisulpride
TWI376373B (en) Crystalline base of a pharmaceutical compound
EP0929550A1 (fr) DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
WO2010040315A1 (zh) 1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂的应用
AU2002239572A1 (en) Synthesis, methods of using, and compositions of hydroxylated cyclobutylalkylamines
EP1353896A2 (en) Synthesis, methods of using, and compositions of hydroxylated cyclobutylalkylamines
ZA200404813B (en) Treatment of faecal incontinence and other conditions with 1r, 2s-methoxamine
JP2002508776A (ja) （Ｓ）３，４，５−トリメトキシ安息香酸２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチルおよび慢性疼痛の治療におけるその使用
EP1511728B1 (fr) Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique
US6465469B1 (en) S-hydroxynefazodone
ES2262515T3 (es) R-hidroxinefazodona.
US20070082953A1 (en) Use of l-dopa, derivatives thereof and medicaments comprising said compounds for the prophylaxis of psychotic diseases
CA2513077A1 (en) Use of l-dopa, derivatives thereof and medicaments comprising said compounds for the prophylaxis of psychotic diseases
AU2008200875A1 (en) Synthesis, methods of using, and compositions of hydroxylated cyclobutylalkylamines
HK1230580A1 (en) Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
HK1087029A (en) Use of l-dopa, derivatives thereof and medicaments comprising said compounds for the prophylaxis of psychotic diseases

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees