HUP0400865A2

HUP0400865A2 - Hatóanyag-kombinációt tartalmazó készítmények szenvedély- vagy kábítószer-betegségek kezelésére és eljárás a készítmények előállítására

Info

Publication number: HUP0400865A2
Application number: HU0400865A
Authority: HU
Inventors: Joachim Moormann; Hermann Mucke; Klaus Opitz
Original assignee: Hf Arzneimittelforschung Gmbh
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2002-06-15
Publication date: 2004-07-28
Also published as: ES2236551T3; IL159345A; BR0211008A; JP2005500298A; NZ529944A; SK287180B6; DE10129265A1; CA2450787C; IL159345A0; AU2002323873B2; EP1397138A2; PT1397138E; NO20035458D0; ZA200309232B; CN1527711A; EA006647B1; HUP0400865A3; UA76753C2; PL367207A1; TWI325320B

Abstract

A jelen találmány egy hatóanyag kombinációra irányul, amely legalábbegy kolinerg rendszer modulátorból áll legalább egy izgatásgátlóhatású anyaggal együtt farmakológiailag függőséget okozó anyag vagymérgező anyag terápiájára, különösen alkoholizmus terápiájára. Ó

Description

Hatóanyag kombináció farmakológiailag függőséget okozó anyaock vagy mérgező anyagok terápiájára.

A jelen találmány hatóanyag kombinációkra és ezek alkalmazására irányul farmakológiailag függőséget okozó vagy mérgező anyagok terápiájában, főleg alkoholra vonatkozóan. Ebben az összefüggésben a hatóanyag kombináció legalább egy kolinerg rendszer modulátort tartalmaz legalább egy izgatásgátló hatású anyaggal együtt. A jelen találmány továbbá a nevezett hatóanyag kombinációk alkalmazására irányul olyan gyógyszerek előállításához, amelyek elősegítik a függőséget okozó anyagok vagy mérgező anyagok fogyasztásának terápiáját, különösen alkohol fogyasztás esetén.

Ismert, hogy függőséget okozó anyagok vagy mérgező anyagok, különösen alkohol felvétele olyan tüneteket eredményez, mint érzékelési zavarok, emlékezetvesztés, észlelési képesség gyengülése, általános kontrolvesztés, aggresszivitás, izomkoordinálás gyengülése stb. Ha a mérgező anyagot szándékosan veszik be, bár ezek a hatások a mérgező anyagot fogyasztó személy által kívánatosak, bizonyos körülmények között nem kívánatossá válnak. További tényező, hogy ezeknek a tüneteknek a súlyossáoa és időtartama változhat és gyakran nehéz előre megbecsülni a mérgező anyagot fogyasztó számára.

Különösen mérgező anyagok krónikus dependenciája és azzal való tartós visszaélés esetén nemcsak az általánosan ismert szervi károsodás fordul elő, hanem állandó működésképtelenség! tünetek, amelyek gyengítik például az észlelési teljesítőképességet, különösen az emlékezeti teljesítményt. Ez időnkénti vaoy tartós elmebajos állapotokhoz is vezethet. Az előzőekben említett pszichiátriai tüneteknek is lehetnek krónikus tünetei, például az általános kontrolvesztés. Az alkohollal való krónikus visszaélés másodlagos betegségei - amelyek hasonlóan bekövetP-0 32 8

PGTé&P02/0 6630 xeznek más mérgező anyagok dependenciája esetén - jelentős akadályt képeznek a detoxikálási terápiák sikeres végrehajtásában. Ennek megfelelően ismert, hogy a krónikus alkohollal való visszaélés okozta kontrolvesztés lehetetlenné teszi az absztinenciát az alkoholista személyek számára. Ez a fő indok, amiért még a detoxikált alkoholisták is hajlamosak a visszaesésre, amely súlyos következményekkel jár. Ebből a megfigyelésből származik az alapelv, hogy a szabályozott ivás lehetetlen a függő emberek számára.

Ismert továbbá, hogy jellegzetes különbségek vannak a mérgező anyag fogyasztási magatartásban, ezért az alkoholistákat például különböző ivócsoportokba soroljuk. A probléma bizonyos fogyasztók esetében az, hogy miután túllépik az adott egyéni küszöbértéket gyors általános kontrolvesztés alakul ki a fenti káros mellékhatásokkal együtt. Az érintett személyek általában képtelenek megfelelő időben felismerni, hogy elérték a saját dózisuk küszöbértékét, sőt még a visszaesés veszélyét sem érzékelik. Az igy kialakult kontrolvesztés gyakran további mértéktelen alkohol fogyasztáshoz vezet. Ezek rendszerint azok az emberek, akik már alávetették magukat elvonási terápiáknak és visszaestek ezen az úton.

Ismert, hogy a függőséget okozó anyagokkal való krónikus visszaélés által okozott kontrolvesztés valamint az emlékezeti teljesítmény gyengülése (még dementia is) gyakran messzemenő következményekkel jár az érintett személyre és környezetére, például képtelen a munkáját folytatni, képtelen megszervezni a napi tevékenységét, képtelen társadalmi kapcsolatot kezdeni és fenntartani, ezek társadalmi elszigetelődést eredményeznek. A függőséget okozó anyagokkal összefüggő működésképtelenségi tünetek, például az észlelési teljesítmény csökkenése gyakran még sikeresen befejezett elvonási terápiát követően is megmaradnak. Alkohollal vagy más függőséget okozó anyagokkal való visszaéP-0328

PCT/EP02/06630 késsel kapcsolatban további pszichiátriai vagy agyi rendellenességek fordulnak elő, például érzéki képzelgések vagy hallucinációk, amnézia, tudat módosulás, formális észlelési zavarok, emlékezet hiány, érzéki csalódások, konfabulatio, dezorientáció, feldúlt lelkiállapot.

Jelenleg öt elfogadott termék van az európai országokban és/vagy az Amerikai Egyesült Államokban az alkohollal való visszaélés farmakológiai terápiájára. A bis(dietiltiokarbamoil)diszulfid (disulfiram, Antabuse®) az egyik leghosszabb ideje alkalmazott anyag, amely az aldehid dehidrogenáz blokkolása következtében az alkohol lebomlás mérgező végtermékeinek felhalmozásához és következésképpen az alkohol fogyasztást követő émelygéshez vezet. A kellemetlen hatás ellenére a meglévő alkohol utáni vágy változatlan. A dopamin antagonists Tiaprid (a D2 és D3 altípusú dopamin receptorra hat) gyakorlatban elért jelentősége kicsi. Jóval nagyobb mértékben alkalmazzák az opiát receptor antagonista naltrexone-t (ReVia®, DuPont; Trexan®) és acamprosate-t (Campral®, Merck Ag; Aortal®) , amelyek hatása összetett, megelőzik a sikeres alkohol detoxikálást követő visszaesést az alkohollal való visszaélés során, gamma-hidroxi-butirát (például Alcover®, Gerot Pharmazeutika) az utóbbi időben vált elérhetővé néhány európai országban. Azonban a naltrexone és gamma-hidroxi-butirát jelentős gastrointetinális és pszichomotorikus mellékhatásokat okoz, amelyek gyengítik a terápiás cél elérését. Továbbá a naltrexone orális biológiai hasznosíthatósága kicsi és ráadásul hepatotoxikus, míg a gamma-hidroxi-butirát függőséget okozó jelleggel rendelkezik.

Azonban az összes elfogadott hatóanyag hosszútávú sikeressége összességében nagyon korlátozott lehet, mivel a betegek többségénél csak nagyon kis mértékben késleltetik a detoxikálást követő visszaesést vagy klinikailag jelentéktelen alkohol P-0328 PCT/EP02/06630 csökkenést eredményeznek. Az a tény, hogy átlagosan csak az összesbeteg 30 %-a absztinens egy évvel a detoxikálási kezelés után, nem ezen gyógyszerek tartós hatásának következménye. Továbbá az alkoholizmus kialakulásának korai szakaszában alkalmazott terápia, amely gyakran évtizedekig tart különösen kevés mellékhatással rendelkező gyógyszereket igényel, mivel az úgynevezett társasági ivók a még alacsony szint következtében alig érzékelik az ivási szokásaikból adódó problémákat, ezért nem nagyon hajlandók elviselni a farmakológiái alkoholterápia mellékhatásait. így lehetővé vált az alkohol terápiában az évek során elért farmakológiai változások megismerése, bár a javasolt anyagok, anyag kombinációk és azok alkalmazása az alkoholizmus terápiájában néhány kivételtől eltekintve már korábban ismertek voltak. Az acamprosate és naltrexon együttes alkalmazása (EP 0945133 sz. európai szabadalmi leírás ismertet) az egyik példája az olyan hatóanyag kombinációnak, amelynek mindegyikét több éve sikeresen alkalmazzák az alkohollal való visszaélés terápiájában. Azonban a legutóbbi vizsgálatok nem tulajdonítanak szinergisztikus hatást ennek a kombinációnak (Neurosci. Behav.,23(2): 109-118, 2001).

Alkohollal való visszaélés kezelésében javasolt a galantamin alkalmazása is, amelyről ismert, hogy elnyomja a nikotin vaoy alkohol utáni vágyakozást (4010079 sz. német és 5519017 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások). Galantamin alkalmazására transdermalis terápiás rendeszerek is ismertek (5932238 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) .

Galantamint alkalmazták poliomyelitis, Alzheimer kór, különböző idegrendszeri rendellenességek és zárt zugú glaucoma kezelésében .

Galantamin (4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-ll-metil-6-Hbenzofuro-(3a,3,2-ef)-(2)-benzazepin-6-ol) egy tetraciklusos alkaloid, amely bizonyos növényekben fordul elő (főleg AmarylP-0328

PCT/EP02/066-3Ú lidaceea). Ezekből a növényekből ismert eljárásokkal (például 19509663A1 sz. vagy 1193061 sz. német szabadalmi leírások) vacy szintetikus úton állítható elő (például Chern. Soc. C.6., 10431047,1971 vagy Heterocycles 8, 277-282, 1977).

Farmakológiai tulajdonságai alapján a galantamin a reverzibilis működésű kolinészteráz inhibitorok csoportjába tartozik. Ugyanakkor a galantamin serkenti a neurotransmitter acetilkolir. leadását is a preszinaptikus nikotinos acetilkolin receptorok közvetlen stimulálásával. Hasonló folyamat megy végbe a dopaminerg preszinaptikus idegvégződéseken is, amely elősegíti a dopamin leadást. A galantamin ezen tulajdonságai az észlelési kontrolitól függetlenül az általánosan elfogadott elméleteknek megfelelően csökkentik a kínzó alkohol utáni vágyakozást, amely elméleti alapja a 4010079 sz. német és 5932238 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásoknak.

A galantaminra ismertetett együttes közvetlen és közvetett dopaminerg hatást elérhetjük olyan anyagokkal is, amelyek szimultán gátolják az acetilkolinészterázt és monoamin oxidázt. Ilyen a dezoxipeganin, amelyet dezoxivasicine-ként is említik főleg a régebbi irodalmakban. Ezért a 19906974 sz. német szabadalmi leírás is igényli a dezoxipeganint az alkohollal való visszaélés terápiájára. Ugyancsak javasolt dezoxipeganin alkalmazása Alzheimer kórban kialakuló dementia farmakológiai terápiájára, nikotinfüggőség kezelésére a nikotin utáni vágyakozás csökkentésével vagy a gyógyszerfüggők helyettesítő terápiájában és megvonási tünetek kezelésére a megvonási terápia során. Továbbá dezoxipeganint, mint kolinészteráz inhibitort alkalmazhatjuk ellenszerként vagy megelőző anyagként szerves foszfátok okozta mérgezések esetén, ahol semlegesíti a kolinerg mérgek agyi hatását.

p_GTy._Ep.g.2 ^416630

Dezoxipeganin (1,2,3,9-tetra-hidro-pirolo[2,1-b]kinazolin) egy CnH₁₂N₂ molekulaképletű alkaloid, amely a zygophyllaceae (királydinnyefélék) növénycsaládban fordul elő. Előnyösen a dezox-Leganint Szíriái rutából (Peganum harmala) izolálva vagy szintetikus úton állítják elő.

Kettős hatásmechanizmusuk ellenére a galantamin és dezoxipeganin csak korlátozottan alkalmasak a függőséget okozó anvaook vagy mérgező anyagok utáni vágyakozás hatásos elnyomására. Ez valószínűleg abból adódik, hogy a jeleniégi ismerete k szerint alkohol utáni vágyakozást részben túlzott idegi izgalmi állapot okoz. Ez a túlzott izgalmi állapot a függő személyt ismételten újra alkohol fogyasztásra ösztönzi, mert az akut alkoholmérgezés csillapítja az idegrendszer túlzott izgalmi állapotát. Sem a galantamin, sem a dezoxipeganin nem befolyásolja a krónikus túlzott idegi izgalmi állapotot, így a vágyakozást nem lehet megszüntetni ezekkel az anyagokkal önmagukban.

A jelen találmány célja, hogy olyan gyógyszereket biztosítson az alkoholfogyasztás csökkentésére, amelyekkel az alkohol által okozott izgalmi állapot anélkül csillapítható, hogy lényeges mértékben gyengülne a fiziológiai serkentő ingervezetés, ezért az így előállított gyógyszereknek nincsenek elfogadhatatlan mellékhatásai, például erős nyugtatóhatás vagy észlelés gyengülés.

Meglepően tapasztaltuk, hogy a jelen találmány tárgya különösen jól megvalósítható egy kolinerg rendszer modulátor és izgatásgát1óhatású anyagok bizonyos alcsoportjainak kombináció— j ával.

A találmánynak megefelelően alkalmazhatunk olyan kolinerg rendszer modulátorokat, amelyek kolinészterázgátló hatásuk mellett hatással vannak a dopaminerg idegvégződésekre is. Ez olyan anyagokkal lehetséges például amelyek, mint koiinészterázgát1 ók közvetlenül stimulálják a nikotinos acetilkolin receptorokat is

P-0328

PCT/EP02/Q6630

ΛΑ a kolinerg és dopaminerg idegvégződések preszinaptikus idegvégződésein vagy, amelyek egyidejűleg gátolják az acetilkolinészterázt és monoamin oxidázt.

A fenti tulajdonságokkal rendelkező kolinerg rendszer modulátorok közül előnyben részesítik a galantamint vagy dezoxipeganint és ezek farmakológiailag elfogadható származékait. A szakember számára magától értetődő, hogy a galantamin vagy dezoxipeganin szabad bázis vagy ismert sóik vagy származékaik formájában alkalmazható. így például galantamin sók vagy addíciós vegyületek helyett alkalmazhatjuk a szakirodalomban ismertetett vagy szabadalmakban igényelt összes galantamin származékot feltéve, hogy kolinészteráz enzimgátlók vagy nikotinos acetilkolin receptor modulátorok vagy mindkét farmakológiai hatással rendelkeznek. Különösen ilyenek a következők:

- WO 9612692 sz. PCT közzétételi irat/EP 0787115 sz. európai szabadalmi leirás/6043359 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás és WO 9740049 sz. PCT közzétételi irat/EP 0897387 sz. európai szabadalmi leírás és WO 032199 sz. PCT közzétételi irat (Waldheim Pharmazeutika GmbH, és Sanochemia Pharmazeutika AG) szabadalmi családban különösen a következő vegyületeket említik:

(-)-N-Demetilgalantamin;

(-)-(N-Demetil)-N-alliIgalantamin;

ί-)-(6-Demetoxi ) -6-hidroxi-galantamin (SPH-1088) ;

(+/-) N-Demetilgalantamin N-tercier-butil karboxamid (SPH-1221);

<-) N-Demetilgalantamin N-tercier-butil karboxamid

- EP 0648771 és EP 0653427 sz. európai szabadalmi leírások (Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc.) és irodalmi hivatkozások (Drugs Fut. 21(6), 621-635, 1996; és J. Pharmacol. Exp. Ther. 277(2), 728-738, 1996) különösen a következő vegyületeket említik:

(-1-6-O-Demetilgalantamin;

( -)- ( 6-O-Acetil)-6-O-Demetilgalantamin (Pl 1012);

PCT/EP02/06630 (-)-(6-O-Demetil)-6-0-[ (adamantan-l-il) karbon11]galantárniη ( Fl 114 9';

: -)-(6-O-Demet11)-6-0-(trietil-szilil)galantamin;

v-;-ί 6-0-Demetil)-6-0-(triizopropi1-szilil)galantamin;

'- ' -í 6-O-Demetil)-6-0-(trimetil-szililJgalantamin;

- WO 9703987 sz. PCT közzétételi irat/EP 0839149 sz. európai szabadalmi leirás/5958903 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás (Societe de Conseils de Recherch.es et D'Applications Scientifiques, S.C.R.A.S) különösen a következő vegyületeket említik:

(6-O-Demetil)-6-0-(8'-ftalimidooktil)galantaminium brómhidrát; (6-0-Demetil)-6-0-(4'-ftalimidobutil)galantaminium brómhidrát; (6-O-Demetil)-6-O-(10'-ftalimidodecil)galantaminium brómhidrát;

(6-O-Demetil)-6-0-(12'-ftalimidododecil)galantaminium brómhidrát; 10-N-Demetil-10-N-(10'-ftalimidobutil)galantaminium trifluor-acetát;

10-N-Demetil-10-N-(10'-ftalimidohexil)galantaminium trifluor-acetát;

10-N-Demetil-10-N-(10'-ftalimidooktil)galantaminium brómhidrát;

10-N-Demetil-10-N-(10'-ftalimidododecil)galantaminium brómhidrát; 10-N-Demetil-10-N-(12'-ftalimidododecil)galantaminium brómhidrát;

10-N-Demetil-10-N-(6'-pirolohexil)galantaminium brómhidrát;

- A következő szerkezeti képletű (-)N,Ν'-demetil-N,N'bisgalantamin származékok (Bioorg. Med. Chem. 6(10), 1835-1850, 1998), amelyekben az áthidaló csoport (alkil távtartó) a két galantamin molekula nitrogén atomjai között 3-10 metiléncsoport (CH₂-csoport) hosszúságú lehet és ettől függetlenül a két galantamin molekula egyike pozitív töltésű nitrogén atomot hordozhat (galantaminium kation). Lásd az (I) általános képletet, ahol n jelentése 3 - 10, N lehet N⁺ vagy tetszés szerinti.

- Az (-)N-demetil-N-(3-piperidino-propil)galantamin (SPH1286) (J. Cerebral Blood Flow Metab. 19(1), S19, 1999; és Proteins 42, 182-191, 2001) és legfeljebb 10 metilén-csoport (CH_;csoport) hosszúságú alkil távtartójú analógjai. Lásd a (II) általános képletet, ahol n jelentése 3-10 (n=3: SPH-1286).

P-0328

PCT/EP02/06630 a · · · · · · ♦ • · · · ·

Dezoxipeganin helyett a szakirodalomban ismertetett analógjai is elfogadottak feltéve, hogy egyidejűleg gátolják az acetilkclinészterázt és monoamin oxidázokat. Ilyenek a 7-brómdezoxipeganin (Synthetic Communs. 25(4), 569-572, 1995) és 7halo-6-hidroxi-5-metoxidezoxipeganinok is (Drug Des. Disc. 14, 1-14, 1996). Lásd a (III) általános képletet, ahol R jelentése bróm, klór, fluor vagy jód atom, mint 7-bróm-6-hidroxi-5-metoxidezoxipeganin 7-klór-6-hidroxi-5-metoxidezoxipeganin 7 -fluor-6-hidroxi-5-metoxidezoxipeganin 7-j ód-6-hidroxi-5-metoxidezoxipeganin

Alkalmazhatók további ismert dezoxipeganin származékok is (Ind. J. Chem. 24B, 789-790, 1985).

A galantamin vagy farmakológiailag elfogadható sóinak vagy származékainak beadott egyszeri dózisa előnyösen 1-50 mg, míg a dezoxipeganin vagy farmakológiailag elfogadható sóinak vagy származékainak beadott egyszeri dózisa előnyösen 10 - 500 mg.

Találmányunknak megfelelően a galantamint vagy dezoxipeganint vagy ezek farmakológiailag elfogadható sóit vagy származékait legalább egy izgatásgátlóhatású anyaggal kombináljuk.

Különösen előnyös terméket kapunk izgatásgátlóhatású gyógyszerészetileg elfogadható vegyületek bizonyos alcsoportjainak kombinációjával.

Ezek különösen a következők lehetnek:

- az állapot-szelektív, nem-kompetitív aktíváit NMDA receptor antagonisták, főleg az adamantane származékok osztályába tartozó anyagok (például memantine) és bizonyos amino-alkil-ciklohexán származékok; és

- olyan vegyületek, amelyek amellett, hogy NMDA receptor antagonisták fokozott hatást gyakorolnak a központi GABA-erq rendszerre és így további nyugtató hatást a központi ide-

Ρ-032·8

PCT/EP02/0663Ό • · · · · ··· • · · · · grendszerre, amelyről ismert, hogy alifás szulfonsavak és amino szulfonsavak szerkezeti csoportjába tartozó vegyületeket tartalmaznak, például taurin származékok, különösen acamprosate;

- metabotróp glutamát receptorokat moduláló vegyületek, amelyek a fentiek szerint csillapítják a túlzott idegi izgalmi állapotot.

Nyilvánvalóan acamprosate helyett alkalmasak az amino- szulfonsav származékok sói, amelyek szerkezetileg megegyeznek azzal és hasonló farmakológiai hatással rendelkeznek, különösen a 3(2-metil-propanoil-amino)propánszulfonsav magnézium sója (WO 9937606 sz. PCT közzétételi iratban igényelt vegyületek (Lipha S.A.)). Ugyanez érvényes a memantine származékokra, amelyek az összes olyan adamantane származékot magukban foglalják, amelyek az N-metil-D-aszpartát receptor aktíváit formájához kötődnek és blokkolják a rajta lévő izgatóhatású ligandumok hatásait. Különösen ilyenek más 1-aminoadamantane származékok, például amantadine; de az azonos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező memantine analógok is, például 1-amino-l,3,3,5,5pentametil-ciklohexán (MRZ 2/579).

Továbbá a gyógyszerkészítményekben galantamint vagy dezoxipeganint vagy farmakológiailag elfogadható sóikat vagy származékaikat különböző osztályokba tartozó központi metabotróp glutamát receptor antagonistákkal kombináljuk (mGluR). Különösen alkalmas mGluR antagonisták a 3,6-dihidro-3,5-dimetil-6-(4etoxifenil)-2-(4-metánszulfonil-aminofenilszulfonil)-2H-1,2oxazin és 2-(4-acetilamino-benzolszulfonil)-3,6-dihidrc-3,5dimetil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-1,2-oxazin (WO 0026198 és WO 0026199 sz. PCT közzétételi iratban igényelt vegyületek); és 3(3-klórbenzoilamino)-1-[2-(3-klórfenil)-etil]-3-metilpirolidin2-tion és rokonvegyületei (WO 0069816 sz. PCT közzétételi iratban igényelt) .

P-0328

PCT/EP02/06630

Acamprosate vagy farmakológiailag elfogadható sóinak vagy származékainak beadott egyszeri dózisa előnyösen 100 - 5000 mg, míg memantine vagy farmakológiailag elfogadható sóinak vagy származékainak beadott egyszeri dózisa előnyösen 1 - 50 mg. A különböző osztályba tartozó központi metabotróp glutamát receptor antagonisták dózisa gyógyszeregységenként 0,1 - 100 mg lehet.

A jelen találmány szerint kolinerg rendszer modulátorok és egy izgatásgátlóhatású anyaggal vagy egy metabotróp glutamát modulátorral alkotott kombinációjának adására alkalmas gyógyszerkészítmények egy vagy több az alábbiakban felsorolt adalékanyagokat tartalmazhatnak: - antioxidánsok, szinergetikumok, stabilizálószerek;

- tartósítószerek;

- ízjavító anyagok;

- színezőanyagok;

- hígítók, szolubilizálók;

- felületaktív anyagok (emulgeálószerek, szolubilizálók, nedvesítő anyagok, habzásgátlók);

- viszkozitást és konzisztenciát befolyásoló anyagok, gélképzők;

- abszorpciót elősegítő anyagok;

- adszorbensek, nedvesítőszerek, glidánsok;

- szétesést és kioldódást befolyásoló anyagok, töltőanyagok, peptizátorok;

- leadást késleltető anyagok.

Ez a felsorolás nem végleges, a megfelelő fiziológiailag elfogadható segédanyagok a szakemberek által ismertek.

Kolinerg rendszer modulátoroknak egy izgatásgátlóhatású anyaggal alkotott kombinációja adható orálisan vagy parenterálisan. Orális adásra alkalmasak az ismert kiszerelési formák, mint tabletták, bevont tabletták vagy pasztillák. Megfelelők a

P-0328

PCT/EP02/06630 • ··· · ··« • · · · · folyékony vagy félfolyékony kiszerelési formák is, ahol a hatóanyag oldat vagy szuszpenzió formájában van. Az alkalmazott oldószereκ és szuszpendáló anyagok: víz, vizes közeg vagy far — makológiailag elfogadható olajok (növényi vagy ásványi olajok) A kolinerg rendszer modulátoroknak egy izgatásgátlóhatású anyaggal alkotott kombinációját tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen olyan depokészítmények, amelyek a hatóanyagot szabályozott módon szállítják a testben meghosszabbított időtartam alatt.

A találmánynak megfelelően a kolinerg rendszer modulátoroknak egy izgatásgátlóhatású anyaggal alkotott kombinációját pa— renterálisan is adhatjuk. Erre a célra különösen előnyösek a találmány szerinti transdermális vagy transmucosalis kiszerelési formák, különösen a tapaszos transdermális terápiás rendszerek (hatóanyag tapaszok). Ezek lehetővé teszik a szabályozott hatóanyag szállítást a bőrből a kezelés helyére meghosszabbított időtartam alatt.

További előny, hogy a helytelen alkalmazás lehetősége kisebb a parenterális adású formákkal, mint az orális készítményekkel Az előre meghatározott hatóanyagleadási terület és az előre meghatározott leadási sebesség lényegében kizárja a beteg túladagolásának lehetőségét. Továbbá a transdermális készítmények más tulajdonságok miatt is nagyon előnyösek, például a first pass effektus elkerülése vagy a jobb, egységesebb vérszint szabályozás.

Kolinerg rendszer modulátoroknak egy izgatásgátlóhatású anyaggal alkotott kombinációját tartalmazó transdermális rendszerekben általában van egy hatóanyagot tartalmazó érintkező tapadó polimer mátrix, amely a bőrtől távoli oldalon a hatóanyag szamara átjárhatatlan hátsóréteggel borított és, amelynek a tapadó, hatóanyagot szállító felülete egy felhasználás előtt eltávolítható védőréteggel van ellátva. Az ilyen rendszerek

P-0328

P€-T-/EP02/06630 • ··· · ··· • · · · · előállítása, a felhasznált alapanyagok és segédanyagok általában a szakemberek által ismertek. Ilyen transdermális terápiás rendszereket ismertetnek a 3315272 és 3843239 sz. német szabadalmi leírások és a 4769028, 5089267, 3742951, 3797494, 3996934 és 4031894 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások.

Egy kolinerg rendszer modulátor és egy izgatásgát lóhatású anyag találmány szerinti kombinációját alkalmazhatjuk a függőséget okozó anyaggal és mérgező anyaggal való visszaélés terápiájában a függőséget okozó vagy mérgező anyag fogyasztásának csökkentésére.

Egy kolinerg rendszer modulátor és egy izgatásgátlóhatású anyag találmány szerinti kombinációja alkalmazható a függőséget okozó anyaggal és mérgező anyaggal való visszaélés terápiájára alkalmas gyógyszerek előállítására azért, hogy csökkentsük a függőségét okozo vagy mérgező anyag fogyasztást, különösen az alkohol fogyasztást.

A találmány tárgyának megvalósítását a következő szemléltető példákon mutatjuk be a találmány körének a bemutatott példákra való korlátozása nélkül.

P-0328

PCT/EP02/06630 • ··· · ··· • · · · ·

Példák .

1. példa.

Gyógyszerkészítmény orális vagy transdermális bevitelre, amely tartalmaz 1-50 mg galantamint farmakológiailag elfogadható só formájában, előnyösen hidrogén-bromid só formában vaoy addíciós vegyületeit és 100 - 5000 mg N-acetilhomotaurin farmakológiailag elfogadható sóját, előnyösen káliumsót, egyszeri dózisban.

2. példa.

Gyógyszerkészítmény orális vagy transdermális bevitelre, amely tartalmaz 1 - 50 mg galantamint farmakológiailag elfogadható só formájában, előnyösen hidrogén-bromid só formában vagy addíciós vegyületeit és 1 - 50 mg l-amino-3,5dimetiladamantane-t, egyszeri dózisban.

3. példa.

Gyógyszerkészítmény orális vagy transdermális bevitelre, amely tartalmaz 10 - 500 mg dezoxipeganint farmakológiailag elfogadható só formájában, előnyösen hidrogén—klorid só formában vagy addíciós vegyületeit és 100 - 5000 mg N-acetilhomotaurin farmakológiailag elfogadható sóját, előnyösen káliumsót, egyszeri dózisban.

4. példa.

Gyógyszerkészítmény orális vagy transdermális bevitelre, amely tartalmaz 10 - 550 mg dezoxipeganint farmakológiailag elfogadható só formájában, előnyösen hidrogén—klorid só formában vagy addíciós vegyületeit és 1 - 50 mg l-amino-3,5dimetiladamantane-t, egyszeri dózisban.

P-ÜGé-8PCT/EP02/06630

Claims

• · · · * ·♦· * · · ·· « «·

Szabadalmi igénypontok.

1. Hatóanyag kombináció, amely legalább egy kolinerg rendszer modulátorból áll legalább egy izgatásgátlóhatású anyaggal együtt farmakológiailag függőséget okozó anyag vagy mérgező anyag terápiájára, különösen alkoholizmus terápiájára azzal jellemezve, hogy a modulátor vagy a legalább egy kolinerg rendszer modulátor acetilkolinészteráz gátló, amely előnyösen lehet galantamin és dezoxipeganin és ezek farmakológiailag elfogadható sói és származékai
2. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag kombináció azzal jellemezve, hogy az izgatásgátlóhatású anyag vagy a legalább egy izgatásgátlóhatású anyag NMDA receptor antagonists lehet, előnyösen acamprosate és memantine és ezek farmak— ológiailag elfogadható sói és származékai.
3. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag kombináció azzal jellemezve, hogy az izgatásgátlóhatású anyag egy metabotróp glutamát receptor modulátor, amely előnyösen lehet 3,6dihidro-3,5-dimetil-6-(4-etoxifenil)-2-(4-metánszulfonilaminofenilszulfonil)-2H-1,2-oxazin; 2-(4-acetilaminobenzolszulfonil)—3,6—dihidro — 3,5—dime til — 6—(4 —me t οχ ί — fenil)-2Η-1,2-oxazin; 3-(3-klórbenzoilamino)-1-[2-(3klórfenil)-etil]-3-metilpirrolidin-2-tion és ezek farmak— ológiailag elfogadható származékai.

Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag kombináció azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény olyan, amelyben a galantamin vagy egy farmakológiailag elfogadható sójának vagy származékának bevitt egyszeri dózisa előnyösen 1-50 mg, vagy a dezoxipeganin vagy egy farmakológiailag elfogadható sójának vagy származékának bevitt egyszeri dózisa előnyösen 10 - 500 mg és az acamprosate vagy egy farmakológiailag elfogadható sójának vagy származékának bevitt egyszeri dózisa előnyösen 100 - 5000 mg, vagy a memantine vagy egy farmakológiailag elfogadható sójának vagy származékának bevitt egyszeri dózisa előnyösen 1-50 mg, vagy a metabotróp glutamát receptor bevitt egyszeri dózisa előnyösen 0,1 - 100 mg.

P-0-32 8

PC-T-/-EP02/06630 a ··« · ··« • · · · · ♦ · · ·« »♦»* a*
5. Az 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag kombináció azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény forma depó hatású.
6. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag kombináció azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény orálisan adható.

'· Az 1 - 6. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag kombináció azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény parenterálisan adható.

8· A 7. igénypont szerinti hatóanyag kombináció azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény transdermálisan adható.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag kombináció alkalmazása farmakológiailag függőséget okozó anyag vagy mérgező anyag terápiájára, különösen alkoholizmus terápiáj ára.
10. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag kombináció alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására far— makológiailag függőséget okozó anyag vagy mérgező anyag terápiájára, különösen alkoholizmus terápiájára.
11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy az előállított gyógyszerkészítmény forma depó hatású.
12. A 10. vagy 11. igénypontok szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy az előállított gyógyszerkészítmény orális formájú készítmény.
13. A 10. vagy 11. igénypontok szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy az előállított gyógyszerkészítmény parenterális formájú készítmény.
14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy az előállított gyógyszerkészítmény transdermális formájú készítmény.
15. A 11 - 14. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény tartalmaz galantamin vagy egy farmakológiailag elfogadható sójának

-P-0328

PCT/EP02/06630 t :··. .· ··:

ί 17

1 vagy származékának egyszeri dózisát, amely előnyösen 1 50 mg, vagy dezoxipeganin vagy egy farmakológiailag elfogadható sójának vagy származékának egyszeri dózisát, amely előnyösen 10 - 500 mg, és acamprosate vagy egy farmakológiailag elfogadható sójának vagy származékának egyszeri dózisát, amely előnyösen 100 - 5000 mg, vagy memantine vagy egy farmakológiailag elfogadható sójának vagy származékának egyszeri dózisát, amely előnyösen 1-50 mg, vagy metabotróp glutamát receptor egyszeri dózisát, amely előnyösen 0,1 - 100 mg.
16. Farmakológiailag függőséget okozó anyag vagy mérgező anyag, különösen alkoholizmus terápiájára alkalmas módszer azzal jellemezve, hogy a páciensnek valamely az 1. - 9. igénypontok bármelyike vagy azok közül több igénypont szerinti hatóanyag-kombinációt adunk.

A bejelentő helyett a meghatalmazott /’ ___n

SOMFAI FF. TÁRSAI _n ^X

IPARJkb í KFT. ^Dr‘ ^{Somfai Eva} i 137 Bp., Pozsonyi út 38. szabadalmi ügyvivő kidül

ICífl lő ^Ιύ·

P-03-3-8·

PCT/EP0-2/06630