HUP0400754A2 - Injektálható galenusi készítmény fotodinamikus diagnosztikában vagy terápiában való felhasználásra és eljárás annak előállítására - Google Patents
Injektálható galenusi készítmény fotodinamikus diagnosztikában vagy terápiában való felhasználásra és eljárás annak előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0400754A2 HUP0400754A2 HU0400754A HUP0400754A HUP0400754A2 HU P0400754 A2 HUP0400754 A2 HU P0400754A2 HU 0400754 A HU0400754 A HU 0400754A HU P0400754 A HUP0400754 A HU P0400754A HU P0400754 A2 HUP0400754 A2 HU P0400754A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- preparation
- injectable
- mixture
- amount
- crémophore
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 142
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 22
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 title description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 102
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims abstract description 64
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 89
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 108010013121 palladium-bacteriopheophorbide Proteins 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- XSZWYZUVMJWNBB-UDTOACJGSA-N chembl3109097 Chemical compound N1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(O)=O)C(=N2)C2=C3NC(=C4)C(C)=C3C(=O)[C@@H]2C(=O)OC)C)=C(C)C(C(C)=O)=C1C=C1[C@H](C)[C@@H](CC)C4=N1 XSZWYZUVMJWNBB-UDTOACJGSA-N 0.000 claims 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 9
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M bacteriochlorophyll a Chemical class C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@H](CC)[C@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 4
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(CCC(=O)OC)=C(C)C(N3)=C3)=N2)C)=C(C=C)C(C)=C1C=C1C2=CC=C(C(=O)OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)C3=N1 YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VFQCKFQOPJATGZ-WORMITQPSA-N 2-(2-deuterio-3-ethenyl-23H-porphyrin-21-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C2=C(C(=C1C=C1C=CC(C=C3C=CC(=CC=4C=CC(=C2)N=4)N3)=N1)[2H])C=C VFQCKFQOPJATGZ-WORMITQPSA-N 0.000 description 1
- 108010003118 Bacteriochlorophylls Proteins 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001189 phytyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001055 reflectance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- 229940061392 visudyne Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány tárgya injektálható galenusi készítmény fotodinamikusdiagnosztikában vagy terápiában (PDT) való felhasználásra, és eljárásannak előállítására. A készítmény a következő (I) általános képletteljellemzett vegyületet tartalmaz, ahol: R2 jelentése H, OH vagy COOR4csoport, ahol R4 hidrogén vagy egy C1-C12 alkil vagy C3-C12cikloalkil, R3 jelentése H, OH vagy C1-C12 alkil vagy alkoxi, és *jelentése aszimmetrikus szénatom, egy alkálifém sója formájában, 10mg/ml-t nem meghaladó mennyiségben, fotoszenzibilizáló ágensként, ésegy gyógyszeriparban használatos, vizes fázisú hordozót tartalmaz.Jellegzetessége, hogy a gyógyszeriparban használatos, vizes fázisúhozdozó tartalmaz legalább egy benzil-alkohol-etanol elegyet, amelybena keverékarány 15:85 és 25:75 között van, vagy propilénglikolt, afotoszenzibilizáló ágens oldásközvetítőjeként, és egy felületaktívot,a készítmény teljes súlyához viszonyított 20 súly%-ot meg nem haladómennyiségben, amely lehetővé teszi a fotoszenzibilizáló ágensaggregációjának csökkentését. Ó
Description
At
P 0 4 0 0 7 c / KÖZZÉTÉTELI ·” ’4 PÉLDÁNY
Injektálható galenusi készítmény fotodinamikus diagnosztikában vagy terápiában való felhasználásra és eljárás ennek előállítására
Jelen találmány egy, a fotodinamikus diagnosztikában vagy terápiában (PDT) használható, injektálható galenusi készítményre vonatkozik, amely egy módosított bakterioklorofillből származó fotoszenzibilizáló ágenst és egy a gyógyszeriparban használatos vizes fázisú hordozót tartalmaz.
Jelen találmány egyaránt vonatkozik ennek az injektálható galenusi készítménynek az előállítására.
Több mint ötven éve bemutatták, hogy a porfirinek felgyülemlenek a tumoros szövetekben, továbbá, hogy ezekben a besugárzott tumoros szövetekben fluoreszkálni tudnak, a fényt in situ abszorbeálva.
A tulajdonságaiknak köszönhetően ezek a porfirinek érdekes eszköznek bizonyultak, egy tumor detektálására, a fluoreszcencia lokalizálásával.
Az utóbbi években a fényérzékeny anyagok használata a rák kezelésében számos tanulmány tárgya volt, amelyek nagyon ígéretesnek bizonyultak úgy, hogy közben ennek a technikának, amelyet fotodinamikus terápiának (PDT) neveznek, a jelentősége, tovább nőtt.
Ebben a fotodinamikus terápiás technikában egy fotoszenzibilizáló ágenst adagolnak, amely képes arra, hogy elsődlegesen a burjánzó szövetekben vagy sejtekben kötődjön meg, és ezeket a szöveteket monokromatikus (lézer) vagy polikromatikus (lámpa) fénnyel világítják meg, egy olyan hullámhosszú fénnyel, amelyet a fotoszenzibilizáló termék abszorbeál.
16835
20Π4 PR 2 9
A fotoszenzibilizátor, amely önmagában nem toxikus, rendelkezik azzal a tulajdonsággal, hogy miután foton abszorpcióval gerjesztették, visszakerül alapállapotba az energiáját a környezetében lévő, szingulett állapotú (II típusú fotooxidáció) és/vagy szabad gyök formájú (I típusú fotooxidáció), oxigénnek adja át.
Ezek az oxigén-származékok rendkívül reaktívak és toxikusak és minden velük érintkező szövetalkotót oxidálnak.
Ráadásul nagyon kis mértékben diffundálnak és rövid élettartamúak így a fotoszenzibilizáló ágens megvilágításával indukált fototoxikus hatás lokalizált marad.
A fotodinamikus terápiás technika fő indikációi a rákkutatás, a virológia, a szemészet, nevezetesen az időskori maculadegeneráció kezelése (DMLA), a kardiológia (angioplasztika utáni resztenózis), a reumatológia és a bőrgyógyászat területe.
A fotodinamikus terápiában való felhasználás céljából, nagyszámú fotoszenzibilzáló molekulát tanulmányoztak.
A hematoporfirin származékok, nevezetesen a Photofrin ® (a porfimer nátriumsója, a dihematoporfirin étereinek és észtereinek egy keveréke, amelyet a Quadra Logic Technologies, Inc. Vancouver, BC, Kanada forgalmaz) fotodinamikus terápiában való felhasználását széles körben tanulmányozták (lásd, például Dougherty, T.J., Photochem. Photobiol., 46, 569 (1987); Kessel és tsai., Photochem. Photobiol., 46, 563 (1987); Dougherty, T. J., Semin. Surg. Oncol., 2, 24 (1986); McCaughan, J.S., Photochem. Photobiol. 46, 903 (1987); és Gomer, C.J., Semin. Hematol., 26(1) 27 (1989)).
A klinikai vizsgálatok nagy részében egy olyan hematoporfirin származékot használtak (HPD), amely porfirin vegyületek keverékéből állt (porfirin, hematoporfirin, hidroxi-etil vinil-deuteroporfirin, protoporfirin monomerek és porfirin dimerek/polimerek) (lásd, például, Dougherty, T. J., Photochem. Photobiol. 46, 569 (1987).
Ezen tanulmányok nyomán bebizonyosodott, hogy ezen hematoporfirin származékok terápiás használata két fő hátrányt mutat.
Az első az, hogy a fény azon a hullámhosszon, amelyen ezeket a vegyületeket aktiválja, nem hatol be elég mélyen a szövetekbe, (lásd, például Doiron és tsai. 281-291. old. a Porphyrins in Tumor Phototherapyban, szerkesztette: A. Andreoni és R. Cuulbreddu, Plenum Press, New York, 1984) így ezeknek a vegyületeknek a felhasználása a kisméretű tumorok kezelésére korlátozódik, valamint nem lehetséges a szövetekben mélyen lokalizált tumorok kezelése.
A másik fő hátránya ezeknek a hematoporfirin származékoknak, az hogy hajlamuk van a beteg szöveteiben felhalmozódni így a bőr és a szem fotoszenzibilizációját váltva ki, amely a kezelés után akár négy-nyolc hétig is eltarthat, és amely különös elővigyázatosságot tesz szükségessé, így például nem szabad magunkat napnak kitenni, teljes védettséget biztosító fényvédő krémet kell használni, és megfelelő ruhákat valamint napszemüveget kell viselni.
Egyetlen példaként ezekre a hematoporfirin származékokra, amely megkapta a forgalomba-hozatali engedélyt (AMM) a fotodinamikus terápiás kezelésben való alkalmazásra, felhozhatjuk a Photofrint ® (például USA forgalomba-hozatali engedély 1994-től, Európában 1996-tól), ami egy injektálható vizes oldat, amely a fényt 630 nm-en abszorbeáló porfirin vegyületeket keverékét tartalmazza, és a bőr és a szem fotoszenzibilizációját váltja ki még két hónappal a kezelés után is.
A hátrányok csökkentésének céljából, megjelent a fotoszenzibilizáló ágenseknek egy új generációja, amelyeknek egy közös jellemzője, hogy tiszta vegyültetek, jól definiált struktúrával, és a fényt 650-800 nm közötti hullámhossz-tartományban abszorbeálják.
Példaként ezekre a második generációhoz tartozó fotodinamikus terápiában használt fotoszenzibilizáló ágensekre, megemlíthetjük a benzoporfirin származékokat (lásd például: A. M. Richter, S. Yip, H. Meadows és tsai. „ Photosensitizing potencies of the structural analogues of benzoporphyrin derivative in different biological test systems” J Clin Laser Med Surg 1996, 14, 335-341; J. G. Levy, A. Chan, H. A. Strong „ The clinical status of benzoporphyrin derivative” SPIE 1996, 2625: 86-95; U. Schmidt-Erfurht, W. Bauman, E. Gragoudas és tsai.’Thotodynamic therapy of experimental choroidal melanoma using lipoprotein-delivered benzoporphyrin” Ophtalmology 1994,101: 89-99).
A benzoporfirin származékok előnye az, hogy a vegyületet egy olyan fénnyel aktiválják, amely nagyobb hullámhosszú (690 nm), mint az, amely a hematoporifrin származékokat aktiválja, így a fény mélyebben hatol be a szövetekbe.
Továbbá a benzoporfirin származékok használata jelentősen csökkentette a bőrt és a szemet fotoszenzibilizáló hatást.
Azonban a benzoporifirin származékok (BPD) fő hátránya, hogy vizes közegben oldhatatlanok, így parenterális úton történő gyógyászati alkalmazásuk nehéznek bizonyul.
Az US-A-5.289.378 számú szabadalmi leírás ennek a hátránynak az enyhítésére a benzoporfirin származékok liposzómákba ágyazását javasolja.
Példaként a liposzómás injektálható készítményre, amely egy, a fotodinamikus terápiában az időskori maculadegeneráció látható többségű centrális érújdonképzőséssel járó formáinak a kezelésére alkalmazott, benzoporfirin származékot tartalmaz, felhozhatjuk a
Visudyne ®-t (Ciba-Vision), amely fotoszenzibilizáló molekulaként verteporfint tartalmaz, amely a fényt 690 nm-es hullámhosszon abszorbeálja és időben limitált ideig a bőr és a szem fotoszenzibilizációját okozza.
További példaként a fotodinamikus terápiában hasznos, ehhez az új generációjához tartozó, fotoszenzibilizáló szerekre, nevezetesen felhozhatjuk a következő általános képletű bakterioklorofill származékokat:
ahol, M jelentése fématom vagy 2 hidrogénatom és Rb R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy változó csoport.
Ezeket a vegyületeket például a következőképp nevezték el: Bchl vagy bakterioklorofill ahol, M jelentése Mg
R] jelentése fitil-csoport
R2 jelentése hidrogénatom
R3 jelentése -COOCH3 csoport;
Bchlide vagy bakterioklorofillid ahol, M jelentése Mg
Rí jelentése hidrogénatom
R2 jelentése hidrogénatom
1<3 jelentése -COOCH3 csoport; és
BPheide vagy bakteriofeoforbid ahol,
M jelentése 2 hidrogénatom és
R] jelentése hidrogénatom
I<2 jelentése hidrogénatom
R3 jelentése -COOCH3 csoport.
Ezek közül a vegyületek közül némelyeket nevezetesen a DE-A-41 21 876, EP-A-0584 552 és WO 97/19081 számú szabadalmi leírásokban ismertetnek.
Más bakterioklorofill származékok, amelyek különösen előnyösnek bizonyultak, azok a bakterioklorofill származékok, amelyekben a megnéziumatomot palládiumatommal helyettesítették, mint például amelyeket a WO 00/33833 számú szabadalmi leírásban ismertetnek.
Ezek közül, a fématom szintjén módosított és a WO 00/33833 számú szabadalmi leírásban ismertetett, bakterioklorofill származékok közül, az (I) általános képletű vegyületek,
ahol,
R2 jelentése H, OH vagy COORresoport, ahol R4 hidrogén- vagy CrCi2 alkil vagy C3-C12 cikloalkil,
R3 jelentése H, OH vagy C1-C12 alkil vagy alkoxi és * jelentése aszimmetrikus szénatom, vagy ezek sói, különösen előnyösnek bizonyultak és ezek között a fenti (I) képletű vegyületek közül, a következő (II) képletű Pd-bakteriofeoforbid a:
vagy ennek egy sója jóval nagyobb fototoxiciásúnak és az időben jóval nagyobb stabilitásúnak bizonyult, mint a többi bakterioklorofill származék.
Továbbá, a Pd-bakteriofeoforbid a, amelyet egyaránt Pd-Bpeide a-nak is neveznek, a fényt 760 nm körüli hullámhosszon abszorbeálja, azaz nagyobb hullámhosszon, mint a többi fotoszenzibilizátor, ami lehetővé teszi, hogy a fény mélyebben hatoljon be a szövetbe és nem vagy csak kis mértékben okozza a bőr fotoszenzibilizációját.
Azonban minden fent említett (I) általános képletű vegyületnek jelentős lipofil tulajdonsága van, és vizes közegben erős aggregációs tendenciát mutatnak, ami a parenterális úton történő gyógyászati alkalmazásukat nehézzé teszi.
A WO 00/33833 számú szabadalmi leírás nevezetesen egy olyan gyógyászati kompozíciót igényel, amely egy, a fent említett (1) képletű vegyületet, előnyösen egy a fenti (II) képletű Pd-Bpheide a-t, és egy gyógyszeriparban alkalmazott hordozót tartalmaz.
A WO 00/33833 számú szabadalmi leírásban mindenesetre megemlítik, hogy a szisztematikus úton alkalmazható gyógyászati készítmény előállításához szükség van egy nem toxikus és a vegyület szolubilizálásához elegendő mennyiségű felületaktív anyag hozzáadására.
A WO 00/33833 számú szabadalmi leírásban részletesen ismertetett Pd-Bpheide a-t tartalmazó, és az in vivo állatkísérletekben alkalmazott kompozíciók, nagyon nagy mennyiségű Crémophore ® EL-t (20-50%) tartalmaznak, ami a fotoszenzibilizáló ágens szolubilizálásához szükségesnek bizonyult.
Ezekben a kompozíciókban a Crémophore ® EL játssza a felületaktív szer szerepét, amely lehetővé teszi az aggregátum-képződés csökkentését és a Pd-Bphéide a szolubilizálását.
A Crémophore ® EL egy kereskedelmi forgalomban kapható polioxietilénezett ricinusolaj típusú emulgeáló hordozó, amely ismert gyógyszeripari kompozíciókban való felhasználásáról, mivel sokféle lipofil hatóanyagot képes szolubilizálni.
Azonban egy olyan kompozíció, amely 5%-nál több Crémophore ® EL-t tartalmaz nehezen alkalmazható szisztematikusan az embernél, a nemkívánatos allergiás típusú hatások kialakulásának ismert veszélye miatt.
Azok a próbálkozások, amelyek célja a Crémophore ® EL helyettesítése volt, más, a lipofil hatóanyagok injektálható oldatokban való szolubilizálásáról ismert, felületaktív ágensekkel, mint a Solutol HS 15 ™, a propilénglikol, apoliszorbát 80, a szójalecitinek, a tojáslecitinek és az N-metil-pirrolidon (Pharmasolve ®), nem vezettek kielégítő eredményekhez.
A fenti (I) képletü vegyületek, főleg a fenti (II) képletü Pd-Bphédie a, mint a fotodinamikus terápiában használt fotoszenzibilizáló anyagok, különösen hasznos tulajdonságai okán fontos, egy a fenti (I) képletü vegyületet tartalmazó galenusi készítmény nyújtása, amelyet intravénásán adagolhatnak az embernek a hordozóból adódó komplikációk veszélye nélkül.
Jelen találmány célja egy olyan injektálható galenusi készítmény nyújtása, amelyben a fenti (I) képletü vegyület teljesen fel van oldva, és amely a felületaktív anyagból lényegesen csökkentett mennyiséget tartalmaz.
A célt elértük miután a kutatók meglepetéssel tapasztalták, hogy kis mennyiségű nem vizes oldásközvetítő, nevezetesen egy kis mennyiségű benzil-alkohol/etanol keverék vagy propilénglikol, hozzáadása a Pd-Bhpéide a-hoz, lehetővé tette, hogy a Pd-Bphéide a-t sóképzés után vizes közegben feloldjuk.
Az első szempont szerint jelen találmány egy a fotodinamikus diagnosztikában vagy terápiában (PDT) használható injektálható galenusi készítményekre vonatkozik, amely galenusi készítmény tartalmaz:
-egy a következő (I) általános képlettel jellemzett vegyületet:
ahol,
R2 jelentése H, OH vagy COOR4 csoport, ahol Kijelentése hidrogén vagy CrCI2 alkil vagy egy C3-C12 cikloalkil és * jelentése aszimmetrikus szénatom egy alkálifém sójaként, 10 mg/ml-t meg nem haladó mennyiségben, fotoszenzibilizáló ágensként, és
-egy a gyógyszeriparban használatos, vizes fázisú hordozót, azzal jellemezve, hogy a gyógyszeriparban használatos, vizes fázisú hordozó tartalmaz legalább egy 15:85-25 25:75 keverékarányú benzil-alkohol - etanol elegyet vagy propilénglikolt mint a fotoszenzibilizátor oldásközvetítőjét és egy felületaktívot, a formuláció teljes súlyához viszonyított 20 súly %-ot meg nem haladó mennyiségben, amely lehetővé teszi a fotoszenzibilizátor aggregációjának a csökkentését.
Egy második szempont szerint, jelen találmány egy, a fotodinamikus diagnosztikában vagy terápiában (PDT) használható injektálható galenusi készítmény előállítási eljárására vonatkozik, amely tartalmazza a következő (I) képletü vegyületet,
ahol
R2 jelentése H, OH vagy COOR4 csoport ahol R4 jelentése hidrogén vagy CrC12 alkil vagy C3-C12 cikloalkil,
R3 jelentése H, OH vagy CrCi2alkil vagy alkoxi és * jelentése aszimmetrikus szénatom alkálifém sója formájában, fotoszenzibilizáló ágensként, 10 mg/ml-t meg nem haladó mennyiségben és egy a gyógyszeriparban használatos, vizes fázisú hordozót, és amely eljárás a jelzett sorrendben a következő lépésekből áll:
(1) az (I) képletü sav formájában lévő fotoszenzibilizáló ágenst nedvesítjük egy oldásközvetítő anyaggal, amely egy a benzil-alkohol - etanol 15:85 - 25:75keverékarányú elegyéből vagy propilénglikolból áll;
(2) hozzáadunk egy felületaktív anyagot a formuláció végleges súlyához viszonyítva 20 súly %-ot meg nem haladó mennyiségben;
(3) hozzáadunk egy alkálifém-hidroxidot az (I) képletü fotoszenzibilizáló ágens savcsoportjának semlegesítéséhez elegendő mennyiségben;
(4) a vizes fázisú keveréket úgy kevertetjük, hogy a fotoszenzibilizáló ágens sóképzése teljes legyen, és teljesen feloldódjon.
(5) hozzáadunk egy puffer anyagot, amely a pH-t fiziológiailag elfogadható 7,2±0,4es értékre állítja be.
(6) ha szükséges, a készítmény térfogatát, injektálható készítményhez, vízzel beállítjuk.
Egy harmadik szempont szerint a találmány vonatkozik az ezzel az eljárással előállított injektálható galenusi készítményre.
A jelen találmány szerinti injektálható galenusi készítmény egy jelentősen lecsökkenteti mennyiségű felületaktívot tartalmaz, amelynek alapvető szerepe az aggregátumok képződésének a csökkentése.
Jelen találmány tehát egy olyan injektálható galenusi készítményt nyújt, amelyben a fotoszenzibilizáló ágens, nevezetesen egy só formájában lévő fenti (I) képletű vegyület, teljesen fel van oldva, és amely fotodinamikus terápia keretében csekélyebb kockázattal injektálható az emberbe.
A jelen találmány többi előnye a találmány ezt követő részletes leírásában kerül ismertetésre.
A találmány részletes ismertetése
Jelen találmánynak megfelelően, a fotodinamikus terápiában használható injektálható galenusi készítmény tartalmaz - egy (I) képletű vegyületet ahol,
131
R2 jelentése H, OH, COO&rCsoport ahol Ki jelentése hidrogén vagy egy CrCi2 alkil vagy egy C3-C|2 cikoloalkil
R3 jelentése H, OH vagy egy C1-C12 alil vagy alkoxi és * jelentése aszimmetrikus szénatom, alkálifém sója formájában, fotoszenzibilizáló ágensként és
- egy gyógyszeriparban használatos vizes fázisú hordozót.
A jelen találmány szerinti galenusi készítményben a fenti (I) képletű vegyület előnyösen a lenti (II) képletű Pd-Bphéide a:
MeO2C alkálifém sója formájában.
Az (I) vagy a (II) képletű vegyület alkálifém sója lehet nátriumsó vagy káliumsó.
Az (I) és a (II) képletű vegyület alkálifém sója előnyösen nátriumsó.
A fenti (I) képletű vegyületeket, és különösen a fenti (II) képlettel jellemzett Pd-Bphéide a -t, valamint ezek alkálifém sóit a WO 00/33833 számú szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.
A jelen találmány szerinti injektálható galenusi készítményben lévő fotoszenzibilizáló ágens mennyisége nem lehet nagyobb 10 mg/ml-nél, mivel 10 mg/ml-nél nagyobb mennyiségnél a fotoszenzibilizáló szer nem lenne teljesen feloldva.
Mivel az injektálható galenusi készítményt a fotodinamikus terápia keretében történő felhasználásra szánták, a készítményben tartalmazott fotoszenzibilizáló ágens mennyisége előnyösen nem lehet kisebb 0,1 mg/ml-nél, mivel ez alatt a koncentráció alatt a beadandó készítmény mennyisége túl nagy lenne.
Azonban a fotoszenzibilizáló ágens 0,1 mg/ml-nél kisebb mennyiségei felhasználhatók, ha a jelen találmány szerinti injektálható galenusi készítményt fotodinamikus diagnoszika keretében való felhasználásra szánják.
A jelen találmány szerinti galenusi készítményben tartalmazott, gyógyszeriparban használatos vizes fázisú hordozó célja a fotoszenzibilizáló ágens szolubilizálása, ami a készítményt időben stabilissá teszi.
A gyógyszeriparban használatos vizes fázisú, hordozó, a fotoszenzibilizátor oldásközvetítőjeként, tartalmaz legalább egy benzil-alkohol - etanol elegyet vagy propilénglikolt, és egy, a formuláció teljes súlyához viszonyítva, 20 súly %-ot nem meghaladó mennyiségben jelenlévő felületaktív szert, amely a fotoszenzibilizátor aggregációjának csökkentését teszi letetővé.
Amikor a gyógyszeripari hordozó egy benzilalkohol-etanol elegyet tartalmaz oldásközvetítőként, akkor a benzilalkohol : etanol keverékének aránya 15:85 és 25:75
V/V között van.
Abban az esetben, ha az elegyben a benzil-alkohol aránya 15-nél kisebb a fotoszenzibilizáló ágens nem oldódik fel teljesen.
Amikor az elegyben a benzil-alkohol aránya 25-nél nagyobb, a keverék már nem elegyedik a vízzel.
Egy a talámány szerinti különösen előnyös eljárási mód szerint a hordozó a benzil-alkohol : etanol elegyet a benzil-alkohoketanol 20:80 arányú keverékében tartalmazza.
A hordozóban tartalmazott benzil-alkohol : etanol elegy mennyisége előnyösen nem haladja meg a készítmény teljes térfogatához viszonyított 5 térfogat %-ot.
A jelen találmány szerinti injektálható galenusi készítményben tartalmazott benzilalkoholnak és etanolnak meg kell felelnie az injektálható készítményeknél megkívánt tisztasági elvárásoknak, az Európai Gyógyszerkönyvnek és az Amerikai Gyógyszerkönyvnek (USP) megfelelően.
Amikor a gyógyszeripari hordozó propilénglikolt tartalmaz nedvesítőszerként a propilénglikolt a hordozó előnyösen, a készítmény teljes térfogatához viszonyítva, 5 térfogat % -ot meg nem haladó mennyiségben tartalmazza.
A találmány szerinti injektálható galenusi készítményben tartalmazott propilénglikolnak meg kell felelnie az injektálható készítményeknél megkívánt tisztasági elvárásoknak, az Európai Gyógyszerkönyvnek és az Amerikai Gyógyszerkönyvnek (USP) megfelelően.
A gyógyszeriparban alkalmazott vizes fázisú hordozóban jelenlevő felületaktív szer bármely olyan felületaktív szer lehet, amely képes az injektálható galenusi készítményben lévő fotoszenzibilizáló ágens aggregációjának csökkentésére és a készítmény teljes tömegéhez képest 20 tömeg %-ot meg nem haladó mennyiségben kell jelen lennie.
Ez a felületaktív szer lehet például a Crémophore ® EL (BASF, Németország), a Crémophore ® EL P (BASF, Németország), a Solutol HS 15 ™ (BASF, Németország), a propilénglikol, a poliszorbát 80, a szójalecitinek, a tojáslecitinek és az N-metil-pirrolidon (Pharmasolve ®, BASF, Németország).
A felületaktív anyag előnyösen a Crémophore ® EL, Crémophore ® EL P vagy a Solutol HS 15 ™.
Egy a jelen találmány szerinti különösen előnyös készítmény, felületaktív szerként Crémophore ® EL-t vagy Crémophore ® EL P-t tartalmaz a készítmény teljes térfogatához viszonyított 5 térfogat %-ot meg nem haladó mennyiségben.
Egy, a jelen találány szerinti, különösen előnyös eljárási mód szerint, a készítmény 0,25 tömeg % Pd-Bhéide a-t, 5 térfogat % benzil-alkohol : etanol elegyet - amelyben a benzilalkohol : etanol keverékének aránya 20:80 - és 5 tömeg % Crémophore ® EL P-t tartalmaz.
A találmány szerinti injektálható galenusi készítmény egy, a megadott sorrendben lévő, következő lépésekből álló, eljárás szerint állítható elő:
(1) az (I) képletű sav formájú vagy a (II) képletű sav formájú fotoszenzibilizáló ágenst egy oldásközvetítő anyaggal nedvesítjük, amely egy a benzil-alkohol-etanol 15:85től 25:75-ig terjedő arányú keverékéből vagy propilénglikolból áll;
(2) hozzáadunk egy felületaktív anyagot a formuláció végleges tömegéhez viszonyított 20 súly %-ot meg nem haladó mennyiségben;
(3) hozzáadunk egy vizes oldatban lévő alkálifém-hidroxidot, az (I) képletű vagy a (II) képletű fotoszenzibilizáló ágens sav-csoportjának semlegesítéséhez elegendő mennyiségben;
(4) a vizes fázisú elegyet úgy kevertetjük, hogy a fotoszenzibilizáló ágens sóképzése teljes legyen, és teljesen feloldódjon.
(5) hozzáadunk egy puffer anyagot, amely a pH-t a fiziológiailag elfogadható 7,2±0,4es értékre állítja be.
(6) ha szükséges, a készítmény térfogatát, az injektálható készítményhez, vízzel beállítjuk.
Egy a találmány szerinti előnyös végrehajtási mód szerint, az oldásközvetítő szert előnyösen, a készítmény végleges térfogatához viszonyítva, 5 térfogat %-ot meg nem haladó mennyiségben adagoljuk.
A találmány szerinti eljárásban a fotoszenzibilizáló ágens nedvesítésére hozzáadott oldásközvetítő szer előnyösen benzil-alkohol: etanol 20:80 keverékarányú elegye.
A nedvesítés benzil-alkohollal nem lehetséges mivel a benzil-alkohol a híg nátriumhidroxid oldattal nem elegyedik.
Az etanolnak a benzil-alkoholhoz való jelzett adagokban történő hozzáadása lehetővé teszi a nedvesítő szerves fázis elegyedését a híg nátrium-hidroxid oldattal.
A fotoszenzibilizáló ágens nedvesítésére hozzáadott benzil-akoholnak és etanolnak vagy propilénglikolnak meg kell felelnie az injektálható készítményeknél megkívánt tisztasági elvárásoknak, az Európai Gyógyszerkönyvnek és az Amerikai Gyógyszerkönyvnek (USP) megfelelően.
Az injektálható galenusi készítményben lévő fotoszenzibilizáló ágens aggregációjának csökkentésére hozzáadott felületaktív szer például a Crémophore ® EL, a Crémophore ® EL P, a Solutol HS 15 ™, a propilénglikol, a poliszorbát 80, a szójalecitinek a tojáslecitinek és az N-metil-pirrolidon (Pharmasolve ®).
A hozzáadott felületaktív anyag előnyösen Crémophore ® EL, Crémophore ® EL P vagy Solutol HS 15 ™.
A felületaktív szer mennyisége a használt felületaktívnak és a készítményben jelenlevő fotoszenzibililzáló ágens végső koncentrációjának a függvényében változik.
Azonban a készítmény végső súlyához viszonyított 20 súly %-nál nem lehet több.
A jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint felületaktív anyagként Crémophore ® EL-t vagy Crémophore ® EL P-t adagolunk a készjtmény végső térfogatához viszonyított 5%-ot nem meghaladó mennyiségben.
A jelen találmány szerinti eljárásban használt alkálifém-hidroxid lehet nátrium-hidroxid, vagy kálium-hidroxid, amelyet vizes oldat formájában adagolunk.
Az (I) képletű sav formájú vegyülethez vagy a (II) képletű sav formájú vegyülethez az alkálifém-hidroxidot olyan mennyiségben adjuk hozzá, hogy az (I) képletű vegyület vagy a (II) képletű vegyület sav-csoportját teljesen sóvá alakítsa.
Az alkalmazott alkálifém-hidroxid előnyösen nátrium-hidroxid, úgy, hogy az injektálható galenusi készítményben lévő (I) képletű vegyület, előnyösen a (II) képletű vegyület, nátrium sója formájában legyen jelen.
Megfelelő kevertetést kell biztosítani, hogy a fotoszenzibilizáló ágens sóképződése teljes legyen és, hogy az a hordozóban teljesen feloldódjon.
A találmány szerinti eljárásban a pH beállítására szolgáló anyag például lehet citromsav, foszforsav, és ezek nátriumsói (monobázikus és dibázikus), D-borkősav, L-borkősav Dmaleinsav, L-maleinsav.
A pH beállítására szolgáló anyagot az injektálható formuláció fiziológiailag elfogadható 7,2 ± 0,4 -es pH-ra való tamponálásához megfelelő mennyiségben adagoljuk.
Egy, a találmány szerinti különösen előnyös eljárási módban, a pH beállítására szolgáló anyag a citromsav, mivel az a készítménynek az időben és a levegő jelenlétében jobb stabilitást biztosít.
Végül, a jelen találmány szerinti eljárással előállított injektálható készítmény stabilitásának javítására, az eljárás különböző (1)-(6) lépéseit előnyösen inert atmoszférában hajtjuk végre.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított injektálható galenusi készítményben az (I) képletű vegyület, vagy előnyösen a (II) képletű vegyület, teljesen fel van oldva, amit az átlátszósággal és a csapadék teljes hiányával igazolunk.
Továbbá, a jelen találmány szerinti eljárással előállított injektálható készítmény az időben kiváló stabilitást mutat.
A jelen találmány szerinti galenusi készítményben az (I) képletű vegyület, és előnyösen a (II) képletű vegyület, monomer formájában van jelen, de azért a vegyület bizonyos mennyisége aggregátum (oligomer) formájú.
Mindazonáltal a jelen galenusi készítmény injektálásakor a készítményben jelenlevő oligomer forma gyorsan monomerré alakul, amint érintkezésben kerül a fiziológiás folyadékkal, különösen a vérrel, így az aktív fotoszenzibilizáló termék teljes mértékben monomer formájú.
A jelen találmány szerinti injektálható készítmény UV spektroszkópiás analízise érdekes felvilágosítással szolgálhat a készítményben tartalmazott Pd-Bphéide a-ról, mivel a PdBphéide a egy 760 nm körüli csúcsot mutat, az aggregációja pedig egy 815 nm körüli csúcs megjelenésével határozható meg, és ennek a nevezetesen oxidációval történő, degradációja, a maximumok, mégpedig a 760 nm körüliek, hipszokróm eltolódásával határozható meg.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak és semmilyen esetre sem hivatottak a találmány terjedelmének a szűkítésére.
PÉLDÁK
A lenti példákban minden felhasznált reagens a kereskedelmi forgalomban kapható, nevezetesen az SDS-től(BP 4-Valdonne, F-13124 Pepyn), a Merck Eurolabtól (Europarc, F-33608 Pessac Cedex), a BASF-tól (Németország), a Fülkától ( Buchs, Svájc), stb. származik, hacsak azt másként nem jelöltük.
A Pd-Bphéide FOTOSZENZIBILIZÁLÓ ÁGENS KÉSZÍTÉSE
Megjegyzés: Az eljárást végig nem aktinikus fény és nitrogén atmoszféra alatt végeztük.
1) A bakterioklorofíll a extrakciója (BChla)
A felhasznált reagensek:
Rhodovolum Sulfidophilum sejtek 11 kg
Metanol [SDS vagy Merck, szintézisekhez megfelelő tiszaságú, tisztaság >99,8 %] 126 1
Eljárás:
Lipofilizált Rhodovolum Sulfidophilum sejteket (11 kg) metanollal (57 1) 25°C-on extraháltuk és a közeget leszűrtük. A sejtmaradékot 47 1 metanolban ismét felvettük és leszűrtük. Miután a maradékot 22 1 metanollal mostuk, a szürleteket egyesítettük és redukált nyomás alatt koncentráltuk.
így körülbelül 3500 g nyersterméket kaptunk, amely 70 g BChla-t tartalmaz (a BChla mennyiségét UV meghatározással állapítottuk meg).
2) A bakteriofeoforbid a szintésize
A felhasznált reagensek:
Az 1) lépésben kapott 70 g Bakterioklorofill a-t tartalmazó nyerstermék
Trifluor-ecetsav [SDS, szintézis tisztaságú, tisztaság > 99%]
Kloroform [SDS, szintézis tisztaságú tisztaság > 99,9%]
3500g
11,21
Eljárás:
A 70 g Bakterioklorofill a-t tartalmazó nyersterméket (3500 g) kloroformban (11,2 1) oldottuk és trifluor-ecetsavat (7 1) adtunk hozzá.
A reakció előrehaladását VRK-val követtük nyomon. Amikor nem detektáltunk több kiindulási anyagot 56 1 vizet és 14 1 kloroformot adtunk a reakcióelegyhez. Keverés és dekantálás után a két fázis elválasztottuk. A szerves fázist vízzel (25 1) és kloroformmal mostuk és csökkentett nyomás alatt 61-es térfogatúra koncentráltuk.
A nyers Bpheide-t kloroformos oldatban kaptuk és a tisztítás előtt nem szeparáltuk.
3) A bakteriofeoforbid a tisztítása
Reagensek:
A 2) lépésben kapott nyers Bpheide kloroformos oldata
Ciklohexán [SDS, szintézis tisztaságú, tisztaság > 99 %]101
Pentán [SDS, szintézis tisztaságú, tisztaság > 99 %]7 1
Metanol [SDS vagy Merck, szintézisekhez megfelelő tisztaságú, tisztaság > 99,8 %]3 1
Szilikagél [SDS, 60 A C. C., 70-200 pm]300 g
Etil-acetát [Merck, tiszta, tisztaság 99,5 %]6 1
Eljárás:
A ciklohexánt (10 1) hozzáadtuk a nyers Bpheide kloroformos oldatához és az oldószereket, a kloroform eltűnéséig ciklohexán hozzáadásával, redukált nyomáson desztilláltuk, és a desztillációt 7 1-es térfogat eléréséig folytattuk. A terméket pentán (7 1) hozzáadásával kicsaptuk, 15 percig 30 °C-on kevertettük és szűrtük. Vákuum szárítószekrényben (30°C) való szárítás után 60 g fél-tiszta terméket kaptunk (UV tisztaság: 50-60 %).
A fél-tiszta terméket (60 g) kloroform/metanol 95/5 (6 1) elegyében feloldottuk és 300 g szilikagélt adtunk hozzá. 10 perc kevertetés után a közeget leszűrtük. A filtrátumot 6 1 etil-acetáttal felhígítottuk és az oldószereket redukált nyomáson ledesztilláltuk. A koncentráció mértékében etil-acetátot adtunk hozzá, addig amíg a desztillátum sűrűsége 0,9 lett. Az oldat térfogatát ekkor 3,0 1-re növeltük. Az oldatot leszűrtük és a kapott port vákuum szárítószekrényben 30°C-on szárítottuk.
Körülbelül 35 g tisztított Bpheide-t izoláltunk (UV tisztaság : 80 %).
4) A Palládium-bakteriofeoforbid a szintézise
Reagensek:
A 3) lépésben kapott tisztított Bpheide 6,25 g
Palládium-acetát [SDS vagy Merck, tartalom > 99 % w/w] 13,15g
Aszkorbinsav [SDS, tisztaság > 99 %]105 g
Kloroform [SDS, szintézis tisztaságú, tisztaság > 99,9 %]2,2 1
Metanol [SDS, analitikai tisztaságú, tisztaság > 99,8 %]3,3 1
Nátrium-szulfát anhidrid [SDS, analízisekhez, tisztaság > 99,5 %] 1,5 kg
Eljárás:
Az aszkorbinsavat (105 g) feloldottuk 3,3 1 metanolban és az elegyet 35 °C-ra melegítettük. Az 1,5 1 kloroformban oldott (6,25 g) Bpheide-t 10 perc alatt hozzáadtuk az előbbi elegyhez. 10 perc kevertetés után, a 0,7 1 kloroformban oldott palládium-acetátot (13,15 g) 10 perc alatt hozzáadtuk a reakcióelegyhez. A reakció előrehaladását UV-vel követtük. 15 perc kevertetés után (teljes inzerció), az elegyet 20°C-ra hűtöttük és 20 1 vízre öntöttük. Kevertetés és dekantálás után a fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist vízzel mostuk (20 1) pH > 5 eléréséig majd nátrium-szulfáton (1,5 kg) szárítottuk. Az oldószerek csökkentett nyomáson való koncentrálása után 5,85 g nyersterméket kaptunk (UV tisztaság : 85 %).
5) A palládium-bakteriofeoforbid a tisztítása
A használt reagensek:
A 4) lépésben kapott nyers Pd-Bpheide 5,85 g (UV tisztaság: 85 %)
Kloroform [SDS, szintézisekhez használt tisztaságú, tisztaság > 99,9 %] 175 ml
Eljárás:
A nyersterméket (5,85 g) felvettük kloroformban (175 ml)és 5 percig kevertettük. A szuszpenziót leszűrtük és a kapott szilárd anyagot vákuum szárítószekrényben (30 °C-on ) szárítottuk.
5,0 g tisztított Pd-Bpheide a-t izoláltunk (HPLC tisztaság 97 %).
UV /VIS kloroformban : kmaxfnm] (relatív intenzitás (0,798); 385 (0,597); 535 (0,292); 760(1,711).
'H-NMRD6-acetonban [ppm] : 9,27, 8,86, 8,77 (mind s, 1H, 5-, 10-, 20-H);
6,01 (s, 1H, 132-H); 4,7- 4,0 (4 m, 1H, 7-, 8-, 17-, 18-H);
3,86 (s, 3H, 132-CO2CH3); 3,51 (s, 3H, 2-CH3); 3,34 (s, 3H, 12-CH3);
3,07 (s, 3H, 3-COCH3); 2,7- 2,1 (3m, 2H, 8-, 171-, 172-CH2);
1,79, 1,69 (mind d, 3H, 7-, 18-CH3); 1,09 (t, 3H, 8-CH2CH3).
MS C35H3(N'4Of,Pd-rc számolva: 714,1670 (M+). Talált: 714, 1688 (M+).
Elemanalízis:
Számolt (%): C : 58,79 Η : 5,07 N : 7,83 0:13,42 Pd : 14,88
Talált (%) : C : 59,13 H : 5,12 N : 7,72 O : 13,33 Pd : 14,69
A fent kapott Pd-Bpheide a-t használtuk fel a lenti injektálható készítmények előállítására.
1. Injektálható készítmény
Az 1. készítmény fotoszenzibilizáló ágensként 2,5 mg/lml Pd-Bpheide a-t tartalmaz.
Hozdozó:
Szerves fázis : benzil-alkohol/etanol (20/80) 5 % V/m
Felületaktív : Crémophore ® EL P 5 % m/m
NaOH : 0,028 M pH 7,2 ± 0,4-re 0,01 M citromsavval beállítva
Az 1. készítményt a következőképpen állítottuk elő:
Egy megfelelő méretű, 2,5 mg fenti módon előállított Pd-Bpheide a-t tartalmazó üvegedénybe beletettünk 50 μΐ 20 : 80 V7V benzil-alkohol és etanol keveréket és az elegyet könnyeden kevertettük.
Ezután az elegyhez hozzáadtunk 50 mg Crémophore ® EL P-t és a keveréket -3 örvénykeverővei (vortex) kevertettük. Majd az elegyhez 500 μΐ — NaOH 8,4 x 10 M nátrium-hidroxid oldatot adtunk és az elegyet néhány másodpercig örvénykeverővei (vortex) kevertettük. Az elegyet ezután 30 percre ultrahangnak vetettük alá (hőmérséklet < 25 °C) néha-néha kézzel megkeverve. Ezután a pH-t 0,01 M-os citromsavval 7,2 ± 0,4 re állítottuk be, és a keveréket vízzel 1 g-ra, injektálható készítménnyé, egészítettük ki (EPPI).
Az 1 készítmény pontos összetételét a következő 1 Táblázatban ismertetjük:
1. Táblázat
| Összetevők neve | Egység százalékos alak alak (%) | Funkció | Szabvány referencia | |
| Fotoszenzibilizáló ágens | ||||
| Pd-Bpheide a | 2,5 mg | 0,25 % m/m | PA | |
| Egyéb összetevők | ||||
| Abszolút etanol | 40 μΐ | 4 % V/m | Oldásközveítő | PE 4. kiadás 1318, A2000 |
| Benzil-alkohol | 10 μΐ | 1 % V/m | Oldásközveítő | PE 4. kiadás 0256,1997 |
| Crémophore ® EL P | 50 mg | 5 % m/m | Felületaktív | PE 4. kiadás 1082,1997 |
| NaOH 8,4 x ΙΟ'3 M | 500 μΐ | 50 % V/m | Sóképző | PE 4. kiadás 0677,1997 |
| Citromsav 0,01 M | QS 7,2 ± 0,4 | QS 7,2 ± 0,4 | Puffer | PE 4. kiadás 0456,1997 |
| EPPI QS | 1 g | 100 | Hígító | PE 4. kiadás 0169,1997 |
Ez az jelen találmány szerinti 1 készítmény átlátszó, erősen színezett, (mély bíbor) és csapadékot nyomokban sem tartalmaz, amely azt mutatja, hogy a Pd-Bpheide a teljesen fel van oldva.
A jelen találmány szerinti 1 készítményben lévő Pd-Bpheide a UV abszorpciós spektruma 5 fő csúcsot mutat 344, 385, 538, 763 és 818 nm-nél, 1-nél nagyobb DO 763/818 aránnyal, ami azt jelzi, hogy a monomer spektrális szinten a termék több mint 50%-a.
Az ICH körülmények között ez az 1 készítmény 4 °C-on legalább 6 hónapig stabil, amit HPLC és UV meghatározással igazoltunk.
Az injektálható 1. készítmény toxicitás vizsgálatait különböző fajta állatokba való, egyszeri vagy ismételt intravénás beadás után vizsgáltuk:
- A hím patkánynál (Spargue Dawley) dózisonként 6-12 állatban (2 x 5, 2 x 10 és 2 x 20 mg/kg). A terméket intravénásán, a farok vénájába injektáltuk.
- Nyúlnál (új-zélandi albínó) 5 állatnál 5 mg/kg-os dózisnál. A terméket háromszor injektáltuk intravénásán, egyszer intraarteriálisan és egyszer peri vénásan.
- Majomnál (2,5 és 3,2 kg közötti Cynomolgus) 6-10 állatnál nem és dózis szerint (1, 2,5 és 6 mg/kg). A terméket intravénásán injektáltuk a szafénavivőérbe vagy a feji vénába, naponta egyszer 14 napon át.
- Majomnál (2,25 és 4,7 kg közötti Cynomolgus) dózisonként 3-6 állatnál (2 és 5 mg/kg). A terméket intravénásán injektáltuk a szafénavivőérbe vagy a feji vénába.
Az állatok értékelését klinikai majmok analizálásával, a vér és a vizeletek biológiai vizsgálatával, vérkeringési és kórszövettani vizsgálatokkal hajtottuk végre.
Ezek a tanulmányok bemutatták, hogy a Pd-Bpheide a-t és az injektálható 1. készítményét jól tolerálták egészen 4 ml/min injektálási sebességig.
2. Injektálható készítmény
A 2. készítmény fotoszenzibilizáló ágensként 5 mg/ml Pd-Bpheide a-t tartalmaz.
Hordozó:
Szerves fázis: benzil-alkohol/etanol (20/80) 5 % v/m
Felületaktív: Crémophore ® EL 5 % m/m
NaOH : 0,028 M pH 7,2 ± 0,4-re 0,01 M-os citromsavval beállítva
A 2. készítményt a következőképp állítottuk elő:
Egy megfelelő méretű, 5 mg, a fent leírt módon előállított Pd-Bpheide a-t tartalmazó üvegedénybe, 50 μΐ, 20 : 80 V/V, benzilalkohol és etanol keveréket adagoltunk és lazán kevértettük. Ezután, az elegyhez 50 mg Crémophore ® EL-t adtunk és az elegyet örvénykeverővei (vortex) kevertettük. Majd az elegyhez 500 μΐ -NaOH 0,028 M nátrium-hidroxid oldatot adtunk és az elegyet néhány másodpercig örvénykeverővei (vortex) kevertettük. A keveréket ezután ultrahangnak vetettük alá (hőmérséklet < 25 °C) közben néha kézzel megkevertük. Utána a pH-t 0,01 M-os citromsavval 7,2 ± 0,4-re állítottuk be és az elegyet az injektálható formulációhoz vízzel 1 g-ra egészítettük ki (EPPI).
A 2. készítmény pontos összetételét a következő 2. Táblázatban tüntettük fel:
2. Táblázat
| Összetevők neve | Egység százalékos alak alak (%) | Funkció | Szabvány referencia | |
| Fotoszenzibilizáló Ágens | ||||
| Pd-Bpheide a | 5 mg | 0,5 % m/m | PA | |
| Egyéb összetevők | ||||
| Abszolút etanol | 40 μΐ | 4 % V/m | Oldásközveítő | PE 4. kiadás 1318, A2000 |
| Benzil-alkohol | 10 μΐ | 1 % V/m | Oldásközveítő | PE 4, kiadás 0256, 1997 |
| Crémophore ® EL | 50 mg | 5 % m/m | Felületaktív | PE 4, kiadás 1082,1997 |
| NaOH 0,028 M | 500 μΐ | 50 % V/m | Sóképző | PE 4, kiadás 0677, 1997 |
| Citromsav 0,01 M | QS 7,2 ± 0,4 | QS 7,2 ± 0,4 | Puffer | PE 4, kiadás 0456, 1997 |
| EPPI QS | 1 g | 100 | Hígító | PE 4, kiadás 0169, A2000 |
Ez a jelen találmány szerinti 2. készítmény áttetsző, erősen színezett (mély bíbor) és nem tartalmaz csapadéknyomot, ami azt jelenti, hogy a Pd-Bpheide a teljesen fel van oldva.
A jelen találmány szerinti 2 készítményben lévő Pd-Bpheide a UV abszorpciós spektruma 5 fő csúcsot mutat 344, 385, 538, 763 és 818 nm-nél, 1 körüli DO 763/818 aránnyal, ami azt jelzi, hogy a monomer spektrális szinten a termék 50 %-a.
Az ICH körülmények között ez a 2 készítmény 4 °C-on legalább 6 hónapig stabil, amit HPLC és UV meghatározással igazoltunk.
A következő biológiai tesztek révén tudtuk bemutatni a hatóanyag jó szolubilizálásának, valamint, a monomer formához képest, az aggregátum forma csökkentésének fontosságát.
3-4 kg-os új-zélandi fehér nyúlon végzett teszten céloztuk meg a korábban beinjektált, formázott termék dezaggregációjának tanulmányozását.
Három nyulat használtunk fel ehhez a vizsgálathoz.
A nyulak 5 mg/kg-os dózist kaptak a fül vénájába, ami az 5 mg/ml-es 1. injektálható készítményből egy 3 kg-os nyúlnál 3 ml-t jelent.
Az infúzió sebessége 0,3 és 1 ml/min között változott.
A Pd-Bpheide a UV abszorpciós spektrumát folyamatosan reflektancia spektroszkópiával mértük egy többcsatornás detektorrendszert használva. Ez a rendszer lehetővé teszi, hogy a terméket az élő állatok szöveteiben detektáljuk. Ezáltal lehetséges, hogy az aggregátumok fejlődését a szervezetben nyomonkövessük.
Ezek között a körülmények között az oligomerek, in vivo, monomer formába való dezaggregációja gyorsan, 15 és 30 perc között végbemegy.
Ha a készítményben nem volt jelen Crémophore nem tudtunk in vivo dezaggregációt elérni és így a keletkezett monomer koncentrációja nagyon alacsony maradt.
A 2. injektálható készítmény toxicitás-vizsgálatait különböző állatfajokon végeztük, egyszeri vagy ismételt intravénás beadás után.
1- Egérnél (OF, 25 és 35 gramm közötti tömegű) 10 állatnál a nem és a dózis szerint (0,2x25,2x50, 2x75 és 1x100 mg/kg). A terméket a farok vénájába injektáltuk.
2- Patkánynál (150-230 gramm közötti Sprague Dawley) nem és dózis szerint 4-10 állatnál (4-től 200 mg/kg-ig). A terméket a farok vénájába injektáltuk.
3- Majomnál (1,8 és 3,5 közötti Cynomolgus) 1 állaton a nem és a dózis szerint (8, 16 és 24 mg/kg). A terméket a szafénavivőérbe vagy a feji vénába injektáltuk naponta egyszer 7 napon át.
Az állatok értékelését klinikai majmok analízisével, a vér és a vizeletek biológiai vizsgálatával és kórszövettani vizsgálatokkal hajtottuk végre.
Ezek a vizsgálatok bemutatták, hogy a Pd-Bpheide a-t és a 2. injektálható készítményét jól tolerálták abban az esetben, ha az injektálást lassan hajtottuk végre, hogy a jelenlevő oligomerek fokozatosan monomer formává dezaggregálódjanak.
3. Injektálható készítmény
A 3. készítmény fotoszenzibilizáló ágensként 5 mg/ml Pd-Bpheide a-t tartalmaz.
Hordozó:
Szerves fázis : benzil-alkohol/etanol (20/80) 5 % V/m
Felületaktív : Solutol HS 15 10% m/m
NaOH: 0,028 M
PH 7,2 ± 0,4 -re 0,01 M citromsavval beállítva
A 3. készítményt a következőképp állítottuk elő:
Egy megfelelő méretű, 5 mg, a fentiekben előállított Pd-Bpheide a-t tartalmazó, üvegedénybe 50 μΐ 20 : 80 térfogatarányú benzilalkohol és etanol keveréket adtunk és könnyedén kevertettük . Ezután az elegyhez 100 mg 10 % p/p Solutol HS 15-öt adtunk és a keveréket örvénykeverővei (vortex) kevertettük. Majd az elegyhez 500 μΐ - NaOH 0,028 M - nátrium-hidroxid oldatot adtunk és néhány másodpercig örvénykeverővei (vortex) kevertetjük. Az elegyet ezután 30 percre ultrahangnak vetettük alá (hőmérséklet < 25°C) közben néha kézzel keverve. Utána a pH-t 0,01 M citromsavval 7,2 ± 0,4-re állítottuk be és az elegyet az injektálható formulációhoz vízzel 1 g-ra egészítettük ki (EPPI).
A 3. készítmény pontos összetételét a következő 3. Táblázatban ismertetjük:
3. Táblázat
| Összetevők neve | Egység százalékos alak alak (%) | Funkció | Szabvány referencia | |
| Fotoszenzibilizáló Ágens | ||||
| Pd-Bpheide a | 5 mg | 0,5 % m/m | PA | |
| Egyéb összetevők | ||||
| Abszolút etanol | 40 μΐ | 4 % V/m | Oldásközvetítő | PE 4. kiadás 1318, A2000 |
| Benzil-alkohol | 10 μΐ | 1 % V/m | Oldásközvetítő | PE 4. kiadás 0256,1997 |
| Solutol HS 15 | 100 mg | 10%m/m | Felületaktív | |
| NaOH 0,028 M | 500 μΐ | 50 % V/m | Sóképző | PE 4. kiadás 0677,1997 |
| Citromsav 0,01 M | QS 7,2 ± 0,4 | QS 7,2 ± 0,4 | Puffer | PE 4. kiadás 0456,1997 |
| EPPI QS | 1 g | 100 | Hígító | PE 4. kiadás 0169, 1997 |
Ez a jelen találmány szerinti 3. készítmény áttetsző, erősen színezett (mély bíbor) és nem tartalmaz csapadéknyomot, ami azt jelenti, hogy a Pd-Bpheide a teljesen fel van oldva.
A jelen találmány szerinti 3. készítményben lévő Pd-Bpheide UV abszorpciós spektruma 5 fő csúcsot mutat 344, 385, 538, 763 és 818 nm-nél, 1 körüli DO 763/818 aránnyal, ami azt jelzi, hogy a monomer spektrális szinten a termék 50 %-a.
Az ICH körülmények között ez a 3. készítmény 4 °C-on legalább 6 hónapig stabil, amit HPLC és UV meghatározással igazoltunk.
4. Injektálható készítmény
A 4. készítmény 1 mg/ml Pd-Bpheide a-t tartalmaz fotoszenzibilizáló ágensként.
Hordozó:
Szerves fázis : benzil-alkohol/etanol (20/80) 5 % V/m
Felületaktív : Crémophore ® EL 5 % m/m
NaOH: 0,007 M
PH 7,2 ± 0,4 -re 0,01 M citromsavval beállítva
A 4. készítményt a következőképpen állítottuk elő:
Egy megfelelő méretű, 1 mg fenti módon előállíott Pd-Bpheide a-t tartalmazó üvegedénybe beletettünk 50 μΐ 20 : 80 V/V benzilalkohol és etanol keveréket és az elegyet könnyedén kevertettük.
Ezután az elegyhez hozzáadtunk 50 mg Crémophore ® EL-t és a keveréket örvénykeverővei (vortex) kevertettük. Majd az elegyhez 500 μΐ - NaOH 0,007 M nátrium-hidroxid oldatot adtunk és az elegyet néhány másodpercig örvénykeverővei (vortex) kevertettük. Az elegyet ezután 30 percre ultrahangnak vetettük alá (hőmérséklet < 25 °C) közben néha-néha kézzel megkeverve. Ezután a pH-t 0,01 M citromsavval 7,2 ± 0,4 -re állítottuk be és a keveréket vízzel 1 g-ra, injektálható készítménnyé egészítettük ki (EPPI).
Az 4. készítmény pontos összetételét a következő 4. Táblázatban ismertetjük:
4. Táblázat
| Összetevők neve | Egység százalékos alak alak (%) | Funkció | Szabvány referencia | |
| Fotoszenzibilizáló Ágens | ||||
| Pd-Bpheide a | 1 mg | 0,1 % m/m | PA | |
| Egyéb összetevők | ||||
| Abszolút etanol | 40 μΐ | 4 % V/m | Oldásközvetítő | PE 4. kiadás 1318, A2000 |
| Benzil-alkohol | 10 μΐ | 1 % V/m | Oldásközvetítő | PE 4. kiadás 0256,1997 |
| Crémophore ® EL P | 50 mg | 5 % m/m | Felületaktív | PE 4. kiadás 1082,1997 |
| NaOH 0,007 M | 500 μΐ | 50 % V/m | Sóképző | PE 4. kiadás 0677, 1997 |
| Citromsav 0,01 M | QS 7,2 ± 0,4 | QS 7,2 ± 0,4 | Puffer | PE 4. kiadás 0456, 1997 |
| EPPI QS | 1 g | 100 | Hígító | PE 4. kiadás 0169, 1997 |
Ez az jelen találmány szerinti 4. készítmény átlátszó, erősen színezett, (mély bíbor) és csapadékot nyomokban sem tartalmaz, amely azt mutatja, hogy a Pd-Bpheide teljesen fel van oldva.
A jelen találmány szerinti 4. készítményben lévő Pd-Bpheide UV abszorpciós spektruma 5 fő csúcsot mutat 344, 385, 538, 763 és 818 nm-nél, 80/20-as DO 763/818 aránnyal, ami azt jelzi, hogy a monomer spektrális szinten a termék 80 %-a.
Az ICH körülmények között ez a 4 készítmény 4 °C-on legalább 6 hónapig stabil, amit HPLC és UV meghatározással igazoltunk.
5. Injektálható készítmény
Az 5. készítmény fotoszenzibilizáló ágensként 1 mg/ml Pd-Bpheide a-t tartalmaz.
Vizes fázisú hordozó:
Szerves fázis : propilénglikol 5 %V/m
Felületaktív : Crémophore ® EL 5 % m/m
NaOH: 0,007 M
PH 7,2 ± 0,4 -re 0,01 M citromsavval beállítva
Az 5. készítményt a következőképpen állítottuk elő:
Egy megfelelő méretű, 1 mg fenti módon előállíott Pd-Bpheide a-t tartalmazó üvegedénybe beletettünk 50 μΐ propilénglikolt adtunk és az elegyet könnyedén kevertettük. Ezután az elegyhez hozzáadtunk 50 mg Crémophore ® EL-t és a keveréket örvénykeverővei (vortex) kevertettük. Majd az elegyhez 500 pl - NaOH 0,007 M nátrium-hidroxid oldatot adtunk és az elegyet néhány másodpercig örvénykeverővei (vortex) kevertettük. Az elegyet ezután 30 percre ultrahangnak vetettük alá (hőmérséklet < 25 °C) közben néha-néha kézzel megkeverve. Ezután a pH-t 0,01 M citromsavval 7,2 ± 0,4 -re állítottuk be és a keveréket vízzel 1 g-ra, injektálható készítménnyé egészítettük ki (EPPI).
Az 5. készítmény pontos összetételét a következő 5. Táblázatban ismertetjük:
5. Táblázat
| Összetevők neve | Egység százalékos alak alak (%) | Funkció | Szabvány referencia | |
| Fotoszenzibilizáló Ágens | ||||
| Pd-Bpheide a | 1 mg | 0,1 % m/m | PA | |
| Egyéb összetevők | ||||
| Propilénglikol | 50 μΐ | 5 % V/m | Oldásközvetítő | PE 4. kiadás 0430,1997 |
| Crémophore ® EL P | 50 mg | 5 % m/m | Felületaktív | PE 4. kiadás 1082, 1997 |
| NaOH 0,007 M | 500 μΐ | 50 % V/m | Sóképző | PE 4. kiadás 0677, 1997 |
| Citromsav 0,01 M | QS 7,2 ± 0,4 | QS 7,2 ± 0,4 | Puffer | PE 4. kiadás 0456,1997 |
| EPPI QS | 1 g | 100 | Hígító | PE 4. kiadás 0169,1997 |
Ez a jelen találmány szerinti 5. készítmény átlátszó, erősen színezett, (mély bíbor) és csapadékot nyomokban sem tartalmaz, amely azt mutatja, hogy a Pd-Bpheide teljesen fel van oldva.
A jelen találmány szerinti 5 készítményben lévő Pd-Bpheide UV abszorpciós spektruma 5 fő csúcsot mutat 344, 385, 538, 763 és 818 nm-nél, 60/40-es DO 763/818 aránnyal, ami azt jelzi, hogy a monomer spektrális szinten a termék 60%-a.
Az ICH körülmények között ez a 5 készítmény 4 °C-on legalább 6 hónapig stabil, amit HPLC és UV meghatározással igazoltunk.
1. Összehasonlító készítmény
Az 1. összehasonlító készítmény 1 mg/lml Pd-Bpheide a-t tartalmaz.
Hozdozó:
Felületaktív : Crémophore ® EL 5 % m/m
NaOH : 0,007 M pH 7,2 ± 0,4-re 0,01 M citromsavval beállítva
Az 1. összehasonlító készítményt a következőképpen állítottuk elő:
Egy megfelelő méretű, 1 mg fenti módon elöállíott Pd-Bpheide a-t tartalmazó üvegedénybe beletettünk 50 mg Crémophore ® EL P-t és a keveréket örvénykeverővei (vortex) kevertettük. Majd az elegyhez 500 μΐ - NaOH 0,007 M - nátrium-hidroxid oldatot adtunk és az elegyet néhány másodpercig örvénykeverővei (vortex) kevertettük. Az elegyet ezután 30 percre ultrahangnak vetettük alá (hőmérséklet < 25 °C) néha-néha kézzel megkeverve. Ezután a pH-t 0,01 M-os citromsavval 7,2 ± 0,4 -re állítjottuk be és a keveréket vízzel 1 g-ra, injektálható készítménnyé egészítettük ki (EPPI).
Az 1. összehasonlító készítmény pontos összetételét a következő 6. Táblázatban ismertetjük:
6. Táblázat
| Összetevők neve | Egység százalékos alak alak (%) | Funkció | Szabvány referencia | |
| Pd-Bpheide a | 1 mg | 0,1 % m/m | PA | |
| Crémophore ® EL | 50 mg | 5 % m/m | Felületaktív | PE 4. kiadás 1082, 1997 |
| NaOH 0,007 M | 500 μΐ | 50 % V/m | Sóképző | PE 4. kiadás 0677, 1997 |
| Citromsav 0,01 M | QS 7,2 ± 0,4 | QS 7,2 ± 0,4 | Puffer | PE 4. kiadás 0456, 1997 |
| EPPI QS | 1 g | 100 | Hígító | PE 4. kiadás 0169, 1997 |
Ez az 1. összehasonlító készítmény csapadékot tartalmaz, ami jól mutatja, hogy a PdBpheide a nincs teljesen feloldva a benzil-alkohol/etanol keverék vagy a propilénglikol hiányában.
2. Összehasonlító készítmény
A 2. összehasonlító készítmény 1 mg/lml Pd-Bpheide a-t tartalmaz .
Hozdozó:
Etanol 5%
Felületaktív : Crémophore ® EL 5 % m/m
NaOH : 0,007 M pH 7,2 ± 0,4-re beállítva
A 2. összehasonlító készítményt a következőképpen állítottuk elő:
Egy megfelelő méretű, 1 mg fenti módon előállíott Pd-Bpheide a-t tartalmazó üvegedénybe beletettünk 50 μΐ etanolt és az elegyet könnyedén kevertettük. Ezután az elegyhez 50 mg Crémophore ® EL P-t és a keveréket örvénykeverővei (vortex) kevertettük. Majd az elegyhez 500 μΐ - NaOH 0,007 M - nátrium-hidroxid oldatot adtunk és az elegyet néhány másodpercig örvénykeverővei (vortex) kevertettük. Az elegyet ezután 30 percre ultrahangnak vetettük alá (hőmérséklet < 25 °C) néha-néha kézzel megkeverve. Ezután a pH-t 0,01 M-os citromsavval 7,2 ± 0,4 -re állítjottuk be és a keveréket vízzel 1 g-ra, injektálható készítménnyé egészítettük ki (EPPI).
A 2. összehasonlító készítmény pontos összetételét a következő 7. Táblázatban ismertetjük:
7. Táblázat
| Összetevők neve | Egység százalékos alak alak (%) | Funkció | Szabvány referencia | |
| Pd-Bpheide a | 1 mg | 0,1 % m/m | PA | |
| Etanol | 50 μΐ | 5 % V/m | Oldásközvetítő | PE 4. kiadás 1318, A2000 |
| Crémophore ® EL | 50 mg | 5 % m/m | Felületaktív | PE 4. kiadás 1082, 1997 |
| NaOH 0,007 M | 500 μΐ | 50 % V/m | Sóképző | PE 4. kiadás 0677,1997 |
| Citromsav 0,01 M | QS 7,2 ± 0,4 | QS 7,2 ± 0,4 | Puffer | PE 4. kiadás 0456, 1997 |
| EPPI QS | 1 g | 100 | Hígító | PE 4. kiadás 0169,1997 |
Ez a 2 összehasonlító készítmény kicsapódik, ami jól mutatja, hogy a Pd-Bpheide a nincs teljesen feloldva a benzil-alkohol hiányában.
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Injektálható galenusi készítmény fotodinamikus diagnosztikában vagy terápiában (PDT) való felhasználásra, amely galenusi készítmény tartalamaz:- egy a következő (I) általános képlettel jellemzett vegyületet:ahol,R2 jelentése H, OH vagy COOR4 csoport, ahol R4 hidrogén vagy egy CrC]2 alkil vagy C3-Ci2 cikloalkil,R3 jelentése H, OH vagy CrCi2 alkil vagy alkoxi, és * jelentése aszimmetrikus szénatom, egy alkálifém sója formájában, 10 mg/ml-t nem meghaladó mennyiségben, fotoszenzibilizáló ágensként, és- egy gyógyszeripiarban használatos, vizes fázisú hordozót, azzal jellemezve, hogy a gyógyszeriparban használatos, vizes fázisú hozdozó tartalmaz legalább egy benzil-alkohol — etanol elegyet, amelyben a keverékarány 15 : 85 és 25 : 75 között van, vagy propilénglikolt, a fotoszenzibilizáló ágens oldásközvetítöjeként, és egy a fotoszenzibilizátor aggregációjának csökkentését lehetővé tevő felületaktívot, amely felületaktív szert a készítmény teljes súlyához viszonyított 20 súly %-ot meg nem haladó mennyiségben tartalmazza, azzal a feltétellel, hogy amikor a felületaktív egy crémophore, a mennyisége nem haladhatja meg a készítmény teljes súlyához viszonyított 5 súly %-ot.2. Az 1. igénypont szerinti injektálható készítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű fotoszenzibilizáló ágens a következő (II) képlettel jellemzett palládium-bakteriofeoforbid a (Pd-Bpheide a):MeO2C alkálifém sója formájában.3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti galenusi készítmény, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyület vagy a (II) képletű vegyület nátriumsó formájában van.4. Az 1.-3. igénypontok valamelyike szerinti injektálható készítmény, azzal jellemezve, hogy az oldásközvetítö egy benzil-alkohol - etanol elegy, amelyet a készítmény a készítmény teljes tömegéhez viszonyított 5 térfogat % -ot meg nem haladó mennyiségben tartalmaz.5. Az 1.-4. igénypontok valamelyike szerinti injektálható galenusi készítmény, azzal jellemezve, hogy az oldásközvetítő egy 20 : 80 V/V keverékarányú benzilalkohol - etanol elegy.6. Az 1.-3. igénypontok valamelyike szerinti injektálható készítmény, azzal jellemezve, hogy az oldásközvetítő a propilénglikol, amelyet a készítmény a készítmény teljes tömegéhez viszonyított 5 térfogat %-ot meg nem haladó mennyiségben tartalmaz.7. Az 1.-6. igénypontok valamelyike szerinti injektálható készítmény, azzal jellemezve, hogy a felüleaktív szer a Crémophore ® EL, a Crémophore ® EL P vagy a Solutol HS 15 ™.8. az 1.-7. igénypontok valamelyike szerinti injektálható galenusi készítmény, azzal jellemezve, hogy a felületaktív szer a Crémophore ® EL vagy a Crémophore ® EL P, a készítmény teljes tömegéhez viszonyított 5 tömeg %-ot meg nem haladó mennyiségben.9. Eljárás fotodinamikus diagnosztikában vagy terápiában (PDT) használható injektálható galenusi készítmény előállítására, amely tartalmaz egy, a következő (I) képlettel jellemzett vegyületet:ahol,R2 jelentése H, OH vagy COOR4 csoport, ahol R4 hidrogén vagy egy C1-C12 alkil vagy egy C3-C12 cikloalkil,R3 jelentése H, OH vagy egy CrCi2 alkil vagy alkoxi és * jelentése aszimmetrikus szénatom alkálifém sója formájában, 10 mg/ml-ig terjedő mennyiségben, fotoszenzibilizáló ágensként, és egy a gyógyszeriparban használatos, vizes fázisú hordozót, amely eljárás a jelzett sorrendben a következő lépésekből áll:(l)az (I) képletű sav formájú fotoszenzibilizáló ágenst nedvesítjük egy oldásközvetítővel, amely egy a benzil-alkohol - etanol 15:85-től 25:75-ig terjedő keverékarányú elegyéből vagy propilénglikolból áll;
- (2) hozzáadunk egy felületaktív szert, a készítmény végleges súlyához viszonyítva 20 súly %-ot meg nem haladó mennyiségben;
- (3) hozzáadunk egy alkálifém-hidroxidot az (I) képletű fotoszenzibilizáló ágens savcsoportjának semlegesítéséhez elegendő mennyiségben;
- (4) a vizes fázisú keveréket úgy kevertetjük, hogy a fotoszenzibilizáló ágens sóképzése teljes legyen, és teljesen feloldódjon;
- (5) hozzáadunk egy puffért, amely a pH-t fiziológiailag elfogadható 7,2+0,4-es értékre állítja be;
- (6) ha szükséges, a készítmény térfogatát, injektálható készítményhez, vízzel beállítjuk.10. A 9. igénypont szerinti eljárás egy injektálható galenusi készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a sav formájú (I) képletű fotoszenzibilizáló ágens a (II) képlettel jellemzett palládium-bakteriofeoforbid a (Pd-Bpheide a):MeO2C11. A 9. vagy a 10. igénypont szerinti eljárás egy injektálható galenusi készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az oldásközvetítőt az oldat teljes tömegéhez viszonyított 5 térfogat %-ot meg nem haladó mennyiségben adagoljuk.12 A 9.-11. igénypontok valamelyike szerinti eljárás egy injektálható galenusi készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hozzáadott oldásközvetítő egy 20 : 80 keverékarányú benzil-alkohol - etanol elegy.13. A 9.-12. igénypontok valamelyike szerinti eljárás injektálható galenusi készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hozzáadott felületaktív szer a Crémophore ® EL, a Crémophore ® EL P vagy a Solutol HS 15 ™.14 A 9.-13. igénypontok valamelyike szerinti eljárás injektálható galenusi készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hozzáadott felületaktív szer a Crémophore ® EL vagy a Crémophore ® EL P vagy a Solutol HS 15 ™ és, hogy azt a készítmény teljes tömegéhez viszonyított 5 tömeg %-ot meg nem haladó mennyiségben adjagoljuk.15. A 9.-14. igénypontok valamelyike szerinti eljárás injektálható galenusi készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az alkálifém-hidroxid a nátriumhidroxid.16. A 9.-15. igénypontok valamelyike szerinti eljárás injektálható galenusi készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a pH beállítására szolgáló puffer a citromsav.17. A 9.-16. igénypontok valamelyike szerinti eljárás injektálható galenusi készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) - (6) lépéseket inert gáz atmoszféra alatt hajtjuk végre.18. A 9.-17. igénypontok valamelyike szerinti eljárással előállított injektálható galenusi készítmény.A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01810708A EP1277470A1 (fr) | 2001-07-17 | 2001-07-17 | Formulation galénique injectable pour utilisation dans un diagnostic ou une thérapie photodynamique et son procédé de préparation |
| PCT/IB2002/002661 WO2003009842A1 (fr) | 2001-07-17 | 2002-07-05 | Formulation galenique injectable pour utilisation dan un diagnostic ou une therapie photodynamique et son procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0400754A2 true HUP0400754A2 (hu) | 2004-07-28 |
| HUP0400754A3 HUP0400754A3 (en) | 2005-11-28 |
Family
ID=8184036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0400754A HUP0400754A3 (en) | 2001-07-17 | 2002-07-05 | Injectable galenic formulation for use in a diagnosis or a photodynamic therapy and method for preparing same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040147500A1 (hu) |
| EP (2) | EP1277470A1 (hu) |
| JP (1) | JP2004537562A (hu) |
| CN (1) | CN1303999C (hu) |
| AT (1) | ATE372769T1 (hu) |
| BR (1) | BR0211173A (hu) |
| CA (1) | CA2454150A1 (hu) |
| DE (1) | DE60222421T2 (hu) |
| DK (1) | DK1406616T3 (hu) |
| ES (1) | ES2292781T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0400754A3 (hu) |
| IL (1) | IL159620A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA04000042A (hu) |
| NO (1) | NO20040216L (hu) |
| NZ (1) | NZ530634A (hu) |
| PL (1) | PL368503A1 (hu) |
| PT (1) | PT1406616E (hu) |
| RU (1) | RU2278665C2 (hu) |
| WO (1) | WO2003009842A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200400328B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7825153B2 (en) * | 2004-08-16 | 2010-11-02 | Ceramoptec Industries, Inc. | Photosensitizer formulations and their use |
| KR100866728B1 (ko) * | 2004-11-12 | 2008-11-03 | 주식회사종근당 | 타크로리무스를 함유하는 주사제 |
| EP2008665A1 (fr) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Steba Biotech N.V. | Formulation injectable pour thérapie photodynamique |
| RU2565766C1 (ru) * | 2014-11-17 | 2015-10-20 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Л. Гольдберга" | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
| EP3225112B2 (de) * | 2016-04-01 | 2025-03-26 | TriOptoTec GmbH | Photosensibilisator-dispersion und verwendung derselben |
| CN108670950B (zh) * | 2018-06-29 | 2020-10-02 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2963178B2 (ja) * | 1990-09-27 | 1999-10-12 | 株式会社エス・エル・ティ・ジャパン | 水溶性フェオホーバイドａの製造方法 |
| US5654423A (en) * | 1990-11-21 | 1997-08-05 | Regents Of The University Of California | Boronated metalloporphyrine and therapeutic methods |
| AU5959994A (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-19 | Iowa State University Research Foundation Inc. | Molecular flashlight |
| US6147195A (en) * | 1993-07-26 | 2000-11-14 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US5462726A (en) * | 1993-12-17 | 1995-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of inhibiting side effects of solvents containing ricinoleic acid or castor oil or derivatives thereof employing a thromboxane A2 receptor antagonist and pharmaceutical compositions containing such solvents |
| US5616342A (en) * | 1995-04-11 | 1997-04-01 | Pdt, Inc. | Emulsioin suitable for administering a poorly water-soluble photosensitizing compound and use thereof |
| IL116126A0 (en) * | 1995-11-24 | 1996-01-31 | Yeda Res & Dev | Process for the preparation of bacteriochlorophyllis some novel compounds of this type and pharmaceutical compositions comprising them |
| RU2144085C1 (ru) * | 1996-07-12 | 2000-01-10 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им.М.В.Ломоносова | Способ получения бактериохлорофилла а |
| ATE347554T1 (de) * | 1998-12-09 | 2006-12-15 | Yeda Res & Dev | Palladiumsubstituierte bakteriochlorophyllderivate und deren verwendung |
-
2001
- 2001-07-17 EP EP01810708A patent/EP1277470A1/fr not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-07-05 HU HU0400754A patent/HUP0400754A3/hu unknown
- 2002-07-05 BR BR0211173-0A patent/BR0211173A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 PT PT02747627T patent/PT1406616E/pt unknown
- 2002-07-05 EP EP02747627A patent/EP1406616B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 RU RU2004104469/15A patent/RU2278665C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-05 JP JP2003515235A patent/JP2004537562A/ja active Pending
- 2002-07-05 CN CNB028142918A patent/CN1303999C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-05 CA CA002454150A patent/CA2454150A1/fr not_active Abandoned
- 2002-07-05 DE DE60222421T patent/DE60222421T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-05 ES ES02747627T patent/ES2292781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-05 MX MXPA04000042A patent/MXPA04000042A/es active IP Right Grant
- 2002-07-05 DK DK02747627T patent/DK1406616T3/da active
- 2002-07-05 US US10/484,154 patent/US20040147500A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-05 WO PCT/IB2002/002661 patent/WO2003009842A1/fr not_active Ceased
- 2002-07-05 PL PL02368503A patent/PL368503A1/xx unknown
- 2002-07-05 NZ NZ530634A patent/NZ530634A/en unknown
- 2002-07-05 IL IL15962002A patent/IL159620A0/xx unknown
- 2002-07-05 AT AT02747627T patent/ATE372769T1/de not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-15 ZA ZA200400328A patent/ZA200400328B/en unknown
- 2004-01-16 NO NO20040216A patent/NO20040216L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1406616B1 (fr) | 2007-09-12 |
| PT1406616E (pt) | 2007-12-20 |
| WO2003009842A1 (fr) | 2003-02-06 |
| EP1406616A1 (fr) | 2004-04-14 |
| MXPA04000042A (es) | 2005-08-16 |
| ZA200400328B (en) | 2004-09-13 |
| RU2004104469A (ru) | 2005-04-20 |
| BR0211173A (pt) | 2004-08-10 |
| NO20040216L (no) | 2004-03-17 |
| IL159620A0 (en) | 2004-06-01 |
| ES2292781T3 (es) | 2008-03-16 |
| NZ530634A (en) | 2006-11-30 |
| DK1406616T3 (da) | 2008-01-21 |
| HUP0400754A3 (en) | 2005-11-28 |
| DE60222421T2 (de) | 2008-06-05 |
| ATE372769T1 (de) | 2007-09-15 |
| CA2454150A1 (fr) | 2003-02-06 |
| CN1303999C (zh) | 2007-03-14 |
| JP2004537562A (ja) | 2004-12-16 |
| RU2278665C2 (ru) | 2006-06-27 |
| WO2003009842A8 (fr) | 2004-04-01 |
| PL368503A1 (en) | 2005-04-04 |
| US20040147500A1 (en) | 2004-07-29 |
| CN1529594A (zh) | 2004-09-15 |
| DE60222421D1 (de) | 2007-10-25 |
| EP1277470A1 (fr) | 2003-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | Synthesis of bacteriochlorins and their potential utility in photodynamic therapy (PDT) | |
| AU2002340659B2 (en) | Photodynamic therapy for the treatment of hair loss | |
| AU694677B2 (en) | Pharmaceutical formulations of highly lipophilic camptothecin derivatives | |
| AU2002340659A1 (en) | Photodynamic therapy for the treatment of hair loss | |
| CA2170379C (en) | Photosensitizers | |
| JP2002529495A (ja) | ５−アミノレブリン酸−ナノエマルジヨン | |
| EP1567147B1 (en) | Water-soluble anionic bacteriochlorophyll derivatives and their uses | |
| CA2399405C (en) | 5-aminolevulinic acid formulation dissolved/dispersed in non-aqueous solvents | |
| AU2010249168A1 (en) | Methods of using nitroxides in conjunction with photosensitizers and sonosensitizers | |
| EP1320383B1 (en) | Photosensitisers | |
| Búzová et al. | Solubilization of poorly soluble photosensitizer hypericin by polymeric micelles and polyethylene glycol | |
| HUP0400754A2 (hu) | Injektálható galenusi készítmény fotodinamikus diagnosztikában vagy terápiában való felhasználásra és eljárás annak előállítására | |
| CA2521532A1 (en) | Hair growth | |
| CN116997325B (zh) | 稳定的吲哚菁绿制剂 | |
| CN112263566B (zh) | 白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒、制备方法及用途 | |
| CN117098532A (zh) | 稳定的吲哚菁绿制剂 | |
| Moiseeva et al. | Medicinal Applications and Prospects of Tetra-and Tripyrrole Compounds | |
| CN117062597B (zh) | 稳定的吲哚菁绿制剂 | |
| Morgan et al. | New dyes for photodynamic therapy | |
| Jori et al. | Phthalocyanines as phototherapeutic agents for tumors | |
| HK1081858B (en) | Water-soluble anionic bacteriochlorophyll derivatives and their uses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA9A | Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished |